JPS647987B2 - - Google Patents
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- JPS647987B2 JPS647987B2 JP56047286A JP4728681A JPS647987B2 JP S647987 B2 JPS647987 B2 JP S647987B2 JP 56047286 A JP56047286 A JP 56047286A JP 4728681 A JP4728681 A JP 4728681A JP S647987 B2 JPS647987 B2 JP S647987B2
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Description
本発明は新規なイソカルボスチリル誘導体およ
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は強い
β−アドレナリン遮断作用を有し、高血圧症、狭
心症、不整脈などの心臓疾患に有用な医薬として
期待されるものである。 従来、β−アドレナリン遮断作用を有し、狭心
症などの治療に有用な化合物として、例えば次式 で表わされる４−（３−第３級ブチルアミノ−２
−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチルイソカル
ボスチリル塩酸塩が知られている（特公昭53−
41673号参照）。しかしながら、特に呼吸器疾患例
えば喘息の既往歴のある人には気管のβ−レセプ
ターに対してはあまり作用せず、心臓のβ−レセ
プターに対してより一層選択性のあるβ−アドレ
ナリン遮断作用薬剤の出現が強く望まれていた。
本発明者らは種々研究を重ねた結果、β−遮断作
用を有ししかも心臓に対して選択性の高い化合物
を得ることに成功した。 本発明のイソカルボスチリル誘導体は、一般式 （式中R1はメトキシ基、メチル基、ニトロ基ま
たはアセトアミノ基を示し、R2は水素原子また
はメトキシ基を示し、R3は低級アルキル基を示
し、そしてR4は水素原子またはアセチル基を示
すが、ただしR1がメチル基、ニトロ基またはア
セトアミノ基の場合はR2は水素原子であるもの
とする）で表わされる４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル誘導体およびそのアセチル化物と一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるエ
ピハロゲノヒドリンとを反応させて一般式 （式中R1、R2およびR3は前記と同じであり、Ｙ
はヒドロキシル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示
し、またＹとＺとは結合してエポキシ環を形成し
てもよい）で表わされる４−置換イソカルボスチ
リル誘導体を得、次にこれと第３級ブチルアミン
とを反応させて一般式 （式中R1、R2およびR3は前記と同じである）で
表わされるイソカルボスチリル誘導体を得、さら
に必要により酸を反応させてその酸付加塩を得る
ことができる。 本発明に係る前記一般式〔〕で表わされるイ
ソカルボスチリル誘導体およびその酸付加塩の製
造方法についてより具体的に説明する。前記一般
式〔〕で表わされる４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル誘導体およびそのアセチル化物と前記エ
ピハロゲノヒドリンとの反応は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、金属ナトリウムまたはそのアルコラート等
の無機塩基、ピペリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基の存在下で無溶媒下あるいは有機溶媒例
えばメタノール、エタノール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類を使用して行われる。特に
有機溶媒としては低級アルコール類が好ましい。
反応温度は室温から加熱下で実施することができ
るが、通常は35〜70℃の範囲で行われる。また反
応時間は１〜７時間程度で充分である。この反応
において使用するエピハロゲノヒドリンは一般式
〔〕で表わされる４−ヒドロキシイソカルボス
チリルおよびそのアセチル化物に対して１モル以
上、好ましくは２〜10倍モルの量で使用する。な
おエピハロゲノヒドリンとしては通常エピクロル
ヒドリンまたはエピブロムヒドリンが用いられ
る。前記方法によつて得られる反応物はシリカゲ
ルまたはアルミナカラムクロマトグラフイーおよ
び結晶化により単離できるが、単離せずに次の反
応に用いることもできる。前記一般式〔〕で表
わされる４−置換イソカルボスチリル誘導体と第
３級ブチルアミンとの反応は、無溶媒かあるいは
有機溶媒例えばメタノール、エタノール等の低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類を使用して行われる。この反応において
第３級ブチルアミンは、一般式で表わされる４
−置換イソカルボスチリル誘導体に対して少なく
とも１モル以上、好ましくは３〜５倍モルの量で
実施するのがよい。反応温度は室温から加熱の範
囲で適宜実施することができるが、通常は50〜
100℃の範囲で行われる。反応時間は１〜５時間
程度で充分である。前記方法によつて得られる反
応液を減圧下に濃縮し、目的生成物を適当な酸と
の塩の結晶として析出させ、再結晶化により容易
に精製することができる。前記の適当な酸との塩
としては、塩酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蓚酸塩、く
えん酸塩および酒石酸塩等が挙げられる。 このようにして得られた一般式〔〕で表わさ
れるイソカルボスチリル誘導体の代表的な化合物
しては、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）−プロポキシ−２，７−ジメチルイソカルボ
スチリル酸塩酸、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，５−ジメチルイソカルボス
チリル塩酸塩、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，６−ジメチルイソカルボス
チリル塩酸塩、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−６，７−ジメトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル塩酸塩、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２−メチル−６−−ニトロイソ
カルボスチリル塩酸塩、 ６−アセトアミノ−４−（３−第３級ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチル
イソカルボスチリル塩酸塩 等が挙げられる。 本発明に係る化合物は静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射、経口等の方法で投与することがで
き、特に経口投与、静脈内注射が好ましい。成人
の治療に用いられる場合の投与量は１日当り100
〜1200mg好ましくは200〜500mgの範囲である。 なお、本発明の目的化合物を製造する際の原料
となる一般式〔〕で表わされる４−ヒドロキシ
イソカルボスチリル誘導体およびそのアセチル化
物は下記の製造工程(1)および(2)に従つて製造する
ことができる。 前記式中、R3は低級アルキル基を示し、RAは
メトオキシ基、メチル基またはニトロ基を示し、
そしてRBはメトオキシ基または水素原子を示す
が、ただしRAがメチル基またはニトロ基の場合
はRBは水素原子である。まず一般式〔〕で表
わされるフタリド誘導体を例えば溶媒の不存在下
でほぼ等モルの臭素と加熱下に反応させるか、ま
たは四塩化炭素、クロロホルムおよびベンゼン等
の溶媒中でほぼ等モルのＮ−ブロムこはく酸イミ
ドと加熱下に反応させて３位の炭素を臭素化す
る。次に得られた臭素化物を、水または水−ベン
ゼンの混合物で加熱下に加水分解して一般式
〔〕で表わされる３−ヒドロキシフタリド誘導
体を得る。得られた３−ヒドロキシフタリド誘導
体は結晶化などで精製することもできるが、精製
せずに次の反応に用いることもできる。次に一般
式〔〕で表わされる３−ヒドロキシフタリド誘
導体を例えば水−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機
塩基と作用せしめてカルボン酸金属塩とした後、
等モル好ましくは過剰の沃化メチル、臭化メチル
等のハロゲン化メチルと室温もしくは40〜50℃に
加熱して反応を行い、一般式〔〕で表わされる
フタルアルデヒド酸誘導体を得る。得られたフタ
ルアルデヒド酸誘導体はカラムクロマトグラフイ
