JPS5852241A - 新規ビシクロオクタン誘導体及びその塩及びそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフ゛ロスタサイクリン類縁化合物及びその製造
法に関するものである。

更に詳しくハ、本発明は一般式〔■〕 ん　心・ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲｓｔｉ各々水素原子または
低級アルキル基を、ＸＦｉ、エチレン鎖またはビニレン
鎖を、２および２′は水素原子または水酸基の保論基を
あられす。〕 であられされる新規ビシクロオクタン訪導体およびその
製造法に関するものである。

前記一般式に於て、Ｒ１であられされる低級アルキル基
とは、０７以下の＠鎖もしくは分校のアルキル基を意味
し、例えはメチル、エチルｎ−プロピル、イソ−プロヒ
ル、ｎ−ブチル、イソブチ７ｔｚ、ｎ−ベンチ〜、イソ
ベンチｐ％　ｌ−メチルベンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、１．ｌ−ジメチルペンチル、２−エチルペン
チル等があけられる。Ｒ２であられされる低級アルキル
基とは、０４以下の直鎖もしくは分校のアルキル基であ
り、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、エチル等があげられる。

Ｒ３であられされる低級アルキル基とは、０８以下の直
鎖もしくは分枝のアルキル基であシ、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソ７°ロビル、ブチル、ｎ−ペン
チル、イソブチル、イソ−ペンチル、１−メチルペンチ
ル、１．１−ジメチルペンチル、２−メチルベンチｌＶ
、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル等があげられる。

２および２′であられされる水酸基の保膿基としては、
アセチル、プロピオニｖ　等（Ｄ　Ｃ４以下の低級脂肪
族アシＩｖ（低級アルカノイμ）基、ベンゾイル、置換
ぜンゾイル等の芳香族アシ〜（アロイ／Ｉ／）基あ暮□
いはテトフヒドロビフニル、テトラヒドロフリル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシメチル等のエーテル類の通常の水酸基
の保軸基が含まれる。

＾１１配一般式〔Ｉ〕に於て、Ｒ１が水素原子であられ
される化合物は必要に応じて薬理上許容される塩の形に
することができる。塩としてはナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウム等の金属塩及びアンモニウム
、メチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ピペリ
ジニウム、テトラエチルアンモニウム等のアンモニウム
塩があけられる。

プロスタサイクリンｔｉ　１９７６　年ｆｊ　ニー　ｙ
（Ｊ、Ｖａｎｅ）　　等により発見された生体内物質で
あり、強力な血小板凝集抑制作用、抗潰瘍作用、抗アレ
ルギー作用、降圧作用等を有し、種々の疾病に対し法定
的な治療剤となることが期待されているものである。し
かし本化合物は生体内半減期が極めて短かく、しかも゛
化学的にも不安定であり、その上上記の如くその生理、
条理作用は非特異的なものである几め、いまだ医薬品と
してその目的を達するに至っていない。

本発明者等は薬理活性の選択性が高く、しかも女定性の
よいプロスダサイクリン類縁体の探索を行い、今日、一
般式［、Ｉ　］　　であられされる新規なビシクロオク
タン誘導体の製造に成功し、かつこのものが優れた薬理
作用を有していることを見出した。即ち、本発明化合物
はプロスタサイクリンと同様に強力な抗潰瘍作用を有し
ているにもかかわらずプロスタサイクリンとは異なり、
血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等は極めて微弱であ
り１例えばプロスタサイクリンが活性を示す用量の数百
倍の高投与量においても本発明化合物は血小板凝集抑制
作用を示さない。しかも本発明化合物は極めて化学的に
安定であるという特徴を自している。

この様に本発明化合物はプロスタサイクリンの重大な２
つの欠点と考えられる化学的な不安定さおよび生理作用
の非特異性を同時に改良した理想の化合物であり、副作
用の少ない潰瘍治療剤として満足できるものである。

前記一般式ＣＩ）であられされるビシクロオクタン誘導
体は以下の２９の方法により製造することができる。

第１の製法では一般式［ｎ〕 ２δ　　心・ 〔式中、Ｒ２、Ｒａ　Ｉｄ水素原子または低級アルキル
基を、Ｘはエチレン＠またはビニレン鎖を、２および２
′は水素原子または水酸基の保護基をあられす。〕 であられされるニトリ／Ｌ／酵導体を適当な溶媒中塩基
の存在下シアノ基を加水分解し、更に必要に応じてカル
ボン酸のエステル化、水酸基の保護基の除去またはビニ
レン鎖を還元することによって得られる。

上記加水分解反応において用いられる適当な溶媒として
はたとえばｈ水アルカノ−／Ｉ／（含水メタノール、含
水エタノール、含水プロパノ−／Ｌ／　）　、ジメチル
スルホキシト等があけられ、また使用される塩基として
は力性アルカリが適している。

反応温度は８０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲が
適当であるが、加熱することによって一般に反応は促進
される。

保護基の除去は常法に従って加水分解することによって
好適に行なうことができ、特にリン酸、酢酸、プロピオ
ン酸などの１機酸、塩酸、硫酸などの鉱酸が触媒として
優れている。カルボン酸のエステル化も常法に従い高収
率で行なうことができ、例えばジアゾメタン、ジアゾエ
タン等を用いる方法またはカルボン酸を一旦混合酸無水
物に導き、希望するアルコールと反応させエステｌＬ／
を得る方法がある。

