JPS647057B2

JPS647057B2 -

Info

Publication number: JPS647057B2
Application number: JP60172534A
Authority: JP
Inventors: Korubi Mora Kamitsuro
Original assignee: KAMITSURO KORUBI SpA
Current assignee: KAMITSURO KORUBI SpA
Priority date: 1984-08-08
Filing date: 1985-08-07
Publication date: 1989-02-07
Also published as: EP0170839B1; US4596894A; EP0170839A3; IT8422257A0; IT1180220B; JPS6147432A; DE3572649D1; KR920001788B1; EP0170839A2; ATE45939T1; KR860001778A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は粘液分泌作用を有する、（−）−５−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オンから得られる
ジアステレオマー化合物の混合物、それらの製法
並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。〔発明の構成および効果〕本発明の目的は、次の化合物を提供することに
ある：構造式（）；を有する（1S，5R）５−ヒドロキシ−α，α−
４，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１
−メタノール（以下、CO／1516と略す）（C₁₁H₂₀O₂、分子量184.28，m.p.114゜〜116
℃）、構造式（）；を有する（1S，5R）５−ヒドロキシ−α，α−
４，５−テトラメチル−３−シクロヘキサン−１
−メタノール（以下、CO／1517と略す）（C₁₁H₂₀O₂、分子量184.28，m.p.101〜104℃）、混合物（以下、CO／1483と略す）は、式
の化合物（CO／1517）55.55％および式の化合
物（CO／1516）44.44％からなり、融点77〜100
℃を有する。本発明の主題である活性物質の調製に対する出
発物質は、（−）−５−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−メチル−２−シクロヘキセン
−１−オンである。この化合物は、文献公知であり次の構造式
（）を有し、カルボンヒドラート、ヒドロキシカルボ
タン−アセトンと命名される（ルツペ（Rupe）
およびシヤロチヨフ（Schlochoff）、ベリヒテ
（Ber.）1905，38巻、1719頁；ハリーシユミツト
（Harry Schmidt、ケミカルベリヒテ（Chem。
Ber。）1953，11，1442頁）。上記化合物は、商業
的に入手できず、従つてジヨーンズ試剤を用い
て、次の方法に従つて、（−）トランス−５−ヒ
ドロキシ−α，α−４−トリメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−メタノール（（−）−トランス−ソ
ブレロール）を酸化するプロセスで合成した。出発化合物の調製方法：式（）の（−）−５−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オン氷水中で冷却しながら、20ｇの（−）トランス
−ソルベロールを800mlのアセトンに懸濁させ、
激しく撹拌しながら（このことは、沈殿するクロ
ム塩が幾分かの出発物質を取り入れる傾向にある
ので重要である）55mlのジヨーンズ試剤＊をゆつ
くり滴加した（安定したオレンジ着色となるま
で）。約１時間撹拌を継続し、過剰のクロム（）
をイソプロパノールで分解し（混合物は再び暗緑
色となる）、次いで混合物を脱イオン水で希釈す
る。混合物を酢酸エチルで完全に抽出し（４×
500ml）、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し次
いで３対１のシクロヘキサン／酢酸エチルを用い
て溶離させることによりクロマトグラフイー処理
する（シリカ400ｇ）。14ｇの（−）−５−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを得る。＊ジヨーンズ試剤酸化クロム26.72を水45mlに溶解し、撹拌しな