ー等によりり精製することもできるが、精製せず
に次の反応に用いることもできる。次に一般式
〔〕で表わされるフタルアルデヒド酸誘導体を
例えばアセトン中で等モル量もしくはやや過剰量
のジヨーンズ試薬を用いて20℃前後で酸化反応を
行い一般式〔〕で表わされるフタル酸モノメチ
ルエステル誘導体を得る。フタル酸モノメチルエ
ステル誘導体は再結晶化などにより精製すること
ができる。次に一般式〔〕で表わされるフタル
酸モノメチルエステル誘導体を例えばクロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン等の有機溶媒中で室温
もしくは30〜50℃の加熱下に塩化オキザラルと反
応させて酸塩化物を得、ついで酸塩化物をクロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類あ
るいはベンゼン、トルエン等の芳香族類の溶媒中
で一般式〔〕で表わされるＮ−低級アルキルグ
リシンメチルエステルと等モル量もしくはやや過
剰量のトリエチルアミンおよびピリジン等の有機
塩基の存在下に最初に氷冷下そして次いで加熱下
に反応させて一般式〔〕で表わされるフタル酸
モノアミド誘導体を得る。得られたフタル酸モノ
アミド誘導体は精製することなしに次の反応に用
いられる。次に一般式〔〕で表わされるフタル
酸モノアミド誘導体を例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族類の溶媒中でほぼ等モルのアルカリ金属ア
ルコラートを加え、加熱処理して一般式〔XI〕で
表わされるイソカルボスチリル誘導体のナトリウ
ム塩を得る。次に得られたイソカルボスチリル誘
導体を例えば塩酸−メタノールもしくは塩酸−酢
酸等の混合溶媒中で加熱して、一般式〔′〕で
表わされる４−ヒドロキシイソカルボスチリル誘
導体を得る。 前記式中R3は低級アルキル基を示し、一般式
〔XI′〕は前記一般式〔XI〕で表わされる化合物群
より選択されたニトロ化合物の一般式を示す。ま
ず、一般式〔XI′〕で表わされるニトロイソカル
ボスチリル誘導体のナトリウムム塩を例えば水に
溶解させ、塩酸等の強酸で酸性にして一般式
〔XII〕で表わされるニトロイソカルボスチリル誘
導体を析出させる。次に得られたニトロイソカル
ボスチリル誘導体を例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒中で酸化白金等の触媒の存
在下に接触還元した後、ついで塩酸を加えて一般
式〔〕で表わされるアミノイソカルボスチリ
ル誘導体の塩酸付加塩として単離する。次に得ら
れたアミノイソカルボスチリル誘導体の塩酸付加
塩を例えば塩酸−メタノール等の塩酸含有溶媒中
で加熱する。ついで反応液を冷却すると析出して
くる一般式〔〕で表わされる化合物を単離す
ることなく、水酸化ナトリウム等塩基の存在下に
無水酢酸等のアセチル化剤を室温下に添加混合し
て一般式〔″〕で表わされる４−アセトキシイ
ソカルボスチリル誘導体を得る。 以上(1)および(2)に従つて製造された一般式
〔′〕および一般式〔″〕で表わされる４−ヒ
ドロキシイソカルボスチリル誘導体およびそのア
セチル化物の代表的な化合物としては ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、 ２，７−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、 ２，５−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル、 ４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル、 ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル 等が挙げられる。 次に本発明をさらに具体的に示すために実施例
をあげて説明するが、本発明はそれに限定される
ものではない。なお参考例は本発明において使用
される出発物質の製造を示すものである。 実施例 １ ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，７−ジメチルイソカルボ
スチリル塩酸塩 メタノール60mlに２，７−ジメチル−４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル7.0ｇ、28％ナトリウ
ムメチラート8.0ｇおよびエピクロルヒドリン
13.7ｇを加え、40〜45℃で５時間撹拌した。不溶
物を過により除き、液を減圧下に濃縮した。
残渣をクロロホルムで抽出し、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去すると、油状
残渣10.3ｇが得られた。これをベンゼン−アセト
ン（100：２）の混合溶媒に溶解し、アルミナ105
ｇを用いたカラムで精製し、得られた結晶4.1ｇ
をベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶すると２，
７−ジメチル−４−（２，３−エポキシ）プロポ
キシイソカルボスチリル3.4ｇが得られた。融点
122〜124℃。 元素分析値（C14H15O3Nとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.55 6.16 5.71 実測値：68.73 6.29 5.72 次に２，７−ジメチル−４−（２，３−エポキ
シ）プロポキシイソカルボスチリル1.0ｇ、第３
級ブチルアミン1.8ｇおよびエタノール24mlの混
合物を４時間撹拌還流した。減圧下に濃縮し、残
渣にベンゼンを加え再び濃縮した。残渣をアセト
ン約50mlに溶解し、約9NHCl−イソプロパノー
ル液を滴下して弱酸性にする。冷却後結晶を過
し、真空乾燥した。これをエタノール−酢酸エチ
ルから再結晶すると1.1ｇの表題化合物が得られ
た。融点174.5〜176.5℃。白色粉末結晶。 元素分析値（C18H26O3N2・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：60.92 7.67 7.89 9.99 実測値： 6.074 7.58 7.83 10.04 IR（cm-1）：3340、1660、1620、1605 NMR（重水中）：δ1.63（9H、ｓ）、δ2.42（3H、
ｓ）、δ（3.36（3H、ｓ）、δ6.33（1H、ｓ）、
δ7.25〜7.53（3H、ｍ） 実施例 ２ 前記実施例１と同様な方法により４−（３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
−２，５−ジメチルイソカルボスチリル塩酸塩を
得た。融点195.0〜197.5℃。白色粉末結晶。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1620、
1600 NMR（重水中）：δ1.65（9H、ｓ）、δ2.44（3H、ｓ） δ3.42（3H、ｓ）、δ6.43（1H、ｓ） δ7.14〜7.62（3H、ｍ） 実施例 ３ 前記実施例１と同様な方法により４−（３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
−２，６−ジメチルイソカルボスチリル塩酸塩を
得た。融点234.4〜237.0℃。白色粉末結晶。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1625、
1605 NMR（重水中）：δ1.70（9H、ｓ）、δ2.48（3H、
ｓ）、 δ3.52（3H、ｓ）、δ6.46（1H、ｓ）、 δ7.10〜7.90（3H、ｍ） 実施例 ４ ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−６，７−ジメトキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル1.45ｇ、28％ナトリウム
メチラート1.2ｇおよびエピクロルヒドリン1.7ｇ
をメタノール13mlに加え、60〜65℃で３時間撹拌
した。不溶物を別し、液を減圧下に濃縮し
た。残渣にアセトン約20mlを加え、析出した結晶
を過して少量のアセトンで洗つた後、真空乾燥
すると0.7ｇの６，７−ジメトキシ−４−（２，３
−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイソカルボ
スチリルが得られた。 次に６，７−ジメトキシ−４−（２，３−エポ
キシ）プロポキシ−２−メチルイソカルボスチリ
ル0.7ｇ、第３級ブチルアミン2.5ｇ、メタノール
９mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlの
混合物を80〜90℃の油浴上で２時間撹拌した。冷
却後過し、液を減圧下に濃縮した。残渣にエ
タノール４mlおよび酢酸エチル４mlを加え、不溶
物を過により除き、液に約6N塩化水素−イ