ビニレン鎖の瀘元は一般にオレフィンの水素酢加に用い
る各８１山方法の適用か可能であるが、中でもパラジウ
ム、酸化白金、ニッケル等の存在下接触還元を行なう方
法が優れている。

第２の製法では一般式〔■〕 ０−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯ２Ｒｔ 〔式中、Ｒ１，Ｒａ、Ｘおよび２は前述の定義のとおり
である。〕 であられされるケトン誘導体を適当な＃！ｒｆＩＪＡ中
還元剤と反応させるかまたは一般式［ＩＶ］Ｒ２’　−
Ｍ　　　　　　［ｌＶ］ 〔式中、Ｒ２’は低級アルキル基をあられし、Ｍ　ｉｊ
　Ｍｇ−ｈａ　ｌｏ　（式中、ｈａｌｏ　ｔｉ／’　Ｉ
ｆｆゲン原子をあられす。）あるい越Ｌｉ　２あられす
・　〕であられされる金属アルキル化合物と反応させ必
歎に応じてエステルの加水分解、ビニレン鎖の還元また
は水酸基の保護もしくは脱係＠を行なうことにより合成
することができる。

上記還元反応に用いられる還元剤としては、各種の金属
水素化物が使用可能であるが、中でもトリアルキルボロ
ハイドフイド（例えばリチウムトリイソプチルボロハイ
ドフィド）、ナトリウムボロハイドライド等の水素化ホ
ウ素化合物が好適例としてあげられる。反応温度は一７
０℃から室温までの範囲が適当であ勺、また使用される
溶媒としてはエーテル、Ｔ　）ｌ　Ｆ　、ジメトキシエ
タン、ペンタン、ヘキサン、ペン七ン、トルエン、メタ
ノール、エタノール等がアケラれる。

ケトン誘導体〔■〕と金属アルキル化合物〔■〕との反
応は常法に従って好適に進行するが、特にエーテル系６
ｍ（たとえばジェチ〃エーテμ、テトラヒドロフラン、
ジオキサン）中、−７０℃から室温までの範囲で行なう
ことが望ましい。

水酸基の保＠Ｆｉ、）’ｒｏｔｅｃｔ、ｔｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐ　ｉｎ　（Ｊｒｇａｎｓｃ（３ｈｅｍｉｓｔｒｙ、
Ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｊｊ’、Ｗ、ＭｃＯｍｊｅ　（１
９７ｇ　）第９５〜１４８頁に記載された種々の公知法
に従って高収率で行なうことができる。

前記のニトリル誘導体〔ｎ′３はそれ自身文献未記載の
新規化合物であり、下記の経路に従って合成することが
できる。

（１） ｏｏＨｏ、（ＣＨ２）ａｈａｌｏ　ｏ、（Ｃ１１２）３
ＯＮ［Ｖ］　　［ＶＩ］　　　［■〕　　　　〔■〕−
−−→〔■〕 （式中、ｈａｌｏはハロゲン原子をあられし、Ｒ２、烏
、ｚ、ｚ’、Ｘは前述の定義のとおりである。Ｒはアル
キル基を示す。） 即ち［Ｖ）を常法に従って還元し、　アルコール体〔■
〕を得、　次いで適当な溶媒中（例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド）、強塩基（例えば水素化アルカリ金属、ア
ルカリ金属アミド、アルカリ金属）を用いてジハロゲノ
プロパン（例、ｔば１，８−ジクロルプロパン％１１８
−ジブロムプロパン、ｌ−ブロム−８−クロルプロパン
）と反応させ化合物〔■〕を得ることができる。

〔■〕から〔■〕へのシアノ化反応はシアン化カリウム
あるいはシアン化ナトリウム等のシアン化金属を用い、
常法に従って行なうことができ、反応Ｍ　媒はアルコー
ル系溶媒、ジメチルスルホキサイド等が適しておシ、ま
た反応温度は５０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲
が好ましい。

〔■〕から〔■〕　　への酸化的（ＳＦ１ｐ反応は触媒
量の四酸化オスミウムの存在下メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムと反応させることにより好適に進行し、使用する溶媒
としては、水、エフ５−Ａ／系溶媒（例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン）または含水エーテル系溶媒等が
あげられる。反応温度Ｉ／′ｉ０℃〜室温の範囲が適当
であるが反応温度をあげることにより反応を促進するこ
ともできる。またこの酸化的開裂反応はオゾンを使用し
ても好適に進行し、得られたオシニドはジアルキルスル
フィド還元を行なうことによシ容易にジアルデヒド誘導
体〔■〕へ誘導できる。オゾン酸化における適当な溶媒
としてはアルコール系溶媒、ハロゲン化炭化水素、エス
テル系溶媒があげられ、反応温度［−８０℃から一３０
℃の範囲が適している。又オシニドの還元に適した反応
温度は一８０℃から０℃の範囲である。