がら濃硫酸23mlを注意深く添加し次いで混合物を
水を用いて100mlとする。 CO／1483（CO／1516＋CO／1517）の合成図
式：〔実施例〕例１混合物（CO／1483）の調製 −30℃に冷却した、（−）−５−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−オン10ｇの酢酸エチル溶液に、
５％のメチルリチウムのエチルエーテル溶液100
mlを撹拌しながら添加する。混合物を、撹拌しな
がら室温で12時間放置し、水で希釈し次いでエー
テル相を分離し、この相を再び水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水乾燥せしめ次いで蒸発乾固
する。残留物をイソプロピルエーテル中で細分
し、ジアステレオマー（m.p.77〜100℃）混合物
として、９ｇ（82％）の生成物を得る。６対４の
シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離せしめ
ることによりクロマトグラフイー処理（シリカゲ
ルカラムで）して該混合物を分離する。融点101゜
〜104℃を有する、より高いRfの生成物（CO／
1517）５ｇおよび融点114゜〜116℃を有する、よ
り低いRfの生成物（CO／1516）４ｇを得る。 IR（ニユジヨール分散；cm^-1）： 3440および3360νOH 1163；1088；1003；989；920；810特性吸収
帯 NMR（90MHz，溶剤：CDCl₃；対照TMS；
δppm）： 5.39 センターc.a.（1H＝CH） 2.15÷1.35c.a.（8H；ＣＨ ₂−ＣＨ−ＣＨ ₂お
よびＣＨ ₃−Ｃ＝） 1.33 ｓ（3H；ＣＨ ₃−Ｃ−OH） 1.2 ｓ（6H；gemCＨ ₃） c.a.＝完全吸収ｓ＝一重項 TMS ＝テトラメチルシラン NMR（300MHz，CDCl₃溶剤）： C₍₅₎−CH_3ax，6H_ax＝0.75Hz （典形的トラント−ジアクシヤルカツプリ
ング） MS（四重、電子衝撃、直接試料導入、（80eV、および80mA，ｍ／ｚ）： 156〔（Ｍ−18）⁺，14％〕；151〔（Ｍ−18−15）⁺，
24％〕；133（６％）；123（24％）；111（７％）；
110（６％）；109（58％）；108（52％）；107（30
％）；105（５％）；95（18％）；94（10％）；93
（81％）；91（22％）；83（12％）；81（15％）；79
（12％）；77（17％）；67（15％）；59（基準ピー
ク）元素分析理論値Ｃ＝71.70％Ｈ＝10.94 Ｏ＝17.36 実験値Ｃ＝71.80 Ｈ＝10.87 71.89 10.79 71.81 10.82 IR（ニユジヨール分散；cm^-1）：3310νOH 1285；1150；1086；1059；973；923；874；
811特性吸収帯 NMR（90MHz；溶剤：CDCl₃；TMS標準；
δppm）： 5.47 センターc.a.（1H，CH＝） 2.3÷1.1 c.a.（7H，CH₂−CH−CH₂およ
びＣ＝Ｃ−Ｃ−OHおよび（CH₃）₂−Ｃ−OH） 1.73 b.s.（3H，CH₃−Ｃ＝Ｃ） 1.3 s.（3H，Ｃ＝Ｃ−Ｃ−ＣＨ ₃） 1.2および1.172s.（6H，gemCH₃） TMS＝テトラメチルシラン s.＝一重項 2s.＝２個の一重項 c.a.＝完全吸収 b.s.＝巾広い一重項 MS（四重；直接試料導入；電子衝撃 80eV；80mA；ｍ／ｚ）： 169〔（Ｍ−15）⁺；１％〕；166〔（Ｍ−18）⁺；５
％〕；151〔（Ｍ−18−15）⁺；17％〕；148（３
％）；133（3.5％）；123（23％）；111（６％）；
109（43％）；108（13％）；107（12％）；105（４
％）；95（９％）；93（39）；91（12％）；83（10
％）；81（９％）；77（11％）；67（11％）；59（基
準ピーク）予期に反し、以下の事実が見出された。すなわ
ち、もしも（−）−５−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）２−メチル−シクロヘキセン−１−
オン（この製法はすでに述べた）を非プロトン性
溶液中メチルリチウムで処理すると、該化合物は
ジアステレオマー（CO／1483）（）混合物（こ
れは、本発明の目的の１つである）に変換する。
更に、混合物は、クロマトグラフイー法により
