KR20020008222A - 아미드 치환 이미다조퀴놀린 - Google Patents

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패트릭 엘. 콜레만
스테펜 엘. 크룩스
카일 제이. 린드스트롬
브리온 에이. 메릴
마이클 제이. 라이스
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캐롤린 에이. 베이츠
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
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Abstract

1-위치에 아미드 관능기를 함유하는 이미다조퀴놀린 및 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물은 면역 반응 조절 인자로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 다양한 사이토카인 생합성을 유도할 수 있고, 바이러스성 질환 및 신생물성 질환을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다.

Description

아미드 치환 이미다조퀴놀린{Amide Substituted Imidazoquinolines}
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리계에 대한 최초의 신뢰할만한 보고서 (Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950))는 항말라리아제로서 사용 가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성을 기재하고 있다. 이어서, 다양하게 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 보고되었다. 예를 들면, 제인 등(Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968))은 항경련제 및 심혈관제로서 사용가능한 화합물 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하였다. 또한, 바라노프 등 (Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976))은 다수의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였고, 베레니 등 (Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981))은 일부 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였다.
일부 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이의 1- 및 2-치환 유도체는 후에항바이러스제, 기관지확장제 및 면역조절 인자로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 특히, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,689,338호, 제4,698,348호, 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호에 기재되어 있다.
이미다조퀴놀린 고리계에 대한 관심이 계속되고 있다. 예를 들면, EP 894 797은 1-위치에 아미드 함유 치환체를 갖는 이미다조퀴놀린 화합물을 기재하고 있다. 이 계열의 활성 화합물은 헤테로시클릭 고리에 포함될 수 있는 말단 아민 치환체를 필요로 한다. 다른 예로서, WO 00/09506은 1-위치에 아미드 또는 우레아 함유 치환체를 가질 수 있는 이미다조피리딘 및 이미다조퀴놀린 화합물을 기재하고 있다. 이 간행물에 유용한 것으로 기재된 화합물은 아미드 또는 우레아 질소가 헤테로시클릭 고리의 일부인 1-치환체를 함유한다. 면역 반응 조절 인자로서 유용한 화합물을 동정하려는 노력에도 불구하고, 사이토카인 생합성 유도 또는 다른 기전에 의해 면역 반응을 조절할 수 있는 화합물에 대한 끊임없는 필요성이 존재한다.
본 발명은 1-위치에 아미드 함유 치환체를 갖는 이미다조퀴놀린 화합물, 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이 화합물의 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하기 위한 면역조절 인자로서의 용도, 및 바이러스 및 신생물성 질환을 포함하는 질환의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본원 발명자들은 동물에게서 사이토카인 생합성을 유도하는데 유용한 새로운 종류의 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 1-위치에 아미드 함유 치환체를 갖는 이미다조퀴놀린-4-아민 및 테트라히드로이미다조퀴놀린-4-아민 화합물을 제공한다. 사이토카인 생합성의 유용한 유도인자로 밝혀진 화합물은 하기에서 더 상세하게 정의되는 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)에 의해 정의된다. 이 화합물들은 하기화학식 (I)을 공유한다:
(상기 식에서, R1, R2및 R은 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)를 갖는 각 화합물 군에 대해 본원 명세서에서 정의된 바와 같음).
본 발명은 또한 면역 반응 조절 인자로서 유용하고 상기 화학식 (I)과 동일한 구조를 갖는, 본원 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ic), (Id) 및 (Ie)의 신규 화합물을 제공한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물은 동물에 투여되었을 때 사이토카인 생합성을 유도하고 또한 다른 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는 능력에 기인하여 면역 반응 조절 인자로서 유용하다. 이로 인해, 본 발명의 화합물은 면역 반응의 변화에 반응성인 바이러스성 질환 및 종양과 같은 다양한 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 추가로 면역 반응 조절 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물을 동물에 투여함으로써 동물의사이토카인 생합성을 유도하는 방법, 동물의 바이러스성 감염을 치료하는 방법 및(또는) 동물의 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 합성 방법 및 이 화합물의 합성에 유용한 중간체가 제공된다.
발명의 상세한 설명
상기 언급한 바와 같이, 본원 발명자들은 일부 화합물이 사이토카인 생합성을 유도하고, 동물의 면역 반응을 조절한다는 것을 발견하였다. 이러한 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I), (Ia),(Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)에 의해 나타내어진다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 치료학적으로 유효한 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH, SH 및 옥소(옥소 치환체는 알킬, 알케닐 또는 헤테로시클릴인 경우에만 해당됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 알케닐이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-헤테로시클릴,
-치환된 헤테로시클릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다:
(상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1(치환된 헤테로시클릴), O-(알킬)0-1헤테로시클릴, O-(알킬)0-1(치환된 헤테로시클릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴 및 S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 알케닐임)이고;
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-헤테로시클릴,
-치환된 헤테로시클릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
본 발명은 추가로 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다:
(상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릴이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-헤테로시클릴,
-치환된 헤테로시클릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
본 발명은 또한 면역 반응 조절 인자로서 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 종류의 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:
(상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), P(O)(OR3)2, NR6-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH, SH 및 옥소(옥소 치환체는 알킬, 알케닐 또는 헤테로시클릴인 경우에만 해당됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-헤테로시클릴,
-치환된 헤테로시클릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R6)2, CO-N(R6)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
본 발명에 의해 제공되는 다른 종류의 화합물은 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 의해 기술된다:
(상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-헤테로시클릴,
-치환된 헤테로시클릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3,아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, R4는 비치환 벤젠 고리가 아니고; R4가 치환된 벤젠 고리일 때, 치환체는 C1-20알킬, C2-20알콕시, C1-20알킬티오, 히드록시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시, C1-20알킬카르보닐, C1-20알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, C1-20알콕시카르보닐, C1-20알카노일옥시, C1-20알카노일티오, 옥소 및 -(C1-10알킬)-NR3-(C1-10알킬)-R5(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴기임)로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명에 의해 제공된 또다른 종류의 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 의해 기술된다:
(상기 식에서,
R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 알키닐, 치환된 아릴 (여기서, 치환체(들)은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시 및 알카노일티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, O-알킬, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴) (여기서, 치환체(들)은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시 및 알카노일티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), O-(알킬)0-1-헤테로아릴,O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, NO2, CN, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH, SH 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐기임)이고;
R2는
-수소,
-알킬,
-알케닐,
-아릴,
-치환된 아릴,
-헤테로아릴,
-치환된 헤테로아릴,
-헤테로시클릴,
-치환된 헤테로시클릴,
-알킬-O-알킬,
-알킬-O-알케닐, 및
-OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
화합물의 제조
본 발명의 이미다조퀴놀린은 반응식 I(여기서, R, R1, R2및 n은 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 I의 단계 (1)에서, 화학식 II의 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 화학식 R1NH2의 아민과 반응시켜 화학식 III의 3-니트로퀴놀린-4-아민을 얻는다. 반응은 아민을 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하고, 임의로 가열함으로써 수행할 수 있다. 다수의 화학식 II의퀴놀린은 공지된 화합물이다 (예를 들어, 미국 특허 제4,689,338호 및 거기에 인용된 참고문헌 참고).
반응식 I의 단계 (2)에서, 화학식 III의 3-니트로퀴놀린-4-아민을 환원시켜 화학식 IV의 퀴놀린-3,4-디아민을 얻는다. 바람직하게는, 탄소 상의 백금 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 통상의 비균질 수소화 촉매를 사용하여 환원을 수행한다. 반응은 이소프로필 알콜 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 파르(Parr) 장치로 편리하게 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계 (3)에서, 화학식 IV의 퀴놀린-3,4-디아민을 카르복실산 또는 이의 동등체와 반응시켜 화학식 V의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻는다. 카르복실산의 적당한 동등체는 산 할로겐화물, 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트를 포함한다. 카르복실산 또는 동등체는 화학식 V의 화합물에 있는 요구되는 R2치환체를 제공하도록 선택한다. 예를 들면, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 제공할 것이고, 트리에틸 오르토아세테이트는 R2가 메틸인 화합물을 제공할 것이다. 반응은 용매 부재 하에 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매의 존재 하에서 실시할 수 있다. 반응은 반응의 부산물로서 형성된 임의의 알콜 또는 물을 제거할 정도로 충분히 가열하면서 실시한다.
반응식 I의 단계 (4)에서, 화학식 V의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 N-옥사이드를 형성할 수 있는 통상의 산화제를 사용하여 산화시켜 화학식 VI의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 얻는다. 바람직한 반응 조건은 클로로포름 중의 화학식 V의 화합물의 용액을 주위 조건에서 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 I의 단계 (5)에서, 화학식 VI의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 아미노화하여 화학식 I의 하위군인 화학식 VII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 단계 (5)는 (i) 화학식 VI의 화합물을 아실화제와 반응시킨 다음, (ii) 생성물을 아미노화제와 반응시키는 것을 포함한다. 단계 (5)의 파트 (i)는 화학식 VI의 N-옥사이드를 아실화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 아실화제는 알킬- 또는 아릴술포닐 클로라이드 (예, 벤젠술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드)를 포함한다. 아릴술포닐 클로라이드가 바람직하다. Para-톨루엔술포닐 클로라이드가 가장 바람직하다. 단계 (5)의 파트 (ii)는 파트 (i)의 생성물을 과량의 아미노화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 아미노화제는 암모니아(예, 수산화암모늄의 형태) 및 암모늄염 (예, 암모늄 카르보네이트, 암모늄 비카르보네이트, 암모늄 포스페이트)을 포함한다. 수산화암모늄이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 화학식 VI의 N-옥사이드를 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에 용해시키고, 아미노화제를 용액에 첨가한 다음, 아실화제를 서서히 첨가함으로써 수행한다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
별법으로, 단계 (5)는 (i) 화학식 VI의 N-옥사이드를 이소시아네이트와 반응시킨 다음, (ii) 얻어진 생성물을 가수분해함으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)은 N-옥사이드를 이소시아나토기가 카르보닐기에 결합된 이소시아네이트와 반응시키는것을 포함한다. 바람직한 이소시아네이트는 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 및 벤조일 이소시아네이트와 같은 아로일 이소시아네이트를 포함한다. 이소시아네이트와 N-옥사이드와의 반응은 실질적으로 무수 조건 하에서 이소시아네이트를 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 N-옥사이드의 용액에 첨가함으로써 수행한다. 파트 (ii)는 파트 (i)의 생성물의 가수분해를 포함한다. 가수분해는 물 또는 저급 알칸올의 존재 하에서, 임의로는 알칼리 금속 수산화물 또는 저급 알콕시드와 같은 촉매의 존재 하에, 가열과 같은 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 II (R, R2, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 20임)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 II에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 IX의 산 염화물과 반응시켜 화학식 I의하위군인 화학식 X의 화합물을 얻는다. 반응은 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 산 염화물의 용액을 주위 온도 또는 저온에서 화학식 VIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 다수의 화학식 VIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 공지된 화합물이고 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제6,069,149호 (Nanba) 참고), 나머지는 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 다수의 화학식 IX의 산 염화물은 상업적으로 입수가능하고, 나머지는 공지된 합성법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 III(여기서, R, R2, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 20임)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 Ⅲ에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 XI의 산과 반응시켜 화학식 I의 하위군인 화학식 X의 화합물을 얻는다. 반응은 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드와 같은 표준 커플링제를 사용하여 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 주위 온도에서 수행할 수 있다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 IV(여기서, R, R2, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 20임)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 IV에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 XII의 산 무수물과 반응시켜 화학식 I의 하위군인 화학식 X의 화합물을 얻는다. 반응은 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 주위 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 XII의 다수의 산 무수물은 상업적으로 입수가능하고, 나머지는 공지의 합성 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
본 발명의 3급 아민은 반응식 V(여기서, R3이 수소가 아니라는 것을 제외하고는, R, R2, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 20임)의 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 V의 단계 (1)에서, 화학식 VIII의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 화학식 XIII의 알데히드와 반응시켜 화학식 XIV의 2급 아민을 얻는다. 바람직하게는, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 환원적 아미노화를 수행한다. 반응은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 아민 및 알데히드의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 2급 아민 및 이의 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
반응식 V의 단계 (2)에서, 화학식 XIV의 2급 아민을 아실화하여 화학식 I의 하위군인 화학식 XV의 화합물을 얻는다. 반응은 상기 반응식 III, II 및 IV의 방법에 따라 화학식 XIV의 2급 아민을 산, 산 염화물 또는 산 무수물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
본 발명의 테트라히드로이미다조퀴놀린은 반응식 VI(여기서, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 20임)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VI의 단계 (1)에서, 화학식 XVI의 아미노알킬 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 환원시켜 화학식 XVII의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 바람직하게는 환원은 화학식 XVI의 화합물을 트리플루오로아세트산에 현탁 또는 용해시키고, 촉매량의 산화백금(IV)을 첨가한 다음, 혼합물을 수소 가압 하에 둠으로써 수행한다. 반응은 파르 장치로 편리하게 수행할 수 있다. 생성물 또는 이의 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
반응식 VI의 단계 (2)에서, 화학식 XVII의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 반응시켜 화학식 I의 하위군인 화학식 XVIII의 화합물을 얻는다. R3이 수소일 때, 화학식 VIII의 이미다조퀴놀린 대신에 화학식 XVII의 테트라히드로이미다조퀴놀린을 사용하여 상기 반응식 II, III 및 IV에 기술된 방법에 따라 반응을 수행할 수 있다. R3이 수소가 아닐 때는, 반응식 V에 기술된 방법을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법으로 단리할 수 있다.
