JPS646200B2 - - Google Patents
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- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカナマイシンＡもしくはＢのポリシリ
ル化誘導体の製造法に関し、更に詳しくはポリシ
リル化カナマイシンＡもしくはＢまたは6′―アミ
ノ部分にシリル基以外の保護基を有するポリシリ
ル化カナマイシンＡもしくはＢの製造法に関す
る。 本発明の方法によつてえられるカナマイシンＡ
もしくはＢのポリシリル化誘導体は下記の式 （式中ＲはOHまたはNH2であり、そしてｎは
０〜２の整数である）を有する化合物またはその
無毒性製薬上許容し得る酸付加塩の製造中間体と
して有用であり、後に述べる如く上記式の化合
物を他の類似の中間体を用いる場合よりも効率的
に且つ高収率で製造することを可能にする。 カナマイシン類は例えばメルク・インデツクス
（Merck Index）、第８版、597〜８頁に記載され
ているように周知の抗生物質である。カナマイシ
ンの誘導体もまた数多く知られている。カナマイ
シンＡおよびＢの構造式を当業者間で使用されて
いる標準のナンバーリング・システムと共に以下
に示す。以下本文では、容易に理解し得る場合、
種々のカナマイシン誘導体を構造式によるよりも
カナマイシンＡまたはＢの誘導体と称して、相違
を定かにするために複雑な構造を対比する必要を
なくすようにする。 米国特許第3781268号には１―〔Ｌ―（−）―
γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイ
シンＡ（アミカシン）およびＢならびにそれらの
モノ―およびジ―カルボベンジルオキシ保護基を
有する誘導体が記載され、特許請求されている。
低級および高級同族体については米国特許第
3886139号および同第3904597号を参照されたい。
これらの化合物は6′―保護カナマイシンＡまたは
Ｂを水性媒質中でＮ―保護Ｌ―（−）―γ―アミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のアシル化誘導体でアシ
ル化し、次いでＮ―保護基の双方または一方を除
去することによつて製造されている。 米国特許第3974137号には、１―〔Ｌ―（−）
―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマ
イシンＡの製法が記載され、特許請求され、この
製法は6′―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ
をベンズアルデヒド、置換ベンズアルデヒドまた
はピヴアルデヒド少くとも３モルと反応させて
１，３および3″―位にシツフ塩基部分を含有する
6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡを
製造し、このテトラ保護カナマイシンＡ誘導体を
Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルでアシル化し、次に保護基を除
去することからなる。 ベルギー特許第828192号には、米国特許第
3974137号と同じテトラ保護カナマイシンＡ誘導
体を製造し、Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒド
ロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキ
シイミドエステルでアシル化し、次に保護基を除
去することによる１―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ
―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡの製
法が記載され、特許請求されている。 本発明は式（）の化合物を製造するための改
善されかつ商業上有利な方法を提供する出発物質
として有用なポリシリル化カナマイシンＡまたは
Ｂを提供するものであり、この化合物を使用する
ことにより、有機溶媒系に対する溶解度が高くな
り、そのために高濃度での反応が可能となる。反
応は通常約10〜20％ポリシリル化カナマイシン出
発物質を含む溶液中で実施されるが、溶媒100ml
当り約50ｇの濃度ですぐれた結果が得られた。 先行技術の方法では、生成した3″―Ｎ―アシル
化物が所望の１―Ｎ―アシル化生成物のほぼ同等
な量の損失をもたらすこと（前者から後者を分離
するのが非常に難しいことに因る）が判つてい
た。本発明の方法によつて考えられる化合物を用
いる方法の特に望ましい特徴は望ましくない3″―
Ｎ―アシル化生成物の生成量が極めて少いことで
ある（代表例では全く検出されない）。 種々の先行技術での方法によつて１―（Ｌ―
（−）―α―アミノ―α―ヒドロキシブチル〕カ
ナマイシンＡ、アミカシンを製造するに当り、代
表例として3″―Ｎ―アシル化生成物（BB―
K11）、３―Ｎ―アシル化生成物（BB―K29）、
6′―Ｎ―アシル化生成物（BB―K6）およびポリ
アシル化物ならびに未反応のカナマイシンＡも生
成される。すなわち、水性媒質中で6′―Ｎ―カル
ボベンジルオキシカナマイシンをアシル化し次に
保護基を除去することによるアミカシンの商業的
な製造に当り、共生成物としてBB―K11の存在
のために約10％の所望のアミカシン（25Kgのバツ
チで2.5Kg）が普通失われてしまうことを見い出
した。本発明の化合物を用いる方法でアミカシン
を製造する場合、BB―K11は代表例として反応
混合物中に検出されない。 本発明の方法によつてえられるポリシリル化カ
ナマイシンＡまたはＢあるいは6′―アミノ部分に
シリル以外の保護基を含有するポリシリル化カナ
マイシンＡまたはＢを式 （式中ｎは０〜２の整数であり、そしてＢはア
ミノ保護基である）を有する酸のアシル化誘導体
で実質的に無水の有機溶媒中でアシル化し、そし
て次に保護基をすべて除去することにより式の
化合物を好都合に得ることができる。 カナマイシンの6′―アミノ部分およびアシル化
酸のアミノ基（式の基Ｂ）を保護するのに使用
し得る保護基は１級アミノ基を保護するための通
常の保護基であり、当業者間でよく知られている
ものである。適当な保護基にはアルコキシカルボ
ニル基例えばｔ―ブトキシカルボニルおよびｔ―
アミルオキシカルボニル；アラルコキシカルボニ
ル基例えばベンジルオキシカルボニル；シクロア
ルコキシカルボニル基例えばシクロヘキシルカル
ボニル；ハロアルコキシカルボニル基例えばトリ
クロロエトキシカルボニル；アシル基例えばフタ
ロイルおよびｏ―ニトロフエノキシアセチル；お
よびその他の周知の保護基例えばｏ―ニトロフエ
ニルチオ基、トリチル基等が包含される。 式（）のアシル化酸はその（＋）もしくは
（−）異性体形態あるいは２種の異性体（ｄ、１
体）の混合物であつてよく、それで１―Ｎ―〔ω
―アミノ―α―ヒドロキシアルカノイル〕基がそ
の（＋）〔すなわち（Ｒ）〕形態またはその（−）
〔すなわち（Ｓ）〕形態あるいはその混合物である
式（）の相当する化合物が生成される。好まし
い態様の一つでは、式（）のアシル化酸はその
（−）形態である。別の好ましい態様では、式
（）のアシル化酸はその（＋）形態である。 本発明の目的物質の一態様は、ポリシリル化カ
ナマイシンＡまたはＢ（好ましくはポリシリル化
カナマイシンＡ）である。他の態様は、6′―アミ
ノ部分にシリル以外の保護基を含有するポリシリ
ル化カナマイシンＡまたはＢ（好ましくはポリシ
リル化カナマイシンＡ）であり、該保護基は好ま
しくは次の式を有する基から選択される。 【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】および【式】 式中、R1およびR2は同一または異なつて、それ
ぞれＨ，Ｆ，Cl，Br，NO2，OH，（低級）アル
キルまたは（低級）アルコキシであり、そしてＸ
はCl，Br，ＦまたはＩであり、そしてＹはＨ，
Cl，Br，ＦまたはＩである。最も好ましい保護
基はカルボベンジルオキシ基である。 最も好ましい態様では、本発明の方法によつて
えられるポリシリル化カナマイシンＡを実質的に
無水の有機溶媒中Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸の混合
酸無水物（好ましくはそのピバリン酸、安息香
酸、イソブチル炭酸またはベンジル炭酸との混合
酸無水物）でアシル化し、そして次に保護基をす
べて除去することにより１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―
γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイ
シンＡまたはその無毒性の製薬上許容し得る酸付
加塩が製造される。 その他の最も好ましい態様では、本発明の方法
によつてえられる6′―アミノ部分にカルボベンジ
ルオキシ基を含有するポリシリル化カナマイシン
Ａを実質的に無水の有機溶媒中でＬ―（−）―γ
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロ
キシ酪酸の混合酸無水物（好ましくはそのピバリ
ン酸、安息香酸、イソブチル炭酸またはベンジル
炭酸との混合酸無水物）でアシル化し、そして次
に保護基をすべて除去することにより１―Ｎ―
〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチ
リル〕カナマイシンＡあるいはその無毒性の製薬
上許容し得る酸付加塩が製造される。 他の最も好ましい態様では、本発明の方法によ
つて考えられるポリシリル化カナマイシンＡを実
質的に無水の有機溶媒中でＬ―（−）―γ―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪
酸の活性エステル（好ましくはそのＮ―ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボ
ルネン―２，３―ジカルボキシイミドまたはＮ―
ヒドロキシフタルイミドとの活性エステルでアシ
ル化し、そして次に保護基をすべて除去すること
により１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―
ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡまたはその
無毒性の製薬上許容し得る酸付加塩が製造され
る。 別の最も好ましい態様では、本発明の方法によ
つてえられる6′―アミノ部分にカルボベンジルオ
キシ基を含有するポリシリル化カナマイシンＡを
実質的に無水の有機溶媒中でＬ―（−）―γ―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ
酪酸の活性エステル（好ましくはそのＮ―ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシ―５―ノル
ボルネン―２，３―ジカルボキシイミドまたはＮ
―ヒドロキシフタルイミドとの活性エステル）で
アシル化し、そして次に保護基をすべて除去する
ことにより１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―
α―ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡまたは
その無毒性の製薬上許容し得る酸付加塩が製造さ
れる。 本発明は6′―アミノ部分にシリル以外の保護基
を含有するポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ
を提供するものである。好ましい態様では、この
物質は１分子当り４―８の平均シリル基数（好ま
しくはトリメチルシリル基）を含有するポリシリ
ル化カナマイシンＡまたはＢ（好ましくはポリシ
リル化カナマイシンＡ）である。他の好ましい態
様では、この物質は6′―アミノ基にシリル以外の
保護基を含有しかつ１分子当り３―７の平均シリ
ル基数（好ましくはトリメチルシリル基）を有す
るポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ（好まし
くはポリシリル化カナマイシンＡ）である。 本文で使用される「無毒性の製薬上許容し得る
酸付加塩」なる用語（式の化合物について）は
式の化合物１分子と無毒性の製薬上許容し得る
酸の１―４当量との相互作用で形成されるモノ
―、ジ―、トリ―またはテトラ塩を意味する。こ
れらの酸のうちには酢酸、塩酸、硫酸、マレイン
酸、りん酸、硝酸、臭化水素酸、アスコルビン
酸、リンゴ酸およびくえん酸ならびにアミン含有
医薬品の塩を製造するのに普通に使用されている
その他の酸が包含される。 ポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ（6′―ア
ミノ部分にシリル以外の保護基を伴うかまたは伴
わない）のアシル化は一般には十分な溶解度を有
する有機溶媒中で実施することができる。これら
の化合物はたいていの通常の有機溶媒に非常に可
溶性である。適当な溶媒には例えばアセトン、ジ
エチルケトン、メチルｎ―プロピルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセ
トニトリル、グライム、ジグライム、ジオキサ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキ
サノン、メチレンクロライド、クロロホルム、四
塩化炭素およびアセトン／ブタノールまたはジエ
チルケトン／ブタノールの混合物が包含される。
溶媒の選定は使用する特別の出発物質に左右され
る。一般には、ケトン類は好ましい溶媒である。
使用する反応剤の特別な組合せのため最も有利な
溶媒は通例の実験で容易に定めることができる。 本発明のポリシリル化カナマイシンの製造に使
用するための適当なシリル化剤には式
【式】および 【式】 〔式中、R5，R6およびR7は水素、ハロゲン、
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび
フエニルからなる群から選択され、前記R5，R6
およびR7基の少くとも１種はハロゲンまたは水
素以外の基であり、R4は（低級）アルキルであ
り、ｍは１〜２の整数であり、そしてＸはハロゲ
ンまたは （R8は水素または（低級）アルキルであり、
そしてR9は水素、（低級）アルキルまたは （R5，R6およびR7は先の定義通りである）で
ある）である〕を有するものが包含される。 式（）および（）の特別のシリル化合物は
トリメチルクロロシラン、ヘキサメチルジシラザ
ン、トリエチルクロロシラン、メチルトリクロロ
シラン、ジメチルジクロロシラン、トリエチルブ
ロモシラン、トリ―ｎ―プロピルクロロシラン、
メチルジエチルクロロシラン、ジメチルエチルク
ロロシラン、ジメチル―ｔ―ブチルクロロシラ
ン、フエニルジメチルブロモシラン、ベンジルメ
チルエチルクロロシラン、フエニルエチルメチル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン、トリ
フエニルフルオロシラン、トリ―ｏ―トリルクロ
ロシラン、トリ―ｐ―ジメチルアミノフエニルク
ロロシラン、Ｎ―エチルトリエチルシリルアミ
ン、ヘキサエチルジシラザン、トリフエニルシリ
ルアミン、トリ―ｎ―プロピルシリルアミン、テ
トラエチルジメチルジシラザン、ヘキサフエニル
ジシラザン、ヘキサ―ｐ―トリルジシラザン、等
があげられる。ヘキサアルキルシクロトリシラザ
ンおよびオクタ―アルキルシクロテトラシラザン
もまた有用である。その他の適当なシリル化剤は
シリルアミド（例えばトリルアルキルアセトアミ
ドおよびビス―トリアルキルシリルアセトアミ
ド）、シリル尿素（例えばトリメチルシリル尿素）
およびシリルウレイドである。トリメチルシリル
イミダゾールもまた使用し得る。 好ましいシリル基はトリメチルシリル基であ
り、そしてトリメチルシリル基を導入するのに好
ましいシリル化剤はヘキサメチルジシラザン、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびトリ
メチルシリルアセトアミドである。ヘキサメチル
ジシラザンが最も好ましい。 6′―アミノ部分にシリル以外の保護基を含有す
るポリシリル化カナマイシンＡまたはＢは所望の
6′―Ｎ―保護カナマイシンＡまたはＢをポリシリ
ル化することによるかまたはポリシリル化カナマ
イシンＡまたはＢに所望の６―N′―保護基を導
入することによつて製造することができる。 ある種のアミノグリコシドを包含する有機化合
物にシリル基を導入する方法は当該技術分野で知
られている。ポリシリル化カナマイシンＡ（6′―
アミノ部分にシリル以外の保護基を伴うかまたは
伴わない）はそれ自体既知の方法によるかあるい
は本明書に記載のようにして製造することができ
る。 本文で使用される「ポリシリル化カナマイシン
ＡまたはＢ」なる用語は分子中にシリル基２〜10
個（6′―アミノ部分にシリル以外の保護基を有す
るときは９〜９個）を含有するカナマイシンＡま
たはＢを称する。それで、「ポリシリル化カナマ
イシンＡまたはＢ」なる用語は分子中に11個のシ
リル基を含有し得る過シリル化カナマイシンＡま
たはＢを包含していない。 本発明者等はシリル化不足およびシリル化過剰
共に所望の最終生成物の収率を低下させ、かつそ
の他の生成物の収率を増加させることを見い出し
た。シリル化不足またはシリル化過剰が甚だしい
場合、所望の生成物はほとんどあるいは全く生成
しない。所望の生成物を最大収率で生じるシリル
化度はアシル化工程で使用される特別な反応剤に
左右される。任意の反応剤の組合せを用いるシリ
ル化の最も有利な度合の通例で実験で容易に定め
ることができる。 ポリシリル化カナマイシンＡをアセトン溶液中
Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミドでアシル化することにより１―Ｎ―〔Ｌ
―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリ
ル〕カナマイシンＡを製造する場合、カナマイシ
ン１モル当りヘキサメチルジシラザン約４〜5.5
モルを反応させることによつて製造したポリシリ
ル化カナマイシンＡを使用することにより所望の
生成物が良好な収率で得られることを見い出し
た。これよりも多いまたは少い量のヘキサメチル
ジシラザンを使用してもよいが、その次のアシル
化工程での所望の生成物の収率が著しく低下す
る。前述の特定の方法において、アシル化工程で
の生成物の最高収率を得るためにはカナマイシン
１モル当りヘキサメチルジシラザン約4.5〜5.0モ
ルを使用するのが好適である。 ヘキサメチルジシラザン１モル当りカナマイシ
ンＡまたはＢに２当量のトリメチルシリル基を導
入し得ることが明らかである。カナマイシンＡお
よびＢ共にシリル化され得る部位（NH2および
OH基）を計11ケ所有しているが、6′―アミノ部
分にシリル以外の保護基を含有しているカナマイ
シンＡおよびＢはこのような部位を計10ケ所有し
ている。それで、カナマイシンＡまたはB1モル
当り5.5モルのヘキサメチルジシラザンがカナマ
イシンのOHおよびNH2部位の全部を理論上完全
にシリル化し得ることになり、一方ヘキサメチル
ジシラザン5.0モルが6′―アミノ部分にシリル以
外の保護基を含有するカナマイシンＡまたはB1
モルを完全にシリル化し得る。しかし、適度な反
応時間の間でこのような広大なシリル化はこのよ
うなモル比で生じ得ないと思われる。もつとも、
シリル化触媒を添加する場合、所定の反応時間で
一層高度のシリル化が得られる。 シリル化触媒はシリル化速度を大巾に促進す
る。適当なシリル化触媒は当該技術分野で周知で
あり、就中アミン硫酸塩（例えばカナマイシン硫
酸塩）、スルフミン酸、イミダゾールおよびトリ
メチルクロロシランが包含される。シリル化触媒
は一般に本発明の方法で必要とされるよりも高い
程度のシリル化を促進する。しかしながら、過剰
シリル化カナマイシンＡまたはＢは、初めにアシ
ル化反応を実施する前に脱シリル化剤で処理して
シリ化度を低減させると、出発物質として使用し
得る。 ヘキサメチルジシラザン対カナマイシンＡのモ
ル比5.5：１を使用して製造したポリシリル化カ
ナマイシンＡをアシル化した場合に所望の生成物
が良好な収率で得られる。しかしながら、カナマ
イシンＡをヘキサメチルジシラザンでモル比７：
１で（あるいはシリ化触媒の存在下5.5：１モル
比で）シリル化したものをＬ―（−）―γ―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪
酸のＮ―ヒドロキシスクシンイミドエステルでア
セトン中アシル化した場合、所望の生成物が１％
未満の収率で得られた。しかし、この同じ「過剰
シリル化」カナマイシンＡを同一アシル化剤で、
アシル化前１時間に脱シリル化剤として水〔カナ
マイシン１モル当り水21モル、2.5％自（ｗ／
ｖ）〕を添加しておいたアセトン溶液中、アシル
化した場合、所望の生成物が約40％の収率で得ら
れた。この水をメタノールまたは脱シリル化をな
し得る他の活性水素化合物例えばエタノール、プ
ロパノール、ブタンジオール、メチルメルカブタ
ン、エチルメルカプタン、フエニルメルカプタン
等で置き換えると、同じ結果が得られる。 シリル化材料を処理するときは乾燥溶媒を使用
するが通常であるが、本発明者等は意外にも「過
剰シリル化」の不存在下でもアシル化前に反応溶
媒を水に添加することにより同じく良好な収率が
得られる場合が多く、場合によつては乾燥溶媒よ
りも良い収率で所望の生成物が得られることを見
い出した。10〜20％（ｗ／ｖ）の通常の濃度のポ
リシリル化カナマイシンＡでアセトン中でアシル
化反応を行う場合に、本発明者等はポリシリル化
カナマイシンA1モル当り水28モル以下（濃度20
％、28モル／モルは約８％水である）を添加する
と１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒド
ロキシブチリル〕カナマイシンＡがすぐれた収率
で得られることを見い出した。その他の反応剤の
組合せでは、更に多い水でも許容し得るし、また
有利なこともある。アシル化反応は40％までの水
を含む溶媒中で実施し得るが、この高い水濃度で
はポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ出発物質
の過度の脱シリル化を避けるためにアシル化時間
を短くする必要がある。従つて本文での「実質的
に無水の有機溶媒」なる用語は約25％までの水を
含む溶媒を包含することを企図している。好まし
い範囲は約20％以下の水であり、更に好ましい範
囲は約８％以下の水であり、最も好ましい範囲は
約４％以下の水である。 前文に指示の如く、任意の組合せのアシル化反
応剤に対する最も望ましい程度のシリル化は通例
の実験で容易に定めることができる。出発物質中
のシリル基の好ましい平均数は通常カナマイシン
ＡまたはＢについては４〜８であり、6′―アミノ
部分にシリル以外の保護基を含有するカナマイシ
ンＡまたはＢについては３〜７と考えられるが、
これは単なる理論であつて、本発明の必須成分と
は考えられない。 アシル化反応の時間および温度は限定がない。
約−30℃乃至約100℃の範囲の温度を約１時間乃
至１日以上の範囲の反応時間で使用し得る。反応
は通常室温で十分に進行することを見い出し、便
宜上また経済上反応を周囲の温度で実施するのが
好ましい。しかしながら、最高収率および選択的
アシル化のために約０〜５℃でアシル化を実施す
るのが好ましい。 ポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ（6′―ア
ミノ部分にシリル以外の保護基を伴うかまたは伴
わない）の１―アミノ部分のアシル化は、１級ア
ミノ基のアシル化に適していることが当該技術分
野で知られている式（）の酸の任意のアシル化
誘導体で実施することができる。遊離の酸の適当
なアシル化誘導体の例には相当する酸無水物、混
合無水物例えばアルコキシぎ酸無水物、酸ハライ
ド、酸アジド、活性エステルおよび活性チオエス
テルが包含される。遊離の酸を、初めに該遊離酸
をＮ，N′―ジメチルクロロホルミニウムクロラ
イドと反応させた後ポリシリル化カナマイシン出
発物質と結合させることもできる英国特許第
1008170号ならびにノヴアク（Novak）およびヴ
アイヘト（Weichet）、エクスペリエンテイア
（Experientia）XXI、６，360（1965）参照〕ある
いはＮ，N′―カルボニルジイミダゾールもしく
はＮ，N′―カルボニルジトリアゾールの使用に
より〔南阿特許第63／2684号参照〕、もしくはカ
ルボジイミド試薬〔殊にＮ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジイソプロピル
カルボジイミドもしくはＮ―シクロヘキシル―
N′―（２―モルホリノエチル）カルボジイミ
ド：シエーハン（Sheehan）およびヘス
（Hess）、JACS、77，1967（1955年）参照〕の使
用により、またはアルキニルアミン試薬〔B.ブ
イレ（R.Buijle）およびG.H.ウイエ（G.H.
