ES2269164T3

ES2269164T3 - Imidazoquinolinas substituidas con amidas.

Info

Publication number: ES2269164T3
Application number: ES00950215T
Authority: ES
Inventors: Patrick L. Coleman; Stephen L. Crooks; Kyle J. Lindstrom; Bryon A. Merrill; Michael J. Rice
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: EP1187613B9; EE200100670A; MXPA01012508A; CA2376304C; EE05089B1; AU6334900A; NO322223B1; KR20020008222A; NO20015503L; CZ20014364A3; JP2003501466A; CY1108537T1; EP1187613A1; HUP0202254A2; EP1187613A4; BR0011448A; HRP20010888A2; US6451810B1; AU773113B2; NZ515639A

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I): en la que R1 es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 donde R4 es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; -(alquil)0-1-arilo; - (alquil)0-1-(arilo sustituido); -(alquil)0-1-heteroarilo; -(alquil)0-1-(heteroarilo sustituido); -O-alquilo; -O-(alquil)0-1-arilo; -O-(alquil)0-1-(arilo sustituido); -O-(alquil)0-1-heteroarilo; -O-(alquil)0-1-(heteroarilo sustituido); -CO-arilo; -CO-(arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO-(heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S(O)0-2-alquilo; -S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo; -S(O)0-2-(alquil)0-1-(arilo sustituido); -S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo; -S(O)0-2-(alquil)0-1-(heteroarilo sustituido); -P(O)(OR3)2; -NR3-CO-O-alquilo; -N3; -halógeno; -NO2; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; -SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo.

Description

Imidazoquinolinas substituidas con amidas.

Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinolina que tienen un sustituyente que contiene amida en la posición 1, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. La presente memoria descriptiva describe además el uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales, y en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades virales y neoplásicas.

El primer informe fiable acerca del sistema de anillos de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para un uso posible como agente antimalárico. Posteriormente, se indicó la síntesis de diversas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem., 11, pp. 87-92 (1968), sintetizan el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Además, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), han informado sobre varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, y Berenil et al., J. Heterociclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), han informado sobre ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.

Posteriormente, se ha descubierto que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y sus derivados 1- y 2-sustituidos son útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Estos se describen, entre otros, en las patentes de EEUU nº 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; y 5,389,640, incorporándose todas ellas en este documento.

Continúa habiendo interés en el sistema de anillos de imidazoquinolina. Por ejemplo, el documento EP 894 797 describe compuestos de imidazoquinolina que llevan un sustituyente que contiene amida en la posición 1. Los compuestos activos de esta serie requieren un sustituyente amina terminal que puede incorporarse en un anillo heterocíclico. Como otro ejemplo, el documento WO 00/09506 describe compuestos de imidazopiridina e imidazoquinolina que pueden tener un sustituyente que contiene amida o urea en la posición 1. Los compuestos descritos en esta publicación como compuestos de utilidad contienen un sustituyente en posición 1 en el que el nitrógeno de la amida o urea forma parte de un anillo heterocíclico. A pesar de estos intentos de identificar compuestos que son útiles como modificadores de la respuesta inmunológica, existe una necesidad actual de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunológica, mediante la inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.

El documento JP-A-9208584 se refiere a un derivado de amida definido, por ejemplo, 1-(3-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinacetil]amino}propil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina. Se dice que los derivados de amida tienen actividad antihistamínica y una actividad inhibidora contra la infiltración de leucocitos eosinófilos, y se dice que pueden inhibir reacciones alérgicas tanto inmediatas como retardadas.

Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales. Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de imidazoquinolin-4-amina y tetrahidroimidazoquinolin-4-amina que tienen un sustituyente que contiene amida en posición 1. Los compuestos que se han considerado inductores útiles de la biosíntesis de citoquinas se definen por las Fórmulas (I), (Ia) y (Ib), que se definen con más detalle más adelante. Estos compuestos comparten la fórmula estructural general (I):

1

en la que R_{1}, R_{2} y R son como se definen en este documento para cada clase de compuestos que tienen las fórmulas (I), (Ia) y (Ib). La invención también proporciona nuevos compuestos de fórmulas (Ic), (Id) y (Ie) como se definen en este documento, siendo dichos compuestos útiles también como modificadores de la respuesta inmune y teniendo también la misma fórmula estructural general (I) anterior.

Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) son útiles como modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad de inducir la biosíntesis de citoquinas y de modular de otra manera la respuesta inmune cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, como enfermedades virales y tumores que responden a estos cambios en la respuesta inmune.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos modificadores de la respuesta inmune. La presente memoria descriptiva describe además métodos para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, tratar una infección viral en un animal y/o tratar una enfermedad neoplásica en un animal por medio de la administración de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) al animal.

Además, se describen métodos para sintetizar los compuestos de la invención e intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.

Como se ha mencionado anteriormente, los inventores han descubierto que ciertos compuestos inducen la biosíntesis de citoquinas y modifican la respuesta inmunológica en animales. Estos compuestos se representan por las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), como se muestra más adelante.

La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I):

2

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-CO-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-CO-R_{4}, donde R_{4} es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -alquinilo;

: -(alquil)_{0-1}-arilo;

: -(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -O-alquilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -CO-arilo;

: -CO-(arilo sustituido);

: -CO-heteroarilo;

: -CO-(heteroarilo sustituido);

: -COOH;

: -CO-O-alquilo;

: -CO-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -P(O)(OR_{3})_{2};

: -NR_{3}-CO-O-alquilo;

: -N_{3};

: -halógeno;

: -NO_{2};

: -CN;

: -haloalquilo;

: -O-haloalquilo;

: -CO-haloalquilo;

: -OH;

: -SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;

: o R_{4} es

3

donde R_{5} es un grupo arilo, (arilo sustituido), heteroarilo, (heteroarilo sustituido), heterociclilo o (heterociclilo sustituido);

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -alquil-O-alquilo;

: -alquil-O-alquenilo; y

: -alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

: -OH;

: -halógeno;

: -N(R_{3})_{2};

: -CO-N(R_{3})_{2};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -CO-O-alquilo C_{1-10};

: -N_{3};

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo; y

: -CO-heteroarilo;

cada R_{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquil C_{1-10}-heteroarilo, alquil C_{1-10}-(heteroarilo sustituido); alquil C_{1-10}-arilo; alquil C_{1-10}-(arilo sustituido) y alquilo C_{1-10};

n es 0 a 4;

y cada R presente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente eficaz.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia):

4

en la que

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo; y

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

\vskip1.000000\baselineskip

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -alquil-O-alquilo;

: -alquil-O-alquenilo; y

: -OH;

: -halógeno;

: -N(R_{3})_{2};

: -CO-N(R_{3})_{2};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -CO-O-alquilo C_{1-10};

: -N_{3};

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

\newpage

: -CO-arilo; y

: -CO-heteroarilo;

cada R_{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquil C_{1-10}-heteroarilo; alquil C_{1-10}-(heteroarilo sustituido); alquil C_{1-10}-arilo; alquil C_{1-10}-(arilo sustituido) y alquilo C_{1-10};

n es 0 a 4;

y cada R presente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ib):

5

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-CO-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-CO-R_{4}, donde R_{4} es heterociclilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -alquinilo;

: -(alquil)_{0-1}-arilo;

: -(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -O-alquilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -CO-arilo;

: -CO-(arilo sustituido);

: -CO-heteroarilo;

: -CO-(heteroarilo sustituido);

: -COOH;

: -CO-O-alquilo;

: -CO-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -P(O)(OR_{3})_{2};

: -NR_{3}-CO-O-alquilo;

: -N_{3};

: -halógeno;

: -NO_{2};

: -CN;

: -haloalquilo;

: -O-haloalquilo;

: -CO-haloalquilo;

: -OH;

: -SH;

: o R_{4} es

6

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -alquil-O-alquilo;

: -alquil-O-alquenilo; y

: -OH;

: -halógeno;

: -N(R_{3})_{2};

: -CO-N(R_{3})_{2};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -CO-O-alquilo C_{1-10};

: -N_{3};

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo; y

: -CO-heteroarilo;

n es 0 a 4;

La invención también proporciona compuestos que son útiles como modificadores de la respuesta inmune. Una de estas clases de compuestos tiene la fórmula estructural (Ic):

7

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-CO-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-CO-R_{4}, donde R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -alquinilo;

: -(alquil)_{0-1}-arilo;

: -(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido)

: -(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -O-alquilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo;

: -CO-(arilo sustituido);

: -CO-heteroarilo;

: -CO-(heteroarilo sustituido);

: -COOH;

: -CO-O-alquilo;

: -CO-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -P(O)(OR_{3})_{2};

: -NR_{6}-CO-O-alquilo;

: -N_{3};

: -halógeno;

: -NO_{2};

: -CN;

: -haloalquilo;

: -O-haloalquilo;

: -CO-haloalquilo;

: -OH;

: -SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;

: o R_{4} es

8

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -alquil-O-alquilo;

: -alquil-O-alquenilo; y

: -OH;

: -halógeno;

: -N(R_{6})_{2};

: -CO-N(R_{6})_{2};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -CO-O-alquilo C_{1-10};

: -N_{3};

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo; y

: -CO-heteroarilo;

R_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en alquil C_{1-10}-heteroarilo; alquil C_{1-10}-(heteroarilo sustituido); alquil C_{1-10}-arilo; alquil C_{1-10}-(arilo sustituido) y alquilo C_{1-10};

cada R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquil C_{1-10}-heteroarilo; alquil C_{1-10}-(heteroarilo sustituido); alquil C_{1-10}-arilo; alquil C_{1-10}-(arilo sustituido) y alquilo C_{1-10};

n es 0 a 4;

y cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra clase de compuestos proporcionados por la invención se describe por la Fórmula (Id):

9

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-CO-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-CO-R_{4}, donde R_{4} es arilo o heteroarilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -alquinilo;

: -(alquil)_{0-1}-arilo;

: -(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -O-alquilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo;

: -CO-(arilo sustituido);

: -CO-heteroarilo;

: -CO-(heteroarilo sustituido);

: -COOH;

: -CO-O-alquilo;

: -CO-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heterociclilo sustituido);

: -P(O)(OR_{3})_{2};

: -NR_{3}-CO-O-alquilo;

: -N_{3};

: -halógeno;

: -NO_{2};

: -CN;

: -haloalquilo;

: -O-haloalquilo;

: -CO-haloalquilo;

: -OH; y

: -SH;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -alquil-O-alquilo;

: -alquil-O-alquenilo; y

: -OH;

: -halógeno;

: -N(R_{3})_{2};

: -CO-N(R_{3})_{2};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -N_{3};

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo; y

: -CO-heteroarilo;

n es 0 a 4;

y cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

con la condición de que R_{4} no sea un anillo de benceno sin sustituir, y de que cuando R_{4} es un anillo de benceno sustituido, los sustituyentes se seleccionen entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-20}, alcoxi C_{2-20}, alquiltio C_{1-20}, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo C_{1-20}, alquenilcarbonilo C_{1-20}, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo C_{1-20}, alcanoiloxi C_{1-20}, alcanoiltio C_{1-20}, oxo y -(alquil C_{1-10})-NR_{3}-(alquil C_{1-10})-R_{5},

Otra clase adicional de compuestos proporcionados por la invención se describe por la Fórmula (Ie):

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en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-CO-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-CO-R_{4}, donde R_{4} es un grupo alquilo o alquenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquinilo;

: -(arilo sustituido) en el que el o los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -O-alquilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido) donde el o los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio;

: -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -CO-arilo;

: -CO-(arilo sustituido);

: -CO-heteroarilo;

: -CO-(heteroarilo sustituido);

: -COOH;

: -CO-O-alquilo;

: -CO-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -P(O)(OR_{3})_{2};

: -NR_{3}-CO-O-alquilo;

: -N_{3};

: -NO_{2};

: -CN;

: -O-haloalquilo;

: -CO-haloalquilo;

: -OH;

: -SH; y oxo,

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -alquil-O-alquilo;

: -alquil-O-alquenilo; y

: -OH;

: -halógeno;

: -N(R_{3})_{2};

: -CO-N(R_{3})_{2};

: -CO-alquilo C_{1-10};

: -CO-O-alquilo C_{1-10};

: -N_{3};

: -arilo;

: -(arilo sustituido);

: -heteroarilo;

: -(heteroarilo sustituido);

: -heterociclilo;

: -(heterociclilo sustituido);

: -CO-arilo; y

: -CO-heteroarilo;

n es 0 a 4;

y cada

R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preparación de los compuestos

Las imidazoquinolinas de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el que R, R_{1}, R_{2} y n son como se han definido anteriormente.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, se hace reaccionar una 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula II con una amina de Fórmula R_{1}NH_{2} para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula III. La reacción puede realizarse mediante la adición de la amina a una solución de un compuesto de Fórmula II en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano y opcionalmente con calentamiento. Muchas quinolinas de Fórmula II son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4.689.338 y las referencias citadas en ese documento).

