JPS637186B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記一般式(1)で示される新規なイミダ
ゾピラジン誘導体、即ち１・５・６・７・８・
8a−ヘキサハイドロイミダゾ〔１・５−ａ〕ピ
ラジン−３（2H）オン誘導体に関する。 （式中R¹はフエニル基又は置換基として低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子若し
くはトリフルオルメチル基を有するフエニル基
を、R²は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は低級アルキニル基を意味する） 上記一般式(1)で示されるR¹のフエニル基の置
換基として表わされる低級アルキル基およびR²
で表わされる低級アルキル基の好ましい例として
は炭素数１〜６の鎖状あるいは分枝状のアルキル
基で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等を、R¹のフエニル基の置換基として表わ
される低級アルコキシ基の好ましい例としては炭
素数１〜６のアルコキシ基で、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を、ハロゲン原子として
は弗素、臭素、塩素、沃素を挙げることができ
る。R²で表わされる低級アルケニル基の好まし
い例としては炭素数２〜５の鎖状あるいは分枝状
のアルケニル基で、例えばビニル、アリル、ブテ
ニル、ペンテニル、イソペンテニル基等を、又低
級アルキニル基の好ましい例としては炭素数２〜
５の鎖状あるいは分枝状のアルキニル基で、例え
ばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル
基等が挙げられる。 本発明の上記化合物は文献未載の新規化合物で
あつて、抗炎症作用、鎮痛作用を有し、医薬とし
て有用な化合物である。 本発明に係るイミダゾピラジン誘導体は以下に
例示する方法によつて製造される。 〔方法Ａ〕 一般式(2)で示されるピペラジン誘導体を閉環す
ることを特徴とし、次の反応式で表わされる。 （式中R¹、R²は前記に同じ。R³は低級アルキル
基を意味する） R³における低級アルキル基としては、一般式
(1)において定義した低級アルキルと同様のアルキ
ル基を具体例として挙げることができる。 ピペラジン誘導体(2)の閉環反応は好ましくは溶
媒中塩基の存在下に行われる。好ましい塩基の例
としてはナトリウムアルコラート、水素化ナトリ
ウム等を例示することができる。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に限定されない
が、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素類等が好適に使用される。塩基
の使用量は適宜選択すればよいが、一般的にはピ
ペラジン誘導体(2)に対して等モル量使用するのが
有利である。反応温度および反応時間も適宜選択
すればよいが、通常溶媒の沸点程度において約５
〜30時間で十分に反応は完結する。 尚、本反応において、原料物質として用いられ
るピペラジン誘導体(2)は種々の方法により合成可
能であり、特に単離せずに閉環反応に供すること
も自由である。 〔方法Ｂ〕 一般式(3)で示されるイミダゾピラジン誘導体
と、一般式(4)で示されるハロゲン化物とを反応さ
せることを特徴とし、次の反応式で表わされる。 （式中R¹は前記に同じ。R⁴は低級アルキル、低
級アルケニル又は低級アルキニル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を意味する） 式中R⁴の低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、Ｘのハロゲン原子は前記一般式(1)
において定義したものと同一の意味を示す。 イミダゾピラジン誘導体(3)とハロゲン化物(4)と
の反応は好ましくは塩基存在下溶媒中で行われ
る。好ましい塩基として例えばナトリウムアルコ
ラート、水素ナトリウム等が使用される。溶媒と
しては反応に関与しないものであれば特に限定さ
れないが、通常ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
が使用される。イミダゾピラジン誘導体(3)とハロ
ゲン化物(4)の使用割合は適宜選択すればよいが、