Viehe）、アンゲバ、ヘム・インターナシヨナ
ル・エデイシヨン（Angew.Chem.International
Edition）、３，582（1964年）〕の使用により、ま
たイソキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウツドワード、
（R.B、Woodward）、R.A.オロフソン（R.A.
Olofsoo）およびH.メイヤ（H.Mayer）、JACS、
83，1010（1961年）〕の使用により、またケテンイ
ミン試薬〔C.L.ステイヴエンス（C.L.Stevens）
およびM.E.ムンク（M.E.Munk）、JACS、80，
4065（1958年）参照〕の使用により、またヘキサ
クロロシクロトリホスフアトリアジンまたはヘキ
サブロモシクロトリホスフアトリアジン（米国特
許第3651050号）の使用により、またジフエニル
ホスホリルアジド〔DDPA：JACS、94，6203―
6205〔1972年）〕の使用により、またジエチルホス
ホリルシアナイド〔DEPC：テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters）、No.18，1595―
1598（1973年）〕またジフエニルホスフアイト〔テ
トラヘドロン・レターズ、No.49，5047―5050
（1972年）〕の使用により結合させる。その他の酸
の均等物は相当するアゾライド、すなわちアミド
窒素が少くとも２個の窒素原子を含む準芳香族５
員環の１員である相当する酸のアミド、すなわち
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ベン
ズイミダゾール、ベンゾトリアゾールおよびそれ
らの置換誘導体である。当業者に明らかな如く、
例えばアシル化誘導体例えば酸ハライドを用いる
場合に式（）の酸のアシル化誘導体のヒドロキ
シ基を保護することが時には望ましいが、必要と
されることがある。ヒドロキシ基の保護は当技術
で既知の手段により例えばカルボベンジルオキシ
基の使用により、アセチル化により、シリル化に
よりまたは類似の方法により達成し得る。 アシル化反応の完了後、すべての保護基をそれ
自体既知の方法で除去すると式（）の所望の生
成物が得られる。シリル基は例えば水での加水分
解により好ましくは低いPHで容易に除去される。
式（）の酸のアシル化誘導体の保護基Ｂおよび
ポリシリル化カナマイシンの6′―アミノ部分の保
護基（存在する場合）もまた既知の方法で除去す
ることができる。すなわち、ｔ―ブトキシカルボ
ニル基はぎ酸の使用により、カルボベンジルオキ
シ基は接触還元により、２―ヒドロキシ―１―ナ
フトカルボニル基は酸加水分解により、トリクロ
ロエトキシカルボニル基は氷酢酸中の亜鉛末での
処理により、フタロイル基は加熱下エタノール中
のヒドラジン水和物での処理により除去すること
ができる。 生成物の収率は種々の方法で測定した。保護基
全部を除去しそしてCG―50（NH4 -）カラムでク
ロマトグラフイーした後、アミカシンの収率は適
当なフラクシヨンからの結晶性固体の単離により
または適当なフラクシヨンの微生物学的検定（比
濁もしくはプレート）により測定した。他に使用
した技術は、未還元アシル化混合物すなわちシリ
ル基の除去および有機溶媒の除去後で残留保護基
除去のための水添分解前に得られる水溶液の高性
能液体クロマトグラフイーであつた。この検定は
アミカシンまたはBB―K29の直接分析ではなく
て、相当するモノ―またはジ―Ｎ―保護基化合物
に対するものであつた。 使用した機器は、次の条件下のウオーターズ・
アソシエイツ（Waters Associates）モデル440
吸収検出器を備え、30cm×3.9mm内径μ―ボンダ
パツク（μ―Bondapak）Ｃ―18カラムによるウ
オーターズ・アソシエイツALC／GPC244高圧液
体クロマトグラフであつた。 移動相 25％２―プロパノール 75％0.01M酢酸ナトリウム PH4.0 流 速 １ml／分 検出器 UV.254nm 感 度 0.04 AVFS 希釈剤 DMSO 注入量 5μ 濃 度 10mg／ml チヤート速度は変化したが、代表例は２分／イ
ンチであつた。上記条件では定量測定のしやすい
ピークを伴うUVトレースが得られた。上記分析
の結果を本文ではHLPC検定と称した。 複雑な化学名のくりかえしを避けるべく、本文
では次のとおりの略称を随時使用することにす
る。 【表】 導体
【表】 「デイカライト（Dicalite）」はザ・グレー
ト・レイクス・カーボン・コーポレーシヨン
（the Great Lakes Carbon Corporation）のケ
イソウ土の商品名である。 「アンバーライト（Amberlite）CG―50」は
ローム・アンド・ハース・カンパニー（Rohm
＆ Haas Co.）のカルボン酸―ポリメタクリル
酸系の弱酸性陽イオン交換樹脂のクロマトグラフ
用等級品の商品名である。 「μ―ボンダパツク」はウオーターズ・アソシ
エイツの一連の高性能液体クロマトグラフイーカ
ラムの商品名である。 本文での温度はすべて℃で表わされる。本文で
使用される「（低級）アルキル」および「（低級）
アルコキシ」なる用語は１〜６個の炭素原子を有
するアルキルもしくはアルコキシ基を称する。 実施例 １ 無水ジエチルケトン中でのポリ（トリメチルシ
リル）6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイ
シンＡの製造とその選択的アシル化による１―
Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキ
シブチリル〕カナマイシンＡアミカシンの製造 6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ
〔15ｇ、24.24ｍモル）を乾燥アセトニトリル90ml
にスラリー化し、窒素雰囲気下に加熱還流した。
ヘキサメチルジシラザン（17.5ｇ、108.48ｍモ
ル）を30分かけてゆつくりと加え、得られた溶液
を24時間還流した。溶媒を真空（40゜）で除去し、
真空（10mm）で完全に乾燥すると、白色無定形固
体27.9ｇが得られた。〔6′―Ｎ―カルボンベンジ
ルオキシカナマイシンＡ（シリル）9として計算し
て90.71％〕。 この固体を23゜で乾燥ジエチルケトン150mlに溶
解した。23゜で乾燥ジエチルケトン100mlに溶解し
たＬ―（−）―γ―ベンジルオキシカルボニルア
ミノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―ヒドロキシ―５―
ノルボルネン―２，３―ジカルボキシイミドエス
テル（NAE）（11.05ｇ、26.67ｍモル）をよくか
くはんしながら1/2時間かかつてゆつくりと加え
た。溶液を78時間23゜でかくはんした。黄色透明
溶液（PH7.0）を水100mlで希釈した。混合物のPH
を2.8（3N HCl）に調節し、15分間23゜で激しくか
くはんした。水相を分離し、有機相をPH2.8の水
50mlで抽出した。水性フラクシヨンを合し、酢酸
エチル50mlで洗つた。溶液を５％パラジウム―炭
素触媒〔エンジエルハード（Engelhard）〕５ｇ
と一緒に500mlパル（Parr）びんに入れ、23゜で２
時間50psiH2で還元した。混合物をデイカライト
のバツドを通して過し、次に更に水30mlで洗つ
た。無色の液を真空（40〜45゜）で50mlに濃縮
した。溶液を５×100cmCG―50（NH4 +）イオン
交換カラムに入れた。水1000mlで洗つた後、未反
応のカナマイシンＡ、３―〔Ｌ―（−）―γ―ア
ミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡ
（BB―K29）およびアミカシン（amikacin）を
0.5N水酸化アンモニウムで溶離した。ポリアシ
ル物質は3N水酸化アンモニウムで回収した。溶
離の進展を検査するのにバイオアツセイ、薄層ク
ロマトグラフイーおよび光旋光度を使用した。溶
離液の各フラクシヨンの容量および測定した光旋
光度ならびに蒸発乾涸により各フラクシヨンから
単離された固体の重量および収率％を以下に要約
する。 【表】 廃ジエチルケトン層は高性能液体クロマトグラ
フイーにより更に３〜５％アミカシンを含有して
いることが判つた。 粗製アミカシン（6.20ｇ）を水20mlに溶解し、
メタノール20mlで希釈し、そしてイソプロパノー
ル20mlを加えて結晶化を誘起させた。結晶性アミ
カシン6.0ｇ（45.8％）が得られた。 実施例 ２ 無水アセトン中でのポリ（トリメチルシリル）
6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ
の製造とその選択的アシル化による１―Ｎ―
〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブ
チリル〕カナマイシンＡアミカシンの製造 例１と同様にしてポリ（トリメチルシリル）
6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナＡ（103ｇ、
0.081モル、6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナ
マイシンＡ（シリル）9として計算）を製造し、こ
れを23゜で乾燥アセトン100mlに溶解した。23゜で
乾燥アセトン180mlに溶解したＬ―（−）―γ―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキ
シ酪酸Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，
３―ジカルボキシイミドエステル（NAE）
（35.24ｇ、0.085モル）をよくかくはんしながら
15分間かかつてポリ（トリメチルシリル）6′―Ｎ
―カルボベンジルオキシカナマイシンＡの溶液に
ゆつくりと加えた。溶液を窒素雰囲気下23゜で20
時間かくはんした。淡黄色透明溶液（PH7.2）を
水100mlで希釈した。混合物のPHを2.5（3N HCl）
に調整し、かくはんを15分間23゜で続けた。35゜で
スチーム―エジエクター真空を用いてアセトンを
除去した。溶液を５％パラジウム―炭素触媒（エ
ンジエルハード）10ｇと一緒に500mlパルびんに
入れ、23゜で２時間40psi H2で還元した。混合物
をケイソウ土のパツドを通して過し、次に更に
水50mlで洗つた。約1/3容量に濃縮した後、溶液
（PH6.9〜7.2）を６×110cmCG―50（NH4 +）イオ
ン交換カラムに入れ、H2Oから0.6N水酸化アン
モニウム段階濃度で溶離してアミカシンを採取し
た。溶離の進行を検査するのに自動式旋光計を使
用した。薄層クロマトグラフイーの評価を基にし
て組合せた。組合せたアミカシンフラクシヨンを
25〜30％固形分に濃縮した。溶液を同容量のメタ
ノールで希釈し、次いで２容量のイソプロパノー
ルで結晶化せしめた。結晶性アミカシン18.2ｇ
（40％）が得られた。 カナマイシンA12％、BB―K29の40％および
ポリアシル化カナマイシン５％の回収により物質
収支は97％となつた。 実施例 ３ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡの製
造とその選択的アシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕
カナマイシンＡアミカシンの製造 Ａ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡ カナマイシンＡ遊離塩基（18ｇ力価、37.15ｍ
モル）を乾燥アセトニトリル200mlにスラリー化
し、加熱還流した。ヘキサメチルジシラザン
（29.8ｇ、184.6ｍモル）を30分かかつて加え、そ
して混合物を78時間還流下かくはんすると明るい
黄色の透明溶液が得られた。真空で溶媒を除去す
ると無定形固体残渣が得られた（43ｇ、94％）
〔カナマイシンＡ（シリル）10として計算）。 Ｂ １―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒ
ドロキシブチリル〕カナマイシンＡ ｐ―（ベンジルオキシカルボニルオキシ）安息
香酸（5.56ｇ、20.43ｍモル）を23゜で乾燥アセト
ニトリル50mlにスラリー化した。Ｎ，Ｏ―ビス―
トリメチルシリルアセトアミド（8.4ｇ、41.37ｍ
モル）をよくかくはんしながら加えた。溶液を
23゜で30分間保持し、次にはげしくかくはんしな
がら３時間かかつて23゜での乾燥アセトニトリル
75ml中のポリ（トリメチルシリル）カナマイシン
Ａ（21.5ｇ）、17.83ｍモル、（シリル）10化合物とし
て計算）の溶液に加えた。混合物を４時間かくは
んし、溶媒を真空（40゜）で除去し、そして油状
残渣を23゜で乾燥アセトン50mlに溶解した。 アセトン30ml中にＬ―（−）―γ―ベンジルオ
キシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―
ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカル
ボキシイミドエステル（NAE）（8.55ｇ、20.63ｍ
モル）を５分間かけて上記溶液に加えた。混合物
を78時間23゜に保持した、溶液を水100mlで希釈
し、PH（7.0）を2.5（6H HC1）に低下させた。混
合物を５％パラジウム―炭素触媒（エンジエルハ
ード）３ｇと一緒に500mlパルびんに入れ、23゜で
２時間40psiH2で還元した。混合物をけいそう土
のパツドを通して過し、水20mlで洗つた。液
と洗液とを合し（168ml）、E.コリ（E.coli）に対
する微生物学的検定によつて測定するとアミカシ
ン約11400ｍｃｇ／ml（19％収率）を含有してい
た。 実施例 ４ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡの製
造とその選択的アシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕
カナマイシンＡアミカシンの製造 Ａ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡ 乾燥アセトニトリル100mlおよび１，１，１，
３，３，３―ヘキサメチルジシラザン25ml（119
ｍモル）中のカナマイシンＡの10ｇ（20.6ｍモ
ル）の懸濁液を72時間還流した。透明で明るい黄
色の溶液が得られた。溶液を30〜40゜で真空スト
リツピング乾涸した。明るい褐色の無定形粉末と
してポリ（トリメチルシリル）カナマイシン
A21.3ｇ〔カナマイシンＡ（シリル）10として計算
して85％収率〕が得られた。 Ｂ １―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アアミノ―α―
ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡ 乾燥アセトン30ml中のポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンA2.4ｇ（2.0ｍモル）の溶液に
０〜5゜で乾燥アセトン10ml中のＬ―（−）―γ―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキ
シ酪酸Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，
３―ジカルボキシイミドエステル（NAE）2.0ｍ
モルをゆつくりと加えた。反応混合物を１週間
23゜でかくはんし、次に30〜40゜の浴温で真空スト
リツピング乾涸した。残渣に水（60ml）を加え、
次にメタノール70mlを加えると溶液が得られた。
この溶液を3N HClでPH2.0に酸性化し、２時間
50psi H2で５％パラジウム―炭素触媒500mgを用
いて還元した。物質を過し、液と洗液とを合
し、E.コリに対する微生物学的検定により測定す
るとアミカシンが29.4％収率で含まれていた。 実施例 ５ ポリトリメチルシリル6′―Ｎ―カルボベンゾキ
シカナマイシンＡの製造とその選択的Ｎ―アシ
ル化によるアミカシンの製造 要約 ヘキサメチルジシラザン（HMDS）を用いる
