JPS64392B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS64392B2 JPS64392B2 JP53156957A JP15695778A JPS64392B2 JP S64392 B2 JPS64392 B2 JP S64392B2 JP 53156957 A JP53156957 A JP 53156957A JP 15695778 A JP15695778 A JP 15695778A JP S64392 B2 JPS64392 B2 JP S64392B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- hexahydro
- compounds
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヘキサヒドロアゼピン、ピペリジンお
よびピロリジン誘導体に関する。詳細には、本発
明は新規２―オキソ―ヘキサヒドロアゼピン、―
ピペリジンおよび―ピロリジン誘導体に関する。
よびピロリジン誘導体に関する。詳細には、本発
明は新規２―オキソ―ヘキサヒドロアゼピン、―
ピペリジンおよび―ピロリジン誘導体に関する。
種々の３，３―ジ置換―ヘキサヒドロアゼピ
ン、―ピペリジンおよび―ピロリジン化合物は薬
理作用、特に填痛作用を有することが知られてい
る。たとえば、鎮痛性の２―非置換―３，３―ジ
置換―ヘキサヒドロアゼピン化合物、たとえばメ
プタジノール（meptazinol）は英国特許第
1285025号明細書に記載されている。プロフアド
ール（profadol）および関連の３，３―ジ置換―
ピロリジン化合物はJ.Med.Chem.1965年、８巻、
316頁およびベルギー特許第850777号明細書に記
載されており、ミフアドール（myfadol）および
関連の３，３―ジ置換―ピペリジン化合物は、J.
Med.Chem.1965年、８巻、313頁に記載されてい
る。これらの３，３―ジ置換―ヘキサヒドロアゼ
ピン、―ピペリジンおよび―ピロリジン化合物を
製造するための従来の公知方法は大変費用がかゝ
る。而して、本発明の目的は簡単に手に入る原料
化合物を用いて新規方法により容易に製造するこ
とができる新規中間体を提供することにあり、か
つこの新規中間体は所望の３，３―ジ置換―ヘキ
サヒドロアゼピン、―ピペリジンおよび、ピロリ
ジン化合物に変換することができ、かつ、これら
の最終生成物に至るまでの全工程が上記従来公知
の方法よりも一般にずつと経済的に実施されるの
である。
ン、―ピペリジンおよび―ピロリジン化合物は薬
理作用、特に填痛作用を有することが知られてい
る。たとえば、鎮痛性の２―非置換―３，３―ジ
置換―ヘキサヒドロアゼピン化合物、たとえばメ
プタジノール（meptazinol）は英国特許第
1285025号明細書に記載されている。プロフアド
ール（profadol）および関連の３，３―ジ置換―
ピロリジン化合物はJ.Med.Chem.1965年、８巻、
316頁およびベルギー特許第850777号明細書に記
載されており、ミフアドール（myfadol）および
関連の３，３―ジ置換―ピペリジン化合物は、J.
Med.Chem.1965年、８巻、313頁に記載されてい
る。これらの３，３―ジ置換―ヘキサヒドロアゼ
ピン、―ピペリジンおよび―ピロリジン化合物を
製造するための従来の公知方法は大変費用がかゝ
る。而して、本発明の目的は簡単に手に入る原料
化合物を用いて新規方法により容易に製造するこ
とができる新規中間体を提供することにあり、か
つこの新規中間体は所望の３，３―ジ置換―ヘキ
サヒドロアゼピン、―ピペリジンおよび、ピロリ
ジン化合物に変換することができ、かつ、これら
の最終生成物に至るまでの全工程が上記従来公知
の方法よりも一般にずつと経済的に実施されるの
である。
本発明により提供される新規化合物は一般式
（） で表わされる２―オキソ―ヘキサヒドロアゼピ
ン、―ピペリジンおよび―ピロリジン誘導体であ
る。式中、ｎは２，３または４であり、Ｒは水
素、低級アルキルまたはアリール（低級）アルキ
ルであり、かつR1は水素または低級アルキルで
ある。
（） で表わされる２―オキソ―ヘキサヒドロアゼピ
ン、―ピペリジンおよび―ピロリジン誘導体であ
る。式中、ｎは２，３または４であり、Ｒは水
素、低級アルキルまたはアリール（低級）アルキ
ルであり、かつR1は水素または低級アルキルで
ある。
ここで用いる「低級」なる用語は関与するその
基が１〜６個の炭素原子を有することを意味す
る。１〜４個の炭素原子をその基が有することが
望ましい。たとえば、Ｒが低級アルキルである場
合、この基はたとえばメチル、エチル、プロピル
またはブチルであり得る。同様にR1もたとえば
メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり得
る。Ｒがアリール（低級）アルキルである場合、
この基はフエニル（低級）アルキル基、たとえば
フエネチルまたはベンジルであることが望まし
く、そのフエニル基は、たとえば、１または２以
上の置換基、たとえばハロゲン、アルコキシ、ト
リフルオロメチル、あるいは医薬品化学に慣用の
他の置換基により置換されていてもよい。
基が１〜６個の炭素原子を有することを意味す
る。１〜４個の炭素原子をその基が有することが
望ましい。たとえば、Ｒが低級アルキルである場
合、この基はたとえばメチル、エチル、プロピル
またはブチルであり得る。同様にR1もたとえば
メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり得
る。Ｒがアリール（低級）アルキルである場合、
この基はフエニル（低級）アルキル基、たとえば
フエネチルまたはベンジルであることが望まし
く、そのフエニル基は、たとえば、１または２以
上の置換基、たとえばハロゲン、アルコキシ、ト
リフルオロメチル、あるいは医薬品化学に慣用の
他の置換基により置換されていてもよい。
一般式（）の化合物は下記の方法により一般
式（） で示される芳香族化誘導体に変換することができ
る。式中、ｎおよびR1は上記のとおりであり、
R2は水素、低級アルキルまたはアリール（低級）
アルキルであり、R3は水素、低級アルキル、ア
リール（低級）アルキル、低級アルケニルまたは
低級アルキニルである。R1が水素である一般式
（）の化合物は新規化合物であり、本発明によ
り提供される。
式（） で示される芳香族化誘導体に変換することができ
る。式中、ｎおよびR1は上記のとおりであり、
R2は水素、低級アルキルまたはアリール（低級）
アルキルであり、R3は水素、低級アルキル、ア
リール（低級）アルキル、低級アルケニルまたは
低級アルキニルである。R1が水素である一般式
（）の化合物は新規化合物であり、本発明によ
り提供される。
R3が低級アルケニルまたは低級アルキニルの
場合、その低級アルケニルまたはアルキニル基の
１位に二重結合または三重結合は存在しないもの
とする。適当なアルケニルおよびアルケニル基の
例としてはアリル、プロパルギル、３，３―ジメ
チルアリルおよび１―メチル―２―プロピニルが
ある。
場合、その低級アルケニルまたはアルキニル基の
１位に二重結合または三重結合は存在しないもの
とする。適当なアルケニルおよびアルケニル基の
例としてはアリル、プロパルギル、３，３―ジメ
チルアリルおよび１―メチル―２―プロピニルが
ある。
一般式（）の化合物は、一般式（）の化合
物を芳香族化し、かつ場合によりＯ―（低級）ア
ルキル化またはＯ―アリール（低級）アルキル化
してR3が水素、低級アルキルまたはアリール
（低級）アルキルである一般式（）の化合物を
製造し、所望によりR3が水素である一般式（）
の化合物を「Ｎ―アルキル化」してR3が低級ア
ルキル、アリール（低級）アルキル、低級アルケ
ニルまたは低級アルケニルである一般式（）の
化合物を製造することにより得ることができる。
物を芳香族化し、かつ場合によりＯ―（低級）ア
ルキル化またはＯ―アリール（低級）アルキル化
してR3が水素、低級アルキルまたはアリール
（低級）アルキルである一般式（）の化合物を
製造し、所望によりR3が水素である一般式（）
の化合物を「Ｎ―アルキル化」してR3が低級ア
ルキル、アリール（低級）アルキル、低級アルケ
ニルまたは低級アルケニルである一般式（）の
化合物を製造することにより得ることができる。
「Ｎ―アルキル」なる用語は複素環の窒素原子
に低級アルキル、アリール（低級）アルキル、低
級アルケニルまたは低級アルケニル基を導入する
ことを意味する。式（）の化合物はハロゲン化
リチウムの存在または不存在においてハロゲン化
第二銅（たとえば、臭化第二銅または塩化第二
銅）で処理することによりR2が水素である式
（）の化合物に芳香族化することができる。こ
の反応はテトラヒドロフランまたは望ましくはア
セトニトリルのような溶媒中で行うことができ
る。別法として、一般式（）の化合物は、たと
えばクロロホルム、メチレンクロリドまたは四塩
化炭素のような溶媒中で臭素で処理することによ
り一般式（）の化合物に芳香族化することがで
きる。一般式（）の化合物１モルにつきおよそ
１モルより多くない臭素を用いることが望まし
い。
に低級アルキル、アリール（低級）アルキル、低
級アルケニルまたは低級アルケニル基を導入する
ことを意味する。式（）の化合物はハロゲン化
リチウムの存在または不存在においてハロゲン化
第二銅（たとえば、臭化第二銅または塩化第二
銅）で処理することによりR2が水素である式
（）の化合物に芳香族化することができる。こ
の反応はテトラヒドロフランまたは望ましくはア
セトニトリルのような溶媒中で行うことができ
る。別法として、一般式（）の化合物は、たと
えばクロロホルム、メチレンクロリドまたは四塩
化炭素のような溶媒中で臭素で処理することによ
り一般式（）の化合物に芳香族化することがで
きる。一般式（）の化合物１モルにつきおよそ
１モルより多くない臭素を用いることが望まし
い。
別法とし、式（）の化合物は、低級アルカノ
ールの存在下に（たとえば、ベンゼン、シクロヘ
キサンまたはアセトニトリルのような溶媒中で）
臭素で処理することにより、またはたとえば、ク
ロロホルム、メチレンジクロリドまたは四塩化炭
素（低級アルカノールを含有する）のような溶媒
中でＮ―ブロモスクシンイミドのような臭素化剤
で処理することによりR2が低級アルキルである
式（）の化合物に芳香族化し、Ｏ―（低級）ア
ルキル化することができる。
ールの存在下に（たとえば、ベンゼン、シクロヘ
キサンまたはアセトニトリルのような溶媒中で）
臭素で処理することにより、またはたとえば、ク
ロロホルム、メチレンジクロリドまたは四塩化炭
素（低級アルカノールを含有する）のような溶媒
中でＮ―ブロモスクシンイミドのような臭素化剤
で処理することによりR2が低級アルキルである
式（）の化合物に芳香族化し、Ｏ―（低級）ア
ルキル化することができる。
本発明者らは一般式（）の化合物を入手容易
な原料化合物を用いて新規工程により製造するこ
とができるということを見出した。従つて、もう
一つの面として本発明は一般式（） 〔式中Ｑは加水分解しうる保護基、たとえば低
級アルコキシ（望ましくはメトキシ、エトキシま
たはｉ―プロピルオキシ）、ベンジルオキシ、ト
リアルキル―、トリアリール―またはトリーアル
アルキル―シリオキシ（たとえばトリメチルシリ
ルオキシ）である〕で示されるシクロヘキセン誘
導体を一般式（） 〔式中ｎおよびR1は上記のとおりであり、R4
は水素、低級アルキル、アリール（低級）アルキ
ルまたはトリアルキル―、トリアリール―または
トリアリールアルキル―シリル（たとえばトリメ
チルシリル）である（但し、R1が低級アルキル
の場合はR4は水素以外である）〕で示されるラク
タムのアニオンまたはジアニオンと反応させ、そ
の生成物を加水分解することからなる一般式
（）で示される化合物の製造方法を提供する。
一般式（）のラクタムはR4が水素であるとき
そのジアニオンを形成し、R4が水素以外である
ときアニオンを形成することができる。たとえ
ば、R1が水素であり、R4が水素以外であるとき、
一般式（）で示されるラクタムのアニオンはこ
のラクタムをアルキルリチウム（たとえば、tert
―ブチルリチウム）と、または一般式MAの化合
物〔Ｍは―MgX（Ｘは塩素、臭素またはヨウ素で
ある）、ナトリウム、カリウム、またはリチウム
であり、Ａは第２アミン基である〕と反応させる
ことによりその場で生成させることができる。Ｍ
がナトリウム、カリウムまたはリチウムである場
合、化合物MAは金属アミドであり、そして金属
化合物MR5（Ｍはナトリウム、カリウムまたはリ
チウムであり、R5はアルキル、アリールまたは
アルアルキルである）を第２アミンと反応させる
ことによりそれ自体をその場で形成させることが
望ましい。第２アミンはジアルキルアミン、たと
えばジエチルアミン、ジ―イソプロピルアミン、
ジ―tert―ブチルアミン、ジ―ｎ―デシルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ―ｔ―アミル―
Ｎ―ｔ―ブチルアミン、Ｎ―イソプロピル―Ｎ―
シクロヘキシルアミンまたはＮ―（1′―エチルシ
クロヘキシル）―１，１，３，３―テトラメチル
ブチルアミン、あるいは環状化合物、たとえばピ
ペリジンまたは２，２，６，６―テトラメチルピ
ペリジンでありうる。望ましい金属アミドはリチ
ウムジイソプロピルアミドである。一般式（）
で示されるラクタムのR1が低級アルキルまたは
水素であり、R4が水素以外である場合、このラ
