JPS6362502B2

JPS6362502B2 -

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Publication number: JPS6362502B2
Application number: JP60195216A
Authority: JP
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1985-09-03
Publication date: 1988-12-02
Also published as: JPS6187637A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ステロイドの合成中間体の製造法に
関するものである。ステロイドは、天然物から単離されるほか、近
年種々の全合成法が開発され、とりわけを経由する方法は有望な方法として注目されてい
るが［ドクラデイ、アカデミーナウク、エスエ
スエスアール（ソ連科学アカデミー雑誌）171巻
880頁1966年］、この中間体（）の合成に多数工
程を要し、あるいは出発原料が高価であり、さら
には比較的収率の悪い工程を含む等の欠点があ
り、十分とはいえない。本発明者は、これらの点に鑑み種々検討の結
果、ブタジエンから容易に得られる１，７−オク
タジエン−３−オン（）と一般式（式中、R¹は低級アルキル基を、R²は水素また
は低級アルキル基を、Ｘはメチレンまたはエチレ
ン基を示す）で表わされる化合物を反応させ、一
般式で表わされる化合物を得、これを脱水閉環反応に
付して、一般式で表わされる化合物を得、パラジウムおよび銅触
媒および水、酸素の存在下末端オレフインをメチ
ルケトンに酸化することにより、一般式（式中、Ｙはオキソ基を示し、他は前記と同意
義）で表わされる化合物が得られることを見出
し、これらの知見基づき本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式（）で表わされ
る化合物を、パラジウムおよび銅触媒および水、
酸素の存在下酸化するこれを特徴とする一般式
（）で表わされる化合物の製造法である。上記一般式において、R¹、R²における低級ア
ルキルとは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル等の炭素数１〜３のものを意
味する。このような一般式（）で表わされる化合物と
しては、下記のものがある。 (1) （±）−７，7a−ジヒドロ−7a−エチル−４
−（３−ブテニル）−１，５（6H）−インダンジ
オン (2) （±）−７，7a−ジヒドロ−7a−メチル−４
−（３−ブテニル）−１，５（6H）−インダンジ
オン (3) ３，４，８，8a−テトラヒドロ−５−（３−
ブテニル）−8aβ−メチル−１，６（2H，7H）
ナフタレンジオン (4) ３，４，８，8a−テトラヒドロ−５−（３−
ブテニル）−8aβ−エチル−１，６（2H，7H）
ナフタレンジオンなお、上記の１，７−オクタジエン−３−オン
（）は、酢酸の存在下でブタジエンを二量化し
て３−アセトキシ−１，７−ジエンを得、これを
加水分解して１，７−オクタジエン−３−オール
とし（テトラヘドロン・レタース1967年、２巻
451）、ついで無水クロム酸、無水クロム酸とピリ
ジン等の錯体、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（DDQ）、二酸化マ
ンガン、炭酸銀、酸化銅などの酸化物を用いて酸
化することによつて製造することができる。また、一般式（）で表わされるシクロペンタ
ンジオン誘導体は、たとえばジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ65巻
562頁（1943）、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー32巻1236頁（1967）、ブチレ
ン・デ・ラ・ソシエテ・キミク・デ・フランス
1955年1036頁等に記載されている方法によつて製
造することができる。本発明方法において、（）と（）の縮合反
応は、通常水素化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ピリジンのごとき塩基性化合物の存
在下に行なうのがよい。反応は、望ましくは原料
化合物を溶解しうるたとえばベンゼン、酢酸エチ
ル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、
ジオキサン等のごとき不活性溶媒中で行なうのが
よく、室温以下０℃〜10℃程度でも十分進行する
が、必要に応じ加温または冷却してもよい。かくして得られる化合物（）は、選択的還元
反応に付して、シクロペンタン環上の一方のオキ
ソ基を還元し、次工程の閉環反応に際してR¹が
β配位になるようにしておくのが望ましい。この