得られたジアルデヒド誘導体〔■〕は酩触媒（例えば鉱
酸、有機酸）または塩基触媒〔たとえば水酸化アルカリ
（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム〕、炭酸アルカリ
、炭酸水素アルカリ〕の存在下、−７０℃から室温まで
の範囲で反応させることにより容易にアルドール誘導体
〔Ｘ〕へ誘導することができる。このアルドール縮合に
適した溶媒としてはアルコール系溶媒、水、含水アルコ
ール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒があげら
れる。アルドール誘導体〔Ｘ〕を適当な溶媒中（例えば
ジオキサン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジメチルホ
ルホ！ｆシＹ）、−１０℃から室温までの範囲でヴイッ
テイヒ試剤〔皿〕と反応させることにより高収量でエノ
ン誘導体〔Ｍ″ｌ’に得ることができる。

次いでエノン誘導体［Ｘ［］を適当な溶媒（例えばエー
テ、ｕ、ＴＨＦ、ジメトキンエタン、ペンタン、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノ−／Ｉ／
）中−７０℃から室温１での範囲で還元するか、または
一般式〔■〕助’−Ｍ　　　　　　［ＩＶ） 〔式中、Ｒ２およびＭは前述の、とおりである。〕であ
られされる金属アルキル化合物と反応させ、史に必要に
応じてビニレン鎖の還元あるいは水酸基の保論を行なう
ことによりニトリル誘導体〔］〕を好適に得ることがで
きる。１配エノン誘導体の還元反応あるいは金１属アル
キμ化合物との反応、ビニレン鎖の還元および水酸基の
保饅は前述した操作に従って好適に行なうことができる
。

前記一般式［ｍ〕であられされるケトン誘導体は下記の
ルートで合成することができる。

ＨＯ 〔■）　　　　　　［ＸＩ［［］　　　　　　　　［Ｘ
ＩＶ）ｎｏ　　　　　　　　　　　　　　　　ｚｏ　　
　　　　。

［ＸＶ］　　　　　　　　　　　　　　［ＸＶＩ］即ち
、ニトリル体〔］〕を適当な溶媒中、塩基の存在下加水
分解し、更に必要に応じてカルボン酸のエステル化を行
ない化合物〔］〕とし、以下〔］〕から［ＩＸ］、［Ｘ
］、［ＸＩ］　’＆″得るルートにおいて記載した方法
と同様の操作により（ＸＸＶ）、［ＸＶ：］および〔］
〕を得ることができ史に必要に応じて得られたエノン誘
導体〔］〕のビニレン鎖を還元することによりケトン誘
導体〔狙〕が得られる。

本発明によって得られる新規ビシクロオクタン誘導体に
は下記４種の異性体 ［Ａ）　　　　　　　　　　　　ＣＢ：）が存在するが
、所望により通常の分離手段例えばカラムクロマトグラ
フ法によシ各々を分離することが可能であシ、またケト
ン誘導体〔■、Ｖ、ＸＩ）の還元反応あるいは〔■、■
〕と金楓アルキル化合物［ＩＶ）との反応において還元
剤の種類あるいは反応温度、溶媒等の反応条件を選択す
ることにより選択的にいずれか一方を主生成物として得
ることもできる。またアルコール誘導体［ＩＶＤにおい
て水酸基の立体配位を常法に従って反転させることもで
きる。

本発明によって例えは次に掲げる化合物であって、７β
体、γβ体および８′α体、８′β体の任意の組合せに
よる化合物ならびにそれらの化合物の任意の組合せによ
る混合物が容易に製造される。

２β−（８（−ヒドロキシ−トランス−１１−オクテニ
／Ｌ／）−８α−ヒドロキシ−７−Ｃ８”−カルボキシ
プロポキシ）シス−ビシクロ〔８゜８ＩＯ〕オクタン ０−（Ｃ１ｌ１２）ａ−ＣＯ２Ｈ ７ ６へ８ ２β−（８′−ヒドロキシ−ｇ−メチルート１ ランス−１１−オクテニＡ／）　−Ｈａ−ヒドロキシ−
７−（８”−カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロ（
８，８，０）オクタン ２β−（８′−ヒドロキシ−４’、４’−ジメチル−ト
ランス−１′−オクテニ／ｌ／　）　−８ａ−ヒドロキ
シ−７−（８”−カルボキシ１０ボキシ）シス−ビシク
ロ［８，８，０）オクタン ２β−（８′−ヒドロキシ−５′−メチル−トランス−
１’−オクテニル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（８”−
カルボキシプロポキシ）シス−ビシクロｒ８，８．０）
オクタン ２β−（８′−ヒドロキシ−５′−メチ〃−トランス−
１′−ノネニＡ／）−８α−ヒドロキシ−７−（８”−
力Ｎポキシプロホキシ）シス−ビシクロＣＢ、８．０）
オクタン ２β−（８′−ヒドロキシ−トランス−１′−オクテ＝
ｌＬ／）−８ａ−ヒドロキシ−７−（８”−メトキシカ
ルボニルプロポキシ）シス−ビシクロ’７（う−）ｌば
↑シフ′ρＪご劃Ｖ）シス−ε゛〉りＤＬ３．３．ｔ）
コオクメ／２β−（８′−ヒドロキシオクチ／１／）−
８α−ヒドロキシ−７−（８”−カルボキシプロポキシ
）シス−ビシクロ［８，８，０：）オクタン２β−（８
′−ヒドロキシ−８′−メチルーオクチｌｖ）−ｇα−
ヒドロキシ−７−（８”−カルボキシプロポキシ）シス
−ビシクロ［８，８゜０］オクタン 次に実施例をあけて本発明の詳細な説明するが、これは
その−例であって本発明は何らこれらのみに限定される
ものではない。

