JPS6399048A - アリールスルホンアミド型の化合物 - Google Patents

アリールスルホンアミド型の化合物

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JPS6399048A
JPS6399048A JP62247738A JP24773887A JPS6399048A JP S6399048 A JPS6399048 A JP S6399048A JP 62247738 A JP62247738 A JP 62247738A JP 24773887 A JP24773887 A JP 24773887A JP S6399048 A JPS6399048 A JP S6399048A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は脂質副面作用を有し、アリールスルホンアミド
型の基本構造を持つ化合物又はこれら化合物の生理学的
に許容され得る塩を有効成分として含む新規の薬剤に係
る。
以後「薬剤（ｍｅｄｉｃａｌｌｌｅｎｔｓ）Ｊなる用語
は、以下で規定されている如き化合物の少なくとも一種
類を、薬剤として許容され得る媒質（ベヒクル）と共に
含むあらゆる種類の薬物組成物を意味するものとする。
また本発明は上記薬剤ならびにその塩の製造方法にも係
る。
本発明の薬剤は一般式、 で示されることを特徴とするものである。
該式中、Ａｒは以下の環、 の中の１つを表わし、 −Ｒ，Ｒ２，Ｒ３は互に同一であるかもしくは異なり、
水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２基、ＮＨＷ、ＣＦ３基
、炭素原子を１乃至６個好ましくは１乃至４個有するア
ルキル基、炭素原子を１乃至６個好ましくは１乃至４個
有するアルコキシ基、Ｍ基、炭素原子を２乃至７個好ま
しくは２乃至５個有するエステル基、を表わし、−ｎ＋
ｍ＋１は３乃至１１であり、好ましくは３゜５又は１０
に等しく、ただし、Ａｒがアリール基であって、かつそ
の中のＲ，Ｒ，Ｒ３基の少なくとも１つがＣＦ３基であ
る場合には、ｎ＋ｍ’＋１は１乃至１１であり、 −Ｒ及びＲ６は夫々別個に、水素原子、１乃至６個好ま
しくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、７乃
至９個の炭素原子を有するアラルキル基、を表わし、 −Ｒ４はヒドロキシ基、 基ＯＲ［式中Ｒ７は１乃至６個好ましくは１乃至４個の
炭素原子を有するアルキル基］、あるか又は異なり、水
素原子、１乃至６個好ましくは１乃至４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わすか、又はＲ８とＲ９がこれら
が結合している窒素と共に５又は６員の含窒素複素環基
、特にピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基、ビ
ロール基又はピロリン基を形成する］ を表わす。
本発明の好ましい１群の薬剤は、Ｒ６が水素原子を表わ
す場合の一般式（Ｉ）を有する化合物を含む薬剤である
。このような化合物は次の一般式、で示される。
該式中、ｎ＋ｍ＋１は３乃至１１であり、好ましくは３
．５又は１０に等しく、 −Ｒ５は炭素原子を１乃至６個好ましくは１乃至４個有
するアルキル基、炭素原子を７乃至９個有するアラルキ
ル基を表わし、 −Ｒ４は、ヒドロキシ基、 基○Ｒ［式中Ｒ７は炭素原子を１乃至６個好ましくは１
乃至４個有するアルキル基］、基Ｎ−Ｒ８基［式中Ｒ８
及びＲ９は全、く同一で＼Ｒ９ あるか又は互に異なり、水素原子、１乃至６個好ましく
は１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか
、又はＲ８とＲ９がこれらが結合している窒素と共に５
又は６員の含窒素複素環基、特にピペリジノ基、モルホ
リノ基、ピロリジノ基、ビロール基又はピロリン基を形
成する］を表わす。
本発明による好ましい薬剤は、式（１）中のＡｒが式 の置換ベンゼン核を表わし、Ｒ，Ｒ２及びＲ３が前述の
意味を表わすという条件をみたす薬剤である。
以後、Ａ１をもって、式 ［式中Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ６は 前述の定義に従い、ｎ＋ｍ＋１は３乃至１１であり、好
ましくは３，５又は１０に等しい］ で示される１グループの化合物及びこの化合物を含む薬
剤全部を表わすこととする。
該グループＡ１中好ましい化合物は、Ｒ６が水素である
化合物であり、これは次式（ＩＶ）で示される。
本発明の薬剤のなかで別の好ましいグループの薬剤は、
式（Ｉ［［）中のＲ、Ｒ及びＲ３が前述の定義に従い、
Ｒ５が水素を表わす薬剤である。
このような薬剤は即ち次式（Ｖ） で示される。
以後、Ａ２をもって、式（Ｖ）で示される１グループの
全ての化合物及びこの化合物を含む薬剤を表わす。
グループＡ　及びＡ２中好ましい化合物は次式で示され
る化合物である。
本発明の好ましい１グループの薬剤は、式（Ｖ）中のＲ
、Ｒ、Ｒが全て水素原子を表わすか又はいずれも水素と
は異なり、ハロゲン原子、Ｎｏ　　基、ＮＨ２基、ＣＦ
３基、１乃至６個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有
するアルキル基、１乃至６個好ましくは１乃至４個の炭
素原子を有するアルコキシ基、酸基、２乃至７個好まし
くは２乃至５個の炭素原子を有するエステル基、から選
択された薬剤である。
Ｒ、Ｒ及びＲ３が３つとも水素ではない場合の、式（Ｖ
）及び（ＶＩ）で示される化合物及びこれを含む薬剤は
以後Ｂ１で表わす。
該グループＢ　中の好ましい化合物は、Ｒ６が水素であ
る化合、物である。
芳香核の置換基が全て水素である場合の式（Ｖ）の薬剤
、即ち次式（■） で示される化合物及び薬剤は、以後Ｂ２として表わされ
るグループを形成する。
該グループＢ２中の好ましい化合物は、Ｒ６が水素であ
る化合物である。このような化合物は次式（■） で示される。
前述の如く定義されたグループＢ１では好ましい薬剤は
Ｎｏ　　、ＮＨ、○ＣＨ、ＣＨ３゜ＣＦ３．ハロゲン原
子、特に塩素から選択された３個の基によってベンゼン
核が置換された場合の式（Ｖ又は■）で示される薬剤に
より構成されている。
該薬剤グループを以後Ｅ１で示す。
Ｒ１，Ｒ及びＲ３がいずれも水素ではない場合の式（Ｖ
ｌで示される好ましいグループは、Ｒ１，Ｒ及びＲ３が
全てメトキシ基であるグル−プにより構成されている。
このグループを以後Ｅ２で示す。
該グループＡ２の薬剤の中好ましい薬剤は、式（Ｖ）中
のＲが水素原子を表わし、Ｒ２及びＲ３がハロゲン原子
、ＮＯ２基、ＮＨ，２基、ＣＦ３基、１乃至６個好まし
くは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、１乃至
６個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基、酸基、２乃至７個好ましくは２乃至５個の炭素原
子を有するエステル基、を表わす薬剤である。
このような薬剤はその芳香族核が２個の置換基を有して
おり、次式（ＩＸ） ［式中Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ６は前記定義に従う］で示され