ソプロパノール溶液を加えてPHを２〜３にした。
析出した結晶を過し、真空乾燥後エタノール−
酢酸エチルから再結晶すると0.15ｇの表題化合物
が得られた。融点208〜209℃。白色粉末結晶。 元素分析値（C19H28O5N2・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：56.92 7.29 6.99 8.84 実測値：56.69 7.21 6.93 8.72 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3220、1660、1585 NMR（重水中）：δ1.15（9H、ｓ）、δ3.53（3H、ｓ） δ4.00（6H、ｓ）、δ6.54（1H、ｓ） δ7.22（1H、ｓ）、δ7.76（1H、ｓ） 実施例 ５ ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル塩酸塩 ４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル1.5ｇおよび28％ナトリウムメチ
ラート1.45ｇをメタノール12mlに加え、約５分間
撹拌した後エピクロルヒドリン2.52ｇを加え、そ
して45〜50℃で４時間撹拌した。減圧下に濃縮し
た後残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後に減圧濃縮すると1.1ｇの４−（２，３−
エポキシ）プロポキシ−２−メチル−６−ニトロ
イソカルボスチリルが得られた。 次に４−（２，３−エポキシ）プロポキシ−２
−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル1.0ｇ、
第３級ブチルアミン1.6ｇおよびエタノールの混
合物を２時間撹拌還流した。減圧濃縮し、残渣に
ベンゼンを加えそして再び濃縮した。残渣をベン
セン−酢酸エチル−メタノール（４：４：１）の
混合溶媒10mlに溶解しそして放置した。析出した
結晶を過し真空乾燥すると、0.5ｇの４−（３−
第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキ
シ−２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
が得られた。これをエタノール−メタノール
（３：１）の混合溶媒に溶解し、3N塩化水素−エ
タノール溶液を加えてPHを２〜３にしそして氷冷
した。析出した結晶を過し、真空乾燥した後メ
タノール−酢酸エチルから再結晶すると0.3ｇの
表題化合物が得られた。融点254〜257℃。橙色粉
末結晶。 元素分析値（C17H23O5N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：52.92 6.27 10.89 9.19 実測値：52.51 6.27 10.76 8.88 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3200、3100、1640、
1620、1600、1520 NMR（重水中）：δ1.50（9H、ｓ）、δ3.37（3H、ｓ） δ6.72（1H、ｓ）、δ7.75〜7.90（3H、ｍ） 実施例 ６ ６−アセトアミノ−４−（３−第３級ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル塩酸塩 ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル1.8ｇをメタノール15mlに
加え、窒素気流下に28％ナトリウムメチラート
2.79ｇを撹拌下に滴下すると６−アセトアミノ−
４−ヒドロキシ−２−メチルイソカルボスチリル
ナトリウム塩の溶液が得られた。これにエピクロ
ルヒドリン2.43ｇを加え、40〜45℃で3.5時間撹
拌した。不溶物を別し、液を減圧下に濃縮し
た。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をメタノールか
ら再結晶すると0.73ｇの６−アセトアミノ−４−
（２，３−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイ
ソカルボスチリルが得られた。 次に６−アセトアミノ−４−（２，３−エポキ
シ）プロポキシ−２−メチルイソカルボスチリル
0.7ｇ、第３級ブチルアミン1.0ｇをエタノール15
mlに加え、２時間撹拌還流した。減圧下に濃縮
し、残渣にベンゼンを加えて再び濃縮した。アセ
トン−メタノール（６：１）の混合溶媒35mlを加
えて不溶物を別し、液に6N塩化水素−エタ
ノール溶液を加えてPHを２〜３にし、氷冷した。
析出した結晶を過し、真空乾燥後にメタノール
−酢酸エチルから再結晶すると0.24ｇの表題化合
物が得られた。融点252〜255℃。淡黄色粉末結
晶。 元素分析値（C19H27O4N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：57.35 7.09 10.56 8.91 実測値：57.22 6.93 10.43 8.78 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3240、3070、1670、
1620、1580 NMR（重水中）：δ1.58（9H、ｓ）、δ2.25（3H、ｓ） δ3.32（3H、ｓ）、δ6.40（1H、ｓ） δ7.05〜7.75（3H、ｍ） 参考例 １ ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリルの製造 (1) ３−ヒドロキシ−６−メチル−フタリド６−
メチルフタリド32.9ｇ、Ｎ−ブロムこはく酸イ
ミド41.5ｇ、過酸化ベンゾイル0.5ｇおよび四
塩化炭素650mlの混合物を２時間撹拌還流した。
不溶物を別し液を濃縮して50.0ｇの濃縮物
を得た。その濃縮物にベンゼン154mlおよび水
99mlを加えて４時間撹拌還流した。水200mlお
よび炭酸水素ナトリウム58ｇを加えて抽出し、
水層をベンゼン150mlで洗い不溶物を別した
後、撹拌しながら塩酸をPH２〜３になるまで加
える。それを食塩で飽和にし酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で２回洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して３−ヒド
ロキシ−６−メチルフタリド23.2ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3320、1730 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.40（3H、ｓ）、δ6.60
（1H、ｓ） δ7.53（3H） (2) ２−ホルミル−５−メチル安息香酸メチル３
−ヒドロキシ−６−メチルフタリド22.0ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド110mlに溶解し、
これに水酸化ナトリウム5.4ｇを水14.3c.c.に溶
解した溶液を加え、室温において30分間撹拌し
た。次に沃化メチル16.3mlを加え外温40〜45℃
において７時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、、水200mlを加えて100mlのベンゼンで３回
抽出した。ベンゼン層を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗つた後、活
性炭1.0ｇを加えて20分間撹拌した。別した
後、液を濃縮し２−ホルミル−５−メチル安
息香酸メチル19.4ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：1720、1690 NMR（CDCl3）：δ2.25（3H、ｓ）、δ3.95（3H、
ｓ） δ7.3〜7.9（3H）、δ10.60（1H、ｓ） (3) ２−メトキシカルボニル−４−メチル安息香
酸 ２−ホルミル−５−メチル安息香酸メチル
18.0ｇをアセトン500mlに溶解し、その溶液に
三酸化クロム12.4ｇ、蒸留水23.1mlおよび濃硫
酸10.7ml、水4.4c.c.から調製されたジヨーンズ
試薬を室温において撹拌下1.5時間で滴下した。
さらに１時間撹拌した後、イソプロピルアルコ
ール５mlを加えた。不溶物を別した後、液
を濃縮し、濃縮物を氷水100mlに注加してベン
センで３回抽出した。ベンゼン層を２％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液100ml、水、飽和食塩水
で順次洗つた後、結晶の析出が始まるまで濃縮
し一晩冷却し結晶を別し、冷ベンセンで洗い
真空乾燥して２−メトキシカルボニル−４−メ