個々の成分Ｉ（CO／1516）および成分（CO／
1517）に分離できる。また、成分および（これらについての分析
的同定はすでに明らかにした）は又、本発明の目
的である。混合物並びにその成分およびは、薬理学
的スクリーニングに委ねると、気管支分泌に対す
る興味ある粘液溶解作用を示した。従つて、これ
らは気管支肺炎疾患の治療に適用できる強力な薬
品となすことが可能である。 CO／1483の気管支分泌促進作用（第１表） CO／1483並びに公知物質を用いて処理するこ
とによつて得られた気管支の粘液分泌の増加の平
均％を基準値として比較して示す。更に、種々の
投与量でかつ二種の投与方法を用いて、CO／
1483で処理した全ての動物と比較して気管支分泌
の増加を示した家兎の数を示す。

【表】粘液分泌剤として前記式および式の混合物
（）（CO／1483）によつて示される活性からみ
て、本発明は更に前記式の化合物を用量単位で
含有する医薬組成物を提供する。有効成分として
上記混合物を含有する医薬形態は、例えば注射可
能な形態、エアゾールタイプ、並びに経口投与用
の形態、特にカプセル剤、錠剤、薬包した顆粒形
態、シロツプ剤、および直腸投与用形態である。上述した形態において、通常の賦形剤が混合物
（）と共に配合される。固体の経口投与用形態（錠剤、カプセル剤、顆
粒剤）において、好ましい賦形剤は、ラクトー
ス、澱粉、セルロースおよびその誘導体、とりわ
け、医薬形態の調製用担体物質例えば沈降シリ
カ、タルク、ステアリン酸カルシウムもしくはマ
グネシウムである。シロツプの形態において、芳香化剤および保存
剤の添加と共に有効成分を糖液（サツカロース、
グルコース、ソルビトール）中に溶解する。坐剤の形態においては、主な賦形剤は脂肪酸の
トリグリセリドからなりそれは純粋な又はオキシ
エチル化誘導体との混合物のいずれでもよい。注射可能な形態又はエアゾールタイプにおいて
は混合物（）は等張溶液となつており、冷又は
熱殺菌されている。コード名CO／1483混合物のLD₅₀（mg／Kg）を
マウスおよびラツトに関して調べた。結果を以下
の表２に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１（1S，5R）−５−ヒドロキシ−α，α−４，
５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−メ
タノール、（1S，5S）−５−ヒドロキシ−α，α
−４，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−
１−メタノール、および（1S，5R）−５−ヒドロキシ−α，α−４，５
−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−メタ
ノールおよび（1S，5S）−５−ヒドロキシ−α，
α−４，５−テトラメチル−３−シクロヘキセン
−１−メタノールのジアステレオマー混合物。２（1S，5R）−５−ヒドロキシ−α，α−４，
５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−メ
タノール44.44％量および（1S，5S）−５−ヒドロ
キシ−α，α−４，５−テトラメチル−３−シク
ロヘキセン−１−メタノール55.55％量からなる、
特許請求の範囲第１項記載のジアステレオマー混
合物。３（1S，5R）−５−ヒドロキシ−α，α−４，
５−テトラメチル−３−シクロヘキセン−１−メ
タノールおよび（1S，5S）−５−ヒドロキシ−
α，α−４，５−テトラメチル−３−シクロヘキ
セン−１−メタノールのジアステレオマー混合物
の調製方法であつて、（−）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ンを、エチルエーテル中−30℃で５％メチルリチ
ウムのエーテル溶液と反応させ、次いで反応混合
物を室温で12時間連続的に撹拌させ、水で洗浄
し、蒸発乾固させ、イソプロピルエーテルで精製
し、ジアステレオマー混合物を得る前記方法。４気管支分泌に対する粘液溶解作用を有する医
薬組成物であつて、（1S，5R）−５−ヒドロキシ
−α，α−４，５−テトラメチル−３−シクロヘ
キセン−１−メタノールおよび（1S，5S）−５−
ヒドロキシ−α，α−４，５−テトラメチル−３
−シクロヘキセン−１−メタノールのジアステレ
オマー混合物が医薬として許容し得る賦形剤、担
体、および補助物質と混合され次いで適当な投与
形態にせしめた前記組成物。