クタムをグリニヤール試薬（望ましくはイソプロ
ピルマグネシウムブロミド）と、またはジアルキ
ルアミノマグネシウムハライド、たとえばブロモ
マグネシウムジイソプロピルアミドと反応させる
ことによりアニオンをつくることができる。R4
が水素であり、R1が水素である場合、このラク
タムのジアニオンは、ラクタムをアルキルリチウ
ム（たとえばtert―ブチルリチウムまたはブチル
リチウム）と反応させるか、またはアルカリ金属
水素化物（たとえば水素化ナトリウム）と反応さ
せ、続瑠てアルキルリチウム（たとえばブチルリ
チウム）と反応させることにより製造することが
できる。
な原料化合物を用いて新規工程により製造するこ
とができるということを見出した。従つて、もう
一つの面として本発明は一般式（） 〔式中Ｑは加水分解しうる保護基、たとえば低
級アルコキシ（望ましくはメトキシ、エトキシま
たはｉ―プロピルオキシ）、ベンジルオキシ、ト
リアルキル―、トリアリール―またはトリーアル
アルキル―シリオキシ（たとえばトリメチルシリ
ルオキシ）である〕で示されるシクロヘキセン誘
導体を一般式（） 〔式中ｎおよびR1は上記のとおりであり、R4
は水素、低級アルキル、アリール（低級）アルキ
ルまたはトリアルキル―、トリアリール―または
トリアリールアルキル―シリル（たとえばトリメ
チルシリル）である（但し、R1が低級アルキル
の場合はR4は水素以外である）〕で示されるラク
タムのアニオンまたはジアニオンと反応させ、そ
の生成物を加水分解することからなる一般式
（）で示される化合物の製造方法を提供する。
一般式（）のラクタムはR4が水素であるとき
そのジアニオンを形成し、R4が水素以外である
ときアニオンを形成することができる。たとえ
ば、R1が水素であり、R4が水素以外であるとき、
一般式（）で示されるラクタムのアニオンはこ
のラクタムをアルキルリチウム（たとえば、tert
―ブチルリチウム）と、または一般式MAの化合
物〔Ｍは―MgX（Ｘは塩素、臭素またはヨウ素で
ある）、ナトリウム、カリウム、またはリチウム
であり、Ａは第２アミン基である〕と反応させる
ことによりその場で生成させることができる。Ｍ
がナトリウム、カリウムまたはリチウムである場
合、化合物MAは金属アミドであり、そして金属
化合物MR5（Ｍはナトリウム、カリウムまたはリ
チウムであり、R5はアルキル、アリールまたは
アルアルキルである）を第２アミンと反応させる
ことによりそれ自体をその場で形成させることが
望ましい。第２アミンはジアルキルアミン、たと
えばジエチルアミン、ジ―イソプロピルアミン、
ジ―tert―ブチルアミン、ジ―ｎ―デシルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ―ｔ―アミル―
Ｎ―ｔ―ブチルアミン、Ｎ―イソプロピル―Ｎ―
シクロヘキシルアミンまたはＮ―（1′―エチルシ
クロヘキシル）―１，１，３，３―テトラメチル
ブチルアミン、あるいは環状化合物、たとえばピ
ペリジンまたは２，２，６，６―テトラメチルピ
ペリジンでありうる。望ましい金属アミドはリチ
ウムジイソプロピルアミドである。一般式（）
で示されるラクタムのR1が低級アルキルまたは
水素であり、R4が水素以外である場合、このラ
クタムをグリニヤール試薬（望ましくはイソプロ
ピルマグネシウムブロミド）と、またはジアルキ
ルアミノマグネシウムハライド、たとえばブロモ
マグネシウムジイソプロピルアミドと反応させる
ことによりアニオンをつくることができる。R4
が水素であり、R1が水素である場合、このラク
タムのジアニオンは、ラクタムをアルキルリチウ
ム（たとえばtert―ブチルリチウムまたはブチル
リチウム）と反応させるか、またはアルカリ金属
水素化物（たとえば水素化ナトリウム）と反応さ
せ、続瑠てアルキルリチウム（たとえばブチルリ
チウム）と反応させることにより製造することが
できる。
一般式（）で示されるラクタムのアニオンま
たはジアニオンとシクロヘキセン誘導体（）と
の反応生成物は単離せずにその場で加水分解して
一般式（）で示される化合物を生成せしめるこ
とが望ましい。もしも一般式（）で示される化
合物のR4がトリ―アルキル―、トリ―アリール
―またはトリ―アルアルキル―シリル基であれ
ば、この基を加水分解で除去し、Ｒが水素である
一般式（）の化合物を得る。
たはジアニオンとシクロヘキセン誘導体（）と
の反応生成物は単離せずにその場で加水分解して
一般式（）で示される化合物を生成せしめるこ
とが望ましい。もしも一般式（）で示される化
合物のR4がトリ―アルキル―、トリ―アリール
―またはトリ―アルアルキル―シリル基であれ
ば、この基を加水分解で除去し、Ｒが水素である
一般式（）の化合物を得る。
式（）で示される化合物および式（）で示
されるその簡単な誘導体は薬理作用のあるヘキサ
ヒドロアゼピン、ピペリジンおよびピロリジン誘
導体を製造するための中間体として有用である。
たとえば、化合物（）を上記のように芳香族化
し、〔そして場合によりＯ―（低級）アルキル化
またはＯ―アリール（低級）アルキル化し）、化
合物（）を得る。R3が水素である一般式（）
で示される化合物はまた上記のように「Ｎ―アル
キル化」することができる。R2が低級アルキル、
またはアリール（低級）アルキルである化合物を
Ｎ―アルキル化することが望ましい。R2が水素
である式（）の化合物をＯ―（低級）アルキル
化またはＯ―アリール（低級）アルキル化して
R2が低級アルキルまたはアリール（低級）アル
キルである化合物を生成させることができる。も
しも式（）で示される化合物のR1が水素であ
れば、この化合物の３位をたとえば低級アルキル
基でアルキル化してR1が低級アルキルである式
（）の化合物を得ることができる。R1が低級ア
ルキルである式（）の３，３―ジ置換化合物を
還元して、２―非置換―３，３―ジ置換―ヘキサ
ヒドロアゼピン、―ピペリジンまたは、ピロリジ
ン誘導体を得ることができる。２―非置換―３，
３―ジ置換―ヘキサヒドロアゼピン化合物を製造
するこの工程の具体例を以下の反応図により示
す。
されるその簡単な誘導体は薬理作用のあるヘキサ
ヒドロアゼピン、ピペリジンおよびピロリジン誘
導体を製造するための中間体として有用である。
たとえば、化合物（）を上記のように芳香族化
し、〔そして場合によりＯ―（低級）アルキル化
またはＯ―アリール（低級）アルキル化し）、化
合物（）を得る。R3が水素である一般式（）
で示される化合物はまた上記のように「Ｎ―アル
キル化」することができる。R2が低級アルキル、
またはアリール（低級）アルキルである化合物を
Ｎ―アルキル化することが望ましい。R2が水素
である式（）の化合物をＯ―（低級）アルキル
化またはＯ―アリール（低級）アルキル化して
R2が低級アルキルまたはアリール（低級）アル
キルである化合物を生成させることができる。も
しも式（）で示される化合物のR1が水素であ
れば、この化合物の３位をたとえば低級アルキル
基でアルキル化してR1が低級アルキルである式
（）の化合物を得ることができる。R1が低級ア
ルキルである式（）の３，３―ジ置換化合物を
還元して、２―非置換―３，３―ジ置換―ヘキサ
ヒドロアゼピン、―ピペリジンまたは、ピロリジ
ン誘導体を得ることができる。２―非置換―３，
３―ジ置換―ヘキサヒドロアゼピン化合物を製造
するこの工程の具体例を以下の反応図により示
す。
この反応図でＲおよびR3は上記意味を有し、
R6は低級アルキルまたはアリール（低級）アル
キルであり、R7は低級アルキルである。化合物
（ａ）および（ｂ）を上記方法によりそれぞ
れ芳香族化して化合物（ａ）または（ｂ）と
し、あるいは別に化合物（ａ）および（ｂ）
を上記方法によりそれぞれ芳香族化し、そしてＯ
―（低級）アルキルして化合物（ｃ）および
（ｄ）とすることができる。必要に応じて化合
物（ａ）および（ｂ）を（低級）アルキル化
剤、たとえばジメチルサルフエートで、またはア
リール（低級）アルキル化剤、たとえばベンジル
クロリドで処理してエーテル化しそれぞれ化合物
（ｃ）および（ｄ）とすることができる。化
合物（ａ）または化合物（ｃ）のいずれかを
Ｃ―（低級）アルキル化してそれぞれ化合物（
ｂ）または化合物（ｄ）とすることができる。
Ｃ―（低級）アルキル化は、たとえば、化合物
（ａ）または（ｃ）をアルキルハライド（た
とえばアルキルブロミド）と強塩基、たとえば水
素化ナトリウム、ソーダミド（sodamide）また
は金属アミドM1A（Ａは上記のとおりであり、
M1はナトリウム、カリウムまたはリチウムであ
る）の存在下に反応させて行うことができる。金
属アミド、たとえばリチウムジイソプロピルアミ
ドはその場で生成させてもよい。ある条件下で化
合物（ａ）に対してＣ―アルキル化とＯ―アル
キル化の両方を行ない式（ｄ）の化合物とする
ことができる。もしも化合物（ａ）のR3が水
素であれば、そのＮ原子をアルキル化するか（た
とえばトルエン中の水素化ナトリウムのような塩
基を用いて）、またはベンジル化する（Ｃ―（低
級）アルキル化工程を行う前に）。化合物（ｂ）
および（ｄ）は本出願人の英国特許第1285025
号明細書に記載されているようにそれぞれ化合物
（）および（）に還元することができる。た
とえば、この還元は水素化物転移剤（hydride
transfer agent）、たとえば水素化アルミニウム
リチウムで行なうことができる。必要に応じて、
上記英国特許第1285025号明細書に記載の方法で
化合物（）を、たとえば臭化水素または三臭化
ホウ素でエーテル開裂せしめて化合物（）に変
換することができる。
R6は低級アルキルまたはアリール（低級）アル
キルであり、R7は低級アルキルである。化合物
（ａ）および（ｂ）を上記方法によりそれぞ
れ芳香族化して化合物（ａ）または（ｂ）と
し、あるいは別に化合物（ａ）および（ｂ）
を上記方法によりそれぞれ芳香族化し、そしてＯ
―（低級）アルキルして化合物（ｃ）および
（ｄ）とすることができる。必要に応じて化合
物（ａ）および（ｂ）を（低級）アルキル化
剤、たとえばジメチルサルフエートで、またはア
リール（低級）アルキル化剤、たとえばベンジル
クロリドで処理してエーテル化しそれぞれ化合物
（ｃ）および（ｄ）とすることができる。化
合物（ａ）または化合物（ｃ）のいずれかを
Ｃ―（低級）アルキル化してそれぞれ化合物（
ｂ）または化合物（ｄ）とすることができる。
Ｃ―（低級）アルキル化は、たとえば、化合物
（ａ）または（ｃ）をアルキルハライド（た
とえばアルキルブロミド）と強塩基、たとえば水
素化ナトリウム、ソーダミド（sodamide）また
は金属アミドM1A（Ａは上記のとおりであり、
M1はナトリウム、カリウムまたはリチウムであ
る）の存在下に反応させて行うことができる。金
属アミド、たとえばリチウムジイソプロピルアミ
ドはその場で生成させてもよい。ある条件下で化
合物（ａ）に対してＣ―アルキル化とＯ―アル
キル化の両方を行ない式（ｄ）の化合物とする
ことができる。もしも化合物（ａ）のR3が水
素であれば、そのＮ原子をアルキル化するか（た
とえばトルエン中の水素化ナトリウムのような塩
基を用いて）、またはベンジル化する（Ｃ―（低
級）アルキル化工程を行う前に）。化合物（ｂ）
および（ｄ）は本出願人の英国特許第1285025
号明細書に記載されているようにそれぞれ化合物
（）および（）に還元することができる。た
とえば、この還元は水素化物転移剤（hydride
transfer agent）、たとえば水素化アルミニウム
リチウムで行なうことができる。必要に応じて、
上記英国特許第1285025号明細書に記載の方法で
化合物（）を、たとえば臭化水素または三臭化
ホウ素でエーテル開裂せしめて化合物（）に変
換することができる。
化合物（）および（）は薬理作用、特に鎮
痛作用を有するものとして英国特許第1285025号
明細書に記載されている。鎮痛作用を有する特に
重要な化合物はR3がメチルであり、R7がエチル
である式（）の化合物である。この化合物はメ
プタジノールである。本発明は入手容易な原料化
合物を用いて良好な収率でそのような化合物を製
造する新規工程を提供する。たとえば、ｎが４で
ある式（）の原料化合物は入手容易なカプロラ
クタム誘導体である。
痛作用を有するものとして英国特許第1285025号
明細書に記載されている。鎮痛作用を有する特に
重要な化合物はR3がメチルであり、R7がエチル
である式（）の化合物である。この化合物はメ
プタジノールである。本発明は入手容易な原料化
合物を用いて良好な収率でそのような化合物を製
造する新規工程を提供する。たとえば、ｎが４で
ある式（）の原料化合物は入手容易なカプロラ
クタム誘導体である。
この反応図に示される工程はいろいろ変更する
ことができる。たとえば、化合物（ａ）および
（ｃ）のＣ―アルキル化に用いられるアルキル
ハライドを他の活性なハロゲン化合物で置きかえ
て、３―（低級）アルキル基が官能基を有するア
ルキル基で置きかえられたおよびに相当する
化合物を得ることができる。もしこの官能基が還
元可能ならば、これは続く還元工程を通じてさら
に変化しうる。さらに別の経路として、中間体化
合物の１位の基を除いてＮ―Ｈ―誘導体とし、続
いてこれをたとえば明細書1285025に記載のごと
くアルキル化して異る１―置換基をもつ生成物を
つくることができる。反応図およびその変更に関
して上記と類似の反応をｎが２または３である化
合物（）および（）について行ない、薬理作
用を有する類似の２―非置換―３，３―ジ置換―
ピペリジンおよび―ピロリジン化合物、たとえば
プロフアドールおよび関連ピロリジン化合物（J.