チル安息香酸14.6ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：1720、1687 NMR（CDCl3）：δ2.40（3H、ｓ）、δ3.85（3H、
ｓ） δ7.25〜7.85（3H）、δ11.2（1H） (4) Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４−メチル）
ベンゾイル−サルコシンメチルエステル 塩化オキサリル25ｇをクロロホルム44mlに溶
解した溶液にクロロホルム50ml中２−メトキシ
カルボニル−４−メチル安息香酸13.5ｇ、溶液
を室温において撹拌下45分間で滴下した。さら
に室温において１時間40〜45℃の外温において
30分間撹拌した。減圧下、過剰の塩化オキサリ
ルおよび溶媒を留去し、さらにベンゼン30mlを
加えた２回留去した。得られた濃縮物とサルコ
シンメチルエステル塩酸塩12.6ｇおよびクロロ
ホルム80c.c.との混合物に氷冷下撹拌しつつトリ
エチルアミン28.1ｇを30分間で滴下し、その後
室温において２時間撹拌し、さらに30分間還流
した。反応液を氷水200c.c.中にうつし、水層を
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層
を水、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮してＮ−（２−メト
キシカルボニル−４−メチル）ベンゾイル−サ
ルコシンメチルエステル15.7ｇを得た。 IR（cm-1）（ニート）：1740、1720、1640 NMR（CDCl3）：δ2.40（3H、ｓ）、δ3.02（3H）、
δ3.75（3H） δ3.85（3H、ｓ）、δ4.35（2H、ｓ） δ7.10〜8.00（3H） (5) 2.6−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシカルボニルイソカルボスチリルナトリウム
塩 Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４−メチル）
ベンゾイル−サルコシンメチルエステル15.6ｇ
をメタノール80mlに溶解し、撹拌還流下28％ナ
トリウムメチラート13mlを５分間で滴下した。
さらに２分間撹拌還流した後、充分に水冷し
た。結晶を別し、真空乾燥して2.6−ジメチ
ル−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
イソカルボスチリルナトリウム塩8.6ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：1690、1605 NMR（D2O）：δ2.35（3H、ｓ）、δ3.45（3H、
ｓ）、δ3.95（3H、ｓ）、δ7.10〜7.95（3H） (6) ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカル
ボスチリル ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニルイソカルボスチリルナトリウ
ム塩8.0ｇ、3N塩酸240c.c.およびメタノール50
c.c.の混合物を22時間窒素気流下に撹拌還流した
後、徐々に氷冷した。結晶を別し、氷水で洗
い、真空乾燥して２，６−ジメチル−４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル2.9ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.50（3H、ｓ）、δ3.45
（3H、ｓ）、δ6.85（1H、ｓ）、δ7.20〜8.20
（3H） 参考例 ２ 前記参考例１と同様の方法により次の化合物を
製造した。 ２，７−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.47（3H、ｓ）、3.47（3H、
ｓ）、6.85（1H、ｓ）、7.42〜8.05（3H） ２，５−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3600、1630、1610 NMR（DMSO−ｄ）：δ3.48（3H、ｓ）、δ3.89
（3H、ｓ）δ3.93（3H、ｓ）、δ6.90（1H、ｓ）、
δ7.26（1H、ｓ）、δ7.61（1H、ｓ） ４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 NMR（DMSO−ｄ）：δ3.50（3H、ｓ）、δ7.00
（1H、ｓ）、δ8.0〜8.8（3H） 参考例 ３ ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリルの製造 (1) ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリルナ
トリウム塩5.0ｇを水150mlに溶解し、3N塩酸
で酸性にすると黄色結晶が析出した。結晶を
過し、中性になるまで水洗した後、真空乾燥し
て上記目的化合物4.14ｇを得た。m.p.196.6〜
197.9℃。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3060、1650、1600、
1530 NMR（CDCl3）：δ3.45（3H、ｓ）、δ3.82（3H、
ｓ） δ8.10〜8.80（3H）、δ11.25（1H、ｓ） (2) ６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルイソカルボスチリル塩
酸塩 ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
8.0ｇ、酸化白金（）0.13ｇおよびメタノー
ル300mlを接触還元装置に仕込み、2200mlの水
素を吸収させた。その後、過し、液に6N
塩化水素性エタノール10mlを加えて冷凍室に一
晩放置すると結晶が析出した。結晶を過し、
氷冷メタノールで洗い真空乾燥して上記目的化
合物6.43ｇを得た。m.p.175.9〜179.3℃。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1625、
1580 NMR（DMSO−ｄ）：δ3.44（3H、ｓ）、δ3.95
（3H、ｓ）、δ7.25〜8.23（7HただしD2O置換
により3Hになる） (3) ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル ６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルイソカルボスチリル塩
酸塩5.4ｇ、3N塩酸150mlおよびメタノール18
mlの混合物を窒素気流下30時間撹拌した。その
後氷冷すると６−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−メチルイソカルボスチリル塩酸塩が結晶とし
て析出した。それを単離することなく次に水酸
化ナトリウム21.8ｇを水50mlに溶解した溶液を
氷冷下５分間で滴下し、その後後、無水酢酸
20.7mlを室温において滴下すると結晶が析出し
はじた。結晶を過し、水洗し、真空乾燥する
と上記目的化合物2.27ｇが得られた。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3430、1750、1700 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.15（3H、ｓ）、δ2.40
（3H、ｓ） δ3.50（3H、ｓ）、δ7.35〜8.35（4H） δ10.45（1H、ｓ） 次に本発明の化合物と前記特公昭53−41673号
公報記載の化合物とのβ−アドレナリン遮断の強
さを比較する。
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は強い
β−アドレナリン遮断作用を有し、高血圧症、狭
心症、不整脈などの心臓疾患に有用な医薬として
期待されるものである。 従来、β−アドレナリン遮断作用を有し、狭心
症などの治療に有用な化合物として、例えば次式 で表わされる４−（３−第３級ブチルアミノ−２
−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチルイソカル
ボスチリル塩酸塩が知られている（特公昭53−
41673号参照）。しかしながら、特に呼吸器疾患例
えば喘息の既往歴のある人には気管のβ−レセプ
ターに対してはあまり作用せず、心臓のβ−レセ
プターに対してより一層選択性のあるβ−アドレ
ナリン遮断作用薬剤の出現が強く望まれていた。
本発明者らは種々研究を重ねた結果、β−遮断作
用を有ししかも心臓に対して選択性の高い化合物
を得ることに成功した。 本発明のイソカルボスチリル誘導体は、一般式 （式中R1はメトキシ基、メチル基、ニトロ基ま
たはアセトアミノ基を示し、R2は水素原子また
はメトキシ基を示し、R3は低級アルキル基を示
し、そしてR4は水素原子またはアセチル基を示