ような選択的還元反応には、たとえばキヤンジダ
属、デバリオミセス属、ピチア属、シゾサツカロ
ミセス属、ペンタソスポラ属、ハンセニユラ属、
トルロプシス属、サツカロミコデス属等に属し、
化合物（）を還元してR¹がβ配位である一般
式で表わされる化合物に導きうる能力を有する微生
物もしくは微生物の培養物を、化合物（）に作
用させることによつて行なわれる。使用しうる微
生物を具体的に示せば、たとえばキヤンジダ・ソ
ラニ、キヤンジダ・ロブスタ、キヤンジダ・クル
セイ、キヤンジダ・ユチリス、キヤンジダ・フア
ビアニ、キヤンジダ・テヌイス、キヤンジダ・ス
コツチイ、デバリオミセス・ニコチアナエ、デバ
リオミセス・ビニ、デバリオミセス・バンリジ、
デバリオミセス・グロボズス、デバリオミセス・
フアツフイイ、ピチア・ウイツカーハミイ、ピチ
ア・エチエルシイ、ピチア・ピイペリ、ピチア・
クエルクウム、ペタソスポラ・チヤンバルジ、サ
ツカロミコデス・ルドウイギイ、トルロプシス・
アエリア、トルロプシス・コリクロサ、トルロプ
シス・キヤンジダ、トルロプシス・グロボサ、ト
ルロプシス・ビナセア、トルロプシス・シユーダ
エリア、ハンセニユラ・ウインゲイ、ハンセニユ
ラ・ホルスチイ、ハンセニユラ・バイエリンキ
イ、ハンセニユラ・カプスラタ、ハンセニユラ・
サーターヌス等があげられる。このような微生物または微生物の培養物に原料
化合物（）を作用させて目的化合物（′）に
導びく。ここに、微生物の培養物とは、微生物を
含む培養物、菌体磨砕物これから抽出した酵素系
等を示す。たとえば通常の方法で微生物を培養し
たのち、培養物から微生物を分離しまたは分離せ
ずに、原料化合物と微生物を接触させることによ
り行なわれる。また、原料化合物を含む培地中で
微生物を培養することにより微生物の培養と原料
化合物の還元とを同時に行なわせることも、普通
に行なわれる方法である。微生物の成育に適当な栄養培地としては、微生
物が資化しうる炭素源、窒素源および生育に必要
な無機塩類、各種ビタミン類、アミノ酸類などを
含有したものが用いられる。すなわち、炭素源と
しては、たとえばブドウ糖、シヨ糖、デキストリ
ン、殿粉、グリセリンのように菌に資化しうるも
の、窒素源としては、たとえばペプトン、肉エキ
ス、カゼイン、エダミン、コーンスチープリカ
ー、酵母あるいは酵母エキスなどのような含窒素
有機物およびたとえば、硝酸アンモニウム、リン
酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモ
ニウムなどのような無機窒素化合物、さらに無機
塩類としては、たとえばリン酸カリウム、塩化ナ
トリウム、硫酸マグネシウムなど菌の生育に必要
な栄養を適当に配合して培地とする。微生物の培養法としては、静置培養法、振盪培
養法あるいは撹拌と通気を伴う深部培養法などの
いずれを用いてもよい。原料化合物（）の添加
時期は、培養開始期あるいは培養途上の適当な時
期が選ばれる。原料化合物（）は、微粉末状と
しそのまま、あるいは、たとえばアセトン、メタ
ノール、エタノール、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなど適当な溶剤に溶かした溶液または懸濁
液として、あるいはそれらに界面活性剤、分散剤
などを加えた溶液または懸濁液として、一時にあ
るいは一定の時間にわたつて連続的にまたは間欠
的添加される。また、培養によつて得られる微生物菌体あるい
は目的とする還元反応に関与する還元酵素を培養
液あるいは菌体から分離した後、適当なPH、イオ
ン強度の緩衝液または水に懸濁または溶解させ、
これらに原料化合物と水素供与体とを接触させ
て、前者を還元させる手段によつても行なわれ
る。上述の（）を基質とした還元反応における酸
性度、温度あるいは反応時間その他の条件は、添
加する原料化合物の種類、使用する微生物の種類
などによつて一定しないので、最も適当な条件を
おのおの選択して実施するのが望ましい。このようにして生成蓄積された化合物（′）
は、種々の手段によつて分別採取することができ
る。たとえば、目的物質をアルミナ、活性炭など
適当な吸着剤に吸着させたのちメタノール、エタ
ノールなど適当な溶剤で溶出する吸着法とか、ク
ロロホルム、メチレンクロリドなどのハロゲン化
炭化水素または酢酸エステル類など水と二液相を
形成しうる有機溶剤を用いて直接抽出するとか向
流分配させる二液相間の分配率の差を利用する方
法とか、あるいはアルミナ、シリカゲル、セルロ
ーズ・パルプなど適当な担体を用いるクロマトグ
ラフ法、そのほか溶解度の差を利用する方法、な
どの諸種の分離手段を所望により選択して用いる
ことができる。得られた化合物（′）は、必要
に応じて常法により前述の保護基を導入してもよ
い。化合物（）の閉環反応は、たとえばβ−アラ
ニン、プロリン、フエニルアラニンのごとき弱塩
基性化合物の存在下で容易に進行する。微量の強
酸、例えば過塩素酸の存在が好ましい結果をあた