En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula III se reduce para proporcionar una quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV. Preferiblemente, la reducción se realiza utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional, tal como platino sobre carbono o paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse convenientemente en un aparato Parr y en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico o tolueno.

En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, una quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V. Los equivalentes adecuados para el ácido carboxílico incluyen haluros de ácido, ortoésteres y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal forma que proporcione el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula V. Por ejemplo, ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno y ortoacetato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es metilo. La reacción puede realizarse en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte, tal como tolueno. La reacción se realiza con suficiente calentamiento para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproductos de la reacción.

En la etapa (4) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V se oxida para proporcionar un 5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula VI usando un agente de oxidación convencional que sea capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una solución de un compuesto de Fórmula V en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones ambientales.

En la etapa (5) del Esquema de Reacción I, un 5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula VI se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula VII que es un subgénero de Fórmula I. La etapa (5) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con un agente de acilación y después (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (5) implica hacer reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un agente de acilación. Los agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquil- o arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El cloruro de para-toluenosulfonilo es el más preferido. La parte (ii) de la etapa (5) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere el hidróxido de amonio. La reacción se realiza preferiblemente disolviendo el N-óxido de Fórmula VI en un disolvente inerte tal como diclorometano, añadiendo el agente de aminación a la solución y después añadiendo lentamente el agente de acilación. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

Como alternativa, la etapa (5) puede realizarse (i) haciendo reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un isocianato y después (ii) hidrolizando el producto resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato, en el que el grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroílo, tal como isocianato de benzoílo. La reacción del isocianato con el N-óxido se realiza en condiciones sustancialmente anhidras añadiendo el isocianato a una solución del N-óxido en un disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano. La parte (ii) implica la hidrólisis del producto de la parte (i). La hidrólisis puede realizarse por métodos convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un hidróxido de metal alcalino o alcóxido inferior.

Esquema de Reacción I

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Los compuestos de la invención también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el que R, R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En el Esquema de Reacción II, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con un cloruro de ácido de Fórmula IX para proporcionar un compuesto de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse añadiendo una solución del cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como piridina o diclorometano a una solución de un compuesto de Fórmula VIII a temperatura ambiente o a una temperatura reducida. Muchas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas de Fórmula VIII son compuestos conocidos, véase por ejemplo la Patente de Estados Unidos 6.069.149 (Nanba), cuya descripción se incorpora en este documento como referencia; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. Muchos cloruros de ácido de Fórmula IX están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

Esquema de Reacción II

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Los compuestos de la invención también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción III en el que R, R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En el Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con un cloruro de ácido de Fórmula XI para proporcionar un compuesto de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano o piridina usando un reactivo de acoplamiento convencional tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

Esquema de Reacción III

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Los compuestos de la invención también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el que R, R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En el Esquema de Reacción IV, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con un anhídrido de ácido de Fórmula XII para proporcionar un compuesto de Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o piridina. Muchos anhídridos de ácido de Fórmula XII están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

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Esquema de Reacción IV

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Las amidas terciarias de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción V en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R_{3} es distinto de hidrógeno y m es 1-20.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción V, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII se hace reaccionar con un aldehído de Fórmula XIII para proporcionar una amina secundaria de Fórmula XIV. Preferiblemente, la aminación reductora se realiza usando triacetoxiborohidruro sódico. La reacción puede realizarse añadiendo el triacetoxiborohidruro sódico a una solución de la amina y el aldehído en un disolvente inerte tal como diclorometano. La amina secundaria o una sal de la misma puede aislarse usando métodos convencionales.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción V, la amina secundaria de Fórmula XIV se acila para proporcionar un compuesto de Fórmula XV que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse haciendo reaccionar la amina secundaria de Fórmula XIV con un ácido, cloruro de ácido o un anhídrido de ácido de acuerdo con los métodos de los Esquemas de Reacción III, II y IV anteriores. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

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Esquema de Reacción V

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Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VI en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En la etapa (I) del Esquema de Reacción VI, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVI se reduce para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVII. Preferiblemente, la reducción se realiza por suspensión o disolución del compuesto de Fórmula XVI en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y después sometiendo la mezcla a presión de hidrógeno. La reacción puede realizarse convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal del mismo puede aislarse usando métodos convencionales.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción VI, se hace reaccionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XVII para proporcionar un compuesto de Fórmula XVIII que es un subgénero de Fórmula I. Cuando R_{3} es hidrógeno, la reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas de Reacción II, III y IV anteriores, usando una tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula XVII en lugar de la imidazoquinolina de Fórmula VIII. Cuando R_{3} es distinto de hidrógeno, la reacción puede realizarse usando el método descrito en el Esquema de Reacción V. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

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Esquema de Reacción VI

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Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VII en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y m es 1-20.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción VII, se hidroliza un terc-butilcarbamato de 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo de Fórmula XIX para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XX. La reacción puede realizarse disolviendo el compuesto de Fórmula XIX en una mezcla de ácido trifluoroacético y acetonitrilo y agitando a temperatura ambiente. Como alternativa, el compuesto de Fórmula XIX puede combinarse con ácido clorhídrico diluido y calentarse en un baño de vapor. Pueden prepararse terc-butilcarbamatos de tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo de Fórmula XIX usando la ruta sintética descrita en la Patente de Estados unidos 5.352.784 (Nikolaides). El producto o una sal del mismo puede aislarse usando métodos convencionales.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción VII, se hace reaccionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de Fórmula XX para proporcionar un compuesto de Fórmula XXI que es un subgénero de Fórmula I. Cuando R_{3} es hidrógeno, la reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas de Reacción II, III y IV anteriores, usando una tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula XX en lugar de la imidazoquinolina de Fórmula VIII. Cuando R_{3} es distinto de hidrógeno, la reacción puede realizarse usando el método descrito en el Esquema de Reacción V. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.

Esquema de Reacción VII

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Algunos compuestos de Fórmula I pueden prepararse fácilmente a partir de otros compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos en los que el sustituyente R_{4} contiene un grupo cloroalquilo pueden hacerse reaccionar con una amina para proporcionar un sustituyente R_{4} sustituido con un grupo amino secundario o terciario; los compuestos en los que el sustituyente R_{4} contiene un grupo nitro pueden reducirse para proporcionar un compuesto en el que el sustituyente R_{4} contiene una amina primaria.

Como se usa en este documento, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" y el prefijo "-alq" incluyen tanto grupos de cadena lineal como grupos de cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se indique otra cosa, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, donde los grupos alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos, y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.

El término "haloalquilo" incluye grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo grupos en los que todos los átomos de hidrógeno disponibles están reemplazados por átomos de halógeno. Esto también es cierto para grupos que incluyen el prefijo "haloalq-". Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo y similares.

El término "arilo", tal como se utiliza en este documento, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazo, pirazolo, oxazolo, tiazolo y similares.

El término "heterociclilo" incluye anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo.

A menos que se indique otra cosa, las expresiones "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o los sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, y en caso de heterociclilo, oxo.

En las fórmulas estructurales que representan compuestos de la invención, ciertos enlaces se representan por líneas discontinuas. Estas líneas indican que los enlaces representados por la línea discontinua pueden estar presentes o ausentes. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser compuestos de imidazoquinolina o compuestos de tetrahidroimidazoquinolina.

La invención incluye los compuestos descritos en este documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.

Composiciones farmacéuticas y actividad biológica

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se ha descrito anteriormente en este documento, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, como la inducción de citoquinas, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo utilizado en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo de factores conocidos por los especialistas en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto, así como la naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación previsto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg del compuesto al sujeto. Puede utilizarse cualquiera de las formas de dosificación convencionales, como comprimidos, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucósicos y similares.

Los compuestos de la invención pueden administrarse como un único agente terapéutico en el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación entre sí o con otros agentes activos, incluyendo otros modificadores de la respuesta inmunológica, antivirales, antibióticos, etc.

Se ha demostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados según los ensayos indicados a continuación. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmunológica que pueden modular la respuesta inmunológica en una serie de maneras diferentes, haciendo que sean útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.

Las citoquinas cuya producción puede inducirse por medio de la administración de compuestos de acuerdo con la invención generalmente incluyen el interferón-\alpha (IFN-\alpha) y/o el factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha), así como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis puede inducirse por los compuestos de la invención incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, y una diversidad de otras citoquinas. Entre otros efectos, las citoquinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores.

Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmunológica innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de las células asesinas naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquinas. Los compuestos también pueden activar macrófagos que, a su vez, estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de más citoquinas. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de linfocitos B.

Los compuestos de la invención también tienen efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que se produzca un efecto directo sobre las células T o una inducción directa de citoquinas de células T, la producción de la citoquina IFN-\alpha por células T auxiliares de tipo 1 (Th1) se induce de manera indirecta, y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 por células T auxiliares de tipo 2 se inhibe tras la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea la sobrerregulación de la respuesta de Th1 y/o la infrarregulación de la respuesta de Th2. A la vista de la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la respuesta inmunológica de Th2, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades atópicas, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica; lupus eritematoso sistémico; como un adyuvante de vacunas para la inmunidad mediada por células; y probablemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.

Los efectos modificadores de la respuesta inmunológica de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos. Debido a su capacidad para inducir la producción de citoquinas tales como IFN-\alpha y/o TNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades como, pero sin limitarse a éstas, enfermedades virales, incluyendo verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; hepatitis B; hepatitis C; virus del Herpes simplex de tipo I y tipo II; molusco contagioso; HIV; CMV; VZV; neoplasias intraepiteliales, como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo, cándida, aspergillus, y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielogenosa, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células T cutáneo y otros cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, Pneumocystis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, por ejemplo, tuberculosis y Mycobacterium avium. Otras enfermedades o trastornos que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención incluyen eccema; eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoide; enfermedad de Bowen; papulosis bowenoide; y para mejorar o estimular la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas. Por consiguiente, la presente memoria descriptiva describe un método para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal.

Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad de una o más citoquinas, tales como por ejemplo IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, que sea mayor que los niveles de base de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La presente memoria descriptiva también describe un método para tratar una infección viral en un animal y un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provoca una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus y mortalidad, comparado con animales control sin tratar. La cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno neoplásico es una cantidad que provoca una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg.

La invención se describe más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan sólo como ilustración y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.

Ejemplo 1 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

18

Una suspensión de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,0 g, 7,8 mmol) en piridina (1 l) se calentó a 60ºC hasta que se disolvió el material de partida. La solución se enfrió a aproximadamente 30ºC y después se añadió lentamente cloruro de benzoílo (1,1 g, 7,8 mmol) diluido con piridina (100 ml). Después de 1 hora, el análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) indicó que quedaba algo de material de partida. Se añadió más cloruro de benzoílo (0,3 g) y la reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se combinó con cloroformo (200 ml) y carbonato sódico al 1% (200 ml). La capa orgánica se separó y después se concentró al vacío. El residuo resultante se combinó con acetato de propilo (30 ml) y se calentó en un baño de vapor hasta que se disolvió el residuo. La solución se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar N'-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 210-212ºC. Análisis: Calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O: %C, 70,18; %H, 5,89: %N, 19,48; Encontrado: %C, 69,49; %H, 5,97; %N, 19,64. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s ancho, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,92 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 359,1746 (359,1746 calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O).

Ejemplo 2 Hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida Hidrato

Se disolvió N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida (1 g) en isopropanol. Se añadió ácido clorhídrico (1 equiv. de 12 N). El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 1 g de hidrocloruro de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida hidrato en forma de un sólido, p.f. 254-256ºC. Análisis: Calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O-HCl-1,5 H_{2}O: %C, 59,63; %H, 5,96; %N, 16,56; Encontrado: %C 59,61; %H, 6,04; %N, 16,64. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,80 (s ancho, 1H), 9,15 (s ancho, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,93 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H).

Ejemplo 3 N^{1}-[4-(4-Amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

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19

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Usando el método general del Ejemplo 1, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,55 g, 1,8 mmol) con cloruro de benzoílo (0,26 g, 1,8 mmol) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 173-174ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (s ancho, 2H), 8,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,72 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 401,2210 (401,2216 calculado para C_{24}H_{27}N_{5}O).

Ejemplo 4 N^{1}-[4-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

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20

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Usando el método general del Ejemplo 1, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,5 g, 1,8 mmol) con cloruro de benzoílo (0,26 g, 1,8 mmol) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida en forma de un sólido. p.f. 164-170ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0,1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (s ancho, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,88 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 373,1903 (373,1903 calculado para C_{22}H_{23}N_{5}O).

Ejemplo 5 N^{1}-[4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)benzamida

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21

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Usando el método general del Ejemplo 1, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,5 g, 1,76 mmol) con cloruro de benzoílo (0,25 g, 1,76 mmol) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 203-206ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s ancho, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 387,2058 (387,2059 calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O).

Ejemplo 6 N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

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22

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Se combinó 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,5 g, 1,6 mmol) con piridina (50 ml) y se calentó a 50ºC. Se añadió cloruro de benzoílo (0,22 g, 1,6 mmol) por medio de una pipeta. Después de 1 hora, el análisis por HPLC indicó que todo el material de partida había desaparecido y se habían formado varios productos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se combinó con diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se separó y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se puso sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con metanol al 5% en diclorometano y después con metanol al 10% en diclorometano. Las fracciones de metanol al 10% en diclorometano se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 174-175ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (s ancho, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,91 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,86 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,77 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (sextuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (CI) m/e 416 (M+H).

Ejemplo 7 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-(clorometil)benzamida

23

Parte A

Se añadió cloruro de oxalilo (4,4 ml de 2 M en cloroformo, 8,8 mmol) a una suspensión de ácido 4-(clorometil)benzoico (1 g, 5,7 mmol) en diclorometano. Se añadió N,N-dimetilformamida (4 gotas) para catalizar la reacción. Después de 1 hora, el análisis por HPLC indicó una conversión limpia de 100%. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar cloruro de 4-(clorometil)benzoílo.

Parte B

Se añadió una solución de cloruro de 4-(clorometil)benzoílo (1,06 g, 5,6 mmol) en diclorometano a una suspensión de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,0 g, 3,9 mmol) en piridina (250 ml). Después de 1 hora, el análisis por HPLC indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se combinó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se aisló un sólido por filtración y después se disolvió en cloroformo que contenía una pequeña cantidad de metanol. La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-(clorometil)benzamida en forma de un sólido, p.f. 240-300 (desc.). ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s ancho, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (c, J=6,0 Hz, 2H), 1,89 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/e 408 (M+H).

Ejemplo 8 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-[(2-tetrahidro-1H-1-pirrolil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)me- til]benzamida

24

Parte A

Se añadió 2-hidroxi-1H-bencimidazol (62 g, 0,46 mol) a oxicloruro de fósforo (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La solución resultante se vertió sobre 4 l de hielo y la mezcla se acidificó fuertemente con hidróxido amónico. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-cloro-1H-bencimidazol bruto.

Parte B

Se combinaron 2-cloro-1H-bencimidazol (10,0 g, 0,066 mol), pirrolidina (18,5 g, 0,26 mol) y etanol (100 ml). La solución resultante se calentó a 160-170ºC durante 6 horas y después se evaporó el disolvente. El residuo resultante se mezcló con agua. La mezcla se acidificó fuertemente con ácido clorhídrico y después se basificó con hidróxido amónico. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y después se secó al aire para proporcionar 11,8 g de producto bruto en forma de un polvo de color castaño. Este material se recristalizó en acetato de etilo/metanol para proporcionar 4,9 g de 2-pirrolidino-1H-bencimidazol. Análisis: Calculado para C_{11}H_{13}N_{3}: %C, 70,56; %H, 7,00; %N, 22,44; Encontrado: %C, 70,13; %H, 7,05; %N, 22,70.

Parte C

Se añadió hidruro sódico (402 mg, 11 mmol) a una suspensión de 2-pirrolidino-1H-bencimidazol (1,9 g, 10,1 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (30 ml). Se disolvieron todos los sólidos. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido del cese de formación de espuma. La solución se enfrió a 5ºC y se formó un sólido. Se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (2,1 g, 01 mol) a la suspensión y se disolvieron todos los sólidos. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente y se formó un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en agua fría. Se aisló un sólido por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3,0 g de producto bruto en forma de un sólido blanquecino. Este material se recristalizó en metanol para proporcionar 4-[(2-pirrolidinil-1H-bencimidazol-1il)metil]benzoato de metilo. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}: %C, 71,62; %H, 6,31; %N, 12,53; Encontrado: %C, 71,44; %H, 6,41; %N, 12,50.

Parte D

A una solución de hidróxido sódico (1,8 g, 45 mmol) en agua (30 ml) y metanol (10 ml) se le añadió 4-[(2-pirrolidinil-1H-bencimidazol-1il)metil]benzoato de metilo (2,5 g, 7,5 mmol). La mezcla se calentó en un baño de vapor hasta que se disolvió todo el éster. Se continuó el calentamiento durante 15 minutos más y después la solución se diluyó con un volumen igual de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1,9 g de producto bruto. Este material se recristalizó en N,N-dimetilformamida para proporcionar ácido 4-[(2-pirrolidinil-1H-bencimidazol-1il)metil]benzoico. Análisis: Calculado para C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}: %C, 71,01; %H, 5,96; %N, 13,07; Encontrado: %C, 70,01; %H, 6,14; %N, 13,32.

Parte E

Se añadió cloruro de oxalilo (4 ml) a una suspensión de ácido 4-[(2-pirrolidinil-1H-bencimidazol-1il)metil]benzoico (0,28 g, 0,872 mmol) en cloroformo (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con tolueno, se concentró al vacío y después se secó al vacío a temperatura ambiente durante el fin de semana para proporcionar cloruro de 4-[(2-pirrolidinil-1H-bencimidazol-1il)metil]benzoílo bruto.

Parte F

Se añadió 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,20 g, 0,783 mmol) a una mezcla del cloruro de ácido de la Parte E y piridina (20 ml). Después de 10 minutos, el análisis por HPLC indicó que la mezcla de reacción contenía producto más aproximadamente 10% del cloruro de ácido y 10% de la amina. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se combinó con agua, se trató con hidróxido sódico 0,1 N y después se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 5-10% en diclorometano) para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-[(2-tetrahidro-1H-1-pirrolil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 150-153ºC. MS (EI) m/e 558,2865 (558,2855 calculado para C_{33}H_{34}N_{8}O).

Ejemplo 9 N^{1}-[5-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida

25

Parte A

En una atmósfera de argón, se combinaron 1,5-diaminopentano (25 g, 0,24 mol) y benzamida (9,9 g, 0,081 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el exceso de diamina. El residuo se destiló a aproximadamente 210ºC a 12 torr (16 X 10^{2} pascales) para proporcionar 11,8 g de N-(5-aminopentil)benzamida en forma de un aceite incoloro.

Parte B

Se añadió trietilamina (1 equiv.) a una suspensión de hidrocloruro de 4-cloro-3-nitroquinolina (13 g, 53 mmol) en cloroformo. Se añadió una suspensión de N-(5-aminopentil)benzamida (11 g, 53 mmol) en cloroformo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. El progreso de la reacción se controló por HPLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con tolueno, se calentó a reflujo y después se filtró cuando aún estaba caliente. El filtrado se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 16,9 g de N^{1}-{5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]pentil}benzamida en forma de un sólido amarillo, p.f. 130-132ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 9,02 (s ancho, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,77 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H).

Parte C

A una suspensión de N^{1}-{5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]pentil}benzamida (3,4 g, 9 mmol) en alcohol isopropílico (250 ml) se le añadió una cantidad catalítica de platino sobre carbono. La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,4 X 10^{4} pascales) en un aparato Parr. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar N^{1}-{5-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]pentil}benzamida bruta. Este material se combinó con ortoacetato de trietilo (1,4 g, 9 mmol) y tolueno (200 ml). La mezcla de reacción se calentó durante una noche en un baño de vapor con una columna Vigreux. El tolueno se decantó de la mezcla de reacción y se concentró al vacío para proporcionar N^{1}-[5-(2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida en forma de un aceite.

Parte D

A una solución del aceite de la Parte C en acetato de metilo (50 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (3 g, 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con éter dietílico (50 ml). El precipitado resultante se aisló por filtración y después se lavó con éter dietílico para proporcionar 1,6 g de 5N-óxido de 1-(5-benzamidopentil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.

Parte E

A una solución de 5N-óxido de 1-(5-benzamidopentil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,6 g, 4,12 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió hidróxido amónico (50 ml). Se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,78 g, 4,12 mmol) con agitación rápida de la mezcla de reacción. Después de 1 hora, la capa orgánica se separó, se lavó con carbonato sódico al 1% y después se concentró al vacío. El residuo resultante se combinó con ácido clorhídrico 1 N (30 ml), se trató sobre carbón y después se filtró. El filtrado se neutralizó. Precipitó un aceite. El aceite solidificó durante una noche para proporcionar 0,63 g de N^{1}-[5-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 110-120ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (s ancho, 2H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,28 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (quintuplete, J =7,0 Hz, 2H), 1,79 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48(quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/e 388 (M+H).