본 발명의 테트라히드로이미다조퀴놀린은 또한 반응식 VII(여기서, R, R2, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 20임)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (1)에서, 화학식 XIX의 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 tert-부틸카르바메이트를 가수분해하여 화학식 XX의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻는다. 반응은 화학식 XIX의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하여 수행할 수 있다. 별법으로, 화학식 XIX의 화합물을 묽은 염산과 혼합하고, 스팀조에서 가열할 수 있다. 화학식 XIX의 테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀리닐 tert-부틸카르바메이트는 미국 특허제5,352,784호(Nikolaides)에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 생성물 또는 이의 염은 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (2)에서, 화학식 XX의 아미노알킬 치환된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 반응시켜 화학식 I의 하위군인 화학식 XXI의 화합물을 얻는다. R3이 수소일 때, 화학식 VIII의 이미다조퀴놀린 대신에 화학식 XX의 테트라히드로이미다조퀴놀린을 사용하여 상기 반응식 II, III 및 IV에 기술된 방법에 따라 반응을 수행할 수 있다. R3이 수소가 아닐 때는, 반응식 V에 기술된 방법을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법으로 단리할 수 있다.
화학식 I의 일부 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, R4치환체가 클로로알킬기를 함유하는 화합물을 아민과 반응시켜 2급 또는 3급 아미노기에 의해 치환된 R4치환체를 얻을 수 있고, 니트로기를 함유하는 R4치환체를 환원시켜 1급 아민을 함유하는 R4치환체를 얻을 수 있다.
본 명세서에서, "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 접두어 "알크-"라는 용어는 직쇄 및 분지쇄기 및 시클릭기(즉, 시클로알킬 및 시클로알케닐) 둘 다를 포함한다. 달리 한정하지 않으면, 이들 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 기는 총 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다.
"할로알킬"이라는 용어는 치환 가능한 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기를 포함하여 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 기를 포함한다. 이것은 접두어 "할로알크-"를 포함하는 기에도 적용된다. 적합한 할로알킬기의 예로는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
본 명세서에서 "아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예, O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다조, 피라졸로, 옥사졸로, 티아졸로 등이 있다.
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예, O, S, N)를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐 및 이미다졸리디닐이 포함된다.
달리 한정하지 않으면, "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로시클릴"이라는 용어는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시(예, 트리플루오로메톡시), 니트로, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오 및 옥소(옥소 치환체는 헤테로시클릴의 경우에만 해당됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환된 당해 고리 또는 고리계를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식에서 특정 결합은 점선으로 나타낸다. 이들 선은 점선으로 나타낸 결합은 있을 수도 있고 없을 수도 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이미다조퀴놀린 화합물 또는 테트라하이드로이미다조퀴놀린 화합물일 수 있다.
본 발명은 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 같은 이성질체, 염, 용매화물, 동질이상(polymorph) 등을 포함하여 본 명세서에 기재된 화합물의 제약학적으로 허용되는 모든 형태를 포함한다.
제약 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 제약 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
"치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 사이토카인 유도, 항종양 활성 및(또는) 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은 예를 들면 담체의 성질 및 목적하는 투여 요법 뿐만 아니라 화합물의 물리 화학적 성질과 같은 당업자에게 공지된 인자에 따라 달라지겠지만, 본 발명의 조성물은 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물의 투여량을 환자에게 제공하기에 충분한 활성 성분을 포함할 것으로 예상된다. 정제, 로젠지, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같이 통상적으로 사용되는 어떤 제형이라도 사용할 수 있다.
치료 요법에서 본 발명의 화합물을 단일 요법제로서 투여할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물을 서로 혼합하거나 또는 부가의 면역 반응 조절 인자, 항바이러스제, 항생제 등을 포함하여 다른 활성제와 함께 투여할 수 있다.
하기한 시험 방법을 따라 수행한 실험에서 본 발명의 화합물은 특정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 본 화합물이 다양한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는 면역 반응 조절 인자로서 사용하기에 유용하고 따라서 다양한 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하여 유도될 수 있는 사이토카인에는 일반적으로 특정 인터루킨(IL) 뿐만 아니라, 인터페론-α(IFN-α) 및(또는) 종양 괴사 인자-α(TNF-α)가 포함된다. 본 발명의 화합물에 의해 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인에는 IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 및 12, 및 다양한 다른 사이토카인이 포함된다. 여러 다른 효과 중에서도, 사이토카인은 바이러스의 생산 및 종양 세포의 성장을 억제하여 본 발명의 화합물이 바이러스성 질병 및 종양의 치료에 유용하게 한다.
사이토카인의 생산을 유도하는 능력 이외에, 본 발명의 화합물은 선천적 면역 반응의 다른 측면에도 영향을 미친다. 예를 들면, 사이토카인 유도 효과에 의해 자연살세포 활성이 자극될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대식 세포를 활성화시킬 수 있고, 이것은 다시 산화질소의 분비 및 부가의 사이토카인 생산을 자극한다. 나아가, 본 발명의 화합물은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 후천성 면역 반응에도 영향을 미친다. 예를 들면, T 세포, 또는 T 세포 사이토카인의 직접 유도에 직접적인 영향을 미친다고는 생각되지 않지만, 본 발명의 화합물을 투여하면 T 보조 세포 타입 1 (Th1) 사이토카인 IFN-γ의 생산이 간접적으로 유도되고, T 보조 세포 타입 2 (Th2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-3의 생산이 억제된다. 이러한 활성은 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상승 조절 및(또는) Th2 반응의 하강 조절이 필요한 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 의미한다. Th2 면역 반응을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력에 비추어, 본 발명의 화합물은 아토피성 질병, 예를 들면, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염의 치료에; 전신성 홍반성 루푸스의 치료에; 세포 매개 면역 반응을 위한 백신의 보조제로 유용할 것으로 예상되고, 재발성 진균 질환 및 클라미디아의 치료에도 유용할 것으로 예상된다.
본 발명 화합물의 면역 반응 조절 효과는 본 발명의 화합물을 다양한 질병의 치료에 유용하게 한다. IFN-α 및(또는) TNF-α와 같은 사이토카인의 생산을 유도하는 능력 때문에, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질병 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이러한 면역 조절 활성은 본 발명의 화합물이 성기 사마귀, 심상성 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스 타입 I, II, 전염성 연속종, HⅣ, CMV, VZV를 포함하는 바이러스성 질병; 자궁 상피 신생물과 같은 상피내 신생물; 인체유두종바이러스(HPV) 및 관련 종양; 진균 질환, 예를 들면 칸디다, 아스페르길루스 및 크립토코쿠스성 수막염; 신생물성 질병, 예를 들면 기저 세포암, 모발상세포 백혈병, 카포시 육종, 신세포암, 편평세포암, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포림프종, 및 다른 암; 기생충 질병, 예를 들면, 뉴모시스티스 카리니, 크립토스포리디움병, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염, 리슈마니아증; 및 박테리아 감염, 예를 들면, 결핵, 마이코박테리움 아비움과 같은 질병(여기에 한정되는 것은 아님)의 치료에 유용하다는 것을 암시한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 또다른 질병 또는 질환으로는 습진; 호산구 증가증; 특발성 혈소판증가증; 나병; 다발성 경화증; 오멘 증후군; 원판상루푸스; 보웬 병; 보웬양 구진증이 포함되고, 또한 본 발명의 화합물은 만성 창상을 포함한 창상 치료의 개선 및 자극에도 유용하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 사이토카인 생체 합성을 유도하기에 유효한 화합물의 양은 단구, 대식 세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 1종 이상의 세포가 예를 들면, IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 및 12와 같은 하나 이상의 사이토카인을 평상시 수준 이상 생산하도록 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 될 것으로 예상된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 감염을 치료하는 방법 및 동물의 신생물성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 억제하거나 치료하기 위한 유효량은 비처리 대조군 동물과 비교하여 바이러스 병변, 바이러스 부하(Viral load), 바이러스 생산 속도 및 사망율과 같은 하나 이상의 바이러스 감염 징후를 감소시킬 수 있는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 될 것으로 예상된다. 신생물성 질환을 치료하기에 유효한 화합물의 양은 종양 크기 또는 종양 병소의 수를 감소시킬 수 있는 양이다. 다시 말하지만, 정확한 양은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량이 될 것으로 예상된다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더 자세히 설명할 것이다. 이 실시예는 발명을 예시하기 위한 것이지 결코 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드
피리딘 1 ℓ중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 2.0 g (7.8 mmol)의 현탁액을 60 ℃까지 승온하여 출발 물질을 용해시켰다. 용액을 약 30 ℃까지 냉각시킨 다음, 피리딘 100 ml로 희석된 벤조일 클로라이드 1.1 g (7.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였을 때, 출발 물질의 일부가 잔존하였다. 부가의 벤조일 클로라이드 0.3 g을 첨가하고, 반응물을 밤새 50 ℃까지 승온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 클로로포름 200 ml 및 1% 탄산나트륨 200 ml와 혼합하였다. 유기층을 분리한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 프로필 아세테이트 30 ml와 혼합하고, 스팀조로 가열하여 잔사를 용해시켰다. 용액을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드를 녹는점이 210-212 ℃인 고체로서 얻었다. 분석: C21H21N5O에 대한 계산치: %C, 70.18; %H, 5.89; %N, 19.48; 실측치: %C, 69.49; %H,5.97; %N, 19.64.