える。反応は、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、ベ
ンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行なう
のがよく、室温ないし加温下（たとえば還流下）
で進行させることができる。化合物（）の酸化反応は、たとえば塩化パラ
ジウム触媒に、再酸化剤としてたとえば塩化第一
銅、塩化第二銅、硝酸第二銅等の銅触媒、塩化第
二鉄、ベンゾキノンおよび少量の水の存在下に空
気等の酸素雰囲気下に行なうことができる。反応
は、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、スルホラン、ジメトキシエ
タン、ジオキサン等の不活性溶媒の存在下に行な
うことができ、反応温度は室温で十分であるが必
要に応じ加温または冷却する。反応は常圧または
加圧の酸素下で、効率よくかくはん、または振と
うしながら行なう。かくして得られる化合物（）は、アンゲバン
デ・ヘミー72巻（1960）725〜730頁同108巻
（1975）2673〜2679頁等に記載されている方法に
よつて、19−ノル−テストステロン型ステロイ
ド、エストロン系ステロイド、９，11−デヒドロ
−テストステロン系ステロイド、アンドロステロ
ン系ステロイド、コーチゾン系ステロイド等に導
びくことができ、各種ステロイドの合成中間体と
してきわめて有用である。参考例１１，７−オクタジエン−３−オールの3.1ｇを
四塩化炭素100c.c.に溶かし、活性二酸化マンガン
10ｇを加え、室温で４日間かくはんする。ろ過
後、溶媒を20〜30mmHgの減圧下で留去し、30〜
32℃／４mmHg留分として１，７−オクタジエン
−３−オン２ｇを得る。上記留分が１，７−オクタジエン−３−オンで
あることは下記の分析結果から確認される。赤外スペクトル分析 1695cm^-1、1680cm^-1、1640cm^-1、910cm^-1 NMR（CCl₄）スペクトル分析 δ0.9〜1.8（4H、メチレン） 2.49（2H、三重線、−ＣＨ ₂−CO） 4.7〜6.3（6H、オレフイン）参考例２ (1) 実施例３(2)で得られたトリケトン（1.0142
ｇ）の無水メタノール溶液（メタノール10ml）
に、オルトギ酸メチルエステル（0.924ml）と
ｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液
（0.5wt％、ｐ−トルエンスルホン酸）0.5mlを
加え、15分間室温で撹拌する。反応液をシリカ
ゲルのカラムを通し、溶媒を除去すると（＋）
−７，7a−ジヒドロ−7aS−メチル−４−（３，
３−ジメトキシブチル）−１，５（6H）−インダ
ンジオンの粗製品を得る。 NMR（ベンゼン、外部標準トリメチルシラン） δ値（ppm）： 0.48（3H、ｓ、アンギユラー・メチル） 0.88（3H、ｓ、末端メチル） 2.68（6H、ｓ、−OCH₃） IR：1660cm^-1、1750cm^-1 (2) 上記(1)で得られるケタール化物（1.32ｇ）を
乾燥ベンゼンに溶かし、ベンゼンの沸点温度ま
で加熱したのち、マロン酸（５mg）を加え、蒸
留するように3/2体積ぐらいの溶媒を除去する
（約20分かけて）。反応後室温にもどし、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液により塩基性としてベ
ンゼンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗つ
たのち、MgSO₄で乾燥し、溶媒を留去して、
（−）−３−メトキシ−３，6aS−ジメチル−
１，２，３，５，６，6a，７，８−オクタヒ
ドロシクロペンタ［ｆ］［］ベンゾビラン−
７−オンの組製品（1.16ｇ）を得る。 NMR（CCl₄）δ値（ppm）：1.08（3H、ｓ、ア
ンギユラーメチル）、1.38（3H、ｓ、末端メ
チル）、3.20（3H、ｓ、−OCH₃）、5.42（1Hm、

【式】） IR：1740cm^-1、1640cm^-1 (3) 上記(2)で得られる粗製品（1.16ｇ）を20mlの
乾燥テトラヒドロフランに溶かし、氷冷する。
３／４当量のLiAlH₄を10mlの乾燥テトラヒドロフ
ランに懸濁しかつ氷冷したものに、上記溶液を
撹拌下に滴下する。滴下完了後15分してから、
水0.15ml、15％NaOH水溶液0.15mlおよび水
0.45mlを氷冷下に徐々に加える。反応後固形物
をろ去したのち、エーテル抽出し、MgSO₄で
乾燥した後、溶媒を留去して（−）−３−メト
キシ−３，6a−ジメチル−１，２，３，５，
６，6a，７，８−オクタヒドロシクロペンタ
［ｆ］［］ベンゾビラン−7β−オールの粗製
品（1.01ｇ）を得る。 NMR（ベンゼン）δ値（ppm）：1.20（3H、ｓ、
アンギユラー・メチル）、1.40（3H、ｓ、末
端メチル）、3.20および3.22（3H、2s、−