参考例１ １）８−オキソ−シス−ビシクロ［４，８゜０〕ノナ−
８−エン９１のエタノール６０ｖｔ溶液に水素化ナトリ
ウムホウ素５Ｐ’に室温で投入、史に８０分攪拌を続行
して後、反応混合物を水に空は酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗、乾燥し、減圧上溶媒を貿去することにより
８−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔４，８，０１ノナ−
８−エンの油状物を得た（８４体を主生成物とする８α
。

８β体の混合物） ＮＭＲδ（Ｃｏ／４　）　　８．４５　（ｉｎ、　ｄ　
）４．０〜４．５　（ｌｌｉ、　ｍ） ５．６５（２Ｈ，５） ２）８−オキソ−シス−ビシクロ［４，８゜０〕ノナ−
８−エン１．８６Ｆのテトラヒドロフラン（６０ｄ）溶
液に水素化トリー５ｅｃ−ブチルホウ素リチウムのテト
ラヒドロフラン溶液１５−を−６０，℃から一７０℃に
て滴下し、次いで１時間２０分同温度にて攪拌した。反
応終了後希塩酸水で分解し、史にジクロルメタンで抽出
した。有機層を水洗、乾燥し減圧上溶媒を貿去し、得ら
れた組成物をカラムクロマト法により精製し８ａ−ヒド
ロキシ−シス−ビシクロ〔４１８，０〕ノナ−８−エン
を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　４．１８〜４．４８（ＩＨ
，ｍ）５．６５（２１Ｈ，ｌ］） ８）２）で得られた８α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
（４，８，０）ノナ−８−エン１、ＯＦ、）リエチルア
ミン４−およびテトラヒドロフランｌＯ−の＃３液にメ
タン−スルホニルクロライドｌ―を攪拌下部下し、次い
で室温で１時間撹拌した。反応終了後水に空は酢酸エチ
ルで抽出し、水洗、乾燥後減圧下溶媒全留去し、８α−
メタンスルホニルオキシ−シス−ビシクロ（４，８゜０
〕ノナ−８−エンを得た。

次に得られた粗８ａ−メタンスルホニルオキシーシス−
ビシクロ［４，８，０）−ノナ−８−工ン１．２２８Ｆ
ｆをジメチルホルムアミド４５Ｉ１１７！に溶かし次い
で酢酸ナトリウム４．４Ｆｆｔ−加えて１００℃〜１１
０℃で１時間反応させた。放冷抜水に窒は酢酸エチルで
抽出し、水洗、乾燥後減圧下だｔＪＩｋを［１去り、、
８β−７セチルオキシーシスービシクロ［４，８，０）
ノナ−８−エンを得た。

次Ｋ　上記８β−アセチルオキシ−シス−ビシクロ［４
，８，０）ノナ−８−エンの粗油状物８６０ｑを　メタ
ノール６−１水８ｍＫ／に混ぜ、水酪化カリウム８００
■を加えて１時間室温で攪拌した。反応終了後水に空は
酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後減圧上溶媒を留去し
、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトｎ製し８β−
ヒドロキシ−シス−ビシクロ［４，８，０］ノナ−８−
エンを得た。

ＮＭＲδ（ＣＣｌ２）　　４．２〜４．５（ＩＨ，ｍ）
５．６２（２１１，ｓ　） 参考例２ １）参考例１−２）で得た８ａ−ヒドロキシシス−ビシ
クロ［４，８，０］ノナ−８−エン８．０？をトルエン
１００−に溶かし、次いで水素化すＹリウム（５０％）
２．０？を加え、８０分間還流下＾拌した。放冷後１−
ブロモー８−クロロプロパン１２ｆｔ−加え可変、加熱
、攪拌し、６０分子１４］還流した。放冷抜水に空は酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下俗媒を留去し
た。得られた粗油状物をジメチルスルホキサイド５４−
に溶かし、シアン化ナトリウム４．Ｏｆを加えて１００
℃〜１２０℃で８０分攪拌し、災に、シアン化すＦリウ
ム２１を追加し、８０分間反応きせた。反応終了後、水
に空はエーテルで抽出、水洗、乾燥抜減圧下ＩＩ縮し得
られた粗油状物を真空蒸留することによシ８α−（８′
−シアノプロポキシ）−シス−ビシクロ［４，８，Ｏ〕
ノナ−８−エンを得九。

Ｂ、Ｐ　　　１１５〜ｂ ２）参考例２−１）と同様にして８β−（８′−シアノ
プロポキシ）シス−ビシクロ〔４゜８．０〕ノナ−８−
エンの粗油状物ヲ待、これをシリカゲルクロマト精製し
、８β−（８′−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［
４，８，０１ノナ−８−エンを褥た。