실시예 2
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드 염산염 수화물
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드 1 g을 이소프로판올 중에 용해시켰다. 염산(12 N 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드 염산염 수화물 1 g을 녹는점이 254-256 ℃인 고체로서 얻었다. 분석: C21H21N5O ·HCl ·1.5 H2O에 대한 계산치: %C, 59.63; %H, 5.96; %N, 16.56; 실측치: %C, 59.61; %H, 6.04; %N, 16.64.
실시예 3
N1-[4-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드
실시예 1의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.55 g (1.8 mmol)을 벤조일 클로라이드 0.26 g (1.8 mmol)과 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드를 녹는점이 173-174 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 4
N1-[4-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드
실시예 1의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.5 g (1.8 mmol)을 벤조일 클로라이드 0.26 g (1.8 mmol)과 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드를 녹는점이 164-170 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 5
N1-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드
실시예 1의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.5 g (1.76 mmol)을 벤조일 클로라이드 0.25 g (1.76 mmol)과 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드를 녹는점이 203-206 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 6
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.5 g (1.6 mmol)을 피리딘 50 ml와 혼합하고, 50 ℃까지 가열하였다. 벤조일 클로라이드 0.22 g (1.6 mmol)을 피펫으로 첨가하였다. 1시간 후 HPLC로 분석하였을 때, 출발 물질 전부가 사용되었고, 여러 개의 생성물이 형성되었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액과 혼합하였다. 유기층을 분리한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하였다. 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 분획을 합치고, 진공 하에서 농축하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드를 녹는점이 174-175 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 7
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-(클로로메틸)벤즈아미드
파트 A
옥살릴 클로라이드 (클로로포름 중의 2M) 4.4 ml (8.8 mmol)를 디클로로메탄 중의 1-(클로로메틸)벤조산 1 g (5.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응을 촉매하기 위해 N,N-디메틸포름아미드 4 방울을 첨가하였다. 1시간 후 HPLC로 분석하였을 때, 100% 전환되었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드를 얻었다.
파트 B
디클로로메탄 중의 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 1.06 g (5.6 mmol)의용액을 피리딘 250 ml 중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 g (3.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 1시 후 HPLC로 분석하였을 때, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하였다. 고체를 여과에 의해 단리한 다음, 소량의 메탄올을 함유하는 클로로포름 중에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-(클로로메틸)벤즈아미드를 녹는점이 240-300 ℃(분해)인 고체로서 얻었다.
실시예 8
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-[(2-테트라히드로-1H-1-피롤릴-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]벤즈아미드
파트 A
2-히드록시-1H-벤즈이미다졸 62 g (0.46 mole)을 옥시염화인 200 ml에 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류하였다. 생성된 용액을 얼음 4 ℓ에 붓고, 혼합물을 수산화암모늄으로 감염기성으로 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 2-클로로-1H-벤즈이미다졸을 얻었다.
파트 B
2-클로로-1H-벤즈이미다졸 10.0 g (0.066 mol), 피롤리딘 18.5 g (0.26 mol)및 에탄올 100 ml를 혼합하였다. 생성된 용액을 160-170 ℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 물과 혼합하였다. 혼합물을 염산으로 강산성으로 한 다음, 수산화암모늄으로 강염기성으로 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척한 다음, 공기 건조시켜 조 생성물 11.8 g을 갈색의 분말로서 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 2-피롤리딘-1H-벤즈이미다졸 4.9 g을 얻었다. 분석: C11H13N3에 대한 계산치: %C, 70.56; %H, 7.00; %N, 22.44; 실측치: %C, 70.13; %H, 7.05; %N, 22.70.
파트 C
나트륨 수소화물 402 mg (11 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 30 ml 중의 2-피롤리디노-1H-벤즈이미다졸 1.9 g (10.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 모든 고체를 용해시켰다. 거품 발생이 멈춘 다음, 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 5 ℃까지 냉각하였을 때, 고체가 형성되었다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 2.1 g (0.1 mol)을 현탁액에 첨가하고, 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 교반하였을 때, 고체가 형성되었다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 냉수에 부었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물 3.0 g을 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다. 이 물질을 메탄올로부터 재결정하여 메틸 4-[(2-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]벤조에이트를 얻었다. 분석: C20H21N3O2에 대한 계산치: %C, 71.62; %H, 6.31; %N, 12.53; 실측치: %C, 71.44; %H, 6.41; %N, 12.50.
파트 D
메틸 4-[(2-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]벤조에이트 2.5 g (7.5 mmol)을 물 30 ml 및 메탄올 10 ml 중의 수산화나트륨 1.8 g (45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 모든 에스테르가 용해할 때까지 스팀조 상에서 가열하였다. 15분 더 가열을 계속한 다음, 용액을 동 부피의 물로 희석하고, 염산으로 중화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물 1.9 g을 얻었다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 4-[(2-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]벤조산을 얻었다. 분석: C19H19N3O2에 대한 계산치: %C, 71.01; %H, 5.96; %N, 13.07; 실측치: %C, 70.01; %H, 6.14; %N, 13.32.
파트 E
옥살릴 클로라이드 4 ml를 클로로포름 50 ml 중의 4-[(2-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]벤조산 0.28 g (0.872 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고, 진공 하에서 농축한 다음, 1주일 동안 주위 온도의 진공 하에서 건조시켜 조 4-[(2-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]벤조일 클로라이드를 얻었다.
파트 F
1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.20 g (0.783 mmol)을 파트 E로부터의 산 염화물 및 피리딘 20 ml의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후 HPLC로 분석하였을 때, 반응 혼합물은 생성물, 및 산 염화물 및 아민 각 약 10 %를 함유하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 물과 혼합하고, 0.1N 수산화나트륨으로 처리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔을 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-[(2-테트라히드로-1H-1-피롤릴-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]벤즈아미드를 녹는점이 150-153 ℃인 고체로서 얻었다. MS(EI) m/e 558.2865 (C33H34N8O에 대한 계산치 558.2855).
실시예 9
N1-[5-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드
파트 A
아르곤 분위기 하에서, 1,5-디아미노펜탄 25 g (0.24 mol) 및 벤즈아미드 9.9 g (0.081 mol)을 혼합하고, 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 과량의 디아민을 제거하였다. 잔사를 약 210 ℃ 및 12 토르 (16 x 102파스칼)에서 증류하여 N-(5-아미노펜틸)벤즈아미드 11.8 g을 무색의 오일로서 얻었다.
파트 B
트리에틸아민 1 당량을 클로로포름 중의 4-클로로-3-니트로퀴놀린 염산염 13 g (53 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 클로로포름 중의 N-(5-아미노펜틸)벤즈아미드 11 g (53 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고, 환류 온도까지 가열한 다음, 뜨거울 때 여과하였다. 여액을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N1-{5-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]펜틸}벤즈아미드 16.9 g을 녹는점이 130-132 ℃인 황색의 고체로서 얻었다.
파트 C
촉매량의 탄소 상의 백금을 이소프로필 알콜 250 ml 중의 N1-{5-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]펜틸}벤즈아미드 3.4 g (9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi(3.4 x 104파스칼)의 수소 분위기 하에서 파르(Parr) 장치에 놓았다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 조 N1-{5-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]펜틸}벤즈아미드를 얻었다. 이 물질을 트리에틸오르토아세테이트 1.4 g (9 mmol) 및 톨루엔 200 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 비그렉스(Vigreux) 칼럼으로 스팀조 상에서 밤새 가열하였다. 톨루엔을 반응 혼합물로부터 따라내고, 진공 하에서 농축하여 N1-[5-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드를오일로서 얻었다.
파트 D
3-클로로퍼옥시벤조산 3 g (9 mmol)을 메틸 아세테이트 50 ml 중의 파트 C로부터의 오일의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 디에틸 에테르 50 ml로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 1-(5-벤즈아미도펜틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 1.6 g을 얻었다.
파트 E
수산화암모늄 50 ml를 디클로로메탄 150 ml 중의 1-(5-벤즈아미도펜틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 1.6 g (4.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 급속히 교반하면서 토실 클로라이드 0.78 g (4.12 mmol)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 유기층을 분리하고, 1% 탄산나트륨으로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 1N 염산 30 ml와 혼합하고, 활성탄으로 처리한 다음, 여과하였다. 여액을 중화하였다. 오일이 석출되었다. 오일을 밤새 고형화하여 N1-[5-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드 0.63 g을 녹는점이 110-120 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 10
N1-[5-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드 염산염
파트 A
촉매량의 탄소 상의 백금을 톨루엔 250 ml 중의 N1-{5-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]펜틸}벤즈아미드 5 g (13.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi(3.4 x 104파스칼)의 수소 분위기 하에서 파르 장치 상에 놓았다. 2시간 후, 오일성 볼(ball)이 파르 병의 바닥에 형성되었다. 황산마그네슘 및 부가의 촉매를 첨가하고, 수소화를 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 파르 병 내의 잔사를 이소프로필 알콜 150 ml와 혼합하고, 스팀조 상에서 가열한 다음, 여과하였다. HPLC로 분석시 두 개의 여액이 생성물을 함유하였으므로, 이들을 합치고, 진공 하에 농축하여 조 N1-{5-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]펜틸}벤즈아미드를 얻었다. 이 물질을 톨루엔 250 ml와 혼합하였다. 트리에틸오르토포르메이트 4 g (26.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 비그렉스 칼럼을 사용하여 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N1-[5-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드 3.4 g을 녹는점이 171.5-172.5 ℃인 고체로서 얻었다.
파트 B
3-클로로퍼옥시벤조산 1.9 g (5.58 mmol)을 클로로포름 중의 N1-[5-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드 2.0 g (5.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 후 HPLC로 분석시, 반응이 완결되었다. 반응물을 1% 탄산나트륨 50 ml로 2회 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 1-(5-벤즈아미도펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 얻었다.
파트 C
수산화암모늄을 디클로로메탄 중의 1-(5-벤즈아미도펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 2.1 g (5.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 급속히 교반하면서 토실 클로라이드 1.06 g (5.58 mmol)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1% 탄산나트륨으로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 이소프로필 알콜 100 ml에 용해시킨 다음, 6N 염산 0.93 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 물 150 ml 중에 현탁시키고, 환류 온도까지 가열하고, 활성탄으로 처리한 다음, 여과하였다. 여액을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 N1-[5-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드 염산염 0.9 g을 녹는점이 217-219 ℃인 백색의 결정성 고체로서 얻었다. 분석: C22H23N5O ·HCl ·l/2H2O에 대한 계산치: %C, 52.85; %H, 6.85; %N, 실측치: %C, 52.62; %H, 6.44%; %N, 13.87.