すが、ただしR1がメチル基、ニトロ基またはア
セトアミノ基の場合はR2は水素原子であるもの
とする）で表わされる４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル誘導体およびそのアセチル化物と一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるエ
ピハロゲノヒドリンとを反応させて一般式 （式中R1、R2およびR3は前記と同じであり、Ｙ
はヒドロキシル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示
し、またＹとＺとは結合してエポキシ環を形成し
てもよい）で表わされる４−置換イソカルボスチ
リル誘導体を得、次にこれと第３級ブチルアミン
とを反応させて一般式 （式中R1、R2およびR3は前記と同じである）で
表わされるイソカルボスチリル誘導体を得、さら
に必要により酸を反応させてその酸付加塩を得る
ことができる。 本発明に係る前記一般式〔〕で表わされるイ
ソカルボスチリル誘導体およびその酸付加塩の製
造方法についてより具体的に説明する。前記一般
式〔〕で表わされる４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル誘導体およびそのアセチル化物と前記エ
ピハロゲノヒドリンとの反応は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、金属ナトリウムまたはそのアルコラート等
の無機塩基、ピペリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基の存在下で無溶媒下あるいは有機溶媒例
えばメタノール、エタノール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類を使用して行われる。特に
有機溶媒としては低級アルコール類が好ましい。
反応温度は室温から加熱下で実施することができ
るが、通常は35〜70℃の範囲で行われる。また反
応時間は１〜７時間程度で充分である。この反応
において使用するエピハロゲノヒドリンは一般式
〔〕で表わされる４−ヒドロキシイソカルボス
チリルおよびそのアセチル化物に対して１モル以
上、好ましくは２〜10倍モルの量で使用する。な
おエピハロゲノヒドリンとしては通常エピクロル
ヒドリンまたはエピブロムヒドリンが用いられ
る。前記方法によつて得られる反応物はシリカゲ
ルまたはアルミナカラムクロマトグラフイーおよ
び結晶化により単離できるが、単離せずに次の反
応に用いることもできる。前記一般式〔〕で表
わされる４−置換イソカルボスチリル誘導体と第
３級ブチルアミンとの反応は、無溶媒かあるいは
有機溶媒例えばメタノール、エタノール等の低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類を使用して行われる。この反応において
第３級ブチルアミンは、一般式で表わされる４
−置換イソカルボスチリル誘導体に対して少なく
とも１モル以上、好ましくは３〜５倍モルの量で
実施するのがよい。反応温度は室温から加熱の範
囲で適宜実施することができるが、通常は50〜
100℃の範囲で行われる。反応時間は１〜５時間
程度で充分である。前記方法によつて得られる反
応液を減圧下に濃縮し、目的生成物を適当な酸と
の塩の結晶として析出させ、再結晶化により容易
に精製することができる。前記の適当な酸との塩
としては、塩酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蓚酸塩、く
えん酸塩および酒石酸塩等が挙げられる。 このようにして得られた一般式〔〕で表わさ
れるイソカルボスチリル誘導体の代表的な化合物
しては、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）−プロポキシ−２，７−ジメチルイソカルボ
スチリル酸塩酸、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，５−ジメチルイソカルボス
チリル塩酸塩、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，６−ジメチルイソカルボス
チリル塩酸塩、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−６，７−ジメトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル塩酸塩、 ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２−メチル−６−−ニトロイソ
カルボスチリル塩酸塩、 ６−アセトアミノ−４−（３−第３級ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチル
イソカルボスチリル塩酸塩 等が挙げられる。 本発明に係る化合物は静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射、経口等の方法で投与することがで
き、特に経口投与、静脈内注射が好ましい。成人
の治療に用いられる場合の投与量は１日当り100
〜1200mg好ましくは200〜500mgの範囲である。 なお、本発明の目的化合物を製造する際の原料
となる一般式〔〕で表わされる４−ヒドロキシ
イソカルボスチリル誘導体およびそのアセチル化
物は下記の製造工程(1)および(2)に従つて製造する
ことができる。 前記式中、R3は低級アルキル基を示し、RAは
メトオキシ基、メチル基またはニトロ基を示し、
そしてRBはメトオキシ基または水素原子を示す
が、ただしRAがメチル基またはニトロ基の場合
はRBは水素原子である。まず一般式〔〕で表
わされるフタリド誘導体を例えば溶媒の不存在下
でほぼ等モルの臭素と加熱下に反応させるか、ま
たは四塩化炭素、クロロホルムおよびベンゼン等
の溶媒中でほぼ等モルのＮ−ブロムこはく酸イミ
ドと加熱下に反応させて３位の炭素を臭素化す
る。次に得られた臭素化物を、水または水−ベン
ゼンの混合物で加熱下に加水分解して一般式
〔〕で表わされる３−ヒドロキシフタリド誘導
体を得る。得られた３−ヒドロキシフタリド誘導
体は結晶化などで精製することもできるが、精製
せずに次の反応に用いることもできる。次に一般
式〔〕で表わされる３−ヒドロキシフタリド誘
導体を例えば水−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機
塩基と作用せしめてカルボン酸金属塩とした後、
等モル好ましくは過剰の沃化メチル、臭化メチル
等のハロゲン化メチルと室温もしくは40〜50℃に
加熱して反応を行い、一般式〔〕で表わされる
フタルアルデヒド酸誘導体を得る。得られたフタ
ルアルデヒド酸誘導体はカラムクロマトグラフイ
ー等によりり精製することもできるが、精製せず
に次の反応に用いることもできる。次に一般式
〔〕で表わされるフタルアルデヒド酸誘導体を
例えばアセトン中で等モル量もしくはやや過剰量
のジヨーンズ試薬を用いて20℃前後で酸化反応を
行い一般式〔〕で表わされるフタル酸モノメチ
ルエステル誘導体を得る。フタル酸モノメチルエ
ステル誘導体は再結晶化などにより精製すること
ができる。次に一般式〔〕で表わされるフタル
酸モノメチルエステル誘導体を例えばクロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン等の有機溶媒中で室温
もしくは30〜50℃の加熱下に塩化オキザラルと反
応させて酸塩化物を得、ついで酸塩化物をクロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類あ
るいはベンゼン、トルエン等の芳香族類の溶媒中
で一般式〔〕で表わされるＮ−低級アルキルグ
リシンメチルエステルと等モル量もしくはやや過
剰量のトリエチルアミンおよびピリジン等の有機
塩基の存在下に最初に氷冷下そして次いで加熱下
に反応させて一般式〔〕で表わされるフタル酸
モノアミド誘導体を得る。得られたフタル酸モノ
アミド誘導体は精製することなしに次の反応に用
いられる。次に一般式〔〕で表わされるフタル
酸モノアミド誘導体を例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族類の溶媒中でほぼ等モルのアルカリ金属ア
ルコラートを加え、加熱処理して一般式〔XI〕で
表わされるイソカルボスチリル誘導体のナトリウ
ム塩を得る。次に得られたイソカルボスチリル誘
導体を例えば塩酸−メタノールもしくは塩酸−酢
酸等の混合溶媒中で加熱して、一般式〔′〕で
表わされる４−ヒドロキシイソカルボスチリル誘
導体を得る。 前記式中R3は低級アルキル基を示し、一般式
〔XI′〕は前記一般式〔XI〕で表わされる化合物群
より選択されたニトロ化合物の一般式を示す。ま
ず、一般式〔XI′〕で表わされるニトロイソカル
ボスチリル誘導体のナトリウムム塩を例えば水に