ＮＭＲδ（ＣＣ／４）　　　８．４８（２１，ｔ）８．
８５〜４．１　（ＩＨ，ｍ） ５．６５（２Ｉｉ、８） 参考例８ ８β−（８′−シアノプロポキシ）ンスービシクロ［４
，８，０Ｅノナ−８−エンＩｆをメタノ−ｆｉ／２４−
に溶かし、−５０°〜−６０℃にてオゾンを導入した。

反応終了後、ジメチ〜スμフィト１８ｓｄを加え、−６
℃〜−１５℃にて２ｈｒ攪拌し、次いでＮ２ガスで濃縮
し。

ジアルデヒド体を待た。これをメタノール２０−に溶か
し一１０℃から一１５℃にて、６％Ｋ（ＪＨ水１２−を
滴下、史に同温度にて８０分反応させた。次に反応混合
物ケ水に空け、酢酸エチル抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮
し２β−ホルミｙｖ−８ａ−ヒドロキシ−７β−（８’
−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［８，８，０］オ
クタンを得た。ジメチル−２−オキソ−８，３−ジメチ
ル−へブチルホスホ＄　−ト８．７８Ｐ、ＮａＨ（６０
＊）０．８８ｐ、Ｔ）ｌＦｌＯｓ！！！りヴイツテイヒ
Ｋ　剤ｔ　ｔＡ整し、上記アルド〒／Ｉ’体０．６？の
Ｔｌ１Ｆ１０−だ液を滴下した。１時間攪拌後、反応混
合物を水に空はエーテルにて抽出、水洗、乾燥、減圧濃
縮し、残渣をカラムクロマト精製することにより２β−
（８′−オキソ−４’、４’−ジメチル−トランス−１
′−オクテニ／Ｉ／）８α−ヒドロキシ−７β−（８”
−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ（ｓ、ｇ、ｏ〕オ
クタンを得た。

ＮＭＲδ（ＣＤ（／３）　　８．４７（２Ｈ，ｔ）、６
．５２（ＩＨ，ｄ）６．８２（１ｆｉ、ｄ−ｄ） 参考例４ 参考例８と同様にして以下のエノン体ｔｍた０ ２β−（３′−オキソ−４’、４’−ジメチル−トラン
ス−１′−オクテニ／Ｌ／）−Ｂα−ヒドロキシ−７α
−（８”−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［８，８
，（ｌオクタン ＮＭＲδ（ｃｃ／４）　　７．１−６．４（２Ｈ，ｍ）
、８．７−４．０（２１１，ｍ）２β−（８′−オキソ
−５′−エチルートランノー１′〜ノネニル）−８α−
ヒドロキＶ−７α−（８”−シアノプロポキシ）シス−
ビシクロ（８，８，０）オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＯ／ａ）　　０．８６（６ｆｉ、ｍ）、
８Ｊ５（２Ｈ，ｔ）。

８．７９−４．１６（２Ｈ，ｍ）、６．２（ｌＨ，ｄ）
２β−（８′−オキソ−４′−エチル−トランス−１′
−オクテニル）８α−ヒドロキシ−７α−（８”−シア
ノ１０ボキシ）シス−ビシクロ［８，８，０）オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＧｉ！’３）　　８４ｇ（２Ｈ１す、８
．７４ＤＣ２Ｈ，ｂｒ）。

６．２８（ＩＨ，ｄ）、６Ｂ２（Ｉｎ、ｄ−ｄ）２β−
（８′−オキソ−トランス−１′−ノネニル）８α−ヒ
ドロキシ−７β−（８”−−シアノ１０ボキシ）シス−
ビシクロ［：８，８．０１オクタン ＮＭＲδ（０段３）　　６．０７（１１１，ｄ）、６．
７２（ＩＩｉ、ｄ−ｄ）。

スー１′−オクテニ／ｌ／　）　８　ａ−ヒドロキシ−
７ａ　−（８’−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ（
８，８，０）オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　　８．４８（２Ｈ，す、８．
７−４．０　（２１４，ｂｒ）。

６．２８（Ｉｎ、ｄ−ｄ）、６．８（１）１．ｄ−ｄ）
　。

１．０７（８）１．ｄ） 参考例５ ２β−（３′−オキソ−４’　、　４’−ジメチル−ト
ランス−１′−オクテニ／Ｌ／）８α−ヒドロキシ−８
β−（８”−シアノプロポキシ）シス−ビシクロＣＢ　
、　８　、０　）　オクタン０．１　ＢＰｋＴＨＦ２０
ｓｄＫ溶解し、−５０’　〜−６０Ｔ。

にて水素化リチウムトリーセカンダリ−ブチルホウ累２
ｍ（２ｍＭ）ｖｆ−加え、同温度にて８０分間反応させ
た。反応終了後水分解、酢酸エチル抽出、水洗、乾燥、
減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト精製し、２β−（８
′β−ヒドロキシ−４’、４’−ジメチル−トランス−
１′−オクテニ夛）８α−ヒドロキシ−７β−（８″−
シアノフ”ロボキシ）シス−ビシクロ［８，８，０）オ
クタン ＮＭＲδＣＣＤＣ１３）　　０．７８−１．０７（９Ｈ
，ｍ）、８．４’？＜２１１．ｔ）５．５８−５．８０
　（２Ｈ，ｍ） 及び ２β−（８′α−ヒドロキシ−４’、４’　−ジメチル
−トランス−１′−オクテニ／Ｉ／）８ａ−ヒドロキシ
−７β（ａ”−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ［８
，８，０］オクタンＮＭＲδ（ＣＤＣ／！３）　　０．
６７−１．ｏ８（９Ｈ，ｍ）、８．４５（２Ｈ，ｔ）５
．４２＝　５．６８　（２Ｈ，ｍ） を得た。

参考例６ ２β−（８’−オキソ−４’　、　４’−ジメチル−ト
ランス−１′−オクテニｆｉ／）８α−ヒドロキシ−８
β（８″−シアノ−７０ロポキ！／）シス−ビシクロ［
８，８，０１オクタン０．２１のエタノ−１％／ｌ〇−
溶液に水素化ホウ素ナトリウム０．４Ｐを一４０°〜−
８０℃にて投入した。

同温良にて１時間攪拌後、反応混合物を水に空は酢酸エ
チル抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムク
ロマト精製し、参考例５と同一の化合物を得た。

参考例７ 参考例６と同様にして以下の化合物を得た。

２β−（８′ａ−ヒドロキシ−４’　、　４’−ジメチ
ル−トランス−１′−オクテニル）８α−ヒドロキシ−
７α−（８″−シアノ−プロポキシ）Ｖスービシクロ［
８，８，０）オクタンＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　　５．
４５．８（２１，’ｍ）、８．８−４．２（５１，ｍ）
２β−（８′β−ヒドロキシ−４’　、　４’−ジメチ
ル−トランス−１′−オクテニＡ／　）　８　ａ−ヒド
ロキシ−７α−（８”−シアノプロポキシ）シス−ビシ
クロｒ８，７３．０）オクタンＮＭＲδ（ＣＤＣ／ａ）
　　８．５（２Ｈ，ｔ−１ｊｋｅ）、　５４）−５ｆｌ
（２ＦＬ、　ｂｒ）２β−（８′ａ−ヒドロキシ−５′
〜エチル−トランス−１′ノネニ／Ｉ／　）　８　ａ−
ヒドロキシ−７α−（８″−シアノプロポキシ）シス−
ビシクロ［８，８，０：］オクタン ＮＭＲδ（ＣＩＸ７ａ）　　０．８８（６１１１，ｍ）
、８．４９（２Ｈ，ｍ）。

８．６２−４．２０（８Ｂ、ｍ）、５．６１（２Ｈ，ｎ
ｌ）２β−（８′β−ヒドロキシ−５′−エチル−１−
？：／Ｘ−１’−ノネニｙｖ　）　８α−ヒドロキシ−
７ａ−（８”−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ〔８
，８・、０〕オクタン ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　　０．８８（６Ｈ，ｍ）、　
８．４７（２Ｈ，ｔ）　。

５．５７　（２Ｈ，ｍ） ２β−（ｇ−ヒドロキシ−４′−エチル−トランス−１
′−オクテニ〜）８α−ヒドロキシ−７α−（８”−シ
アノプロポキシ）シス−ビシクロ［８，８，０］オクタ
ン ＮＭＲａ（ｃｒｘｉ３）　　３．４７　（ｚＨ，ｉ−ａ
す。

５、うｓ−ｓ、’ｒ＜ユ川　トトジ ２β−（８′ａ−ヒドロキシ−トランス−１′−ノネニ
／Ｌ’）８α−ヒドロキシ−７β−（＆″−シアノプロ
ボキシシス−ビシクロ〔８゜８ＩＯ〕オクタン ＮＭＲδ（ＣＤｃ／！３）　　８．４７（２Ｈ，す、　
５−８８−５．６２（２Ｈ，ｍ）２β−（８’β−ヒド
ロキシ−トランス−１’−ノネニ１％／）８ａ−ヒドロ
キシ＝７β−（８″−シアノプロポキシ）シス−ビシク
ロ〔８゜８．０〕オクタン ＮＭＪＩＬδ（ＣＤＣ／ａ）　　８．４７（２Ｈ，ｔ）
、５．４７−５．７０（２ｔ（、ｍ）２β−（８′α−
ヒドロキシ−４′−メチル−トランス−１′−オクテニ
１ｖ）８α−ヒドロキシ−７ａ−（８”−シアノプロポ
キシ）Ｖスービシクロ［８，８，０］オクタン ＮＭＲｄゝ（ｃｐ（Ｊ！３）　　３．４７　　Ｃ２Ｊｌ
、尤ン５．４−５．６　（２ｉｉ、側） 参考例８ １）８α−（８’−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ
（，４，８，０）ノナ−８−エン６？を水１５０−、エ
タノ−／％’１５０ｄに溶かし、力性カリ１４？を加え
８時間還流させ念。放冷抜水に空け、エーテル洗浄後、
水層を中和し、酢酸エチル抽出、水洗、乾燥、　減圧ｍ
ｍし８ａ−（８’−カルボキシプロポキシ）シス−ビシ
クロ［４，８，０］ノナ−８−エンを得た。