アセトニトリル中の6′―Ｎ―カルボベンゾキシカ
ナＡ（Kana Ａ）のシリル化により6′―Ｎ―カル
ボベンゾキシカナＡ（シリル）9中間体が得られ
る。このシリル化カナＡはたいていの有機溶媒に
易溶性である。6′―Ｎ―CbzカナＡ導入に関する
NAE5％モル過剰使用による23゜での無水アセト
ン中でのNAEによるアシル化によつて、アミカ
シンおよびBB―K29のCbz誘導体のみ、若干の末
反応のカナＡおよび若干のポリアシル物質を含む
混合物が得られた。これらの検討においてBB―
K11は全く検出されない。還元および処理後、
CG―50（NH4 +）カラムから水酸化アンモニウム
段階濃度を用いるアセトンアシル化混合物の溶離
によつて、純粋なアミカシンが40％の範囲の単離
収率で得られた。 方程式 材料 【表】 安全性 【表】 操作 Ａ 6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシン
Ａ（シリル）9〔6′―Ｎ―CazカナＡ（シリル）9〕の
製造 １ アセトニトリル（KF＜0.01％）300mlに6′―
Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ（KF
＜４％）50ｇをスラリー化する。スラリー中に
乾燥窒素気流を保持して還流（74゜）させる。 ２ 30分かけてヘキサメチルジシラザン
（HMDS）75.8mlをゆつくり加える。アンモニ
アガスの発生を伴つて完全な溶液が生じる。 ３ 窒素導入下に18〜20時間還流を続ける。 ４ 透明な明るい黄色の溶液を真空（浴温40〜
50゜）下濃縮して泡状固形物を得る。シリル9化
合物の収量89〜92ｇ（理論値の90〜9.4％）。 〔注〕 先の参考までに、その他の溶媒の検討
ではこの固形物を通常単離しないで、直接
アシル化に使用する。 Ｂ Ｌ―（−）―α―カルボベンジルオキシアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシ―５
―ノルボルネン―２，３―ジカルボキシイミド
エステルの製造 １ 23゜で乾燥アセトン100mlにＬ―（−）―γ―
カルボベンジルオキシアミノ―α―ヒドロキシ
酪酸（BHBA）21.5ｇを溶解し、次にＮ―ヒド
ロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボ
キシイミド（HONB）15.2ｇを加える。完全
な溶液が得られる。 ２ 30分かけてアセトン50ml中のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）17.48ｇの溶液をか
くはんしながら加える。添加中温度が約40℃に
上昇し、ジシクロヘキシル尿素（DCU）の沈
殿を伴う。 ３ スラリーを３〜４時間かくはんして温度を23
〜25゜に平衡化するようにさせる。 ４ 尿素誘導体を去し、ケーキをアセトン30ml
で洗う。液＋洗液を以下のアシル化工程のた
めに保存する。 Ｃ 6′―Ｎ―CbzカナＡ（シリル）9のアシル化 １ Ａ部分、工程４で単離された6′―Ｎ―Cbzカ
ナＡ（シリル）9を23〜24゜で乾燥アセトン100ml
に溶解する。 ２ よくかくはんしながら15分かけてＢ部分で調
製したNAE溶液をゆつくり加える。温度が
徐々に約40゜に上昇する。溶液を23゜に平衡化さ
せ、窒素雰囲気下18〜20時間かくはんを続け
る。 ３ 水100mlを加え、6N塩酸でPH（6.9〜7.2）を
2.2〜2.5に下げる。23゜で15分かくはんする。 （注：第二層が形成する場合がある。これは
作業上問題はない。） ４ 浴温30〜35゜で真空下アセトンを除去する。
濃縮物を適当な水添容器（窒素で予備掃過す
る）に移す。５％パラジウム―炭素触媒10ｇを
加え、40psiで２〜３時間水添する。 ５ 混合物をデイカライトパツドを通して過
し、水添容器およびケーキを追加の水50mlで洗
う。 ６ 液＋洗液を40〜45゜で真空下に約1/3容量
（50ml）に濃縮する。 ７ PHをチエツクする。6.9〜7.2の範囲になけれ
ばならない。この範囲でないときは、1N水酸
化アンモニウムで調節する。混合物をCG―50
（NH4 +）カラム（９−110cm）に入れる。 ８ カルムを脱イオン化水1000mlで洗う。次に自
動式旋光計を用いて溶離の進行を検査しながら
0.5〜0.6N水酸化アンモニウムで溶離する。溶
離の順序は次のとおりである。 残留カナＡ→BB―K29→アミカシン アシル化作業ではいずれでもBB―K11は検
出されなかつた。ポリアシル物質すなわちカナ
Ａの１，３―ジAHBA類似体がカラムを3N水
酸化アンモニウムで洗うことにより回収され
る。 ９ アミカシンフラクシヨンを合し、それから25
〜30％固形分に濃縮する。メタノール１容量で
希釈し、アミカシン結晶の種を入れる。 10 よくかくはんしながらイソプロパノール
（IPA）２容量を２時間かけてゆつくり加え、
そして23゜で６〜８時間結晶化させる。 11 固形分を過し、１：１：２水／メタノー
ル／IPA混合物50mlで洗い、最後にIPA25mlで
洗う。 12 真空中40゜で12〜16時間乾燥する。次の特
性を有するアミカシン17.3〜19.0ｇ（38〜42
％）の収量で得られる。 TIC CHCl3―メタノール―NH4OH―水（１：４：
２：１）、５×20cmクアンタム・インダストリー
ズ（Quantum Industries）のシリカゲルブレー
ト……ニンヒドリンで検出されるとおりの１ゾー
ン（RF〜0.4）。 比旋光度 〔α〕23゜ 589 ＋H2O 101.6 ＋0.1MNH4OH 101.9 ＋0.1MH2SO4 103.5 Ｃ＝1.0％ 13 この系でのBB―K29の回収は39〜42％であ
り、残留カナA10〜14％および１，３―ジ
AHBA―カナＡ約５％で物質収支＞95％とな
つた。 実施例 ６ ポリトリメチルシリルカナＡの製造とその選択
的アシル化によるアミカシンの製造 要約 ヘキサメチレンジシラザン（HMDS）を用い
るアセトニトリル中でのカナＡ「ベース」のシリ
ル化によりポリトリメチルシリルカナＡが生成し
た。シリル化の程度は今のところは不明確である
が、当面はカナＡ（シリル）10であると仮定する。
ポリシリル化カナＡはたいていの有機溶媒に易容
性である。カナＡに関しSAEの１：１モル比を
用いる23゜で無水アセトン中でのSAEによるアシ
ル化によつて、２―３／１の比が通常であるアミ
カシンおよびBB―K29のCbz誘導体、BBK6（約
５〜８％）、未反応カナＡ（15〜20％）および若干
のポリアシル物質（約５〜10％）を含む混合物が
得られた。ポリトリメチルシリル6′―Ｎ―カルボ
ベンゾキシカナＡのアシル化で先の実験でみられ
たとおり、これらの実験のいずれでもBBK11は
検出されなかつた。アセトンアシル化混合物の還
元および処理次いで0.5N水酸化アンモニウムを
用いるCG―50（NH4 +）カラムによるクロマトグ
ラフイーによつて、34〜39％範囲で単離結晶性ア
ミカシンが生成した。 方程式 材料 【表】 安全性 カナＡ「ベース」 既知の薬品―通常の注意が望
ましい カナＡ（シリル）10直接情報未入手 取扱注意 他の材料 例５を参照 操作 Ａ カナＡ（シリル）10の製造 １ アセトニトリル（KF＜0.01％）500ml中にカ
ナＡ「ベース」（KF2.5〜3.5％）50ｇをスラリ
ー化する。スラリー中に乾燥窒素気流を維持し
ながら還流（4゜）させる。 ２ 30分かけてヘキサメチルジシラザン
（HMDS）112mlをゆつくり加える。アンモニ
アガスの発生を伴つて４〜５時間以内に完全な
溶液が生じる。 ３ 窒素導入下に22〜26時間還流を続ける。 ４ 透明な淡黄色溶液を真空下（40゜）濃縮して
シロツプ状残渣とする。アセトニトリル追加
100mlで洗滌し、３〜６時間高真空下に完全に
乾燥する。白色を帯びた無定形固形分の収量は
109〜115ｇ（理論値の90〜95％、カナＡ（シリ
ル）10として計算する）である。 Ｂ Ｌ―（−）―α―カルボベンジルオキシアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシスク
シンイミド（SAE）の製造 １ 23゜でかくはんしながら酢酸エチル（KF＜
0.05％）1300mlにＬ―（−）―α―ベンジルオ
キシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸
（BHBA）100ｇおよびＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミド（Ｎ―HOS）45.38ｇを溶解する。 ２ 23゜で酢酸エチル（KF＜0.05％）400mlにジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）81.29
ｇを溶解する。よくかくはんしながらこの溶液
を30分かけて工程１の溶液に加える。ジシクロ
ヘキシル尿素（DCU）の同時沈殿と伴い温度
が40〜42゜に上昇する。スラリーを３〜４時間
かくはんして温度を23゜に平衡化させる。 ３ DCUを過し、ケーキを酢酸エチルKF＜
0.05％）250mlで洗う。DCUケーキを廃棄す
る。液と洗液とを保存する。 ４ 液＋洗液を500mlに濃縮する（真空、30〜
35゜）。若干の生成物が晶出する。 ５ 濃縮物を適当な容器に移し、はげしくかくは
んしながらヘプタン100mlを加える。必要に応
じて、SAEの結晶の種を入れる。ほとんどす
ぐに結晶化が始まる。スラリーを23゜で30分間
かくはんする。 ６ 30分かけてヘプタン400mlを加え、23゜で４〜
５時間スラリーをかくはんする。 ７ 過し、ケーキを３：１ヘプタン／酢酸エチ
ル200ml次いでヘプタン100mlを洗う。 ８ 真空炉で18〜20時間〜30〜35゜で乾燥する。 収量 110.1〜131.4ｇ（80〜95％） MP 119〜120゜、114゜で軟化（補正） TLC ４アセトン：12ベンゼン：1CH3CO2H―
１％KMO4水溶液―検出 Rf SAEについて0.7、BHBAについて0.2、アナ
ルテツク・インコ（Analtech Inc.）の２×10
cm予め記録したシリカゲルプレート Ｃ カナＡ（シリル）10の製造 １ Ａ部分、工程４で単離したカナＡ（シリル）10
を23℃で乾燥アセトン500mlに溶解する。 ２ よくかくはんしながらＢ部分で調製した
SAE（35.03ｇ）を10％乾燥アセトン溶液として
５〜10分で急速に加える。温度が約5゜に上昇す
る。溶液を23゜に平衡化せしめ、18〜20時間か
くはんを続ける。 ３ 明るい橙色の透明溶液を水400mlで希釈し、
PH（7.0〜7.5）を3N塩酸で2.2〜2.5に下げる。
透明な溶液を15〜30分間23゜でかくはんする。 ４ アセトンを30〜35゜の浴温で真空下に除去す
る（小量の材料がこのところで分離することも
あるが、問題はない）。濃縮物を適当な水添容
器に移す。５％パラジウム―炭素触媒10ｇを加
え、50psiで２〜３時間水添する。 ５ 混合物をデイカライトパツドを通して過
し、水添容器およびケーキを追加の２×5.0ml
の水で洗う。 ６ 液＋洗液を40〜45゜で真空下に約1/3容量
（150〜160ml）に濃縮する。 ７ この点でのPHは6.0〜7.0の範囲である。混合
物をCG―50（NH4 +）カラム（６×110cm）に
入れる。 ８ カラムを脱イオン化水1000mlで洗う。溶離の
進行を検査するのに自動式旋光計を使用して
0.5N水酸化アンモニウムで溶離する。溶離の
順序は次のとおりである。 残留カナＡ→BB―K6→BB―K29→アミカ
シン 実験のいずれにおいてもBB―K11は検出さ
れなかつた。 ９ アミカシンフラクシヨンを合し、そして25〜
30％固形分に濃縮した。１容量メタノールで希
釈し、アミカシン結晶の種を入れる。 10 よくかくはんしながら２容量のIPAを２時間
かけゆつくり加え、23゜で６〜８時間結晶化さ
せる。 11 固体を過し、１：１：２水／メタノール／
IPA、最後にIPA35mlで洗う。 12 真空炉で40゜で16〜24時間乾燥する。収量：
19.91〜22.84ｇ（34〜39％）。比旋光度に加え
て、IR，PMRおよびCMRスペクトルのデー
タも所望の構造と完全に一致した。 TLCシステム CHCl3／メタノール／NH4OH／水（１：４：
２：１）、クアンタム・インダストリーズの５×
20cmシリカゲルブレート……１区域Rf〜0.4を有
するアミカシン（ニンヒドリン検出）。 実施例 ７ ポリ（トリメチルシリル）カナＡの製造とその
アシル化によるアミカシンの製造 Ａ 触媒としてTMCSと共にHMDSを用いるカ
ナマイシンＡのシリル化 シーブ乾燥アセトニトリル100ml中のカナマイ
シンＡ（純度97.6％の10ｇ、20.14ｍモル）を窒素
雰囲気下に還流させた。HMDS（22.76ｇ、141ｍ
モル、７モル／カナマイシンＡモル）とTMCS
（１ml、0.856ｇ、7.88ｍモル）との混合物を10分
かけて還流反応混合物に加えた。還流を４―3/4
時間続け、それから混合物を冷却し、真空で濃縮
して黄色の粘張性シロツプとし、高真空で２時間
乾燥した。生成物の収量は23.8ｇ（97.9％、カナ
マイシンＡ（シリル）10として計算）であつた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＡ（23.8ｇ、20.14ｍモル）を23゜
でシーブ乾燥アセトン250mlに溶解し、次に０〜
5゜に冷却した。かくはんしながら、水（3.63ml、
201.4ｍモル、ポリシリル化カナマイシンA1モル
当り10モル）を加え、混合物を30分間中程度の真
空下に放置した。アセトン108.3ml中のNAE
（19.133ｍモル、ポリシリル化カナマイシンA1モ
ル当り0.9モル）を１分以下で加えた。混合物を
１時間０〜5゜でかくはんし、水で希釈し、PHを
2.5に調節し、それからアセトンを真空で除去し
た。水溶液を触媒として10％Pd―炭素2.0ｇを用
いて２―1/2時間23゜で50psiH2で還元した。還元
された反応混合物をデイカライトを通して過
し、40゜で真空で約100mlに濃縮し、次にCG―50
（NH4 +）カラム（樹脂６、５×100cm）に入れ
た。これを水で洗い、次に0.6N―10N―
3NNH4OHで溶離した。アミカシン60.25％、BB
―K6の4.37％、BB―K29の4.35％、カナマイシ
ンA26.47％およびポリアシル2.18％が得られた。 実施例 ８ ポリ（トリメチルシリル）6′―Ｎ―CbzカナＡ
の製造とそのアシル化によるアミカシンの製造 Ａ 6′―Ｎ―CbzカナマイシンＡのシリル化 シーブ乾燥アセトニトリル200ml中の6′―Ｎ―
CbzカナマイシンＡ（20.0ｇ、32.4ｍモル）を窒素
雰囲気下に流させた。HMDS（47.3ml、226.8ｍモ
ル、6′―Ｎ―CbzカナA1モル当り７モルを10分か
かつて加え、20時間還流を続けた。混合物を次に
冷却し、真空濃縮し、２時間高真空下乾燥すると
白色無定形固体39.1ｇ（収率95.4％、6′―Ｎ―
CbzカナＡ（シリル）9として計算）が得られた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）6′―Ｎ―CbzカナＡ（39.1ｇ、32.4ｍモル）を
23゜でかくはんしながら乾燥アセトン400mlに溶解
した。メタノール（6.6ml、1.62ｍモル、ポリシ
リル化6′―Ｎ―CbzカナA1モル当り５モル）を加
え、そして混合物を強く窒素パージ下に１時間
23゜でかくはんした。混合物を０〜５℃に冷却し、
そして予め冷却した乾燥アセトン120ml中のSAE
（11.35ｇ、32.4ｍモル）の溶液を加えた。混合物
を０〜5°で更に３時間かくはんし、次に4゜の冷室
に１週間おいた。水（300ml）を加え、PHを2.0に
調節し、混合物を１時間かくはんし、そしてアセ
トンを真空でストリツピングした。得られた水溶
液を触媒として10％Pd―炭素3.0ｇを用いて23゜で
17時間54.0psiH2圧で還元した。これをデイカラ
イトにより過し、真空で75―100mlに濃縮し、
CG―50（NH4 +）に入れ、水および0.6N NH4OH
で溶離した。アミカシン52.52％、BB―K29の
14.5％、カナマイシンＡの19.6％およびポリアシ
ル1.71％が得られた。 実施例 ９ ポリ（トリメチルシリル）カナＡの製造とその