Med.Chem.1965年、８巻、316およびベルギー特
許第850777号明細書に記載）およびミフアドール
および関連ピペリジン化合物（J.Med.Chem.，
1965年、８巻、313に記載）を得ることができる。
ことができる。たとえば、化合物（ａ）および
（ｃ）のＣ―アルキル化に用いられるアルキル
ハライドを他の活性なハロゲン化合物で置きかえ
て、３―（低級）アルキル基が官能基を有するア
ルキル基で置きかえられたおよびに相当する
化合物を得ることができる。もしこの官能基が還
元可能ならば、これは続く還元工程を通じてさら
に変化しうる。さらに別の経路として、中間体化
合物の１位の基を除いてＮ―Ｈ―誘導体とし、続
いてこれをたとえば明細書1285025に記載のごと
くアルキル化して異る１―置換基をもつ生成物を
つくることができる。反応図およびその変更に関
して上記と類似の反応をｎが２または３である化
合物（）および（）について行ない、薬理作
用を有する類似の２―非置換―３，３―ジ置換―
ピペリジンおよび―ピロリジン化合物、たとえば
プロフアドールおよび関連ピロリジン化合物（J.
Med.Chem.1965年、８巻、316およびベルギー特
許第850777号明細書に記載）およびミフアドール
および関連ピペリジン化合物（J.Med.Chem.，
1965年、８巻、313に記載）を得ることができる。
R1が水素である一般式（）の化合物は別法
により製造することができる。一つの方法を以下
に示す。
により製造することができる。一つの方法を以下
に示す。
上記式中ｎは前記意味を有する。この工程にお
いては一般式（）のニトリルエステルを直接式
（）の環化化合物に還元するか、あるいは開環
鎖状化合物（）に還元し、これを化合物（）
に環化するかのいずれかである。この還元は接触
還元により、たとえば約80℃までの温度で（たと
えばパラジウム―炭の存在下水素により約60p.s.
i.の圧力下硫酸含有メタノールのような溶媒中お
よび室温で）、または約100℃以上の温度で（たと
えばラネーニツケルの存在下水素により約800〜
1200p.s.i.の圧力下シクロヘキサンのような溶媒
中約100〜150℃の温度で）行なうことができる。
低い温度での還元は開還鎖状化合物（）を生成
させる傾向があり、一方高い温度での還元は化合
物（）を生成させる傾向がある。開環鎖状化合
物（）をたとえば溶媒中での加熱（たとえば還
流キシレンまたはトルエン）により環化して化合
物（）とすることができる。化合物（）は
R1およびR3が水素である式（）の化合物であ
る。化合物（）を塩基の存在下にアルキルハラ
イドのようなアルキル化剤で選択的にＮ―アルキ
ル化（Ｎ―アリールアルキル化を含む）すること
によりR3が低級アルキルまたはアリール（低級）
アルキルである化合物（）に変換することがで
きる。
いては一般式（）のニトリルエステルを直接式
（）の環化化合物に還元するか、あるいは開環
鎖状化合物（）に還元し、これを化合物（）
に環化するかのいずれかである。この還元は接触
還元により、たとえば約80℃までの温度で（たと
えばパラジウム―炭の存在下水素により約60p.s.
i.の圧力下硫酸含有メタノールのような溶媒中お
よび室温で）、または約100℃以上の温度で（たと
えばラネーニツケルの存在下水素により約800〜
1200p.s.i.の圧力下シクロヘキサンのような溶媒
中約100〜150℃の温度で）行なうことができる。
低い温度での還元は開還鎖状化合物（）を生成
させる傾向があり、一方高い温度での還元は化合
物（）を生成させる傾向がある。開環鎖状化合
物（）をたとえば溶媒中での加熱（たとえば還
流キシレンまたはトルエン）により環化して化合
物（）とすることができる。化合物（）は
R1およびR3が水素である式（）の化合物であ
る。化合物（）を塩基の存在下にアルキルハラ
イドのようなアルキル化剤で選択的にＮ―アルキ
ル化（Ｎ―アリールアルキル化を含む）すること
によりR3が低級アルキルまたはアリール（低級）
アルキルである化合物（）に変換することがで
きる。
次の例は本発明を例証する。
例 １
ヘキサヒドロ―３―（３―メトキシフエニル）
―2H―アゼピン―２―オン ２―（３―メトキシフエニル）―５―シアノペ
ンタン酸メチルエステル（10ｇ）を濃硫酸（7.2
ml）および10％パラジウム―炭（2.2ｇ）を含有
するメタノール（100ml）中で60p.s.i.で還元す
る。２モルの水素が吸収された時、吸収は止む。
触媒を去し、減圧下にメタノールを除去して油
状物を得る。この油状物を水中に注ぎ、濃水酸化
アンモニウムで塩基性とし、エーテル中に抽出
し、合併したエーテル洗液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて油状物とする。
―2H―アゼピン―２―オン ２―（３―メトキシフエニル）―５―シアノペ
ンタン酸メチルエステル（10ｇ）を濃硫酸（7.2
ml）および10％パラジウム―炭（2.2ｇ）を含有
するメタノール（100ml）中で60p.s.i.で還元す
る。２モルの水素が吸収された時、吸収は止む。
触媒を去し、減圧下にメタノールを除去して油
状物を得る。この油状物を水中に注ぎ、濃水酸化
アンモニウムで塩基性とし、エーテル中に抽出
し、合併したエーテル洗液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて油状物とする。
この油状物（11ｇ）をキシレン中で６日間還流
下に加熱する。減圧下にキシレンを除去して油状
物を得る。これを酢酸エチルで結晶化して淡黄色
結晶の題記生成物を得る（2.72ｇ）。m.p.116〜
117℃。残留物を蒸留し、得られた油状部を酢酸
エチルで結晶化してさらに894mgの結晶を得る。
下に加熱する。減圧下にキシレンを除去して油状
物を得る。これを酢酸エチルで結晶化して淡黄色
結晶の題記生成物を得る（2.72ｇ）。m.p.116〜
117℃。残留物を蒸留し、得られた油状部を酢酸
エチルで結晶化してさらに894mgの結晶を得る。
分析値：
実測値：Ｃ、71.35；Ｈ、7.94；Ｎ、6.7％
C13H17NO2として
：Ｃ、71.2；Ｈ、7.8；Ｎ、6.4％
例 ２
ヘキサヒドロ―３―（３―メトキシフエニル）
―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン 乾燥トルエン（40ml）中のヘキサヒドロ―３―
（３―メトキシフエニル）―2H―アゼピン―２―
オン（2.2ｇ）を水素化ナトリウムの撹拌懸濁液
（0.62ｇ）油状物中の50％分散液0.015モル、乾燥
石油エーテル（b.p.40〜60゜）であらかじめ洗浄）
に滴下する。60゜で１時間撹拌、加熱後、反応混
合物を５℃まで冷却し、ヨウ化メチル（1.9ml、
2.5ｇ、0.02モル）を急速に加える。環境温度で
20時間撹拌後、酢酸および水を加える。水性層を
分離し、トルエンで洗浄する。トルエン油出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて油状物を得る。油状物を酢酸エチル石油エー
テル（b.p.60〜80゜）で再結晶して、数回の収量と
して1.95ｇ（83％）のヘキサヒドロ―３―（３―
メトキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピ
ン―２―オン、m.p.74〜75℃を得る。
―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン 乾燥トルエン（40ml）中のヘキサヒドロ―３―
（３―メトキシフエニル）―2H―アゼピン―２―
オン（2.2ｇ）を水素化ナトリウムの撹拌懸濁液
（0.62ｇ）油状物中の50％分散液0.015モル、乾燥
石油エーテル（b.p.40〜60゜）であらかじめ洗浄）
に滴下する。60゜で１時間撹拌、加熱後、反応混
合物を５℃まで冷却し、ヨウ化メチル（1.9ml、
2.5ｇ、0.02モル）を急速に加える。環境温度で
20時間撹拌後、酢酸および水を加える。水性層を
分離し、トルエンで洗浄する。トルエン油出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて油状物を得る。油状物を酢酸エチル石油エー
テル（b.p.60〜80゜）で再結晶して、数回の収量と
して1.95ｇ（83％）のヘキサヒドロ―３―（３―
メトキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピ
ン―２―オン、m.p.74〜75℃を得る。
分析値：Ｃ、72.4；Ｈ、8.5；Ｎ、5.7％
C14H19NO2として
：Ｃ、72.1；Ｈ、8.2；Ｎ、6.0％
例 ３
ヘキサヒドロ―１―メチル―３―（３―オキソ
シクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン
―２―オン 乾燥テトラヒドロフラン（THF20ml）中のジ
イソプロピルアミン（12.14ｇ、17.0ml）を窒素
下にブチルリチウムの撹拌冷却（−10℃）溶液
（ヘキサン中の1.4モル溶液86ml）に滴下する。10
分後にギルマン試験（Gilman test）は陰性であ
つた。−10℃でまたTHF（20ml）中の１―メチル
カプロラクタム（14.19ｇ）を添加する。反応混
合物を０℃で10分間撹拌し、THF（20ml）中の３
―メトキシ―２―シクロヘキセノン（12.6ｇ、
0.1モル）を添加する。この混合物を室温まであ
たため、室温で1.5時間撹拌し、−10℃に冷却し、
2N HCl（125ml）をすばやく、但し温度が０℃を
こえないように加えて分解させる。この混合物を
室温で30分間撹拌する。水性層を分離し、ジクロ
ロメタンで抽出する。合併した有機抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を
得、これをトルエン―石油エーテル（b.p.60〜80
℃）で結晶化し、題記化合物（18.99ｇ）、m.