２）得られたカルボン酸１．５１をメタノール１００−
に溶かし、濃硫、酸５＋ｄを加え、室温にて１５時間放
置した。次に反応混合物を水に空け、酢酸エチルにて抽
出、水洗、乾燥、減圧濃縮し、８（１−（８’−メトキ
シカルボ二Ｎプロポキシ）−シス−ビシクロ（４，８，
０）ノナ−８−エンを得た。

８）次にこのエステル体を用いて、参考例８と同様の操
作によシ２β−（８′−オキソ−トランス−１′−オク
テニ／Ｉ／）８ａ−ヒドロキシ−７α−（８”−メトキ
シ力！ボニルプロポキシ）シス−ビシクロ［８，８，０
１オクタンを得た◇ ＮＭＲδ（ＯＤＣ／ａ）　　８．６８（８Ｈ，８）、６
．０８（ＩＨ，ｄ）６．６９（ＩＩｉ、　ｄ−ｄ） 参考例９ 参考例８と同様にして、２β−（８′−オキソ−トラン
ス−１′−オクテニＡ／　）　８　ａ−ヒトｏキシ−７
β−（８”−メトキシカルボ二μプロポキシ）シス−ビ
シクロ（８，８，０）オクタンを得た。

ＮＭＲＪ（ＣＤＣ／ｓ）　　８．６１（８Ｂ、８）実施
例１ ２β−（８′α−ヒドロキシ−４’　、　４’−ジメチ
ル−トランス−１′−オクテニｌＬ／）８α−ヒドロキ
シ−７β−（８″−シアノプロポキシ）シス−ビシクロ
［８，８，０］オクタン１８■をエタノ−ｆｉ７８ｄ、
水ｌ−に溶解し、次いで力性力！Ｊ１２（ｌｖを加え、
４時間還流させた。放冷後、水に空け、エーテルにて洗
浄し次いで水層全中和し、酢酸エチルにて抽出した。酢
酸エチｙｖＮｋ水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をクロマ
ト精製することにより２β−（８′α−ヒドロキシ−４
’　、　４’−ジメチル−トランス−１′−オクテニ１
ｖ）８α−ヒドロキシ−７β−（８”−力ルボキシプロ
ボキシ）シス−ビシクロ［８，８，０’：ｌオクタンを
得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／ａ）　　０．６８−１．０７（９Ｈ
，ｍ）、８．４８（２Ｈ，ｔ）５．４８−５．６８（２
Ｈ，ｍ） 実施例２ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

２β−（８′α−ヒドロキン−４’、４’　　−ジメチ
ル−トランス−１′−オクテニル）８α−ヒドロキシ−
７α−（８”−カルボキンプロポキシ）シス−ビシクロ
［８，８，０”ｌオクタンＮＭＲδ（ＣＤＣ／３）　　
０．７−１．０（９１（、ｄ−ｌｉｋｅ）　。

８．８−４．２（５１１，ｍ） ２β−（８′β−ヒドロキシ−４’　、　４’−ジメチ
ル−トランス−１′−オクテニ／Ｌ／）８ａ−ヒドロキ
シ−７ｎ　−（８”−力ルポキシ−プロポキシ）シス−
ビシクロ［８，８，０］オクタンＮＭＲδ（ＣＤＣ／３
）　　０．７−１．１（９βｍ）、　８．２−４．１（
５Ｈ，ｍ）２β−（８′β−ヒドロキシ−４’　、　４
’−ジメチル−トランス−１１−オクテニｙｖ）ｓａ−
ヒドロキシ−７β−（Ｗ′−カμボキシーグロボキＶ）
シス−ビンクロ［８，８，０］オクタンＮＭＲδ（ＣＤ
Ｃ／！ａ）　　０．６８−１．０７（９Ｈ，ｍ）、８．
４７（２Ｈ，ｔ）。

５．５６−５．７６（２１，ｍ） ２β−（８′α−ヒドロキシ−５′−エチル−トランス
−１′−ノネニ）ｖ）８α−ヒドロキＶ−４ａ−（８”
−カルボキンプロポキシ）Ｖスービシクｃｙ［８，８，
０］オクタン ＮＭＲδ（ＣＤ（２３）　　０．８６（６Ｌｉ、ｍ）、
　８．８８（２Ｈ，ｔ）　。

８．５−４．２２（８Ｈ，ｍ） ２β−（８’β−ヒドロキシ−５′−エチル−トランス
−１′−ノネニ／Ｉ／）８α−ヒドロキシ７　（Ｚ　−
（ｇｅｔ−力ｐポキシーブロボキＶ）シス−ビシクロ［
８，８，０］オクタン ＮＭＲδ（ＣＩＱ’ａ）　　０．８８（６ｉ１．ｍ）　
、　８．４（２）１．ｔ）　。

８．５６−４．２２（８Ｈ，ｍ） ２β−（８’−ヒドロキシ−４′−エチＡ／−）ランス
−１′−オクテニル）８α−ヒドロキシ−７ａ　−（８
”−力ルポキンー１０ボキシ）シス−ビシクロ［８，８
，０〕オクタン ＮＭ、Ｒδ（ＣＤＣ／ａ）　　８．４０（２）ｉ、ｔ）
　、　５．５’５．９（５Ｈ，ｍ）２β−（８′ａ−ヒ
ドロキシ−トランス−１′−ノネニ／Ｉ／）８ａ−ヒド
ロキシ−７β（８″−力μボキシプロボキシ）シス−ビ
シクロ〔８，８，０）オクタン ＞Ｊ）／ｌＲＪ’　（ｃ９ｃＱｉ）　　３、牛’−（ｌ
ｔ（、−ｔ）。