OCH₃）、5.18（1H、ｍ、

【式】）、4.08 （1H、ｔ、

【式】Ｊ＝８Hz）、 IR：3400cm^-1、1640cm^-1 (4) 上記(3)で得られた粗製品（1.01ｇ）の酢酸エ
チル溶液（酢酸エチル20ml）に、５％pd／ｃ
を加え、室温、水素１気圧下で1.5時間撹拌す
る。反応後セライトでpd／ｃを除去し、溶媒
を留去して（−）−３−メトキシ−３，6a−ジ
メチル−１，２，３，５，６，6aS，７，８，
９，9aα−デカヒドロシクロベンタ［ｆ］［］
ベンゾピラン−7β−オールの粗製品（0.97ｇ）
を得る。 NMR（ベンゼン）、δ値（ppm）：0.90および
0.95（3H、2s、アンギユラー・メチル）、1.38
（3H、ｓ、末端メチル）、3.26および3.22
（3H、2s、−OCH₃） IR：3420cm^-1、1680cm^-1 (5) 上記(4)で得られた粗製品（0.97ｇ）をエタノ
ール（20ml）に溶かし、3N塩酸（５ml）を加
えて５分間撹拌する。ついで6N−水酸化ナト
リウム溶液（20ml）を加えて80℃に15分間加熱
後、1N−硫酸でPH４〜５とし、溶媒を減圧蒸
留する。残留物をメチレンクロリド（60ml）に
溶解し、水洗後シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーに付すと（−）−デス−Ａ−17β−ヒ
ドロキシ−９−エストレン−５−オン460mgを
得る。収率（(1)〜(5)）50％［α］²³ _D −45.6（ｃ＝１、CHCl₃） mp：113℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.92（3H、ｓ、アン
ギユラー・メチル）3.78（2H、ｍ、−OH）、
5.87（1H、ｍ、エノン） IR：3400cm^-1、1650cm^-1 実施例１ (1) ２−メチル−２−（３−オキソ−７−オクテ
ニル）−１，３−シクロヘキサンジオン１，７−オクタジエン−３−オン（0.24ｇ）、
２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン
（0.5ｇ）とトリエチルアミン（１ml）を酢酸エ
チル（10ml）に加え、室温で24時間撹拌する。
エバポレーターでトリエチルアミンと酢酸を除
去した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（塩化メチレン）で精製し、標記化合物
0.39ｇを得る（IR1700〜1730cm^-1、920cm^-1；
NMR1.10ppm（3H、一重線−CH₃）、4.6〜
6.0ppm（3H、多重線、ビニル）） (2) ３，４，８，8a−テトラヒドロ−５−（３−
ブテニル）−8a−メチル−１，６（2H，7H）−
ナフタレンジオン上記(1)で得られたトリケトン（2.732ｇ）、β
−アラニン（3.6ｇ）、1N−過塩素酸（16ml）
をアセトニトリル（100ml）に加え、７日間加
熱還流する。室温まで冷却した後、水を加え、
塩化メチレンで有機層を抽出、水、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶
媒を除去する。シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（塩化メチレン）で精製し、標記化合
物1.838ｇを得る。（IR、1715cm^-1、1665cm^-1、
920cm^-1；NMR1.31ppm（3H、一重線、ＣＨ
_３）、4.6〜6.1（3H、多重線、ビニル）） (3) ３，４，８，8a−テトラヒドロ−５−（３−
オキソブチル）−8a−メチル−１，６（2H，
7H）−ナフタレンジオン塩化パラジウム（0.18ｇ）、塩化第一銅（1.0
ｇ）、水（２ml）をジメチルホルムアミド（20
ml）に加え、酸素雰囲気で室温で２時間撹拌す
る。上記(2)で得られたオレフイン（1.761ｇ）
をその溶液に加え、酸素雰囲気下で24時間撹拌
する。希塩酸を加えた後、有機層をエーテルで
抽出、水および食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過した後エバポレーターで溶媒を
除去する。シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン・エーテル３：１）で精製し
て、標記化合物1.40ｇを得る。（IR、1710cm^-1、
1663cm^-1；NMR1.40ppm（3H、一重線、−ＣＨ
_３）、2.10ppm（3H、一重線、COCＨ ₃））実施例２ (1) ２−メチル−２−（３−オキソ−７−オクテ
ニル）−１，３−シクロペンタンジオン１，７−オクタジエン−３−オン（1.782ｇ）
と２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン
（２ｇ）とトリエチルアミン（４ml）酢酸エチ