一般に等モル量程度使用するのが有利である。反
応温度および反応時間も適宜選択すればよいが、
通常室温から溶媒の沸点程度において約１〜10時
間で十分に反応は完結する。 上記の方法ＡおよびＢによつて得られた本発明
化合物の単離、精製は濃縮、抽出、蒸留、再結
晶、カラムクロマトグラフイー等の通常の化学操
作によつて行われる。 以下本発明のイミダゾピラジン誘導体の製造例
および本発明化合物の抗炎症作用、鎮痛作用試験
の結果を挙げて更に説明する。 方法Ａによる合成例 実施例 １ ７−（４−フルオルフエニル）−１・５・６・
７・８・8a−ヘキサハイドロイミダゾ〔１・
５−ａ〕ピラジン−３（2H）オン（化合物１）
の合成 ナトリウム0.1ｇ（4.3ミリモル）をエタノール
20mlに溶かし、３−（Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノメチル）−１−（４−フルオルフエニル）ピペ
ラジン1.2ｇ（4.3ミリモル）を加えて９時間還流
する。反応混合物を室温に冷却してエタノールを
減圧下留去し、残渣に水を加え、希塩酸にて中和
後、析出物を取する。エタノールより再結晶し
て、融点149〜150℃の目的化合物0.54ｇを得る
（収率65％）。 元素分析値（C₁₂H₁₄N₃OFとして） 計算値(%)Ｃ：61.27、Ｈ：6.00、Ｎ：17.86、 実測値(%)Ｃ：61.22、Ｈ：6.05、Ｎ：17.79、 実施例 ２ ７−（３−メトキシフエニル）−１・５・６・
７・８・8a−ヘキサハイドロイミダゾ〔１・
５−ａ〕ピラジン−３−（2H）オン（化合物
２）の合成。 ナトリウム0.6ｇ（26ミリモル）をエタノール
60mlに溶かし、３−（Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノメチル）−１−（３−メトキシフエニル）ピペ
ラジン7.6ｇ（26ミリモル）を加えて12時間還流
する。反応混合物を室温に冷却して、エタノール
を減圧留去し、残渣に水を加え、希塩酸にて中和
後、析出物を取する。エタノールより再結晶し
て、融点157〜158℃の目的化合物4.5ｇを得る
（収率71％）。 元素分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂として） 計算値(%)Ｃ：63.14、Ｈ：6.93、Ｎ：16.99、 実測値(%)Ｃ：63.36、Ｈ：7.28、Ｎ：17.03、 実施例 ３ ７−（３−トリフルオルメチルフエニル）−１・
５・６・７・８・8a−ヘキサハイドロイミダ
ゾ〔１・５−ａ〕ピラジン−３（2H）オン（化
合物３）の合成。 ナトリウム0.6ｇ（26ミリモル）をエタノール
60mlに溶かし、３−（Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノメチル）−１−（３−トリフルオルメチルフエ
ニル）ピペラジン8.6ｇ（26ミリモル）を加えて
14時間還流する。反応混合物を室温に冷却して、
エタノールを減圧下留去し、残渣に水を加え、希
塩酸にて中和後、析出物を取する。エタノール
−水より再結晶して、融点145〜147℃の目的化合
物4.6ｇを得る（収率62％）。 元素分析値（C₁₃H₁₄N₃OF₃として） 計算値(%)Ｃ：54.94、Ｈ：4.95、Ｎ：14.73、 実測値(%)Ｃ：54.91、Ｈ：5.00、Ｎ：14.78、 方法Ｂによる合成例 実施例 ４ ７−（４−フルオルフエニル）−２−メチル−
１・５・６・７・８・8a−ヘキサハイドロイ
ミダゾ〔１・５−ａ〕ピラジン−３（2H）オン
（化合物４）の合成。 水素化ナトリウム（50％油性）0.67ｇ（14ミリ
モル）をテトラヒドロフラン30ml中に溶解し、撹
拌下、７−（４−フルオルフエニル）−１・５・
６・７・８・8a−ヘキサハイドロイミダゾ
〔１・５−ａ〕ピラジン−３（2H）オン3.3ｇ（14
ミリモル）を加え、次にヨウ化メチル２ｇ（14ミ
リモル）を加えて７時間還流する。溶媒を減圧下
留去し、残渣をベンゼン−リグロインより再結晶
して、融点122〜123℃の目的化合物3.0ｇを得る
（収率85％）。 元素分析値（C₁₃H₁₆N₃OFとして） 計算値(%)Ｃ：62.64、Ｈ：6.47、Ｎ：16.86、 実測値(%)Ｃ：62.57、Ｈ：6.45、Ｎ：16.74、 次に上記実施例１〜４と同様の方法により下記
表１に示す本発明化合物の合成を行つた。

【表】

【表】 実施例 ５ ７−フエニル−１・５・６・７・８・8a−ヘ