アシル化によるアミカシンの製造 Ａ 酸受容体としてテトラメチルグアニジンを用
いるアセトニトリル中TMCSによるカナマイ
シンＡのシルル化 カナマイシンＡ（4.88ｇ、10.07ｍモル）を23゜で
かくはんしながらシーブ乾燥アセトニトリル100
mlに懸濁した。かくはんした懸濁液にテトラメチ
ルグアニジン（TMG）（16.234ｇ、140.98ｍモ
ル、カナマイシンA1モル当り14モル）を加えた。
混合物を加熱還流し、TMCS（15.32ｇ、140.98ｍ
モル、カナマイシンA1モル当り14モル）を15分
間かけて加えた。TMCSの約半分を加えた後、
TMG・HClの白色沈殿が生じた。混合物を室温
に冷却し、濃縮して粘性残渣とし、そして２時間
高真空で乾燥した。固体を乾燥THF（100ml）で
磨砕し、そして不溶性のTMG・HClを去し、
THF5×20mlで洗つた。合した液および洗液を
40゜で真空濃縮して粘性残渣とし、真空下２時間
乾燥した。明るいクリーム色の粘性残渣10.64ｇ
（収率87.6％、カナマイシンＡ（シリル）10として
の計算）が得られた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＡ（10.64ｇ、10.07ｍモル）を
23゜でかくはんしながらシーブ乾燥アセトン110ml
に溶解し、そして溶液を０〜5°に冷却した。水
（1.81ml、100.7ｍモル、ポリシリル化カナA1モル
当り10モル）を加え、溶液を中程度の真空で30分
間かくはんした。予め冷却した乾燥アセトン40ml
中のSAE（3.70ｇ、10.57ｍモル、％過剰）を１分
以下で加え、そして混合物を１時間かくはんし
た。混合物を例8Bの一般操作によつて処理する
とアミカシン約50％、BB―K29の約10％、BB―
K6の５〜８％、カナマイシンＡ約20％およびポ
リアシル５〜８％が得られた。 実施例 10 HMDSを用いるピリジンでのポリ（トリメチ
ルシリル）カナマイシンＡの製造 カナマイシンＡ（10.0ｇ、20.64ｍモル）を23゜で
シーブ燥蒸留ピリジン100mlに懸濁させた。窒素
パージを開始し、懸濁液を還流させた。HMDS
（17.33ｇ、107.32ｍモル、カナマイシンA1モル当
り5.2モル）を10分間かけて加え、そして混合物
を19時間還流させた。次に、これを室温に冷却
し、真空濃縮して明るい黄―黄金色のシロツプと
なし、高真空で乾燥した白色無定形固体とした。
22.1ｇ（収率92.6％、カナマイシンＡ（シリル）10
として計算）が得られた。 実施例 11 酸受容体としてトリエチルアミンによるトリエ
チルクロロシランを用いるポリ（トリエチルシ
リル）カナマイシンＡの製造 カナマイシンＡ（5.0ｇ、純度97.6％、10.07ｍモ
ル）を23゜でシーブ乾燥アセトニトリル100mlに懸
濁させた。トリエチルアミン（TEA）（33.8ml、
24.5ｇ、241.7ｍモル）を加え、そして懸濁液を
還流させた。乾燥アセトニトリル25ml中のトリク
ロロエチルシラン（23.7ml、21.3ｇ、140.98ｍモ
ル）の溶液を20分間かけて加えた。更に７時間還
流を続け、そして混合物を室温に冷却し、こで
TEA・HClの長い微細な針状晶が析出した。混
合物を約16時間室温で放置し、40゜で真空濃縮し
て粘性固体とし、そして高真空で２時間乾燥して
深橙色粘性固体とした。固体を23゜で乾燥
THF100mlで磨砕し、そして不溶性TEA・HCl
を去し、THF5×20mlで洗い、乾燥して
TEA・HCl 16.0ｇを得た。合した液および洗
液を真空濃縮して固体とし、高真空で２時間乾燥
した。深橙色粘張性シロツプとしてポリ（トリエ
チルシリル）カナマイシンＡが19.3ｇ得られた。 実施例 12 ビストリメチルシリル尿素を用いるポリ（トリ
メチルシリル）カナマイシンＡの製造 カナマイシンＡ（純度99.7％の10.0ｇ、20.58ｍ
モル）を23゜でかくはんしながらシーブ乾燥アセ
トニトリル200mlに懸濁した。懸濁液にビス―ト
リメチルシリル尿素（BSU）（29.45ｇ、144.01ｍ
モル、カナマイシン１モル当り７モル）を加え、
そして混合物を窒素雰囲気下還流させた。17時間
還流を続け、反応混合物を室温に冷却した。存在
する小量の不溶物質を去し、アセトニトリル３
×10ml部分量で洗い、そして乾燥した（1.1381
ｇ）。赤外では、これがBSU＋小量の未反応カナ
マイシンＡであることがわかつた。液と洗液と
を合し、16時間4゜に冷却した。分離した追加の物
質を上記の如くして採取し（7.8ｇ）、赤外により
BSU＋尿素であることがわかつた。明るい黄色
の液および洗液を40゜で真空濃縮し、高真空で
乾燥すると白色固体27.0ｇが得られた。この固体
の一部は粘性であり、部分的には微細な針状結晶
であつた。固体を23゜でヘプタン150mlで処理し、
不溶部分を去し、ヘプタン２×50ml部分量で洗
うと白色針状晶6.0ｇが得られた（赤外により
BSU＋尿素であることがわかつた）。液と洗液
とを合し、40゜で真空濃縮し、高真空で２時間乾
燥すると白色針状晶20.4ｇが得られた。この赤外
スペクトルはポリシリル化カナマイシンＡの典型
的なものであつた。計算によると、生成物は平均
7.22のトリメチルシリル基を有していることがわ
かつた。 実施例 13 １，３―ブタンジオールによる部分的脱シリル
化によるパー（トリメチルシリル）カナマイシ
ンＡの製造とそのアシル化によるアミカシンの
製造 Ａ パー（トリメチルシリル）カナマイシンＡの
製造 カナマイシンＡ（10.0ｇ、20.639ｍモル）を23゜
でかくはんしながらシーブ乾燥アセトニトリル
100mlに懸濁した。懸濁液を窒素パージ下に還流
させ、そしてHMDS（23.322ｇ、144.5ｍモル、カ
ナマイシンA1モル当り７モル）を10分間かけて
加えた。16時間還流を続け、混合物を窒温に冷却
し、真空濃縮し、高真空下２時間乾燥した。白色
粘性残渣24.3ｇ（収率92.1％、カナマイシンＡ
（シリル）11として計算）が得られた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したパー（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＡ（24.3ｇ）を23゜でかくはんし
ながらシーブ乾燥アセトン240mlに溶解した。こ
の溶液に１，３―ブタンジオール（9.25ml、
103.2ｍモル、パー（トリメチルシリル）カナマ
イシンA1モル当り５モルを加えた。混合物を23゜
で窒素パージ下２時間かくはんし、それから０〜
5゜に冷却した。SAE（7.23ｇ、20.64ｍモル）を予
め冷却したアセトン70ml中で約１分で加えた。混
合物を０〜5゜でかくはんし、次に約16時間4゜の冷
室に放置した。水（200ml）を加え、PHを2.5に調
節しそして透明な黄色溶液を23゜で30分間かくは
んした。アセトンを真空でストリツピングし、水
溶液を触媒として10％Pd―炭素3.0ｇを用いて２
時間23゜で55.00psiH2で還元した。還元した溶液
をデイカライトで過し、そして例8Bの如くし
てクロマトグラフ処理するとアミカシン47.50％、
BB―K29の5.87％、BB―K6の7.32％、カナマイ
シンＡの24.26％およびポリアシル7.41％が得ら
れた。 実施例 14 スルフアミン酸触媒を伴うSAEを用いるTHF
で製造されるポリ（トリメチルシリル）カナマ
イシンＡとそのアシル化によるアミカシンの製
造 シーブ乾燥テトラヒドロフラン（THF）50ml
中のカナマイシンＡ（5.0ｇ、10.32ｍモル）の還
流混合物にスルフアミン酸（100mg）および
HMDS（12.32ｇ、76.33ｍモル）を加えた。混合
物を18時間還流させ、６時間で完全な溶液が生じ
た。溶液を23゜に冷却し、水0.1mlで処理し、30分
間23゜に保持した。THFの36ml中のSAE（3.61ｇ、
10.3ｍモル）の溶液を30分かかつて加えた。３時
間かくはん後、混合物を水100mlで希釈し、PHを
10％H2SO4で2.2に調節した。このものを23゜で30
分間かくはんし、次に真空で濃縮してTHFを除
去した。得られた水溶液を触媒として10％Pd―
炭素を用いて23゜で２時間50psiH2圧で還元した。
還元溶液をデイカライトを通して過し、固体を
水で洗つた。液と洗液とを合し（150ml）、E.コ
リに対して微生物学的検定により測定するとアミ
カシン1225mcｇ／ml（31.5％活性収率）を含有
していた。 実施例 15 触媒としてイミダゾールを伴うHMDSを用い
るポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡの
製造 カナマイシンＡ（11ｇ、22.7ｍモル）およびイ
ミダゾール100mgを窒素パージ下にシーブ乾燥ア
セトニトリル100ml中で加熱還流させた。HMDS
（18.48ｇ、114.5ｍモル、カナマイシンA1モル当
り５モル）を30分間かかつて加え、そして混合物
を20時間還流させた。完全な溶液が２―1/2時間
位で生じた。溶液を23゜に冷却し、溶媒を真空で
除去してポリ（トリメチルシリル）カナマイシン
A21.6ｇを泡状残渣として得た（収率93.1％、カ
ナマイシン（シリル）11として計算）。 実施例 16 ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＢの製
造とそのアシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―（−）
―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナ
マイシンＢの製造 Ａ TMCS触媒を伴うHMDSを用いるポリ（ト
リメチルシリル）カナマイシンＢの製造 シーブ乾燥アセトニトリル250ml中のカナマイ
シンＢ（25ｇ、51.7ｍモル）を窒素気流下加熱還
流した。HMDS（62.3ｇ、385.81ｍモル、カナマ
イシンB1モル当り7.5モル）を30分かかつて加
え、次いで触媒としてTMCS1mlを加えた。混合
物を21時間還流し、１時間後に完全な溶液が生じ
た。次に、溶媒を60゜で真空除去し、油状残渣を
60゜で高真空下に３時間保持した。ポリ（トリメ
チルシリル）カナマイシンB53.0ｇ（収率85.2％、
カナマイシンＢ（シリル）10として計算）が得られ
た。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＢを０〜5゜で乾燥アセトン500
mlに溶解し、メタノール（20.9ml）を加え、そし
て混合物を30分間０〜5゜で真空でかくはんした。
予め冷却した乾燥アセトン200ml中のSAE（18.1
ｇ、51.67ｍモル）の溶液を１分以内に加え、混
合物を０〜5゜で30分間かくはんした。混合物を例
14の一般操作に従つて処理し、次にCG―50
（NH4 +）のカラム（８×120cm）に充てんした。
このカラムを0.6N〜3Nの段階濃度のNH4OHで
溶離した。BB―K26の38％、相当する6′―Ｎ―
アシル化カナマイシンＢ（BB―K22）の５％、相
当する３―Ｎ―アシル化カナマイシンＢ（BB―
K46）の10％、カナマイシンＢの14.63％および
小量のポリアシル化カナマイシンＢが得られた。 実施例 17 触媒としてカナマイシンＡ硫酸塩を伴う
HMDSを用いるポリ（トリメチルシリル）カ
ナマイシンＡの製造 シーブ乾燥アセトニトリル200ml中のカナマイ
シンＡ（19.5ｇ、40.246ｍモル）およびカナマイ
シンＡ硫酸塩（0.5ｇ、0.858ｍモル）〔計＝20.0
ｇ、41.0ｍモル〕を還流させた。HMDS（60.3ｇ、
287.7ｍモル、カナマイシンA1モル当り７モル）
をゆつくりと加え、混合物を28時間還流させた。
これをロータリー・エバポレーターで蒸発乾涸
し、水蒸気注入器真空下で乾燥した。ポリ（トリ
メチルシリル）カナマイシンA47.5ｇが淡黄色油
として得られた（収率95.82％、カナマイシンＡ
（シリル）10として計算）。 実施例 18 ポリ（トリメチルシリル）３，6′―ジ―Ｎ―カ
ルボベンジルオキシカナマイシンＡを無水ジエ
チルケトン中でアシル化するBB―K8の製造 Ａ ３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルカナマイシ
ンＡ カナマイシンＡ（フリーベース）7.26ｇ（15ミ
リモル）と酢酸ニツケル四水和物18.6ｇ（75ミリ
モル）とをジメチルスルホキシド（DMSO）300
mlに分散させた懸濁液を撹拌下100℃に30分間加
熱し、透明緑色溶液を得た。冷却後、DMSO50
mlにＮ―カルボベンジルオキシ―５―ノルボルネ
ン２―２，３―ジカルボキシイミド11.8ｇ（37.6
ミリモル）を溶かした溶液を加えた。この混合物
を一夜室温で撹拌し、濃アンモニア水100mlと水
１で処理し、１時間室温で撹拌し、
「DiaionHP―10」カラム（300ml）の塔頂に入れ
た。カラムは7N NH4OHで始まり、メタノール
―水（１：１）、最後にメタノール―水（10：１）
で段階的溶離にかけられ、20mlのフラクシヨンを
集め、クロロホルム―エタノール―28％水酸化ア
ンモニウム（１：２：１）を用いてメルクシリカ
ゲル60F―254上の薄層クロマトグラフイーでモ
ニターした。高濃度で生成物を含むフラクシヨン
から細かい針状結晶の目的部の一部を取し分析
サンプルとした。液と目的物（RF0.42）を含
む他のフラクシヨンを合せ、この溶液を真空中で
蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで処理し計
9.7ｇ（86％）の表記生成物を得た。Mp＞300℃、
IR（KBr）：νc＝０ 1690cm-1。NMR（DMSO―
d6＋DCl，pDCa3）：δ4.76―5.26（6H，ｍ，H1′，
H″1及びCO―ＯCH 2―C6H5×２）、7.26（10H，
ｓ，CO―OCH2―Ｃ 6 Ｈ 5×２）。 分析、理論値（C34H48N4H15・H2O）： Ｃ，52.98：Ｈ，6.54；Ｎ，7.27 測定値：Ｃ，53.20；Ｈ，6.42；Ｎ，7.04。 Ｂ ポリ（トリメチルシリル）３，6′―ジ―Ｎ―
カルボベンジルオキシカナマイシンＡ 上記工程Ａからの３，6′―ジ―Ｎ―カルボベン
ジルオキシカナマイシンA1.5ｇ（２ミリモル）
と、乾燥アセトニトリル15mlに溶かした1.29ｇ
（８ミリモル）のヘキサメチルジシラザンとの混
合物を16時間還流した。透明溶液を真空下乾固
し、残渣を20mlの乾燥ジエチルケトンに溶かし
た。生成物の部分シリ化物はシロツプ状物であ
り、薄層クロマトグラフの途中加水分解する性質
を有する。 Ｃ 等モルのアシル化剤を用いるポリ（トリメチ
ルシリル）３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルオ
キシカナマイシンＡのアシル化 工程Ｂからの溶液に、撹拌下、700mg（２ミリ
モル）のＬ―（−）―カルボベンジルオキシアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―ヒドロキシスクシン
イミドエステル（SAE）を加えた。この混合物
を室温で19時間撹拌し、３mlの水と35mlのテトラ
ヒドロフラン（THF）で処理し、塩酸水溶液で
PH３にし、30分撹拌し、真空下乾固した。残渣を
水30ml、メタノール40ml、ｎ―ブタノール10ml及
びTHF40mlの混合液に溶かし、10％パラジウム
炭素50mgの存在下に一夜水素化した。触媒を過
して除き、液を真空下蒸発させ、凍結乾燥して
1.7ｇの粗BB―K8を得た。無定形粉末を水に再
溶解し、塩酸水溶液でPHを４にし、NH4 +サイク
ル下でアンバーライトCG―50のカラムを用いて
クロマトグラフイーにかけた。カラムは、水、
0.1N NH4OH、0.3N NH4OH，0.5N NH4OH
及び2N NH4OHで段階的溶離にかけられ、10ml
のフラクシヨンを集めクロロホルム―メタノール
―28％水酸化アンモニウム―水（１：４：２：
１）を用いメルクシリカゲル60F―254プレート
を用いる薄層クロマトグラフイーでモニターし
た。均質のフラクシヨンを合せ、蒸発させ、最後
に凍結乾燥した。BB―K48を含むフラクシヨン
と回収カナマイシンＡを含むフラクシヨンをK.