溶解させ、塩酸等の強酸で酸性にして一般式
〔XII〕で表わされるニトロイソカルボスチリル誘
導体を析出させる。次に得られたニトロイソカル
ボスチリル誘導体を例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒中で酸化白金等の触媒の存
在下に接触還元した後、ついで塩酸を加えて一般
式〔〕で表わされるアミノイソカルボスチリ
ル誘導体の塩酸付加塩として単離する。次に得ら
れたアミノイソカルボスチリル誘導体の塩酸付加
塩を例えば塩酸−メタノール等の塩酸含有溶媒中
で加熱する。ついで反応液を冷却すると析出して
くる一般式〔〕で表わされる化合物を単離す
ることなく、水酸化ナトリウム等塩基の存在下に
無水酢酸等のアセチル化剤を室温下に添加混合し
て一般式〔″〕で表わされる４−アセトキシイ
ソカルボスチリル誘導体を得る。 以上(1)および(2)に従つて製造された一般式
〔′〕および一般式〔″〕で表わされる４−ヒ
ドロキシイソカルボスチリル誘導体およびそのア
セチル化物の代表的な化合物としては ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、 ２，７−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、 ２，５−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル、 ４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル、 ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル 等が挙げられる。 次に本発明をさらに具体的に示すために実施例
をあげて説明するが、本発明はそれに限定される
ものではない。なお参考例は本発明において使用
される出発物質の製造を示すものである。 実施例 １ ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，７−ジメチルイソカルボ
スチリル塩酸塩 メタノール60mlに２，７−ジメチル−４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル7.0ｇ、28％ナトリウ
ムメチラート8.0ｇおよびエピクロルヒドリン
13.7ｇを加え、40〜45℃で５時間撹拌した。不溶
物を過により除き、液を減圧下に濃縮した。
残渣をクロロホルムで抽出し、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去すると、油状
残渣10.3ｇが得られた。これをベンゼン−アセト
ン（100：２）の混合溶媒に溶解し、アルミナ105
ｇを用いたカラムで精製し、得られた結晶4.1ｇ
をベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶すると２，
７−ジメチル−４−（２，３−エポキシ）プロポ
キシイソカルボスチリル3.4ｇが得られた。融点
122〜124℃。 元素分析値（C14H15O3Nとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.55 6.16 5.71 実測値：68.73 6.29 5.72 次に２，７−ジメチル−４−（２，３−エポキ
シ）プロポキシイソカルボスチリル1.0ｇ、第３
級ブチルアミン1.8ｇおよびエタノール24mlの混
合物を４時間撹拌還流した。減圧下に濃縮し、残
渣にベンゼンを加え再び濃縮した。残渣をアセト
ン約50mlに溶解し、約9NHCl−イソプロパノー
ル液を滴下して弱酸性にする。冷却後結晶を過
し、真空乾燥した。これをエタノール−酢酸エチ
ルから再結晶すると1.1ｇの表題化合物が得られ
た。融点174.5〜176.5℃。白色粉末結晶。 元素分析値（C18H26O3N2・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：60.92 7.67 7.89 9.99 実測値： 6.074 7.58 7.83 10.04 IR（cm-1）：3340、1660、1620、1605 NMR（重水中）：δ1.63（9H、ｓ）、δ2.42（3H、
ｓ）、δ（3.36（3H、ｓ）、δ6.33（1H、ｓ）、
δ7.25〜7.53（3H、ｍ） 実施例 ２ 前記実施例１と同様な方法により４−（３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
−２，５−ジメチルイソカルボスチリル塩酸塩を
得た。融点195.0〜197.5℃。白色粉末結晶。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1620、
1600 NMR（重水中）：δ1.65（9H、ｓ）、δ2.44（3H、ｓ） δ3.42（3H、ｓ）、δ6.43（1H、ｓ） δ7.14〜7.62（3H、ｍ） 実施例 ３ 前記実施例１と同様な方法により４−（３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
−２，６−ジメチルイソカルボスチリル塩酸塩を
得た。融点234.4〜237.0℃。白色粉末結晶。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1625、
1605 NMR（重水中）：δ1.70（9H、ｓ）、δ2.48（3H、
ｓ）、 δ3.52（3H、ｓ）、δ6.46（1H、ｓ）、 δ7.10〜7.90（3H、ｍ） 実施例 ４ ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−６，７−ジメトキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル1.45ｇ、28％ナトリウム
メチラート1.2ｇおよびエピクロルヒドリン1.7ｇ
をメタノール13mlに加え、60〜65℃で３時間撹拌
した。不溶物を別し、液を減圧下に濃縮し
た。残渣にアセトン約20mlを加え、析出した結晶
を過して少量のアセトンで洗つた後、真空乾燥
すると0.7ｇの６，７−ジメトキシ−４−（２，３
−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイソカルボ
スチリルが得られた。 次に６，７−ジメトキシ−４−（２，３−エポ
キシ）プロポキシ−２−メチルイソカルボスチリ
ル0.7ｇ、第３級ブチルアミン2.5ｇ、メタノール
９mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlの
混合物を80〜90℃の油浴上で２時間撹拌した。冷
却後過し、液を減圧下に濃縮した。残渣にエ
タノール４mlおよび酢酸エチル４mlを加え、不溶
物を過により除き、液に約6N塩化水素−イ
ソプロパノール溶液を加えてPHを２〜３にした。
析出した結晶を過し、真空乾燥後エタノール−
酢酸エチルから再結晶すると0.15ｇの表題化合物
が得られた。融点208〜209℃。白色粉末結晶。 元素分析値（C19H28O5N2・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：56.92 7.29 6.99 8.84 実測値：56.69 7.21 6.93 8.72 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3220、1660、1585 NMR（重水中）：δ1.15（9H、ｓ）、δ3.53（3H、ｓ） δ4.00（6H、ｓ）、δ6.54（1H、ｓ） δ7.22（1H、ｓ）、δ7.76（1H、ｓ） 実施例 ５ ４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル塩酸塩 ４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル1.5ｇおよび28％ナトリウムメチ
ラート1.45ｇをメタノール12mlに加え、約５分間
撹拌した後エピクロルヒドリン2.52ｇを加え、そ
して45〜50℃で４時間撹拌した。減圧下に濃縮し
た後残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後に減圧濃縮すると1.1ｇの４−（２，３−
エポキシ）プロポキシ−２−メチル−６−ニトロ
イソカルボスチリルが得られた。 次に４−（２，３−エポキシ）プロポキシ−２
−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル1.0ｇ、
第３級ブチルアミン1.6ｇおよびエタノールの混
合物を２時間撹拌還流した。減圧濃縮し、残渣に
ベンゼンを加えそして再び濃縮した。残渣をベン
セン−酢酸エチル−メタノール（４：４：１）の
混合溶媒10mlに溶解しそして放置した。析出した
結晶を過し真空乾燥すると、0.5ｇの４−（３−
第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキ
シ−２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
が得られた。これをエタノール−メタノール
（３：１）の混合溶媒に溶解し、3N塩化水素−エ
タノール溶液を加えてPHを２〜３にしそして氷冷
した。析出した結晶を過し、真空乾燥した後メ
タノール−酢酸エチルから再結晶すると0.3ｇの
表題化合物が得られた。融点254〜257℃。橙色粉
末結晶。 元素分析値（C17H23O5N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：52.92 6.27 10.89 9.19 実測値：52.51 6.27 10.76 8.88 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3200、3100、1640、
1620、1600、1520 NMR（重水中）：δ1.50（9H、ｓ）、δ3.37（3H、ｓ） δ6.72（1H、ｓ）、δ7.75〜7.90（3H、ｍ） 実施例 ６ ６−アセトアミノ−４−（３−第３級ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル塩酸塩 ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル1.8ｇをメタノール15mlに
加え、窒素気流下に28％ナトリウムメチラート
2.79ｇを撹拌下に滴下すると６−アセトアミノ−
４−ヒドロキシ−２−メチルイソカルボスチリル
ナトリウム塩の溶液が得られた。これにエピクロ
ルヒドリン2.43ｇを加え、40〜45℃で3.5時間撹
拌した。不溶物を別し、液を減圧下に濃縮し
た。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をメタノールか
ら再結晶すると0.73ｇの６−アセトアミノ−４−
（２，３−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイ
ソカルボスチリルが得られた。 次に６−アセトアミノ−４−（２，３−エポキ
シ）プロポキシ−２−メチルイソカルボスチリル
0.7ｇ、第３級ブチルアミン1.0ｇをエタノール15
mlに加え、２時間撹拌還流した。減圧下に濃縮
し、残渣にベンゼンを加えて再び濃縮した。アセ
トン−メタノール（６：１）の混合溶媒35mlを加
えて不溶物を別し、液に6N塩化水素−エタ
ノール溶液を加えてPHを２〜３にし、氷冷した。
析出した結晶を過し、真空乾燥後にメタノール
−酢酸エチルから再結晶すると0.24ｇの表題化合
物が得られた。融点252〜255℃。淡黄色粉末結
晶。 元素分析値（C19H27O4N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：57.35 7.09 10.56 8.91 実測値：57.22 6.93 10.43 8.78 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3240、3070、1670、
1620、1580 NMR（重水中）：δ1.58（9H、ｓ）、δ2.25（3H、ｓ） δ3.32（3H、ｓ）、δ6.40（1H、ｓ） δ7.05〜7.75（3H、ｍ） 参考例 １ ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリルの製造 (1) ３−ヒドロキシ−６−メチル−フタリド６−
メチルフタリド32.9ｇ、Ｎ−ブロムこはく酸イ
ミド41.5ｇ、過酸化ベンゾイル0.5ｇおよび四
塩化炭素650mlの混合物を２時間撹拌還流した。
不溶物を別し液を濃縮して50.0ｇの濃縮物
を得た。その濃縮物にベンゼン154mlおよび水
99mlを加えて４時間撹拌還流した。水200mlお
よび炭酸水素ナトリウム58ｇを加えて抽出し、
水層をベンゼン150mlで洗い不溶物を別した
後、撹拌しながら塩酸をPH２〜３になるまで加
える。それを食塩で飽和にし酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で２回洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して３−ヒド
ロキシ−６−メチルフタリド23.2ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3320、1730 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.40（3H、ｓ）、δ6.60
（1H、ｓ） δ7.53（3H） (2) ２−ホルミル−５−メチル安息香酸メチル３
−ヒドロキシ−６−メチルフタリド22.0ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド110mlに溶解し、
これに水酸化ナトリウム5.4ｇを水14.3c.c.に溶
解した溶液を加え、室温において30分間撹拌し
た。次に沃化メチル16.3mlを加え外温40〜45℃
において７時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、、水200mlを加えて100mlのベンゼンで３回
抽出した。ベンゼン層を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗つた後、活
性炭1.0ｇを加えて20分間撹拌した。別した
後、液を濃縮し２−ホルミル−５−メチル安
息香酸メチル19.4ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：1720、1690 NMR（CDCl3）：δ2.25（3H、ｓ）、δ3.95（3H、
ｓ） δ7.3〜7.9（3H）、δ10.60（1H、ｓ） (3) ２−メトキシカルボニル−４−メチル安息香
酸 ２−ホルミル−５−メチル安息香酸メチル
18.0ｇをアセトン500mlに溶解し、その溶液に
三酸化クロム12.4ｇ、蒸留水23.1mlおよび濃硫
酸10.7ml、水4.4c.c.から調製されたジヨーンズ
試薬を室温において撹拌下1.5時間で滴下した。
さらに１時間撹拌した後、イソプロピルアルコ
ール５mlを加えた。不溶物を別した後、液
を濃縮し、濃縮物を氷水100mlに注加してベン
センで３回抽出した。ベンゼン層を２％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液100ml、水、飽和食塩水
で順次洗つた後、結晶の析出が始まるまで濃縮
し一晩冷却し結晶を別し、冷ベンセンで洗い
真空乾燥して２−メトキシカルボニル−４−メ
チル安息香酸14.6ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：1720、1687 NMR（CDCl3）：δ2.40（3H、ｓ）、δ3.85（3H、
ｓ） δ7.25〜7.85（3H）、δ11.2（1H） (4) Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４−メチル）
ベンゾイル−サルコシンメチルエステル 塩化オキサリル25ｇをクロロホルム44mlに溶
解した溶液にクロロホルム50ml中２−メトキシ
カルボニル−４−メチル安息香酸13.5ｇ、溶液
を室温において撹拌下45分間で滴下した。さら
に室温において１時間40〜45℃の外温において
30分間撹拌した。減圧下、過剰の塩化オキサリ
ルおよび溶媒を留去し、さらにベンゼン30mlを
加えた２回留去した。得られた濃縮物とサルコ
シンメチルエステル塩酸塩12.6ｇおよびクロロ
ホルム80c.c.との混合物に氷冷下撹拌しつつトリ
エチルアミン28.1ｇを30分間で滴下し、その後
室温において２時間撹拌し、さらに30分間還流
した。反応液を氷水200c.c.中にうつし、水層を
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層
を水、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮してＮ−（２−メト
キシカルボニル−４−メチル）ベンゾイル−サ
ルコシンメチルエステル15.7ｇを得た。 IR（cm-1）（ニート）：1740、1720、1640 NMR（CDCl3）：δ2.40（3H、ｓ）、δ3.02（3H）、
δ3.75（3H） δ3.85（3H、ｓ）、δ4.35（2H、ｓ） δ7.10〜8.00（3H） (5) 2.6−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシカルボニルイソカルボスチリルナトリウム
塩 Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４−メチル）
ベンゾイル−サルコシンメチルエステル15.6ｇ
をメタノール80mlに溶解し、撹拌還流下28％ナ
トリウムメチラート13mlを５分間で滴下した。
さらに２分間撹拌還流した後、充分に水冷し
た。結晶を別し、真空乾燥して2.6−ジメチ
ル−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
イソカルボスチリルナトリウム塩8.6ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：1690、1605 NMR（D2O）：δ2.35（3H、ｓ）、δ3.45（3H、
ｓ）、δ3.95（3H、ｓ）、δ7.10〜7.95（3H） (6) ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカル
ボスチリル ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニルイソカルボスチリルナトリウ
ム塩8.0ｇ、3N塩酸240c.c.およびメタノール50
c.c.の混合物を22時間窒素気流下に撹拌還流した
後、徐々に氷冷した。結晶を別し、氷水で洗
い、真空乾燥して２，６−ジメチル−４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル2.9ｇを得た。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.50（3H、ｓ）、δ3.45
（3H、ｓ）、δ6.85（1H、ｓ）、δ7.20〜8.20
（3H） 参考例 ２ 前記参考例１と同様の方法により次の化合物を
製造した。 ２，７−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.47（3H、ｓ）、3.47（3H、
ｓ）、6.85（1H、ｓ）、7.42〜8.05（3H） ２，５−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3600、1630、1610 NMR（DMSO−ｄ）：δ3.48（3H、ｓ）、δ3.89
（3H、ｓ）δ3.93（3H、ｓ）、δ6.90（1H、ｓ）、
δ7.26（1H、ｓ）、δ7.61（1H、ｓ） ４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620 NMR（DMSO−ｄ）：δ3.50（3H、ｓ）、δ7.00
（1H、ｓ）、δ8.0〜8.8（3H） 参考例 ３ ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリルの製造 (1) ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリルナ
トリウム塩5.0ｇを水150mlに溶解し、3N塩酸
で酸性にすると黄色結晶が析出した。結晶を
過し、中性になるまで水洗した後、真空乾燥し
て上記目的化合物4.14ｇを得た。m.p.196.6〜
197.9℃。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3060、1650、1600、
1530 NMR（CDCl3）：δ3.45（3H、ｓ）、δ3.82（3H、
ｓ） δ8.10〜8.80（3H）、δ11.25（1H、ｓ） (2) ６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルイソカルボスチリル塩
酸塩 ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
8.0ｇ、酸化白金（）0.13ｇおよびメタノー
ル300mlを接触還元装置に仕込み、2200mlの水
素を吸収させた。その後、過し、液に6N
塩化水素性エタノール10mlを加えて冷凍室に一
晩放置すると結晶が析出した。結晶を過し、
氷冷メタノールで洗い真空乾燥して上記目的化
合物6.43ｇを得た。m.p.175.9〜179.3℃。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1625、
1580 NMR（DMSO−ｄ）：δ3.44（3H、ｓ）、δ3.95
（3H、ｓ）、δ7.25〜8.23（7HただしD2O置換
により3Hになる） (3) ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル ６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルイソカルボスチリル塩
酸塩5.4ｇ、3N塩酸150mlおよびメタノール18
mlの混合物を窒素気流下30時間撹拌した。その
後氷冷すると６−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−メチルイソカルボスチリル塩酸塩が結晶とし
て析出した。それを単離することなく次に水酸
化ナトリウム21.8ｇを水50mlに溶解した溶液を
氷冷下５分間で滴下し、その後後、無水酢酸
20.7mlを室温において滴下すると結晶が析出し
はじた。結晶を過し、水洗し、真空乾燥する
と上記目的化合物2.27ｇが得られた。 IR（cm-1）（ヌジヨール）：3430、1750、1700 NMR（DMSO−ｄ）：δ2.15（3H、ｓ）、δ2.40
（3H、ｓ） δ3.50（3H、ｓ）、δ7.35〜8.35（4H） δ10.45（1H、ｓ） 次に本発明の化合物と前記特公昭53−41673号
公報記載の化合物とのβ−アドレナリン遮断の強
さを比較する。
【表】
上記表記した結果から、本発明の化合物は公知
の化合物に比して心蔵に対しての選択性が高いこ
とが理解できるであろう。
の化合物に比して心蔵に対しての選択性が高いこ
とが理解できるであろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1はメトキシ基、メチル基、ニトロ基ま
たはアセトアミノ基を示し、R2は水素原子また
はメトキシ基を示し、そしてR3は低級アルキル
基を示すが、ただしR1がメチル基、ニトロ基ま
たはアセトアミノ基の場合はR2は水素原子であ
るものとする）で表わされるイソカルボスチリル
誘導体およびその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56047286A JPS57163367A (en) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Isocarbostyryl derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56047286A JPS57163367A (en) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Isocarbostyryl derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57163367A JPS57163367A (en) | 1982-10-07 |
| JPS647987B2 true JPS647987B2 (ja) | 1989-02-10 |
Family
ID=12771041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56047286A Granted JPS57163367A (en) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Isocarbostyryl derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57163367A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57212161A (en) * | 1981-06-25 | 1982-12-27 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Isocarbostyril derivative |
| JPS59116269A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソカルボスチリル誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1590629A (en) * | 1976-09-23 | 1981-06-03 | Cam Gears Ltd | Powerassisted gear system |
-
1981
- 1981-04-01 JP JP56047286A patent/JPS57163367A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57163367A (en) | 1982-10-07 |
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