ル（40ml）中に加え、室温で30時間撹拌する。
エバポレーターでトリエチルアミンと酢酸エチ
ルを除去した後、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（塩化メチレン）で精製し、標記化
合物2.744ｇを得る。（IR、1723cm^-1、1641cm^-1、918cm^-1；
NMR1.02ppm（3H、一重線、−ＣＨ ₃）、4.7〜
6.2（3H、多重線、ビニル）） (2) （±）−７，7a−ジヒドロ−7a−メチル−４
−（３−ブテニル）１，５（6H）−インダンジオ
ン上記(1)で得られるトリケトン（2.744ｇ）、β
−アラニン（2.2ｇ）、1N過塩素酸（５ml）を
アセトニトリル（50ml）中に加え、５日間加熱
還流する。室温まで冷却した後、水を加え、塩
化メチレンで有機層を抽出、水、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶
媒を除去する。シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（塩化メチレン）で精製し、標記化合
物1.838ｇを得る。IR、1745cm^-1、1662cm^-1、
911cm^-1；NMR1.25ppm（3H、一重線、ＣＨ
_３）、4.7〜6.1（3H多重線、ビニル） (3) （±）−７，7a−ジヒドロ−7a−メチル−４
−（３−オキソブチル）−１，５（6H）−インダ
ンジオン塩化パラジウム（100mg）、塩化第一銅（500
mg）、水（５ml）をジメチルホルムアミド（50
ml）に加え、酸素雰囲気下室温で２時間撹拌す
る。上記(2)で得られたオレフイン（723mg）を
その溶液に加え、酸素雰囲気下で５時間撹拌す
る。希塩酸を加えた後、有機層をエーテルで抽
出、水および食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、ろ過した後、溶媒を除去する。シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（エーテル・
ヘキサン１：３）で精製して、標記化合物588
mg（固体）を得る。（IR、1745cm^-1、1715cm^-1、
1665cm^-1；NMR1.25ppm（3H、一重線、ＣＨ
_３）、2.02（3H、一重線、COCＨ ₃））実施例３ (1) 実施例２(1)で得られる２−メチル−２−（３
−オキソ−７−オクテニル）−１，３−シクロ
ペンタンジオン（3.0ｇ）、フエニルアラニン
（ｌ体）（2.5ｇ）、1N−過塩素酸（５ml）をア
セトニトリル（100ml）中に加え、４日間加熱
還流する。室温まで冷却した後、析出したフエ
ニルアラニンの大部分をろ別し、水を加え、塩
化メチレンで有機層を抽出し、水、食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶
媒を留去する。シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：エーテル＝３：１）で精
製すると、（＋）−７，7a−ジヒドロ−7a−メ
チル−４−（３−ブテニル）−１，５（6H）−イ
ンダンジオン2.38ｇが得られる。［α］²⁰ _D 214゜（クロロホルム） (2) 塩化パラジウム（177mg）、塩化第１銅（990
mg）、水（１ml）をジメチルホルムアミド（15
ml）に加え、酸素雰囲気下室温で２時間撹拌す
る。上記(1)で得られるオレフイン（2.38ｇ）を
その溶液に加え、酸素雰囲気下で12時間撹拌す
る。希塩酸を加えた後、有機層をエーテルで抽
出、水および食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、ろ過した後、溶媒を除去する。シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（エーテル：
ヘキサン＝１：３）で精製して、（＋）−７，
7a−ジヒドロ−7aS−メチル−４−（３−オキ
ソブチル）−１，５（6H）−インダンジオン2.0
ｇが得られる。［α］²³ _D 184゜（74％EE）エーテルから再結晶して下記恒例のものを得
る。［α］²³ _D ＋254.6゜（ｃ＝1.235、ベンゼン） m.p.：72〜73℃（文献値に一致） NMR（CCl₄）δ値（ppm）：1.23（3H、ｓ、ア
ンキユラー・メチル）、2.03（3H、ｓ、末端
メチル） IR（KBr）：1650、1710、1740cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は低級アルキル基を、R²は水素また
は低級アルキル基を、Ｙはオキソ基を、Ｘはメチ
レンまたはエチレン基を示す）で表わされる化合
物を、パラジウムおよび銅触媒および水の存在下
酸化することを特徴とする一般式（式中の記号は前記と同意義）で表わされる化合
物の製造法。