キサハイドロイミダゾ〔１・５−ａ〕ピラジン
−３−（2H）オン（化合物11）の合成（方法Ａ
による合成） ナトリウム0.51ｇ（22ミリモル）をエタノール
50mlに溶かし、３−（Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノメチル）−１−フエニルピペラジン5.3ｇ（20
ミリモル）を加えて13時間還流する。反応混合物
を室温に冷却して、エタノールを減圧下留去し残
渣に水を加え希塩酸にて中和後析出物を取す
る。エタノールーエーテルから再結晶して融点
163〜166℃の目的化合物2.4ｇを得る（収率56
％）。 元素分析値（C₁₂H₁₅N₃Oとして） 計算値(%)Ｃ：66.34 Ｈ：6.96 Ｎ：19.34 実測値(%)Ｃ：66.55 Ｈ：6.90 Ｎ：19.20 実施例 ６ 上記実施例５と同様の方法により下記に示す本
発明化合物の合成を行つた。 ７−（４−メトキシフエニル）−１・５・６・
７・８・8a−ヘキサハイドロイミダゾ〔１・５
−ａ〕ピラジン−３−（2H）オン（化合物12） 融点 175〜177℃ 元素分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂として） 計算値(%)Ｃ：63.14 Ｈ：6.93 Ｎ：16.99 実測値(%)Ｃ：63.40 Ｈ：7.18 Ｎ：17.07 ７−（４−メチルフエニル）−１・５・６・７・
８・8a−ヘキサハイドロイミダゾ〔１・５−ａ〕
ピラジン−３−（2H）オン（化合物13） 融点 176〜178℃ 元素分析値（C₁₃H₁₇N₃Oとして） 計算値(%)Ｃ：67.51 Ｈ：7.41 Ｎ：18.17 実測値(%)Ｃ：67.43 Ｈ：7.57 Ｎ：18.20 以下に本発明化合物の抗浮腫作用、鎮痛作用お
よび急性毒性を下記に示す方法により測定し、そ
の結果を第２表に示す。 抗浮腫作用の試験方法 体重130ｇ前後の雌性Wistar系ラツトを用いて
１群５匹とし、18時間絶食後１時間餌料を与えた
のち、被検薬を経口投与した。投与１時間後に左
側後肢足蹠皮下に１％カラゲニン0.1ml／ratを注
射し、以後１時間間隔で５時間まで左側後肢容積
を測定した。浮腫率はカラゲニン処置前の後肢容
積に対する容積増加率で求め、対照群と被検薬投
与群の平均浮腫率から抑制率を算出した。表中の
抑制率は100mg／Kg投与時の最大抑制率を表わす。 鎮痛作用の試験方法 １ 酢酸ストレツチング法 体重18ｇ前後のddy系雄性マウスを１群10匹
とし、被験薬を経口投与30分後に0.6％酢酸0.1
ml／10ｇを腹腔内注射した。酢酸注射から25分
後より５分間ストレツチング症状を観察し、
（症状を表わさない動物数÷使用動物数）×100
で有効率を求め、リツチフイールド−ウイルコ
クソン（Litchfield−Wilcoxon）法にて50％有
効量（ED50）およびその95％信頼限界を算出
した。またED50値を得られなかつた被験薬に
ついては疼痛反応を観察し、投与量（mg／Kg）
−抑制率（％）で示した。 ２ ハフナー変法 体重19ｇ前後の雄性マウスを一群10匹とし、
被験薬を経口投与30分後に塩酸モルヒネ２mg／
Kgを皮下注射した。モルヒネ注射後15分から15
分間隔で４回、マウス尾の基根部をコツヘル鉗
子にてはさみ、疼痛反応の有無を測定した。有
効率は（疼痛反応を起こさない動物数÷使用動
物数）×100で求め、４回測定の最大の有効率を
採り、リツチフイールド−ウイルコクソン
（Litchfield−Wilcoxon）法にて50％有効量
（ED₅₀）およびその95％信頼限界を算出した。
またED₅₀値を得られなかつた被験薬について
は疼通反応を観察し、投与量（mg／Kg）−抑制
率（％）で示した。 急性毒性の試験方法 体重19ｇ前後のddy系雄性マウスを用いて、１
群４〜６匹とし、被験薬を経口投与後72時間観察
し、投与量（mg／Kg）における死亡動物数／使用
動物数を表示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹はフエニル基又は置換基として低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子若し
   くはトリフルオルメチル基を有するフエニル基
   を、R²は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   ケニル基又は低級アルキニル基を意味する）で示
   されるイミダゾピラジン誘導体。