실시예 11
N1-[3-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드 염산염
파트 A
벤즈아미드 25 g (0.20 mol) 및 1,3-디아미노프로판 45.9 g (0.60 mol)을 파르 용기에서 혼합하고, 15시간 동안 150 ℃까지 가열하였다. 용기를 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 과량의 디아민을 제거하였다. 잔사를 물 500 ml 중에 용해시키고, 진한 염산을 첨가하여 pH를 1 미만으로 조절하였다. 생성된 침전물(출발 벤즈아미드 및 디아실화 생성물)을 여과에 의해 제거하였다. 여액을디클로로메탄으로 세척하였다. 50% 수산화나트륨을 첨가하여 수성상을 강염기성으로 한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다 (4 x 300 ml). 추출물을 합치고, 염수 300 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 N-(3-아미노프로필)벤즈아미드 11.9 g을 오일로서 얻었다.
파트 B
트리에틸아민 9.3 ml (67 mmol)를 4-클로로-3-니트로퀴놀린 염산염 16.4 g (67 mmol) 및 디클로로메탄 400 ml의 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄 100 ml 중의 N-(3-아미노프로필)벤즈아미드 11.9 g (67 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 스팀조에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N1-{3-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]프로필}벤즈아미드 6 g을 녹는점이 209-211 ℃인 황색의 고체로서 얻었다.
파트 C
이소프로필 알콜 120 ml 중의 N1-{3-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]프로필}벤즈아미드 1.0 g (2.8 mmol)의 현탁액을 승온하여 물질의 일부를 용해시켰다. 촉매량의 탄소 상의 백금을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 psi(3.4 x 104파스칼)의 수소 분위기 하에서 파르 장치에 놓았다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 조 N1-{3-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]프로필}벤즈아미드를 오일로서 얻었다. 톨루엔 100 ml를 오일에 첨가한 다음, 트리에틸오르토포르메이트 0.8 g (5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 스팀조 상에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N1-[3-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드 0.53 g을 녹는점이 188-190 ℃인 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다.
파트 D
3-클로로퍼옥시벤조산 0.55 g (1.6 mmol)을 주위 온도에서 클로로포름 50 ml 중의 N1-[3-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드 0.53 g (1.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 1% 탄산나트륨(2 x 30 ml)으로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 1-(3-벤즈아미도프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 0.32 g을 고체로서 얻었다.
파트 E
수산화암모늄 20 ml를 디클로로메탄 100 ml 중의 1-(3-벤즈아미도프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 0.32 g (0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 토실 클로라이드 0.17 g (0.92 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리한 다음, 물로 세척하였다. 이 물질을 이소프로필 알콜 (20 ml/g) 중에 용해시켰다. 진한 염산 1 당량을 첨가한 다음, 반응 혼합물의 용량을 10-20% 감소시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 알콜로 세척하여 N1-[3-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드 염산염 0.25 g을 녹는점이 265-270 ℃인 고체로서 얻었다. 분석: C20H19N50 ·HC1 · 1/2H2O에 대한 계산치: %C, 61.46; %H, 5.42; %N, 17.92; 실측치: %C, 61.79; %H, 5.34; %N, 17.61.
실시예 12
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-모르폴리노니코틴아미드
파트 A
카르보닐 디이미다졸 18.6 g (0.115 mol)을 디클로로메탄 250 ml 중의 6-클로로니코틴산 16.6 g (0.105 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 모든 고체가 용해된 후, 반응 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 알콜 100 ml를 첨가하였다. 디클로로메탄을 진공 하에서 제거하였다. 촉매량의 소듐 이소프로폭사이드를 용액에 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 물로 슬러리화한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 이소프로필 6-클로로니코틴에이트 23.9 g을 얻었다.
파트 B
이소프로필 알콜 60 ml 중의 이소프로필 6-클로로니코틴에이트 6.0 g (0.03 mol) 및 모르폴린 13 ml (0.15 mol)의 용액을 환류 온도에서 72시간 동안 가열하였다. 용액을 밤새 주위 온도까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 알콜로 세척하고, 건조시켜 이소프로필 6-모르폴리노니코틴에이트를 얻었다. 여액을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고,물로 세척하고, 건조시켜 이소프로필 6-모르폴리노니코틴에이트를 얻었다. 합친 수율은 8.3 g이었다. 이소프로필 6-모르폴리노니코틴에이트를 1N 수산화나트륨 40 ml와 혼합하고, 생성된 현탁액을 고체가 모두 용해될 때까지 50-60 ℃에서 교반하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하는 동안 침전물이 형성되었다. 이 물질을 여과에 의해 단리하고, 출발 물질에 대해 동정하였다. 여액을 진한 염산으로 중화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물 3.3 g을 얻었다. 이 물질을 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정하여 6-모르폴리노니코틴산을 녹는점이 259-261 ℃인 고체로서 얻었다. 분석: C10Hl2N203에 대한 계산치: %C, 57.19; %H, 5.81; %N, 13.48, 실측치: %C, 57.50; %H, 5.71; %N, 13.53.
파트 C
N,N-디메틸포름아미드 1 ml를 디클로로메탄 5 ml 중의 옥살릴 클로라이드 0.13 g (1 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 6-모르폴리노니코틴산 0.21 g (1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 톨루엔으로 희석한 다음, 진공 하에서 농축하여 6-모르폴리노니코티노일 클로라이드를 얻었다. 이 물질을 밤새 주위 온도에서 진공 하에 둔 다음, 다음 단계에 사용하였다.
파트 D
파트 C로부터의 산 염화물을 피리딘 20 ml 중에 용해시킨 다음, 피리딘 25ml 중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.25 g (1 mmol)의 따뜻한 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 진공 하에서 농축하여 피리딘을 제거하였다. 생성된 잔사를 물 및 1N 수산화나트륨 25 ml와 혼합하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 이소프로필 알콜로부터 재결정하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-모르폴리노니코틴아미드를 녹는점이 160-170 ℃(분해)인 고체로서 얻었다.
실시예 13
N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]벤즈아미드
파트 A
트리에틸아민 66.8 g (0.33 mol)을 무수 디클로로메탄 500 ml 중의 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 55.0 g (0.34 mol)의 용액에 첨가하였다. 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 서서히 첨가하여 반응물을 발열시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 황색의 고체로서 얻었다. 여액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 헥산으로 슬러리화하고, 여과하여 부가의 생성물을 황색의 고체로서 얻었다. 두 개의 생성물을 합쳐 tert-부틸 N-[2-(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노에틸)카르바메이트 101 g을 녹는점이 157-158 ℃인 황색의 고체로서 얻었다.
파트 B
탄소 상의 백금 (10%) 1g 및 황산나트륨 2 g을 톨루엔 500 ml 중의 tert-부틸 N-[2-(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노에틸)카르바메이트 100 g (0.30 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 50 psi(3.4 x 104파스칼)의 수소 분위기 하에서 파르 장치 상에 놓았다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 tert-부틸 N-[2-(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노에틸)카르바메이트 73 g을 짙은 금색의 오일로서 얻었다.
파트 C
트리에틸 오르토포르메이트 11.3 g (73.4 mmol)을 무수 톨루엔 250 ml 중의 tert-부틸 N-[2-(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노에틸)카르바메이트 21 g (69.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열한 다음, 주위 온도까지 서서히 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 tert-부틸 N-[2-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트 17.6 g을 녹는점이 154-155 ℃인 옅은 갈색의 고체로서 얻었다.
파트 D
3-클로로퍼옥시벤조산 17.4 g (60.6 mmol)을 클로로포름 250 ml 중의 tert-부틸 N-[2-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트 17.2 g (55.1 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 방치한 다음, 5% 탄산나트륨 용액으로 급냉시켰다. 층이 분리되었다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 1-[2-(tert- 부틸카르바밀)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 15.0 g을 녹는점이 213-215 ℃인 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다.
파트 E
트리클로로아세틸 이소시아네이트 9.5 g (50.2 mmol)을 클로로포름 200 ml 중의 1-[2-(tert-부틸카르바밀)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 15.0 g (45.7 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 진한 수산화나트륨 100 ml로 반응물을 급냉시켰다. 물 100 ml를 첨가하여 층을 분리시켰다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 백색의 고체를 얻었다. 이 물질을 따뜻한 메틸 아세테이트 중에서 슬러리화한 다음, 여과하여 tert-부틸 N-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트 15 g을 녹는점이 215 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
파트 F
tert-부틸 N-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]카르바메이트 14.8 g (45.2 mmol), 트리플루오로아세테이트 100 ml 및 아세토니트릴 100 ml를 혼합하고, 밤새 주위 온도에서 방치하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 갈색의 고체를 얻었다. 이 물질을 최소량의 열수 중에 용해시켰다. 용액을 pH 14로 조절하고, 냉각시켰다. 용액을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 환류 에탄올로 추출하였다. 에탄올 추출물을 진공 하에서 농축하여 1-(2-아미노에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 3.0 g을 녹는점이 265 ℃인 갈색의 고체로서 얻었다.
파트 G
1-(2-아미노에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.40 g (1.76 mmol) 및 무수 피리딘 60 ml의 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열하였다. 용액을얼음조에서 냉각시켰다. 벤조일 클로라이드 0.25 g (1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 방치한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 물 200 ml로 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 이 물질을 이소프로필 알콜로부터 재결정하여 N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]벤즈아미드 0.15 g을 녹는점이 295 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 14
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시벤즈아미드
질소 분위기 하에서, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.125 g (0.49 mmol) 및 무수 피리딘 40 ml의 혼합물을 힛 건(heat gun)으로 승온시켜 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 주위 온도까지 냉각시켰다. 피리딘 5 ml 중의 2-페녹시벤조일 클로라이드 0.11 g (0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 방치한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 고체 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔을 9:1 디클로로메탄:메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시벤즈아미드 0.12 g을 녹는점이 93-94 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 15
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-벤조일벤즈아미드
실시예 14의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.2 g (0.78 mmol)을 3-벤조일벤조일 클로라이드 0.18 g (0.73 mmol)과 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-벤조일벤즈아미드0.19 g을 녹는점이 103-105 ℃인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 16
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-페닐프로판아미드
실시예 14의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.2 g (0.78 mmol)을 히드로신나모일 클로라이드 0.11 ml (0.74 mmol)와 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-페닐프로판아미드 0.14 g을 녹는점이 148-150 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 17
N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-3-페닐프로판아미드
실시예 14의 방법을 사용하여, 1-(2-아미노에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 100 mg (0.44 mmol)을 히드로신나모일 클로라이드 0.065 ml (0.44 mmol)와 반응시켜 N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-3-페닐프로판아미드 0.06 g을 녹는점이 254-256 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 18
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(4-벤조일페녹시)아세트아미드
1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 99.6 mg (0.39 mmol) 및2-(4-벤조일페녹시)아세트산 100 mg (0.39 mmol)을 피리딘 10 ml 중에서 혼합하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 승온한 다음, 냉각시켰다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 82 mg (0.43 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 방치한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 클로로포름과 포화 탄산칼륨 용액 사이에 분배시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 금색의 오일을 얻었다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(4-벤조일페녹시)아세트아미드 70 mg을 녹는점이 73-98 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 19
N-[4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸-5-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시]펜트아미드
실시예 18의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 100 mg (0.392 mmol)을 5-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시]펜탄산 98.1 mg (0.392 mmol)과 커플링시켜 N-[4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸-5-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시]펜트아미드 20 mg을 녹는점이 150-157 ℃인 회색을 띈 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 20
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-벤조일벤즈아미드
실시예 14의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.51 g (2.0 mmol)을 4-벤조일벤조일 클로라이드 (2.0 mmol)와 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-벤조일벤즈아미드 0.15 g을 녹는점이 159-161 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 21
N6-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-퀴놀린카르복스아미드
실시예 18의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.5 g (1.96 mmol)을 6-퀴놀린카르복실산 0.34 g (1.96 mmol)과 커플링시켜N6-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-퀴놀린카르복스아미드 0.08 g을 녹는점이 122-127 ℃(거품발생)인 갈색의 분말로서 얻었다.