pmeumoniae A20680とB.subtilisPCI129を用い
て検定した。 (a)408mcｇ／mg。(b)956mcｇ／mg。 (c)生物分析による。 【表】 部分脱保護生成物をPd―Ｃで水素化分解しCG
―50上で分離するとBB―K8がさらに30mg（２
％）得られた。BB―K8の全収量は846mg（69％）
だつた。 Ｄ 1.2当量のアシル化剤を用いるポリ（トリメ
チルシリル３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルオ
キシ―カナマイシンＡのアシル化 20％過剰のアシル化剤を用いる以外は上記工程
Ｃと同一条件で実験し、次の結果を得た。 (a)933mc／mg、(b)生物分析による。 【表】 部分脱保護生成物をPd―Ｃで水素化分解し、
CG―50上で分離するとBB―K8がさらに21mg
（２％）得られた。BB―K8の全収量は771mg（62
％）だつた。 Ｅ 1.5当量のアシル化剤を用いるポリ（トリメ
チルシリル３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルオ
キシカナマイシンＡのアシル化 50％過剰のアシル化剤を用いる以外は上記工程
Ｃと同一条件で実験し、次の結果を得た。 (a)860mcｇ／mg、(b)880mcｇ／mg、(c)生物分析
による。 【表】
ル化誘導体の製造法に関し、更に詳しくはポリシ
リル化カナマイシンＡもしくはＢまたは6′―アミ
ノ部分にシリル基以外の保護基を有するポリシリ
ル化カナマイシンＡもしくはＢの製造法に関す
る。 本発明の方法によつてえられるカナマイシンＡ
もしくはＢのポリシリル化誘導体は下記の式 （式中ＲはOHまたはNH2であり、そしてｎは
０〜２の整数である）を有する化合物またはその
無毒性製薬上許容し得る酸付加塩の製造中間体と
して有用であり、後に述べる如く上記式の化合
物を他の類似の中間体を用いる場合よりも効率的
に且つ高収率で製造することを可能にする。 カナマイシン類は例えばメルク・インデツクス
（Merck Index）、第８版、597〜８頁に記載され
ているように周知の抗生物質である。カナマイシ
ンの誘導体もまた数多く知られている。カナマイ
シンＡおよびＢの構造式を当業者間で使用されて
いる標準のナンバーリング・システムと共に以下
に示す。以下本文では、容易に理解し得る場合、
種々のカナマイシン誘導体を構造式によるよりも
カナマイシンＡまたはＢの誘導体と称して、相違
を定かにするために複雑な構造を対比する必要を
なくすようにする。 米国特許第3781268号には１―〔Ｌ―（−）―
γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイ
シンＡ（アミカシン）およびＢならびにそれらの
モノ―およびジ―カルボベンジルオキシ保護基を
有する誘導体が記載され、特許請求されている。
低級および高級同族体については米国特許第
3886139号および同第3904597号を参照されたい。
これらの化合物は6′―保護カナマイシンＡまたは
Ｂを水性媒質中でＮ―保護Ｌ―（−）―γ―アミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のアシル化誘導体でアシ
ル化し、次いでＮ―保護基の双方または一方を除
去することによつて製造されている。 米国特許第3974137号には、１―〔Ｌ―（−）
―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマ
イシンＡの製法が記載され、特許請求され、この
製法は6′―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ
をベンズアルデヒド、置換ベンズアルデヒドまた
はピヴアルデヒド少くとも３モルと反応させて
１，３および3″―位にシツフ塩基部分を含有する
6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡを
製造し、このテトラ保護カナマイシンＡ誘導体を
Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルでアシル化し、次に保護基を除
去することからなる。 ベルギー特許第828192号には、米国特許第
3974137号と同じテトラ保護カナマイシンＡ誘導
体を製造し、Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒド
ロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキ
シイミドエステルでアシル化し、次に保護基を除
去することによる１―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ
―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡの製
法が記載され、特許請求されている。 本発明は式（）の化合物を製造するための改
善されかつ商業上有利な方法を提供する出発物質
として有用なポリシリル化カナマイシンＡまたは
Ｂを提供するものであり、この化合物を使用する
ことにより、有機溶媒系に対する溶解度が高くな
り、そのために高濃度での反応が可能となる。反
応は通常約10〜20％ポリシリル化カナマイシン出
発物質を含む溶液中で実施されるが、溶媒100ml
当り約50ｇの濃度ですぐれた結果が得られた。 先行技術の方法では、生成した3″―Ｎ―アシル
化物が所望の１―Ｎ―アシル化生成物のほぼ同等
な量の損失をもたらすこと（前者から後者を分離
するのが非常に難しいことに因る）が判つてい
た。本発明の方法によつて考えられる化合物を用
いる方法の特に望ましい特徴は望ましくない3″―
Ｎ―アシル化生成物の生成量が極めて少いことで
ある（代表例では全く検出されない）。 種々の先行技術での方法によつて１―（Ｌ―
（−）―α―アミノ―α―ヒドロキシブチル〕カ
ナマイシンＡ、アミカシンを製造するに当り、代
表例として3″―Ｎ―アシル化生成物（BB―
K11）、３―Ｎ―アシル化生成物（BB―K29）、
6′―Ｎ―アシル化生成物（BB―K6）およびポリ
アシル化物ならびに未反応のカナマイシンＡも生
成される。すなわち、水性媒質中で6′―Ｎ―カル
ボベンジルオキシカナマイシンをアシル化し次に
保護基を除去することによるアミカシンの商業的
な製造に当り、共生成物としてBB―K11の存在
のために約10％の所望のアミカシン（25Kgのバツ
チで2.5Kg）が普通失われてしまうことを見い出
した。本発明の化合物を用いる方法でアミカシン
を製造する場合、BB―K11は代表例として反応
混合物中に検出されない。 本発明の方法によつてえられるポリシリル化カ
ナマイシンＡまたはＢあるいは6′―アミノ部分に
シリル以外の保護基を含有するポリシリル化カナ
マイシンＡまたはＢを式 （式中ｎは０〜２の整数であり、そしてＢはア
ミノ保護基である）を有する酸のアシル化誘導体
で実質的に無水の有機溶媒中でアシル化し、そし
て次に保護基をすべて除去することにより式の
化合物を好都合に得ることができる。 カナマイシンの6′―アミノ部分およびアシル化
酸のアミノ基（式の基Ｂ）を保護するのに使用
し得る保護基は１級アミノ基を保護するための通
常の保護基であり、当業者間でよく知られている
ものである。適当な保護基にはアルコキシカルボ
ニル基例えばｔ―ブトキシカルボニルおよびｔ―
アミルオキシカルボニル；アラルコキシカルボニ
ル基例えばベンジルオキシカルボニル；シクロア
ルコキシカルボニル基例えばシクロヘキシルカル
ボニル；ハロアルコキシカルボニル基例えばトリ
クロロエトキシカルボニル；アシル基例えばフタ
ロイルおよびｏ―ニトロフエノキシアセチル；お
よびその他の周知の保護基例えばｏ―ニトロフエ
ニルチオ基、トリチル基等が包含される。 式（）のアシル化酸はその（＋）もしくは
（−）異性体形態あるいは２種の異性体（ｄ、１
体）の混合物であつてよく、それで１―Ｎ―〔ω
―アミノ―α―ヒドロキシアルカノイル〕基がそ
の（＋）〔すなわち（Ｒ）〕形態またはその（−）
〔すなわち（Ｓ）〕形態あるいはその混合物である
式（）の相当する化合物が生成される。好まし
い態様の一つでは、式（）のアシル化酸はその
（−）形態である。別の好ましい態様では、式
（）のアシル化酸はその（＋）形態である。 本発明の目的物質の一態様は、ポリシリル化カ
ナマイシンＡまたはＢ（好ましくはポリシリル化
カナマイシンＡ）である。他の態様は、6′―アミ
ノ部分にシリル以外の保護基を含有するポリシリ
ル化カナマイシンＡまたはＢ（好ましくはポリシ
リル化カナマイシンＡ）であり、該保護基は好ま
しくは次の式を有する基から選択される。 【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】および【式】 式中、R1およびR2は同一または異なつて、それ
ぞれＨ，Ｆ，Cl，Br，NO2，OH，（低級）アル
キルまたは（低級）アルコキシであり、そしてＸ
はCl，Br，ＦまたはＩであり、そしてＹはＨ，
Cl，Br，ＦまたはＩである。最も好ましい保護
基はカルボベンジルオキシ基である。 最も好ましい態様では、本発明の方法によつて
えられるポリシリル化カナマイシンＡを実質的に
無水の有機溶媒中Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸の混合
酸無水物（好ましくはそのピバリン酸、安息香
酸、イソブチル炭酸またはベンジル炭酸との混合
酸無水物）でアシル化し、そして次に保護基をす
べて除去することにより１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―
γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイ
シンＡまたはその無毒性の製薬上許容し得る酸付
加塩が製造される。 その他の最も好ましい態様では、本発明の方法
によつてえられる6′―アミノ部分にカルボベンジ
ルオキシ基を含有するポリシリル化カナマイシン
Ａを実質的に無水の有機溶媒中でＬ―（−）―γ
―ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロ
キシ酪酸の混合酸無水物（好ましくはそのピバリ
ン酸、安息香酸、イソブチル炭酸またはベンジル
炭酸との混合酸無水物）でアシル化し、そして次
に保護基をすべて除去することにより１―Ｎ―
〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチ
リル〕カナマイシンＡあるいはその無毒性の製薬
上許容し得る酸付加塩が製造される。 他の最も好ましい態様では、本発明の方法によ
つて考えられるポリシリル化カナマイシンＡを実
質的に無水の有機溶媒中でＬ―（−）―γ―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪
酸の活性エステル（好ましくはそのＮ―ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボ
ルネン―２，３―ジカルボキシイミドまたはＮ―
ヒドロキシフタルイミドとの活性エステルでアシ
ル化し、そして次に保護基をすべて除去すること
により１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―
ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡまたはその
無毒性の製薬上許容し得る酸付加塩が製造され
る。 別の最も好ましい態様では、本発明の方法によ
つてえられる6′―アミノ部分にカルボベンジルオ
キシ基を含有するポリシリル化カナマイシンＡを
実質的に無水の有機溶媒中でＬ―（−）―γ―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ
酪酸の活性エステル（好ましくはそのＮ―ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシ―５―ノル
ボルネン―２，３―ジカルボキシイミドまたはＮ
―ヒドロキシフタルイミドとの活性エステル）で
アシル化し、そして次に保護基をすべて除去する
ことにより１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―
α―ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡまたは
その無毒性の製薬上許容し得る酸付加塩が製造さ
れる。 本発明は6′―アミノ部分にシリル以外の保護基
を含有するポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ
を提供するものである。好ましい態様では、この
物質は１分子当り４―８の平均シリル基数（好ま
しくはトリメチルシリル基）を含有するポリシリ
ル化カナマイシンＡまたはＢ（好ましくはポリシ
リル化カナマイシンＡ）である。他の好ましい態
様では、この物質は6′―アミノ基にシリル以外の
保護基を含有しかつ１分子当り３―７の平均シリ
ル基数（好ましくはトリメチルシリル基）を有す
るポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ（好まし
くはポリシリル化カナマイシンＡ）である。 本文で使用される「無毒性の製薬上許容し得る
酸付加塩」なる用語（式の化合物について）は
式の化合物１分子と無毒性の製薬上許容し得る
酸の１―４当量との相互作用で形成されるモノ
―、ジ―、トリ―またはテトラ塩を意味する。こ
れらの酸のうちには酢酸、塩酸、硫酸、マレイン
酸、りん酸、硝酸、臭化水素酸、アスコルビン
酸、リンゴ酸およびくえん酸ならびにアミン含有
医薬品の塩を製造するのに普通に使用されている
その他の酸が包含される。 ポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ（6′―ア
ミノ部分にシリル以外の保護基を伴うかまたは伴
わない）のアシル化は一般には十分な溶解度を有
する有機溶媒中で実施することができる。これら
の化合物はたいていの通常の有機溶媒に非常に可
溶性である。適当な溶媒には例えばアセトン、ジ
エチルケトン、メチルｎ―プロピルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセ
トニトリル、グライム、ジグライム、ジオキサ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキ
サノン、メチレンクロライド、クロロホルム、四
塩化炭素およびアセトン／ブタノールまたはジエ
チルケトン／ブタノールの混合物が包含される。
溶媒の選定は使用する特別の出発物質に左右され
る。一般には、ケトン類は好ましい溶媒である。
使用する反応剤の特別な組合せのため最も有利な
溶媒は通例の実験で容易に定めることができる。 本発明のポリシリル化カナマイシンの製造に使
用するための適当なシリル化剤には式
【式】および 【式】 〔式中、R5，R6およびR7は水素、ハロゲン、
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび
フエニルからなる群から選択され、前記R5，R6
およびR7基の少くとも１種はハロゲンまたは水
素以外の基であり、R4は（低級）アルキルであ
り、ｍは１〜２の整数であり、そしてＸはハロゲ
ンまたは （R8は水素または（低級）アルキルであり、
そしてR9は水素、（低級）アルキルまたは （R5，R6およびR7は先の定義通りである）で
ある）である〕を有するものが包含される。 式（）および（）の特別のシリル化合物は
トリメチルクロロシラン、ヘキサメチルジシラザ
ン、トリエチルクロロシラン、メチルトリクロロ
シラン、ジメチルジクロロシラン、トリエチルブ
ロモシラン、トリ―ｎ―プロピルクロロシラン、
メチルジエチルクロロシラン、ジメチルエチルク
ロロシラン、ジメチル―ｔ―ブチルクロロシラ
ン、フエニルジメチルブロモシラン、ベンジルメ
チルエチルクロロシラン、フエニルエチルメチル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン、トリ
フエニルフルオロシラン、トリ―ｏ―トリルクロ
ロシラン、トリ―ｐ―ジメチルアミノフエニルク
ロロシラン、Ｎ―エチルトリエチルシリルアミ
ン、ヘキサエチルジシラザン、トリフエニルシリ
ルアミン、トリ―ｎ―プロピルシリルアミン、テ
トラエチルジメチルジシラザン、ヘキサフエニル
ジシラザン、ヘキサ―ｐ―トリルジシラザン、等
があげられる。ヘキサアルキルシクロトリシラザ
ンおよびオクタ―アルキルシクロテトラシラザン
もまた有用である。その他の適当なシリル化剤は
シリルアミド（例えばトリルアルキルアセトアミ
ドおよびビス―トリアルキルシリルアセトアミ
ド）、シリル尿素（例えばトリメチルシリル尿素）
およびシリルウレイドである。トリメチルシリル
イミダゾールもまた使用し得る。 好ましいシリル基はトリメチルシリル基であ
り、そしてトリメチルシリル基を導入するのに好
ましいシリル化剤はヘキサメチルジシラザン、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびトリ
メチルシリルアセトアミドである。ヘキサメチル
ジシラザンが最も好ましい。 6′―アミノ部分にシリル以外の保護基を含有す
るポリシリル化カナマイシンＡまたはＢは所望の
6′―Ｎ―保護カナマイシンＡまたはＢをポリシリ
ル化することによるかまたはポリシリル化カナマ
イシンＡまたはＢに所望の６―N′―保護基を導
入することによつて製造することができる。 ある種のアミノグリコシドを包含する有機化合
物にシリル基を導入する方法は当該技術分野で知
られている。ポリシリル化カナマイシンＡ（6′―
アミノ部分にシリル以外の保護基を伴うかまたは
伴わない）はそれ自体既知の方法によるかあるい
は本明書に記載のようにして製造することができ
る。 本文で使用される「ポリシリル化カナマイシン
ＡまたはＢ」なる用語は分子中にシリル基２〜10
個（6′―アミノ部分にシリル以外の保護基を有す
るときは９〜９個）を含有するカナマイシンＡま
たはＢを称する。それで、「ポリシリル化カナマ
イシンＡまたはＢ」なる用語は分子中に11個のシ
リル基を含有し得る過シリル化カナマイシンＡま
たはＢを包含していない。 本発明者等はシリル化不足およびシリル化過剰
共に所望の最終生成物の収率を低下させ、かつそ
の他の生成物の収率を増加させることを見い出し
た。シリル化不足またはシリル化過剰が甚だしい
場合、所望の生成物はほとんどあるいは全く生成
しない。所望の生成物を最大収率で生じるシリル
化度はアシル化工程で使用される特別な反応剤に
左右される。任意の反応剤の組合せを用いるシリ
ル化の最も有利な度合の通例で実験で容易に定め
ることができる。 ポリシリル化カナマイシンＡをアセトン溶液中
Ｌ―（−）―γ―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミドでアシル化することにより１―Ｎ―〔Ｌ
―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリ
ル〕カナマイシンＡを製造する場合、カナマイシ
ン１モル当りヘキサメチルジシラザン約４〜5.5
モルを反応させることによつて製造したポリシリ
ル化カナマイシンＡを使用することにより所望の
生成物が良好な収率で得られることを見い出し
た。これよりも多いまたは少い量のヘキサメチル
ジシラザンを使用してもよいが、その次のアシル
化工程での所望の生成物の収率が著しく低下す
る。前述の特定の方法において、アシル化工程で
の生成物の最高収率を得るためにはカナマイシン
１モル当りヘキサメチルジシラザン約4.5〜5.0モ
ルを使用するのが好適である。 ヘキサメチルジシラザン１モル当りカナマイシ
ンＡまたはＢに２当量のトリメチルシリル基を導
入し得ることが明らかである。カナマイシンＡお
よびＢ共にシリル化され得る部位（NH2および
OH基）を計11ケ所有しているが、6′―アミノ部
分にシリル以外の保護基を含有しているカナマイ
シンＡおよびＢはこのような部位を計10ケ所有し
ている。それで、カナマイシンＡまたはB1モル
当り5.5モルのヘキサメチルジシラザンがカナマ
イシンのOHおよびNH2部位の全部を理論上完全
にシリル化し得ることになり、一方ヘキサメチル
ジシラザン5.0モルが6′―アミノ部分にシリル以
外の保護基を含有するカナマイシンＡまたはB1
モルを完全にシリル化し得る。しかし、適度な反
応時間の間でこのような広大なシリル化はこのよ
うなモル比で生じ得ないと思われる。もつとも、
シリル化触媒を添加する場合、所定の反応時間で
一層高度のシリル化が得られる。 シリル化触媒はシリル化速度を大巾に促進す
る。適当なシリル化触媒は当該技術分野で周知で
あり、就中アミン硫酸塩（例えばカナマイシン硫
酸塩）、スルフミン酸、イミダゾールおよびトリ
メチルクロロシランが包含される。シリル化触媒
は一般に本発明の方法で必要とされるよりも高い
程度のシリル化を促進する。しかしながら、過剰
シリル化カナマイシンＡまたはＢは、初めにアシ
ル化反応を実施する前に脱シリル化剤で処理して
シリ化度を低減させると、出発物質として使用し
得る。 ヘキサメチルジシラザン対カナマイシンＡのモ
ル比5.5：１を使用して製造したポリシリル化カ
ナマイシンＡをアシル化した場合に所望の生成物
が良好な収率で得られる。しかしながら、カナマ
イシンＡをヘキサメチルジシラザンでモル比７：
１で（あるいはシリ化触媒の存在下5.5：１モル
比で）シリル化したものをＬ―（−）―γ―ベン
ジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪
酸のＮ―ヒドロキシスクシンイミドエステルでア
セトン中アシル化した場合、所望の生成物が１％
未満の収率で得られた。しかし、この同じ「過剰
シリル化」カナマイシンＡを同一アシル化剤で、
アシル化前１時間に脱シリル化剤として水〔カナ
マイシン１モル当り水21モル、2.5％自（ｗ／
ｖ）〕を添加しておいたアセトン溶液中、アシル
化した場合、所望の生成物が約40％の収率で得ら
れた。この水をメタノールまたは脱シリル化をな
し得る他の活性水素化合物例えばエタノール、プ
ロパノール、ブタンジオール、メチルメルカブタ
ン、エチルメルカプタン、フエニルメルカプタン
等で置き換えると、同じ結果が得られる。 シリル化材料を処理するときは乾燥溶媒を使用
するが通常であるが、本発明者等は意外にも「過
剰シリル化」の不存在下でもアシル化前に反応溶
媒を水に添加することにより同じく良好な収率が
得られる場合が多く、場合によつては乾燥溶媒よ
りも良い収率で所望の生成物が得られることを見
い出した。10〜20％（ｗ／ｖ）の通常の濃度のポ
リシリル化カナマイシンＡでアセトン中でアシル
化反応を行う場合に、本発明者等はポリシリル化
カナマイシンA1モル当り水28モル以下（濃度20
％、28モル／モルは約８％水である）を添加する
と１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒド
ロキシブチリル〕カナマイシンＡがすぐれた収率
で得られることを見い出した。その他の反応剤の
組合せでは、更に多い水でも許容し得るし、また
有利なこともある。アシル化反応は40％までの水
を含む溶媒中で実施し得るが、この高い水濃度で
はポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ出発物質
の過度の脱シリル化を避けるためにアシル化時間
を短くする必要がある。従つて本文での「実質的
に無水の有機溶媒」なる用語は約25％までの水を
含む溶媒を包含することを企図している。好まし
い範囲は約20％以下の水であり、更に好ましい範
囲は約８％以下の水であり、最も好ましい範囲は
約４％以下の水である。 前文に指示の如く、任意の組合せのアシル化反
応剤に対する最も望ましい程度のシリル化は通例
の実験で容易に定めることができる。出発物質中
のシリル基の好ましい平均数は通常カナマイシン
ＡまたはＢについては４〜８であり、6′―アミノ
部分にシリル以外の保護基を含有するカナマイシ
ンＡまたはＢについては３〜７と考えられるが、
これは単なる理論であつて、本発明の必須成分と
は考えられない。 アシル化反応の時間および温度は限定がない。
約−30℃乃至約100℃の範囲の温度を約１時間乃
至１日以上の範囲の反応時間で使用し得る。反応
は通常室温で十分に進行することを見い出し、便
宜上また経済上反応を周囲の温度で実施するのが
好ましい。しかしながら、最高収率および選択的
アシル化のために約０〜５℃でアシル化を実施す
るのが好ましい。 ポリシリル化カナマイシンＡまたはＢ（6′―ア
ミノ部分にシリル以外の保護基を伴うかまたは伴
わない）の１―アミノ部分のアシル化は、１級ア
ミノ基のアシル化に適していることが当該技術分
野で知られている式（）の酸の任意のアシル化
誘導体で実施することができる。遊離の酸の適当
なアシル化誘導体の例には相当する酸無水物、混
合無水物例えばアルコキシぎ酸無水物、酸ハライ
ド、酸アジド、活性エステルおよび活性チオエス
テルが包含される。遊離の酸を、初めに該遊離酸
をＮ，N′―ジメチルクロロホルミニウムクロラ
イドと反応させた後ポリシリル化カナマイシン出
発物質と結合させることもできる英国特許第
1008170号ならびにノヴアク（Novak）およびヴ
アイヘト（Weichet）、エクスペリエンテイア
（Experientia）XXI、６，360（1965）参照〕ある
いはＮ，N′―カルボニルジイミダゾールもしく
はＮ，N′―カルボニルジトリアゾールの使用に
より〔南阿特許第63／2684号参照〕、もしくはカ
ルボジイミド試薬〔殊にＮ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジイソプロピル
カルボジイミドもしくはＮ―シクロヘキシル―
N′―（２―モルホリノエチル）カルボジイミ
ド：シエーハン（Sheehan）およびヘス
（Hess）、JACS、77，1967（1955年）参照〕の使
用により、またはアルキニルアミン試薬〔B.ブ
イレ（R.Buijle）およびG.H.ウイエ（G.H.