Ejemplo 10 Hidrocloruro de N^{1}-[5-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida

26

Parte A

A una suspensión de N^{1}-{5-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]pentil}benzamida (5 g, 13,2 mmol) en tolueno (250 ml) se le añadió una cantidad catalítica de platino sobre carbono. La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,4 X 10^{4} pascales) en un aparato Parr. Después de aproximadamente 2 horas, se había formado una bola de aceite en el fondo del frasco Parr. Se añadieron sulfato de magnesio y más catalizador y la hidrogenación se continuó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El residuo del frasco Parr se combinó con alcohol isopropílico (150 ml), se calentó en un baño de vapor y después se filtró. El análisis por HPLC indicó que los dos filtrados contenían producto, de manera que se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar N^{1}-{5-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]pentil}benzamida bruta. Este material se combinó con tolueno (250 ml). Se añadió ortoformiato de trietilo (4 g, 26,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con una columna Vigreux durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 3,4 g de N'-[5-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 171,5-172,5ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,22 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,94 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (quintuplete, J = 8,5 Hz, 2H).

Parte B

A una solución de N^{1}-[5-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida (2,0 g, 5,58 mmol) en cloroformo se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,9 g, 5,58 mmol). Después de 4 horas, el análisis por HPLC indicó que la reacción había finalizado. La reacción se lavó dos veces con carbonato sódico al 1% (50 ml) y después se concentró al vacío para proporcionar 5N-óxido de 1-(5-benzamidopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.

Parte C

A una solución de 5N-óxido de 1-(5-benzamidopentil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,1 g, 5,58 mmol) en diclorometano se le añadió hidróxido amónico. Se añadió lentamente cloruro de tosilo (1,06 g, 5,58 mmol) con agitación rápida de la mezcla de reacción. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato sódico al 1% y después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en alcohol isopropílico (100 ml) y después se añadió ácido clorhídrico 6 N (0,93 ml). El precipitado resultante se suspendió en agua (150 ml), se calentó a reflujo, se trató sobre carbón y después se filtró. El filtrado se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0,9 g de hidrocloruro de N'-[5-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 217-219ºC. Análisis: Calculado para C_{22}H_{23}N_{5}O. HCl \cdot ½H_{2}O: %C, 52,85; %H, 6,85; %N, 14,01; Encontrado: %C, 52,62; %H, 6,44%; %N, 13,87. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,84 (s ancho, 1H), 9,24 (s ancho, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/e 374 (M+H).

Ejemplo 11 Hidrocloruro de N^{1}-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida

27

Parte A

Se combinaron benzamida (25 g, 0,20 mol) y 1,3-diaminopropano (45,9 g, 0,60 mol) en un recipiente Parr y la mezcla se calentó a 150ºC durante 15 horas. El recipiente se enfrió y la mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el exceso de diamina. El residuo se disolvió en agua (500 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a <1. El precipitado resultante (benzamida de partida y producto diacilado) se retiró por filtración. El filtrado se lavó con diclorometano. La capa acuosa se basificó fuertemente mediante la adición de hidróxido sódico al 50% y después se extrajo con diclorometano (4 X 300 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato sódico y después se concentraron al vacío para proporcionar 11,9 g de N-(3-aminopropil)benzamida en forma de un aceite.

Parte B

Se añadió trietilamina (9,3 ml, 67 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de 4-cloro-3-nitroquinolina (16,4 g, 67 mmol) y diclorometano (400 ml). Se añadió de una vez una solución de N-(3-aminopropil)benzamida (11,9 g, 67 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 6 g de N^{1}-{3-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]propil}benzamida en forma de un sólido amarillo, p.f. 209-211ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s ancho, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,69 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H).

Parte C

Una suspensión de N^{1}-{3-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]propil}benzamida (1,0 g, 2,8 mmol) en alcohol isopropílico (120 ml) se calentó hasta que se disolvió algo de material. Se añadió una cantidad catalítica de platino sobre carbono y la mezcla de reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,4 X 10^{4} pascales) en un aparato Parr. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar N^{1}-{3-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]propil}benzamida bruta en forma de un aceite. Se añadió tolueno (100 ml) al aceite seguido de la adición de ortoformiato de trietilo (0,8 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,53 g de N^{1}-[3-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida en forma de un sólido blanquecino, p.f. 188-190ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,71 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H).

Parte D

A una solución de N^{1}-[3-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida (0,53 g, 1,6 mmol) en cloroformo (50 ml) se le añadió lentamente ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,55 g, 1,6 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se lavó con carbonato sódico al 1% (2 x 30 ml) y después se concentró al vacío para proporcionar 0,32 g de 5N-óxido de 1-(3-benzamidopropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido.

Parte E

A una solución de 5N-óxido de 1-(3-benzamidopropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0,32 g, 0,92 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió hidróxido amónico (20 ml). Se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,17 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para retirar el diclorometano. El precipitado resultante se aisló por filtración y después se lavó con agua. Este material se disolvió en alcohol isopropílico (20 ml/g). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 equiv.) y después el volumen de la mezcla de reacción se redujo en 10-20%. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con alcohol isopropílico para proporcionar 0,25 g de hidrocloruro de N^{1}-[3-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 265-270ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{19}N_{5}O \cdot HCl \cdot ½ H_{2}O: %C, 61,46; %H, 5,42; %N, 17,92; Encontrado: %C, 61,79; %H, 5,34; %N, 17,61. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,74 (s ancho, 1H), 9,30 (s ancho, 2H), 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 345,1593 (345,1590 calculado para C_{20}H_{19}N_{5}O).

Ejemplo 12 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-morfolinonicotinamida

28

Parte A

A una suspensión de ácido 6-cloronicotínico (16,6 g, 0,105 mol) en diclorometano (250 ml) se le añadió carbonildiimidazol (18,6 g, 0,115 mol). Después de disolverse todo el sólido, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió alcohol isopropílico (100 ml). El diclorometano se retiró al vacío. A la solución se le añadió una cantidad catalítica de isopropóxido sódico y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución después se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió con agua y después se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró al vacío para proporcionar 23,9 g de 6-cloronicotinato de isopropilo.

Parte B

Una solución de 6-cloronicotinato de isopropilo (6,0 g, 0,03 mol) y morfolina (13 ml, 0,15 mol) en alcohol isopropílico (60 ml) se calentó a reflujo durante 72 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con alcohol isopropílico y se secó para proporcionar 6-morfolinonicotinato de isopropilo. El filtrado se diluyó con agua. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 6-morfolinonicotinato de isopropilo. El rendimiento combinado fue de 8,3 g. El 6-morfolinonicotinato de isopropilo se combinó con hidróxido sódico 1 N (40 ml) y la suspensión resultante se agitó a 50-60ºC hasta que se disolvió todo el sólido. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. Este material se aisló por filtración y se identificó como el material de partida. El filtrado se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3,3 g de producto bruto. Este material se recristalizó en metanol/diclorometano para proporcionar ácido 6-morfolinonicotínico en forma de un sólido, p.f. 259-261ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{12}N_{2}O_{3}: %C, 57,19; %H, 5,81; %N, 13,48; Encontrado: %C, 57,50; %H, 5,71; %N, 13,53.

Parte C

A una solución de cloruro de oxalilo (0,13 g, 1 mmol) en cloroformo (5 ml) se le añadió lentamente N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añadió ácido 6-morfolinonicotínico (0,21 g, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con tolueno y después se concentró al vacío para proporcionar cloruro de 6-morfolinonicotinoílo. Este material se mantuvo al vacío a temperatura ambiente durante una noche y después se usó en la siguiente etapa.

Parte D

El cloruro de ácido de la Parte C se disolvió en piridina (20 ml) y después se añadió todo de una vez a una solución caliente de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,25 g, 1 mmol) en piridina (25 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 40ºC para retirar la piridina. El residuo resultante se combinó con agua e hidróxido sódico 1 N (25 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó en alcohol isopropílico para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-morfolinonicotinamida en forma de un sólido, p.f. 160-170ºC (desc.). ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 445,2209 (445,2226 calculado para C_{24}H_{27}N_{7}O_{2}).

Ejemplo 13 N^{1}-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]benzamida

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Parte A

A una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (55,0 g, 0,34 mol) en diclorometano anhidro (500 ml) se le añadió trietilamina (66,8 g, 0,33 mol). Se añadió lentamente 4-cloro-3-nitroquinolina y la reacción fue exotérmica. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar un producto en forma de un sólido amarillo. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió con hexano y se filtró para proporcionar más producto en forma de un sólido amarillo. Las dos recolecciones se combinaron para proporcionar 101 g de N-[2-(3-nitroquinolin-4-il)aminoetil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo, p.f. 157-158.

Parte B

A una suspensión de N-[2-(3-nitroquinolin-4-il)aminoetil]carbamato de terc-butilo (100 g, 0,30 mol) en tolueno (500 ml) se le añadieron platino sobre carbono (1 g de 10%) y sulfato sódico (2 g). La mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,4 X 10^{4} pascales) en un aparato Parr a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 73 g de N-[2-(3-aminoquinolin-4-il)aminoetil]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color dorado oscuro.

Parte C

A una solución de N-[2-(3-aminoquinolin-4-il)aminoetil]carbamato de terc-butilo (21 g, 69,4 mmol) en tolueno anhidro (250 ml) se le añadió ortoformiato de trietilo (11,3 g, 73,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 17,6 g de N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido castaño claro, p.f. 154-155ºC.

Parte D

A una solución de N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato de terc-butilo (17,2 g, 55,1 mmol) en cloroformo (250 ml) se le añadió en pequeñas porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (17,4 g, 60,6 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivó con una solución de carbonato sódico al 5%. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró al vacío para proporcionar 15,0 g de 5N-óxido de 1-[2-(terc-butilcarbamil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido blanquecino, p.f. 213-215ºC.

Parte E

A una solución agitada de 5N-óxido de 1-[2-(terc-butilcarbamil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (15,0 g, 45,7 mmol) en cloroformo (200 ml) se le añadió lentamente isocianato de tricloroacetilo (9,5 g, 50,2 mmol). Después de 2 horas, la reacción se interrumpió con hidróxido amónico concentrado (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío para proporcionar un sólido blanco. Este material se suspendió en acetato de metilo caliente y después se filtró para proporcionar 15 g de N-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco, p.f. 215ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,56 (s ancho, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (EI) m/e 327,1696 (327,1695 calculado para C_{17}H_{21}N_{5}O_{2}).

Parte F

Se combinaron N-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato de terc-butilo (14,8 g, 45,2 mmol), ácido trifluoroacético (100 ml) y acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el acetonitrilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un sólido castaño. Este material se disolvió en una cantidad mínima de agua caliente. La solución se ajustó a pH 14 y se dejó enfriar. La solución se concentró al vacío. El residuo resultante se extrajo con etanol a reflujo. El extracto de etanol se concentró al vacío para proporcionar 3,0 g de 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido castaño, p.f. 265ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,14 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (s ancho, 2H); MS (EI) m/e 227,1171 (227,1171 calculado para C_{12}H_{13}N_{5}).