실시예 22
N1-[3-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드
파트 A
실시예 11의 파트 C의 방법을 사용하여, N1-{3-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]프로필}벤즈아미드 2.0 g (5.7 mmol)을 디아민으로 환원시킨 다음, 트리에틸오르토아세테이트와 반응시켜 N1-[3-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드 0.74 g을 점성의 짙은 황색 고체로서 얻었다.
파트 B
실시예 11의 파트 D의 방법을 사용하여, 파트 A로부터의 물질을 산화시켜 1-(3-벤즈아미도프로필)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 0.35 g을 고체로서 얻었다.
파트 C
수산화암모늄 20 ml를 디클로로메탄 100 ml 중의 1-(3-벤즈아미도프로필)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 0.35 g (0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 토실 클로라이드 0.185 g (0.97 mmol)을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄으로부터 재결정하여 N1-[3-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드 0.1 g을 녹는점이 230-231.4 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 23
N1-[6-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)헥실]벤즈아미드
파트 A
실시예 9의 파트 A의 방법을 사용하여, 헥사메틸렌디아민 348.63 g (3 mol)을 벤즈아미드 121.14 g (1 mole)과 반응시켜 N-(6-아미노헥실)벤즈아미드 136.5 g을 얻는다.
파트 B
실시예 9의 파트 B의 방법을 사용하여, 4-클로로-3-니트로퀴놀린 염산염 10 g (41 mmol)을 N-(6-아미노헥실)벤즈아미드와 반응시켜 N1-{6-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]헥실}벤즈아미드 12.85 g을 황색의 결정성 고체로서 얻었다.
파트 C
실시예 9의 파트 C의 방법을 사용하여, 파트 B로부터의 물질 12.3 g을 환원시킨 다음, 트리에틸오르토포르메이트 8.94 g (6 mmol)과 반응시켜 N1-[6-(1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)헥실]벤즈아미드 6.4 g을 갈색의 오일로서 얻었다.
파트 D
3-클로로퍼옥시벤조산 5.9 g (17 mmol)을 클로로포름 중의 파트 C로부터의 물질의 용액에 첨가하였다. 용액이 오렌지색으로 변했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 1-(6-벤즈아미도헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드 6.0 g을 오랜지색의 오일로서 얻었다.
파트 E
수산화암모늄을 디클로로메탄 중의 파트 D로부터의 물질의 용액에 첨가하였다. 토실 클로라이드 2.94 g (15 mmol)을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 프로필 아세테이트로부터 재결정하여 N1-[6-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)헥실]벤즈아미드 0.91 g을 녹는점이 146-155 ℃인 베이지색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 24
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
D-비오티닐 N-히드록시숙신이미드 0.57 g (1.67 mmol)을 피리딘 25 ml 중의 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.52 g (1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 방치한 다음, 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄과 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 0.4 g을 녹는점이 214-215 ℃인 고체로서 얻었다. 분석: C28H39N702S에 대한 계산치: % C, 62.54; % H, 7.31; % N, 18.23, 실측치: % C, 61.67; % H, 7.37; % N, 17.62.
실시예 25
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
피리딘 20 ml 중의 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.38 g (1.49 mmol)의 용액을 피리딘 20 ml 중의 N-히드록시숙신이미도비오틴 0.51 g (1.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 방치한 다음, 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄과 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 0.58 g을 녹는점이 104-106 ℃인 고체로서 얻었다. 고해상 질량 분광학: 이론치 = 481.2260, 실측치 = 481.2261.
실시예 26
N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-이미노퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
피리딘 10 ml 중의 N-히드록시숙신이미도비오틴 0.74 g (1.76 mmol)의 용액을 피리딘 30 ml 중의 1-(2-아미노에틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.50 g (1.76 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 방치한 다음, 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄과 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-이미노퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 0.5 g을 녹는점이 95-96 ℃인 고체로서 얻었다. 고해상 질량 분광학: 이론치 = 508.2733, 실측치 = 508.2723.
실시예 27
N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
실시예 24의 방법을 사용하여, N-히드록시숙신이미도비오틴 0.6 g (1.76 mmol)을 1-(2-아미노에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.4 g (1.76 mmol)과 반응시켜 N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 0.6 g을 녹는점이 169 ℃인 고체로서 얻었다.
실시예 28
N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
실시예 25의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노에틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.4 g (1.47 mmol)을 N-히드록시숙신이미도비오틴 0.5 g (1.47 mmol)과 반응시켜 N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 0.44 g을 녹는점이 124-126 ℃인 백색의 고체로서 얻었다. 고해상 질량 분광학: 이론치 = 509.25, 실측치 = 509.2580.
실시예 29
N1-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 디트리플루오로아세테이트
트리에틸아민 1.2 g (11.4 mmol)을 클로로포름 150 ml 중의 1-(2-아미노에틸)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 염산염 3.39 g (10.53 mmol)의 슬러리에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물이 투명해졌다. N-히드록시숙신이미도비오틴 3.0 g (8.79 mmol)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 불투명한 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도에서 방치하였을 때 투명해졌다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨 다음, 물로 급냉시켰다. 층이 분리되었다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 회색을 띄는 백색의 고체를 얻었다. 이 물질을 8:2 에탄올:물로부터 재결정하여 백색의 고체를 얻었다. 이 물질의 일부를 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산으로 용리하면서 제조용 HPLC에 의해 정제하여 N1-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드 0.6 g을 녹는점이 171-175 ℃인 디트리플루오로아세테이트염으로서 얻었다. 분석: C25H33N703S ·2C2HF302에 대한 계산치: % C, 47.09; % H, 4.77; % N, 13.26; 실측치: % C, 47.06; % H, 5.17; % N, 13.31.
실시예 30
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-(5-메틸-2-옥소-4-이미다졸리닐)헥산아미드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.13 g (0.47 mmol), D-데스티오비오틴 0.10 g (0.47 mmol) 및 클로로포름 200 ml를 혼합하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸]카르보디이미드 염산염 0.094 g (0.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 방치하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 부었다. 클로로포름을 배출시킨 다음, 칼럼을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하였다. 순수한 분획을 합치고, 농축하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-(5-메틸-2-옥소-4-이미다졸리닐)헥산아미드를 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 31
N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-에톡시-1-나프트아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-에톡시-1-나프토일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-에톡시-1-나프트아미드를 녹는점이 219 ℃(분해)인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 32
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-시아노벤즈아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 4-시아노벤조일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-시아노벤즈아미드를 녹는점이 222.8-225.3 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
살시예 33
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-시아노벤즈아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 3-시아노벤조일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-시아노벤즈아미드를 녹는점이 200.0-201.0 ℃(분해)인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
살시예 34
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-페닐벤즈아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 4-비페닐카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-페닐벤즈아미드를 녹는점이 215.4 ℃(분해)인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 35
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시아세트아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 페녹시아세틸 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시아세트아미드를 녹는점이 61.5 ℃(분해)인 회색을 띄는 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 36
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-에틸헥산아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-에톡시헥사노일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-에틸헥산아미드를 녹는점이 163.0-164.0 ℃인 갈색의 분말로서 얻었다.
실시예 37
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-(트랜스)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 트랜스-2-페닐-1-시클로프로판카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-(트랜스)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드를 녹는점이 77.0 ℃인 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 38
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-나프트아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 1-나프토일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-나프트아미드를 녹는점이 174.5 ℃(분해)인 회색을 띄는 백색의분말로서 얻었다.
실시예 39
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-페녹시벤즈아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 3-페녹시벤조일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-페녹시벤즈아미드를 녹는점이 105.0-107.0 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 40
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 퀴놀린-3-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-퀴놀린카르복스아미드를 녹는점이 116.0-118.0 ℃(분해)인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 41
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시프로판아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-페녹시프로피오닐 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시프로판아미드를 녹는점이 85.0-87.5 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 42
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-벤질-1H-3-인돌카르복스아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 1-벤질인돌-3-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-벤질-1H-3-인돌카르복스아미드를 녹는점이 139.0 ℃(분해)인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 43
N2-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-나프트아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-나프토일 클로라이드를 혼합하여 N2-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-나프트아미드를 녹는점이 257.0 ℃(분해)인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 44
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2,6-디메톡시니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2,6-디메톡시니코티노일 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2,6-디메톡시니코틴아미드를 녹는점이 175.0-177.0 ℃인 회색을 띄는 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 45
N8-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-8-퀴놀린카르복스아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 퀴놀린-8-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N8-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-8-퀴놀린카르복스아미드를 녹는점이 91.0-93.0 ℃(분해)인 갈색의 분말로서 얻었다.
실시예 46
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(4-이소부틸페닐)프로판아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 4-이소부틸-α-메틸페닐아세틸 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(4-이소부틸페닐)프로판아미드를 녹는점이172.0-173.0 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 47
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 니코티노일 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]니코틴아미드를 녹는점이 188.6-189.5 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 48
N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-이소니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이소니코티노일 클로라이드 염산염을 혼합하여 N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]이소니코틴아미드를 녹는점이 213.0-213.7 ℃인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 49
N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-퀴놀린카르복스아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-퀴놀린카르복스아미드를 녹는점이 214.5-215.2 ℃인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 50
N4-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페닐-4-퀴놀린카르복스아미드
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.57 g (3.0 mmol)을 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 0.5 g (3.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 0.5 g (3.7 mmol), 피리딘 2.2 ml 및 디클로로메탄 20 ml의 냉각(0 ℃)된 용액에 적가하였다. 반응물을 15분 동안 방치한 다음, 디클로로메탄 100 ml 중의 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.8 g (2.55 mmol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고,잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 디클로로메탄:메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N4-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페닐-4-퀴놀린카르복스아미드 0.62 g을 녹는점이 118 ℃(분해)인 황색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 51
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(펜틸술파닐)니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-(n-펜틸티오)피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(펜틸술파닐)니코틴아미드를 녹는점이158.0-161.0 ℃인 갈색의 분말로서 얻었다.