Viehe）、アンゲバ、ヘム・インターナシヨナ
ル・エデイシヨン（Angew.Chem.International
Edition）、３，582（1964年）〕の使用により、ま
たイソキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウツドワード、
（R.B、Woodward）、R.A.オロフソン（R.A.
Olofsoo）およびH.メイヤ（H.Mayer）、JACS、
83，1010（1961年）〕の使用により、またケテンイ
ミン試薬〔C.L.ステイヴエンス（C.L.Stevens）
およびM.E.ムンク（M.E.Munk）、JACS、80，
4065（1958年）参照〕の使用により、またヘキサ
クロロシクロトリホスフアトリアジンまたはヘキ
サブロモシクロトリホスフアトリアジン（米国特
許第3651050号）の使用により、またジフエニル
ホスホリルアジド〔DDPA：JACS、94，6203―
6205〔1972年）〕の使用により、またジエチルホス
ホリルシアナイド〔DEPC：テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters）、No.18，1595―
1598（1973年）〕またジフエニルホスフアイト〔テ
トラヘドロン・レターズ、No.49，5047―5050
（1972年）〕の使用により結合させる。その他の酸
の均等物は相当するアゾライド、すなわちアミド
窒素が少くとも２個の窒素原子を含む準芳香族５
員環の１員である相当する酸のアミド、すなわち
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ベン
ズイミダゾール、ベンゾトリアゾールおよびそれ
らの置換誘導体である。当業者に明らかな如く、
例えばアシル化誘導体例えば酸ハライドを用いる
場合に式（）の酸のアシル化誘導体のヒドロキ
シ基を保護することが時には望ましいが、必要と
されることがある。ヒドロキシ基の保護は当技術
で既知の手段により例えばカルボベンジルオキシ
基の使用により、アセチル化により、シリル化に
よりまたは類似の方法により達成し得る。 アシル化反応の完了後、すべての保護基をそれ
自体既知の方法で除去すると式（）の所望の生
成物が得られる。シリル基は例えば水での加水分
解により好ましくは低いPHで容易に除去される。
式（）の酸のアシル化誘導体の保護基Ｂおよび
ポリシリル化カナマイシンの6′―アミノ部分の保
護基（存在する場合）もまた既知の方法で除去す
ることができる。すなわち、ｔ―ブトキシカルボ
ニル基はぎ酸の使用により、カルボベンジルオキ
シ基は接触還元により、２―ヒドロキシ―１―ナ
フトカルボニル基は酸加水分解により、トリクロ
ロエトキシカルボニル基は氷酢酸中の亜鉛末での
処理により、フタロイル基は加熱下エタノール中
のヒドラジン水和物での処理により除去すること
ができる。 生成物の収率は種々の方法で測定した。保護基
全部を除去しそしてCG―50（NH4 -）カラムでク
ロマトグラフイーした後、アミカシンの収率は適
当なフラクシヨンからの結晶性固体の単離により
または適当なフラクシヨンの微生物学的検定（比
濁もしくはプレート）により測定した。他に使用
した技術は、未還元アシル化混合物すなわちシリ
ル基の除去および有機溶媒の除去後で残留保護基
除去のための水添分解前に得られる水溶液の高性
能液体クロマトグラフイーであつた。この検定は
アミカシンまたはBB―K29の直接分析ではなく
て、相当するモノ―またはジ―Ｎ―保護基化合物
に対するものであつた。 使用した機器は、次の条件下のウオーターズ・
アソシエイツ（Waters Associates）モデル440
吸収検出器を備え、30cm×3.9mm内径μ―ボンダ
パツク（μ―Bondapak）Ｃ―18カラムによるウ
オーターズ・アソシエイツALC／GPC244高圧液
体クロマトグラフであつた。 移動相 25％２―プロパノール 75％0.01M酢酸ナトリウム PH4.0 流 速 １ml／分 検出器 UV.254nm 感 度 0.04 AVFS 希釈剤 DMSO 注入量 5μ 濃 度 10mg／ml チヤート速度は変化したが、代表例は２分／イ
ンチであつた。上記条件では定量測定のしやすい
ピークを伴うUVトレースが得られた。上記分析
の結果を本文ではHLPC検定と称した。 複雑な化学名のくりかえしを避けるべく、本文
では次のとおりの略称を随時使用することにす
る。 【表】 導体
【表】 「デイカライト（Dicalite）」はザ・グレー
ト・レイクス・カーボン・コーポレーシヨン
（the Great Lakes Carbon Corporation）のケ
イソウ土の商品名である。 「アンバーライト（Amberlite）CG―50」は
ローム・アンド・ハース・カンパニー（Rohm
＆ Haas Co.）のカルボン酸―ポリメタクリル
酸系の弱酸性陽イオン交換樹脂のクロマトグラフ
用等級品の商品名である。 「μ―ボンダパツク」はウオーターズ・アソシ
エイツの一連の高性能液体クロマトグラフイーカ
ラムの商品名である。 本文での温度はすべて℃で表わされる。本文で
使用される「（低級）アルキル」および「（低級）
アルコキシ」なる用語は１〜６個の炭素原子を有
するアルキルもしくはアルコキシ基を称する。 実施例 １ 無水ジエチルケトン中でのポリ（トリメチルシ
リル）6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイ
シンＡの製造とその選択的アシル化による１―
Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキ
シブチリル〕カナマイシンＡアミカシンの製造 6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ
〔15ｇ、24.24ｍモル）を乾燥アセトニトリル90ml
にスラリー化し、窒素雰囲気下に加熱還流した。
ヘキサメチルジシラザン（17.5ｇ、108.48ｍモ
ル）を30分かけてゆつくりと加え、得られた溶液
を24時間還流した。溶媒を真空（40゜）で除去し、
真空（10mm）で完全に乾燥すると、白色無定形固
体27.9ｇが得られた。〔6′―Ｎ―カルボンベンジ
ルオキシカナマイシンＡ（シリル）9として計算し
て90.71％〕。 この固体を23゜で乾燥ジエチルケトン150mlに溶
解した。23゜で乾燥ジエチルケトン100mlに溶解し
たＬ―（−）―γ―ベンジルオキシカルボニルア
ミノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―ヒドロキシ―５―
ノルボルネン―２，３―ジカルボキシイミドエス
テル（NAE）（11.05ｇ、26.67ｍモル）をよくか
くはんしながら1/2時間かかつてゆつくりと加え
た。溶液を78時間23゜でかくはんした。黄色透明
溶液（PH7.0）を水100mlで希釈した。混合物のPH
を2.8（3N HCl）に調節し、15分間23゜で激しくか
くはんした。水相を分離し、有機相をPH2.8の水
50mlで抽出した。水性フラクシヨンを合し、酢酸
エチル50mlで洗つた。溶液を５％パラジウム―炭
素触媒〔エンジエルハード（Engelhard）〕５ｇ
と一緒に500mlパル（Parr）びんに入れ、23゜で２
時間50psiH2で還元した。混合物をデイカライト
のバツドを通して過し、次に更に水30mlで洗つ
た。無色の液を真空（40〜45゜）で50mlに濃縮
した。溶液を５×100cmCG―50（NH4 +）イオン
交換カラムに入れた。水1000mlで洗つた後、未反
応のカナマイシンＡ、３―〔Ｌ―（−）―γ―ア
ミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡ
（BB―K29）およびアミカシン（amikacin）を
0.5N水酸化アンモニウムで溶離した。ポリアシ
ル物質は3N水酸化アンモニウムで回収した。溶
離の進展を検査するのにバイオアツセイ、薄層ク
ロマトグラフイーおよび光旋光度を使用した。溶
離液の各フラクシヨンの容量および測定した光旋
光度ならびに蒸発乾涸により各フラクシヨンから
単離された固体の重量および収率％を以下に要約
する。 【表】 廃ジエチルケトン層は高性能液体クロマトグラ
フイーにより更に３〜５％アミカシンを含有して
いることが判つた。 粗製アミカシン（6.20ｇ）を水20mlに溶解し、
メタノール20mlで希釈し、そしてイソプロパノー
ル20mlを加えて結晶化を誘起させた。結晶性アミ
カシン6.0ｇ（45.8％）が得られた。 実施例 ２ 無水アセトン中でのポリ（トリメチルシリル）
6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ
の製造とその選択的アシル化による１―Ｎ―
〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブ
チリル〕カナマイシンＡアミカシンの製造 例１と同様にしてポリ（トリメチルシリル）
6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナＡ（103ｇ、
0.081モル、6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナ
マイシンＡ（シリル）9として計算）を製造し、こ
れを23゜で乾燥アセトン100mlに溶解した。23゜で
乾燥アセトン180mlに溶解したＬ―（−）―γ―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキ
シ酪酸Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，
３―ジカルボキシイミドエステル（NAE）
（35.24ｇ、0.085モル）をよくかくはんしながら
15分間かかつてポリ（トリメチルシリル）6′―Ｎ
―カルボベンジルオキシカナマイシンＡの溶液に
ゆつくりと加えた。溶液を窒素雰囲気下23゜で20
時間かくはんした。淡黄色透明溶液（PH7.2）を
水100mlで希釈した。混合物のPHを2.5（3N HCl）
に調整し、かくはんを15分間23゜で続けた。35゜で
スチーム―エジエクター真空を用いてアセトンを
除去した。溶液を５％パラジウム―炭素触媒（エ
ンジエルハード）10ｇと一緒に500mlパルびんに
入れ、23゜で２時間40psi H2で還元した。混合物
をケイソウ土のパツドを通して過し、次に更に
水50mlで洗つた。約1/3容量に濃縮した後、溶液
（PH6.9〜7.2）を６×110cmCG―50（NH4 +）イオ
ン交換カラムに入れ、H2Oから0.6N水酸化アン
モニウム段階濃度で溶離してアミカシンを採取し
た。溶離の進行を検査するのに自動式旋光計を使
用した。薄層クロマトグラフイーの評価を基にし
て組合せた。組合せたアミカシンフラクシヨンを
25〜30％固形分に濃縮した。溶液を同容量のメタ
ノールで希釈し、次いで２容量のイソプロパノー
ルで結晶化せしめた。結晶性アミカシン18.2ｇ
（40％）が得られた。 カナマイシンA12％、BB―K29の40％および
ポリアシル化カナマイシン５％の回収により物質
収支は97％となつた。 実施例 ３ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡの製
造とその選択的アシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕
カナマイシンＡアミカシンの製造 Ａ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡ カナマイシンＡ遊離塩基（18ｇ力価、37.15ｍ
モル）を乾燥アセトニトリル200mlにスラリー化
し、加熱還流した。ヘキサメチルジシラザン
（29.8ｇ、184.6ｍモル）を30分かかつて加え、そ
して混合物を78時間還流下かくはんすると明るい
黄色の透明溶液が得られた。真空で溶媒を除去す
ると無定形固体残渣が得られた（43ｇ、94％）
〔カナマイシンＡ（シリル）10として計算）。 Ｂ １―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒ
ドロキシブチリル〕カナマイシンＡ ｐ―（ベンジルオキシカルボニルオキシ）安息
香酸（5.56ｇ、20.43ｍモル）を23゜で乾燥アセト
ニトリル50mlにスラリー化した。Ｎ，Ｏ―ビス―
トリメチルシリルアセトアミド（8.4ｇ、41.37ｍ
モル）をよくかくはんしながら加えた。溶液を
23゜で30分間保持し、次にはげしくかくはんしな
がら３時間かかつて23゜での乾燥アセトニトリル
75ml中のポリ（トリメチルシリル）カナマイシン
Ａ（21.5ｇ）、17.83ｍモル、（シリル）10化合物とし
て計算）の溶液に加えた。混合物を４時間かくは
んし、溶媒を真空（40゜）で除去し、そして油状
残渣を23゜で乾燥アセトン50mlに溶解した。 アセトン30ml中にＬ―（−）―γ―ベンジルオ
キシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―
ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカル
ボキシイミドエステル（NAE）（8.55ｇ、20.63ｍ
モル）を５分間かけて上記溶液に加えた。混合物
を78時間23゜に保持した、溶液を水100mlで希釈
し、PH（7.0）を2.5（6H HC1）に低下させた。混
合物を５％パラジウム―炭素触媒（エンジエルハ
ード）３ｇと一緒に500mlパルびんに入れ、23゜で
２時間40psiH2で還元した。混合物をけいそう土
のパツドを通して過し、水20mlで洗つた。液
と洗液とを合し（168ml）、E.コリ（E.coli）に対
する微生物学的検定によつて測定するとアミカシ
ン約11400ｍｃｇ／ml（19％収率）を含有してい
た。 実施例 ４ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡの製
造とその選択的アシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕
カナマイシンＡアミカシンの製造 Ａ ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡ 乾燥アセトニトリル100mlおよび１，１，１，
３，３，３―ヘキサメチルジシラザン25ml（119
ｍモル）中のカナマイシンＡの10ｇ（20.6ｍモ
ル）の懸濁液を72時間還流した。透明で明るい黄
色の溶液が得られた。溶液を30〜40゜で真空スト
リツピング乾涸した。明るい褐色の無定形粉末と
してポリ（トリメチルシリル）カナマイシン
A21.3ｇ〔カナマイシンＡ（シリル）10として計算
して85％収率〕が得られた。 Ｂ １―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アアミノ―α―
ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡ 乾燥アセトン30ml中のポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンA2.4ｇ（2.0ｍモル）の溶液に
０〜5゜で乾燥アセトン10ml中のＬ―（−）―γ―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロキ
シ酪酸Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，
３―ジカルボキシイミドエステル（NAE）2.0ｍ
モルをゆつくりと加えた。反応混合物を１週間
23゜でかくはんし、次に30〜40゜の浴温で真空スト
リツピング乾涸した。残渣に水（60ml）を加え、
次にメタノール70mlを加えると溶液が得られた。
この溶液を3N HClでPH2.0に酸性化し、２時間
50psi H2で５％パラジウム―炭素触媒500mgを用
いて還元した。物質を過し、液と洗液とを合
し、E.コリに対する微生物学的検定により測定す
るとアミカシンが29.4％収率で含まれていた。 実施例 ５ ポリトリメチルシリル6′―Ｎ―カルボベンゾキ
シカナマイシンＡの製造とその選択的Ｎ―アシ
ル化によるアミカシンの製造 要約 ヘキサメチルジシラザン（HMDS）を用いる
アセトニトリル中の6′―Ｎ―カルボベンゾキシカ
ナＡ（Kana Ａ）のシリル化により6′―Ｎ―カル
ボベンゾキシカナＡ（シリル）9中間体が得られ
る。このシリル化カナＡはたいていの有機溶媒に
易溶性である。6′―Ｎ―CbzカナＡ導入に関する
NAE5％モル過剰使用による23゜での無水アセト
ン中でのNAEによるアシル化によつて、アミカ
シンおよびBB―K29のCbz誘導体のみ、若干の末
反応のカナＡおよび若干のポリアシル物質を含む
混合物が得られた。これらの検討においてBB―
K11は全く検出されない。還元および処理後、
CG―50（NH4 +）カラムから水酸化アンモニウム
段階濃度を用いるアセトンアシル化混合物の溶離
によつて、純粋なアミカシンが40％の範囲の単離
収率で得られた。 方程式 材料 【表】 安全性 【表】 操作 Ａ 6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシン
Ａ（シリル）9〔6′―Ｎ―CazカナＡ（シリル）9〕の
製造 １ アセトニトリル（KF＜0.01％）300mlに6′―
Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシンＡ（KF
＜４％）50ｇをスラリー化する。スラリー中に
乾燥窒素気流を保持して還流（74゜）させる。 ２ 30分かけてヘキサメチルジシラザン
（HMDS）75.8mlをゆつくり加える。アンモニ
アガスの発生を伴つて完全な溶液が生じる。 ３ 窒素導入下に18〜20時間還流を続ける。 ４ 透明な明るい黄色の溶液を真空（浴温40〜
50゜）下濃縮して泡状固形物を得る。シリル9化
合物の収量89〜92ｇ（理論値の90〜9.4％）。 〔注〕 先の参考までに、その他の溶媒の検討
ではこの固形物を通常単離しないで、直接
アシル化に使用する。 Ｂ Ｌ―（−）―α―カルボベンジルオキシアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシ―５
―ノルボルネン―２，３―ジカルボキシイミド
エステルの製造 １ 23゜で乾燥アセトン100mlにＬ―（−）―γ―
カルボベンジルオキシアミノ―α―ヒドロキシ
酪酸（BHBA）21.5ｇを溶解し、次にＮ―ヒド
ロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボ
キシイミド（HONB）15.2ｇを加える。完全
な溶液が得られる。 ２ 30分かけてアセトン50ml中のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）17.48ｇの溶液をか
くはんしながら加える。添加中温度が約40℃に
上昇し、ジシクロヘキシル尿素（DCU）の沈
殿を伴う。 ３ スラリーを３〜４時間かくはんして温度を23
〜25゜に平衡化するようにさせる。 ４ 尿素誘導体を去し、ケーキをアセトン30ml
で洗う。液＋洗液を以下のアシル化工程のた
めに保存する。 Ｃ 6′―Ｎ―CbzカナＡ（シリル）9のアシル化 １ Ａ部分、工程４で単離された6′―Ｎ―Cbzカ
ナＡ（シリル）9を23〜24゜で乾燥アセトン100ml
に溶解する。 ２ よくかくはんしながら15分かけてＢ部分で調
製したNAE溶液をゆつくり加える。温度が
徐々に約40゜に上昇する。溶液を23゜に平衡化さ
せ、窒素雰囲気下18〜20時間かくはんを続け
る。 ３ 水100mlを加え、6N塩酸でPH（6.9〜7.2）を
2.2〜2.5に下げる。23゜で15分かくはんする。 （注：第二層が形成する場合がある。これは
作業上問題はない。） ４ 浴温30〜35゜で真空下アセトンを除去する。
濃縮物を適当な水添容器（窒素で予備掃過す
る）に移す。５％パラジウム―炭素触媒10ｇを
加え、40psiで２〜３時間水添する。 ５ 混合物をデイカライトパツドを通して過
し、水添容器およびケーキを追加の水50mlで洗
う。 ６ 液＋洗液を40〜45゜で真空下に約1/3容量
（50ml）に濃縮する。 ７ PHをチエツクする。6.9〜7.2の範囲になけれ
ばならない。この範囲でないときは、1N水酸
化アンモニウムで調節する。混合物をCG―50
（NH4 +）カラム（９−110cm）に入れる。 ８ カルムを脱イオン化水1000mlで洗う。次に自
動式旋光計を用いて溶離の進行を検査しながら
0.5〜0.6N水酸化アンモニウムで溶離する。溶
離の順序は次のとおりである。 残留カナＡ→BB―K29→アミカシン アシル化作業ではいずれでもBB―K11は検
出されなかつた。ポリアシル物質すなわちカナ
Ａの１，３―ジAHBA類似体がカラムを3N水
酸化アンモニウムで洗うことにより回収され
る。 ９ アミカシンフラクシヨンを合し、それから25
〜30％固形分に濃縮する。メタノール１容量で
希釈し、アミカシン結晶の種を入れる。 10 よくかくはんしながらイソプロパノール
（IPA）２容量を２時間かけてゆつくり加え、
そして23゜で６〜８時間結晶化させる。 11 固形分を過し、１：１：２水／メタノー
ル／IPA混合物50mlで洗い、最後にIPA25mlで
洗う。 12 真空中40゜で12〜16時間乾燥する。次の特
性を有するアミカシン17.3〜19.0ｇ（38〜42
％）の収量で得られる。 TIC CHCl3―メタノール―NH4OH―水（１：４：
２：１）、５×20cmクアンタム・インダストリー
ズ（Quantum Industries）のシリカゲルブレー
ト……ニンヒドリンで検出されるとおりの１ゾー
ン（RF〜0.4）。 比旋光度 〔α〕23゜ 589 ＋H2O 101.6 ＋0.1MNH4OH 101.9 ＋0.1MH2SO4 103.5 Ｃ＝1.0％ 13 この系でのBB―K29の回収は39〜42％であ
り、残留カナA10〜14％および１，３―ジ
AHBA―カナＡ約５％で物質収支＞95％とな
つた。 実施例 ６ ポリトリメチルシリルカナＡの製造とその選択
的アシル化によるアミカシンの製造 要約 ヘキサメチレンジシラザン（HMDS）を用い
るアセトニトリル中でのカナＡ「ベース」のシリ
ル化によりポリトリメチルシリルカナＡが生成し
た。シリル化の程度は今のところは不明確である
が、当面はカナＡ（シリル）10であると仮定する。
ポリシリル化カナＡはたいていの有機溶媒に易容
性である。カナＡに関しSAEの１：１モル比を
用いる23゜で無水アセトン中でのSAEによるアシ
ル化によつて、２―３／１の比が通常であるアミ
カシンおよびBB―K29のCbz誘導体、BBK6（約
５〜８％）、未反応カナＡ（15〜20％）および若干
のポリアシル物質（約５〜10％）を含む混合物が
得られた。ポリトリメチルシリル6′―Ｎ―カルボ
ベンゾキシカナＡのアシル化で先の実験でみられ
たとおり、これらの実験のいずれでもBBK11は
検出されなかつた。アセトンアシル化混合物の還
元および処理次いで0.5N水酸化アンモニウムを
用いるCG―50（NH4 +）カラムによるクロマトグ
ラフイーによつて、34〜39％範囲で単離結晶性ア
ミカシンが生成した。 方程式 材料 【表】 安全性 カナＡ「ベース」 既知の薬品―通常の注意が望
ましい カナＡ（シリル）10直接情報未入手 取扱注意 他の材料 例５を参照 操作 Ａ カナＡ（シリル）10の製造 １ アセトニトリル（KF＜0.01％）500ml中にカ
ナＡ「ベース」（KF2.5〜3.5％）50ｇをスラリ
ー化する。スラリー中に乾燥窒素気流を維持し
ながら還流（4゜）させる。 ２ 30分かけてヘキサメチルジシラザン
（HMDS）112mlをゆつくり加える。アンモニ
アガスの発生を伴つて４〜５時間以内に完全な
溶液が生じる。 ３ 窒素導入下に22〜26時間還流を続ける。 ４ 透明な淡黄色溶液を真空下（40゜）濃縮して
シロツプ状残渣とする。アセトニトリル追加
100mlで洗滌し、３〜６時間高真空下に完全に
乾燥する。白色を帯びた無定形固形分の収量は
109〜115ｇ（理論値の90〜95％、カナＡ（シリ
ル）10として計算する）である。 Ｂ Ｌ―（−）―α―カルボベンジルオキシアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸のＮ―ヒドロキシスク
シンイミド（SAE）の製造 １ 23゜でかくはんしながら酢酸エチル（KF＜
0.05％）1300mlにＬ―（−）―α―ベンジルオ
キシカルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸
（BHBA）100ｇおよびＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミド（Ｎ―HOS）45.38ｇを溶解する。 ２ 23゜で酢酸エチル（KF＜0.05％）400mlにジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）81.29
ｇを溶解する。よくかくはんしながらこの溶液
を30分かけて工程１の溶液に加える。ジシクロ
ヘキシル尿素（DCU）の同時沈殿と伴い温度
が40〜42゜に上昇する。スラリーを３〜４時間
かくはんして温度を23゜に平衡化させる。 ３ DCUを過し、ケーキを酢酸エチルKF＜
0.05％）250mlで洗う。DCUケーキを廃棄す
る。液と洗液とを保存する。 ４ 液＋洗液を500mlに濃縮する（真空、30〜
35゜）。若干の生成物が晶出する。 ５ 濃縮物を適当な容器に移し、はげしくかくは
んしながらヘプタン100mlを加える。必要に応
じて、SAEの結晶の種を入れる。ほとんどす
ぐに結晶化が始まる。スラリーを23゜で30分間
かくはんする。 ６ 30分かけてヘプタン400mlを加え、23゜で４〜
５時間スラリーをかくはんする。 ７ 過し、ケーキを３：１ヘプタン／酢酸エチ
ル200ml次いでヘプタン100mlを洗う。 ８ 真空炉で18〜20時間〜30〜35゜で乾燥する。 収量 110.1〜131.4ｇ（80〜95％） MP 119〜120゜、114゜で軟化（補正） TLC ４アセトン：12ベンゼン：1CH3CO2H―
１％KMO4水溶液―検出 Rf SAEについて0.7、BHBAについて0.2、アナ
ルテツク・インコ（Analtech Inc.）の２×10
cm予め記録したシリカゲルプレート Ｃ カナＡ（シリル）10の製造 １ Ａ部分、工程４で単離したカナＡ（シリル）10
を23℃で乾燥アセトン500mlに溶解する。 ２ よくかくはんしながらＢ部分で調製した
SAE（35.03ｇ）を10％乾燥アセトン溶液として
５〜10分で急速に加える。温度が約5゜に上昇す
る。溶液を23゜に平衡化せしめ、18〜20時間か
くはんを続ける。 ３ 明るい橙色の透明溶液を水400mlで希釈し、
PH（7.0〜7.5）を3N塩酸で2.2〜2.5に下げる。
透明な溶液を15〜30分間23゜でかくはんする。 ４ アセトンを30〜35゜の浴温で真空下に除去す
る（小量の材料がこのところで分離することも
あるが、問題はない）。濃縮物を適当な水添容
器に移す。５％パラジウム―炭素触媒10ｇを加
え、50psiで２〜３時間水添する。 ５ 混合物をデイカライトパツドを通して過
し、水添容器およびケーキを追加の２×5.0ml
の水で洗う。 ６ 液＋洗液を40〜45゜で真空下に約1/3容量
（150〜160ml）に濃縮する。 ７ この点でのPHは6.0〜7.0の範囲である。混合
物をCG―50（NH4 +）カラム（６×110cm）に
入れる。 ８ カラムを脱イオン化水1000mlで洗う。溶離の
進行を検査するのに自動式旋光計を使用して
0.5N水酸化アンモニウムで溶離する。溶離の
順序は次のとおりである。 残留カナＡ→BB―K6→BB―K29→アミカ
シン 実験のいずれにおいてもBB―K11は検出さ
れなかつた。 ９ アミカシンフラクシヨンを合し、そして25〜
30％固形分に濃縮した。１容量メタノールで希
釈し、アミカシン結晶の種を入れる。 10 よくかくはんしながら２容量のIPAを２時間
かけゆつくり加え、23゜で６〜８時間結晶化さ
せる。 11 固体を過し、１：１：２水／メタノール／
IPA、最後にIPA35mlで洗う。 12 真空炉で40゜で16〜24時間乾燥する。収量：
19.91〜22.84ｇ（34〜39％）。比旋光度に加え
て、IR，PMRおよびCMRスペクトルのデー
タも所望の構造と完全に一致した。 TLCシステム CHCl3／メタノール／NH4OH／水（１：４：
２：１）、クアンタム・インダストリーズの５×
20cmシリカゲルブレート……１区域Rf〜0.4を有
するアミカシン（ニンヒドリン検出）。 実施例 ７ ポリ（トリメチルシリル）カナＡの製造とその
アシル化によるアミカシンの製造 Ａ 触媒としてTMCSと共にHMDSを用いるカ
ナマイシンＡのシリル化 シーブ乾燥アセトニトリル100ml中のカナマイ
シンＡ（純度97.6％の10ｇ、20.14ｍモル）を窒素
雰囲気下に還流させた。HMDS（22.76ｇ、141ｍ
モル、７モル／カナマイシンＡモル）とTMCS
（１ml、0.856ｇ、7.88ｍモル）との混合物を10分
かけて還流反応混合物に加えた。還流を４―3/4
時間続け、それから混合物を冷却し、真空で濃縮
して黄色の粘張性シロツプとし、高真空で２時間
乾燥した。生成物の収量は23.8ｇ（97.9％、カナ
マイシンＡ（シリル）10として計算）であつた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＡ（23.8ｇ、20.14ｍモル）を23゜
でシーブ乾燥アセトン250mlに溶解し、次に０〜
5゜に冷却した。かくはんしながら、水（3.63ml、
201.4ｍモル、ポリシリル化カナマイシンA1モル
当り10モル）を加え、混合物を30分間中程度の真
空下に放置した。アセトン108.3ml中のNAE
（19.133ｍモル、ポリシリル化カナマイシンA1モ
ル当り0.9モル）を１分以下で加えた。混合物を
１時間０〜5゜でかくはんし、水で希釈し、PHを
2.5に調節し、それからアセトンを真空で除去し
た。水溶液を触媒として10％Pd―炭素2.0ｇを用
いて２―1/2時間23゜で50psiH2で還元した。還元
された反応混合物をデイカライトを通して過
し、40゜で真空で約100mlに濃縮し、次にCG―50
（NH4 +）カラム（樹脂６、５×100cm）に入れ
た。これを水で洗い、次に0.6N―10N―
3NNH4OHで溶離した。アミカシン60.25％、BB
―K6の4.37％、BB―K29の4.35％、カナマイシ
ンA26.47％およびポリアシル2.18％が得られた。 実施例 ８ ポリ（トリメチルシリル）6′―Ｎ―CbzカナＡ
の製造とそのアシル化によるアミカシンの製造 Ａ 6′―Ｎ―CbzカナマイシンＡのシリル化 シーブ乾燥アセトニトリル200ml中の6′―Ｎ―
CbzカナマイシンＡ（20.0ｇ、32.4ｍモル）を窒素
雰囲気下に流させた。HMDS（47.3ml、226.8ｍモ
ル、6′―Ｎ―CbzカナA1モル当り７モルを10分か
かつて加え、20時間還流を続けた。混合物を次に
冷却し、真空濃縮し、２時間高真空下乾燥すると
白色無定形固体39.1ｇ（収率95.4％、6′―Ｎ―
CbzカナＡ（シリル）9として計算）が得られた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）6′―Ｎ―CbzカナＡ（39.1ｇ、32.4ｍモル）を
23゜でかくはんしながら乾燥アセトン400mlに溶解
した。メタノール（6.6ml、1.62ｍモル、ポリシ
リル化6′―Ｎ―CbzカナA1モル当り５モル）を加
え、そして混合物を強く窒素パージ下に１時間
23゜でかくはんした。混合物を０〜５℃に冷却し、
そして予め冷却した乾燥アセトン120ml中のSAE
（11.35ｇ、32.4ｍモル）の溶液を加えた。混合物
を０〜5°で更に３時間かくはんし、次に4゜の冷室
に１週間おいた。水（300ml）を加え、PHを2.0に
調節し、混合物を１時間かくはんし、そしてアセ
トンを真空でストリツピングした。得られた水溶
液を触媒として10％Pd―炭素3.0ｇを用いて23゜で
17時間54.0psiH2圧で還元した。これをデイカラ
イトにより過し、真空で75―100mlに濃縮し、
CG―50（NH4 +）に入れ、水および0.6N NH4OH
で溶離した。アミカシン52.52％、BB―K29の
14.5％、カナマイシンＡの19.6％およびポリアシ
ル1.71％が得られた。 実施例 ９ ポリ（トリメチルシリル）カナＡの製造とその
アシル化によるアミカシンの製造 Ａ 酸受容体としてテトラメチルグアニジンを用
いるアセトニトリル中TMCSによるカナマイ
シンＡのシルル化 カナマイシンＡ（4.88ｇ、10.07ｍモル）を23゜で
かくはんしながらシーブ乾燥アセトニトリル100
mlに懸濁した。かくはんした懸濁液にテトラメチ
ルグアニジン（TMG）（16.234ｇ、140.98ｍモ
ル、カナマイシンA1モル当り14モル）を加えた。
混合物を加熱還流し、TMCS（15.32ｇ、140.98ｍ
モル、カナマイシンA1モル当り14モル）を15分
間かけて加えた。TMCSの約半分を加えた後、
TMG・HClの白色沈殿が生じた。混合物を室温
に冷却し、濃縮して粘性残渣とし、そして２時間
高真空で乾燥した。固体を乾燥THF（100ml）で
磨砕し、そして不溶性のTMG・HClを去し、
THF5×20mlで洗つた。合した液および洗液を
40゜で真空濃縮して粘性残渣とし、真空下２時間
乾燥した。明るいクリーム色の粘性残渣10.64ｇ
（収率87.6％、カナマイシンＡ（シリル）10として
の計算）が得られた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＡ（10.64ｇ、10.07ｍモル）を
23゜でかくはんしながらシーブ乾燥アセトン110ml
に溶解し、そして溶液を０〜5°に冷却した。水
（1.81ml、100.7ｍモル、ポリシリル化カナA1モル
当り10モル）を加え、溶液を中程度の真空で30分
間かくはんした。予め冷却した乾燥アセトン40ml
中のSAE（3.70ｇ、10.57ｍモル、％過剰）を１分
以下で加え、そして混合物を１時間かくはんし
た。混合物を例8Bの一般操作によつて処理する
とアミカシン約50％、BB―K29の約10％、BB―
K6の５〜８％、カナマイシンＡ約20％およびポ
リアシル５〜８％が得られた。 実施例 10 HMDSを用いるピリジンでのポリ（トリメチ
ルシリル）カナマイシンＡの製造 カナマイシンＡ（10.0ｇ、20.64ｍモル）を23゜で
シーブ燥蒸留ピリジン100mlに懸濁させた。窒素
パージを開始し、懸濁液を還流させた。HMDS
（17.33ｇ、107.32ｍモル、カナマイシンA1モル当
り5.2モル）を10分間かけて加え、そして混合物
を19時間還流させた。次に、これを室温に冷却
し、真空濃縮して明るい黄―黄金色のシロツプと
なし、高真空で乾燥した白色無定形固体とした。
22.1ｇ（収率92.6％、カナマイシンＡ（シリル）10
として計算）が得られた。 実施例 11 酸受容体としてトリエチルアミンによるトリエ
チルクロロシランを用いるポリ（トリエチルシ
リル）カナマイシンＡの製造 カナマイシンＡ（5.0ｇ、純度97.6％、10.07ｍモ
ル）を23゜でシーブ乾燥アセトニトリル100mlに懸
濁させた。トリエチルアミン（TEA）（33.8ml、
24.5ｇ、241.7ｍモル）を加え、そして懸濁液を
還流させた。乾燥アセトニトリル25ml中のトリク
ロロエチルシラン（23.7ml、21.3ｇ、140.98ｍモ
ル）の溶液を20分間かけて加えた。更に７時間還
流を続け、そして混合物を室温に冷却し、こで
TEA・HClの長い微細な針状晶が析出した。混