ｓ、　３−ｓ、ｐ　　（ｓｈ、ｂｒ　）２β−（Ｂ’β
−ヒドロキシ−トランス−１″−ノネニＡ／）８α−ヒ
ドロキシ−７β−（８″−力μボキシプロボキシ）シス
−ビシクロ［８，８，０］オクタン ＮＭＲｄゝζど、ｐ乙１３ン　　３．ψ２　　ｔ２ｄ、
ｔ）。

ｔ、２−ｔ、７　（ｔＨ，ｂｒ） ２β−（８′α−ヒドロキシ−４′−メチル−シクロ［
８，８，０］オクタン ＮＭＲδ（ＣＤ（／ａ）　　８．４（２Ｈ，ｔ）、５．
１−５．７（５）１．ｍ）実施例８ 実施例１と同様にして待た２β−（８′β−ヒドロキ５
ｙ−）ランス−１′−オクテニＡ／）−８α−ヒドロキ
シ−７β−（８”−力ρボキシフ゛ｐボキシ）シス−ビ
シクロ口［８，８，０１した。反応終了稜セライトＥ遇
し、エタノールにて洗浄し、ｒ洗液を減圧濃縮し、２β
−（８′β−ヒドロキシーオクチ／Ｌ／）３ａ−ヒドロ
キシ−７β−（８”−カルボキンプロポキシ嬲シス−ビ
シクロ〔９，７３，０〕、ｔ’りｊｌ：ｙ’ｋＮた。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ／ａ）　　８．４８（２）１．ｔ）、
２．４８（２Ｈ，ｔ）実施例４ ２β−（８′β−ヒドロキシ−トランス−１′−オクテ
ニ）ｖ）３α−ヒドロキ５ｙ−７β−（８″−力ルポキ
シブロボキシ）シス−ビンクロ［８，８，０１オクタン
をＴＨＦ−エーテル中ジアゾメタンと室温にて反応させ
、次いで減圧上溶媒を留去する串により２β−（８′β
−ヒドロキシ−トランス−１′−オクテニ／ｌ／）８α
−ヒドロキシ−７β（８′仁メトキシ力μボニル−７°
ロボキシ）シス−ビシクロ［８，８゜０〕オクタンを待
た。

ＮＭ、Ｒδ（（ＥＤｃｌ！３）　　８．８９（２ｔ１．
ｔ）　、　８．７（８ｕ、８）　。

６．５−５．７（２Ｈ，ｍ） 実施例６ ２β−（８′−オキソ−トランス−１′−オクテニｆｉ
／）８α−ヒドロキシ−７（１−（８”−メトキシカル
ボニルプロポキシ）シス−ビシクロ［８，８，０１オク
タン０．８？のエーテル溶液Ｋ、２等量のヨウ化メチル
マグネシウムのエーテ／Ｌ’溶液を一１０℃から０℃に
て滴下した。２時間攪拌後反応混合物を飽和塩化アンモ
ニア水に空け、酢酸エチルにて抽出した。

有機層を重そう水洗浄、芒硝乾燥後、減圧上溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト精製し２β−（８′−ヒドロ
キシ−８′−メチル−トランス−１′−オクテニ１ｖ）
８α゛−ヒドロキシ−７ｔ２−（８”−メトキシカルボ
ニルプロポキシ）シス−ビシクロ［８，８，０］オクタ
ンを得た。

ＮＭＲδ（ＣＤｃ／ａ）　　１．２５（８Ｈ，８）　　
、　　８．６５（８Ｈ，８）実施例６ 実施例５と同様にして２β−（８′−ヒドロキシ−８′
−メチル−トランス−１′−オクテニル）８ａ−ヒドロ
キシ−７β−（８″メトキｙカルボニルフ０ロボキシ）
シス−ビシクロ〔８８，０〕オクタン１ｉ−得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ（ａ）　８．８８（２Ｈ，す、　８．
６４（８Ｈ，８）　。

５．４−５．６　（２Ｈ，ｂｒ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々水素原子または低
   級アルキル基を、Ｘはエチレン鎖またはビニレン鎖を、
   ２および２′は水素原子ま九は水酸基の保譲基をあられ
   す。〕で表わされる新規ビシクロオクタン誘導体２、 〔式中、Ｒ２および１ＥＬ３ｉｌｔ水素原子または低級
   アルキル基を、Ｘはエチレン鎖またはビニレン鎖を、２
   および２′は水素原子または水酸基の保り基′ｔ−あら
   れす。〕 で表わされる二）ＩＪル誘導体を適当な溶媒中加水分解
   し、必要に応じて力μポン酸のエステμ化、水酸基の保
   温基の除去またはとニレン鎖の還Ｘを行うことを特徴と
   する一般式〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｚ、ｚ′ｌｄ：　
   前ｉｅ　（７）　定義のとおシである。Ｕｔは水素原子
   または低級アルキル基をあられす。〕 であられされる新規ビシクロオクタン誘導体の製造法。