실시예 52
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-시아노니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 6-시아노피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-시아노니코틴아미드를 녹는점이 125.0-129.0 ℃인 회색을 띄는 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 53
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-클로로니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-클로로니코틴아미드를 녹는점이 144.0-148.0 ℃(분해)인 회색을 띄는 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 54
N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드를 녹는점이 192.0-194.0 ℃(분해)인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 55
N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-퀴놀린카르복스아미드
실시예 14의 방법에 따라,1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드를 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (3 당량) 중에서 혼합하여 N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-퀴놀린카르복스아미드를 녹는점이 78.1-79.9 ℃인 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 56
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로판아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피오닐 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로판아미드를 녹는점이 76.1-79.9 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 57
N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1-이소퀴놀린카르복스아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이소퀴놀린-1-카르복실산을 혼합하여 N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1-이소퀴놀린카르복스아미드를 녹는점이 61.0-63.0 ℃인 황색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 58
N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-부틸-2-피리딘카르복스아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 푸사르산을 혼합하여 N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-부틸-2-피리딘카르복스아미드를 녹는점이 54.9-55.2 ℃인 갈색의 고체로서 얻었다.
실시예 59
N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-3-인돌카르복스아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 인돌-3-카르복실산을 혼합하여 N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-3-인돌카르복스아미드를 녹는점이 225.5-227.4 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 60
N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-(1-피롤릴)벤즈아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 4-(1-피롤릴)벤조산을 혼합하여 N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-(1-피롤릴)벤즈아미드를 녹는점이 173.0-174.9 ℃인 회색을 띄는 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 61
N2-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-퀴놀린카르복스아미드
퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 (디클로로메탄 중의 10 ml) 0.28 g (1.46 mmol)을 1-(4-아미노부틸)-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.49 g (1.3 mmol), 디클로로메탄 140 ml 및 트리에틸아민 0.5 ml의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 17시간 동안 방치한 다음, 진공에서 농축하였다. 황색의 잔사를 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 대 95:5 디클로로메탄:메탄올을 사용하는 구배 용리)에 의해 정제하여 N2-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-퀴놀린카르복스아미드 0.19 g을 녹는점이 95.1-97.4 ℃인 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 62
N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-6-(1-피롤릴)니코틴아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-피롤로피리딘-5-카르복실산을 혼합하여 N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-6-(1-피롤릴)니코틴아미드를 녹는점이 77.0-80.0 ℃인 황색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 63
N5-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-인돌카르복스아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 인돌-5-카르복실산을 혼합하여 N5-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-인돌카르복스아미드를 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다.
실시예 64
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-페녹시벤즈아미드
실시예 14의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 4-페녹시벤조일 클로라이드를 혼합하여 N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-페녹시벤즈아미드를 녹는점이 90.5-91.5 ℃인 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 65
N5-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-(2-페닐-1-에티닐)니코틴아미드
실시예 50의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 5-(페닐에티닐)피리딘-3-카르복실산을 혼합하여 N5-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-(2-페닐-1-에티닐)니코틴아미드를 녹는점이 76.0-78.0 ℃인 황색의 고체로서 얻었다.
실시예 66
N3-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]니코틴아미드
파트 A
디클로로메탄 100 ml 중의 벤조일 클로라이드 5.3 g (37.7 mmol)의 용액을 주위 온도에서 디클로로메탄 250 ml 중의 tert-부틸 N-{4-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]부틸}카르바메이트 12.5 g (37.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 방치하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 tert-부틸 N-(4-{[3-(벤조일아미노)퀴놀린-4-일]아미노}부틸)카르바메이트 염산염 11.0 g을 백색의 고체로서 얻었다.
파트 B
트리에틸아민 7.26 g (71.7 mmol)을 에탄올 200 ml 중의 파트 A로부터의 물질의 용액에 첨가하고, 환류 온도에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 오렌지색의 시럽을 얻었다. HPLC 질량 분광 분석에 의해 시럽이 목적하는 생성물 및 출발 물질을 함유한다는 것을 확인하였다. 시럽을 디클로로메탄 100 ml에 용해시킨 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 5 ml 및 벤조일 클로라이드 1.9 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 방치하였을 때,HPLC로 분석시 반응이 종결되지 않았다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 이소프로필 알콜 150 ml에 용해시켰다. 트리에틸아민 5 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 tert-부틸 N-[4-(2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트 6.7 g을 녹는점이 158-159 ℃인 고체로서 얻었다.
파트 C
3-클로로퍼옥시벤조산(65% 1.05 당량)을 디클로로메탄 120 ml 중의 tert-부틸 N-[4-(2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트 6.56 g (15.75 mmol)의 용액에 조금씩 서서히 첨가하였다. 3시간 후, 반응을 1% 중탄산나트륨 수용액 200 ml로 급냉시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 옅은 오렌지색의 시럽을 얻었다. 시럽을 디에틸 에테르와 함께 연마하여 1-[4-(tert-부틸카르바밀)부틸]-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5N-옥사이드 6.8 g을 녹는점이 178-181 ℃인 옅은 갈색의 고체로서 얻었다.
파트 D
디클로로메탄 100 ml 중의 1-[4-(tert-부틸카르바밀)부틸]-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5N-옥사이드 6.8 g (15.75 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 진한 수산화암모늄 30 ml를 첨가하였다. 토실 클로라이드 3.0 g (15.75 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도까지 승온시켰다. 반응물을 물 350 ml로 급냉시켰다. 층이 분리되었다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 갈색의 고체를 얻었다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 4.8 g을 얻었다. 대부분의 물질을 다음 단계에 사용하였다. 일부를 톨루엔으로부터 재결정하여 tert-부틸 n-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-1-일)부틸]카르바메이트를 녹는점이 182-183 ℃인 고체로서 얻었다. 분석: C25H29N502에 대한 계산치: % C, 69.58; % H, 6.77; % N, 16.22; 실측치: % C, 69.86; % H, 6.95; % N, 15.80.
파트 E
파트 D로부터의 물질을 메탄올 15 ml 및 1N 염산 100 ml에 용해시킨 다음, 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 부피가 약 50 ml가 되게 하였다. 진한 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 12로 하였을 때 침전이 일어나지 않았다. 1N 염산으로 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 건조될 때까지 농축하였다. 잔사를 물 50 ml에 용해시킨 다음, 환류 클로로포름으로 36시간 동안 계속 추출하였다. 클로로포름 추출물을 진공 하에서 농축하여 옅은 갈색의 고체를얻었다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정하여 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 2.5 g을 녹는점이 175-177 ℃인 회색을 띄는 백색의 고체로서 얻었다. 분석: C20H21N5에 대한 계산치: % C, 72.48; % H, 6.39; % N, 21.13; 실측치: % C, 72.72; % H, 6.32; % N, 20.71.
파트 F
실시예 61의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 및 니코티노일 클로라이드 염산염을 혼합하여 N3-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]니코틴아미드를 녹는점이 84.5-86.1 ℃인 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 67
N2-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-퀴놀린카르복스아미드
실시예 61의 방법에 따라, 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 및 퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드를 혼합하여 N2-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-퀴놀린카르복스아미드를 녹는점이 81.1-83.9 ℃인 회색을 띄는 백색의 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 68-102
상기 반응식 II에 기술된 합성 방법을 사용하여 하기 표에 나타낸 화합물을 제조하였다.
나사 마개 시험관 중의 디클로로메탄 10 ml 중의 1-(4-아미노부틸)-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민(36 μmol)의 용액을 -5 ℃까지 냉각시켰다. 산 염화물(45 μmol)을 디클로로메탄 중의 0.3M 용액으로서 첨가하였다. 첨가하는 동안 및 부가의 15초 동안 아르곤을 혼합물을 통해 거품을 발생시키고, 혼합물을 -5 ℃에서 밤새 방치하였다. 이 혼합물에 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (0.62 meq/g, 100-200 메쉬) 90 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도까지 승온하고, 600 rpm에서 3시간 동안 진탕하였다. 화합물을 실리카 겔의 숏 플러그를 통해 10:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하고, 약 1mL 분획을 회수하고, 생성물 분획(생성물을 확인하기 위해 9:1 디클로로메탄:메탄올 중에서 TLC에 의해 분획을 분석함)을 합침으로써 정제하였다. 화합물을 500 MHz1H NMR 및 APCI-MS (플러그 주입 또는 LC/MS 프로토콜)에 의해 분석하였다.
실시예 103-107
하기 기술된 합성 방법에 따라 하기 표에 나타낸 화합물을 제조하였다.
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-(클로로메틸)벤즈아미드(실시예 7) 10 mg (25 μmol)을 나사 마개 튜브에서 N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 용해시키고, N,N-(디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌 비드 (PS-DIEA, 3.86 meq/g, Argonaut) 약 70 mg (270 μmol)과 함께 적당한 아민 2 당량을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃까지 가열하고, 500 rpm에서 밤새 보텍싱(vortexing) 하였다. 아민 1-2 당량을 더 첨가한 다음, 두 번째 밤 동안 가열 및 보텍싱을 계속하였다. 여과한 반응 혼합물을 반 제조용 HPLC 시스템(Shimadzu LC-6A 펌프, Rainin Microsorb C18 칼럼, 21.4 x 250 mm, 8 micron 입자 크기, 60A 포어, 9.9 ml/min, 25분에서 2-95% B로부터 구배 용리, 5분 동안 95% B에서 유지(여기서, A = 0.1% 트리플루오로아세트산/물, B=0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴), 254 nm에서 피크 검출, 5 ml 분획 회수)에 주입함으로써 단리하였다. 반 제조용 HPLC 분획을 역상 HPLC에 의해 분석하고, 적당한 분획을 진공에서 건조시켜 화합물을 트리플루오로아세테이트염으로서 얻었다. 화합물을 2:1 디클로로메탄:메탄올 약 3-5 ml에 용해시키고, 1-2시간 동안 디이소프로필아미노메틸-폴리스티렌 수지(Argonaut PS-DIEA, 3.86 mmol/g) 약 80 mg (300 μmol)과 진탕하여 유리 염기를 생성한 다음, 여과하고, 진공에서 건조시켜 화합물을 무정형의 고체로서 얻었다. 각 아민 생성물을LC/APCI-MS에 의해 분석하였다.
실시예 108
N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(2-티에닐)아세트아미드
실시예 68-102의 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
실시예 109-119
반응식 III에 기술된 합성 방법을 사용하여 하기 표의 실시예를 제조하였다.
1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 10 mg (0.04 mmol)을 통상의 시험관에서 디클로로메탄 10 ml에 현탁시켰다. 산(0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약간 보텍싱하였다. 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC) 10 mg (0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 진탕하였다. 튜브에 아미노메틸폴리스티렌 수지(Bachem, ~1 meq/g, 100-200 메쉬) 약 90 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 밤새 진탕하였다. 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 반 제조용 역상 HPLC(Rainin Microsorb C18 칼럼, 21.4 x 250 mm, 8 micron 입자 크기, 60A 포어, 10 ml/min, 25분에서 2-95% B로부터 구배 용리, 5분 동안 95% B에서 유지(여기서, A = 0.1% 트리플루오로아세트산/물, B=0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴), 분획 회수를 유발하기 위해254 nm에서 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반 제조용 HPLC 분획을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적당한 분획을 합치고, 동결건조하여 목적하는 아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다. 화합물을 LC-MS(APCI)에 의해 분석하였다.
실시예 120-146
상기 반응식 V에 기술된 합성 방법을 사용하여 하기 표의 실시예를 제조하였다.
파트 A
1-(4-아미노부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 25 mg (0.1 mmol)을 통상의 시험관에서 디클로로메탄 5 ml에 현탁시키고, 알데히드(약 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 500 rpm에서 30분 동안 보텍싱하였다. 혼합물을 수 분 동안 냉각시킨 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 38 mg(0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 진탕한 다음, 메탄올 0.5 ml로 급냉시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 반 제조용 역상 HPLC(Rainin Microsorb C18 칼럼, 21.4 x 250 mm, 8 micron 입자 크기, 60A 포어, 10 ml/min, 25분에서 2-95% B로부터 구배 용리, 5분 동안 95% B에서 유지(여기서, A = 0.1% 트리플루오로아세트산/물, B=0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴), 분획 회수를 유발하기 위해 254 nm에서 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적당한 분획을 합치고, 동결건조하여 목적하는 2급 아민의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다. 화합물을 LC-MS(APCI)에 의해 분석하였다.
파트 B
파트 A로부터의 2급 아민(디-트리플루오로아세테이트염으로서 약 3-30 μmol)을 각각 피리딘 1 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 무수 아세트산 0.1M 용액 약 10 당량을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 방치한 다음, 메탄올 200 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 진공 원심분리기에서 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 파트 A와 같이 반 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이 화합물을 LC-MS(APCI)에 의해 분석하였다.
실시예 147-159
상기 반응식 II의 합성 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다.
1-(4-아미노부틸)-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 50 mg을 2 드램(7.4 ml)들이 바이알에 넣었다. 디이소프로필에틸아민 1.2 당량 및 디클로로메탄 1 ml를 첨가하였다. 디클로로메탄 1 ml 중에 카르복실산 염화물 1.1 당량을 함유하는 용액을 첨가하였다. 바이알을 주위 온도에서 약 2시간 동안 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 목적하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 반 제조형 HPLC(Capcell PakC18 칼럼, 35 x 20 mm, 5 micron 입자 크기, 20 ml/min, 10분에서 5-95% B로부터 구배 용리, 2분 동안 95% B에서 유지(여기서, A = 0.1% 트리플루오로아세트산/물, B=0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴), 분획 회수를 유발하기 위해 254 nm에서 피크 검출)에 의해 정제하였다. 반제조용 HPLC 분획을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적당한 분획을 합치고, 동결건조하여 목적하는 목적하는 아민의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 160-168
상기 반응식 III의 합성 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다.
1-(4-아미노부틸)-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 50 mg, 카르복실산 1.0 당량 및 디클로로메탄 3 ml를 2 드램(7.4 ml)들이 바이알에 넣었다. 디클로로메탄 1 ml 중에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 1.1 당량을 함유하는 용액을 첨가하였다. 바이알을 주위 온도에서 약 2시간 동안 진탕기 상에 두었다. 반응 혼합물을 LC/MS로 분석하여 목적하는 생성물의 형성을 확인하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 반 제조형 HPLC(Capcell Pak C18 칼럼, 35 x 20 mm, 5 micron 입자 크기, 20 ml/min, 10분에서 5-95% B로부터 구배 용리, 2분 동안 95% B에서 유지(여기서, A = 0.1% 트리플루오로아세트산/물, B=0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴), 분획 회수를 유발하기 위해 254 nm에서 피크 검출)에의해 정제하였다. 반 제조용 HPLC 분획을 LC-APCI/MS에 의해 분석하고, 적당한 분획을 합치고, 동결건조하여 목적하는 목적하는 아미드의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
실시예 169
N1-[4-(4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]아세트아미드 트리플루오로아세테이트염
실시예 147-159의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 아세틸 클로라이드와 반응시켜 N1-[4-(4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]아세트아미드 트리플루오로아세테이트염을 얻었다. APCI-MS m/e 418.2.
실시예 170 및 171
실시예 160-168의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 적당한 카르복실산과 반응시켜 하기 표의 실시예를 제조하였다.
실시예 172-174
상기 반응식 VI에 기술된 합성 방법에 따라 하기 표의 실시예를 제조하였다.
파트 A
촉매량의 산화백금(IV)을 트리플루오로아세트산 250 ml 중의 1-(4-아미노부틸)-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 7.7 g (24.5 mmol)의 용액에첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치로 50 psi (3.44 x 105Pa)에서 수소화하였다. 반응의 진행을 LC/MS로 모니터하였다. 반응의 개시 후 7, 11, 17일에 부가의 촉매를 첨가하였다. 25일 후, 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표) 여과 보조 기구의 한 층을 통하여 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 1N 염산 100 ml와 혼합하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 수산화암모늄으로 염기성(pH=11)으로 한 다음, 디클로로메탄(3 x 300 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하여 1-(4-아미노부틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메톡시에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 3.5 g을 고체로서 얻었다.
파트 B
상기 실시예 147-159의 방법을 사용하여, 파트 A로부터의 물질을 적당한 산염화물과 반응시켜 목적하는 아미드를 얻었다.
실시예 175-180
실시예 160-168의 방법을 사용하여 상기 반응식 III의 합성 방법에 따라 하기 표의 실시예를 제조하였다.
사람 세포에서의 사이토카인 유도
시험관내 사람 혈액 세포계를 사용하여 본 발명의 화합물에 의한 사이토카인 유도를 평가하였다. 활성은 문헌[Testerman 등, "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609," Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (1995, 9)]에 기술된 바와 같이, 배지에 분비된 인터페론 및 종양 괴사 인자(α) (각각 IFN 및 TNF)의 측정에 기초한다.
배양을 위한 혈액 세포 제조
건강한 사람 공여자로부터 정맥천자에 의해 EDTA 진공채혈관으로 전혈(全血)을 수집하였다. 히스토파크(Histopaque, 등록상표)-1077 (미국 미주리주 성 루이스 소재, Sigma Chemicals)을 사용하여 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초혈 단핵 세포(PBMCs)를 분리하였다. PBMCs를 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액을 함유하는 RPMI 1640 배지(RPMI 완전 배지)에 3-4 x 106세포/ml로 현탁시켰다. PBMC 현탁액을 시험 화합물을 함유하는 RPMI 완전 배지 동 부피를 함유하는 48웰 평평한 바닥 멸균 조직 배양 플레이트(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 Costar, 또는 미국 뉴저지주 린콘 파크 소재의 Becton Dickinson Labware)에 첨가하였다.
화합물 제조
화합물을 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가시 최종 농도가 1%를 넘지 않아야 한다.
배양
시험 화합물 용액을 RPMI 완전 배지를 함유하는 첫 번째 웰에 60 μM로 첨가하고, 계열(3배 또는 10배) 희석을 행하였다. 동 부피의 PBMC 현탁액을 웰에 첨가하여 시험 화합물의 농도를 목적하는 범위로 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 1.5-2 x 106세포/ml이다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 완만히 혼합한 다음, 5% 이산화탄소 분위기 하에서 37 ℃에서 18 내지 24시간 동안 배양하였다.
분리
배양 후, 플레이트를 4 ℃, 1000 rpm (~200 x g) 에서 5-10분 동안 원심분리하였다. 세포 배양 상청액을 멸균 폴리프로필렌 피펫으로 제거하고, 멸균 폴리프로필렌 튜브로 옮겼다. 샘플을 분석할 때까지 -30 내지 -70 ℃에서 방치하였다. 샘플을 ELISA 또는 생물학적 분석에 의해 인터페론(α)에 대해 분석하거나, 또는 ELISA에 의해 종양 괴사 인자 (α)에 대해 분석하였다.
인터페론 생물학적 분석
뇌심근염으로 감염된 사람 폐 암종 세포를 사용하여 생물학적 분석에 의해 인터페론을 측정하였다. 생물학적 분석 방법의 자세한 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[G. L. Brennan 및 L. H. Kronenberg, "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates," Biotechniques, June/July, 78, 1983]에 기술되어 있다. 이 방법에 대해 간단히 말하자면, A549 세포를 샘플의 희석액 또는 표준 인터페론과 37 ℃에서 24시간 동안 배양한다. 배양된 세포를 뇌심근염 바이러스의 종균으로 감염시킨다. 감염된 세포를 추가로 37 ℃에서 24시간 동안 배양한 후, 바이러스의 세포병변 효과를 평가한다. 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후 플레이트를 육안으로 스코어링(scoring)하여 바이러스의 세포병변 효과를 정량한다. 결과는 NIH Human Leukocyte IFN 표준에 대해 얻어진 값을 기준으로 하여 알파 레퍼런스(alpha reference) 유닛/ml로 표시한다.
ELISA에 의한 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자 (α)의 분석
사람 다수종 키트(미국 뉴저지주 뉴 브런스위크 소재의 PBL Biomedical Laboratories로부터 입수)를 사용하여 ELISA로 인터페론(α) 농도를 측정하였다. ELISA 키트(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 Genzyme, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R & D Systems, 또는 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 Pharmingen으로부터 입수가능)를 사용하여 종양 괴사 인자 (α)의 농도를 측정하였다.
각 화합물에 대해 인터페론을 유도하는 것으로 관찰된 최저 농도 및 종양 괴사 인자를 유도하는 것으로 관찰된 최저 농도를 하기 표에 열거하였다. "**"는 시험한 농도(0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 및 30 μM)의 어느 것에서도 유도가 관찰되지 않았음을 나타낸다. "***"는 시험한 농도(0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)의 어느 것에서도 유도가 관찰되지 않았음을 나타낸다. 달리 표시하지 않는한, 인터페론 생합성은 ELISA에 의해 측정하였다.
* 생물학적 분석 방법을 사용하여 측정된 인터페론
여러 실시태양을 언급하여 본 발명을 기술하였다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명확성을 위해 제공되었으며, 이로부터 어떠한 불필요한 제한도 추측되어서는 안 된다. 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 기술된 실시태양에 다수의 변화가 가해질 수 있음은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 하기 청구범위의 언어에 의해서 조차도 본원에 기술된 조성물 및 구조의 면밀한 세부사항에 한정되어서는 안된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH, SH 및옥소(옥소 치환체는 알킬, 알케닐 또는 헤테로시클릴인 경우에만 해당됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 알케닐이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
    R2는
    -수소,
    -알킬,
    -알케닐,
    -아릴,
    -치환된 아릴,
    -헤테로아릴,
    -치환된 헤테로아릴,
    -헤테로시클릴,
    -치환된 헤테로시클릴,
    -알킬-O-알킬,
    -알킬-O-알케닐, 및
    -OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3,아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제 1항에 있어서, R2가 수소인 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알킬-O-알킬, (알킬)0-1아릴 및 (알킬)0-1-(치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, R4가(여기서, X는 O, S 또는 NH임)인 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, R4가 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, R4가인 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, R5가 4-피리딜인 조성물.
  8. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 Ia>
    (상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1(치환된 헤테로시클릴), O-(알킬)0-1헤테로시클릴, O-(알킬)0-1(치환된 헤테로시클릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴 및 S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 알케닐임)이고;
    R2는
    -수소,
    -알킬,
    -알케닐,
    -아릴,
    -치환된 아릴,
    -헤테로아릴,
    -치환된 헤테로아릴,
    -헤테로시클릴,
    -치환된 헤테로시클릴,
    -알킬-O-알킬,
    -알킬-O-알케닐, 및
    -OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  9. 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 Ib>
    (상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 옥소, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릴이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
    R2는
    -수소,
    -알킬,
    -알케닐,
    -아릴,
    -치환된 아릴,
    -헤테로아릴,
    -치환된 헤테로아릴,
    -헤테로시클릴,
    -치환된 헤테로시클릴,
    -알킬-O-알킬,
    -알킬-O-알케닐, 및
    -OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  10. 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    (상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), P(O)(OR3)2, NR6-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH, SH 및 옥소(옥소 치환체는 알킬, 알케닐 또는 헤테로시클릴인 경우에만 해당됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
    R2는
    -수소,
    -알킬,
    -알케닐,
    -아릴,
    -치환된 아릴,
    -헤테로아릴,
    -치환된 헤테로아릴,
    -헤테로시클릴,
    -치환된 헤테로시클릴,
    -알킬-O-알킬,
    -알킬-O-알케닐, 및
    -OH, 할로겐, N(R6)2, CO-N(R6)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R6은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴),C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  11. 제 10항에 있어서, 점선으로 나타낸 결합이 없는 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, R3이 C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴 및 C1-10알킬-(치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, R3이 C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C6-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 제 10항에 있어서, R3이 2-메톡시벤질, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-니트로벤질 및 4-피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R2가 수소이고, R4가 메틸인 화합물.
  16. 제 10항에 있어서, n이 0인 화합물.
  17. 제 10항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알킬-O-알킬, (알킬)0-1아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴 및 (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  18. 제 10항에 있어서, R2가 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  19. 제 10항에 있어서, R1이 -(CH2)1-6-NR3-CO-R4-인 화합물.
  20. 제 10항에 있어서, R4가 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴,O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), CO-O-알킬, CO-알킬, COOH, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), NR3-CO-O-알킬, P(O)(OR3)2, N3, 옥소, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 나프틸인 화합물.
  21. 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Id>
    (상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), (알킬)0-1-헤테로시클릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴),O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로시클릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)임)이고;
    R2는
    -수소,
    -알킬,
    -알케닐,
    -아릴,
    -치환된 아릴,
    -헤테로아릴,
    -치환된 헤테로아릴,
    -헤테로시클릴,
    -치환된 헤테로시클릴,
    -알킬-O-알킬,
    -알킬-O-알케닐, 및
    -OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    단, R4는 비치환 벤젠 고리가 아니고; R4가 치환된 벤젠 고리일 때, 치환체는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오 및 (C1-10알킬)-NR3-(C1-10알킬)-R5(여기서, R5는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기임)로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  22. 제 21항에 있어서, n이 0인 화합물.
  23. 제 21항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알킬-O-알킬, (알킬)0-1아릴 및 (알킬)0-1-(치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  24. 제 21항에 있어서, R2가 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R2가 수소 또는 메톡시에틸인 화합물.
  26. 제 21항에 있어서, R1이 -(CH2)1-6-NR3-CO-R4-인 화합물.
  27. 제 21항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  28. 제 21항에 있어서, R4가 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (알킬)0-1-아릴, (알킬)0-1-(치환된 아릴), (알킬)0-1-헤테로아릴, (알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), O-알킬, O-(알킬)0-1-아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), NR3-CO-O-알킬, P(O)(OR3)2, N3, 할로겐, NO2, CN, 할로알킬, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 피리딜인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서,
    R2가 수소, 알킬, 알킬-O-알킬, (알킬)0-1아릴 및 (알킬)0-1-(치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소이며;
    n이 0인 화합물.
  30. 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    (상기 식에서,
    R1은 -알킬-NR3-CO-R4또는 -알케닐-NR3-CO-R4(여기서, R4는 알키닐, 치환된 아릴 (여기서, 치환체(들)은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시 및 알카노일티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, O-알킬, O-(알킬)0-1-(치환된 아릴) (여기서, 치환체(들)은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 할로알킬, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 니트릴, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시 및알카노일티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), O-(알킬)0-1-헤테로아릴, O-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), CO-아릴, CO-(치환된 아릴), CO-헤테로아릴, CO-(치환된 헤테로아릴), COOH, CO-O-알킬, CO-알킬, S(O)0-2-알킬, S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 아릴), S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, S(O)0-2-(알킬)0-1-(치환된 헤테로아릴), P(O)(OR3)2, NR3-CO-O-알킬, N3, 옥소, NO2, CN, O-할로알킬, CO-할로알킬, OH 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐기임)이고;
    R2는
    -수소,
    -알킬,
    -알케닐,
    -아릴,
    -치환된 아릴,
    -헤테로아릴,
    -치환된 헤테로아릴,
    -헤테로시클릴,
    -치환된 헤테로시클릴,
    -알킬-O-알킬,
    -알킬-O-알케닐, 및
    -OH, 할로겐, N(R3)2, CO-N(R3)2, CO-C1-10알킬, N3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, CO-아릴 및 CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소, C1-10알킬-헤테로아릴, C1-10알킬-(치환된 헤테로아릴), C1-10알킬-아릴, C1-10알킬-(치환된 아릴) 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  31. 제 30항에 있어서, n이 0인 화합물.
  32. 제 30항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알킬-O-알킬, (알킬)0-1아릴 및 (알킬)0-1-(치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  33. 제 30항에 있어서, R2가 수소, C1-4알킬 및 C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  34. 제 30항에 있어서, R2가 수소 또는 메톡시에틸인 화합물.
  35. 제 34항에 있어서, n이 0인 화합물.
  36. 제 34항에 있어서, R3이 수소이고, n이 0인 화합물.
  37. 제 30항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  38. N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]벤즈아미드,
    N1-[5-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드,
    N1-[5-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)펜틸]벤즈아미드,
    N1-[3-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드,
    N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]벤즈아미드,
    N1-[3-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]벤즈아미드,
    N1-[6-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)헥실]벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-페닐프로판아미드,
    N1-[2-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-3-페닐프로판아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-에틸헥산아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페녹시프로판아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-클로로벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3,4-디클로로벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2,6-디클로로벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-플루오로벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-클로로벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페닐아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-(E)-3-페닐-2-프로펜아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-시클로펜틸프로판아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-시클로펜탄카르복스아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-시클로헥산카르복스아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-메틸벤즈아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1-시클로펜탄카르복스아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1-시클로헥산카르복스아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}벤즈아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-페닐아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-(트랜스)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드, 및
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-(트랜스)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  39. N6-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-퀴놀린카르복스아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-퀴놀린카르복스아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2,6-디메톡시니코틴아미드,
    N8-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-8-퀴놀린카르복스아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]니코틴아미드,
    N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]이소니코틴아미드,
    N4-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-퀴놀린카르복스아미드,
    N4-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-페닐-4-퀴놀린카르복스아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(펜틸술파닐)니코틴아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-시아노니코틴아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-클로로니코틴아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-퀴놀린카르복스아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1-이소퀴놀린카르복스아미드,
    N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-부틸-2-피리딘카르복스아미드,
    N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-3-인돌카르복스아미드,
    N2-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-퀴놀린카르복스아미드,
    N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-6-(1-피롤릴)니코틴아미드,
    N5-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-인돌카르복스아미드,
    N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-5-(2-페닐-1-에티닐)니코틴아미드,
    N3-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]니코틴아미드,
    N2-[4-(4-아미노-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-퀴놀린카르복스아미드,
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-클로로니코틴아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(2-티에닐)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-(3-티에닐)아세트아미드,
    N2-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-피리딘카르복스아미드,
    N3-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-니코틴아미드,
    N4-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}이소니코틴아미드,
    N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-3-푸라미드,
    N3-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}니코틴아미드,
    N2-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-푸라미드,
    N2-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-티오펜카르복스아미드, 및
    N2-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-니트로-2-푸라미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  40. N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드,
    N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-이미노퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드,
    N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드, 및
    N1-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]-5-(2-옥소퍼히드로티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  41. N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-{[(4-피리딜메틸)아미노]메틸}벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-{[(2-메톡시펜에틸)아미노]메틸}벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-({메틸[2-(2-피리딜)에틸]아미노}메틸)벤즈아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-옥소-2-페닐아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-[(2-테트라히드로-1H-1-피롤릴-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]벤즈아미드, 및
    N3-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-6-모르폴리노니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  42. N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-에톡시-1-나프트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-4-시아노벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-3-시아노벤즈아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-나프트아미드,
    N2-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-나프트아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-4-(1-피롤릴)벤즈아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1-나프트아미드,
    N2-{4-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-나프트아미드,
    N1-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-1나프트아미드,
    N2-{4-[4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]부틸}-2-나프트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-나프트아미드,
    N2-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-나프트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-1-나프트아미드, 및
    N2-[4-(4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-2-나프트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  43. N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(4-메톡시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(4-브로모벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(5-브로모-2-히드록시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(4-부톡시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2-클로로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2-클로로-5-니트로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(5-클로로-2-니트로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-2-[(4-클로로페닐)술파닐]벤질아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(3,5-디클로로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2,5-디메톡시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2,3-디메톡시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2,4-디메틸벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-[(5-에틸-2-푸릴)메틸]아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2-푸릴메틸)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(3-푸릴메틸)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(3-페닐프로필)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-옥틸아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(1-나프틸메틸)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(4-니트로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2-니트로벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(4-피리딜메틸)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2-메틸벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(2,3,4-트리메톡시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(3,4,5-트리메톡시벤질)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-시클로펜틸아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-이소프로필아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-시클로헥실메틸아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-벤질아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-메틸아세트아미드,
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-에틸아세트아미드, 및
    N1-[4-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]-N1-벤질-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  44. 치료학적 유효량의 제 10항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  45. 치료학적 유효량의 제 21항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  46. 치료학적 유효량의 제 30항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  47. 제 1항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  48. 제 1항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  49. 제 1항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  50. 제 8항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  51. 제 8항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  52. 제 8항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  53. 제 9항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  54. 제 9항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  55. 제 9항의 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  56. 제 10항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  57. 제 10항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  58. 제 10항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  59. 제 21항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  60. 제 21항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  61. 제 21항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  62. 제 30항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  63. 제 30항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  64. 제 30항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
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