合物を約16時間室温で放置し、40゜で真空濃縮し
て粘性固体とし、そして高真空で２時間乾燥して
深橙色粘性固体とした。固体を23゜で乾燥
THF100mlで磨砕し、そして不溶性TEA・HCl
を去し、THF5×20mlで洗い、乾燥して
TEA・HCl 16.0ｇを得た。合した液および洗
液を真空濃縮して固体とし、高真空で２時間乾燥
した。深橙色粘張性シロツプとしてポリ（トリエ
チルシリル）カナマイシンＡが19.3ｇ得られた。 実施例 12 ビストリメチルシリル尿素を用いるポリ（トリ
メチルシリル）カナマイシンＡの製造 カナマイシンＡ（純度99.7％の10.0ｇ、20.58ｍ
モル）を23゜でかくはんしながらシーブ乾燥アセ
トニトリル200mlに懸濁した。懸濁液にビス―ト
リメチルシリル尿素（BSU）（29.45ｇ、144.01ｍ
モル、カナマイシン１モル当り７モル）を加え、
そして混合物を窒素雰囲気下還流させた。17時間
還流を続け、反応混合物を室温に冷却した。存在
する小量の不溶物質を去し、アセトニトリル３
×10ml部分量で洗い、そして乾燥した（1.1381
ｇ）。赤外では、これがBSU＋小量の未反応カナ
マイシンＡであることがわかつた。液と洗液と
を合し、16時間4゜に冷却した。分離した追加の物
質を上記の如くして採取し（7.8ｇ）、赤外により
BSU＋尿素であることがわかつた。明るい黄色
の液および洗液を40゜で真空濃縮し、高真空で
乾燥すると白色固体27.0ｇが得られた。この固体
の一部は粘性であり、部分的には微細な針状結晶
であつた。固体を23゜でヘプタン150mlで処理し、
不溶部分を去し、ヘプタン２×50ml部分量で洗
うと白色針状晶6.0ｇが得られた（赤外により
BSU＋尿素であることがわかつた）。液と洗液
とを合し、40゜で真空濃縮し、高真空で２時間乾
燥すると白色針状晶20.4ｇが得られた。この赤外
スペクトルはポリシリル化カナマイシンＡの典型
的なものであつた。計算によると、生成物は平均
7.22のトリメチルシリル基を有していることがわ
かつた。 実施例 13 １，３―ブタンジオールによる部分的脱シリル
化によるパー（トリメチルシリル）カナマイシ
ンＡの製造とそのアシル化によるアミカシンの
製造 Ａ パー（トリメチルシリル）カナマイシンＡの
製造 カナマイシンＡ（10.0ｇ、20.639ｍモル）を23゜
でかくはんしながらシーブ乾燥アセトニトリル
100mlに懸濁した。懸濁液を窒素パージ下に還流
させ、そしてHMDS（23.322ｇ、144.5ｍモル、カ
ナマイシンA1モル当り７モル）を10分間かけて
加えた。16時間還流を続け、混合物を窒温に冷却
し、真空濃縮し、高真空下２時間乾燥した。白色
粘性残渣24.3ｇ（収率92.1％、カナマイシンＡ
（シリル）11として計算）が得られた。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したパー（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＡ（24.3ｇ）を23゜でかくはんし
ながらシーブ乾燥アセトン240mlに溶解した。こ
の溶液に１，３―ブタンジオール（9.25ml、
103.2ｍモル、パー（トリメチルシリル）カナマ
イシンA1モル当り５モルを加えた。混合物を23゜
で窒素パージ下２時間かくはんし、それから０〜
5゜に冷却した。SAE（7.23ｇ、20.64ｍモル）を予
め冷却したアセトン70ml中で約１分で加えた。混
合物を０〜5゜でかくはんし、次に約16時間4゜の冷
室に放置した。水（200ml）を加え、PHを2.5に調
節しそして透明な黄色溶液を23゜で30分間かくは
んした。アセトンを真空でストリツピングし、水
溶液を触媒として10％Pd―炭素3.0ｇを用いて２
時間23゜で55.00psiH2で還元した。還元した溶液
をデイカライトで過し、そして例8Bの如くし
てクロマトグラフ処理するとアミカシン47.50％、
BB―K29の5.87％、BB―K6の7.32％、カナマイ
シンＡの24.26％およびポリアシル7.41％が得ら
れた。 実施例 14 スルフアミン酸触媒を伴うSAEを用いるTHF
で製造されるポリ（トリメチルシリル）カナマ
イシンＡとそのアシル化によるアミカシンの製
造 シーブ乾燥テトラヒドロフラン（THF）50ml
中のカナマイシンＡ（5.0ｇ、10.32ｍモル）の還
流混合物にスルフアミン酸（100mg）および
HMDS（12.32ｇ、76.33ｍモル）を加えた。混合
物を18時間還流させ、６時間で完全な溶液が生じ
た。溶液を23゜に冷却し、水0.1mlで処理し、30分
間23゜に保持した。THFの36ml中のSAE（3.61ｇ、
10.3ｍモル）の溶液を30分かかつて加えた。３時
間かくはん後、混合物を水100mlで希釈し、PHを
10％H2SO4で2.2に調節した。このものを23゜で30
分間かくはんし、次に真空で濃縮してTHFを除
去した。得られた水溶液を触媒として10％Pd―
炭素を用いて23゜で２時間50psiH2圧で還元した。
還元溶液をデイカライトを通して過し、固体を
水で洗つた。液と洗液とを合し（150ml）、E.コ
リに対して微生物学的検定により測定するとアミ
カシン1225mcｇ／ml（31.5％活性収率）を含有
していた。 実施例 15 触媒としてイミダゾールを伴うHMDSを用い
るポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＡの
製造 カナマイシンＡ（11ｇ、22.7ｍモル）およびイ
ミダゾール100mgを窒素パージ下にシーブ乾燥ア
セトニトリル100ml中で加熱還流させた。HMDS
（18.48ｇ、114.5ｍモル、カナマイシンA1モル当
り５モル）を30分間かかつて加え、そして混合物
を20時間還流させた。完全な溶液が２―1/2時間
位で生じた。溶液を23゜に冷却し、溶媒を真空で
除去してポリ（トリメチルシリル）カナマイシン
A21.6ｇを泡状残渣として得た（収率93.1％、カ
ナマイシン（シリル）11として計算）。 実施例 16 ポリ（トリメチルシリル）カナマイシンＢの製
造とそのアシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―（−）
―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕カナ
マイシンＢの製造 Ａ TMCS触媒を伴うHMDSを用いるポリ（ト
リメチルシリル）カナマイシンＢの製造 シーブ乾燥アセトニトリル250ml中のカナマイ
シンＢ（25ｇ、51.7ｍモル）を窒素気流下加熱還
流した。HMDS（62.3ｇ、385.81ｍモル、カナマ
イシンB1モル当り7.5モル）を30分かかつて加
え、次いで触媒としてTMCS1mlを加えた。混合
物を21時間還流し、１時間後に完全な溶液が生じ
た。次に、溶媒を60゜で真空除去し、油状残渣を
60゜で高真空下に３時間保持した。ポリ（トリメ
チルシリル）カナマイシンB53.0ｇ（収率85.2％、
カナマイシンＢ（シリル）10として計算）が得られ
た。 Ｂ アシル化 上記工程Ａで製造したポリ（トリメチルシリ
ル）カナマイシンＢを０〜5゜で乾燥アセトン500
mlに溶解し、メタノール（20.9ml）を加え、そし
て混合物を30分間０〜5゜で真空でかくはんした。
予め冷却した乾燥アセトン200ml中のSAE（18.1
ｇ、51.67ｍモル）の溶液を１分以内に加え、混
合物を０〜5゜で30分間かくはんした。混合物を例
14の一般操作に従つて処理し、次にCG―50
（NH4 +）のカラム（８×120cm）に充てんした。
このカラムを0.6N〜3Nの段階濃度のNH4OHで
溶離した。BB―K26の38％、相当する6′―Ｎ―
アシル化カナマイシンＢ（BB―K22）の５％、相
当する３―Ｎ―アシル化カナマイシンＢ（BB―
K46）の10％、カナマイシンＢの14.63％および
小量のポリアシル化カナマイシンＢが得られた。 実施例 17 触媒としてカナマイシンＡ硫酸塩を伴う
HMDSを用いるポリ（トリメチルシリル）カ
ナマイシンＡの製造 シーブ乾燥アセトニトリル200ml中のカナマイ
シンＡ（19.5ｇ、40.246ｍモル）およびカナマイ
シンＡ硫酸塩（0.5ｇ、0.858ｍモル）〔計＝20.0
ｇ、41.0ｍモル〕を還流させた。HMDS（60.3ｇ、
287.7ｍモル、カナマイシンA1モル当り７モル）
をゆつくりと加え、混合物を28時間還流させた。
これをロータリー・エバポレーターで蒸発乾涸
し、水蒸気注入器真空下で乾燥した。ポリ（トリ
メチルシリル）カナマイシンA47.5ｇが淡黄色油
として得られた（収率95.82％、カナマイシンＡ
（シリル）10として計算）。 実施例 18 ポリ（トリメチルシリル）３，6′―ジ―Ｎ―カ
ルボベンジルオキシカナマイシンＡを無水ジエ
チルケトン中でアシル化するBB―K8の製造 Ａ ３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルカナマイシ
ンＡ カナマイシンＡ（フリーベース）7.26ｇ（15ミ
リモル）と酢酸ニツケル四水和物18.6ｇ（75ミリ
モル）とをジメチルスルホキシド（DMSO）300
mlに分散させた懸濁液を撹拌下100℃に30分間加
熱し、透明緑色溶液を得た。冷却後、DMSO50
mlにＮ―カルボベンジルオキシ―５―ノルボルネ
ン２―２，３―ジカルボキシイミド11.8ｇ（37.6
ミリモル）を溶かした溶液を加えた。この混合物
を一夜室温で撹拌し、濃アンモニア水100mlと水
１で処理し、１時間室温で撹拌し、
「DiaionHP―10」カラム（300ml）の塔頂に入れ
た。カラムは7N NH4OHで始まり、メタノール
―水（１：１）、最後にメタノール―水（10：１）
で段階的溶離にかけられ、20mlのフラクシヨンを
集め、クロロホルム―エタノール―28％水酸化ア
ンモニウム（１：２：１）を用いてメルクシリカ
ゲル60F―254上の薄層クロマトグラフイーでモ
ニターした。高濃度で生成物を含むフラクシヨン
から細かい針状結晶の目的部の一部を取し分析
サンプルとした。液と目的物（RF0.42）を含
む他のフラクシヨンを合せ、この溶液を真空中で
蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで処理し計
9.7ｇ（86％）の表記生成物を得た。Mp＞300℃、
IR（KBr）：νc＝０ 1690cm-1。NMR（DMSO―
d6＋DCl，pDCa3）：δ4.76―5.26（6H，ｍ，H1′，
H″1及びCO―ＯCH 2―C6H5×２）、7.26（10H，
ｓ，CO―OCH2―Ｃ 6 Ｈ 5×２）。 分析、理論値（C34H48N4H15・H2O）： Ｃ，52.98：Ｈ，6.54；Ｎ，7.27 測定値：Ｃ，53.20；Ｈ，6.42；Ｎ，7.04。 Ｂ ポリ（トリメチルシリル）３，6′―ジ―Ｎ―
カルボベンジルオキシカナマイシンＡ 上記工程Ａからの３，6′―ジ―Ｎ―カルボベン
ジルオキシカナマイシンA1.5ｇ（２ミリモル）
と、乾燥アセトニトリル15mlに溶かした1.29ｇ
（８ミリモル）のヘキサメチルジシラザンとの混
合物を16時間還流した。透明溶液を真空下乾固
し、残渣を20mlの乾燥ジエチルケトンに溶かし
た。生成物の部分シリ化物はシロツプ状物であ
り、薄層クロマトグラフの途中加水分解する性質
を有する。 Ｃ 等モルのアシル化剤を用いるポリ（トリメチ
ルシリル）３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルオ
キシカナマイシンＡのアシル化 工程Ｂからの溶液に、撹拌下、700mg（２ミリ
モル）のＬ―（−）―カルボベンジルオキシアミ
ノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―ヒドロキシスクシン
イミドエステル（SAE）を加えた。この混合物
を室温で19時間撹拌し、３mlの水と35mlのテトラ
ヒドロフラン（THF）で処理し、塩酸水溶液で
PH３にし、30分撹拌し、真空下乾固した。残渣を
水30ml、メタノール40ml、ｎ―ブタノール10ml及
びTHF40mlの混合液に溶かし、10％パラジウム
炭素50mgの存在下に一夜水素化した。触媒を過
して除き、液を真空下蒸発させ、凍結乾燥して
1.7ｇの粗BB―K8を得た。無定形粉末を水に再
溶解し、塩酸水溶液でPHを４にし、NH4 +サイク
ル下でアンバーライトCG―50のカラムを用いて
クロマトグラフイーにかけた。カラムは、水、
0.1N NH4OH、0.3N NH4OH，0.5N NH4OH
及び2N NH4OHで段階的溶離にかけられ、10ml
のフラクシヨンを集めクロロホルム―メタノール
―28％水酸化アンモニウム―水（１：４：２：
１）を用いメルクシリカゲル60F―254プレート
を用いる薄層クロマトグラフイーでモニターし
た。均質のフラクシヨンを合せ、蒸発させ、最後
に凍結乾燥した。BB―K48を含むフラクシヨン
と回収カナマイシンＡを含むフラクシヨンをK.
pmeumoniae A20680とB.subtilisPCI129を用い
て検定した。 (a)408mcｇ／mg。(b)956mcｇ／mg。 (c)生物分析による。 【表】 部分脱保護生成物をPd―Ｃで水素化分解しCG
―50上で分離するとBB―K8がさらに30mg（２
％）得られた。BB―K8の全収量は846mg（69％）
だつた。 Ｄ 1.2当量のアシル化剤を用いるポリ（トリメ
チルシリル３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルオ
キシ―カナマイシンＡのアシル化 20％過剰のアシル化剤を用いる以外は上記工程
Ｃと同一条件で実験し、次の結果を得た。 (a)933mc／mg、(b)生物分析による。 【表】 部分脱保護生成物をPd―Ｃで水素化分解し、
CG―50上で分離するとBB―K8がさらに21mg
（２％）得られた。BB―K8の全収量は771mg（62
％）だつた。 Ｅ 1.5当量のアシル化剤を用いるポリ（トリメ
チルシリル３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジルオ
キシカナマイシンＡのアシル化 50％過剰のアシル化剤を用いる以外は上記工程
Ｃと同一条件で実験し、次の結果を得た。 (a)860mcｇ／mg、(b)880mcｇ／mg、(c)生物分析
による。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ カナマイシンＡもしくはＢまたは分子中の
6′―位のNH2基がシリル基以外の保護基で保護さ
れているカナマイシンＡもしくはＢを式
【式】または 【式】 〔式中、R5，R6およびR7は水素、ハロゲン、
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよび
フエニルからなる群から選択され、前記R5，R6
およびR7基の少なくとも１種はハロゲンまたは
水素以外の基であり、R4は（低級）アルキルで
あり、ｍは１〜２の整数であり、そしてＸはハロ
ゲンまたは【式】（R8は水素または（低級） アルキルであり、そしてR9は水素、（低級）アル
キルまたは【式】（R5，R6およびR7は前記 定義通り）である）である〕を有するシリル化剤
とカナマイシンＡもしくはＢまたは6′―Ｎ―保護
カナマイシンＡもしくはＢの分子中のNH2基お
よび（または）OH基の一部がシリル化されない
ような条件で反応させてカナマイシンＡもしくは
Ｂの分子中のNH2基および（または）OH基の保
護基として該分子中にシリル基２〜10個を含有す
るポリシリル化カナマイシンＡもしくはＢ、また
はカナマイシンＡもしくはＢの分子中の6′―位の
NH2基がシリル基以外の保護基で保護されてお
り他のNH2基および（または）OH基の保護基と
して該分子中にシリル基２〜９個を含有する6′―
Ｎ―保護ポリシリル化カナマイシンＡもしくはＢ
を生成させることを特徴とするアシル化用中間体
として有用なカナマイシンＡもしくはＢのポリシ
リル化誘導体の製造法。 ２ シリル基がトリメチルシリルである特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ３ 分子中のシリル基数が４〜８である特許請求
の範囲第１項または２項記載の方法。 ４ 6′―位のNH2基がシリル以外の保護基で保護
され、かつ分子中のシリル基数が３〜７である特
許請求の範囲第１項または２項記載の方法。 ５ 6′―位のNH2基の保護基が式
【式】【式】 【式】【式】【式】 【式】および【式】 （式中R1およびR2は同一または異つて、それぞれ
Ｈ，Ｆ，Cl，Br，NO2，OH，（低級）アルキル
または（低級）アルコキシであり、ＸはCl，Br，
ＦまたはＩであり、そしてＹはＨ，Cl，Br，Ｆ
またはＩである）から選択される特許請求の範囲
第１〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ 6′―位のNH2基の保護基がカルボベンジルオ
キシ基である特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
かに記載の方法。
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-
1981
- 1981-08-11 JP JP12484481A patent/JPS5762293A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1480774A3 (ru) | 1989-05-15 |
| JPS5762293A (en) | 1982-04-15 |
| HU179677B (en) | 1982-11-29 |
| BE866586A (fr) | 1978-10-30 |
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