Parte G

Una mezcla de 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,40 g, 1,76 mmol) y piridina anhidra (60 ml) se calentó hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución después se enfrió con un baño de hielo. Se añadió cloruro de benzoílo (0,25 g, 1,76 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se suspendió con agua (200 ml) y se aisló un sólido por filtración. Este material se recristalizó en alcohol isopropílico para proporcionar 0,15 g de N^{1}-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]benzamida en forma de un polvo blanco, p.f. 295ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (s ancho, 2H), 4,80(t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80(c, J = 6,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 331,1429 (331,1433 calculado para C_{19}H_{17}N_{5}O).

Ejemplo 14 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxibenzamida

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En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,125 g, 0,49 mmol) y piridina anhidra (40 ml) se calentó con una pistola térmica para disolver el sólido. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una solución de cloruro de 2-fenoxibenzoílo (0,11 g, 0,47 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró al vacío. El residuo sólido resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con 9:1 de diclorometano:metanol) para proporcionar 0,12 g de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxibenzamida en forma de un sólido blanco, p.f. 93-94ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, I H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (m, 3H). 6,59 (s ancho, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 451,2004 (451,2008 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 15 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-benzoilbenzamida

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31

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Usando el método del Ejemplo 14, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,2 g, 0,78 mmol) con cloruro de 3-benzoilbenzoílo (0,18 g, 0,73 mmol) para proporcionar 0,19 g de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-benzoilbenzamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 103-105ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (s ancho, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 463,2022 (463,2008 calculado para C_{28}H_{25}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 16 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fenilpropanamida

32

Usando el método del Ejemplo 14, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,2 g, 0,78 mmol) con cloruro de hidrocinamoílo (0,11 ml, 0,74 mmol) para proporcionar 0,14 g de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fenilpropanamida en forma de un sólido blanco, p.f. 148-150ºC.

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (s ancho, 2H), 4,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 387,2067 (387,2059 calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O).

Ejemplo 17 N^{1}-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-3-fenilpropanamida

33

Usando el método del Ejemplo 14, se hizo reaccionar 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (100 mg, 0,44 mmol) con cloruro de hidrocinamoílo (0,065 ml, 0,44 mmol) para proporcionar 0,06 g de N^{1}-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-3-fenilpropanamida en forma de un sólido blanco, p.f. 254-256ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6,6 (s ancho, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 359,1745 (359,1746 calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O).

Ejemplo 18 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(4-benzoilfenoxi)acetamida

34

Se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (99,6 mg, 0,39 mmol) y ácido 2-(4-benzoilfenoxi)acético (100 mg, 0,39 mmol) en piridina (10 ml). La mezcla se calentó hasta que fue homogénea y después se dejó enfriar. Se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (82 mg, 0,43 mol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y una solución saturada de carbonato potásico. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío para proporcionar un aceite dorado. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar aproximadamente 70 mg de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(4-benzoilfenoxi)acetamida en forma de un sólido blanco, p.f. 73-98ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,18 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 493,2106 (493,2114 calculado para C_{29}H_{27}N_{5}O_{3}).

Ejemplo 19 N-[4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil-5-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi]pentamida

35

Usando el método general del Ejemplo 18, se acopló 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (100 mg, 0,392 mmol) con ácido 5-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi]pentanoico (98,1 mg, 0,392 mmol) para proporcionar 20 mg de N-[4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil-5-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi]pentamida en forma de un sólido blanquecino, p.f. 150-157ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,51 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s ancho, 2H), 6,78(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (s ancho, 2H), 3,08 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 4H), 1,44 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 487,2329 (487,2332 calculado para C_{26}H_{29}N_{7}O_{3}).

Ejemplo 20 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-benzoilbenzamida

36

Usando el método general del Ejemplo 14, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,51 g, 2,0 mmol) con cloruro de 4-benzoilbenzoílo (2,0 mmol) para proporcionar 0,15 g de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-benzoilbenzamida en forma de un sólido blanco, p.f. 159-161ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s ancho, 1H), 6,86 (s ancho, 1H), 6,60 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 463,2002 (463,2008 calculado para C_{28}H_{25}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 21 N^{6}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-quinolinacarboxamida

37

Usando el método general del Ejemplo 18, se acopló 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,5 g, 1,96 mmol) con ácido 6-quinolinacarboxílico (0,34 g, 1,96 mmol) para proporcionar 0,08 g de N^{6}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-quinolinacarboxamida en forma de un polvo castaño, p.f. 122-127ºC (formación de espuma). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,98 (m, 1H), 8,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1847 (410,1855 calculado para C_{24}H_{22}N_{6}O).

Ejemplo 22 N^{1}-[3-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida

38

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 11 Parte C, se redujo N^{1}-{3-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]propil}benzamida (2,0 g, 5,7 mmol) a la diamina y después se hizo reaccionar con ortoacetato de trietilo para proporcionar 0,74 g de N^{1}-[3-(2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida en forma de un sólido amarillo oscuro pegajoso.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 11 Parte D, el material de la Parte A se oxidó para proporcionar 0,35 g de 5N-óxido de 1-(3-benzamidopropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido.

Parte C

A una solución de 5N-óxido de 1-(3-benzamidopropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0,35 g, 0,97 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió hidróxido amónico (20 ml). Se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,185 g, 0,97 mmol) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para retirar el diclorometano. El sólido resultante se recristalizó en diclorometano para proporcionar 0,1 g de N^{1}-[3-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida en forma de un sólido, p.f. 230-231,4ºC.

Ejemplo 23 N^{1}-[6-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexil]benzamida

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39

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Parte A

Usando el método general del Ejemplo 9 Parte A, se hizo reaccionar hexametilenodiamina (348,63 g, 3 mol) con benzamida (121,14 g, 1 mol) para proporcionar 136,5 g de N-(6-aminohexil)benzamida.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 9 Parte B, se hizo reaccionar hidrocloruro de 4-cloro-3-nitroquinolina (10 g, 41 mmol) con N-(6-aminohexil)benzamida para proporcionar 12,85 g de N^{1}-6-{(3-nitroquinolin-4-il)amino]hexil}benzamida en forma de un sólido cristalino amarillo.

Parte C

Usando el método general del Ejemplo 9 Parte C, se redujeron 12,3 g del material de la parte B y después se hicieron reaccionar con ortoformiato de trietilo (8,94 g, 6 mmol) para proporcionar 6,4 g de N^{1}-[6-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexil]benzamida en forma de un aceite pardo.

Parte D

A una solución del material de la Parte C en cloroformo se le añadió lentamente ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,9 g, 17 mmol). La solución se volvió de color naranja. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se lavó dos veces con carbonato sódico acuoso y después se concentró al vacío para proporcionar 6,0 g de 5N-óxido de 1-(6-benzamidohexil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un aceite naranja.

Parte E

A una solución del material de la Parte D en diclorometano se le añadió hidróxido amónico. Se añadió lentamente cloruro de tosilo (2,94 g, 15 mmol) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El material bruto resultante se recristalizó en acetato de propilo para proporcionar 0,91 g de N^{1}-[6-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexil]benzamida en forma de un sólido cristalino beige, p.f. 146-155ºC.

Ejemplo 24 N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida

40

A una solución de 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,52 g, 1,67 mmol) en piridina (25 ml) se le añadió D-biotinil N-hidroxisuccinimida (0,57 g, 1,67 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró para proporcionar 0,4 g de N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentamida en forma de un sólido, p.f. 214-215ºC. Análisis: Calculado para C_{28}H_{39}N_{7}O_{2}S: %C, 62,54; %H, 7,31; %N, 18,23; Encontrado: %C, 61,67; %H, 7,37; %N, 17,62.

Ejemplo 25 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida

41

A una solución de N-hidroxisuccinimidobiotina (0,51 g, 1,49 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió una solución de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,38 g, 1,49 mmol) en piridina (20 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró para proporcionar 0,58 g de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentamida en forma de un sólido, p.f. 104-106ºC. Espec. de masas de alta resolución: Masa teórica = 481,2260, Masa medida = 481,2261.

Ejemplo 26 N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-iminoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentana- mida

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42

A una solución de 1-(2-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,50 g, 1,76 mmol) en piridina (30 ml) se le añadió lentamente una solución de N-hidroxisuccinimidoiminobiotina (0,74 g, 1,76 mmol) en piridina (10 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó en etanol para proporcionar 0,5 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-iminoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida en forma de un sólido, p.f. 95-96ºC. Espec. de masas de alta resolución: Masa teórica = 508,2733, Masa medida = 508,2723.

Ejemplo 27 N^{1}-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida

43

Usando el método general del Ejemplo 24, se hizo reaccionar N-hidroxisuccinimidobiotina (0,6 g, 1,76 mmol) con 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,4 g, 1,76 mmol) para proporcionar 0,6 g de N^{1}-(2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida en forma de un sólido, p.f. 169ºC.

Ejemplo 28 N^{1}-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida

44

Usando el método general del Ejemplo 25, se hizo reaccionar 1-(4-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,4 g, 1,47 mmol) con N-hidroxisuccinimidobiotina (0,5 g, 1,47 mmol) para proporcionar 0,44 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida en forma de un sólido blanco, p.f. 124-126ºC. Espec. de masas de alta resolución: Masa teórica = 509,25, Masa medida = 509,2580.

Ejemplo 29 Ditrifluoroacetato de N^{1}-[2-(4-Amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida

45

A una suspensión de hidrocloruro de 1-(2-aminoetil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (3,39 g, 10,53 mmol) en cloroformo (150 ml) se le añadió trietilamina (1,2 g, 11,4 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se volvió transparente. Después se añadió lentamente N-hidroxisuccinimidobiotina (3,0 g, 8,79 mmol). Después de 2 horas, la mezcla turbia de reacción se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche y se volvió transparente. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró para proporcionar un sólido blanquecino. Este material se recristalizó en 8:2 etanol:agua para proporcionar un sólido blanco. Una porción de este material se purificó por HPLC prep eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético para proporcionar 0,6 g de N^{1}-[2-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-5-(2-oxoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida en forma de la sal ditrifluoroacetato, p.f. 171-175ºC. Análisis: Calculado para: C_{25}H_{33}N_{7}O_{3}S \cdot 2 C_{2}HF_{3}O_{2}: %C, 47,09; %H, 4,77; %N, 13,26; Encontrado: %C, 47,06; %H, 5,17; %N, 13,31.

Ejemplo 30 N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-(5-metil-2-oxo-4-imidazolinil)hexanoamida

46

Se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,13 g, 0,47 mmol), D-destiobiotina (0,10 g, 0,47 mmol) y cloroformo (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (0,094 g, 0,49 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una columna de gel de sílice. Se dejó que desapareciera el cloroformo y después la columna se eluyó con metanol al 10% en diclorometano. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-(5-metil-2-oxo-4-imidazolinil)hexanoamida en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 31 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-etoxi-1-naftamida

47

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2-etoxi-1-naftoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-2-etoxi-1-naftamida en forma de un polvo blanco, p.f. 219ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,47-7,22 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/e 453,2157 (453,2165 calculado para C_{27}H_{27}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 32 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-cianobenzamida

48

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 4-cianobenzoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-cianobenzamida en forma de un polvo blanco, p.f. 222,8-225,3ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 4H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,96 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3441, 3337, 3136, 2945, 2228, 1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 857, 755 cm^{-1}. MS (EI) m/e 384,1699 (384,1699 calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O).