p.109〜110℃を得る。
シクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン
―２―オン 乾燥テトラヒドロフラン（THF20ml）中のジ
イソプロピルアミン（12.14ｇ、17.0ml）を窒素
下にブチルリチウムの撹拌冷却（−10℃）溶液
（ヘキサン中の1.4モル溶液86ml）に滴下する。10
分後にギルマン試験（Gilman test）は陰性であ
つた。−10℃でまたTHF（20ml）中の１―メチル
カプロラクタム（14.19ｇ）を添加する。反応混
合物を０℃で10分間撹拌し、THF（20ml）中の３
―メトキシ―２―シクロヘキセノン（12.6ｇ、
0.1モル）を添加する。この混合物を室温まであ
たため、室温で1.5時間撹拌し、−10℃に冷却し、
2N HCl（125ml）をすばやく、但し温度が０℃を
こえないように加えて分解させる。この混合物を
室温で30分間撹拌する。水性層を分離し、ジクロ
ロメタンで抽出する。合併した有機抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を
得、これをトルエン―石油エーテル（b.p.60〜80
℃）で結晶化し、題記化合物（18.99ｇ）、m.
p.109〜110℃を得る。
分析値：
実測値：Ｃ、70.65；Ｈ、8.6；Ｎ、6.1％
C13H19NO2として
：Ｃ、70.6；Ｈ、8.65；Ｎ、6.3％
例 ４
ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン アセトニトリル（250ml）中のヘキサヒドロ―
１―メチル―３―（オキソシクロヘキセン―１―
イル）―2H―アゼピン―２―オン（11.1ｇ）を
臭化銅（）（22.3ｇ）および臭化リチウム（4.3
ｇ）の混合物と一夜撹拌する。アセトニトリルを
減圧下に除去し、暗黒色の残留物を水酸化ナトリ
ウム溶液（2N、200ml）に懸濁させる。この溶液
を過し、沈殿物を水洗し、液を濃塩酸で酸性
とする。沈殿した題記のフエノールを過し、水
洗して8.62ｇの灰白色粉末、m.p.185〜187℃を得
る。母液をクロロホルムで抽出して２番目の生成
物900mg、m.p.188〜191℃を得る。酢酸エチルま
たは酢酸エチル／メタノールで生成物を再結晶し
て精製し純すいな生成物、m.p.192〜193℃を得
る。
ル）―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン アセトニトリル（250ml）中のヘキサヒドロ―
１―メチル―３―（オキソシクロヘキセン―１―
イル）―2H―アゼピン―２―オン（11.1ｇ）を
臭化銅（）（22.3ｇ）および臭化リチウム（4.3
ｇ）の混合物と一夜撹拌する。アセトニトリルを
減圧下に除去し、暗黒色の残留物を水酸化ナトリ
ウム溶液（2N、200ml）に懸濁させる。この溶液
を過し、沈殿物を水洗し、液を濃塩酸で酸性
とする。沈殿した題記のフエノールを過し、水
洗して8.62ｇの灰白色粉末、m.p.185〜187℃を得
る。母液をクロロホルムで抽出して２番目の生成
物900mg、m.p.188〜191℃を得る。酢酸エチルま
たは酢酸エチル／メタノールで生成物を再結晶し
て精製し純すいな生成物、m.p.192〜193℃を得
る。
分析値：
実測値：Ｃ、71.1；Ｈ、8.0；Ｎ、6.4％
C13H17NO2として
：Ｃ、71.2；Ｈ、7.8；Ｎ、6.4％
例 ５
ヘキサヒドロ―３―（３―メトキシフエニル）
―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン
（21.9ｇ）を2Mの水酸化ナトリウム溶液（100ml）
に溶かし、ジメチルサルフエート（18.3ｇ、14.5
ml）を加える。反応混合物を室温で10分間撹拌
し、次に種晶を加える。０℃で３時間放置すると
生成物が結晶化する。生成物を過し、水洗し、
乾燥して16.99ｇの題記化合物を灰白色粉末、m.
p.73〜74℃として得る。これは例２で得た化合物
と同じである。
―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン
（21.9ｇ）を2Mの水酸化ナトリウム溶液（100ml）
に溶かし、ジメチルサルフエート（18.3ｇ、14.5
ml）を加える。反応混合物を室温で10分間撹拌
し、次に種晶を加える。０℃で３時間放置すると
生成物が結晶化する。生成物を過し、水洗し、
乾燥して16.99ｇの題記化合物を灰白色粉末、m.
p.73〜74℃として得る。これは例２で得た化合物
と同じである。
水性母液を2M水酸化ナトリウム（50ml）およ
びジメチルサルフエート（7.25ml）で処理してさ
らに1.69ｇの所望の物質を得る。
びジメチルサルフエート（7.25ml）で処理してさ
らに1.69ｇの所望の物質を得る。
例 ６
３―エチル―ヘキサヒドロ―３―（３―メトキ
シフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン―
２―オン 乾燥トルエン（25ml）中のヘキサヒドロ―３―
（３―メトキシフエニル）―１―メチル―2H―ア
ゼピン―２―オン（4.66ｇ）を乾燥トルエン（50
ml）中のナトリウムアミド（1.0ｇ）の撹拌懸濁
液に滴下する。この反応混合物を加熱還流する
と、アンモニアが放出され、反応混合物は赤色に
なる。２時間還流後、乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）を加え、この混合物を冷却し、ヨウ化エ
チル（3.7ｇ）を加える。白色沈殿が生成し、赤
色が急速に消失する。反応混合物を還流下に２時
間加熱し、冷却し、水を加えて分解する。水性層
を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て油状物を得る。これをジイソプロピルエーテル
で結晶化して題記化合物（3.29ｇ）、m.p.62〜64
℃を得る。
シフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン―
２―オン 乾燥トルエン（25ml）中のヘキサヒドロ―３―
（３―メトキシフエニル）―１―メチル―2H―ア
ゼピン―２―オン（4.66ｇ）を乾燥トルエン（50
ml）中のナトリウムアミド（1.0ｇ）の撹拌懸濁
液に滴下する。この反応混合物を加熱還流する
と、アンモニアが放出され、反応混合物は赤色に
なる。２時間還流後、乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）を加え、この混合物を冷却し、ヨウ化エ
チル（3.7ｇ）を加える。白色沈殿が生成し、赤
色が急速に消失する。反応混合物を還流下に２時
間加熱し、冷却し、水を加えて分解する。水性層
を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て油状物を得る。これをジイソプロピルエーテル
で結晶化して題記化合物（3.29ｇ）、m.p.62〜64
℃を得る。
分析：
実測値：Ｃ、73.5；Ｈ、9.0；Ｎ、5.15％
C16H23NO2として
；Ｃ、73.5；Ｈ、8.9；Ｎ、5.4％
例 ７
３―エチル―ヘキサヒドロ―３―（３―メトキ
シフエニル）―１―メチル―1H―アゼピン 無水エーテル（100ml）中の３―エチル―ヘキ
サヒドロ―３―（３―メトキシフエニル）―１―
メチル―2H―アゼピン―２―オン（5.52ｇ）を
無水エーテル（50ml）中の水素化アルミニウムリ
チウム（1.5ｇ）の撹拌懸濁液に滴下する。還流
下に加熱して３時間反応させる。さらに水素化ア
ルミニウムリチウム（1.0ｇ）を加え、さらに２
時間加熱する。冷却後、水（３ml）、15％水酸化
ナトリウム（３ml）および水（６ml）を続けて加
えて反応混合物を分解する。粒状沈殿を過し、
エーテルでその沈殿を洗浄する。合併した液と
エーテル洗液を2M塩酸（３×25ml）で抽出する。
合併した酸洗液を15M水性水酸化アンモニウムで
塩基性とし、エーテルで抽出する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を除くと3.98ｇの題記化
合物がガス／液クロマトグラフイーで98％純度の
無色油状物として残留する。これは別の反応経路
で得た物質と同一である。〔この生成物はU.K.特
許第1285025号明細書に記載の方法による臭化水
素酸での処理により３―エチル―ヘキサヒドロ―
３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―メチル―
1H―アビピンに変換される。〕 例 ８ ３―エチルヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキ
シフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン―
２―オン ブチルリチウム（ヘキサン中の1.4モル溶液77
ml）を窒素下に−10℃で乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）中のジイソプロピルアミン（14.8ml）の
溶液に加える。この混合物を−10℃で10分間撹拌
し、細かな粉末のヘキサヒドロ―３―（３―ヒド
ロキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン
―２―オン（11ｇ）を加える。テトラヒドロフラ
ン（500ml）を加え、この混合物を還流下に３時
間加熱する。冷却後、ヨウ化エチル（8.2ｇ）を
加え、この混合物を再び還流下に３時間加熱す
る。次に、水（20ml）をその冷却溶液に注意深く
加え、この混合物を蒸発させて褐色の残留物を得
る。水に溶かした後この混合物をジクロロメタン
で抽出し、このジクロロメタンを順次2M水酸化
ナトリウムで抽出する。水性および水酸化ナトリ
ウム洗液を合併し、濃塩酸で酸性とする。沈殿し
た固形物を過し、水洗し、乾燥し、酢酸エチル
で再結晶して8.72ｇの題記化合物を白色結晶、m.
p.178〜180℃として得る。
シフエニル）―１―メチル―1H―アゼピン 無水エーテル（100ml）中の３―エチル―ヘキ
サヒドロ―３―（３―メトキシフエニル）―１―
メチル―2H―アゼピン―２―オン（5.52ｇ）を
無水エーテル（50ml）中の水素化アルミニウムリ
チウム（1.5ｇ）の撹拌懸濁液に滴下する。還流
下に加熱して３時間反応させる。さらに水素化ア
ルミニウムリチウム（1.0ｇ）を加え、さらに２
時間加熱する。冷却後、水（３ml）、15％水酸化
ナトリウム（３ml）および水（６ml）を続けて加
えて反応混合物を分解する。粒状沈殿を過し、
エーテルでその沈殿を洗浄する。合併した液と
エーテル洗液を2M塩酸（３×25ml）で抽出する。
合併した酸洗液を15M水性水酸化アンモニウムで
塩基性とし、エーテルで抽出する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を除くと3.98ｇの題記化
合物がガス／液クロマトグラフイーで98％純度の
無色油状物として残留する。これは別の反応経路
で得た物質と同一である。〔この生成物はU.K.特
許第1285025号明細書に記載の方法による臭化水
素酸での処理により３―エチル―ヘキサヒドロ―
３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―メチル―
1H―アビピンに変換される。〕 例 ８ ３―エチルヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキ
シフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン―
２―オン ブチルリチウム（ヘキサン中の1.4モル溶液77
ml）を窒素下に−10℃で乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）中のジイソプロピルアミン（14.8ml）の
溶液に加える。この混合物を−10℃で10分間撹拌
し、細かな粉末のヘキサヒドロ―３―（３―ヒド
ロキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン
―２―オン（11ｇ）を加える。テトラヒドロフラ
ン（500ml）を加え、この混合物を還流下に３時
間加熱する。冷却後、ヨウ化エチル（8.2ｇ）を
加え、この混合物を再び還流下に３時間加熱す
る。次に、水（20ml）をその冷却溶液に注意深く
加え、この混合物を蒸発させて褐色の残留物を得
る。水に溶かした後この混合物をジクロロメタン
で抽出し、このジクロロメタンを順次2M水酸化
ナトリウムで抽出する。水性および水酸化ナトリ
ウム洗液を合併し、濃塩酸で酸性とする。沈殿し
た固形物を過し、水洗し、乾燥し、酢酸エチル
で再結晶して8.72ｇの題記化合物を白色結晶、m.
p.178〜180℃として得る。
分析値：
実測値：Ｃ、72.55；Ｈ、8.6；Ｎ、5.3％。
C15H21NO2として
：Ｃ、72.8；Ｈ、8.6；Ｎ、5.7％。
例 ９
３―エチル―ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロ
キシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン 乾燥テトラヒドロフラン中の３―エチルヘキサ
ヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―
メチル―2H―アゼピン―２―オン（1.5ｇ）の溶
液を水素化アルミニウムリチウム（0.48ｇ）の撹
拌懸濁液に加え、還流下に５時間加熱する。この
反応混合物を冷却し、水を加えて分解し、沈殿を
過する。沈殿をテトラヒドロフランで洗浄し、
合併した液と洗液を蒸発させて固形物を得る。
これを水に溶かし、塩化アンモニウムを加える。
沈殿した油状物をジクロロメタンで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると固形物
が残留する。これをアセトニトリルで再結晶させ
て0.91ｇの題記化合物、m.p.127.5〜133℃を得る。
これはU.K.特許第1285025号明細書に記載の別の
経路で製造した化合物と同一である。
キシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン 乾燥テトラヒドロフラン中の３―エチルヘキサ
ヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―
メチル―2H―アゼピン―２―オン（1.5ｇ）の溶
液を水素化アルミニウムリチウム（0.48ｇ）の撹
拌懸濁液に加え、還流下に５時間加熱する。この
反応混合物を冷却し、水を加えて分解し、沈殿を
過する。沈殿をテトラヒドロフランで洗浄し、
合併した液と洗液を蒸発させて固形物を得る。
これを水に溶かし、塩化アンモニウムを加える。
沈殿した油状物をジクロロメタンで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると固形物
が残留する。これをアセトニトリルで再結晶させ
て0.91ｇの題記化合物、m.p.127.5〜133℃を得る。
これはU.K.特許第1285025号明細書に記載の別の
経路で製造した化合物と同一である。
例 10
１―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン
―１―イル）―２―ピペリドン ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.4M、120
ml）を乾燥窒素下20℃で乾燥エーテル（25ml）中
ジイソプロピルアミン（27ml、19.2ｇ）で処理す
る。添加完了後この混合物を20℃で10分間撹拌
し、次にエーテル（25ml）中の１―メチル―２―
ピペリドン（20ｇ）を10分間にわたり滴下する。
この混合物をさらに10分間撹拌し、エーテル（25
ml）中の３―イソプロポキシ―２―シクロヘキセ
ノン（19.4ｇ）を10分間にわたり滴下する。この
混合物を20℃でさらに２時間撹拌し、次に濃塩酸
（50ml）と水（50ml）の混合液を最初滴下しなが
ら加えて加水分解する。反応をやわらげるためこ
の酸性化を通して反応混合物を水浴中で冷却す
る。この混合物を室温まで（35℃から）冷却し、
有機層を分離し、乾燥する（MgSo4）。溶媒を除
くと易動性の黄色油状物（0.63ｇ）が残る。水性
層をクロロホルム（10×40ml）で十分に抽出し、
合併した抽出液を水（100ml）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液（100ml）で洗浄し、乾燥する
（MgSo4）。蒸発させると淡緑色の油状物（25.79
ｇ）が残る。この二つのフラクシヨンを一緒にし
て蒸留すると二つのフラクシヨン、Ａ（b.p.＜120
℃／１mm（4.6ｇ）、無色易動性液体）およびＢ
（b.p.150℃〜164℃／0.07mm（14.46ｇ）、黄色油状
物が固形化して明るい黄色のかたまり）、m.p.41
〜62℃となる）を得る。フラクシヨンＡはIRに
より僅かに不純な１―メチル―２―ピペリドン
（23％回収）と同定され、一方フラクシヨンＢは
IRとNMRにより題記化合物と同定された。
―１―イル）―２―ピペリドン ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.4M、120
ml）を乾燥窒素下20℃で乾燥エーテル（25ml）中
ジイソプロピルアミン（27ml、19.2ｇ）で処理す
る。添加完了後この混合物を20℃で10分間撹拌
し、次にエーテル（25ml）中の１―メチル―２―
ピペリドン（20ｇ）を10分間にわたり滴下する。
この混合物をさらに10分間撹拌し、エーテル（25
ml）中の３―イソプロポキシ―２―シクロヘキセ
ノン（19.4ｇ）を10分間にわたり滴下する。この
混合物を20℃でさらに２時間撹拌し、次に濃塩酸
（50ml）と水（50ml）の混合液を最初滴下しなが
ら加えて加水分解する。反応をやわらげるためこ
の酸性化を通して反応混合物を水浴中で冷却す
る。この混合物を室温まで（35℃から）冷却し、
有機層を分離し、乾燥する（MgSo4）。溶媒を除
くと易動性の黄色油状物（0.63ｇ）が残る。水性
層をクロロホルム（10×40ml）で十分に抽出し、
合併した抽出液を水（100ml）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液（100ml）で洗浄し、乾燥する
（MgSo4）。蒸発させると淡緑色の油状物（25.79
ｇ）が残る。この二つのフラクシヨンを一緒にし
て蒸留すると二つのフラクシヨン、Ａ（b.p.＜120
℃／１mm（4.6ｇ）、無色易動性液体）およびＢ
（b.p.150℃〜164℃／0.07mm（14.46ｇ）、黄色油状
物が固形化して明るい黄色のかたまり）、m.p.41
〜62℃となる）を得る。フラクシヨンＡはIRに
より僅かに不純な１―メチル―２―ピペリドン
（23％回収）と同定され、一方フラクシヨンＢは
IRとNMRにより題記化合物と同定された。
例 11
３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―メチル
―２―ピペリドン １―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン
―１―イル）―２―ピペリドン（3.5ｇ）をアセ
トニトリル（100ml）中で臭化リチウム（1.4ｇ）
および臭化第２銅（7.6ｇ）の存在下に0.5時間還
流する。アセトニトリルを蒸発させるとガム状物
を得る。これに2N水酸化ナトリウム（100ml）を
加え、この溶液を過し、この液に濃HCl（30
ml）を加え、水性層をクロロホルムで抽出し、乾
燥し（MgSO4）、蒸発させて油状物を得る。これ
をヘキサン中０℃で一夜放置すると黄色固形物を
得る。これを集め、エーテル、次にアセトンで洗
浄して1/4水和物、無色固体（0.50ｇ）、m.p.111
〜114℃として題記化合物を得る。
―２―ピペリドン １―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン
―１―イル）―２―ピペリドン（3.5ｇ）をアセ
トニトリル（100ml）中で臭化リチウム（1.4ｇ）
および臭化第２銅（7.6ｇ）の存在下に0.5時間還
流する。アセトニトリルを蒸発させるとガム状物
を得る。これに2N水酸化ナトリウム（100ml）を
加え、この溶液を過し、この液に濃HCl（30
ml）を加え、水性層をクロロホルムで抽出し、乾
燥し（MgSO4）、蒸発させて油状物を得る。これ
をヘキサン中０℃で一夜放置すると黄色固形物を
得る。これを集め、エーテル、次にアセトンで洗
浄して1/4水和物、無色固体（0.50ｇ）、m.p.111
〜114℃として題記化合物を得る。
分析：
実測値：Ｃ、69.1；Ｈ、7.27；Ｎ、7.11％
C12H15N2H2Oとして
Ｃ、68.7；Ｈ、7.45；Ｎ、6.68％。
例 12
３―エチル―ヘキサヒドロ―１―メチル―３―
（３―オキソシクロヘキセン―１―イル）―2H
―アゼピン―２―オン エーテル（70ml）中のイソプロピルマグネシウ
ムブロミドの２モル溶液をTHF（20ml）中の３―
エチル―ヘキサヒドロ―１―メチル―2H―アゼ
ピン―２―オン（21.7ｇ、Aust.J.Chem.1976年、
29巻、2651頁）で処理し、この混合物にジイソプ
ロピルアミン（19.6ml）を滴下して処理する（発
熱反応）。この反応混合物を２時間撹拌し、次に
THF（20ml）中の３―メトキシ―２―シクロヘキ
セノン（12.6ｇ）を滴下して処理する。２時間撹
拌後反応混合物を冷2N HCl（250ml）中に注ぐ。
10分後この混合物をジクロロメタン（２×300ml）
で抽出し、合併した有機層を飽和水性NaHco3溶
液で洗浄し、乾燥する（MgSo4）。減圧下に溶媒
を除き、蒸留して粘稠な油状物（Bpt155〜160
℃／0.1mm）（13ｇ）として題記化合物を得る。再
蒸留（154〜158℃／0.07mm）して分析上純すいな
化合物を得る。
（３―オキソシクロヘキセン―１―イル）―2H
―アゼピン―２―オン エーテル（70ml）中のイソプロピルマグネシウ
ムブロミドの２モル溶液をTHF（20ml）中の３―
エチル―ヘキサヒドロ―１―メチル―2H―アゼ
ピン―２―オン（21.7ｇ、Aust.J.Chem.1976年、
29巻、2651頁）で処理し、この混合物にジイソプ
ロピルアミン（19.6ml）を滴下して処理する（発
熱反応）。この反応混合物を２時間撹拌し、次に
THF（20ml）中の３―メトキシ―２―シクロヘキ
セノン（12.6ｇ）を滴下して処理する。２時間撹
拌後反応混合物を冷2N HCl（250ml）中に注ぐ。
10分後この混合物をジクロロメタン（２×300ml）
で抽出し、合併した有機層を飽和水性NaHco3溶
液で洗浄し、乾燥する（MgSo4）。減圧下に溶媒
を除き、蒸留して粘稠な油状物（Bpt155〜160
℃／0.1mm）（13ｇ）として題記化合物を得る。再
蒸留（154〜158℃／0.07mm）して分析上純すいな
化合物を得る。
分析：
実測値：Ｃ、72.4；Ｈ、9.6；Ｎ、5.4％
C15H23NO2として
：Ｃ、72.25；Ｈ、9.3；Ｎ、5.6％
例 13
ヘキサヒドロ―１―メチル―３―（３―オキソ
シクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン
―２―オン ２―ブロモプロパン（12.3ｇ）をエーテル（50
ml）中のマグネシウム（2.43ｇ）の懸濁液におだ
やかな還流を保つように加え、添加終了後この混
合物を30分間撹拌する。次にジイソプロピルアミ
ン（14ml）を滴下し、この混合物をギルマン試験
が陰性になるまで撹拌する（約１時間）。Ｎ―メ
チルカプロラクタム（12.7ｇ）を滴下する（発熱
反応）。このＮ―メチルカプロラクタムを加えた
後、粘着性固体が分解して撹拌が困難になる。し
かしこれはTHF（50ml）を加えると再び溶ける。
添加完了後この反応混合物を30分間撹拌し、次に
３―イソプロポキシ―２―シクロヘキセノン
（16.4ｇ）で滴下処理し（発熱反応）、そして一夜
撹拌する。この反応混合物を2Naq.HCl（250ml）
中に注ぎ、30分間撹拌する。ジクロロメタン
（300ml）を加え、層を分離する。水性層をジクロ
ロメタン（２×300ml）で抽出し、合併した有機
層を乾燥する（MgSO4）。減圧下に溶媒を除き、
残留物を酢酸エチルで再結晶して例３の生成物と
同一の題記化合物（13.2ｇ）を得る。
シクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン
―２―オン ２―ブロモプロパン（12.3ｇ）をエーテル（50
ml）中のマグネシウム（2.43ｇ）の懸濁液におだ
やかな還流を保つように加え、添加終了後この混
合物を30分間撹拌する。次にジイソプロピルアミ
ン（14ml）を滴下し、この混合物をギルマン試験
が陰性になるまで撹拌する（約１時間）。Ｎ―メ
チルカプロラクタム（12.7ｇ）を滴下する（発熱
反応）。このＮ―メチルカプロラクタムを加えた
後、粘着性固体が分解して撹拌が困難になる。し
かしこれはTHF（50ml）を加えると再び溶ける。
添加完了後この反応混合物を30分間撹拌し、次に
３―イソプロポキシ―２―シクロヘキセノン
（16.4ｇ）で滴下処理し（発熱反応）、そして一夜
撹拌する。この反応混合物を2Naq.HCl（250ml）
中に注ぎ、30分間撹拌する。ジクロロメタン
（300ml）を加え、層を分離する。水性層をジクロ
ロメタン（２×300ml）で抽出し、合併した有機
層を乾燥する（MgSO4）。減圧下に溶媒を除き、
残留物を酢酸エチルで再結晶して例３の生成物と
同一の題記化合物（13.2ｇ）を得る。
例 14
１―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン
―１―イル）―２―ピロリドン 反応温度を25℃以下に保つため外部から水冷し
ながら、ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.4モ
ル、190ml）に乾燥窒素下10分間にわたり乾燥エ
ーテル（50ml）中のジイソプロピルアミン（30.3
ｇ）を滴下して処理する。さらに10分後、乾燥エ
ーテル（25ml）中の新らたに蒸留した乾燥１―メ
チル―２―ピロリドン（27.72ｇ）を15分間にわ
たり滴下する。この懸濁液を20℃でさらに20分間
撹拌する。この混合物にエーテル（25ml）中の３
―イソプロポキシ―２―シクロヘキセノン（31
ｇ）を15分間にわたり加える。この添加を通じて
懸濁固体は溶解する。この混合物を20℃でさらに
２時間撹拌し、次に氷中で冷却し、そして濃塩酸
（100ml）と水（100ml）の混液で最初は滴下して
処理する。さらに10分後層を分離し、有機層をす
てる。水性層をクロロホルム（10×50ml）で抽出
し、合併した抽出液を水（100ml）および飽和水
性塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。溶媒を蒸発させて、最初は無色
であるが空気中で清澄な赤色にかわる油状物
（37.82ｇ）を得る。この油状物を蒸留して淡黄色
液体として題記化合物を得る。これに種晶をいれ
ると固形化して黄色のかたまり（32.75ｇ）とな
る。b.p.161℃／0.035mm〜165℃／0.07mm、m.p.42
〜46℃。
―１―イル）―２―ピロリドン 反応温度を25℃以下に保つため外部から水冷し
ながら、ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.4モ
ル、190ml）に乾燥窒素下10分間にわたり乾燥エ
ーテル（50ml）中のジイソプロピルアミン（30.3
ｇ）を滴下して処理する。さらに10分後、乾燥エ
ーテル（25ml）中の新らたに蒸留した乾燥１―メ
チル―２―ピロリドン（27.72ｇ）を15分間にわ
たり滴下する。この懸濁液を20℃でさらに20分間
撹拌する。この混合物にエーテル（25ml）中の３
―イソプロポキシ―２―シクロヘキセノン（31
ｇ）を15分間にわたり加える。この添加を通じて
懸濁固体は溶解する。この混合物を20℃でさらに
２時間撹拌し、次に氷中で冷却し、そして濃塩酸
（100ml）と水（100ml）の混液で最初は滴下して
処理する。さらに10分後層を分離し、有機層をす
てる。水性層をクロロホルム（10×50ml）で抽出
し、合併した抽出液を水（100ml）および飽和水
性塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。溶媒を蒸発させて、最初は無色
であるが空気中で清澄な赤色にかわる油状物
（37.82ｇ）を得る。この油状物を蒸留して淡黄色
液体として題記化合物を得る。これに種晶をいれ
ると固形化して黄色のかたまり（32.75ｇ）とな
る。b.p.161℃／0.035mm〜165℃／0.07mm、m.p.42
〜46℃。
例 15
３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―メチル
―２―ピロリドン １―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン
―１―イル）―２―ピロリドン（9.24ｇ）、臭化
第２銅（21.39ｇ）および臭化リチウム（4.16ｇ）
をアセトニトリル（50ml）中で１時間加熱還流す
る。得られた暗黒色溶液を蒸発乾燥させ、残留物
を2N水酸化ナトリウム溶液（100ml）で処理す
る。得られたオレンジ色の沈殿を過により除
き、2N水酸化ナトリウム（10ml）および水（25
ml）で洗浄する。このアルカリ性液および洗液
を合併し、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出し
て未反応の出発物質を除く。次に暗黒色水性層を
濃塩酸（25ml）で酸性とし、クロロホルム（４×
50ml）で抽出する。合併し、乾燥（MgSO4）し
た抽出液を蒸発させると暗黒色ガム状物が残る
（8.85ｇ）。これに種晶を加え、少量の酢酸エチル
で希釈して結晶化させ褐色の結晶塊（7.8ｇ、
86.1％）、m.p.95〜115℃を得る。この物質を酢酸
エチル／80―100゜ペトロールで結晶させて淡鈍黄
色の結晶（5.12ｇ）、m.p.123〜124℃（分解）と
して題記化合物を得る。
―２―ピロリドン １―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン
―１―イル）―２―ピロリドン（9.24ｇ）、臭化
第２銅（21.39ｇ）および臭化リチウム（4.16ｇ）
をアセトニトリル（50ml）中で１時間加熱還流す
る。得られた暗黒色溶液を蒸発乾燥させ、残留物
を2N水酸化ナトリウム溶液（100ml）で処理す
る。得られたオレンジ色の沈殿を過により除
き、2N水酸化ナトリウム（10ml）および水（25
ml）で洗浄する。このアルカリ性液および洗液
を合併し、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出し
て未反応の出発物質を除く。次に暗黒色水性層を
濃塩酸（25ml）で酸性とし、クロロホルム（４×
50ml）で抽出する。合併し、乾燥（MgSO4）し
た抽出液を蒸発させると暗黒色ガム状物が残る
（8.85ｇ）。これに種晶を加え、少量の酢酸エチル
で希釈して結晶化させ褐色の結晶塊（7.8ｇ、
86.1％）、m.p.95〜115℃を得る。この物質を酢酸
エチル／80―100゜ペトロールで結晶させて淡鈍黄
色の結晶（5.12ｇ）、m.p.123〜124℃（分解）と
して題記化合物を得る。
例 16
３―（３―ヒドロキシフエニル）―１―メチル
―３―（１―プロピル）―２―ピロリドン リチウムジイソプロピルアミドを窒素下室温で
ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.4M、16ml）
およびジイソプロピルアミン（2.8ml、2.02ｇ）
から製造する。THF（50ml）中の３―（３―ヒド
ロキシフエニル）―１―メチル―２―ピロリドン
（1.71ｇ）の溶液を加え、得られた懸濁液を室温
で１時間撹拌する。次に、１―ヨードプロパン
（0.95ml、1.63ｇ）を一度に加える。固形物は直
ちに溶解する。この混合物を２時間にわたりあた
ためて還流させ、30分間還流を保ち、冷却し、水
で（20ml）処理する。有機溶媒を減圧下に除き、
残りの水性層を水（20ml）で希釈し、ジクロロメ
タン（２×50ml）で抽出する。下位の乳化液層を
分離し、合併し、水（３×10ml）で逆抽出する。
ジクロロメタン層を乾燥（MgSO4）、蒸発させる
と一部結晶化した褐色ガム状物（0.3ｇ）として
題記化合物が残る。水性層をもとの水性層と合併
し（PH＞12）、濃塩酸で酸性化してPH＜１とする。
沈殿した黄色ガム状物をジクロロメタン（４×25
ml）中に抽出し、合併抽出液を乾燥（MgSO4）、
蒸発させると褐色ガム状物が残る。これは少量の
酢酸エチルとの磨砕により結晶化する。酢酸エチ
ル中で木炭処理し、溶媒を除いた後、この物質を
シクロヘキサン―トルエン（約１：1V／Ｖ）で
結晶化して黄褐色結晶（0.91ｇ）m.p.75.5〜76.5
℃として３―（３―ヒドロキシ―フエニル）―１
―メチル―３―（１―プロピル）―２―ピロリド
ンを得る。
―３―（１―プロピル）―２―ピロリドン リチウムジイソプロピルアミドを窒素下室温で
ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中1.4M、16ml）
およびジイソプロピルアミン（2.8ml、2.02ｇ）
から製造する。THF（50ml）中の３―（３―ヒド
ロキシフエニル）―１―メチル―２―ピロリドン
（1.71ｇ）の溶液を加え、得られた懸濁液を室温
で１時間撹拌する。次に、１―ヨードプロパン
（0.95ml、1.63ｇ）を一度に加える。固形物は直
ちに溶解する。この混合物を２時間にわたりあた
ためて還流させ、30分間還流を保ち、冷却し、水
で（20ml）処理する。有機溶媒を減圧下に除き、
残りの水性層を水（20ml）で希釈し、ジクロロメ
タン（２×50ml）で抽出する。下位の乳化液層を
分離し、合併し、水（３×10ml）で逆抽出する。
ジクロロメタン層を乾燥（MgSO4）、蒸発させる
と一部結晶化した褐色ガム状物（0.3ｇ）として
題記化合物が残る。水性層をもとの水性層と合併
し（PH＞12）、濃塩酸で酸性化してPH＜１とする。
沈殿した黄色ガム状物をジクロロメタン（４×25
ml）中に抽出し、合併抽出液を乾燥（MgSO4）、
蒸発させると褐色ガム状物が残る。これは少量の
酢酸エチルとの磨砕により結晶化する。酢酸エチ
ル中で木炭処理し、溶媒を除いた後、この物質を
シクロヘキサン―トルエン（約１：1V／Ｖ）で
結晶化して黄褐色結晶（0.91ｇ）m.p.75.5〜76.5
℃として３―（３―ヒドロキシ―フエニル）―１
―メチル―３―（１―プロピル）―２―ピロリド
ンを得る。
分析：
実測値：Ｃ、72.2；Ｈ、8.4；Ｎ、6.2％
C14H19NO2として
Ｃ、72.1；Ｈ、8.2；Ｎ、6.0％
例 17
ヘキサヒドロ―３―（３―オキソシクロヘキセ
ン―１―イル）―2H―アゼピン―２―オン ジイソプロピルアミン（45.3ml）をヘキサン
（231ml）中の1.4Mブチルリチウムで−10℃、窒
素下に処理してリチウムジイソプロピルアミドを
つくり、これを−60℃で乾燥THF（50ml）中の１
―トリメチルシリルヘキサヒドロ―2H―アゼピ
ン―２―オン（63.7ｇ）で処理する。この白色懸
濁液を20分後にTHF（50ml）中の３―メトキシ―
２―シクロヘキセノン（40.8ｇ）の溶液で処理す
る。得られた溶液を環境温度まであたためる。さ
らに３時間後この冷却した溶液を濃塩酸（120ml）
で処理し、18時間撹拌する。THF層を水性層か
らの数回のクロロホルム抽出液と合併する。溶媒
を蒸発させて黄色固形物を得、これを酢酸エチル
で再結晶して灰白色固形物（45.5ｇ）、m.p.159〜
165℃としてヘキサヒドロ―３―（３―オキソシ
クロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン―２
―オンを得る。
ン―１―イル）―2H―アゼピン―２―オン ジイソプロピルアミン（45.3ml）をヘキサン
（231ml）中の1.4Mブチルリチウムで−10℃、窒
素下に処理してリチウムジイソプロピルアミドを
つくり、これを−60℃で乾燥THF（50ml）中の１
―トリメチルシリルヘキサヒドロ―2H―アゼピ
ン―２―オン（63.7ｇ）で処理する。この白色懸
濁液を20分後にTHF（50ml）中の３―メトキシ―
２―シクロヘキセノン（40.8ｇ）の溶液で処理す
る。得られた溶液を環境温度まであたためる。さ
らに３時間後この冷却した溶液を濃塩酸（120ml）
で処理し、18時間撹拌する。THF層を水性層か
らの数回のクロロホルム抽出液と合併する。溶媒
を蒸発させて黄色固形物を得、これを酢酸エチル
で再結晶して灰白色固形物（45.5ｇ）、m.p.159〜
165℃としてヘキサヒドロ―３―（３―オキソシ
クロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン―２
―オンを得る。
分析：
実測値：Ｃ、68.9；Ｈ、8.74；Ｎ、6.74％
C12H17NO2として
：Ｃ、69.54；Ｈ、8.27；Ｎ、6.76％
例 18
３―（３―ヒドロキシフエニル）ヘキサヒドロ
―2H―アゼピン―２―オン ヘキサヒドロ―３―（３―オキソシクロヘキセ
ン―１―イル）―2H―アゼピン―２―オン
（20.73ｇ）、臭化第２銅（44.9ｇ）および臭化リ
チウム（8.8ｇ）の混合物をアセトニトリル
（1000ml）中で１時間還流する。溶媒を蒸発させ
て黒色ガム状物を得、これを過剰の2N水酸化ナ
トリウム溶液と磨砕する。得られたオレンジ色の
懸濁液をケイソウ土を通して過し、液を酸性
とする（濃HCl）。白色懸濁液をクロロホルムで
数回抽出し、この有機層を蒸発させて得た残留物
を酢酸エチルで結晶させ３―（３―ヒドロキシフ
エニル）ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―２―オ
ン（11.18ｇ）、m.p.175〜178℃を得る。
―2H―アゼピン―２―オン ヘキサヒドロ―３―（３―オキソシクロヘキセ
ン―１―イル）―2H―アゼピン―２―オン
（20.73ｇ）、臭化第２銅（44.9ｇ）および臭化リ
チウム（8.8ｇ）の混合物をアセトニトリル
（1000ml）中で１時間還流する。溶媒を蒸発させ
て黒色ガム状物を得、これを過剰の2N水酸化ナ
トリウム溶液と磨砕する。得られたオレンジ色の
懸濁液をケイソウ土を通して過し、液を酸性
とする（濃HCl）。白色懸濁液をクロロホルムで
数回抽出し、この有機層を蒸発させて得た残留物
を酢酸エチルで結晶させ３―（３―ヒドロキシフ
エニル）ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―２―オ
ン（11.18ｇ）、m.p.175〜178℃を得る。
分析：
実測値：Ｃ、70.1、；Ｈ、7.6；Ｎ、6.6％
C12H15NO2として
Ｃ、70.22；Ｈ、7.37；Ｎ、6.82％
例 19
３―（３―ベンジルオキシフエニル）ヘキサヒ
ドロ―2H―アゼピン―２―オン 乾燥DMF中の３―（３―ヒドロキシフエニル）
ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―２―オン（2.05
ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（0.3ｇ）の懸濁
液に滴下する。環境温度で30分後、ベンジルクロ
リド（1.3ｇ）を加える。この混合物をさらに２
時間撹拌し、次に冷却し、水で処理する。得られ
た溶液をトルエンで数回抽出し、合併したトルエ
ン層を水で十分洗浄する。溶媒を蒸発させ油状物
を得、これを酢酸エチルで結晶させて白色固形物
（1.4ｇ）、m.p.119〜122℃として題記化合物を得
る。
ドロ―2H―アゼピン―２―オン 乾燥DMF中の３―（３―ヒドロキシフエニル）
ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―２―オン（2.05
ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（0.3ｇ）の懸濁
液に滴下する。環境温度で30分後、ベンジルクロ
リド（1.3ｇ）を加える。この混合物をさらに２
時間撹拌し、次に冷却し、水で処理する。得られ
た溶液をトルエンで数回抽出し、合併したトルエ
ン層を水で十分洗浄する。溶媒を蒸発させ油状物
を得、これを酢酸エチルで結晶させて白色固形物
（1.4ｇ）、m.p.119〜122℃として題記化合物を得
る。
分析：
実測値：Ｃ、77.42；Ｈ、7.37；Ｎ、4.64％
C19H21NO2として
：Ｃ、77.26；Ｈ、7.17；Ｎ、4.74％
例 20
３―エチル―ヘキサヒドロ―３―（メトキシフ
エニル）―2H―アゼピン―２―オン イソプロピルアミン（3.15ml）に−10℃で窒素
下にヘキサン（15.7ml）中の15％のブチルリチウ
ムを加えてリチウムジイソプロピルアミドをつく
り、これをTHF中のヘキサヒドロ―３―（３―
メトキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピ
ン―２―オンの溶液で処理する。30分後、臭化エ
チル（1.0ml）を加える。この混合物を環境温度
まであたためる。さらに２時間の後、水で冷却す
る。有機層を蒸発させて油状物を得、これをこす
つて結晶させる。この固形物を酢酸エチルで再結
晶させて題記化合物（1.68ｇ）、m.p.85〜87℃を
得る。
エニル）―2H―アゼピン―２―オン イソプロピルアミン（3.15ml）に−10℃で窒素
下にヘキサン（15.7ml）中の15％のブチルリチウ
ムを加えてリチウムジイソプロピルアミドをつく
り、これをTHF中のヘキサヒドロ―３―（３―
メトキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピ
ン―２―オンの溶液で処理する。30分後、臭化エ
チル（1.0ml）を加える。この混合物を環境温度
まであたためる。さらに２時間の後、水で冷却す
る。有機層を蒸発させて油状物を得、これをこす
つて結晶させる。この固形物を酢酸エチルで再結
晶させて題記化合物（1.68ｇ）、m.p.85〜87℃を
得る。
分析：
実測値：Ｃ、72.88；Ｈ、8.91；Ｎ、5.39％
C15H21NO2として
：Ｃ、72.84；Ｈ、8.56；Ｎ、5.66％
例 21
ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―１―フエニルメチル―2H―アゼピン―
２―オン 乾燥THF中のヘキサヒドロ―１―フエニルメ
チル―2H―アゼピン―２―オン（5.68ｇ）の溶
液を−10℃でジイソプロピルアミン（4.4ml）と
ブチルリチウム（ヘキサン中の1.4M溶液22.9ml）
からつくつたリチウムジイソプロピルアミド
（0.032m）に加える。この混合物を30分間撹拌
し、次にTHF中の３―メトキシ―２―シクロヘ
キセノン（2.53ｇ）の溶液で処理する。環境温度
で５時間の後に、この混合物を氷冷濃塩酸（100
ml）中に注ぐ。12時間激しく撹拌した後この溶液
を数部のクロロホルムと振とうさせる。合併した
クロロホルム層を蒸発させてオレンジ色の油状物
を得る。これをアセトニトリル中で臭化第２銅
（8.95ｇ）および臭化リチウム（1.74ｇ；0.02m）
と１時間還流する。溶媒を除去すると黒色油状物
が残る。これを過剰の2N水酸化ナトリウム溶液
と磨砕する。オレンジ色の沈殿を除いた後、液
をメチレンクロリドで抽出する。有機層を酸性と
し（濃HCl）、白色懸濁液を数部のクロロホルム
と振とうし、蒸発させて暗赤色油状物（1.2ｇ）
を得、これを酢酸エチルで結晶させて題記化合物
（0.35ｇ）、m.p.160〜166℃を得る。
ル）―１―フエニルメチル―2H―アゼピン―
２―オン 乾燥THF中のヘキサヒドロ―１―フエニルメ
チル―2H―アゼピン―２―オン（5.68ｇ）の溶
液を−10℃でジイソプロピルアミン（4.4ml）と
ブチルリチウム（ヘキサン中の1.4M溶液22.9ml）
からつくつたリチウムジイソプロピルアミド
（0.032m）に加える。この混合物を30分間撹拌
し、次にTHF中の３―メトキシ―２―シクロヘ
キセノン（2.53ｇ）の溶液で処理する。環境温度
で５時間の後に、この混合物を氷冷濃塩酸（100
ml）中に注ぐ。12時間激しく撹拌した後この溶液
を数部のクロロホルムと振とうさせる。合併した
クロロホルム層を蒸発させてオレンジ色の油状物
を得る。これをアセトニトリル中で臭化第２銅
（8.95ｇ）および臭化リチウム（1.74ｇ；0.02m）
と１時間還流する。溶媒を除去すると黒色油状物
が残る。これを過剰の2N水酸化ナトリウム溶液
と磨砕する。オレンジ色の沈殿を除いた後、液
をメチレンクロリドで抽出する。有機層を酸性と
し（濃HCl）、白色懸濁液を数部のクロロホルム
と振とうし、蒸発させて暗赤色油状物（1.2ｇ）
を得、これを酢酸エチルで結晶させて題記化合物
（0.35ｇ）、m.p.160〜166℃を得る。
分析：
実測値：Ｃ、75.31；Ｈ、7.48；Ｎ、4.36％
C19H211/2H2Oとして
：Ｃ、74.97；Ｈ、7.28；Ｎ、4.6％
例 22
ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン ジクロロメタン（750ml）中のヘキサヒドロ―
１―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン―
１―イル）―2H―アゼピン―２―オン（150ｇ）
の溶液を25℃まであたためる。臭素（97.5ｇ）を
25〜32℃で40分間にわたり添加し（時々水で冷却
する）、この混合物を約25℃で２時間撹拌する。
水（200ml）を加え、ジクロロメタン層を水（100
ml）で洗浄する。水性層を合併し、ジクロロメタ
ン（２×100ml）中に抽出する。このジクロロメ
タン抽出液を合併し、溶媒を留去し、酢酸エチル
で置きかえ72℃の温度に保つ（750mlの酢酸エチ
ルを加える。900mlの留出物を集める。）。この混
合物を室温まで冷却し、過する。生成物を100
mlの酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、鹿毛色の結晶
性粉末、m.p.184〜189℃として題記化合物
（134.3ｇ）を得る。例４の生成物と同一である。
ル）―１―メチル―2H―アゼピン―２―オン ジクロロメタン（750ml）中のヘキサヒドロ―
１―メチル―３―（３―オキソシクロヘキセン―
１―イル）―2H―アゼピン―２―オン（150ｇ）
の溶液を25℃まであたためる。臭素（97.5ｇ）を
25〜32℃で40分間にわたり添加し（時々水で冷却
する）、この混合物を約25℃で２時間撹拌する。
水（200ml）を加え、ジクロロメタン層を水（100
ml）で洗浄する。水性層を合併し、ジクロロメタ
ン（２×100ml）中に抽出する。このジクロロメ
タン抽出液を合併し、溶媒を留去し、酢酸エチル
で置きかえ72℃の温度に保つ（750mlの酢酸エチ
ルを加える。900mlの留出物を集める。）。この混
合物を室温まで冷却し、過する。生成物を100
mlの酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、鹿毛色の結晶
性粉末、m.p.184〜189℃として題記化合物
（134.3ｇ）を得る。例４の生成物と同一である。
例 23
ヘキサヒドロ―３―（３―オキソシクロヘキセ
ン―１―イル）―2H―アゼピン―２―オン ブチルリチウム（ヘキサン中1.4モル溶液143
ml）を窒素下に乾燥テトラヒドロフラン中のカプ
ロラクタム（11.3ｇ）の撹拌溶液に滴下する。0゜
で50分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中の３
―メトキシ―２―シクロヘキセノン（12.6ｇ）を
加える。さらに30分後この反応混合物を5M塩酸
中に注ぐ。有機層を分離し、水性層をクロロホル
ムで抽出する。合併した有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去すると15ｇの
黄色固体が残る。この生成物を酢酸エチルで再結
晶して2.5ｇの題記化合物を得る。これは例17の
化合物と同一である。
ン―１―イル）―2H―アゼピン―２―オン ブチルリチウム（ヘキサン中1.4モル溶液143
ml）を窒素下に乾燥テトラヒドロフラン中のカプ
ロラクタム（11.3ｇ）の撹拌溶液に滴下する。0゜
で50分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中の３
―メトキシ―２―シクロヘキセノン（12.6ｇ）を
加える。さらに30分後この反応混合物を5M塩酸
中に注ぐ。有機層を分離し、水性層をクロロホル
ムで抽出する。合併した有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去すると15ｇの
黄色固体が残る。この生成物を酢酸エチルで再結
晶して2.5ｇの題記化合物を得る。これは例17の
化合物と同一である。
例 24
ヘキサヒドロ―３―（３―メトキシフエニル）
―2H―アゼピン―２―オン ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―2H―アゼピン―２―オン（4.1ｇ）、無水
炭酸カリウム（5.6ｇ）および硫酸ジメチル
（2.52ｇ）の懸濁液をアセトン（50ml）中で撹拌
しながら還流下に加熱する。冷却後この溶液を
過し、減圧下に蒸発乾燥させる。生成物をジイソ
プロピルエーテル／酢酸エチルで再結晶させ題記
化合物を得る。これは例１の方法で得た化合物と
同一である。
―2H―アゼピン―２―オン ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロキシフエニ
ル）―2H―アゼピン―２―オン（4.1ｇ）、無水
炭酸カリウム（5.6ｇ）および硫酸ジメチル
（2.52ｇ）の懸濁液をアセトン（50ml）中で撹拌
しながら還流下に加熱する。冷却後この溶液を
過し、減圧下に蒸発乾燥させる。生成物をジイソ
プロピルエーテル／酢酸エチルで再結晶させ題記
化合物を得る。これは例１の方法で得た化合物と
同一である。
例 25
３―エチルヘキサヒドロ―３―（３―メトキシ
フエニル）―2H―アゼピン―２―オン 乾燥テトラヒドロフラン中のヘキサヒドロ―３
―（３―メトキシフエニル）―2H―アゼピン―
２―オン（2.19ｇ）を０℃で窒素下にリチウムジ
イソプロピルアミドの撹拌溶液（ブチルリチウム
1.4モル15.7mlおよびジイソプロピルアミン3.15ml
からつくる）に加える。臭化エチル（１ml）を一
度に加え、反応混合物を室温まであたためる。２
時間後この反応混合物を2M HCl中に注ぎ、有機
層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出する。
合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、蒸発させ油状物を得る。これを酢酸エチル
で結晶化して1.68ｇの題記化合物、m.p.85〜87℃
を得る。
フエニル）―2H―アゼピン―２―オン 乾燥テトラヒドロフラン中のヘキサヒドロ―３
―（３―メトキシフエニル）―2H―アゼピン―
２―オン（2.19ｇ）を０℃で窒素下にリチウムジ
イソプロピルアミドの撹拌溶液（ブチルリチウム
1.4モル15.7mlおよびジイソプロピルアミン3.15ml
からつくる）に加える。臭化エチル（１ml）を一
度に加え、反応混合物を室温まであたためる。２
時間後この反応混合物を2M HCl中に注ぎ、有機
層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出する。
合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、蒸発させ油状物を得る。これを酢酸エチル
で結晶化して1.68ｇの題記化合物、m.p.85〜87℃
を得る。
分析：
実測値：Ｃ、72.0；Ｈ、8.9；Ｎ、5.4％
C15H21NO2として
：Ｃ、72.8；Ｈ、8.6；Ｎ、5.7％
例 26
３―ｎ―ブチル―ヘキサヒドロ―３―（３―ヒ
ドロキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼ
ピン―２―オン 細かな粉末の３―（３―ヒドロキシフエニル）
―１―メチル―ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―
２―オン（11ｇ）を少量ずつ窒素下に乾燥テトラ
ヒドロフラン（500ml）中のリチウムジイソプロ
ピルアミド（ジイソプロピルアミドアミン14.8ml
および77mlの1.4Mブチルリチウムから）の溶液
に添加する。この懸濁液を還流下に３時間加熱
し、ｎ―ブロモブタン（5.6ml、7.14ｇ）を加え
る。この反応混合物をさらに６時間還流下に加熱
し、０℃まで冷却し、過剰の5M塩酸をゆつくり
滴下する。有機層を分離し、水性層をクロロホル
ムで抽出する。合併した有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて油状物を得る。この油状物を酢酸エチ
ルで結晶させ、かつ再結晶させて9.5ｇの無色結
晶、m.p.138〜142℃を得る。
ドロキシフエニル）―１―メチル―2H―アゼ
ピン―２―オン 細かな粉末の３―（３―ヒドロキシフエニル）
―１―メチル―ヘキサヒドロ―2H―アゼピン―
２―オン（11ｇ）を少量ずつ窒素下に乾燥テトラ
ヒドロフラン（500ml）中のリチウムジイソプロ
ピルアミド（ジイソプロピルアミドアミン14.8ml
および77mlの1.4Mブチルリチウムから）の溶液
に添加する。この懸濁液を還流下に３時間加熱
し、ｎ―ブロモブタン（5.6ml、7.14ｇ）を加え
る。この反応混合物をさらに６時間還流下に加熱
し、０℃まで冷却し、過剰の5M塩酸をゆつくり
滴下する。有機層を分離し、水性層をクロロホル
ムで抽出する。合併した有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて油状物を得る。この油状物を酢酸エチ
ルで結晶させ、かつ再結晶させて9.5ｇの無色結
晶、m.p.138〜142℃を得る。
分析：
実測値：Ｃ、74.05；Ｈ、9.52；Ｎ、4.58％
C17H25NO2として
：Ｃ、74.1；Ｈ、9.5；Ｎ、5.1％
例 27
３―エチル―ヘキサヒドロ―３―（３―ヒドロ
キシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン
―２―オン メチレンクロリド（1.4）中の粗３―エチル
―ヘキサヒドロ―１―メチル―３―（３―オキソ
シクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン―
２―オン（280.5ｇ）の溶液を撹拌し、20〜25℃
で1.5時間にわたり臭素（180ｇ）で時時水冷しな
がら処理する。この反応混合物を室温で２時間撹
拌する。TLCでしらべるとまだ若干の出発物質
が残つていることが判る。さらに臭素（18ｇ）を
10分間にわたり加え、この溶液をさらに１時間撹
拌する。TLC分析で出発物質は認められなかつ
たので、水（500ml）を冷却しながら加え、メチ
レンクロリド層を水（500ml）で洗浄する。二つ
の水洗液を合併し、メチレンクロリド（200ml）
で逆抽出し、抽出液を水（100ml）で洗浄する。
メチレンクロリド抽出液を合併し、蒸発乾燥さ
せ、鹿毛色固形物を酢酸エチル（250ml）と磨砕
し、過し、酢酸エチル50ml）で洗浄し、乾燥器
中で60℃で乾燥して244.7ｇの題記化合物、m.
p.172〜175℃を得る。
キシフエニル）―１―メチル―2H―アゼピン
―２―オン メチレンクロリド（1.4）中の粗３―エチル
―ヘキサヒドロ―１―メチル―３―（３―オキソ
シクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン―
２―オン（280.5ｇ）の溶液を撹拌し、20〜25℃
で1.5時間にわたり臭素（180ｇ）で時時水冷しな
がら処理する。この反応混合物を室温で２時間撹
拌する。TLCでしらべるとまだ若干の出発物質
が残つていることが判る。さらに臭素（18ｇ）を
10分間にわたり加え、この溶液をさらに１時間撹
拌する。TLC分析で出発物質は認められなかつ
たので、水（500ml）を冷却しながら加え、メチ
レンクロリド層を水（500ml）で洗浄する。二つ
の水洗液を合併し、メチレンクロリド（200ml）
で逆抽出し、抽出液を水（100ml）で洗浄する。
メチレンクロリド抽出液を合併し、蒸発乾燥さ
せ、鹿毛色固形物を酢酸エチル（250ml）と磨砕
し、過し、酢酸エチル50ml）で洗浄し、乾燥器
中で60℃で乾燥して244.7ｇの題記化合物、m.
p.172〜175℃を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中ｎは２，３または４であり、Ｒは水素、
低級アルキルまたはアリール（低級）アルキルで
あり、そしてR1は水素または低級アルキルであ
る）で示される化合物。 ２ ｎが４である特許請求の範囲第１項の化合
物。 ３ ヘキサヒドロ―１―メチル―３―（３―オキ
ソシクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピン
―２―オン、１―メチル―３―（３―オキソシク
ロヘキセン―１―イル）―２―ピペリドン、３―
エチルヘキサヒドロ―１―メチル―３―（３―オ
キソシクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピ
ン―２―オン、１―メチル―３―（３―オキソシ
クロヘキセン―１―イル）―２―ピロリドン、ヘ
キサヒドロ―３―（３―オキソシクロヘキセン―
１―イル）―2H―アゼピン―２―オンまたはヘ
キサヒドロ―１―フエニルメチル―３―（３―オ
キソシクロヘキセン―１―イル）―2H―アゼピ
ン―２―オンである特許請求の範囲第１項の化合
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB53370/77A GB1593888A (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5488286A JPS5488286A (en) | 1979-07-13 |
| JPS64392B2 true JPS64392B2 (ja) | 1989-01-06 |
Family
ID=10467561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15695778A Granted JPS5488286A (en) | 1977-12-22 | 1978-12-21 | Heterocyclic compound |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4197239A (ja) |
| EP (1) | EP0003253B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5488286A (ja) |
| AR (1) | AR221710A1 (ja) |
| AT (1) | AT373586B (ja) |
| AU (1) | AU519653B2 (ja) |
| CA (2) | CA1113465A (ja) |
| CS (1) | CS207748B2 (ja) |
| CY (2) | CY1144A (ja) |
| DD (2) | DD149515A5 (ja) |
| DE (1) | DE2862139D1 (ja) |
| DK (1) | DK156302C (ja) |
| EG (1) | EG13745A (ja) |
| ES (2) | ES476160A1 (ja) |
| FI (1) | FI70575C (ja) |
| GB (1) | GB1593888A (ja) |
| GR (1) | GR64029B (ja) |
| HK (2) | HK18182A (ja) |
| HU (1) | HU181997B (ja) |
| IE (1) | IE47631B1 (ja) |
| IL (1) | IL55924A (ja) |
| IN (1) | IN150193B (ja) |
| IT (1) | IT1102761B (ja) |
| KE (2) | KE3206A (ja) |
| MX (1) | MX5628E (ja) |
| MY (2) | MY8200278A (ja) |
| NZ (1) | NZ188863A (ja) |
| PH (2) | PH14412A (ja) |
| PL (1) | PL126008B1 (ja) |
| PT (1) | PT68962A (ja) |
| SU (1) | SU1301311A3 (ja) |
| YU (1) | YU40543B (ja) |
| ZA (1) | ZA786244B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069897D1 (en) * | 1979-07-03 | 1985-02-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives |
| IE54154B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-07-05 | Wyeth John & Brother Ltd | M-hydroxyphenyl substituted compounds |
| US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
| SE0001438D0 (sv) * | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
| KR100421282B1 (ko) * | 2001-08-22 | 2004-03-09 | 부광약품 주식회사 | 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법 |
| EP1768960A1 (en) * | 2004-07-13 | 2007-04-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamide derivatives |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2524643A (en) * | 1947-12-04 | 1950-10-03 | Maltbie Lab Inc | 3-phenyl-2-piperidones |
| US3149123A (en) * | 1961-01-04 | 1964-09-15 | Parke Davis & Co | 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds |
| NL265485A (ja) * | 1961-06-02 | |||
| FR1337793A (fr) * | 1962-06-19 | 1963-09-20 | Parke Davis & Co | Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés |
| GB1285025A (en) * | 1968-08-16 | 1972-08-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| CH526535A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
| CH526536A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate |
| CH526534A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
| US3729465A (en) * | 1971-02-03 | 1973-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| JPS4911844A (ja) * | 1972-05-09 | 1974-02-01 | ||
| BE850777A (fr) * | 1976-01-28 | 1977-07-26 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine |
-
1977
- 1977-12-22 GB GB53370/77A patent/GB1593888A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-05-30 CY CY1144A patent/CY1144A/en unknown
- 1978-05-30 CY CY1145A patent/CY1145A/en unknown
- 1978-11-06 ZA ZA786244A patent/ZA786244B/xx unknown
- 1978-11-08 NZ NZ188863A patent/NZ188863A/xx unknown
- 1978-11-09 CA CA316,048A patent/CA1113465A/en not_active Expired
- 1978-11-09 CA CA316,049A patent/CA1113092A/en not_active Expired
- 1978-11-10 AU AU41479/78A patent/AU519653B2/en not_active Expired
- 1978-11-10 IL IL55924A patent/IL55924A/xx unknown
- 1978-11-15 IE IE2252/78A patent/IE47631B1/en unknown
- 1978-11-15 US US05/961,086 patent/US4197239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-15 US US05/961,087 patent/US4197241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-20 IN IN1249/CAL/78A patent/IN150193B/en unknown
- 1978-11-28 AR AR274561A patent/AR221710A1/es active
- 1978-11-30 MX MX787562U patent/MX5628E/es unknown
- 1978-11-30 DK DK546578A patent/DK156302C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-06 EP EP78300753A patent/EP0003253B1/en not_active Expired
- 1978-12-06 DE DE7878300753T patent/DE2862139D1/de not_active Expired
- 1978-12-08 PH PH21913A patent/PH14412A/en unknown
- 1978-12-08 PH PH21914A patent/PH14517A/en unknown
- 1978-12-15 AT AT0898578A patent/AT373586B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GR GR57927A patent/GR64029B/el unknown
- 1978-12-19 YU YU2997/78A patent/YU40543B/xx unknown
- 1978-12-20 EG EG724/78A patent/EG13745A/xx active
- 1978-12-20 DD DD78219713A patent/DD149515A5/de unknown
- 1978-12-20 FI FI783922A patent/FI70575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 ES ES476160A patent/ES476160A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 DD DD78209990A patent/DD141308A5/de unknown
- 1978-12-20 SU SU782699100A patent/SU1301311A3/ru active
- 1978-12-20 PL PL1978211970A patent/PL126008B1/pl unknown
- 1978-12-21 HU HU78WI298A patent/HU181997B/hu unknown
- 1978-12-21 PT PT68962A patent/PT68962A/pt unknown
- 1978-12-21 CS CS788756A patent/CS207748B2/cs unknown
- 1978-12-21 JP JP15695778A patent/JPS5488286A/ja active Granted
- 1978-12-22 IT IT31286/78A patent/IT1102761B/it active
-
1979
- 1979-05-31 ES ES481125A patent/ES481125A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-04-06 KE KE3206A patent/KE3206A/xx unknown
- 1982-04-06 KE KE3207A patent/KE3207A/xx unknown
- 1982-04-29 HK HK181/82A patent/HK18182A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-29 HK HK180/82A patent/HK18082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 MY MY278/82A patent/MY8200278A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY279/82A patent/MY8200279A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS64392B2 (ja) | ||
| US4221716A (en) | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones | |
| JPS62167796A (ja) | ステロイド誘導体の３位置オキシムの製造用中間体 | |
| EP1442035B1 (en) | Process for the preparation of 4- (8-chloro-5, 6-dihydro-11h-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
| JP4305597B2 (ja) | 弗素置換安息香酸の製造法 | |
| US5446162A (en) | Process for the production of 7-acylindoles | |
| AU2002340487A1 (en) | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
| EP0021552B1 (en) | Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives and processes for preparing them | |
| JPH0522709B2 (ja) | ||
| IE47632B1 (en) | Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| KR820000718B1 (ko) | 2-옥소-헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| KR820000717B1 (ko) | 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4463177A (en) | Process for making m-hydroxyphenyl substituted compounds | |
| GB1593889A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| JPH0120149B2 (ja) | ||
| JP2001089447A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル含窒素環状ケトン類の製造方法 | |
| JPH051259B2 (ja) | ||
| JPH07330697A (ja) | 置換インダン誘導体の製造法 |