、以後Ｇ１として表わされるグループを形成する。
該グループＧ１中の好ましい薬剤は、式［式中ｎ＋ｍ＋
１は３乃至１１であり、好ましくは３．５又は１０に等
しくＲ，Ｒ及びＲ４は前記定義に従う］で示される薬剤
である。
前記グループＧ１中の好ましい薬剤は、ベンゼン核がＮ
ｏ　　、ＮＨ、ＱＣ）ｌ　　、ＣＦ３゜ＣＨ３及びハロ
ゲン特に塩素より選択された２つの基で置換されている
薬剤である。
該薬剤グループは以’ＪｉＧ２として表わされる。
グループＡ２の薬剤中好ましい薬剤は、式（Ｖ）中のＲ
及びＲ２が双方井水素原子を表わし、Ｒ３がハロケン原
子、Ｎｏ　　基、ＮＨ，ｌ、ＣＦ３基、１乃至６個好ま
しくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、１乃
至６個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアルコ
キシ慕、酸基、２乃至７個好ましくは２乃至５個の炭素
原子を有するエステル基、を表わす薬剤である。
このような薬剤はその芳香核がモノ置換されており、次
式（ＸＩ） ［式中Ｒ３は前記定義に従う］ で示され、以後Ｈ１として表わされるグループを形成す
る。
該グループＨ１の中本発明による好ましい化合物は、Ｒ
６が水素原子を表わす化合物で構成されている。これら
化合物は次式（ＸＩ） で示される。
前記グループＨ１の中好ましい薬剤は、ＮＯ２。
ＮＨ、ＣＨ、ＯＣＨ、ＣＦ３．ハロゲン原子、そして特
に塩素から選択された基でベンゼン核がモノ置換された
薬剤である。
該薬剤グループは以後Ｈ２で表わされる。
本発明による別の好ましいグループの薬剤は、’ｊ）Ｌ
ｔ　　７Ａ２の薬剤のうチテ、Ｎｏ２．ＮＨ２゜ＣＨ又
はＯＣＨ３から選択された置換基をベンゼン核のパラ位
に有する薬剤である。
該グループを以後にで表わすことにする。
本発明の別の好ましい具体例において別の好ましいグル
ープの薬剤は、グループＡ２の薬剤のうちでＮｏ　　、
ＮＨ、ＣＦ３、ハロゲン原子特に塩素から選択された置
換基をベンゼン核のメタ位に有する薬剤である。
該薬剤のグループを以後しで表わす。
前述のグループＡ２の中別の好ましい薬剤は、ベンゼン
核のオルト位がＯＣＨ３基により置換された薬剤である
。
該薬剤グループを以後Ｍで表わす。
前述のグループＢ１及びＥｌでのなかで好ましい本発明
の薬剤は、芳香核が −Ｎｏ　　又はＮＨ２から選択されたいずれか１つの基
によりパラ位で、 一ハロゲン特に塩素によりメタ位で（置換されたオルト
とパラの間にはさまれないメタ位で）、 −且つ、ＯＣＨ３基によりオルト位で 夫々トリ置換された薬剤である。
該薬剤グループを以後Ｎで表わす。
本発明による更に別の好ましい薬剤は、ベンゼン核基が −ＮＨ基、Ｎｏ２基、ハロゲン原子特に塩素のいずれか
によりパラ位で、 −且つ、ＮＨ基、Ｎｏ２基、ハロゲン原子持に塩素によ
りメタ位で、 −又は、ＯＣＨ３基によりオルト位で 夫々二置換されたグループＧ１及びＧ２の薬剤である。
該グループを以後Ｓで表わず。
該グループＳに属する薬剤の中、パラ位及びメタ位で二
置換されたものは以後グループＳ１で示す。
グループＳに屈する薬剤の中、パラ位及びオルト位で二
置換されたものは以後グループ＄２で示す。
本発明による別の好ましい薬剤は、ベンゼン核がパラ位
でＮｏ２基、ＮＲ２基、ＣＨ３基、ＯＣＨ３基、ハロゲ
ン原子特に塩素によりモノ置換されているか、又はメタ
位でＮＯ２基もしくはＣＦ　　Ｍによりモノ置換されて
いるグループＨ１及びＲ２の薬剤である。
該薬剤グループを以後Ｔで表わす。
本発明による更に別の好ましい薬剤は式（ＩＩＩ）で示
される薬剤であるが、この場合は式中の置換基Ｒ１，Ｒ
，Ｒ３の少なくとも１つがＣＦ３基を表わし、Ｒ４が 一ヒドロキシ基、 一基ＯＲ［式中Ｒ７は炭素原子を１乃至６個好ましくは
１乃至４個有するアルキル基である］、 一基Ｎ−Ｒ（式中Ｒ８及びＲ９は全く同一＼Ｒ９ であるか又は互に異なり、水素原子、１乃至６個好まし
くは１乃至４個のの炭素原子を有するアルキル基を表わ
すか、又はＲ８とＲ９がこれらと結合している窒素と共
に５又は６員の含窒素複°素還基、特にピペリジノ基、
モルホリノ基、ピロリジノ基、ピロール基、もしくはピ
ロリン基を形成する］ を表わし、 ｎ＋ｍ＋１が１乃至１１であり、好ましくは３．５又は
１０に等しい。
該薬剤グループを以後Ｄ１で示す。
グループＤ１のなかで好ましい本発明の薬剤は、Ｒ６が
水素を表わす薬剤である。
本発明による更に別の好ましい薬剤は、式（Ｖ）で示さ
れる１グループの薬剤であり、式（Ｖ）中、−買換基Ｒ
、Ｒ２，Ｒ３の少なくとも１つが０Ｆ３を表わし、 −Ｒ４がヒドロキシ基、 基ＯＲ７［式中Ｒ７は炭素原子を１乃 至６個好ましくは１乃至４個有するア ルキル基である］、 同一であるか又は互いに異なり、水素 原子、１乃至６個好ましくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキル基を表 わすか、又はＲ８とＲ９がこれらと結 合している窒素と共に５又は６員の含 窒素複素環基、特に、ピペリジノ基、 モルホリノ基、ビａリジノ基、ビロー ル基もしくはビロリン基を形成する］ を表わし、 −ｎ＋ｍ＋１が１乃至１１であり、好ましくは３゜５又
は１０に等しい。
該薬剤グループを以後Ｄ２で表わす。
グループＤ２の中、更に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ６
が水素原子を表わす薬剤である。
本発明による別の好ましい薬剤は式（ＩＸ）で示される
１グループの薬剤であり、式中、−Ｒ２又はＲ３の中央
なくとも一方が基ｃＦ３を表わし、 −Ｒ４がヒドロキシ基、 基ＯＲ［式中Ｒ７は炭素原子を１乃 至６個好ましくは１乃至４個有するア ルキル基である］、 同一であるか又は互いに異なり、水素 原子、１乃至６個好ましくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキル基を表 わすか、又はＲ８とＲ９がこれらに結 合している窒素と共に５又は６員の含 窒素複素環基、特に、ピペリジノ基、 モルホリノ基、ピロリジノ基、ビロー ル基もしくはビロリン基を形成する］ を表わし、 −ｎ−＋ｍ＋１が１乃至１１であり、好ましくは３゜５
又は１０に等しい。
該薬剤グループを以後Ｄ３で表わす。
グループ０．３の中、更に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ
６が水素原子である薬剤である。
本発明による別の好ましい薬剤は式（ＸＩ［）、で示さ
れる薬剤である。法式（ＸＩＩＩ）中、−Ｒ４はヒドロ
キシ基、 基ＯＲ［式中Ｒ７は炭素原子を１乃 至６個好ましくは１乃至４個有するア ルキル基］、 基Ｎ−Ｒ［式中Ｒ８及びＲ９は全く 同一であるか又は互いに異なり、水素 原子、１乃至６＠好ましくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキル基を表 わずか、又はＲとＲ９が窒素と共に ５又は６員の含窒素複素環基、特に、 ピペリジノ基、モルホリムＬピＤリ ジムＬピロール基もしくはビロリン 基を形成する］を表わし、 ＝ｎ＋ｍ＋１が１乃至１１であり、好ましくは３゜５又
は１０に等しい。
該薬剤グループは以後Ｄ４で示される。
グループＤ４中、更に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ６が
水素原子である薬剤である。
本発明による別の好ましい薬剤は、式（Ｘｌｌｌ）で示
される１グループの薬剤であり、 この式中Ｒ４はＯＨ又はＣ２Ｈ５を表わし、ｎ十ｍ＋１
は１乃至１１であり、好ましくは３，５又は１０に等し
い。
以後このグループをＤ５という。
該薬剤グループＤ５中、更に好ましい本発明の薬剤はＲ
６が水素原子である薬剤であり、このよで示される。
本発明による別の好ましい薬剤は、式（Ｘｌｌｌ）で示
される１グループの薬剤であり、式中Ｒ４は−ヒドロキ
シ基 一塁ＯＲ７［式中Ｒ７は炭素原子を１乃至６個好ましく
は１乃至４個有するアルキルＭ１、あるか又は互に異な
り、水素原子、１ 原子を有するアルキル基を表わす］ を表わし、且つｎ＋ｍ＋１が３．５又は１０に等しい。
該薬剤グループを以後Ｄ６で示す。
グループＤ６中、更に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ６が
水素原子である薬剤である。
で示される１グループの薬剤である。
法式（ＸＶ）中、 Ｒ４は−ヒドロキシ基、 一基ＯＲ７［式中Ｒ７は炭素原子を１乃至６個有するア
ルキル基、好ましくは 基Ｃ２Ｈ５］、 一基Ｎ−Ｒ８［式中Ｒ８及びＲ９は全く同一であるか又
は互いに異なり、水素 原子、１乃至６個好ましくは１乃至４ 個の炭素原子を有するアルキル基を表 わずか、又はＲとＲ９とが窒素と共 に５又は６員の含窒素複素環基、特に、ピペリシムＬモ
ルホリノ基、ピロリ ジノ基、ビロール基もしくはビロリン 基を形成する］を表わし、 −ｎ＋ｍ＋１が１乃至１１であり、好ましくは３，５又
は１０に等しい。
該薬剤グループは以後Ｄ７で示される。
グループＤ７中、更に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ６が
水素原子である薬剤である。
このような薬剤は次式（ＸＶＩ）、 で示される。　　゛ 本発明の更に別の好ましい実施例によれば、好ましい薬
剤は、式（Ｉ）のＡｒが式 で示される環である薬剤である。該環は特に硫黄に対し
α位がハロゲン、特に塩素により又はメチル基により置
換されていてもよい。
該基Ａｒは硫黄に対しα位に位置する炭素原子を介して
鎖、 に結合しているのが好ましい。
該薬剤グループを以後Ｗで表わす。
別の実施例によれば、好ましい薬剤は、式（Ｉ）中のＡ
ｒが式 劇 で示される環である薬剤である。該環はＣＦ３、ハロゲ
ン特に塩素、又は１乃至６個の炭素原子を有するアルキ
ル基特にメチル基、で置換されていてもよい。
該薬剤グループでは、基Ａｒが窒素に対しメタ位に位置
する炭素原子を介して鎖、 に結合しているのが好ましい。
該薬剤グループは以後Ｘで示される。
グループＸ中、更に好ましい薬剤はＲ６が水素原子を表
わす薬剤であり、これを式で示すと次のようになる。
その他、Ｒ，Ｒ２が水素を表わし、Ｒ３がハ０ゲン特に
塩素、ＮＯ２を表わし、Ｒ５が炭素原子を１乃至６個有
するアルキル基特にメチル基を表わす場合の式（ＩＩＩ
） で示される１グループの薬剤も好ましい。
該薬剤グループは以後Ｑで表わす。
グループＱの中、好ましい薬剤は、Ｒ６が水素原子であ
る薬剤である。
本発明による好ましい薬剤の中、グループＡ１゜Ａ２．
Ｗ、Ｘ又はＱのいずれかに属するものに関しては、ｎの
値が３，５又は１０であると有利である。
このような薬剤グループを以後Ｙで示す。
グループＡ、Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＱに屈する本発明の別の好
ましい薬剤では、Ｒ４がヒドロキシ基又は○Ｃ２Ｈ５基
を表わすと有利である。
このような薬剤グループを以後Ｚで表わす。
本発明は更に、活性物質として、式（Ｉ＞で示される化
合物の光学異性体とこれら異性体の生理学上許容され得
る塩類とを含む薬剤にも係る。
本発明による特に好ましい薬剤は以下の式で示される。
Ｎｏ。
Ｎｌ２　　　　　　Ｔ３０Ｈ ＮＨ，ＴｓＯＨ ＯＣＩ（３ ＣＨ３ ＬＪＬ、ｎ３ これら薬物組成物（製剤）の一部を構成する前記化合物
は、Ａｒがベンゼン核を表わし、Ｒ４がヒドロキシ基又
はＯＲ７基を表わし、３つの置換基Ｒ１，Ｒ２又はＲ３
の少なくとも１つがＣＦ３基を表わすという条件をみた
す場合には、新規の工業生成物、すなわち新規化合物で
ある。
従って、Ａｒがベンゼン核を表わし、Ｒ４がヒドロキシ
基又はＯＲ７基を表わし、置換ＩＲ１゜Ｒ２又はＲ３の
いずれかがＣＦ３基を表わすという条件をみたすもので
ある限り、前述の各薬剤グループに対応する新規生成物
は本発明の一部をなすとみなされる。
換言すれば、本発明による新規の工業生成物は、は異な
り、３つの置換基Ｒ、Ｒ２又はＲ３の中少なくとも１つ
がＣＦ３基を表わす場合の薬物組成物の成分たる化合物
に相当する。
好ましい化合物の各グループは前記条件下で前述の好ま
しい薬剤グループに夫々対応する。
本発明の特に好ましい化合物は次式で示されるなお、表
中の「ｎｏ」は化合物試料番号を示す。
本発明による薬剤及び新規化合物の合成以下、本発明に
よる新規化合物の合成及び薬剤の合成について説明する
。
式 ［式中、−Ｒ４は基ＯＲ７（式中Ｒ７は炭素原子を１乃
至６個有するアルキル基）を表 わし、 −Ｒ及びＲ６は前述の定義に従う］ で示される薬剤、及び、 式 ［式中、−Ｒ４は基ＯＲ７（式中Ｒ７は炭素原子を１乃
至６個有するアルキル基）を表 わし、 −Ｒ５及びＲ６は前述の意味を有し、ただしＡｒがベン
ゼン核を表わす場合該 核は少なくとも１つのＣＦ３基で置換 されている〕 で示される新規化合物 の第一の製法（プロセスＩＡ）では、ハロゲン化物、特
に式 ％式％ で示される適当な酸塩化物を、 式 で示されるアミノ−エステル、 又は式 で示される該アミンエステルの塩酸塩と、次式 に従って反応させる。
上記式中、Ａｒ、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ６及びＲ７はいずれも
前述の意味を表わす。
該製法を実施する場合は次の手順に従うと有利である。
アミノ−エステル又はその塩酸塩（２Ｘ　１０−２モル
）を無水ベンゼン（５０ｃ＋＋ｆ）中、０〜５℃の温度
で激しく攪拌した後、トリエチルアミン（又は第三アミ
ンタイプの他の有機塩基）を１５〜２０ｃｉ加え、５乃
至１０分侵、酸塩化物（２Ｘ　１Ｇ−２モル）を、それ
が固体であれば少】ずつ、液体であれば一滴ずつ添加す
る。トリエチルアミンは過剰に加える。なぜならばこれ
は、アミノ酸塩酸塩を必要に応じて対応する塩基の形態
に中和し得るものであり、且つまた、いずれの場合にも
、Ａｒ５Ｏ２ＣＩＩとアミノ−エステルとの縮合反応の
結果生ずる塩酸を中和し得るものでもあるからである。
反応媒質を漸次室温に戻し、１２時間後、形成されたト
リエチルアミン塩酸塩の結晶を濾過しベンゼンで洗う。
該有機相を濃縮し、その後酢酸エチル（２００ｉ）で再
度処理する。得られた溶液を希塩酸溶液及び希薄重炭酸
ナトリウム溶液で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。
このようにして得られた残留物は、必要であればクロマ
トグラフィ操作にかける。
前記酸塩化物は市販されているが、入手不可能な場合は
従来の方法で合成することもできる。
例えば、２−チオフェンスルホニルクロリドの場合は、
Ａｎｎ、　Ｃｈｉｍ、　Ｒｏｍｅ、　１９７３年、　６
３．　８６１．でＥ。
ＨＡＣＣＡＲＯＮＥ、　Ｇ、　ＨＵＳＵ）ＩＡＲＲＡ　
及ヒＧ、　Ａ、　ＴＯＨＡＳＥＬＬＩにより開示されて
いる如く、次式 に従い合成する。
１群の好ましいチオフェンスルホニルクロリド類は式 ［式中、Ｓｕｂはハロゲン原子、１乃至３個好ましくは
１個の炭素原子を有するアルキル基、特に塩素又は基Ｃ
Ｈ３を表わす］ で示されるチオフェンスルホニルクロリド類である。
３−ピリジンスルホニルクロリドの場合は、Ｊ。
Ａｍｅｒ、　　Ｐｈａｒｉ、　　Ａｓ５ｏｃ、　　１９
４８年、　　３７．　９７で　Ｈ，Ｆ。
ＺＩＥＮＴＶにより開示されている如く次式に従い合成
する。
次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う本発明の薬
剤の製法を説明するものである。
実施例　エ デカン酸エチルエステルの−１ ＋　）１２８−（ＣＨ２）１ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５，ＨＣ
ｊＨ誓−１８２，５８１４−２６５，８３１１−アミノ
ウンデカン酸エチルエステルの塩酸塩（４，５Ｘ　１０
’モル・１１．９６９　）を無水ベンゼン（１００ｃｉ
　）中に導入して該塩酸塩の懸濁液を調製し、磁気によ
り攪拌しながら氷水浴内で冷却する。５分後、これにト
リエチルアミン（１５ｃ！ｉ）を加える。
１０分後、無水ベンゼン（１０ｉ　）中のチオフェンス
ルホニルクロリド（４，５Ｘ　１０’モルーａ、ｅｇ）
を加える。
空温で一晩攪拌した後、反応媒質を濾過しくトリエチル
アミン塩酸塩の結晶はベンゼンで洗浄した後除去した）
、Ｐ液を減圧下で濃縮した。５％塩酸溶液（２００Ｃｉ
）の存在下残留物を酢酸エチル（２００ｃａｆ）で抽出
した。次いで有機相を水、５％炭酸ナトリウム溶液、水
の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃
縮した。得られた生成物をシリカＨ上で濃縮し、ベンゼ
ン／酢酸エチル混合物（９：　１　）で溶出した結果、
所望の生成物が純粋な状態で９１％の収率をもって得ら
れた。
表工に記載の薬剤及び表工′に記載の新規生成物はこの
プロセスに従い生成されたものである。
で示される薬剤及びこれに対応する新規化合物の第２の
製法（プロセスＩ［Ａ）は、酸ハロゲン化物、特に適当
なＡｒ５０２Ｃｉｌを出発材料とし、これを式 で示されるアミノ酸と、次式 従って反応させ、次に、！！７られた酸を更に式Ｒ７０
Ｈで示される適当なアルコール類と、次式に従って反応
させることによりエステル化する方法である。
前記式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ、Ｒ６及びＲ７は前述の定義に
従う。
該第２の製法は以下の手順で実施される。
先ず次の方法により酸を調製する。アミノ酸（４０ｍＭ
）を、無水ピリジン又は無水２．６−ジメヂルピリジン
の如き無水有機塩基（１５ｃｄ）中に懸濁′又は溶解す
る。次に酸塩化物（１０ｍＭ）を少ｎずつ（又は−滴ず
つ）加える。添加の間反応混合物を激しく攪拌し、２０
℃又はそれ以下の温度に維持りる。次いでこれを４０℃
で１時間加熱し、Ｗｍで１２時間１！２拌する。減圧下
でと１縮づ”ることによりピリジンを除去する。希塩酸
の如き希酸の冷溶液を添加しｐＨ値を３より小さくする
。生成物が沈澱する場合はこれを濾過し、水で洗浄した
俊低級アルコール（エタノール又はメタノール）中に溶
解する。
必要があれば活性炭で脱色し、ＩＱ後にクロマトグラフ
ィー操作を行う。生成物が沈澱しない場合は４酸エチル
（又は同一の極性を有する他のいずれかの有機溶媒）を
用いて媒質より抽出する。該抽出相をｒａ酎酸トリウム
で乾燥し、必要であれば活性炭で脱色し、減圧下で濃縮
した後クロマトグラフィー操作を行う。
該実滴例の変形として、カセイソーダ水中に溶解してい
るアミノ酸に酸塩化物のエーテル溶液を注ぐ方法もある
（）ＩＡｃ　ＣＩＩＥＳＨＹ、　Ｓ縛ＡＨ，Ｊ、Δ、Ｃ
，Ｓ、。
銭、　１１１Ｇ参照）。
エステル化は次の如〈実施される。
３ｏｃ＝の無水アルコール中にｉ’＋ｒＩ記のＭ　（２
Ｘ　１０−”Ｔニル）を溶解する。次に過塩素１（１，
５７）を加える。
ｌｒＩられた混合物を出発物質が消失してエステルが生
成するまで５０℃に加熱する。
次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う薬゛剤の製
法を説明するものである。
の装造 ＮＯ□ ＭＷ＝　４０８．９ Ｍ（３ｇ）を無水エタノール（１０ｃａｆ）中にて過塩
素酸（２ｃｉ　）存在下５０℃で４８時間磁気ににりに
痒する（反応完了はＦｉ９ＦＭクロマトグラフィーによ
りチェックでる）。媒質を冷却した後炭酸ナトリウムで
中和し、エーテルで抽出した。該有橢相をｌＡＭＱナト
リウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。
１！１られた残ｒ、！１物のシリカ１−１上でのクロマ
トグラフィーによりベンゼン／酢酸エチル（４：１）混
合物で溶出した結果、ε−（５−クロロ−４−二１〜ロ
ー２−メトキシベンゼンスル小ニルアミノ）カプロン酸
のエチルエステルが５５％の収率で単離された。
薬剤３８０．４８６．５０２はこのプロセスに従い生成
されたものである。その化学式については表工を参照さ
れたい。
式 で示される薬剤及びこれに対応する新規化合物の第３の
製法（プロセス■／Δ）では、式％式％ で示され・る適当な酸を出発材料とし、これを式で示さ
れる適当なアミノエステルに、次の反応式に従って反応
させる。
薬剤を示づ前記の式において、Ａｒ、ｎ、ｍ。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の定義に従う。
前記の式が新規化合物を示を場合は、Ａｒがベンゼン核
を表わすとき該核は少なくとも１個のＣ１０旦で置換さ
れているという条件の下に、Ａｒ、ｎ、ｒｎ、Ｒ、Ｒ６
及びＲ−７が前述の意味を表わす。
このプロヒスは以下の手順で実施される。
最小量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又１，１ヘキ
ナメヂルボスホリルアミド（ＨＭＰＴ）中に溶解した酸
溶液（１０−２モル）を磁気で攪拌しなから一１５℃に
冷７．Ｄする。次いで、アルキル部に１乃至４個の炭素
原子を有しアミン部が第三ア゛ミンに由来するＮ−アル
キルアミン例えばＮ−メチルモルボリン（１，１ｃｒｌ
−１０−２モル）と、アルキルクロロポルメート（アル
キル部に１乃至４個の羨素原子を有づ゛るもの）例えば
イソブチルクロロポルメート（１，３ｃｆｆｌ）とを前
記溶液に順次添加した。５分後、この媒質に最小量のＤ
ＭＦ中のアミノ−エステル（１０’モル）を注いだ。ア
ミノ−エステルｊｉｊ　ｆｌＱ　Ｊｎの１月合はＮ−メ
チルモルボリン（１，１ｒ：ｔｉ　−１０−”モル）で
中和１ろどＪ：い。４時間１な、該反応混合物を０℃の
重炭酸ナトリウム又はｍ炭酸カリウムの稀薄溶液に注い
だ。生成物が沈澱する場合は結品を水で洗浄し、酢酸エ
チル中に溶解した後、有機相を塩酸の如き希酸で洗浄し
てｐＨ値を３より小さくする。溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を魚発させ、残留物をクロマトグラフ
ィーにかけた。
式 ［式中Ｒ４はヒドロキシ塁を表わｔ　］で示される薬剤
及び新規化合物の第１の製法（プロセスＩＢ）では、前
述の式 ％式％ で示される生成物の第２の製法（プロヒス■Δ）の場合
と同様に、式 Ａｒ−８ｏ２−Ｃ（１ で示される適当な酸塩化物を、式 で示される適当なアミノ酸と、次の反応式ｔ５ｎ６ に従って反応させる。
次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う薬剤の製法
を説明するものである。
実施例　■ Ｏ２ ＭＷ＝２５４．５　　　　　　　　　ＭＷ＝１３１ＮＯ
１ ＭＷ＝３１８．３ ε−アミノカプロン酸（５ｘ　１０−２モル−ｅ、ｓｓ
ｇ）をピリジン（１５０ｃｆｆｌ）に加え、磁気攪拌し
ながら水浴で約２０℃に維持し、これに、２−メトキシ
−４−二トロペンピンスルホニルクロリド（２Ｘ−２モ
ル−５，０８ｇ）を受口ずつ添加した。
次いで該反応８合物を４０℃に１時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、ＩＴｌられた残留物を３％塩Ｍ　（２
００ｄ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（先ず４００
ｄ使用して抽出・しその後１００ｃｄずつ使用して２回
抽出した）。有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後減圧下で濃縮した。生成物をメタノール中に溶解し
、活性炭で脱色し、濃縮した後溶離液としてトルエン／
酢酸エチル／酢酸（８０：２０：２）を使用しシリカＩ
（上でクロマトグラフ操作を行った。
ε−（４−ニトロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンア
ミド）カプロン酸を含む両分を濃縮し、この化合物を水
／エタノール混合物中から再品出させた（収＄５０％）
。
実施例　ＩＶ ／１−（３−１〜リフルオロメチル−ベンゼンスルホニ
ルアミノ）−酪酸の製造 ＣＦ。
ＭＷ＝２４４．５　　　　　　　ＭＷ＝１０３ＣＦ。
ＭＷ＝３１１ ω−アミノ−酪酸（５Ｘ　１０”２モル−５，１５ｇ）
をピリジン（ｉｏｏＣｄ＞に加え磁気攪拌しながら水浴
で約２０℃に紺１うし、これに１−リフルオロメチル−
ベンゼンスルホニルクロリド（２Ｘ　１０”２モル＝４
．８９！Ｊ）を−滴ずつ添加する。
次いで該反応氾合物を４０℃に１時間加熱する。
溶媒をＦ！、発凸μ、残留物を水１００　ｏｉ中に集め
、冑られた溶液に２Ｎ塩酸を加えてｐｌ＋の値を２．３
にする。
沈澱物を遠心分［にかけ、乾燥した後ベンゼン中で再品
出さＵる（収率４２％）。
このプロセスにより生成された薬剤及び新規化合物を夫
々表■及び表■′にまとめて示す。
実施例■で説明したプロセスの変形として、酸塩化物を
、これに対して不活性であり且つ水に対して非混和性で
ある有機溶媒、例えばクロロホルム、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、好ましく゛はエーテルに溶解して得た
溶液を、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水
溶液の°如き水溶液中のアミノ酸に注ぐ方法もある（Ｈ
ＡＣＱＩＩＥＨ８Ｙ。
ＳＷＡＭ、　ＪＡＣ３，５９，１１１６参照）。
次の実施例でこの製法を説明する。
実施例　Ｖ ＭＷ＝２４４．５　　　　　ＭＷ＝１０３　　　　　　
ＭＷ＝３１１Ｎソーダ３０　＝中の４−アミノ酪酸１．
５４５ｇ（０，０１５モル）に、３０ｃＩＩｆのエチル
エーテルに３．７ｇ（０，０１５モル）の３−トリフル
オロメチルベンゼンスルホニルウ０リドを溶解して生成
した溶液を一滴ずつ、激しり！！１拝しながら加えた。
４時間攪拌した後、有は相を除去し、２Ｎ塩酸で水相の
ｐＨを３にした。形成された沈澱物の水を切り、Ｃｐ−
イオンが消滅するまで水で洗浄した後乾燥した。
このプロセスに従い生成された薬剤及び新規化合物は表
■及び表■′に夫々記載されている。
で示される本発明による薬剤及び新規化合物の第２の製
法（プロセスｎＢ）では、 ｍｍ１段階で、式 で示される薬剤及び新規化合物を合成するための前述の
２つのプロセスエ△又はＩ［Ａのいずれかに従い、所望
の酸のエステルを生成し、 −第２段階で、得られたエステルを、次の反応式 ％式％ に従い、対応する酸に加水分解する。
このプロセスを実施り°る場合は次の手順で作業を行う
。
対応アルコールが１乃至４個の炭素原子を有するような
アルコール媒質中のｌＮ−５Ｎのアルカリ全屈塩基又は
アルカリ土類金Ｅ塩基、好ましくは１Ｎ−５Ｎエタノー
ルソーダ、より特定的には２Ｎエタノールソーダ（５０
ｃｉ）に１０−２モルのエステルを加え、空温で１２時
間磁気攪拌する。２Ｎ−１ＯＮｉｌｌ塩酸の如き酸を用
い冷浴内で該反応媒質を中和し、ｐＨを３より小さくし
た後、［１エチルなど水に対して非Ｕ相性の有機溶媒で
抽出づる。該有樋相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後減圧下で濃縮する。
次の実施例は全般的に前述の方法に従う本発明の薬剤及
び新規化合物の製法を説明するものである。
友Ｕ ＣＩ！ 旧←３０５．５ Ｉ２ ＭＷ−２７７，５ ２Ｎソーダ（４００ｃｉ）とエタノール３００ｃＩｉと
の況合物にエステルＡ　（１２０ｇ）を懸濁さゼた。
磁気＋１拝しながら室温で一晩放置した後、真空下で該
反応媒質を蒸発させて乾燥状態にし、残留物を再度２　
Ｑ　Ｏｃｔｄの水中に１９人し、２Ｎ塩酸を添加してｐ
ｌ＋を３にした。沈澱物の水を切り、ｃ！Ｉ’″イオン
が消滅するまで水で洗浄した後真空下で乾燥した。収率
は８６％であった。
＾ Ｈ賛＝３６７、３ １）賢＝３３９．３ ２Ｎ水酸化すトリウム（２０ｃＩ７１）とエタノール（
１０ｃｉ）との混合物中にエステルＡ　（２Ｘ　１０−
２モル−７，３５ｇ）を懸濁させる。
空温で磁気また拌しながら一晩放訂した後、該反応媒質
を真空下で蒸発させ乾燥状態にする。
残留物を３Ｏ＝の水中に集め、２Ｎ塩酸を添加してｐｌ
＋を８にする。沈澱物を乾燥し、Ｃ１１−イオンが消滅
するまで水で洗浄した後、真空下で乾燥づる（収率８０
％）。
この方法で生成した薬剤及び新規化合物を夫々表ＩＶ及
び表ＩＶ’　に示した。
次式゛ 〔式中Ｒはヒドロキシ基または基ＯＲ，を表わしており
、Ｒアは１乃至６Ｍの炭素原子を有するアルキル基であ
る］を有する本発明の薬剤の製法は、出発物質として次
式 の薬剤を用い、これに接触水素化を行うことから成る。
実際的な観点から酢酸エチル溶液中に上記式のエステル
または酸を入れ、これをパラジウム担持木炭（触媒）の
存在下水素雰囲気下で磁気により攪拌する。触媒の量は
出発薬剤が酸である場合５％であり、エステルのとき１
０％である。４時間後水素吸収を終了し、触媒を濾過し
、Ｐ液を減圧下で濃縮する。
次の実施例は本発明による稟剤：Ａ製方法を示しており
、しかしてこれは一般的に前記平頭によるものである。
ＭＷ−３４６，３６８１４富３１６．３８酢酸エチル（
１５０ｃｉ）溶液中のε−（４−ニトロ−２−メトキシ
−ベンゼンスルホンアミド）カプロン酸（Ｌ４ｇ）の溶
液を５％のパラジウム担持木炭（１２０ｙＪ）の存在下
水素雰囲気下で磁気により攪拌する。４時間後水素吸収
が終了したら、触媒を濾過し、Ｐ液を減圧下で濃縮する
。純粋なε−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスル
ホンアミド）カプロン酸を９８％の収率で得る。
下記の表Ｖに集めた薬剤は、この調製方法により製造し
たものである。
次式 の化合物から次式 の薬剤及び新規化合物を調製する方法について説明する
。上式中において、基Ｒ４はＯＨ又は１乃至６個の炭素
原子を有するアルコキシ基を表わしている。但し、新規
化合物の場合は、Ａｒがベンゼン核を表わすとき、この
ベンゼン核は少なくとも一個のＣＦ３基により６換され
ているものである。この製法は、ヨウ化アルキルＲ５１
の如きアルキルハロゲン化物を、次式 に従って反応させることから成る。
実際的な観点から手順は次の通りである。
スルホニルアミノｉ！（１ｍＭ）を過剰の強い水性塩基
（苛性ソーダ、苛性カリ）の添加により溶解させる。使
用されるアルキル化剤は、アルキル又はアラルキルハロ
ゲン化物（ハロゲン化物は塩化物、臭化物又はヨウ化物
である）又はアルキル硫酸塩（ジメチル硫酸塩、ジエチ
ル硫酸塩）でよい。
このアルキル化剤を低温中で一滴ずつ添加し、もし必要
なら反応のｐＨを１０以上又は１０に等しい値に維持す
る。
６０℃から１００℃の間の温度で３乃至２４ｒ１間（こ
の時間は前記アルキル化剤に左右される）反応媒質を加
熱し、冷却後非混和性溶ｆｆ（エーテル、ＴＭＦ、ベン
ゼン、酢酸エチル）、好ましくはエーテルを用いて水性
相を抽出する。
次に水性相を無６１１ｉ１２（塩酸、臭化水素酸、硫酸
）、好ましくは塩酸の添加によりｐＨ（３にした。
沈澱物を取り出し、適当な有様又は水性溶媒で再結晶さ
せた。
次の実施例は薬剤調製方法を示しており、しかしてこれ
は、一般的に前記手順によるものである。
実施例　ＩＸ Ａ　　　　　　　　　　　　Ｂ ）ＩＷ冨２７７、５　　　　　　　　　Ｈす＝２９１．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液５５　ｃｉ中の６．２ｇ（２
，２３ｘ　ｉｏ’モル）の生成物Ａに、８ｇのヨウ化メ
チルを攪拌しながら一滴ずつ添加した。
反応混合物を、５時間８０℃に加熱した。
冷却後水性相をエーテルで抽出した。有虎相を除去し、
次に水性相を２Ｎ［ＩでｐＨ３にした。得られた沈澱物
を取り出し、水で洗い、次に乾燥させた。ベンゼン１ニ
ジクロヘキサン１の混合物から再結晶させた後、５．８
５ｇの結晶（融点１２１℃）を得た（収率９０％）。
このアルキル化法を他のスルホンアミド酸に適用し、特
に化合物ｎ’　１０４４：　４−　（Ｎ−メチル−３゜
−ニトロ−ベンゼンスルホンアミθ醋酸の製造を可能に
した。
実施例　Ｘ ＨＷ＝　３１１　　　　　　　　　　８Ｗ＝　３２５化
合物ｎ”１０３８　　　　　　　　化合物ｎ’１１７４
４ｇのヨウ化メチルを３０ｃｉ！の水酸化ナトリウムＮ
中の３．１ｇの４−（３−トリフルオロメチルベンゼン
スルホニルアミノ）−ｌ酸（１ｘ１０−２モル）に攪拌
しながら一滴ずつ加えた。
反応混合物を４時間８０℃にした。冷却後水性相をエー
テルで抽出する。有機相を除去する。次に水性相を２Ｎ
塩酸でｐＨ３にする。
沈澱物を遠心分離売にかけ、水で洗い、乾燥させる。
得られた化合物（化合物ｎ”　１１７４）の融点は１１
５℃であり、収率は８０％である。
次式 の薬剤及び新規化合物を、次式 の化合物から製造する方法について述べる（上式中Ｒ５
，Ｒ６，Ｒ８，およびＲ９は前述の意味を有する）。こ
の方法は、次式 ％式％） に従って酸と塩化チオニルを反応させることと、次に、
次の反応式 に従って適当なアミンを酸塩化物と反応させることとか
ら成る。
実際的な観点から操作は次の通りである。
酸を無水ベンゼンに溶解させ、過剰量の塩化チオニルを
添加する。還流後反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を再
び適当なアミンで取り出した。４０℃と６０℃の間で加
熱した後反応混合物を再び酢酸エチルで取り出した。有
機相を２Ｎ塩酸で、次に水で、その次に炭酸ナトリウム
溶液で洗浄後、蒸発させると、アミドに対応する結晶残
渣を得る。
次の実施例は本発明による調製方法を示しており、一般
的に前記手順によるものである。
実施例　ＸＩ ＨＷ−３１６８Ｗ−３８３ ２０Ｃｉの無水ベンゼン中の３．１６ｇ（０，０１モル
）の酸Δに０．８５ｍ　（１，４３９即ち０．０１２モ
ル）の蒸溜した塩化チオニルを添加する。反応媒質を、
５時間６０℃にした。真空中で蒸発させ乾燥させた後残
渣を１０Ｃｉのベンゼンに取り出し、次に１０ｃｒｉの
蒸溜したばかりのピペリジンを一滴ずつ添加した。次に
反応媒質を、２時間７０℃にし、次に真空中で蒸発乾固
させた。残渣を１５０ｃｉｊの酢酸エチルに溶解させた
。得られた有機相を水で、次にＮ塩酸で、次に水で洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発により得られた
結晶をベンゼンから再結晶した（３ｇ；収率ニア８％）
。
薬剤としての新規化合物を実施例Ｘ！の場合と同様な製
法に従って製造し、次の表■に集めた。
この場合本発明による薬剤はすべて新しい化合物である
。
本発明に係る前記化合物は生理的に許容され得るその塩
と同様に、一群の有用な薬理及び治療特性を有する薬剤
の製造のために、活性物質として使用できる。
本発明による化合物の生理的に許容され得る塩の中で特
に好ましいものとして、次のものがあげられる。
酸から作られた塩に関しては、アルカリ又はアルカリ土
類塩又はメグルメイト（ｍｅｇｌｕｍａｔｅ）、アセグ
ルメイト（ａｃｅｇｌｕｍａｔｅ）のような有磯塩基の
塩があげられ、陰イオンに関しては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシレ
ート（トルエンスルホンＲＦ）、酒石酸塩、酢酸塩、フ
マル酸塩、琥珀！！２塩、ピルビン酸塩、フェノキシ酢
酸塩、及びクロフィブレートがあげられる。
本発明による薬剤の塩は （１）　　次式 の化合物中のカルボキシル基−ＣＯＯＨの塩化（ｓａｌ
　１ｆｉｃａｔｉｏｎ）により作られた塩か■　或いは
次式 ％式％ の化合物中のＮＨ基と塩基の塩形成により作られた塩か
■　或いは次式 の塩化により作られた塩か ０）　或いは次式 の化合物中の芳香核の置換アミノ基の塩化により該化合
物から作られた塩である。
最初の場合、塩化されていない化合物と等モル母の塩基
とをそれ自身公知の方法で反応させることにより該化合
物を塩に変える。
第二の場合、塩化されていない化合物と等モルｍのｍＷ
とをそれ自身公知の方法で反応させることにより塩に変
える。
第三及び第四の場合塩化されていない化合物と等モル儂
の酸とをそれ自身公知の方法で反応させることにより塩
に変える。
本発明による薬剤は脂肪血症疾患の分野で顕著な効果を
奏するものである。
脂ｌｊ！！調節活性 １°　トリトンテスト 最初の一連の実験では、次の手順によるトリトン（Ｔｉ
ｔ　ｒＴＯＮ　’）の投与によりひきおこした高脂肪血
症に対する本発明化合物の効・果をテストした。
このテストは、１群当たり５匹の体重が１５０３乃至１
７５ｇのウィスター系（旧５ＴＡＲ）雄のラットを用い
ておこなった。
テスト化合物は、２５０ｍ’Ｊ／ｌ”ｊに対応する山で
、体ｌ　１００ｇ当たり１１１！ｉ！の割合で３％のト
ラガカントゴム水溶液の形態で経口投与した。
これらのテストをおこなうため、トリｌ−ン（ＴＲＩＴ
ＯＮ　Ｗ、Ｒ，）という名称でＲＯＨＨａｎｄ　ＨＡＡ
Ｓ社から市販されている物質により動物に高脂肪血症を
惹起した。
絶食させたラットにトリトンを静脈内注射したところ、
トリグリセリドに関しく全脂質に関してはより低い程度
で）特に明確な高脂肪血症になった。
この高脂肪血症において、本発明の活性物質の投与によ
り得られた効果をＩｉ’！寮した。
テストは次のようにおこなった。
ラットを１８時間絶食させ、次に２００ｍ９／に’Ｊの
割合で１０％水溶液としてトリトンを静脈内投与し、同
時に２５０ηンに３の本発明の化合物を経口投与し、６
時間及び／又は２４時間後、従来の方法で血液検査（ｂ
ｌｏｏｄ　ａｓｓａｙ）をおこなった。
これらのテストの結果を表■に示す。
この結果は、高脂肪血症を惹起するトリトンのみを投与
した対照（コントロール）群の脂質の１を基準として、
本発明の化合物の投与による該脂質の聞の減少率（％）
で表わし、この減少率は、−総コレスチロール 一総脂質 −トリグリセリド に関して算出して表■に示した。
テストした化合物の中で、脂質調節に関して持に顕著な
薬理学的効果を奏する生成物は、次の群に皿するもので
ある。
Ｂ　　、Ｅ　　、Ｅ　　、Ｇ　　、Ｇ　　、Ｈ、Ｈ２゜
に、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ　　、Ｓ２．Ｔ、Ｙ、Ｚ表■：　脂
質ｖＩ４Ｉ４整 水性値のないところは効果が零であるか、或いは対照群
がトリトン投与に対して正常に反応しなかった（脂質が
増加しなかった）ことを意味する。
表　■　　　好ましい薬剤 ２°アテロ一ム性Ｖ脈硬化症誘発性食餌第二の一連の実
験では本発明のある化合物の活性を、長期間アテローム
性動脈硬化症誘発性食餌が与えられた動物でテストした
。
テストは休ｍが約１６０ｇ乃至１８０ｓ（Ｄウィスター
系雌うッ１−でおこなった。
番号Ｕ八ｎ　ＡＯ３と表示され、Ｖｉｌｌｅｍｏｉｓｓ
ｎｎ−ｓｕｒ−ｏｒｇｅ、　　ｒｒａｎｃｅのＮａｔｉ
’０ｎａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｐｌａｎｔから送ら
れてくるコレステロール（０，５％）とコール酸（０，
５％）に富む食餌を動物に与えた。
１５日間アテローム性動脈硬化症誘発性食餌を与えた侵
、さらに動物にアテローム性動脈硬化症誘発性食餌を与
え続りながら、１ＦＩｌｖＩＪにオリーブ油溶液でｓｔ
ｅｒｏｇｙ＋　２５１１の名前で市販されている２５０
．０ＯＯｉｕ／ｋｇのビタミンＤ２を４日間経口投与し
た。
前記の障害誘発剤の投与終了後に、４週問にわたって本
発明の化合物を投与した。
テス１〜の最後に、全ての動物に対し、総コレステロー
ル、高密度リボ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロール、低密
度リボ蛋白ｆｆＴ（ＬＤＬ）コレステロール、及びトリ
グリセリドに関する生化学的検査をおこなった。
肛ｆＡＪ　７ｉ　（Ｆ肚遅」ソ岨性名 テストの最後に、全ての生存する動物を殺し、様々な器
官特に大動脈を組織学的研究のため摘出した。２つの基
ｉ１も、即ちアテローム性動脈硬化症部位の数と病変の
重症度とを検査した。
このテストでは、評価のｎ１算を次の方法でおこなった
。
一病変の重症度に関しては、病変がない場合の０から、
最もひどい病変に対する５＋までの数値で評価し、また
この評価は変化の各型と関係がある（層間スペースの増
加、弾性板の断絶、弾性板の厚化、カルシウム沈着、ム
コ多糖体沈着）；次に動物バッチごとに全ての結果を加
算した。
−アテローム性動脈硬化症部位の数に関しては、この部
位を数え、動物のバッチごとに１！７られた全ての数を
加界Ｊることにより、合計値を・出した。
次に対照食餌を駐準として、本発明の化合物投与時の減
少率（％）とスコアとを５１算し、即ち、クロフィブレ
ートの活性強度１に対するテスト化合物の活性強度の相
対値を計暮した。
表！Ｘは、生化学的検査の詳細な結果を次の数値で示す
。
ａ）対照食餌を基準とした減少率（％）ｂ）基準化合物
であるクロフィブレートの場合の値を１とした場合の各
試料のスコア 表Ｘは、肉眼による検査の結果を次の数値で示す。
ａ）障害を負った動物の減少率（％） ｂ）基準クロフィブレートのスコアを１とした場合にお
ける各試料のスコア 表ＸＩは病変の重症度、及びアテローム性動脈硬化症部
位の数に関する組織学的方法による微視的観察結果を示
す。
表■　生化学的検査 表　　Ｘ　　　　　肉　　眼　　検　　査表刃　顕微鏡
的観察 毒性 急性毒性は、「致死ｍ　５０Ｊ　（Ｌ　Ｄ　、５０　）
により、即ち、動物の５０％を死に至らＵるｍにより、
表わす。
このデス１−をマウスでおこない、本発明の化合物を腹
腔内に投与した。
実施したデス１−は本活性物質のしＤ５ｏは非常に高い
ということを示した。テスト結果は次の物質に対し次の
Ｊ：うであった。
３６２：　「致死ｆｆ１５０Ｊ　　＜ｍ’Ｊ／に９＞　
−１，７６０３８７：　　　、／　　／ｌ　　　　　　
　−３，０７０５０２：　　　ｎ　　ン！−３，０７０
６Ｇ５：　　　ｎ　　ｎ　　　　　　　＞６，４００６
７５：　　　／ｒ　　／／　　　　　　　−９３０ａｒ
ａ：　　　ｎ　　ｎ　　　　　　　＞Ｇ、４００７２９
：　　　／／　　ｎ　　　　　　　＞（ｉ、４００化合
物ｎ’１０３８の毒性の研究をラット及びマウスでおこ
ない、この化合物を経口投与した。
ＬＤ、ＬＤ　　及びＬＤ　　に関する結果（３／Ｋｇで
表わす）を次の表にまとめた。
その結果、化合物ｎ’１０３８は毒性を示さないことが
判った。
本発明の薬剤は、脂質代謝のある種の疾忠の治療活性成
分として有利に使用できる。
本発明の薬剤には実目的に毒性がない。
活性ｆｆ１（奏効ｆｆ１）／毒性■の比率は、同じ治療
特竹をイｉする公知の物７１の法化と較べると、本発明
の薬剤の方がはるかにでぐれている。
たとえば、化合物ｎ”１０３８を約１ケ月間、１５０゜
５００及び１０００ｍ９／１ｃＦｌの割合で投与するこ
とからなる亜急性毒性テストの結果は、この化合物の治
療指数が非常に満足すべきものであることを示している
。
式（１）の化合物により構成された活性物質以外に、本
発明の薬剤は上記の活性物質と共に使用（適合）シ得る
他の活性物質を含み得る。例えば本発明の薬剤の一部で
ある前記化合物は、１．１−ジメチルビグアニド又は１
−ブヂルビグアニドのＪ：うなビグアニド型の脂質調整
剤と、或いはニコチン酸から誘導される脂質調整剤と一
緒に使用しＩＪる。
本発明のこれらの薬剤では、活性物質は、使用。
保存、等を容易にし改良づるために必要な程度にまで従
来のｌ１ｊｔ形剤及びアジュバントとｖｊ用できる。
１５に、この活性物質は、投与形態に応じて投与を−農
容易にするために固体又は液体試形剤と混合して使用で
きる。
薬剤の活性と、個々の場合においてそのとき用いられた
治療法とを考慮に入れると、本発明の薬剤は、好ましく
は活性物質が塩の形であ・る場合、非経口的に投与され
得る。このためには、本発明の薬剤は、注射用無菌溶液
の形態あるいは殺菌可能な溶液の形態で提供され、後者
の溶液は必要に応じてづ゛ぐに注射液に調製できるもの
である。これらの溶液は前記化合物のいずれかを含む生
理的水溶液、特に生理食塩水又はグルコース含有等張液
の形に調製できる。ただしこれらの具体例は、注射可能
な等張液を調製するため使用され得る生理学的に許容し
うる生成物の定義に対し何ら限定的意味を有り“るもの
ではない。
本発明の薬剤は、他の投与方法により、特に坐剤として
又は経口投与づることもできる。経口投与する場合には
、この薬剤は種々の剤形で使用できる。例えば錠剤、糖
衣剤、カプセル、ゼラチン状カプセル、散剤、液剤、懸
濁剤、シロップ、又は局所投与では例えばクリーム、ポ
マード、ローション、ビリー等の形で使用できる。　・
非経口投与用薬剤の場合には、患者の休ｍ　Ｉ　Ｋｙに
つき投与されるべき前記化合物（づなわら前記活性成分
）の母は約０．５ｒｒｔｇから２５ｍｇである。
経口投与の場合の投与ｍ（体Ｅｘ　１　Ｋｙ当り）は約
１０ｍｇから５００　ｍｇ、好ましくは５０ｍｇから２
５０　ｍ５である。
局所投与の場合には、前記生成物を１乃至２０％含む製
剤が使用され得る。
代塩入弁理土中村　至

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一かまたは異なり、水素、ハロ
    ゲン、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＣＦ＿３、１〜６個
    の炭素原子を有するアルキル、または１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシを表わし、 ｎ＋ｍ＋１は３〜１１であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６は同一かまたは異なり、水素原子、１
    乃至６個の炭素原子を有するアルキル基、または７乃至
    ９個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし、 Ｒ＿４はヒドロキシ基、基ＯＲ＿７（式中、Ｒ＿７は１
    乃至６個の炭素原子を有するアルキル基である）、また
    は基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿８
    及びＲ＿９は同一であるか或いは異なり、水素原子、１
    乃至６個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するア
    ルキル基を表わし、或いはＲ＿８とＲ＿９とが窒素と共
    に一緒になって５又は６員の窒素含有複素環基、特にピ
    ペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピロール又はピロ
    リン基を表わす］ に相当する化合物。
  2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が同一かまたは異なり、水素
    、ハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル、または１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシを表わし、ｎ＋ｍ＋１が３．５または１０で
    あり、Ｒ＿５およびＲ＿６が各々、水素、１〜４個の炭
    素原子を有するアルキル、または７〜９個の炭素原子を
    有するアラルキルであり、Ｒ＿４がヒドロキシまたはＯ
    Ｒ＿７（Ｒ＿７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    ）を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２が同一かまたは異なり、ハロ
    ゲン、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＣＦ＿３、１〜６個
    の炭素原子を有するアルキル、または１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシを表わすことを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿５又はＲ＿６の一つが水素であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿５が水素であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿１およびＲ＿６が水素であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＿１およびＲ＿２が水素であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
  8. （８）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿６が水素であることを
    特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
  9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎ＋ｍ＋１は３〜１１の整数であり、Ｒ＿４は
    ヒドロキシまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
    シである］に相当することを特徴とする特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  10. （１０）ｎ＋ｍ＋１が３、５または１０であることを特
    徴とする特許請求の範囲第９項に記載の化合物。
  11. （１１）ｎ＋ｍ＋１が３であり、Ｒ＿４がヒドロキシで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の
    化合物。
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DE1101408B (de) * 1959-02-10 1961-03-09 Chemische Werke Radebeul Veb Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirkenden Sulfonylaminocarbonsaeurederivaten
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JPS57314B2 (ja) * 1974-04-10 1982-01-06
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