Ejemplo 33 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-cianobenzamida

49

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 3-cianobenzoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-cianobenzamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 200,0-201,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,91 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H); IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, 1638, 1581, 1527, 1479, 1396, 1312, 1251, 1205 cm^{-1}; MS (EI) m/e 384,1699 (384,1699 calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O).

Ejemplo 34 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-4-fenilbenzamida

50

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 4-bifenilcarbonilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fenilbenzamida en forma de un polvo blanco, p.f. 215,4ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H); MS (EI) m/e 435,2054 (435,2059 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O).

Ejemplo 35 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxiacetamida

51

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de fenoxiacetilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxiacetamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 61,5ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz. 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,16 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,83 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm^{-1}; MS (EI) m/e 389,1844 (389,1852 calculado para C_{22}H_{23}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 36 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-etilhexanamida

52

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2-etilhexanoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-etilhexanamida en forma de un polvo castaño, p.f. 163,0-164,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,49-1,03 (m, 10H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/e 381,2533 (381,2529 calculado para C_{22}H_{31}N_{5}O).

Ejemplo 37 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-(trans)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida

53

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de trans-2-fenil-1-ciclopropanocarbonilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-(trans)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida en forma de un sólido blanquecino, p.f. 77,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 4H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,84 (s ancho, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,64-1,51 (m, 3H), 1,25-1,18 (m, 1H); IR (KBr) 3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527, 1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm^{-1}; MS (EI) m/e 399,2059 (399,2059 calculado para C_{24}H_{25}N_{5}O).

Ejemplo 38 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-naftamida

54

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 1-naftoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-naftamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 174,5ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57-7,41 (m, 5H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H): MS (EI) m/e 409,1903 (409,1903 calculado para C_{25}H_{23}N_{5}O).

Ejemplo 39 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fenoxibenzamida

55

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 3-fenoxibenzoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fenoxibenzamida en forma de un polvo blanco, p.f. 105,0-107,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58-7,29 (m, 9H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,89 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 451,2012 (451,2008 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 40 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-quinolinacarboxamida

56

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de quinolina-3-carbonilo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-quinolinacarboxamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 116,0-118,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 3H), 7,86 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,67 (t, J = 6,9 Hz. 2H), 1,97 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 410,1864 (410,1855 calculado para C_{24}H_{22}N_{6}O).

Ejemplo 41 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxipropanamida

57

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2-fenoxipropionilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxipropanamida en forma de un polvo blanco, p.f. 85,0-87,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,62-4,53 (m, 3H), 3,10 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,76 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (EI) m/e 403,2005 (403,2008 calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 42 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencil-1H-3-indolcarboxamida

58

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 1-bencilindol-3-carbonilo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-bencil-1H-3-indolcarboxamida en forma de un polvo blanco, p.f. 139,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,24 (s, 1H), 8,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,09 (m, 9H), 6,63 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,62-1,57 (m. 2H); MS (EI) m/e 488,2326 (488,2325 calculado para C_{30}H_{28}N_{6}O).

Ejemplo 43 N^{2}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-naftamida

59

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2-naftoílo para proporcionar N^{2}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-naftamida en forma de un polvo blanco, p.f. 257,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,85 (s ancho, 2H), 8,69 (s ancho, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99-7,80 (m, 5H), 7,75-7,50 (m, 4H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,98 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 409,1909 (409,1903 calculado para C_{2}H_{23}N_{5}O).

Ejemplo 44 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2,6-dimetoxinicotinamida

60

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2,6-dimetoxinicotinoílo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2,6-dimetoxinicotinamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 175,0-177,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,11-8,02 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); MS (EI) m/e 420,1909 (420,1910 calculado para C_{22}H_{24}N_{6}O_{3}).

Ejemplo 45 N^{8}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinacarboxamida

61

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de quinolina-8-carbonilo para proporcionar N^{8}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinacarboxamida en forma de un polvo castaño, p.f. 91,0-93,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,55-8,49 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,40 (dt J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (s ancho, 2H), 4,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1858 (410,1855 calculado para C_{24}H_{22}N_{6}O).

Ejemplo 46 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(4-isobutilfenil)propanamida

62

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 4-isobutil-\alpha-metilfenilacetilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(4-isobutilfenil)propanamida en forma de un polvo blanco, p.f. 172,0-173,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (EI) m/e 443,2687 (443,2685 calculado para C_{27}H_{33}N_{5}O).

Ejemplo 47 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]nicotinamida

63

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina e hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo para proporcionar N^{3}-[4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]nicotinamida en forma de un polvo blanco, p.f. 188,6-189,5ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,70-8,65 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (dt, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) m/e 360,1696 (360,1699 calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O).

Ejemplo 48 N^{4}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]isonicotinamida

64

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina e hidrocloruro de cloruro de isonicotinoílo para proporcionar N^{4}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]isonicotinamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 213,0-213,7ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (m, 1H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (s ancho, 2H), 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/e 360,1699 (360,1699 calculado para C_{20}H_{20}N_{6}O).

Ejemplo 49 N^{4}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-4-quinolinacarboxamida

65

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de quinolina-4-carbonilo para proporcionar N^{4}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-quinolinacarboxamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 214,5-215,2ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10-8,01 (m, 3H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (s ancho, 2H), 4,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1860 (410,1855 calculado para C_{24}H_{22}N_{6}O).

Ejemplo 50 N^{4}-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenil-4-quinolinacarboxamida

66

Se añadió gota a gota hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,57 g, 3,0 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de ácido 2-fenil-4-quinolinacarboxílico (0,5 g, 3,7 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,5 g, 3,7 mmol), piridina (2,2 ml) y diclorometano (20 ml). La reacción se mantuvo durante 15 min seguido de la adición gota a gota de 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,8 g, 2,55 mmol) en diclorometano (100 ml). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,62 g de N^{4}-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenil-4-quinolinacarboxamida en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f. 118ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 8,13-8,01 (m, 4H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,62-7,48 (m, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 7,6 1,2 Hz, 1H), 6,54 (s ancho, 2H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 5H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H); MS (EI) m/e 544,2589 (544,2587 calculado para C_{33}H_{32}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 51 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(pentilsulfanil)nicotinamida

67

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2-(n-pentiltio)piridina-3-carbonilo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(pentilsulfanil)nicotinamida en forma de un polvo castaño, p.f. 158,0-161,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47-8,41 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (s ancho, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 4H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (EI) m/e 462,2196 (462,2202 calculado para C_{25}H_{30}N_{6}OS).

Ejemplo 52 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-cianonicotinamida

68

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 6-cianopiridina-3-carbonilo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-cianonicotinamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 125,0-129,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 11H), 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,59 (s ancho, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (EI) m/e 385,1648 (385,1651 calculado para C_{21}H_{19}N_{7}O).

Ejemplo 53 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-cloronicotinamida

69

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 6-cloropiridina-3-carbonilo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-cloronicotinamida en forma de un sólido cristalino blanquecino, p.f. 144,0-148,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,63 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,61 (s ancho, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H). MS (EI) m/e 394,1298 (394,1309 calculado para C_{20}H_{19}N_{6}OCl).

Ejemplo 54 N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida

70

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-3-carbonilo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 192,0-194,0ºC (descomposición). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (s ancho, 2H), 5,06 (c, J = 9,1 Hz, 2H), 4,64 (t,1=6,9 Hz, 2H), 3,30 (m. 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) m/e 458,1678 (458,1678 calculado para C_{22}H_{21}N_{6}O_{2}F_{3}).

Ejemplo 55 N^{2}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil)-2-quinolinacarboxamida

71

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de quinolina-2-carbonilo en diclorometano y trietilamina (3 equivalentes) para proporcionar N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil)-2-quinolinacarboxamida en forma de un sólido blanco, p.f. 78,1-79,9ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,48 (s ancho, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 5H), 1,91-1,78 (m, 4H); MS (EI) m/e 468,2276 (468,2274 calculado para C_{27}H_{28}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 56 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(2-fluoro-4-bifenilil)propanamida

72

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 2-(2-fluoro-4-bifenilil)propionilo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(2-fluoro-4-bifenilil)propanamida en forma de un polvo blanco, p.f. 76,1-79,9ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,14 (m, 10H), 6,59 (s ancho, 2H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,09 (quintuplete, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 481,2268 (481,2278 calculado para C_{29}H_{28}FN_{5}O).

Ejemplo 57 N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-isoquinolinacarboxamida

73

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido isoquinolina-1-carboxílico para proporcionar N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-isoquinolinacarboxamida en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f. 61,0-63,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 3H), 7,84-7,96 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (s ancho, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28-3,12 (m, 5H), 1,92-1,76 (m, 4H); MS (EI) m/e 468,2261 (468,2274 calculado para C_{27}H_{28}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 58 N^{2}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-butil-2-piridinacarboxamida

74

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido fusárico para proporcionar N^{2}-{4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-butil-2-piridinacarboxamida en forma de un sólido castaño, p.f. 54,9-55,2ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,52 (s ancho, 2H), 4,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI) m/e 474,2750 (474,2743 calculado para C_{27}H_{34}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 59 N^{3}-{4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-3-indolcarboxamida

75

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido indol-3-carboxílico para proporcionar N^{3}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil-3-indolcarboxamida en forma de un polvo blanco, p.f. 225,5-227,4ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,50 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,48 (s ancho, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24-3,18 (m. 5H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 165,0, 152,0, 151,0, 145,1, 136,4, 132,6, 127,8, 126,8, 126,6, 126,4, 122,1, 121,5, 121,4, 120,6, 120,3, 115,1, 112,1, 111,0, 70,5, 58,4, 45,1, 38,2, 27,7, 27,5, 27,0; MS (EI) m/e 456,2282 (456,2274 calculado para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 60 N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-(1-pirrolil)benzamida

76

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido 4-(1-pirrolil)benzoico para proporcionar N^{1}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imida-
zo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-(1-pirrolil)benzamida en forma de un polvo blanquecino, p.f. 173,0-174,9ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,53 (s ancho, 2H), 6,30 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS (EI) m/e 482,2421 (482,2430 calculado para C_{28}H_{30}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 61 N^{2}-{4-[4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-quinolinacarboxamida

77

Se añadió gota a gota cloruro de quinolina-2-carbonilo (0,28 g en 10 ml de diclorometano, 1,46 mmol) a una solución en agitación de 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,49 g, 1,3 mmol), diclorometano (140 ml) y trietilamina (0,5 ml). La reacción se mantuvo durante 17 horas y después se concentró al vacío. El residuo amarillo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, gradiente de elución usando diclorometano a 95:5 de diclorometano\metanol) para proporcionar 0,19 g de N^{2}-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-quinolinacarboxamida en forma de un sólido blanquecino, p.f. 95,1-97,4ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16-8,07 (m, 3H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87(m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s ancho, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), MS (EI) m/e 530,2431 (530,2430 calculado para C_{32}H_{30}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 62 N^{3}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-6-(1-pirrolil)nicotinamida

78

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido 2-pirrolopiridina-5-carboxílico para proporcionar N^{3}-(4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil)-6-(1-pirrolil)nicotinamida en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f. 77,0-80,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,20 (m, 1H), 5,42 (s ancho, 2H), 4,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,56 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H); MS (EI) m/e 483,2376 (483,2383 calculado para C_{27}H_{29}N_{7}O_{2}).

Ejemplo 63 N^{5}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-indolcarboxamida

79

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido indol-5-carboxílico para proporcionar N^{5}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-indolcarboxamida en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,31 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,67 (s ancho, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (EI) m/e 456,2264 (456,2274 calculado para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}).

Ejemplo 64 N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fenoxibenzamida

80

De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, se combinaron 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de 4-fenoxibenzoílo para proporcionar N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fenoxibenzamida en forma de un polvo blanco, p.f. 90,5-91,5ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (s ancho, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/e 451,2008 (451,2008 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{2}).

Ejemplo 65 N^{5}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-(2-fenil-1-etinil)nicotinamida

81

De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido 5-(feniletinil)piridina-3-carboxílico para proporcionar N^{5}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-(2-fenil-1-etinil)nicotinamida en forma de un sólido amarillo, p.f. 76,0-78,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,3 1(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56 (s ancho, 2H), 4,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H): MS (CI) m/e 519 (M+H).

Ejemplo 66 N^{3}-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]nicotinamida

82

Parte A

Una solución de cloruro de benzoílo (5,3 g, 37,7 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió lentamente a una solución de N-(4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil}carbamato de terc-butilo (12,5 g, 37,7 mmol) en diclorometano (250 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 11,0 g de hidrocloruro de N-(4-{[3-(benzoilamino)quinolin-4-il]amino}butil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco.

Parte B

Se añadió trietilamina (7,26 g, 71,7 mmol) a una solución del material de la Parte A en etanol (200 ml) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un jarabe naranja. El análisis del espectro de masas por HPLC mostró que el jarabe contenía el producto deseado y material de partida. El jarabe se recogió en diclorometano (100 ml) y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina (5 ml) y cloruro de benzoílo (1,9 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, momento en el que el análisis por HPLC indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en alcohol isopropílico (150 ml). Se añadió trietilamina (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; eluyendo con metanol al 10% en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 6,7 g de N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido, p.f. 158-159ºC.

Parte C

Se añadió lentamente en pequeñas porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,05 equiv. de 65%) a una solución de N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo (6,56 g, 15,75 mmol) en diclorometano (120 ml). Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso al 1% (200 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío para proporcionar un jarabe naranja pálido. El jarabe se trituró con éter dietílico para proporcionar 6,8 g de 5N-óxido de 1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido castaño pálido, p.f. 178-181ºC.

Parte D

Una solución de 5N-óxido de 1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (6,8 g, 15,75 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidróxido amónico concentrado (30 ml). Se añadió en pequeñas porciones cloruro de tosilo (3,0 g, 15,75 mmol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (350 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío para proporcionar un sólido castaño. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar 4,8 g de producto. La masa del material se llevó a la siguiente etapa. Una pequeña porción se recristalizó en tolueno para proporcionar N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido, p.f. 182-183ºC. Análisis: Calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}: %C, 69,58; %H, 6,77; %N, 16,22; Encontrado: %C, 69,86; %H, 6,95; %N, 15,80.

Parte E

El material de la Parte D se disolvió en metanol (15 ml) y ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. La adición de hidróxido amónico concentrado a pH 12 no produjo un precipitado. El pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano y después con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y después se extrajo continuamente con cloroformo a la temperatura de reflujo durante 36 horas. El extracto de cloroformo se concentró al vacío para proporcionar un sólido castaño claro. Este material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 2,5 g de 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido blanquecino, p.f. 175-177ºC. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}: %C, 72,48; %H, 6,39; %N, 21,13; Encontrado: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.

Parte F

De acuerdo con el método general del Ejemplo 61, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina e hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo para proporcionar N^{3}-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]nicotinamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 84,5-86,1ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,91 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,75-7,41 (m, 8H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (s ancho, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (CI) m/e 437 (M+H).

Ejemplo 67 N^{2}-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-quinolinacarboxamida

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De acuerdo con el método general del Ejemplo 61, se combinaron 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y cloruro de quinolina-2-carbonilo para proporcionar N^{2}-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-quinolinacarboxamida en forma de un sólido cristalino blanquecino, p.f. 81,1-83,9ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 4H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,75-7,54 (m, 7H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s ancho, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,23 (m. 2H), 1,88 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); MS (CI) m/e 487 (M+H).

Ejemplos 68-102

Los compuestos que se muestran en la siguiente tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el Esquema de Reacción II anterior.

Una solución de 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (36 \mumol) en 10 ml de diclorometano en un tubo de ensayo tapado con un tapón a rosca se enfrió a -5ºC. El cloruro de ácido (45 \mumol) se añadió en forma de una solución 0,3 M en diclorometano. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante la adición y durante 15 segundos más, y la mezcla se dejó en reposo a -5ºC durante una noche. A esta mezcla se le añadieron aproximadamente 90 mg de una resina de aminometilpoliestireno (0,62 mequiv./g, malla 100-200) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó a 600 rpm durante 3 horas. Los compuestos se purificaron eluyendo a través de un lecho corto de gel de sílice con 10:1 de diclorometano-metanol, recogiendo fracciones de aprox. 1 ml y reuniendo las fracciones del producto (las fracciones se analizaron por tlc en 9:1 de diclorometano-metanol para identificar el producto). Los compuestos se analizaron por ^{1}H RMN a 500 MHz y APCI-MS (inyección de lecho o un protocolo de LC/MS).

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Ejemplos 103-107

Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético que se describe a continuación.

Se disolvió una porción de 10 mg (25 \mumol) de N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-(cloro-
metil)benzamida (ejemplo 7) en 1 ml de N,N-dimetilformamida en un tubo con tapón a rosca y se añadió la amina apropiada (2 equiv.), junto con aprox. 70 mg (270 \mumol) de perlas de N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno (PS-DIEA, 3,86 mequiv./g, Argonaut). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó en vórtice durante una noche a 500 rpm. Se añadieron 1-2 equiv. más de amina y después el calentamiento y la agitación en vórtice se continuaron durante una segunda noche. El producto se aisló por inyección de la mezcla de reacción filtrada en un sistema de HPLC semi-prep (bombas Shimadzu LC-6A, columna Rainin Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, tamaño de partículas de 8 micrómetros, poro de 60A, 9,9 ml/min, gradiente de elución de B al 2-95% en 25 min, mantenido a B al 95% durante 5 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm, recogidas fracciones de 5 ml). Las fracciones de hplc semi-prep se analizaron por hplc de fase inversa y las fracciones apropiadas se secaron al vacío para proporcionar el compuesto en forma de una sal trifluoroacetato. El compuesto se disolvió en aprox. 3-5 ml de 2:1 de diclorometano-metanol y se agitó con aprox. 80 mg (300 \mumol) de resina de diisopropilaminometil-poliestireno (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) durante 1-2 h para liberar la amina libre, y después se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto en forma de un sólido amorfo. Cada producto de amina se analizó por LC/APCI-MS.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 108 N^{1}-(4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-2-(2-tienil)acetamida

92

Este compuesto se preparó de acuerdo con el método de los Ejemplos 68-102. (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 0,9 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,10 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 1,85 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H) MS (APCI) m/e 380,22 (M+H).

Ejemplos 109-119

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el Esquema de Reacción III.

Se suspendió 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (10 mg, 0,04 mmol) en 10 ml de diclorometano en un tubo de ensayo roscado. Se añadió el ácido (0,05 mmol) y la mezcla se agitó en vórtice brevemente. A la mezcla se le añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 10 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al tubo se le añadieron aproximadamente 90 mg de resina de aminometilpoliestireno (Bachem, \sim1 mequiv./g, malla 100-200) y la mezclas se calentaron a reflujo y se agitaron durante una noche. Después, la mezcla se filtró para retirar la resina y se purificó por HPLC semi-preparativa de fase inversa (columna Rainin Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, tamaño de partículas de 8 micrómetros, poro de 60A, 10 ml/min, gradiente de elución de B al 2-95% en 25 min, mantenido a B al 95% durante 5 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para desencadenar la recolección de las fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la amida deseada. Los compuestos se analizaron por LC-MS (APCI).

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Ejemplos 120-146

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando el método sintético descrito en el Esquema de Reacción V anterior.

Parte A

Se suspendió 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg, 0,1 mmol) en 5 ml de diclorometano en un tubo de ensayo roscado y se añadió el aldehído (aproximadamente 0,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó en vórtice a 500 rpm durante media hora. La mezcla se dejó enfriar durante unos minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (38 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se inactivó con 0,5 ml de metanol y se evaporó a sequedad. La mezcla se purificó por HPLC semi-preparativa de fase inversa (columna Rainin Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, tamaño de partículas de 8 micrómetros, poro de 60A, 10 ml/min, gradiente de elución de B al 2-95% en 25 min, mantenido a B al 95% durante 5 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para desencadenar la recolección de las fracciones). Las fracciones de HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la amina secundaria deseada. Los compuestos se analizaron por LC-MS (APCI).

Parte B

Cada una de las aminas secundarias de la Parte A (aproximadamente 3-30 \mumol en forma de la sal di-trifluoroacetato) se disolvió en 1 ml de piridina y se añadieron aproximadamente 10 equivalentes de una solución 0,1 M de anhídrido acético en diclorometano. Las mezclas se dejaron en reposo durante 1 hora y después se añadieron 200 \mul de metanol. Las mezclas se evaporaron a sequedad en una centrífuga al vacío. Las mezclas se purificaron por HPLC semi-preparativa de fase inversa como en la Parte A. Los compuestos se analizaron por LC-MS (APCI).

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Ejemplos 147-159

Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon usando el método sintético del Esquema de Reacción II anterior.

Se puso 1-(4-aminobutil)-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (50 mg) en un vial de 2 dracmas (7,4 ml). Se añadieron diisopropiletilamina (1,2 equiv.) y diclorometano (1 ml). Se añadió una solución que contenía el cloruro del ácido carboxílico (1,1 equiv.) en diclorometano (1 ml). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell PakC18, 35 x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido a B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para desencadenar la recolección de las fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la amida deseada.

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Ejemplos 160-168

Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon usando el método sintético del Esquema de Reacción III anterior.

Se pusieron 1-(4-aminobutil)-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (50 mg), el ácido carboxílico (1,0 equiv.) y diclorometano (3 ml) en un vial de 2 dracmas (7,4 ml). Se añadió una solución que contenía hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,1 equiv.) en diclorometano (1 ml). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido a B al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para desencadenar la recolección de las fracciones). Las fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la amida deseada.

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Ejemplo 169

Trifluoroacetato de N^{1}-[4-(4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]acetamida

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Usando el método de los Ejemplos 147-159 anteriores, se hizo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amina con cloruro de acetilo para proporcionar trifluoroacetato de N^{1}-[4-(4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]acetamida. APCI-MS m/e 418,2.

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Ejemplos 170 y 171

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon haciendo reaccionar 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina con el ácido carboxílico apropiado usando el método de los Ejemplos 160-168.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 172-174

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético descrito en el Esquema de Reacción VI anterior.

Parte A

Se añadió una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) a una solución de 1-(4-aminobutil)-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (7,7 g, 24,5 mmol) en ácido trifluoroacético (250 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato Parr. El progreso de la reacción se controló por LC/MS. Se añadió más catalizador 7, 11 y 17 días después del comienzo de la reacción. Después de 25 días, la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de adyuvante de filtro Celite® para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se hizo básica (pH = 11) con hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 3,5 g de 1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido.

Parte B

Usando el método de los Ejemplos DC 147-159 anteriores. El material de la Parte A se hizo reaccionar con el cloruro de ácido apropiado para dar la amida deseada.

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Ejemplos 175-180

Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción III anterior usando el método general de los Ejemplos 160-168.

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Inducción de citoquinas en células humanas

Se utilizó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para evaluar la inducción de citoquinas por los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición del interferón y el factor de necrosis tumoral (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) secretados en el medio de cultivo como se describe por Testerman et. al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septiembre de 1995).

Preparación de células sanguíneas para el cultivo

Se recogió sangre completa de donantes humanos sanos mediante venipunción hacia tubos de tipo vacutainer con EDTA. Se separaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre entera mediante centrifugación en gradiente de densidad usando Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las PBMC se suspendieron a 3-4 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y disolución de penicilina/estreptomicina al 1% (RPMI completo). La suspensión de PBMC se añadió a placas de cultivo de tejido estériles de fondo plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA, o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contenían un volumen igual de medio RPMI completo que contenía el compuesto de ensayo.

Preparación del compuesto

Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe ser mayor que una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.

Incubación

La solución de compuesto de ensayo se añade a 60 \muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan diluciones en serie (de tres veces o de diez veces). Después se añade la suspensión de PBMC a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo deseado. La concentración final de suspensión de PBMC es 1,5-2 X 10^{6} células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estéril, se mezclan con suavidad y después se incuban durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.

Separación

Después de la incubación, las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo de células se retira con una pipeta de polipropileno estéril y se traslada a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se mantienen de -30ºC a -70ºC hasta el análisis. En las muestras se analiza el interferón (\alpha) por ELISA o bioensayo y el factor de necrosis tumoral (\alpha) por ELISA.

Análisis de Bioensayo de Interferón

El interferón se determina mediante un bioensayo que utiliza células de carcinoma pulmonar humano A549 expuestas a encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioensayo han sido descritos por G. L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, junio/julio, 78, 1983, incorporado en la presente como referencia. Expuesto con brevedad, el método es el siguiente: Se incuban células A549 con diluciones de muestras o un interferón estándar a 37ºC durante 24 horas. Las células incubadas entonces se infectan con un inóculo de virus de la encefalomiocarditis. Las células infectadas se incuban durante 24 horas más a 37ºC antes de evaluar el efecto citopático viral. El efecto citopático viral se cuantifica por tinción con violeta de cristal seguido de la evaluación visual de las placas. Los resultados se expresan como unidades de referencia alfa/ml basándose en el valor obtenido para el patrón de IFN de leucocitos humanos NIH.

Análisis de Interferón (\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral (\alpha) por ELISA

La concentración de interferón (\alpha) se determina mediante ELISA utilizando un kit Human Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.

La concentración del factor de necrosis tumoral (\alpha) (TNF) se determina utilizando kits de ELISA disponibles en Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San Diego, CA.

La tabla a continuación presenta la concentración más baja encontrada que induce interferón, y la concentración más baja encontrada que induce el factor de necrosis tumoral para cada compuesto. Un "**" indica que no se observó inducción a ninguna de las concentraciones ensayadas (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 y 30 \muM). Un "***" indica que no se observó inducción a ninguna de las concentraciones ensayadas (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 y 10 \muM). A menos que se indique otra cosa, la biosíntesis de interferón se determinó por ELISA.

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120

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I):

121

en la que

R_{1} es -alquil-NR_{3}-CO-R_{4} o -alquenil-NR_{3}-CO-R_{4} donde R_{4} es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquilo;

: -alquenilo;

: -alquinilo;

: -(alquil)_{0-1}-arilo;

: -(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -O-alquilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -CO-arilo;

: -CO-(arilo sustituido);

: -CO-heteroarilo;

: -CO-(heteroarilo sustituido);

: -COOH;

: -CO-O-alquilo;

: -CO-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-alquilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: -P(O)(OR_{3})_{2};

: -NR_{3}-CO-O-alquilo;

: -N_{3};

: -halógeno;

: -NO_{2};

: -CN;

: -haloalquilo;

: -O-haloalquilo;

: -CO-haloalquilo;

: -OH;

: -SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;

: o R_{4} es

122

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:

: - hidrógeno;

: - alquenilo;

: - arilo;

: - (arilo sustituido);

: - heteroarilo;

: - (heteroarilo sustituido);

: - heterociclilo;

: - (heterociclilo sustituido);

: - alquil-O-alquilo;

: - alquil-O-alquenilo; y

: - alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

: - OH;

: - halógeno;

: - N(R_{3})_{2};

: - CO-N(R_{3})_{2};

: - CO-alquilo C_{1-10};

: - CO-O-alquilo C_{1-10};

: - N_{3};

: - arilo;

: - (arilo sustituido);

: - heteroarilo;

: - (heteroarilo sustituido);

: - heterociclilo;

: - (heterociclilo sustituido);

: - CO-arilo; y

: - CO-heteroarilo;

n es 0 a 4;

cada R presente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo y donde las expresiones "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, y, en el caso de heterociclilo, oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que R_{2} es hidrógeno.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil)_{0-1}arilo y (alquil)_{0-1}-(arilo sustituido).

4. La composición de la reivindicación 1 en la que R_{4} es arilo o heteroarilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

: -alquilo;

: -alquenilo;

: - alquinilo;

: - (alquil)_{0-1}-arilo;

: - (alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: - (alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: - (alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: - O-alquilo;

: - O-(alquil)_{0-1}-arilo;

: - O-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: - O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: - O-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: - CO-arilo;

: - CO-(arilo sustituido);

: - CO-heteroarilo;

: - CO-(heteroarilo sustituido);

: - COOH;

: - CO-O-alquilo;

: - CO-alquilo;

: - S(O)_{0-2}-alquilo;

: - S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;

: - S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);

: - S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;

: - S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);

: - NR_{3}-CO-O-alquilo;

: - P(O)(OR_{3})_{2};

: - N_{3};

: - halógeno;

: - NO_{2};

: - CN;

: - haloalquilo;

: - O-haloalquilo;

: - CO-haloalquilo;

: - OH; y

: - SH.

5. La composición de la reivindicación 1 en la que R_{4} es

123

6. La composición de la reivindicación 5 en la que R_{5} es 4-piridilo.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende a cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

N^{1}-[4-(4-Amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

N^{1}-[4-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida

N^{1}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4;5-c]quinolin-1-il)butil]benzamida;

N^{1}-[5-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentil]benzamida;

N^{1}-[5-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]qinolin-1-il)pentil]benzamida;

N^{1}-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida;

N^{1}-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]benzamida;

N^{1}-[3-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propil]benzamida;

N^{1}-[6-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexil]benzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-fenilpropanamida;

N^{1}-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-3-fenilpropanamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxiacetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-etilhexanamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxipropanamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-clorobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3,4-diclorobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2,6-diclorobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-fluorobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-clorobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-metoxibenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-(trifluorometil)benzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenilacetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-(E)-3-fenil-2 propenamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-ciclopentilpropanamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-ciclopentanocarboxamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-ciclohexanocarboxamida

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil)-2-metilbenzamida;

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil)-1-ciclopentanocarboxamida;

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-1-ciclohexanocarboxamida,

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}benzamida;

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-fenilacetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]acetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]acetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2,2,2-trifluoroacetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2,2,2-trifluoroacetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil](trans)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida; y

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-(trans)-2-fenilciclopropano-1-carboxa-
mida;

en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N^{6}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolinacarboxamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-quinolinacarboxamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2,6-dimetoxinicotinamida;

N^{8}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-8-quinolinacarboxamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]nicotinamida;

N^{4}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]isonicotinamida;

N^{4}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-quinolinacarboxamida;

N^{4}-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenil-4-quinolinacaboxamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(pentilsulfanil)nicotinamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-cianonicotinamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-cloronicotinamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida;

N^{2}-[4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-2-quinolinacarboxamida;

N^{1}-[4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-1-isoquinolinacarboxamida;

N^{2}-[4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-5-butil-2-piridinacarboxamida;

N^{3}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-3-indolcarboxamida;

N^{2}-{4-[4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-2-quinolinacarboxamida;

N^{3}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-6-(1-pirrolil)nicotinamida;

N^{5}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-5-indolcarboxamida;

N^{3}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil} 5-(2-fenil-1-etinil)nicotinamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]nicotinamida;

N^{2}-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-quinolinacarboxamida;

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-cloronicotinamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5,c]quinolin-1-il)butil]-2-(2-tienil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-(3-tienil)acetamida;

N^{2}-{4-[4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-piridinacarboxamida;

N^{3}-{4-[4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-nicotinamida;

N^{4}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5]-c]quinolin-1-il]butil)isonicotinamida;

N^{3}-{4-{4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-3-furamida;

N^{3}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}nicotinamida;

N^{2}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-furamida;

N^{2}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-tiofenocarboxamida; y

N^{2}-[4-(4-Amino-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il)butil]-5-nitro-2-furamida;

seleccionado del grupo que consiste en:

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]4-(morfolinometil)benzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-{[(4-piridilmetil)amino]metil}benzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-{[(2-metoxifenetil)amino]metil}benzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-({metil[2-(2-piridil)etil]amino]metil)benzamida,

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-2-oxo-2-fenilacetamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-[(2-tetrahidro-1H-1-pirrolil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)
metil]benzamida; y

N^{3}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-6-morfolinonicotinamida;

seleccionado del grupo que consiste en:

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-etoxi-1-naftamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-cianobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-3-cianobenzamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-naftamida;

N^{2}-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-naftamida;

N^{1}-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil]-4-(1-pirrolil)benzamida;

N^{1}-{4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil}-1-naftamida;

N^{2}-{4-(4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-2-naftamida;

N^{1}-{4-(4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-naftamida;

N^{2}-{4-(4-Amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-naftamida;

N^{1}-(4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-naftamida;

N^{2}-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-naftamida;

N^{1}-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-1-naftamida; y

N^{2}-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-naftamida; o

seleccionado del grupo que consiste en:

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(4-metoxibencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(4-bromobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(5-bromo-2-hidroxibencil)-acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1il)butil]-N^{1}-(4-butoxibencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2-clorobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-il)butil]-N^{1}-(2-cloro-5-nitrobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-il)butil]-N^{1}-(6-cloro-2-nitrobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-2[(4-clorofenil)sulfanil]bencilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(3,5-diclorobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(3,4-difluorobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]N^{1}-(2,5-dimetoxibencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2,3-dimetoxibencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2,4-dimetilbencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[5,4-c]quinolin-1-il]-N^{1}-(5-etil-2-furil)metil]acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2-furilmetil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(3-furilmetil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(3-fenilpropil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-octilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(1-naftilmetil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-[(2-metoxi-1-naftilmetil)]acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(4-nitrobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2-nitrobencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(4-piridinmetil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2-metilbencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(2,3,4-trimetoxibencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil-N^{1}-(3,4,5-trimetoxibencil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-ciclopentilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-(4-fluorofenil)acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-isopropilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-ciclohexilmetilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-bencilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-metilacetamida;

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-etilacetamida; y

N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N^{1}-bencil-2,2,2-trifluoroacetamida.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 8 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento útil en un método para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal.

11. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento útil en un método para tratar una enfermedad viral en un animal.

12. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento útil en un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal.