KR20170077251A - Ｄ형 간염 바이러스(ｈｄｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법 - Google Patents

Ｄ형 간염 바이러스(ｈｄｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법 Download PDF

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바산트 자드하브
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스베틀라나 슐가-모르스카야
칼란토타틸 쥐. 라지브
로라 십-로렌치노
후이레이 쉬
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알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV) 게놈을 표적으로 하는 RNAi 제제, 예를 들어, 이중-가닥 RNAi 제제, 및 하나 이상의 HBV 유전자의 발현을 억제하기 위한 이러한 RNAi 제제의 이용 방법 및 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 장애를 갖는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

Ｄ형 간염 바이러스(ＨＤＶ) ＩＲＮＡ 조성물 및 그의 이용 방법{HEPATITIS D VIRUS (HDV) IRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2014년 11월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/077,672호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 출원은 또한, 2014년 11월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/077,799호 및 2015년 3월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/137,464호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 특허 출원의 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 출원은 2015년 11월 10일에 출원된(대리인 문서 번호: 121301-02820) 발명의 명칭이 "Hepatitis B Viris (HBV) iRNA Compositions and Methods of Use Thereof"인 국제 특허 출원, 제PCT/US2015/XXXXX호에 관한 것이며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고, 그의 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2015년 11월 6일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 121301-02820_SL.txt이며, 774,780 바이트 크기이다.
D형 간염 바이러스 또는 델타 간염 바이러스(HDV)는 인간 병원체이다. 실제로, HDV 감염은 몇몇의 아프리카 국가, 아마존 지역 및 중동에 고도로 풍토성인 한편, 지중해를 제외한 공업화된 국가에서 그의 유병률이 낮다. 그러나, 바이러스는 결함이 있으며, 전염을 위하여 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 제공되는 필수 헬퍼 기능에 의존하며; 실제로, HDV는 감염성이 되고, 성장하기 위하여, HBV와의 동시 감염(동시감염) 또는 기존의 HBV 감염에 대한 중복(중복감염)을 필요로 한다. 특히, HDV는 B형 간염의 표면 항원을 함유하는 HBV 바이러스 외피를 필요로 한다.
HDV는 인간 바이러스학에서 독특한 것이며; 그것은 약 1,700개 염기의 환상 RNA 게놈을 가지며(예를 들어, Genbank 수탁 번호 M21012.1(GI:329989) 참조), 이에 따라, 인간에서 가장 작은 감염성 물질이며, 식물의 비로이드 및 위성 RNA와 유사하다. HDV는 동물 세포에게 알려져 있지 않은 회전 환 메커니즘에 의해 복제되며, 자가-절단 리보자임을 처리하고, 보통 DNA 주형만을 허용하는 숙주 RNA 중합효소에 의해 전사된다(문헌[Ciancio and Rizzetto, Nat. Rev. 11:68-71, 2014]).
HDV는 1,672(균주 dFr45, Genbank 수탁 번호 AX741144) 내지 1,697개 뉴클레오티드(dFr47, GenBank 수탁 번호 AX741149) 범위의 원형, 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 독특한 오픈 리딩 프레임은 간세포 핵에서 교정 단계의 방식에 의해 소형 및 대형 델타 간염(각각 sHD 및 lHD) 항원을 인코딩한다.
HDV의 유전적 다양성은 분리주의 지리학적 기원과 관련이 있으며, HDV-1 내지 HDV-8로 지칭되는 적어도 8가지의 유전형이 존재한다. 어디에나 존재하는 HDV-1을 제외하고, HDV-2(이전에 HDV-IIa 표지)는 일본, 타이완 및 러시아의 야쿠티카에서 관찰되며; HDV-4(이전에 HDV-IIb 표지)는 타이완 및 일본에서 관찰되며; HDV-3은 아마존 지역에서 중증 및 전격 간염의 유행을 야기하며(9); HDV-5, HDV-6, HDV-7 및 HDV-8은 아프리카에서 관찰된다(문헌[LeGal et al., Emerg . Infect. Dis. 12:1447-1450, 2006]).
전 세계적으로 4억 명이 넘는 사람들이 HBV로 만성 감염된다. 또한, 1980년대 말에, 세계에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 보균자의 적어도 5%(1500만명의 개체)가 HDV로도 감염된 것으로 추산되었다. HBV로 감염된 대상체는 심각한 간 질환, 예를 들어, 만성 간염, 간경화증, 간부전 및 간세포 암종(HCC)이 발생할 위험이 증가하여, 추정하여 매년 600,000명의 사망을 초래하며, 이러한 대상체에서 HDV 감염(동시-감염 또는 중복감염)은 HBV와 관련된 중증의 급성 및 만성 형태의 간 질환을 야기할 수 있다. 사실상, HDV로의 중복감염 및 동시감염 둘 모두는 단독의 HBV로의 감염에 비하여 더욱 중증의 합병증을 초래한다. 이들 합병증은 표준 치료법을 사용한 치료에 대한 내성 및 급성 감염에서 간부전을 경험할 더 큰 가능성 및 간경화증으로의 신속한 진행과 함께, 만성 감염에서 간암이 발생할 기회의 증가를 포함한다. B형 간염 바이러스와 함께, D형 간염은 모든 간염 감염 중 가장 높은 20%의 사망률을 갖는다.
따라서, HDV로 감염된 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 대상체를 위한 대체 요법 및 병용 요법이 당업계에 필요하다.
요약
본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV) 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유도 침묵화 복합체(RISC)-매개의 절단을 초래하는 iRNA 조성물을 제공한다. HDV 유전자는 세포, 예를 들어, 대상체, 예컨대 인간 내의 세포에 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 HDV 유전자의 발현을 억제하기 위하여, HDV 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유도 침묵화 복합체(RISC)-매개의 절단을 초래하는 iRNA 조성물을 사용하여, HDV 유전자의 발현의 억제 또는 감소로 이익을 얻을 장애, 예를 들어, HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환, 예를 들어, B형 간염 바이러스 감염, 만성 B형 간염 감염(CHB), 만성 D형 간염 감염(CHD), 간경화증, 간부전 및 간세포 암종(HCC)을 가지는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 치료법을 제공한다. HDV가 전염을 위하여 HBV에 의해 제공되는 필수 헬퍼 기능에 의존함에 따라, HDV의 치료 방법은 HBV 감염 및/또는 HBV-관련 장애, 예를 들어, D형 간염 바이러스 감염, 만성 D형 간염 감염(CHD), 만성 B형 간염 감염(CHB), 간경화증, 간부전 및 간세포 암종(HCC)을 치료하는데 유용한 제제 및 치료법을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 HDV의 8가지 혈청형(HDV-1, HDV-2, HDV-3, HDV-4, HDV-5, HDV-6, HDV-7 및 HDV-8) 중 적어도 2개, 바람직하게는 3개 이상에 걸쳐 보존된 HDV 게놈 내의 영역을 표적으로 하도록 설계된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:29의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:30의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:31의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:32의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:33의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:34의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:35의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:36의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:38의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:39의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:40의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:41의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:42의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:43의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:44의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 SEQ ID NO:2551의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:2552의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다. 특정 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제의 센스 가닥은 SEQ ID NO:2551의 뉴클레오티드 서열 중 뉴클레오티드 1451 내지 1484, 뉴클레오티드 1455 내지 1480, 뉴클레오티드 1455 내지 1474 또는 뉴클레오티드 1417 내지 1443과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 내의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상은 안티센스 가닥 내의 뉴클레오티드 미스매치이다.
다른 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 내의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상은 센스 가닥 내의 뉴클레오티드 미스매치이다.
일 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다.
일 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 열거된 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 및 AD-70275.1 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 및 안티센스 가닥 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 및 AD-70295.1 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 및 안티센스 가닥 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금(locked) 뉴클레오티드, 잠금 해제(unlocked) 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된(constrained) 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다.
일 구현예에서, 이중-가닥 영역은 15 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다. 다른 구현예에서, 이중-가닥 영역은 17 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다. 또 다른 구현예에서, 이중-가닥 영역은 17 내지 25개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다. 일 구현예에서, 이중-가닥 영역은 23 내지 27개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다. 다른 구현예에서, 이중-가닥 영역은 19 내지 21개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다. 또 다른 구현예에서, 이중-가닥 영역은 21 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이이다.
일 구현예에서, 각각의 가닥은 15 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖는다. 다른 구현예에서, 각각의 가닥은 19 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖는다.
일 구현예에서, 리간드는
Figure pct00001
이다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 하기 도식에 나타낸 바와 같이 리간드에 컨쥬게이트된다:
Figure pct00002
상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 열거된 RNAi 제제의 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 및 AD-70275.1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. 이중 가닥 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32로부터의 센스 서열 중 어느 하나를 포함하며, 안티센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32로부터의 안티센스 서열 중 어느 하나를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1의 센스 가닥 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1의 안티센스 가닥 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 이들 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열과 그들의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNAi 제제를 제공한다.
일 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 5'-포스페이트 모방체는 5'-비닐 포스페이트(5'-VP)이다.
일 구현예에서, 리간드는
Figure pct00003
이다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 하기 도식에 나타낸 바와 같이 리간드에 컨쥬게이트된다:
Figure pct00004
상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:29의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:30의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:31의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:32의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:33의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:34의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:35의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:36의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:38의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:39의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:40의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:41의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:42의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:43의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:44의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물을 제공하며, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제는 독립적으로, 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:2551의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 안티센스 가닥의 각각은 독립적으로 SEQ ID NO:2552의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하며, 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥의 각각은 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이중 가닥 RNAi 제제 중 하나 또는 둘 모두의 센스 가닥은 SEQ ID NO:2551의 뉴클레오티드 서열 중 뉴클레오티드 1451 내지 1484, 뉴클레오티드 1455 내지 1480, 뉴클레오티드 1455 내지 1474 또는 뉴클레오티드 1417 내지 1443으로부터의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 내의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상은 안티센스 가닥 내의 뉴클레오티드 미스매치이다. 다른 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 내의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상은 센스 가닥 내의 뉴클레오티드 미스매치이다.
일 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다.
일 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 열거된 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 및 안티센스 가닥 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 또는 AD-70295.1 중 어느 하나의 센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 및 안티센스 가닥 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 조성물을 제공하며, 당해 조성물은 (a) 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하는 제1 이중-가닥 RNAi 제제로서, 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 제1 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제1 이중-가닥 RNAi 제제; 및 (b) 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하는 제2 이중-가닥 RNAi 제제로서, 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 제2 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제2 이중-가닥 RNAi 제제를 포함하며; 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥 및/또는 제1 및 제2 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 RNAi 제제는 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에 제공되는 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 RNAi 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 RNAi 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 또는 AD-70295.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 표 11, 표 12, 표 31, 표 32 중 어느 하나에 열거된 RNAi 제제 중 어느 하나를 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다.
일 구현예에서, 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 또는 AD-70295.1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 벡터 및 세포를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터를 제공한다.
일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 비완충 용액에서 투여된다. 일 구현예에서, 비완충 용액은 염수 또는 물이다.
다른 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 완충 용액과 함께 투여된다. 일 구현예에서, 완충 용액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트 또는 그들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, 완충 용액은 인산염 완충 식염수(PBS)이다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서의 D형 간염 바이러스(HDV) 유전자 발현의 억제 방법을 제공한다. 당해 방법은 세포를 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및 생성되는 세포를 HDV 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 유지시켜, 그에 의해, 세포에서 HDV 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 세포에서의 D형 간염 바이러스(HDV)의 복제의 억제 방법을 제공한다. 당해 방법은 세포를 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및 생성되는 세포를 HDV 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 유지시켜, 그에 의해, 세포에서 HDV의 복제를 억제하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 세포는 대상체 내에 존재한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 HDV-관련 질환을 앓고 있다.
일 구현예에서, HDV 유전자 발현은 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 100% 억제된다.
일 구현예에서, 세포에서의 HDV의 복제는 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 100% 억제된다.
일 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 D형 간염 바이러스(HDV) DNA의 수준의 감소 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 대상체에서 HDV DNA의 수준을 감소시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 D형 간염 바이러스(HDV) 항원의 수준의 감소 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 대상체에서 HDV 항원의 수준을 감소시키는 단계를 포함한다. 대형 HDV 항원의 수준이 감소될 수 있거나, 소형 HDV 항원의 수준이 감소될 수 있거나, 또는 대형 및 소형 HDV 항원 둘 모두의 수준이 감소될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 D형 간염 바이러스(HDV)의 바이러스 부하의 감소 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 대상체에서 HDV의 바이러스 부하를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 가지는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV)-관련 장애를 가지는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, HDV-관련 장애는 B형 간염 바이러스 감염, 급성 B형 간염, 급성 D형 간염; 급성 전격 D형 간염; 만성 D형 간염; 간 섬유증; 말기 간 질환; 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 가지는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료적 유효량의 이중 가닥 RNAi 제제를 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 대상체를 치료하는 단계로서, 이중 가닥 RNAi 제제가 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나로부터의 어느 하나의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열)을 포함하며, 안티센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나를 포함하며, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥은 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 5'-포스페이트 모방체는 5'-비닐 포스페이트(5'-VP)이다.
일 구현예에서, 리간드는
Figure pct00005
이다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 하기 도식에 나타낸 바와 같이 리간드에 컨쥬게이트된다:
Figure pct00006
상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
일 구현예에서, HDV-관련 장애는 B형 간염 바이러스 감염, 급성 B형 간염, 급성 D형 간염; 급성 전격 D형 간염; 만성 D형 간염; 간 섬유증; 말기 간 질환; 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 가지는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위해 치료적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 조성물은 (a) 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하는 제1 이중-가닥 RNAi 제제로서, 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 제1 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제1 이중-가닥 RNAi 제제; 및 (b) 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하는 제2 이중-가닥 RNAi 제제로서, 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 제2 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제2 이중-가닥 RNAi 제제를 포함하며; 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하여, 그에 의해 대상체를 치료한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV)-관련 장애를 가지는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위해 치료적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 조성물은 (a) 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하는 제1 이중-가닥 RNAi 제제로서, 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 제1 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제1 이중-가닥 RNAi 제제; 및 (b) 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하는 제2 이중-가닥 RNAi 제제로서, 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며, 제2 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제2 이중-가닥 RNAi 제제를 포함하며; 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하여, 그에 의해 대상체를 치료한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥 및/또는 제1 및 제2 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 리간드는
Figure pct00007
이다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 리간드에 컨쥬게이트된다:
Figure pct00008
상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일 구현예에서, HDV-관련 장애는 B형 간염 바이러스 감염, 급성 B형 간염, 급성 D형 간염; 급성 전격 D형 간염; 만성 D형 간염; 간 섬유증; 말기 간 질환; 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서의 B형 간염 바이러스(HBV)의 치료를 추가로 포함한다. 치료 방법은 당업계에 알려져 있는 임의의 치료 방법을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, HBV는 본원에 제공되는 iRNA 제제 중 하나 이상을 사용하여 대상체에서 치료된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 PD-L1의 발현을 조절하는, 바람직하게는 감소시키는 방법을 추가로 포함한다. PD-L1의 발현을 감소시키기 위한 조성물 및 방법은 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 PCT 공개 WO2011/127180호에 제공된다.
일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 약 3 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 약 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 약 0.5 ㎎/㎏의 용량으로 주마다 2회 투여된다.
일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 약 50 ㎎ 내지 200 ㎎의 고정 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 피하 투여된다. 다른 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 정맥내 투여된다. 다른 구현예에서, 제제는 근육내 투여된다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 2회 이상의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 약 12시간마다 1회, 약 24시간마다 1회, 약 48시간마다 1회, 약 72시간마다 1회 및 약 96시간마다 1회로 이루어진 군으로부터 선택되는 간격으로 투여된다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 주마다 2회 투여된다. 다른 구현예에서, RNAi 제제는 격주로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 추가의 치료제는 항바이러스제, 역전사효소 억제제, 면역 자극제, 치료 백신, 바이러스 진입 억제제, HbsAg의 분비 또는 방출을 억제하는 올리고뉴클레오티드, 캡시드 억제제, cccDNA 억제제, HBV를 표적으로 하는 이중-가닥 iRNA 제제 및 이들 중 임의의 것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 역전사효소 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 역전사효소 억제제 및 면역 자극제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 역전사효소 억제제는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드(Tenofovir alafenamide), 라미부딘(Lamivudine), 아데포비르 디피복실(Adefovir dipivoxil), 엔테카비르(Entecavir; ETV), 텔비부딘(Telbivudine) 및 AGX-1009로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 면역 자극제는 페길화 인터페론 알파 2a(PEG-IFN-α2a), 인터페론 알파-2b, 재조합 인간 인터류킨-7 및 톨-유사 수용체 7(TLR7) 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, HBV를 표적으로 하는 이중-가닥 iRNA 제제는 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 제제 중 임의의 것이다. 다른 구현예에서, 제제는 AD-65403, AD-66810 또는 그들의 조합이다.
본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV) 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유도 침묵화 복합체(RISC)-매개의 절단을 달성하는 iRNA 조성물을 제공한다. 유전자는 세포, 예를 들어, 대상체, 예를 들어, 인간 내의 세포에 존재할 수 있다. 이들 iRNA의 이용은 포유동물에서 상응하는 유전자(HDV 유전자)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다.
본 발명의 RNAi 제제는 다양한 HDV 계통군에 걸쳐 HDV 내의 영역을 표적으로 하도록 설계된다.
또한, 1가지 초과의 HBV 유전자의 발현을 억제함으로써 HBV 생활 주기의 모든 단계, 예를 들어, 바이러스의 복제, 어셈블리, 분비 및 하위-바이러스 항원의 분비를 억제하도록 설계된 HBV 표적화된 RNAi 제제가 본원에 제공된다. 특히, HBV 게놈의 전사가 다시스트론성 중첩 RNA를 초래하기 때문에, 단일 HBV 유전자를 표적으로 하는 본 발명의 RNAi 제제는 대부분의 또는 모든 HBV 전사물의 발현의 유의미한 억제를 초래한다. 예를 들어, HBV 게놈이 단일의 mRNA로 전사되기 때문에, S 유전자를 표적으로 하는 본 발명의 RNAi 제제는 S 유전자 발현뿐 아니라 "하류" 역전사효소 유전자의 발현의 억제를 초래할 것이다. 추가로, 본 발명의 RNAi 제제는 HBV 구조 유전자 및 HBV X 유전자를 표적으로 함으로써 HBV 바이러스 복제를 억제하여, 그에 의해 대상체의 면역계가 HBsAg의 존재를 검출하고 그에 반응하게 하여, 항-HBV 항체를 생성하여 HBV 감염을 제거하도록 설계되었다.
HDV 감염은 HBV 감염의 존재를 필요로 한다. 시험관내 분석을 사용하여, 본 발명자들은 HDV를 표적으로 하는 iRNA가 강력하게 RNAi를 매개하여, HDV 유전자의 발현의 유의미한 억제를 초래할 수 있음을 입증하였다. 더욱이, 시험관내 및 생체내 분석을 사용하여, HBV 유전자를 표적으로 하는 iRNA가 강력하게 RNAi를 매개하여, 1가지 초과의 HBV 유전자의 발현의 유의미한 억제를 초래하며, HDV 감염의 치료에서도 유효함이 본원에 입증된다. 따라서, 이들 iRNA를 포함하는 방법 및 조성물은 HBV 및 HDV 중 하나 또는 둘 모두에 표적화된 iRNA의 투여에 의해, HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 대상체를 치료하는데 유용하다. 추가로, 본원에 제공되는 조성물은 HDV 감염의 발생을 예방하기 위하여 HBV 감염이 있는 대상체에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, HBV 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유도 침묵화 복합체(RISC)-매개의 절단을 달성하는 iRNA 조성물을 사용한, HBV 유전자의 발현의 억제 또는 감소로 이익을 얻을 장애, 예를 들어, HDV 감염을 가지는 대상체의 치료 방법을 제공한다.
매우 낮은 용량의 본 발명의 iRNA는 특히, RNA 간섭(RNAi)을 특이적으로, 그리고 효율적으로 매개하여, 상응하는 유전자(HDV 유전자)의 발현의 유의미한 억제를 초래할 수 있다.
본 발명의 iRNA는 약 30개 이하의 뉴클레오티드 길이인, 예를 들어, 15 내지 30개, 15 내지 29개, 15 내지 28개, 15 내지 27개, 15 내지 26개, 15 내지 25개, 15 내지 24개, 15 내지 23개, 15 내지 22개, 15 내지 21개, 15 내지 20개, 15 내지 19개, 15 내지 18개, 15 내지 17개, 18 내지 30개, 18 내지 29개, 18 내지 28개, 18 내지 27개, 18 내지 26개, 18 내지 25개, 18 내지 24개, 18 내지 23개, 18 내지 22개, 18 내지 21개, 18 내지 20개, 19 내지 30개, 19 내지 29개, 19 내지 28개, 19 내지 27개, 19 내지 26개, 19 내지 25개, 19 내지 24개, 19 내지 23개, 19 내지 22개, 19 내지 21개, 19 내지 20개, 20 내지 30개, 20 내지 29개, 20 내지 28개, 20 내지 27개, 20 내지 26개, 20 내지 25개, 20 내지 24개, 20 내지 23개, 20 내지 22개, 20 내지 21개, 21 내지 30개, 21 내지 29개, 21 내지 28개, 21 내지 27개, 21 내지 26개, 21 내지 25개, 21 내지 24개, 21 내지 23개 또는 21 내지 22개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 가지는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함하며, 이 영역은 HBV 유전자의 mRNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적이다.
하기의 상세한 설명은 안지오텐시노겐 유전자의 발현을 억제하기 위한 iRNA를 함유하는 조성물의 제조 및 이용 방법, 및 HDV 유전자의 발현의 억제 및/또는 감소로 이익을 얻을 질환 및 장애를 가지는 대상체를 치료하기 위한 조성물, 용도 및 방법을 개시한다.
I. 정의
본 발명이 더욱 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 먼저 특정의 용어를 정의한다. 또한, 파라미터의 값 또는 값의 범위가 인용되는 경우에는 항상 인용되는 값의 중간의 값 및 범위도 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다는 것에 주목해야 한다.
본 명세서에서 관사 "하나"(a, an)는 하나 또는 하나를 초과하는(즉, 적어도 하나) 상기 관사의 문법적 대상을 지칭하는 것으로 사용된다. 예를 들면, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나를 초과하는 요소, 예컨대 복수의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서, 어구 "포함하지만, 이들에 한정되지 않는"을 의미하는 것으로 사용되고, 상기 어구와 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "또는"은 본 명세서에서, 문맥상 명확하게 달리 언급되지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되고, 상기 용어와 상호교환가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "HDV"와 상호교환가능하게 사용되는 "D형 간염 바이러스"는 헤파드나바이러스 과에 속하는 널리 알려져 있는 비세포변성, 간-회귀성 DNA 바이러스를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Ciancio and Rizzetto, Nat. Rev. 11:68-71, 2014]; 문헌[Le Gal et al., Emerg. Infect. Dis. 12:1447-1450, 2006]; 및 문헌[Abbas and afzal, World J. Hep., 5:666-675, 2013]을 참조하며, 이의 전부는 참조로 포함된다. 달리 나타내지 않는 한, HDV는 HDV의 모든 계통군 및 변이체를 지칭한다.
HDV는 하나의 단백질, 즉, HDAg를 생성한다. 그것은 2개의 형태가 된다: 27kDa의 대형-HDAg(본 명세서에서 lHD 및 대형 HDV 항원으로도 지칭), 및 24kDa의 소형-HDAg(본 명세서에서 sHD 및 소형 HDV 항원으로도 지칭). 2개의 형태의 N-말단은 동일하며, 그들은 대형 HDAg의 C-말단에서 19개 이상의 아미노산이 상이하다. 두 아이소형 모두는 코돈 196에 UAG 종결 코돈을 함유하는 동일한 리딩 프레임으로부터 생성되며, 이는 보통 오직 소형-HDAg만을 생성한다. 그러나, 세포 효소 아데노신 데아미나제-1에 의한 교정은 종결 코돈을 UCG로 변경시켜, 대형-HDAg가 생성되게 한다. 90% 동일한 서열을 가짐에도 불구하고, 이들 2개의 단백질은 감염의 과정 동안 다른 역할을 수행한다. HDAg-S는 조기 감염 단계에서 생성되며, 핵에 진입되며, 바이러스 복제를 지원한다. 대조적으로, HDAg-L은 후기 감염 단계 동안 생성되며, 바이러스 복제의 억제제로 작용하며, 바이러스 입자의 어셈블리에 필요하다.
HDV mRNA 서열의 추가의 예는 공개적으로 이용가능한 데이터베이스, 예를 들어, GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 용이하게 입수가능하다.
본 명세서에 사용되는 용어 "HDV"는 또한, HDV 게놈의 천연 발생 DNA 서열 변이도 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "HBV"와 상호교환가능하게 사용되는 "B형 간염 바이러스"는 헤파드나바이러스 과에 속하는 널리 알려져 있는 비세포변성, 간-회귀성 DNA 바이러스를 지칭한다.
HBV 게놈은 중첩 리딩 프레임이 있는 부분 이중-가닥 환상 DNA이다.
C, X, P 및 S로 지칭되는 HBC 게놈에 의해 인코딩되는 4개의 알려져 있는 유전자가 존재한다. 코어 단백질은 유전자 C에 의해 코딩된다(HBcAg). B형 간염 항원(HBeAg)은 프레-코어(프레-C) 단백질의 단백질 분해 가공에 의해 생성된다. DNA 중합효소는 유전자 P에 의해 인코딩된다. 유전자 S는 표면 항원을 코딩하는 유전자이다(HBsAg). HBsAg 유전자는 하나의 긴 오픈 리딩 프레임이지만, 유전자를 3개의 섹션, 프레-S1, 프레-S2 및 S로 나누는 3개의 프레임내 "출발"(ATG) 코돈을 함유한다. 다수의 출발 코돈 때문에, 대형, 중간형 및 소형(프레-S1 + 프레-S2 + S, 프레-S2 + S 또는 S)으로 지칭되는 3개의 상이한 크기의 폴리펩티드가 생성된다. 유전자 X에 의해 코딩되는 비구조 단백질의 기능은 완전히 이해되어 있지 않지만, 그것은 간암의 발생과 관련이 있으며, 혈중 HBsAg가 항-HBsAg 항체를 격리하게 하고 감염성 바이러스 입자가 면역 검출을 회피하게 하는 디코이(decoy) 단백질을 인코딩한다.
HBV 게놈에 의해 인코딩되는 단백질은 외피 단백질을 포함한다 - i) 소형, B형 간염 표면 항원(HBsAg); ii) 중간형 - 프레S2 + HBsAg; iii) 대형 - 프레S1 + 프레S2 + HBsAg; 뉴클레오캡시드 단백질, B형 간염 코어 항원(HBcAg). B형 간염 e 항원(HBeAg)은 뉴클레오캡시드 HBcAg와 90%의 아미노산을 공유하는 HBV 복제 동안 생성되는 비구조 단백질이며; X 단백질은 세포질에서, 다양한 신호전달 경로를 활성화하기 위하여 기능하며, 이의 다수가 시토졸 칼슘의 조절에 의해 조절되며, 핵에서, 상이한 전사 인자와의 직접적인 상호작용을 통하여 전사를 조절하고, 일부 경우에, 특정 전사 요소로의 그들의 결합을 증진시키는 기능을 하는 비구조 단백질(HBx)이다.
HBV는 바이러스 게놈의 진입, 해체(uncoating) 및 핵으로의 수송을 포함하는 다중의 단계를 수반하는 복제 과정에서 역전사효소를 사용하는 소수의 DNA 바이러스 중 하나이다. 처음에, HBV 게놈의 복제는 RNA 중간체의 생성을 수반하며, 이는 이어서 역전사되어, DNA 바이러스 게놈을 생성한다.
HBV로의 세포의 감염 시에, 바이러스 게놈 이완형 환상 DNA(rcDNA)는 세포 핵 내로 수송되며, 에포솜 공유결합 폐환상 DNA(cccDNA)로 전환되며, 이는 바이러스 mRNA를 위한 전사 주형으로 작용한다. 전사 및 핵외 수송 후에, 세포질 바이러스 프레게놈 RNA(pgRNA)는 HBV 중합효소 및 캡시드 단백질과 어셈블되어, 뉴클레오캡시드를 형성하며, 이의 내측에서, 중합효소-촉매작용되는 역전사는 마이너스-가닥 DNA를 생성하며, 마이너스-가닥 DNA는 이후에 플러스-가닥 DNA로 카피되어, 자손 rcDNA 게놈을 형성한다. 그 다음, 성숙 뉴클레오캡시드는 바이러스 외피 단백질과 패키징되어, 비리온 입자로서 방출되거나, 핵으로 수송되어, 세포내 cccDNA 증폭 경로를 통해 cccDNA 저장소를 증폭시킨다. cccDNA는 HBV 복제 주기의 필수 성분이며, 감염 및 바이러스 잔류성의 확립을 담당한다.
HBV 감염은 2가지의 상이한 입자의 생성을 초래한다: 1) HBcAg로부터 조립되는 바이러스 캡시드를 포함하며, HBsAg에 의해 덮이고, 세포를 다시 감염시킬 수 있는 HBV 바이러스 그 자체(또는 데인 입자) 및 2) 지질, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 비감염성인 소형 및 중간형의 B형 간염 표면 항원 HBsAg로 구성된 고밀도 지질단백질-유사 입자인 하위바이러스 입자(또는 SVP). 생성되는 각 바이러스 입자에 있어서, 1,000 내지 10,000개의 SVP가 혈액 내로 방출된다. 이와 같이, SVP(및 그들이 지니는 HBsAg 단백질)는 압도적으로 많은 혈중 바이러스 단백질을 나타낸다. HBV 감염된 세포는 또한, HBV e-항원(HBeAg)으로 지칭되는 프레-코어 단백질의 가용성 단백질 분해 생성물을 분비한다.
A 내지 H로 표기되는 HBV의 8개의 유전형이 결정되었으며, 각각은 별개의 지리적 분포를 갖는다. 바이러스는 비-세포변성이며, 바이러스-특이적 세포 면역성은 HBV에 대한 노출의 결과에 대한 주요 결정인자이다 - 6개월에 간 질환이 소산되는 급성 감염, 또는 진행성 간 손상과 빈번하게 연관되는 만성 HBV 감염.
용어 "HBV"는 8개의 HBV의 유전형(A 내지 H) 중 임의의 것을 포함한다. HBV 게놈의 참조 서열의 아미노산 및 완전한 코딩 서열은 예를 들어, GenBank 수탁 번호 GI:21326584(SEQ ID NO:1) 및 GI:3582357(SEQ ID NO:3)에서 찾을 수 있다.
HBV mRNA 서열의 추가의 예는 공개적으로 이용가능한 데이터베이스, 예를 들어, GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 용이하게 이용가능하다.
본 명세서에 사용되는 용어 "HBV"는 또한, HBV 게놈의 천연 발생 DNA 서열 변이를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "표적 서열"은 일차 전사 산물의 RNA 가공의 산물인 mRNA를 포함하는, HDV 유전자의 전사 동안 형성되는 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 연속 부분을 지칭한다. 일 구현예에서, 서열의 표적 부분은 적어도 HDV 유전자의 전사 동안 형성되는 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 부분에서 또는 그 주위에서 iRNA-유도 절단을 위한 기질로서 작용하기에 충분한 길이일 것이다.
표적 서열은 약 9 내지 36개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들어, 약 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 예를 들어, 표적 서열은 약 15 내지 30개의 뉴클레오티드, 15 내지 29개, 15 내지 28개, 15 내지 27개, 15 내지 26개, 15 내지 25개, 15 내지 24개, 15 내지 23개, 15 내지 22개, 15 내지 21개, 15 내지 20개, 15 내지 19개, 15 내지 18개, 15 내지 17개, 18 내지 30개, 18 내지 29개, 18 내지 28개, 18 내지 27개, 18 내지 26개, 18 내지 25개, 18 내지 24개, 18 내지 23개, 18 내지 22개, 18 내지 21개, 18 내지 20개, 19 내지 30개, 19 내지 29개, 19 내지 28개, 19 내지 27개, 19 내지 26개, 19 내지 25개, 19 내지 24개, 19 내지 23개, 19 내지 22개, 19 내지 21개, 19 내지 20개, 20 내지 30개, 20 내지 29개, 20 내지 28개, 20 내지 27개, 20 내지 26개, 20 내지 25개, 20 내지 24개, 20 내지 23개, 20 내지 22개, 20 내지 21개, 21 내지 30개, 21 내지 29개, 21 내지 28개, 21 내지 27개, 21 내지 26개, 21 내지 25개, 21 내지 24개, 21 내지 23개 또는 21 내지 22개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 상기 열거된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이도 본 발명의 일부로 고려된다.
본 명세서에 사용된 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오티드 명명법을 사용하여 지칭되는 서열로 기술되는 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.
"G", "C", "A", "T" 및 "U"는 각각 일반적으로, 염기로서 각각 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 포함하는 뉴클레오티드를 의미한다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오티드" 또는 "뉴클레오티드"가 또한, 하기에서 추가로 상술된 바와 같은 변형된 뉴클레오티드, 또는 대용 대체 모이어티(surrogate replacement moiety)를 지칭할 수 있는 것으로 이해될 것이다(예컨대 표 2 참조). 당업자는, 이러한 대체 모이어티를 가지는 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 염기 쌍형성 특성을 실질적으로 변경하지 않고, 구아닌, 시토신, 아데닌 및 우라실이 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 예를 들면, 제한 없이, 그의 염기로서 이노신을 포함하는 뉴클레오티드는, 아데닌, 시토신, 또는 우라실을 포함하는 뉴클레오티드와 염기 쌍을 이룰 수 있다. 따라서, 본 발명에서 특징으로 하는 dsRNA의 뉴클레오티드 서열에서, 우라실, 구아닌, 또는 아데닌을 포함하는 뉴클레오티드는, 예를 들면, 이노신을 포함하는 뉴클레오티드로 대체될 수 있다. 다른 예에서, 상기 올리고뉴클레오티드의 임의 부분의 아데닌 및 시토신은 각각 구아닌 및 우라실로 대체되어, 표적 mRNA와 G-U 워블(Wobble) 염기 쌍을 형성할 수 있다. 이러한 대체 모이어티를 포함하는 서열은, 본 발명에서 특징으로 하는 조성물 및 방법에 적합하다.
본 명세서에 상호교환가능하게 사용되는 "iRNA", "RNAi 제제", "iRNA 제제", "RNA 간섭제"라는 용어는 용어가 본 명세서에 정의된 바와 같은 RNA를 포함하고, RNA-유도 침묵화 복합체(RISC) 경로를 통하여 RNA 전사물의 표적화된 절단을 매개하는 제제를 지칭한다. iRNA는 RNA 간섭(RNAi)으로 알려진 과정을 통해 mRNA의 서열-특이적 분해를 유도한다. iRNA는 세포, 예컨대, 포유동물 대상체와 같은 대상체 내의 세포에서 HDV 유전자(예를 들어, 하나 이상의 HDV 유전자)의 발현을 조절하고, 예컨대, 억제한다.
일 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표적 RNA 서열, 예컨대, HDV 표적 mRNA 서열과 상호작용하여, 표적 RNA의 절단을 유도하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 세포로 도입되는 긴 이중 가닥 RNA가 다이서(Dicer)로 알려진 III형 엔도뉴클레아제에 의하여 siRNA로 분해되는 것으로 여겨진다(문헌[Sharp et al. (2001) Genes Dev . 15:485]). 리보뉴클레아제-III-유사 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 2개의 염기의 3' 오버행을 가지는 19 내지 23개의 염기 쌍의 짧은 간섭 RNA로 처리한다(문헌[Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363]). 그 후, siRNA는 RNA-유도 침묵화 복합체(RISC)로 혼입되며, 여기서 하나 이상의 헬리카제는 siRNA 듀플렉스를 풀어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인식을 안내할 수 있게 한다(문헌[Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309]). 적절한 표적 mRNA로의 결합시, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단시켜 침묵화를 유도한다(문헌[Elbashir, et al., (2001) Genes Dev . 15:188]). 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 표적 유전자, 즉, HDV 유전자의 침묵화에 영향을 주는 RISC 복합체의 형성을 촉진시키는, 세포 내에 생성되는 단일 가닥 RNA(siRNA)에 관한 것이다. 따라서, 용어 "siRNA"는 또한 전술한 RNAi를 지칭하는 것으로 본 명세서에서 사용된다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제는 표적 mRNA의 억제를 위해, 세포 또는 유기체로 도입되는 단일-가닥 siRNA일 수 있다. 단일-가닥 RNAi 제제는 RISC 엔도뉴클레아제, 아르고노트(Argonaute) 2에 결합하며, 이는 이어서 표적 mRNA를 절단한다. 단일-가닥 siRNA는 일반적으로 15 내지 30개의 뉴클레오티드이며, 화학적으로 변형된다. 단일-가닥 siRNA의 설계 및 시험은 미국 특허 제8,101,348호 및 문헌[Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894]에 기재되어 있으며, 그 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에 기술되는 임의의 안티센스 뉴클레오티드 서열은 본 명세서에 기술된 바와 같거나, 문헌[Lima et al., (2012) Cell 150:883-894]에 기술된 방법에 의해 화학적으로 변형된 단일-가닥 siRNA로서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물, 용도 및 방법에서 사용하기 위한 "iRNA"는 이중-가닥 RNA이며, 본 명세서에서 "이중 가닥 RNAi 제제", "이중-가닥 RNA(dsRNA) 분자", "dsRNA 제제", 또는 "dsRNA"로 지칭된다. 용어 "dsRNA"는 표적 RNA, 즉, HDV 유전자에 있어서, "센스" 및 "안티센스" 배향을 가지는 것으로 지칭되는 2개의 역평행(anti-parallel)의 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 듀플렉스 구조를 가지는 리보 핵산 분자의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이중-가닥 RNA(dsRNA)는 본 명세서에서 RNA 간섭 또는 RNAi로 지칭되는 전사 후 유전자-침묵화 메커니즘을 통해 표적 RNA, 예컨대, mRNA의 분해를 촉발시킨다.
일반적으로, dsRNA 분자의 각각의 가닥의 대부분의 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드이나, 본 명세서에 상세히 설명된 바와 같이, 각각의 가닥 또는 둘 모두의 가닥은 또한, 하나 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예컨대, 데옥시리보뉴클레오티드 및/또는 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "RNAi 제제"는 화학적 변형을 가지는 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있으며; RNAi 제제는 다수의 뉴클레오티드에서 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "변형된 뉴클레오티드"는 독립적으로, 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오티드간 결합 및/또는 변형된 핵염기를 가지는 뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 변형된 뉴클레오티드란 용어는 예컨대, 뉴클레오시드간 결합, 당 모이어티 또는 핵염기로의 작용기 또는 원자의 치환, 부가 또는 제거를 포함한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 변형은 본 명세서에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함한다. siRNA 유형 분자에 사용되는 바와 같은 이러한 임의의 변형은 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위하여 "RNAi 제제"에 의해 포함된다.
듀플렉스 영역은 RISC 경로를 통해, 원하는 표적 RNA의 특이적인 분해를 가능하게 하는 임의의 길이의 것일 수 있으며, 약 9 내지 36개의 염기 쌍 길이, 예를 들어, 약 15 내지 30개의 염기 쌍 길이, 예를 들어, 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 또는 36개의 염기 쌍 길이, 예를 들어, 약 15 내지 30개, 15 내지 29개, 15 내지 28개, 15 내지 27개, 15 내지 26개, 15 내지 25개, 15 내지 24개, 15 내지 23개, 15 내지 22개, 15 내지 21개, 15 내지 20개, 15 내지 19개, 15 내지 18개, 15 내지 17개, 18 내지 30개, 18 내지 29개, 18 내지 28개, 18 내지 27개, 18 내지 26개, 18 내지 25개, 18 내지 24개, 18 내지 23개, 18 내지 22개, 18 내지 21개, 18 내지 20개, 19 내지 30개, 19 내지 29개, 19 내지 28개, 19 내지 27개, 19 내지 26개, 19 내지 25개, 19 내지 24개, 19 내지 23개, 19 내지 22개, 19 내지 21개, 19 내지 20개, 20 내지 30개, 20 내지 29개, 20 내지 28개, 20 내지 27개, 20 내지 26개, 20 내지 25개, 20 내지 24개, 20 내지 23개, 20 내지 22개, 20 내지 21개, 21 내지 30개, 21 내지 29개, 21 내지 28개, 21 내지 27개, 21 내지 26개, 21 내지 25개, 21 내지 24개, 21 내지 23개 또는 21 내지 22개의 염기 쌍 길이의 범위일 수 있다. 상기 열거된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이도 본 발명의 일부로 고려된다.
듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥은 더 큰 하나의 RNA 분자의 상이한 부분일 수 있거나, 또는 이들은 개별 RNA 분자일 수 있다. 2개의 가닥이 더 큰 하나의 분자의 일부이고, 따라서, 듀플렉스 구조를 형성하는 하나의 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드의 비-단속(non-interrupted) 사슬에 의해 연결되는 경우, 연결 RNA 사슬은 "헤어핀 루프"로 지칭된다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 23개 또는 그 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
dsRNA의 2개의 실질적으로 상보적인 가닥이 개별 RNA 분자에 의해 포함되는 경우, 이들 분자는 반드시 공유 결합될 필요는 없으나, 공유 결합될 수 있다. 2개의 가닥이 하나의 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드의 비-단속 사슬 이외의 수단에 의해 공유 결합되어, 듀플렉스 구조를 형성하는 경우, 연결 구조는 "링커"로 지칭된다. RNA 가닥은 동일하거나 또는 상이한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 염기 쌍의 최대 개수는, dsRNA의 가장 짧은 가닥에서, 듀플렉스 내에 존재하는 임의의 오버행을 제한 뉴클레오티드의 개수이다. 듀플렉스 구조에 더하여, RNAi는 하나 이상의 뉴클레오티드 오버행을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표적 RNA 서열, 예를 들어, HDV 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는 24 내지 30개 뉴클레오티드의 dsRNA이다. 이론에 구속되지 않으면서, 세포 내로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서로 공지된 유형 III 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해된다(문헌[Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485]). 리보뉴클레아제-III-유사 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 2개 염기 3' 오버행을 가지는 19 내지 23개 염기 쌍의 짧은 간섭 RNA로 처리한다(문헌[Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363]). 이어서, siRNA는 RNA-유도 침묵화 복합체(RISC) 내로 혼입되고, 여기서 하나 이상의 헬리카제가 siRNA 듀플렉스를 풀어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인식을 안내할 수 있게 한다(문헌[Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309]). 적절한 표적 mRNA로의 결합 시, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 침묵화를 유도한다(문헌[Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188]).
본 명세서에 사용되는 용어 "뉴클레오티드 오버행"은 iRNA, 예컨대, dsRNA의 듀플렉스 구조로부터 돌출된 적어도 하나의 쌍을 이루지 않는 뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들어, dsRNA의 하나의 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어서 연장되거나, 또는 그 반대의 경우, 뉴클레오티드 오버행이 존재한다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 오버행을 포함할 수 있으며; 대안적으로, 오버행은 적어도 2개의 뉴클레오티드, 적어도 3개의 뉴클레오티드, 적어도 4개의 뉴클레오티드, 적어도 5개의 뉴클레오티드 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나, 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 그들의 임의의 조합에 존재할 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥 중 어느 하나의 5'-말단, 3'-말단 또는 양말단에 존재할 수 있다.
일 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3'-말단 및/또는 5'-말단에서, 1 내지 10개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 일 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3'-말단 및/또는 5'-말단에서, 1 내지 10개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 오버행 내의 뉴클레오티드 중 하나 이상은 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다.
"블런트" 또는 "블런트 말단"은 이중 가닥 RNAi 제제의 말단에서 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드, 즉, 뉴클레오티드 오버행이 존재하지 않는 것을 의미한다. "블런트 말단" RNAi 제제는 그의 전체 길이에 걸쳐 이중 가닥인, 즉, 분자의 어느 하나의 말단에도 뉴클레오티드 오버행이 존재하지 않는 dsRNA이다. 본 발명의 RNAi 제제는 하나의 말단에 뉴클레오티드 오버행을 가지는 RNAi 제제(즉, 하나의 오버행 및 하나의 블런트 말단을 가지는 제제) 또는 양말단에 뉴클레오티드 오버행을 가지는 RNAi 제제를 포함한다.
용어 "안티센스 가닥" 또는 "가이드(guide) 가닥"은 표적 서열, 예를 들어, HDV mRNA에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA, 예컨대, dsRNA의 가닥을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "상보성 영역"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 서열, 예를 들면 표적 서열, 예를 들어, HDV 뉴클레오티드 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 지칭한다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보적이지 않는 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역에 존재할 수 있다. 일반적으로, 대부분의 용인되는 미스매치는 말단 영역, 예컨대 iRNA의 5'- 및/또는 3'-말단의 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오티드 내에 존재한다. 일 구현예에서, 본 발명의 이중-가닥 RNAi 제제는 안티센스 가닥에 뉴클레오티드 미스매치를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 이중-가닥 RNAi 제제는 센스 가닥에 뉴클레오티드 미스매치를 포함한다. 일 구현예에서, 뉴클레오티드 미스매치는 예를 들어, iRNA의 3'-말단으로부터 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오티드 내에 존재한다. 다른 구현예에서, 뉴클레오티드 미스매치는 예를 들어, iRNA의 3'-말단 뉴클레오티드 내에 존재한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저(passenger) 가닥"은 용어가 본 명세서에 정의된 바와 같은 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "절단 영역"은 절단 부위에 바로 인접한 위치의 영역을 지칭한다. 절단 부위는 절단이 발생하는 표적 상의 부위이다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단에, 그리고 그에 바로 인접한 위치에, 3개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단에, 그리고 그에 바로 인접한 위치에, 2개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 10 및 11에 의해 결합된 부위에 특이적으로 발생하며, 절단 영역은 뉴클레오티드 11, 12 및 13을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상보적"은, 달리 언급되지 않는 한, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 제1 뉴클레오티드 서열을 제2 뉴클레오티드 서열과 관련하여 기술하는데 사용되는 경우, 소정의 조건하에서, 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 혼성화되어, 듀플렉스 구조를 형성하는 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 능력을 지칭한다. 이러한 조건은, 예를 들어, 12 내지 16시간 동안 50℃ 또는 70℃에서 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA 후, 세척을 포함할 수 있는 엄격한 조건일 수 있다(예컨대 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, et al. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press] 참조). 기타 조건, 예를 들어, 유기체 내에서 접할 수 있는 생리학적 연관 조건이 적용될 수 있다. 당업자는, 혼성화된 뉴클레오티드의 궁극적인 용도에 따라, 2개의 서열의 상보성 시험에 가장 적절한 조건 군을 결정할 수 있을 것이다.
iRNA, 예컨대 본 명세서에서 개시되는 바와 같은 dsRNA 내의 상보적 서열은, 하나의 또는 둘 모두의 뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸쳐, 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 염기 쌍 형성을 포함한다. 이러한 서열은 본 명세서에서 서로와 관련하여 "완전히 상보적인" 것으로 지칭될 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본 명세서에서 제2 서열과 관련하여, "실질적으로 상보적인" 것으로 지칭되는 경우, 2개의 서열은 완전히 상보적일 수 있거나, 또는 2개의 서열은 이들의 궁극적인 용도, 예를 들어, RISC 경로를 통한 유전자 발현의 억제에 가장 적합한 조건하에서, 혼성화 능력을 보유하면서, 혼성화시, 최대 30개의 염기 쌍의 듀플렉스에 대해, 하나 이상, 그러나 통상 5, 4, 3 또는 2개 이하의 미스매치 염기 쌍을 형성할 수 있다. 그러나 2개의 올리고뉴클레오티드가, 혼성화시, 하나 이상의 단일 가닥 오버행을 형성하도록 설계되는 경우, 이러한 오버행은 상보성 결정과 관련하여 미스매치로 간주하지 않는다. 예를 들면, 21개의 뉴클레오티드 길이의 하나의 올리고뉴클레오티드 및 23개의 뉴클레오티드 길이의 또 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 더 긴 올리고뉴클레오티드가, 더 짧은 올리고뉴클레오티드에 완전히 상보적인 21개의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 dsRNA는 여전히, 본 명세서에서 개시되는 목적을 위해, "완전히 상보적인" 것으로 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "상보적인" 서열은, 그의 혼성화 능력과 관련된 상기 필요조건이 충족되는 한, 비-천연 및 변형 뉴클레오티드로부터 형성된 염기 쌍 및/또는 비-왓슨-크릭 염기 쌍으로부터 전적으로 형성될 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 이러한 비-왓슨-크릭 염기 쌍에는 G:U 워블 또는 후그스타인 염기 쌍이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서의 용어 "상보적인", "완전하게 상보적인" 및 "실질적으로 상보적인"은, 그의 사용 문맥상 이해되는 바와 같이, dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이, 또는 iRNA 제제의 안티센스 가닥과 표적 서열 사이에 일치하는 염기와 관련하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 메신저 RNA(mRNA)의 "적어도 일부에 실질적으로 상보적"인 폴리뉴클레오티드는 관심 대상의 mRNA(예컨대, HDV 유전자를 인코딩하는 mRNA)의 연속 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들면, 서열이 HDV 유전자를 인코딩하는 mRNA의 비-단속 부분에 실질적으로 상보적이라면 폴리뉴클레오티드는 HDV mRNA의 적어도 일부에 상보적이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 센스 가닥 폴리뉴클레오티드 및 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 HDV 서열과 완전히 상보적이다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 개시된 센스 가닥 폴리뉴클레오티드 및/또는 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 HDV 서열과 실질적으로 상보적이며, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에서의 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 또는 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에서의 서열 중 어느 하나의 단편의 동등한 영역과 그의 전체 길이에 걸쳐, 적어도 약 80% 상보적인, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표적 HDV 서열과 실질적으로 상보적인 센스 가닥을 포함하며, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에서의 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 또는 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에서의 서열 중 어느 하나의 단편의 동등한 영역과 그의 전체 길이에 걸쳐, 적어도 약 80% 상보적인, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는 표적 HDV 서열과 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥을 포함하며, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에서의 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 또는 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32에서의 서열 중 어느 하나의 단편의 동등한 영역과 그의 전체 길이에 걸쳐, 적어도 약 80% 상보적인, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 RNAi 제제는 HBV를 표적으로 한다. 일부 구현예에서, 이러한 제제는 표적 HBV 서열에 완전히 상보적이다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 센스 가닥 폴리뉴클레오티드 및/또는 안티센스 폴리뉴클레오티드는 표적 HBV 서열에 실질적으로 상보적이며, 본원에 제공되는 HBV를 표적으로 하는 제제의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 동등한 영역과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보적인, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 HBV를 표적으로 하는 RNAi 제제는 표적 HBV 서열에 실질적으로 상보적인 센스 가닥을 포함하며, 본원에 제공되는 HBV를 표적으로 하는 제제의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 동등한 영역과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보적인, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 HBV를 표적으로 하는 RNAi 제제는 표적 HBV 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥을 포함하며, 본원에 제공되는 HBV를 표적으로 하는 제제의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 또는 본원에 제공되는 HBV를 표적으로 하는 제제의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나의 단편의 동등한 영역과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보적인, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상보적인 연속 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일반적으로, 각각의 가닥의 뉴클레오티드 대부분은 리보뉴클레오티드이나, 본 명세서에서 상세히 개시되는 바와 같이, 각각의 가닥 또는 양쪽 가닥은 또한, 하나 이상의 비-리보뉴클레오티드, 예컨대 데옥시리보뉴클레오티드 및/또는 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, "iRNA"는 화학적으로 변형된 리보뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 본 명세서에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 변형의 모든 유형을 포함할 수 있다. iRNA 분자에서 사용되는 이러한 임의의 변형은 본 명세서 및 청구범위의 목적상 "iRNA"에 포함된다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용하기 위한 제제는, 안티센스 억제 메커니즘을 통해, 표적 mRNA를 억제하는 단일-가닥 안티센스 RNA 분자이다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드는, mRNA와 염기 쌍을 이루고, 번역 기구(translation machinery)를 물리적으로 방해하여, 화학량론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다. 문헌[Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355]을 참조한다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있으며, 표적 서열에 상보적인 서열을 가진다. 예를 들면, 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는, 본 명세서에서 기술되는 안티센스 서열 중 임의의 것 유래의 적어도 약 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드인 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 비-인간 영장류, 예를 들어, 원숭이 및 침팬지), 비-영장류(예컨대, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 고양이, 개, 랫트, 마우스, 말 및 고래)를 포함하는 포유동물 또는 조류(예컨대, 오리 또는 거위)와 같은 동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같이, HDV 유전자 발현 및/또는 복제의 감소로 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병증에 대해 치료되거나 평가되는 인간; HDV 유전자 발현 및/또는 복제의 감소로 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병증에 대한 위험이 있는 인간; HDV 유전자 발현 및/또는 복제의 감소로 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병증을 가지는 인간; 및/또는 HDV 유전자 발현 및/또는 복제의 감소로 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병증에 대해 치료 중인 인간이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 원치않는 HDV 유전자 발현 및/또는 HDV 복제와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 유리한 또는 원하는 결과를 지칭한다. "치료"는 또한, 치료의 부재하에 예상되는 생존에 비하여 생존의 연장을 의미할 수 있다.
대상체에서의 HDV 유전자 발현 및/또는 HDV 복제, 또는 질환 마커 또는 증상의 수준의 맥락에서 용어 "더 낮은"은 이러한 수준의 통계적으로 유의미한 감소를 지칭한다. 감소는 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 이러한 장애가 없는 개체에 대하여 정상의 범위 내인 것으로 허용되는 수준으로 떨어진다. 특정 구현예에서, 표적의 발현은 정규화되며, 즉, 이러한 장애가 없는 개체에 대하여 정상의 범위 내인 것으로 허용되는 수준으로 감소되며, 예를 들어, 질환 마커, 예를 들어, ALT 또는 AST의 수준은 이러한 장애가 없는 개체에 대하여 정상의 범위 내인 것으로 허용되는 수준으로 감소된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, HDV 유전자의 발현 및/또는 복제의 감소로 이익을 얻을 질환, 장애 또는 그의 병증에 관하여 사용되는 경우, "예방" 또는 "예방하는"은 대상체에서 이러한 질환, 장애 또는 병증과 관련된 증상, 예를 들어, 원치않는 HDV 감염의 증상, 예를 들어, 혈청 및/또는 간 HDV ccc DNA의 존재, 혈청 HDV DNA의 존재, 혈청 및/또는 간 HDV 항원의 존재가 발생할 가능성의 감소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "D형 간염 바이러스-관련 질환" 또는 "HDV-관련 질환"은 HDV 감염 및/또는 복제에 의해 야기되거나, 그와 관련된 질환 또는 장애이다. 용어 "HDV-관련 질환"은 HDV 유전자 발현 및/또는 복제의 감소로 이익을 얻을 질환, 장애 또는 병증을 포함한다. HDV-관련 질환의 비제한적인 예는 예를 들어, B형 간염 바이러스 감염, 급성 B형 간염, 급성 D형 간염; 급성 전격 D형 간염; 만성 D형 간염; 간 섬유증; 말기 간 질환; 간세포 암종을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "치료적 유효량"은 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 가지는 대상체를 치료하기 위하여 환자에게 투여되는 경우, (예컨대, 기존 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나, 개선시키거나, 유지시킴으로써) 질환의 치료를 가져오는데 충분한, RNAi 제제의 양을 포함하는 의도이다. "치료적 유효량"은 RNAi 제제, 제제의 투여 방법, 질환 및 그 중증도 및 치료할 환자의 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, HDV 유전자 발현에 의해 매개되는 병리학적 진행의 단계, 존재한다면 선행 또는 동반 치료의 유형, 및 기타 개별 특징에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "예방적 유효량"은 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환의 증상을 아직 경험하거나 그를 나타내지 않지만, 이환되기 쉬울 수 있는 대상체에게 투여되는 경우, 질환, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방하거나 개선하는데 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 의도이다. 질환의 개선은 질환의 과정을 늦추거나 이후 발생하는 질환의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. "예방적 유효량"은 RNAi 제제, 제제의 투여 방법, 질환의 위험 정도 및 치료할 환자의 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 존재한다면 선행 또는 동반 치료의 유형, 및 기타 개인적 특징에 따라 달라질 수 있다.
"치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"은 또한, 임의의 치료에 적용될 수 있는 합당한 이익/위험비로 몇몇의 원하는 국소 또는 전신 효과를 생성하는 RNAi 제제의 양을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 RNAi 제제는 이러한 치료에 적용될 수 있는 합당한 이득/위험비를 생성하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "시료"는 대상체로부터 분리된 유사한 유체, 세포 또는 조직뿐 아니라, 대상체 내에 존재하는 유체, 세포 또는 조직의 집합을 지칭한다. 생물학적 유체의 예는 혈액, 혈청 및 장막 유체, 혈장, 뇌척수액, 안 유체, 림프, 소변, 타액 등을 포함한다. 조직 시료는 조직, 기관 또는 국소화된 영역 유래의 시료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 시료는 특정 기관, 기관의 부분 또는 이러한 기관 내의 유체 또는 세포로부터 유래될 수 있다. 특정 구현예에서, 시료는 간(예컨대, 전체 간 또는 간의 특정 세그먼트 또는 예컨대, 간세포와 같이 간 내의 특정 유형의 세포), 망막 또는 망막의 부분(예를 들어, 망막 색소 상피), 중추신경계 또는 중추신경계의 부분(예를 들어, 심실 또는 맥락얼기), 또는 췌장 또는 췌장의 특정 세포 또는 부분으로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, "대상체로부터 유래된 시료"는 대상체로부터 수득되는 뇌척수액을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, "대상체로부터 유래된 시료"는 대상체로부터 뽑은 혈액 또는 혈장을 지칭한다. 추가의 구현예에서, "대상체로부터 유래된 시료"는 대상체로부터 유래된 간 조직(또는 그의 하위성분) 또는 망막 조직(또는 그의 하위성분)을 지칭한다.
II. 본 발명의 iRNA
본 발명은 하나 이상의 HDV 유전자의 발현을 억제하는 iRNA를 제공한다. 일 구현예에서, iRNA 제제에는, 세포에서, 예를 들어, HDV-관련 질환, 예를 들어, 만성 D형 간염을 가지는 대상체, 예컨대 인간과 같은 포유동물 내의 세포에서, HDV 유전자의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA) 분자가 포함된다. dsRNA는, HDV 유전자의 발현시 형성되는 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 가지는 안티센스 가닥을 포함한다. 상보성 영역은 약 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이(예컨대 약 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19 또는 18개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이)이다. HDV 유전자를 발현하는 세포와의 접촉시, iRNA는, 예를 들면, PCR 또는 분지형 DNA(bDNA)-기반 방법에 의해, 또는 예를 들어, 웨스턴 블로팅 또는 유세포 기법을 이용한 면역형광 분석과 같은 단백질-기반 방법에 의해 분석되는 바와 같이, HDV 유전자(예를 들어, 인간, 영장류, 비-영장류 또는 조류 HDV 유전자)의 발현을 적어도 약 10% 억제한다.
dsRNA는, 상보적이며, dsRNA가 사용될 조건하에서 혼성화하여, 듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA의 한 가닥(안티센스 가닥)은 표적 서열에 실질적으로 상보적이고, 일반적으로 완전히 상보적인 상보성 영역을 포함한다. 표적 서열은, HDV 유전자의 발현 과정에서 형성되는 mRNA의 서열로부터 유래할 수 있다. 다른 가닥(센스 가닥)은, 적절한 조건하에서, 조합되는 경우, 2개의 가닥이 혼성화하여, 듀플렉스 구조를 형성하도록, 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함한다. 본 명세서의 기타 부분에서 개시되고, 당업계에 공지된 바와 같이, dsRNA의 상보적 서열은 또한, 개별 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 것과 반대로, 단일 핵산 분자의 자체-상보성 영역(self-complementary region)으로서 포함될 수 있다.
일반적으로, 듀플렉스 구조는 15 내지 30개의 염기 쌍 길이, 예컨대 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24, 20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22개의 염기 쌍 길이이다. 상술한 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 고려된다.
유사하게, 표적 서열에 상보성인 영역은 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 예컨대 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24, 20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22개의 뉴클레오티드 길이이다. 상술한 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 고려된다.
일부 구현예에서, dsRNA는 약 15 내지 약 20개의 뉴클레오티드 길이, 또는 약 25 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이이다. 일반적으로, dsRNA는 다이서 효소의 기질로서 작용하기에 충분한 길이이다. 예를 들면, 약 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이보다 긴 dsRNA가 다이서의 기질로서 작용할 수 있다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 당업자가 또한 인지하는 바와 같이, 절단 표적 RNA 영역은 대부분 종종 더 큰 RNA 분자, 종종 mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련된 경우, mRNA 표적의 "일부"는 RNAi-유도 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)의 기질이 되게 하는데 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속 서열이다.
당업자는 또한, 듀플렉스 영역, 예컨대 약 9 내지 36개의 염기 쌍, 예컨대 약 10 내지 36, 11 내지 36, 12 내지 36, 13 내지 36, 14 내지 36, 15 내지 36, 9 내지 35, 10 내지 35, 11 내지 35, 12 내지 35, 13 내지 35, 14 내지 35, 15 내지 35, 9 내지 34, 10 내지 34, 11 내지 34, 12 내지 34, 13 내지 34, 14 내지 34, 15 내지 34, 9 내지 33, 10 내지 33, 11 내지 33, 12 내지 33, 13 내지 33, 14 내지 33, 15 내지 33, 9 내지 32, 10 내지 32, 11 내지 32, 12 내지 32, 13 내지 32, 14 내지 32, 15 내지 32, 9 내지 31, 10 내지 31, 11 내지 31, 12 내지 31, 13 내지 32, 14 내지 31, 15 내지 31, 15 내지 30, 15 내지 29, 15 내지 28, 15 내지 27, 15 내지 26, 15 내지 25, 15 내지 24, 15 내지 23, 15 내지 22, 15 내지 21, 15 내지 20, 15 내지 19, 15 내지 18, 15 내지 17, 18 내지 30, 18 내지 29, 18 내지 28, 18 내지 27, 18 내지 26, 18 내지 25, 18 내지 24, 18 내지 23, 18 내지 22, 18 내지 21, 18 내지 20, 19 내지 30, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 27, 19 내지 26, 19 내지 25, 19 내지 24, 19 내지 23, 19 내지 22, 19 내지 21, 19 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 29, 20 내지 28, 20 내지 27, 20 내지 26, 20 내지 25, 20 내지 24, 20 내지 23, 20 내지 22, 20 내지 21, 21 내지 30, 21 내지 29, 21 내지 28, 21 내지 27, 21 내지 26, 21 내지 25, 21 내지 24, 21 내지 23, 또는 21 내지 22개의 염기 쌍의 듀플렉스 영역이 dsRNA의 주요 기능성 부분이라는 것을 인지할 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 절단을 위해 원하는 RNA를 표적으로 하는, 예컨대 15 내지 30개의 염기 쌍의 기능성 듀플렉스로 처리되는 경우, 30개의 염기 쌍보다 더 큰 듀플렉스 영역을 가지는 RNA 분자 또는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는 일 구현예에서, miRNA가 dsRNA라는 것을 인식할 것이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 천연 발생 miRNA가 아니다. 또 다른 구현예에서, 표적 HDV 유전자 발현을 표적으로 하는데 유용한 iRNA 제제는 더 큰 dsRNA의 절단에 의해, 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본 명세서에서 기술되는 바와 같은 dsRNA는 하나 이상의 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 뉴클레오티드 오버행을 가지는 dsRNA는 그의 평활 말단 대응부에 비해서, 예상 밖의 월등한 억제 특성을 가질 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 그들의 임의의 조합에 존재할 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥 중 어느 하나의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단에 존재할 수 있다.
dsRNA는, 이하에 더욱 논의되는 바와 같은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대 바이오서치, 어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드(Biosearch, Applied Biosystems, Inc.)에서 상업적으로 입수할 수 있는 것과 같은 자동 DNA 합성기를 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 iRNA 화합물은 2-단계 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 먼저, 이중-가닥 RNA 분자의 개별 가닥을 개별적으로 제조한다. 그 후, 성분 가닥을 어닐링한다. siRNA 화합물의 개별 가닥은 용액 상 또는 고체 상 유기 합성 또는 둘 모두를 사용하여 제조할 수 있다. 유기 합성은, 비천연 또는 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 가닥이 용이하게 제조될 수 있다는 이점을 제공한다. 본 발명의 단일-가닥 올리고뉴클레오티드는 용액 상 또는 고체 상 유기 합성 또는 둘 모두를 사용하여 제조할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 dsRNA는 적어도 2개의 뉴클레오티드 서열, 센스 서열 및 안티-센스 서열을 포함한다. 센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 제공되는 서열 군으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 서열 군으로부터 선택된다. 이러한 양태에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 다른 것에 상보적이며, 서열 중 하나는, HDV 유전자의 발현 과정에서 생성되는 mRNA 서열에 실질적으로 상보적이다. 그리하여, 이러한 양태에서, dsRNA는, 하나의 올리고뉴클레오티드가 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 센스 가닥으로서 기술되고, 제2 올리고뉴클레오티드가 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥으로 기술되는 2개의 올리고뉴클레오티드를 포함할 것이다. 일 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보적인 서열은 개별 올리고뉴클레오티드 상에 포함된다. 또 다른 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보적인 서열은 단일의 올리고뉴클레오티드 상에 포함된다.
표 12 및 표 32의 서열 중 일부가 변형된 및/또는 컨쥬게이트된 서열로서 기재되지만, 본 발명의 iRNA, 예를 들어, 본 발명의 dsRNA의 RNA가 비변형된, 비컨쥬게이트된, 및/또는 본원에 기재된 것과 상이하게 변형된 및/또는 컨쥬게이트된 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함할 수 있음을 알 것이다.
당업자는, 약 20 내지 23개의 염기 쌍, 예컨대 21개 염기 쌍의 듀플렉스 구조를 가지는 dsRNA가 RNA 간섭을 유도하는 데 특히 효과적인 것으로 서술되었다는 것을 잘 알고 있다(문헌[Elbashir et al., EMBO 2001, 20:6877-6888]). 그러나, 다른 연구자들은, 더 짧거나 또는 더 긴 RNA 듀플렉스 구조가 또한 효과적일 수 있다는 것을 발견하였다(문헌[Chu and Rana (2007) RNA 14:1714-1719]; 문헌[Kim et al. (2005) Nat Biotech 23:222-226]). 전술된 구현예에서, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 제공되는 올리고뉴클레오티드 서열의 성질 때문에, 본 명세서에서 기술되는 dsRNA는 최소 21개의 뉴클레오티드 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 한쪽 또는 양쪽 말단에서, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 서열 중 하나에서 단지 소수의 뉴클레오티드를 제한 서열을 가지는 더 짧은 듀플렉스가 전술한 dsRNA와 비교하여, 유사하게 효과적일 수 있다는 것을 합리적으로 예상할 수 있다. 따라서, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 서열 중 하나로부터 유래하는 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드의 서열을 가지며, 완전한 서열을 포함하는 dsRNA와, HDV 유전자의 발현을 억제하는 그들의 능력이, 약 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30% 이하의 억제로 상이한 dsRNA가 본 발명의 범위 내로 고려된다.
또한, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 제공되는 RNA는, RISC-매개 절단에 민감한 HDV 전사물의 부위(들)를 식별한다. 이와 같이, 본 발명은, 이들 부위 중 어느 하나의 내를 표적으로 하는 iRNA를 더욱 특징으로 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, iRNA가 특정 부위 내의 임의의 부분에서, 전사물의 절단을 촉진하는 경우, iRNA는 RNA 전사물의 특정 부위 내를 표적으로 한다고 언급된다. 이러한 iRNA는 일반적으로, HDV 유전자 내의 선택된 서열에 인접하는 영역의 추가적 뉴클레오티드 서열에 커플링된 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 제공되는 서열 중 하나의 적어도 약 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함할 것이다.
표적 서열은 일반적으로 약 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이이지만, 임의의 주어진 표적 RNA의 절단의 유도에 있어서, 이 범위의 특정 서열의 적합성에 큰 폭의 변화가 존재한다. 본 명세서에서 서술되는 다양한 소프트웨어 패키지 및 가이드라인이 임의의 주어진 유전자 표적의 최적의 표적 서열의 식별을 위한 지침을 제공하나, 표적 서열로서 작용할 수 있는 크기 범위의 서열의 확인을 위해, 주어진 크기(비제한적인 예로서, 21개의 뉴클레오티드)의 "윈도우" 또는 "마스크"가 표적 RNA 서열 상에 문언적이거나 또는 비유적으로(예컨대 인 실리코 포함) 배치되는 경험적 접근 방식을 또한 취할 수 있다. 가능한 서열의 완전한 세트가 선택된 임의의 주어진 표적 크기에 대하여 확인될 때까지, 서열 "윈도우"를 초기 표적 서열 위치의 하나의 뉴클레오티드 상류 또는 하류로 점진적으로 이동시킴으로써, 다음의 가능한 표적 서열을 확인할 수 있다. 최적으로 수행되는 이들 서열의 확인을 위해, (본 명세서에 기술되거나 또는 당업계에 공지된 바와 같은 분석을 이용한) 확인된 서열의 체계적 합성 및 시험과 결합한 이러한 과정에 의해, iRNA 제제에 의해 표적화되는 경우, 표적 유전자 발현의 최적의 억제를 매개하는 이들 RNA 서열을 확인할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 확인되는 서열이 효과적인 표적 서열을 나타내나, 동일하거나 또는 더 나은 억제 특성을 가지는 서열의 확인을 위해, 주어진 서열의 하나의 뉴클레오티드 상류 또는 하류로 점진적으로, "윈도우를 보행"시킴으로써, 억제 효율의 추가적 최적화가 달성될 수 있다는 것이 고려된다.
또한, 예컨대 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에서 확인되는 임의의 서열에 있어서, 추가의 최적화가 뉴클레오티드를 체계적으로 부가하거나 또는 제거하여, 더 길거나 또는 더 짧은 서열을 생성시키고, 그 지점으로부터 표적 RNA의 상향 또는 하향으로 크기가 더 길거나 더 짧은 윈도우를 보행함으로써 생성된 이러한 서열을 시험함으로써 달성될 수 있다는 것이 고려된다. 또한, 당업계에 알려져 있고 및/또는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 억제 분석에서의 이들 표적 서열을 기반으로 하는 iRNA의 효율성 시험과, 새로운 후보 표적의 생성을 위한 이러한 접근법을 커플링함으로써, 억제 효율의 추가적 향상이 초래될 수 있다. 또한, 이러한 최적화된 서열은 예를 들면, 본원에 기술되거나 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 변형된 뉴클레오티드의 도입, 오버행에의 부가 또는 변경, 또는 당업계에 공지되어 있고/있거나 본원에 논의된 바와 같은 다른 변형에 의해, 발현 억제제로서 분자를 추가로 최적화시킴으로써(예를 들면, 혈청 안정성 또는 순환 반감기의 증가, 열 안정성의 증가, 막횡단 전달의 향상, 특정 위치 또는 세포 유형으로의 표적화, 침묵화 경로 효소와의 상호작용의 증가, 엔도솜으로부터의 방출 증가) 조정될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 바와 같은 iRNA는 표적 서열에 대해 하나 이상의 미스매치를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 iRNA는 3개 이하의 미스매치를 포함한다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치를 포함하는 경우, 미스매치 영역이 상보성 영역의 중심에 위치하지 않는 것이 바람직하다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치를 포함하는 경우, 미스매치가 상보성 영역의 5'- 또는 3'-말단 중 어느 하나로부터 마지막 5개의 뉴클레오티드 내에 제한되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 23개의 뉴클레오티드 iRNA 제제에 있어서, HDV 유전자의 영역에 상보적인 가닥은 일반적으로, 중심 13개의 뉴클레오티드 내에 임의의 미스매치를 포함하지 않는다. 본 명세서에서 개시되는 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 표적 서열에 대한 미스매치를 포함하는 iRNA가 HDV 유전자의 발현의 억제에 효과적인지 여부를 결정할 수 있다. HDV 유전자의 발현의 억제에서, 미스매치를 가지는 iRNA의 효율에 대한 고려는, 특히, HDV 유전자의 특정 상보성 영역이 상기 모집단 내에, 다형성 서열 변화를 가지는 것으로 공지되어 있는 경우에 중요하다.
III. 본 발명의 변형된 iRNA
일 구현예에서, 본 발명의 iRNA, 예컨대 dsRNA의 RNA는 변형되지 않으며, 예컨대 당업계에 공지되고, 본 명세서에서 기술되는 화학적 변형 및/또는 컨쥬게이션을 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 iRNA, 예컨대 dsRNA의 RNA는, 안정성 또는 기타 유리한 특성을 향상시키기 위해, 화학적으로 변형된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 iRNA의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 iRNA의 모든 뉴클레오티드가 변형된다. "실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된" 본 발명의 iRNA는 대부분 변형되나, 완전히 변형되지는 않으며, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 변형되지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명에서 특징으로 하는 핵산은, 그의 전체가 본 명세서에서 참조로서 포함되는 문헌["Current protocols in nucleic acid chemistry" Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA]에 기술된 것과 같은 당업계에 잘 확립된 방법에 의해, 합성 및/또는 변형될 수 있다. 변형에는, 예를 들면, 말단 변형, 예컨대 5'-말단 변형(인산화, 컨쥬게이션, 역위 결합(inverted linkages)) 또는 3'-말단 변형(컨쥬게이션, DNA 뉴클레오티드, 역위 결합 등); 염기 변형, 예컨대 안정화 염기, 불안정화 염기 또는, 파트너의 연장된 레퍼토리와 염기 쌍을 이루는 염기로의 대체, 염기의 제거(무염기 뉴클레오티드), 또는 컨쥬게이트된 염기; 당 변형(예컨대 2'-위치 또는 4'-위치) 또는 당의 대체; 및/또는 포스포디에스테르 결합의 변형 또는 대체를 비롯한 골격 변형이 포함된다. 본 명세서에서 기술되는 구현예에 유용한 iRNA 화합물의 특정 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 변형된 골격 또는 비천연 뉴클레오시드간 결합을 포함하는 RNA가 포함된다. 변형된 골격을 가지는 RNA에는, 이들 중, 골격 내에, 인 원자를 가지지 않는 것들이 포함된다. 본 명세서의 목적을 위해, 때때로 당업계에서 인용되는 바와 같이, 그들의 뉴클레오시드간 골격에 인 원자를 가지지 않는 변형된 RNA가 또한 올리고뉴클레오시드로 고려될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 iRNA는 그의 뉴클레오시드간 골격 내에 인 원자를 가질 것이다.
변형된 RNA 골격에는, 예를 들면, 정상적인 3'-5' 결합을 가지는 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 비롯한 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 비롯한 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 보라노포스페이트, 이들의 2'-5'-결합 유사체 및, 뉴클레오시드 단위의 인접 쌍이 3'-5'에서 5'-3'로 또는 2'-5'에서 5'-2'로 연결되어 있는 반대 극성을 가지는 것이 포함된다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리 산 형태도 또한 포함된다.
상기의 인-포함 결합의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 그의 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,195호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,316호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 제5,571,799호; 제5,587,361호; 제5,625,050호; 제6,028,188호; 제6,124,445호; 제6,160,109호; 제6,169,170호; 제6,172,209호; 제6,239,265호; 제6,277,603호; 제6,326,199호; 제6,346,614호; 제6,444,423호; 제6,531,590호; 제6,534,639호; 제6,608,035호; 제6,683,167호; 제6,858,715호; 제 6,867,294호; 제6,878,805호; 제7,015,315호; 제7,041,816호; 제7,273,933호; 제7,321,029; 및 미국 특허 RE39464가 포함된다.
변형된 RNA 골격 내에 인 원자를 포함하지 않는 변형된 RNA 골격은, 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 혼합 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오시드간 결합에 의해 형성되는 골격을 가진다. 이들에는 (뉴클레오시드의 당 부분으로부터 부분적으로 형성되는) 모르폴리노 결합을 가지는 것들; 실록산 골격; 설파이드, 설폭사이드 및 술폰 골격; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 알켄 함유 골격; 설파메이트 골격; 메틸렌이미노 및 메틸렌히드라지노 골격; 설포네이트 및 설폰아미드 골격; 아미드 골격; 및 기타 혼합 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 가지는 것들이 포함된다.
상기 올리고뉴클레오시드의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 그의 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되는 미국 특허 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,64,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; 제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및, 제5,677,439호가 포함된다.
다른 구현예에서, 당 및 뉴클레오시드간 결합 둘 모두, 즉, 뉴클레오티드 단위의 골격이 신규한 군으로 대체된 적절한 RNA 모방체가 iRNA에서 사용하기 위한 것으로 고려된다. 염기 단위는, 적절한 핵산 표적 화합물과의 혼성화를 위해 유지된다. 뛰어난 혼성화 특성을 가지는 것으로 밝혀진 이러한 올리고머 화합물 중 하나인 RNA 모방체는 펩티드 핵산(PNA)으로서 지칭된다. PNA 화합물의 경우, RNA의 당 골격은 아미드 함유 골격, 특히, 아미노에틸글리신 골격에 의해 대체된다. 핵 염기는 보유되며, 골격의 아미드 부분의 아자 질소 원자(aza nitrogen atom)에 직접적이거나 또는 간접적으로 결합한다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 명세서에서 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호가 포함된다. 본 발명의 iRNA에서 사용하기에 적절한 추가적 PNA 화합물은, 예를 들면 문헌[Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500]에 개시되어 있다.
본 발명에서 특징으로 하는 일부 구현예에는 포스포로티오에이트 골격을 가지는 RNA, 및 헤테로원자 골격, 특히 상기 인용된 미국 특허 제5,489,677호의 --CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 골격으로 알려짐], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2--CH2--[여기서, 고유 포스포디에스테르 골격은 --O--P--O--CH2--로서 제시됨] 및 상기 인용된 미국 특허 제5,602,240호의 아미드 골격을 가지는 올리고뉴클레오시드가 포함된다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 특징으로 하는 RNA는 상기 인용된 미국 특허 제5,034,506호의 모르폴리노 골격 구조를 가진다.
변형된 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명에서 특징으로 하는 iRNA, 예컨대 dsRNA는 2'-위치에서, OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬 중 하나를 포함할 수 있으며, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 또는 치환되지 않은 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 적절한 예시적 변형에는 O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2가 포함되며, 여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2' 위치에서 하기 것들 중 하나를 포함한다: C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알카릴, 아르알킬, O-알카릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 기, 리포터 기, 인터칼레이터(intercalator), iRNA의 약동학적 특성의 개선을 위한 기 또는, iRNA의 약력학적 특성의 개선을 위한 기 및 유사한 특성을 가지는 기타 치환기. 일부 구현예에서, 변형에는 2'-메톡시에톡시(2'-O--CH2CH2OCH3, 또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로 알려짐)(문헌[Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504]), 즉, 알콕시-알콕시 기가 포함된다. 또 다른 예시적 변형은 본 명세서 하기의 실시예에서 개시되는 바와 같이, 또한 2'-DMAOE로 알려진 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, O(CH2)2ON(CH3)2 기, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(또한, 당업계에서 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로 알려짐), 즉, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2이다.
다른 변형에는 2'-메톡시(2'-OCH3), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH2CH2CH2NH2) 및 2'-플루오로(2'-F)가 포함된다. iRNA의 RNA 상의 다른 위치, 특히 2'-5' 결합 dsRNA에서 또는 3' 말단 뉴클레오티드 상의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서, 유사한 변형이 또한 이루어질 수 있다. iRNA는 또한 펜토푸라노실 당 대신에, 당 모방체, 예를 들어 사이클로부틸 모이어티를 가질 수 있다. 이중 일부는 일반적으로 본 출원에 속하는 것으로서, 이러한 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호; 및 제5,700,920호가 포함된다. 이들 특허의 각각의 전문은 본 명세서에서 참조로 포함된다.
iRNA는 또한 핵염기(당업계에서는 종종 간단히 "염기"로서 지칭됨) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "변형되지 않은" 또는 "천연" 핵염기에는 퓨린 염기 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)이 포함된다. 변형된 핵염기에는 다른 합성 및 천연 핵염기, 예를 들어 데옥시-티민(dT), 5-메틸시토신(5-me-C), 5-히드록시메틸 시토신, 크산틴, 히포크산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 다른 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 다른 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌이 포함된다. 추가의 핵염기에는 미국 특허 제3,687,808호에 기술된 것들, 문헌[Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P ed Wiley-VCH, 2008]에 기술된 것들; 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J L, ed John Wiley & Sons, 1990]에 기술된 것들, 문헌[Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613]에 기술된 것들, 및 문헌[Sanghvi, Y S, Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289 내지 302, Crooke, S T and Lebleu, B, Ed, CRC Press, 1993]에 기술된 것들이 포함된다. 이들 핵염기 중 일부는 본 발명에서 특징으로 하는 올리고머 화합물의 결합 친화성의 증가에 특히 유용하다. 이들에는 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 0-6 치환된 퓨린, 예를 들어, 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신이 포함된다. 5-메틸시토신 치환은 0.6 내지 1.2℃에 의해 핵산 듀플렉스 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며(문헌[Sanghvi, Y S, Crooke, S T and Lebleu, B, Eds, dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp 276-278]), 더욱 특히, 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우의 예시적 염기 치환이다.
다른 변형된 핵염기뿐만 아니라, 상기 언급된 변형된 핵염기 중 일부의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 명세서에서, 각각의 전문이 참조로 포함되는 전술된 미국 특허 제3,687,808호, 제4,845,205호; 제5,130,30호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121, 제5,596,091호; 제5,614,617호; 제5,681,941호; 제5,750,692호; 제6,015,886호; 제6,147,200호; 제6,166,197호; 제6,222,025호; 제6,235,887호; 제6,380,368호; 제6,528,640호; 제6,639,062호; 제6,617,438호; 제7,045,610호; 제7,427,672호; 및 제7,495,088호가 포함된다.
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상의 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하도록 변형될 수 있다. "바이사이클릭 당"은 두 원자의 가교에 의해 변형된 푸라노실 고리이다. "바이사이클릭 뉴클레오시드"("BNA")는 당 고리의 2개의 탄소 원자를 결합시켜, 그로 인해, 바이사이클릭 고리계를 형성하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 가지는 뉴클레오시드이다. 특정 구현예에서, 가교는 당 고리의 4'-탄소 및 2'-탄소를 결합시킨다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 제제에는 하나 이상의 잠금 핵산(LNA)이 포함될 수 있다. 잠금 핵산은, 리보스 모이어티가 2' 및 4' 탄소를 결합시키는 가외의 가교를 포함하는 변형된 리보스 모이어티를 가지는 뉴클레오티드이다. 달리 말하면, LNA는 4'-CH2-O-2' 가교를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오티드이다. 이러한 구조는 3'-엔도 입체구조에서, 리보스를 효과적으로 "잠근다(lock)". siRNA로의 잠금 핵산의 부가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고, 표적외 효과를 감소시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Elmen, J et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447]; 문헌[Mook, OR et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843]; 문헌[Grunweller, A et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193]). 본 발명의 폴리뉴클레오티드에서 사용하기 위한 바이사이클릭 뉴클레오시드의 예에는, 제한 없이 4' 및 2' 리보실 고리 원자 사이에 가교를 포함하는 뉴클레오시드가 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 안티센스 폴리뉴클레오티드 물질에는, 4'에서 2' 가교를 포함하는 하나 이상의 바이사이클릭 뉴클레오시드가 포함된다. 이러한 4'에서 2' 가교 바이사이클릭 뉴클레오시드의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 4'-(CH2)-O-2'(LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2'(ENA); 4'-CH(CH3)-O-2'(또한, "구속된 에틸" 또는 "cEt"로 지칭됨) 및 4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(및 그의 유사체; 예컨대 미국 특허 제7,399,845호 참조); 4'-C(CH3)(CH3)-O-2'(및 그의 유사체; 예컨대 미국 특허 제8,278,283호 참조); 4'-CH2-N(OCH3)-2'(및 그의 유사체; 예컨대 미국 특허 제8,278,425호 참조); 4'-CH2-O-N(CH3)-2'(예컨대 미국 특허 공보 제2004/0171570 참조); 4'-CH2-N(R)-O-2', 여기서, R은 H이며, C1-C12 알킬, 또는 보호기임(예컨대 미국 특허 제7,427,672호 참조); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(예컨대 문헌[Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134] 참조); 및 4'-CH2-C(=CH2)-2'(및 그의 유사체; 예컨대 미국 특허 제8,278,426호 참조)이 포함된다. 상기 문헌은 각각 본 명세서에서, 그 전문이 참조로서 포함된다.
잠금 핵산 뉴클레오티드의 제조를 교시하는 추가의 대표적 미국 특허 및 미국 특허 공보에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 명세서에서, 그 전문이 참조로서 포함되는 미국 특허 제6,268,490호; 제6,525,191호; 제6,670,461호; 제6,770,748호; 제6,794,499호; 제6,998,484호; 제7,053,207호; 제7,034,133호; 제7,084,125호; 제7,399,845호; 제7,427,672호; 제7,569,686호; 제7,741,457호; 제8,022,193호; 제8,030,467호; 제8,278,425호; 제8,278,426호; 제8,278,283호; US 2008/0039618호; 및 US 2009/0012281호가 포함된다.
예를 들면, α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 입체구조를 가지는 임의의 상기 바이사이클릭 뉴클레오시드가 제조될 수 있다(WO 99/14226호 참조).
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상의 구속된 에틸 뉴클레오티드를 포함하도록 변형될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "구속된 에틸 뉴클레오티드" 또는 "cEt"는 4'-CH(CH3)-0-2' 가교를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 잠금 핵산이다. 일 구현예에서, 구속된 에틸 뉴클레오티드는, 본 명세서에서. "S-cEt"로서 지칭되는 S 입체구조이다.
본 발명의 iRNA는 또한 하나 이상의 "입체구조 제한된 뉴클레오티드"("CRN")를 포함할 수 있다. CRN은 리보스의 C2' 및 C4' 탄소 또는 리보스의 C3 및 -C5' 탄소를 결합시키는 링커를 가지는 뉴클레오티드 유사체이다. CRN은 리보스 고리를 안정한 입체구조로 잠그고, mRNA에 대한 혼성화 친화성을 증가시킨다. 상기 링커는, 안정성 및 친화성을 위한 최적의 위치에 산소가 배치되기에 충분한 길이이며, 이로서, 더욱 적은 리보스 고리 퍼커링(ribose ring puckering)이 초래된다.
상술한 CRN 중 일부의 제조를 교시하는 대표적 공보에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 명세서에서, 각각의 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 공보 제2013/0190383호; 및 PCT 공보 WO 2013/036868호가 포함된다.
본 발명의 iRNA의 하나 이상의 뉴클레오티드는 또한 히드록시메틸 치환된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. "히드록시메틸 치환된 뉴클레오티드"는 또한 "잠금 해제 핵산"("UNA") 변형으로도 지칭되는 비사이클릭 2'-3'-seco-뉴클레오티드이다.
UNA의 제조를 교시하는 대표적 미국 공보에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 명세서에서, 각각의 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제8,314,227호; 및 미국 특허 공보 제2013/0096289호; 제2013/0011922호; 및 제2011/0313020호가 포함된다.
RNA 분자 말단에 대한 가능한 안정화 변형에는 N-(아세틸아미노카프로일)-4-히드록시프롤리놀(Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-히드록시프롤리놀(Hyp-C6), N-(아세틸-4-히드록시프롤리놀(Hyp-NHAc), 티미딘-2'-0-데옥시티미딘(에테르), N-(아미노카프로일)-4-히드록시프롤리놀(Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-우리딘-3"-포스페이트, 역위 염기(inverted base) dT(idT) 및 다른 것들이 포함될 수 있다. 이러한 변형의 개시내용은 PCT 공보 WO 2011/005861호에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 iRNA의 뉴클레오티드의 다른 변형에는 5' 포스페이트 또는 5' 포스페이트 모방체, 예를 들어, RNAi 제제의 안티센스 가닥 상의 5'-말단 포스페이트 또는 포스페이트 모방체가 포함된다. 적합한 포스페이트 모방체는 예를 들어, 미국 특허 공보 2012/0157511호에 개시되어 있으며, 그의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
A. 본 발명의 모티프를 포함하는 변형된 iRNA
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 이중-가닥 RNAi 제제는, 예를 들면, 본 명세서에서, 전문이 참조로서 포함되는, 2012년 11월 16일자로 출원된 WO 2013/075035호에서 기술된 바와 같이 화학적으로 변형된 제제를 포함한다. 본 명세서 및 PCT 공보 WO 2013/075035호에서 제시된 바와 같이, 특히 절단 부위에서 또는 그 부근에서, RNAi 제제의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥 내로 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 도입시킴으로써, 뛰어난 결과를 얻을 수 있다. 일부 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다르게는 완전히 변형될 수 있다. 이들 모티프의 도입은, 존재한다면, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 변형 패턴을 중단시킨다. RNAi 제제는 임의로, 예를 들면 센스 가닥 상의 GalNAc 유도체 리간드와 컨쥬게이트될 수 있다. 생성된 RNAi 제제는 뛰어난 유전자 침묵화 활성을 나타낸다.
더욱 구체적으로, 놀랍게도, 이중-가닥 RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥의 절단 부위에서 또는 그 부근에서, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 가지도록 완전히 변형된 경우, RNAi 제제의 유전자 침묵화 활성이 뛰어나게 향상되었음이 발견되었다.
따라서, 본 발명은, 생체 내에서, 표적 유전자(즉, HDV 유전자)의 발현을 억제할 수 있는 이중-가닥 RNAi 제제를 제공한다. RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. RNAi 제제의 각 가닥은 12 내지 30개의 뉴클레오티드 길이 범위일 수 있다. 예를 들면, 각각의 가닥은 14 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 17 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 25 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 27 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 17 내지 23개의 뉴클레오티드 길이, 17 내지 21개의 뉴클레오티드 길이, 17 내지 19개의 뉴클레오티드 길이, 19 내지 25개의 뉴클레오티드 길이, 19 내지 23개의 뉴클레오티드 길이, 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이, 21 내지 25개의 뉴클레오티드 길이, 또는 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 전형적으로, 또한 본 명세서에서, "RNAi 제제"로도 지칭되는 듀플렉스 이중 가닥 RNA("dsRNA")를 형성한다. RNAi 제제의 듀플렉스 영역은 12 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이일 수 있다. 예를 들면, 듀플렉스 영역은 14 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 17 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 27 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 17 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 17 내지 21개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 17 내지 19개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 19 내지 25개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 19 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 19 내지 21개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 21 내지 25개의 뉴클레오티드 쌍 길이, 또는 21 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이일 수 있다. 또 다른 예에서, 듀플렉스 영역은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및 27개의 뉴클레오티드 길이로부터 선택된다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 한쪽 또는 양쪽 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 또는 양쪽 말단에, 하나 이상의 오버행 영역 및/또는 캡핑 기를 포함할 수 있다. 오버행은 1 내지 6개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들면 2 내지 6개의 뉴클레오티드 길이, 1 내지 5개의 뉴클레오티드 길이, 2 내지 5개의 뉴클레오티드 길이, 1 내지 4개의 뉴클레오티드 길이, 2 내지 4개의 뉴클레오티드 길이, 1 내지 3개의 뉴클레오티드 길이, 2 내지 3개의 뉴클레오티드 길이, 또는 1 내지 2개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 오버행은, 한쪽 가닥이 다른 쪽보다 긴 결과이거나 또는 동일한 길이의 2개의 가닥이 엇갈려 있는 결과일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 또는 그것은 표적화된 유전자 서열에 상보성일 수 있거나, 또는 또 다른 서열일 수 있다. 제1 및 제2 가닥은 또한, 예컨대 헤어핀을 형성하는 추가적 염기에 의해, 또는 다른 비염기 링커에 의해, 결합할 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제의 오버행 영역의 뉴클레오티드 각각은 독립적으로, 이에 제한되는 것은 아니나, 변형된 2'-당, 예를 들어, 2-F, 2'-O메틸, 티미딘(T), 2`-O-메톡시에틸-5-메틸우리딘(Teo), 2`-O-메톡시에틸아데노신(Aeo), 2`-O-메톡시에틸-5-메틸시티딘(m5Ceo), 및 그들의 임의의 조합을 포함하는 변형 또는 비변형 뉴클레오티드일 수 있다. 예를 들면, 어느 한쪽 가닥의 어느 한 말단에 대한 오버행 서열이 TT일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 또는 표적화된 유전자 서열에 상보성일 수 있거나, 또는 또 다른 서열일 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 양쪽 가닥의 5'- 또는 3'- 오버행은 인산화될 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행 영역(들)은, 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트를 가지는 2개의 뉴클레오티드를 포함하며, 여기서, 2개의 뉴클레오티드는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 오버행은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 양쪽 가닥의 3'-말단에 존재한다. 일 구현예에서, 이러한 3'-오버행은 안티센스 가닥에 존재한다. 일 구현예에서, 이러한 3'-오버행은 센스 가닥에 존재한다.
RNAi 제제는, 그의 전체 안정성에 영향을 미치지 않고, RNAi의 간섭 활성을 강화할 수 있는 단일의 오버행만을 포함할 수 있다. 예를 들면, 단일-가닥 오버행은 센스 가닥의 3'-말단에, 또는 대안적으로, 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치할 수 있다. RNAi는 또한, 안티센스 가닥의 5'-말단(또는, 센스 가닥의 3'-말단)에 위치하거나 또는 그 반대인 블런트 말단을 가질 수 있다. 일반적으로, RNAi의 안티센스 가닥은 3'-말단에서 뉴클레오티드 오버행을 가지며, 5'-말단은 블런트이다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 안티센스 가닥의 5'-말단의 비대칭 블런트 말단 및 안티센스 가닥의 3'-말단 오버행은 RISC 과정으로의 가이드 가닥 로딩을 돕는다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 19개 뉴클레오티드 길이의 이중 말단 블런트머(bluntmer)이며, 여기서, 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 7, 8, 9에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제는 20개의 뉴클레오티드 길이의 이중 말단 블런트머이며, 여기서, 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 8, 9, 10에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제는 21개의 뉴클레오티드 길이의 이중 말단 블런트머이며, 여기서, 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 9, 10, 11에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 21개의 뉴클레오티드 센스 가닥 및 23개의 뉴클레오티드 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 9, 10, 11에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하며; 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, RNAi 제제의 한쪽 말단은 블런트인 반면, 다른 쪽 말단은 2개의 뉴클레오티드 오버행을 포함한다. 바람직하게는, 2개의 뉴클레오티드 오버행이 안티센스 가닥의 3'-말단에 존재한다.
2개 뉴클레오티드 오버행이 안티센스 가닥의 3'-말단에 존재하는 경우, 3개의 말단 뉴클레오티드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합이 존재할 수 있으며, 3개의 뉴클레오티드 중 2개는 오버행 뉴클레오티드이고, 제3 뉴클레오티드는 오버행 뉴클레오티드 옆의 쌍을 이루는 뉴클레오티드이다. 일 구현예에서, RNAi 제제는 추가로 센스 가닥의 5'-말단 및 안티센스 가닥의 5'-말단 둘 모두에서 3개의 말단 뉴클레오티드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합을 가진다. 일 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오티드를 포함하는 RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 내의 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드이다. 일 구현예에서, 각각의 잔기는, 예를 들어, 교대 모티프에서, 독립적으로, 2'-O-메틸 또는 3'-플루오로로 변형된다. 선택적으로, RNAi 제제는 리간드(바람직하게는 GalNAc3)를 추가로 포함한다.
일 구현예서, RNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥은 25 내지 30개의 뉴클레오티드 잔기 길이이며, 5' 말단 뉴클레오티드(위치 1)에서 시작하여, 제1 가닥의 위치 1 내지 23은 적어도 8개의 리보뉴클레오티드를 포함하고; 안티센스 가닥은 36 내지 66개 뉴클레오티드 잔기 길이이며, 3' 말단 뉴클레오티드에서 시작하여, 센스 가닥의 위치 1 내지 23과 쌍을 이루는 위치에서 적어도 8개의 리보뉴클레오티드를 포함하여, 듀플렉스를 형성하며; 안티센스 가닥의 적어도 3' 말단 뉴클레오티드는 센스 가닥과 쌍을 이루지 않으며, 최대 6개의 연속 3' 말단 뉴클레오티드는 센스 가닥과 쌍을 이루지 않고, 이에 의해, 1 내지 6개의 뉴클레오티드로 된 3' 단일 가닥 오버행을 형성하고; 안티센스 가닥의 5' 말단은 센스 가닥과 쌍을 이루지 않는 10 내지 30개의 연속 뉴클레오티드를 포함하여, 이에 의해, 10 내지 30개 뉴클레오티드 단일 가닥 5' 오버행을 형성하고; 센스 및 안티센스 가닥이 최대 상보성을 위해 정렬되는 경우, 적어도 센스 가닥 5' 말단 및 3' 말단 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드와 염기 쌍을 이루어, 이에 의해, 센스 및 안티센스 가닥 간에 실질적으로 듀플렉스인 영역을 형성하며; 안티센스 가닥은, 이중 가닥 핵산이 포유동물 세포로 도입되는 경우, 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해, 적어도 19개의 리보뉴클레오티드의 안티센스 가닥 길이를 따라 표적 RNA에 충분히 상보적이고; 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 함유하며, 모티프 중 적어도 하나는 절단 부위에 또는 그 부근에 존재한다. 안티센스 가닥은 절단 부위에 또는 그 부근에 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서, RNAi 제제는 적어도 25개, 최대 29개의 뉴클레오티드 길이를 가지는 제1 가닥, 및 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 가지는 최대 30개 뉴클레오티드 길이를 가지는 제2 가닥을 포함하고; 제1 가닥의 3' 말단 및 제2 가닥의 5' 말단은 블런트 말단을 형성하며, 제2 가닥은 그의 3' 말단에서 제1 가닥 보다 1 내지 4개의 뉴클레오티드가 더 길고, 듀플렉스 영역은 적어도 25개 뉴클레오티드 길이의 영역이며, 제2 가닥은, RNAi 제제가 포유동물 세포 내로 도입되는 경우, 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해, 제2 가닥 길이의 적어도 19개의 뉴클레오티드를 따라, 표적 mRNA에 충분히 상보적이고, RNAi 제제의 다이서 절단은 우선적으로, 제2 가닥의 3' 말단을 포함하는 siRNA를 초래하여, 그에 의해, 포유동물에서 표적 유전자의 발현을 감소시킨다. 선택적으로, RNAi 제제는 리간드를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하며, 모티프 중 하나는 센스 가닥 내의 절단 부위에 존재한다.
일 구현예에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥은 또한, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있으며, 모티프 중 하나는 안티센스 가닥 내의 절단 부위 또는 그 부근에 존재한다.
17 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 가지는 RNAi 제제에 있어서, 안티센스 가닥의 절단 부위는 전형적으로 5'-말단으로부터 10, 11 및 12 위치 주변에 존재한다. 따라서, 3개의 동일한 변형의 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 위치 10, 11, 12; 위치 11, 12, 13; 위치 12, 13, 14; 또는 위치 13, 14, 15에 존재할 수 있으며, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 제1 뉴클레오티드로부터 시작하여 계수하거나, 또는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 쌍을 이루는 제1 뉴클레오티드로부터 시작하여 계수한다. 안티센스 가닥 내의 절단 부위는 또한, 5'-말단으로부터 RNAi의 듀플렉스 영역의 길이에 따라 변할 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥은, 가닥의 절단 부위에서, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있으며; 안티센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 또는 그의 부근에서, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 가질 수 있다. 센스 가닥과 안티센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스를 형성하는 경우, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 센스 가닥 상의 3개의 뉴클레오티드의 하나의 모티프와, 안티센스 가닥 상의 3개의 뉴클레오티드의 하나의 모티프가 적어도 하나의 뉴클레오티드 중첩을 갖도록, 즉, 센스 가닥 내의 모티프의 3개의 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 안티센스 가닥 내의 모티프의 3개의 뉴클레오티드 중 적어도 하나와 염기 쌍을 형성하도록, 정렬될 수 있다. 대안적으로, 적어도 2개의 뉴클레오티드가 중첩될 수 있거나, 또는 3개의 뉴클레오티드 모두 중첩될 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 1개 초과의 모티프를 포함할 수 있다. 제1 모티프는 가닥의 절단 부위 또는 그 부근에 존재할 수 있으며, 다른 모티프는 윙(wing) 변형일 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "윙 변형"은, 동일한 가닥의 절단 부위 또는 그 부근의 모티프로부터 분리된, 가닥의 다른 부위에 존재하는 모티프를 지칭한다. 윙 변형은 제1 모티프에 인접해 있거나, 또는 하나 이상 이상의 뉴클레오티드에 의해 분리된다. 모티프가 서로 바로 인접해 있는 경우, 모티프의 화학적 성질은 서로 구별되며, 모티프가 하나 이상의 뉴클레오티드에 의해 분리되어 있는 경우, 화학적 성질은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 2개 또는 그 초과의 윙 변형이 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 윙 변형이 존재하는 경우, 각각의 윙 변형은 절단 부위 또는 그 부근에 존재하는 제1 모티프에 대해 한쪽 말단에 또는 선도 모티프의 어느 하나의 측에 존재할 수 있다.
센스 가닥과 마찬가지로, RNAi 제제의 안티센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 1개 초과의 모티프를 포함할 수 있으며, 모티프 중 적어도 하나는 가닥의 절단 부위 또는 그 부근에 존재한다. 이러한 안티센스 가닥은 또한, 센스 가닥 상에 존재할 수 있는 윙 변형과 유사한 정렬로 하나 이상의 윙 변형을 또한 포함할 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로, 가닥의 3'-말단, 5'-말단 또는 양쪽 말단에서 1 또는 2개의 제1 말단 뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로, 가닥의 3'-말단, 5'-말단 또는 양쪽 말단에서 듀플렉스 영역 내에 1개 또는 2개의 쌍을 이룬 제1 뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 하나의 윙 변형을 포함하는 경우, 윙 변형은 듀플렉스 영역의 동일한 말단 상에 존재할 수 있으며, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드의 중첩을 가진다.
RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 2개의 윙 변형을 포함하는 경우, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은, 하나의 가닥으로부터 2개의 변형이 각각 듀플렉스 영역의 한쪽 말단에 존재하고, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드의 중첩을 가지거나; 하나의 가닥으로부터 2개의 변형이 각각 듀플렉스 영역의 다른 쪽 말단에 존재하고, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드 중첩을 가지거나; 하나의 가닥의 2개의 변형이 선도 모티프의 각 측에 존재하고, 듀플렉스 영역에서 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드의 중첩을 가지도록 정렬될 수 있다.
일 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오티드를 포함하는 RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 내의 모든 뉴클레오티드가 변형될 수 있다. 각각의 뉴클레오티드는, 비결합 포스페이트 산소 중 하나 또는 둘 모두 및/또는 하나 이상의 결합 포스페이트 산소의 변경; 리보스 당의 구성성분, 예를 들어, 리보스 당의 2'-히드록실의 변경; 포스페이트 모이어티의 "데포스포" 링커로의 대규모 대체; 천연 발생 염기의 변형 또는 대체; 및 리보스-포스페이트 골격의 대체 또는 변형을 하나 또는 그 이상 포함할 수 있는 동일하거나 또는 상이한 변형에 의해, 변형될 수 있다.
핵산이 하위단위의 중합체이기 때문에, 핵산 내의 반복적 위치에서, 다수의 변형, 예를 들어, 염기, 또는 포스페이트 모이어티, 또는 포스페이트 모이어티의 비-결합 O의 변형이 발생된다. 일부 경우, 변형은 핵산의 모든 대상 위치에서 발생할 것이나, 많은 경우, 그렇지 않을 것이다. 예를 들어, 3' 또는 5' 말단 위치에서만 변형이 발생할 수 있으며, 가닥의 말단 영역, 예를 들어 말단 뉴클레오티드 상의 위치, 또는 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개의 뉴클레오티드에서만 발생할 수 있다. 변형은 이중 가닥 영역, 단일 가닥 영역, 또는 두 영역 모두에서 발생할 수 있다. 변형은 RNA의 이중 가닥 영역에서만 발생할 수 있거나, 또는 RNA의 단일 가닥 영역에서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 비결합 O 위치에서의 포스포로티오에이트 변형이 한쪽 또는 양쪽 말단에서만 발생할 수 있거나, 가닥의 말단 영역, 예를 들어, 말단 뉴클레오티드 상의 위치 또는 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개의 뉴클레오티드에서만 발생할 수 있거나, 또는 이중 가닥 및 단일 가닥 영역, 특히 말단에서 발생할 수 있다. 5' 말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 향상시키기 위해, 단일 가닥 오버행, 예컨대 5' 또는 3' 오버행, 또는 양쪽 모두에서, 변형 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 대용물을 포함하거나 또는 오버행에서, 특정 염기를 포함하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 오버행에 퓨린 뉴클레오티드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 3' 또는 5' 오버행 내의 모든 염기 또는 그 일부가, 예를 들어, 본 명세서에서 기술되는 변형에 의해, 변형될 수 있다. 변형에는, 예를 들어, 당업계에 공지된 변형을 가지는 리보스 당의 2' 위치에서의 변형의 사용, 예를 들어, 핵염기의 리보당 대신에 변형된 데옥시리보뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 2'-O-메틸의 이용, 및 포스페이트 기에서의 변형, 예를 들어, 포스포로티오에이트 변형이 포함될 수 있다. 오버행은 표적 서열과 상동성일 필요가 없다.
일 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 독립적으로, LNA, CRN, cET, UNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-데옥시, 2'-히드록실 또는 2'-플루오로로 변형된다. 가닥은 1개 초과의 변형을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 잔기는 각각 독립적으로, 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로로 변형된다.
적어도 2개의 상이한 변형이 전형적으로, 센스 가닥 및 안티센스 가닥에 존재한다. 그들 2개의 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형, 또는 기타 변형일 수 있다.
일 구현예에서, Na 및/또는 Nb는 교대 패턴(alternating pattern)의 변형을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "교대 모티프"는 하나 이상의 변형을 가지는 모티프를 지칭하며, 각각의 변형은 하나의 가닥의 교대 뉴클레오티드에서 발생한다. 교대 뉴클레오티드는 뉴클레오티드 2개마다 하나, 또는 뉴클레오티드 3개마다 하나 또는 유사한 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, A, B 및 C가 각각 뉴클레오티드에 대한 하나의 유형의 변형을 나타내는 경우, 교대 모티프는 "ABABABABABAB…", "AABBAABBAABB…", "AABAABAABAAB…", "AAABAAABAAAB…", "AAABBBAAABBB…" 또는 "ABCABCABCABC…" 등일 수 있다.
교대 모티프에 포함되는 변형의 유형은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, A, B, C, D가 각각 뉴클레오티드 상의 하나의 유형의 변형을 나타내는 경우, 교대 패턴, 즉 뉴클레오티드 2개 마다의 변형은 동일할 수 있지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 각각 교대 모티프, 예컨대 "ABABAB…", "ACACAC…", "BDBDBD…" 또는 "CDCDCD…" 등 내의 몇몇의 가능한 변형으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 RNAi 제제는, 안티센스 가닥의 교대 모티프의 변형 패턴에 비하여 이동된 센스 가닥의 교대 모티프의 변형 패턴을 포함한다. 이동은, 센스 가닥의 뉴클레오티드의 변형된 기가 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 다르게 변형된 기에 상응하도록 이루어질 수 있으며, 그 반대의 경우도 그러하다. 예를 들어, dsRNA 듀플렉스에서, 센스 가닥이 안티센스 가닥과 쌍을 이루는 경우, 센스 가닥의 교대 모티프는 가닥의 5'-3'으로부터 "ABABAB"로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥의 교대 모티프는 듀플렉스 영역 내의 가닥의 5'-3'으로부터 "BABABA"로 시작할 수 있다. 또 다른 예로서, 센스 가닥의 교대 모티프는 가닥의 5'-3'으로부터 "AABBAABB"로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥의 교대 모티프는 듀플렉스 영역 내의 가닥의 5'-3'으로부터 "BBAABBAA"로 시작하여, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 변형 패턴의 완전하거나 또는 부분적인 이동이 존재하게 할 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제는, 처음의 안티센스 가닥 상의 2'-O-메틸 변형 및 2'-F 변형의 교대 모티프의 패턴에 비해 이동된 처음의 센스 가닥 상의 2'-O-메틸 변형 및 2'-F 변형의 교대 모티프의 패턴, 즉, 안티센스 가닥 상의 2'-F 변형 뉴클레오티드와 염기 쌍을 이루는 센스 가닥 상의 2'-O-메틸 변형 뉴클레오티드 및 그 반대의 경우를 포함한다. 센스 가닥의 위치 1은 2'-F 변형으로 시작할 수 있으며, 안티센스 가닥의 위치 1은 2'-O-메틸 변형으로 시작할 수 있다.
3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥에 도입시키면, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥에 존재하는 초기 변형 패턴이 중단된다. 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 센스 및/또는 안티센스 가닥에 도입함에 의한, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 변형 패턴의 중단은 놀랍게도, 표적 유전자에 대한 유전자 침묵화 활성을 향상시킨다.
일 구현예에서, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 모티프가 임의의 가닥에 도입되는 경우, 모티프 다음의 뉴클레오티드의 변형은 모티프의 변형과 상이한 변형이다. 예를 들어, 모티프를 포함하는 서열의 부분은 "…NaYYYNb…"이며, 여기서, "Y"는 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 모티프의 변형을 나타내며, "Na" 및 "Nb"는 Y의 변형과 상이한 모티프 "YYY" 다음의 뉴클레오티드의 변형을 나타내며, Na 및 Nb는 동일하거나 또는 상이한 변형일 수 있다. 대안적으로, 윙 변형이 존재하는 경우, Na 및/또는 Nb는 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다.
RNAi 제제는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드간 결합을 추가로 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드간 결합 변형은 가닥의 임의의 위치에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 양쪽 가닥의 임의의 뉴클레오티드에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드간 결합 변형은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오티드에서 발생할 수 있거나; 각각의 뉴클레오티드간 결합 변형은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 교대 패턴에서 발생할 수 있거나; 또는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교대 패턴에서 뉴클레오티드간 결합 변형 둘 모두를 포함할 수 있다. 센스 가닥 상의 뉴클레오티드간 결합 변형의 교대 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 센스 가닥의 상의 뉴클레오티드간 결합 변형의 교대 패턴은 안티센스 가닥 상의 뉴클레오티드간 결합 변형의 교대 패턴에 비해 이동될 수 있다. 일 구현예에서, 이중-가닥 RNAi 제제는 6 내지 8개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합을 포함한다. 일 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합, 및 3'-말단에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합을 포함하며, 센스 가닥은 5'-말단 또는 3'-말단 중 어느 한쪽에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
일 구현예에서, RNAi는 오버행 영역에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드간 결합 변형을 포함한다. 예를 들어, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오티드 간에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드간 결합을 가지는 2개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드간 결합 변형은 또한, 듀플렉스 영역 내의 쌍을 이루는 말단 뉴클레오티드와 오버행 뉴클레오티드를 결합하도록 이루어질 수 있다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4개 또는 모든 오버행 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드간 결합을 통해 결합될 수 있으며, 선택적으로, 오버행 뉴클레오티드 다음의 쌍을 이루는 뉴클레오티드와 오버행 뉴클레오티드를 결합하는 추가의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오티드간 결합이 존재할 수 있다. 예를 들어, 3개의 말단 뉴클레오티드 간에는 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합이 존재할 수 있으며, 3개의 뉴클레오티드 중 2개는 오버행 뉴클레오티드이며, 제3 뉴클레오티드는 오버행 뉴클레오티드 다음의 쌍을 이루는 뉴클레오티드이다. 이들 3개의 말단 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 3'-말단, 센스 가닥의 3'-말단, 안티센스 가닥의 5'-말단 및/또는 안티센스 가닥의 5' 말단에 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 2개 뉴클레오티드 오버행은 안티센스 가닥의 3'-말단에 존재하며, 3개의 말단 뉴클레오티드 간에는 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합이 존재하고, 3개의 뉴클레오티드 중 2개는 오버행 뉴클레오티드이며, 제3 뉴클레오티드는 오버행 뉴클레오티드 다음의 쌍을 이루는 뉴클레오티드이다. 선택적으로, RNAi 제제는 센스 가닥의 5'-말단과 안티센스 가닥의 5'-말단 둘 모두에서 3개의 말단 뉴클레오티드 간에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 결합을 추가로 가질 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 듀플렉스 내에 표적과의 미스매치(들), 또는 그의 조합을 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 듀플렉스 영역에 발생할 수 있다. 염기 쌍은 해리 또는 용융을 촉진하는 그의 특성을 기반으로 하여 평가될 수 있다(예를 들어, 특정 쌍 형성의 회합 또는 해리의 자유 에너지에 있어서, 그와 매우 근사하거나 또는 유사한 분석이 또한 이용될 수 있으나, 가장 간단한 접근 방식은 개별 쌍 기준에서, 쌍을 시험하는 것임). 해리의 촉진이라는 관점에서, A:U는 G:C보다 바람직하며; G:U는 G:C보다 바람직하고; I:C는 G:C보다 바람직하다(I=이노신). 미스매치, 예를 들어, 비정규(non-canonical) 쌍형성 또는, 정규 쌍형성 이외의 것(본 명세서의 다른 부분에서 개시된 바와 같음)이 정규(A:T, A:U, G:C) 쌍형성보다 바람직하며; 보편적인 염기를 포함하는 쌍형성이 정규 쌍형성보다 바람직하다.
일 구현예에서, RNAi 제제는, 듀플렉스의 5' 말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진하기 위해, 독립적으로, A:U, G:U, I:C, 및 미스매치 쌍, 예를 들어, 비정규 쌍형성 또는 정규 쌍형성 이외의 것 또는, 보편적인 염기를 포함하는 쌍형성의 군으로부터 선택되는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내에 처음의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 염기 쌍 중 적어도 하나를 포함한다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 위치 1의 뉴클레오티드는 A, dA, dU, U, 및 dT로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 처음 1, 2 또는 3개의 염기 쌍 중 적어도 하나는 AU 염기 쌍이다. 예를 들어, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 처음의 염기 쌍은 AU 염기 쌍이다.
또 다른 구현예에서, 센스 가닥에서의 3'-말단의 뉴클레오티드는 데옥시-티민(dT)이다. 또 다른 구현예에서, 안티센스 가닥의 3'-말단에서의 뉴클레오티드는 데옥시-티민(dT)이다. 일 구현예에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 3'-말단에 데옥시-티민 뉴클레오티드, 예를 들어, 2개의 dT 뉴클레오티드의 짧은 서열이 존재한다.
일 구현예에서, 센스 가닥 서열은 화학식 I로 표시될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서:
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
Na는 각각 독립적으로 0 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 2개 이상의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하며;
Nb는 각각 독립적으로 0 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내며;
np 및 nq는 각각 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내며;
여기서, Nb 및 Y는 동일한 변형을 가지지 않으며;
XXX, YYY 및 ZZZ는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 바람직하게는, YYY는 모든 2'-F 변형된 뉴클레오티드이다.
일 구현예에서, Na 및/또는 Nb는 교대 패턴의 변형을 포함한다.
일 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위 또는 그 부근에 존재한다. 예를 들어, RNAi 제제가 17 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 가지는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위 또는 그 부근에 존재할 수 있으며(예를 들어, 위치 6, 7, 8, 7, 8, 9, 8, 9, 10, 9, 10, 11, 10, 11, 12 또는 11, 12, 13에서 발생할 수 있음), 5'-말단의 제1 뉴클레오티드에서 시작하여 계수하거나; 또는 선택적으로, 5'-말단의 듀플렉스 영역 내의 제1 뉴클레오티드 쌍에서 시작하여 계수한다.
일 구현예에서, i는 1이고, j는 0이거나, 또는 i는 0이고, j는 1이거나, 또는 i 및 j는 둘 모두 1이다. 따라서, 센스 가닥은 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
[화학식 Ib]
Figure pct00010
;
[화학식 Ic]
Figure pct00011
; 또는
[화학식 Id]
Figure pct00012
.
센스 가닥이 화학식 Ib로 표시되는 경우, Nb는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na는 각각 독립적으로, 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Ic로 표시되는 경우, Nb는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na는 각각 독립적으로, 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Id로 표시되는 경우, Nb는 각각 독립적으로, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. Na는 각각 독립적으로, 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
각각의 X, Y 및 Z는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고, j는 0이고, 센스 가닥은 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00013
.
센스 가닥이 화학식 Ia로 표시되는 경우, Na는 각각 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 화학식 II로 표시될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00014
상기 식에서:
k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p' 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
각각의 Na'은 독립적으로 0 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하며;
Nb'은 각각 독립적으로 0 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내며;
np' 및 nq'은 각각 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내며;
여기서, Nb' 및 Y'는 동일한 변형을 가지지 않으며;
X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z' 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오티드 상에 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
일 구현예에서, Na' 및/또는 Nb'는 교대 패턴의 변형을 포함한다.
Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위에 또는 그의 부근에 존재한다. 예를 들어, RNAi 제제가 17 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 가지는 경우, Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에 존재할 수 있으며, 계수는 5'-말단으로부터 제1 뉴클레오티드에서 시작하거나; 또는 선택적으로, 계수는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 쌍을 이루는 제1 뉴클레오티드에서 시작한다. 바람직하게는, Y'Y'Y' 모티프는 위치 11, 12, 13에 존재한다.
일 구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 모든 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드이다.
일 구현예에서, k는 1이고, l는 0이거나, 또는 k는 0이고, l은 1이거나, 또는 k 및 l은 둘 모두 1이다.
따라서, 안티센스 가닥은 하기의 화학식으로 표시될 수 있다:
[화학식 IIb]
Figure pct00015
;
[화학식 IIc]
Figure pct00016
; 또는
[화학식 IId]
Figure pct00017
.
안티센스 가닥이 화학식 IIb로 표시되는 경우, Nb'는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na'는 각각 독립적으로, 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IIc로 표시되는 경우, Nb'는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na'는 각각 독립적으로, 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IId로 표시되는 경우, Nb'는 각각 독립적으로, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na'는 각각 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
다른 구현예에서, k는 0이고, l는 0이고, 안티센스 가닥은 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00018
.
안티센스 가닥이 화학식 IIa로 표시되는 경우, Na'는 각각 독립적으로, 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
각각의 X', Y' 및 Z'는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 독립적으로 LNA, CRN, UNA, cET, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C- 알릴, 2'-히드록실, 또는 2'-플루오로로 변형될 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 각각 독립적으로 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로로 변형된다. 각각의 X, Y, Z, X', Y' 및 Z'은 특히 2'-O-메틸 변형 또는 2'-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은, 듀플렉스 영역이 21개의 뉴클레오티드인 경우, 가닥의 위치 9, 10 및 11에 존재하는 YYY 모티프를 포함할 수 있으며, 5'-말단으로부터 제1 뉴클레오티드에서 시작하여 계수하거나, 또는 선택적으로, 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 쌍을 이루는 제1 뉴클레오티드에서 시작하여 계수하고; Y는 2'-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대쪽 말단에 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 윙 변형으로서 추가로 포함할 수 있으며; XXX 및 ZZZ은 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
일 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12 및 13에 존재하는 Y'Y'Y' 모티프를 포함할 수 있으며, 5'-말단으로부터 제1 뉴클레오티드에서 시작하여, 계수하거나, 또는 선택적으로, 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 제1 뉴클레오티드 쌍에서 시작하여, 계수하며; Y'는 2'-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대쪽 말단에 X'X'X' 모티프 또는 Z'Z'Z' 모티프를 윙 변형으로서 추가로 포함하며; X'X'X' 및 Z'Z'Z'은 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id 중 어느 하나로 표시되는 센스 가닥은, 각각 화학식 IIa, IIb, IIc 및 IId 중 어느 하나로 표시되는 안티센스 가닥과 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본 발명의 방법에 이용하기 위한 RNAi 제제는, 각각의 가닥이 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 가지는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있으며, RNAi 듀플렉스는 화학식 III으로 표시된다:
[화학식 III]
Figure pct00019
상기 식에서:
i, j, k, 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p', q, 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
Na 및 Na'는 각각 독립적으로, 0 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이한 변형된 뉴클레오티드를 포함하며;
Nb 및 Nb'는 각각 독립적으로 0 내지 10개의 변형 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내며;
np', np, nq', 및 nq는 각각 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y', 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
일 구현예에서, i는 0이고, j는 0이거나; 또는 i는 1이고, j는 0이거나; 또는 i는 0이고, j는 1이거나; 또는 i 및 j는 둘 모두 0이거나; 또는 i 및 j 둘 모두 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이고, l는 0이거나; 또는 k는 1이고, l은 0이거나; k는 0이고, l는 1이거나; 또는 k 및 l 둘 모두 0이거나; 또는 k 및 l은 둘 모두 1이다.
RNAi 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적인 조합은 하기 화학식의 것들을 포함한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00020
[화학식 IIIb]
Figure pct00021
[화학식 IIIc]
Figure pct00022
[화학식 IIId]
Figure pct00023
RNAi 제제가 화학식 IIIa로 표시되는 경우, Na는 각각 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIIb로 표시되는 경우, Nb는 각각 독립적으로 1 내지 10개, 1 내지 7개, 1 내지 5개 또는 1 내지 4개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na는 각각 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIIc로 표시되는 경우, Nb, Nb'은 각각 독립적으로 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na는 각각 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIId로 표시되는 경우, Nb, Nb'은 각각 독립적으로 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na, Na'은 각각 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na, Na', Nb 및 Nb'은 각각 독립적으로, 교대 패턴의 변형을 포함한다.
화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId에서 X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
RNAi 제제가 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 표시되는 경우, Y 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 Y' 뉴클레오티드 중 하나와 염기 쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Y 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Y' 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성하거나; 또는 3개의 Y 뉴클레오티드 모두가 상응하는 Y' 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다.
RNAi 제제가 화학식 IIIb 또는 IIId로 표시되는 경우, Z 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 Z' 뉴클레오티드 중 하나와 염기 쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Z 뉴클레오티드 중 적어도 2개가 상응하는 Z' 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성하거나; 또는 3개의 Z 뉴클레오티드 모두가 상응하는 Z' 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다.
RNAi 제제가 화학식 IIIc 또는 IIId로 표시되는 경우, X 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 X' 뉴클레오티드 중 하나와 염기 쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, X 뉴클레오티드 중 적어도 2개가 상응하는 X' 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성하거나; 또는 3개의 X 뉴클레오티드 모두가 상응하는 X' 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다.
일 구현예에서, Y 뉴클레오티드 상의 변형은 Y' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하고/거나, Z 뉴클레오티드 상의 변형은 Z' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하고/거나, X 뉴클레오티드 상의 변형은 X' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하다.
일 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 표시되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 표시되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이며, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 인접 뉴클레오티드에 결합된다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 표시되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이며, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 인접 뉴클레오티드에 결합되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이트된다(하기에서 기술됨). 또 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 표시되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이며, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 인접 뉴클레오티드에 결합되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이트된다.
일 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIIa로 표시되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이며, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 인접 뉴클레오티드에 결합되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이트된다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId로 표시되는 적어도 2개의 듀플렉스를 포함하는 다량체이며, 듀플렉스는 링커에 의해 결합된다. 링커는 절단가능하거나 또는 비절단가능할 수 있다. 선택적으로, 다량체는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나; 또는 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
일 구현예에서, RNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId로 표시되는 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 듀플렉스를 포함하는 다량체이며, 듀플렉스는 링커에 의해 결합된다. 링커는 절단가능하거나 또는 비절단가능할 수 있다. 선택적으로, 다량체는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나; 또는 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId로 표시되는 2개의 RNAi 제제는 5' 말단에서 서로 결합하며, 3' 말단 중 하나 또는 둘 모두는 리간드에 선택적으로 컨쥬게이트된다. 제제 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나; 또는 제제 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
다양한 공개문헌에, 본 발명의 방법에 이용될 수 있는 다량체 RNAi 제제가 개시되어 있다. 이러한 공개문헌에는, 본 명세서에서, 각각 그 전문이 참조로서 포함되는 WO2007/091269호, 미국 특허 제7858769호, WO2010/141511호, WO2007/117686호, WO2009/014887호 및 WO2011/031520호가 포함된다.
하기에서 더욱 상세히 개시되는 바와 같이, RNAi 제제로의 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 컨쥬게이션을 포함하는 RNAi 제제는 RNAi 제제의 하나 이상의 특성을 최적화할 수 있다. 많은 경우, 탄수화물 모이어티는 RNAi 제제의 변형된 하위 단위에 부착될 것이다. 예를 들어, dsRNA 제제의 하나 이상의 리보뉴클레오티드 하위단위의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어, 탄수화물 리간드가 부착된 비-탄수화물(바람직하게는, 사이클릭) 담체로 대체될 수 있다. 하위단위의 리보스 당이 그와 같이 대체된 리보뉴클레오티드 하위단위는 본 명세서에서, 리보스 대체 변형 하위단위(RRMS)로 지칭된다. 사이클릭 담체는 카르보사이클릭 고리계일 수 있으며, 즉, 모든 고리 원자가 탄소 원자이거나, 또는 헤테로사이클릭 고리계일 수 있으며, 즉, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 황일 수 있다. 사이클릭 담체는 모노사이클릭 고리계일 수 있거나, 또는 2개 또는 그 초과의 고리, 예를 들어, 융합 고리를 포함할 수 있다. 사이클릭 담체는 완전 포화 고리계일 수 있거나, 또는 그것은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
리간드는 담체를 통해 폴리뉴클레오티드에 부착될 수 있다. 담체는, (i) 적어도 하나의 "골격 부착점", 바람직하게는 2개의 "골격 부착점", 및 (ii) 적어도 하나의 "테더링(tethering) 부착점"을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "골격 부착점"은 작용기, 예를 들어 히드록실 기, 또는, 일반적으로 골격, 예를 들어, 리보핵산의 포스페이트, 또는 변형된 포스페이트, 예를 들어, 황 함유 골격으로의 담체의 혼입에 적절하며 이에 이용가능한 결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, "테더링 부착점"(TAP)은, 선택된 모이어티와 결합하는(골격 부착점을 제공하는 원자와 구별되는) 사이클릭 담체의 구성 고리 원자, 예컨대 탄소 원자 또는 헤테로원자를 지칭한다. 모이어티는, 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당 및 다당류일 수 있다. 선택적으로, 선택된 모이어티는 개재 테더링(intervening tethering)에 의해 사이클릭 담체에 결합한다. 따라서, 사이클릭 담체는 종종 작용기, 예를 들어 아미노기를 포함하거나, 또는 일반적으로, 또 다른 화학적 엔티티, 예를 들어 리간드의 구성 고리로의 혼입 또는 테더링에 적절한 결합을 제공할 것이다.
RNAi 제제는 담체를 통해 리간드에 컨쥬게이트될 수 있으며, 담체는 사이클릭 기 또는 비사이클릭 기일 수 있으며; 바람직하게는, 사이클릭 기는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라히드로푸릴 및 데칼린으로부터 선택되며; 바람직하게는, 비사이클릭 기는 세리놀 골격 또는 디에탄올아민 골격으로부터 선택된다.
구체적인 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 RNAi 제제는 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 열거된 제제의 군으로부터 선택되는 제제이다. 이들 제제는 리간드를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제제는 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 또는 AD-70295.1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 리간드에 컨쥬게이트된 iRNA
본 발명의 iRNA의 RNA의 또 다른 변형에는, iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키는 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 컨쥬게이트를 RNA에 화학적으로 결합시키는 것이 포함된다. 이러한 모이어티에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 지질 모이어티, 예를 들어 콜레스테롤 모이어티(문헌[Letsinger et al., Proc Natl Acid Sci USA, 1989, 86: 6553-6556]), 콜산(문헌[Manoharan et al., Biorg Med Chem Let, 1994, 4:1053-1060]), 티오에테르, 예컨대 베릴-S-트리틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann NY Acad Sci, 1992, 660:306-309]; 문헌[Manoharan et al., Biorg Med Chem Let, 1993, 3:2765-2770]), 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl Acids Res, 1992, 20:533-538]), 지방족 사슬, 예컨대 도데칸디올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118]; 문헌[Kabanov et al., FEBS Lett, 1990, 259:327-330]; 문헌[Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54]), 인지질, 예컨대 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett, 1995, 36:3651-3654]; 문헌[Shea et al., Nucl Acids Res, 1990, 18:3777-3783]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973]), 또는 아다만탄 아세트산(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett, 1995, 36:3651-3654]), 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim Biophys Acta, 1995, 1264:229-237]), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J Pharmacol Exp Ther, 1996, 277:923-937])가 포함된다.
일 구현예에서, 리간드는, 이것이 혼입되는 iRNA 제제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 리간드가 존재하지 않는 종에 비해서, 리간드는 선택된 표적, 예를 들어, 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어, 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체 영역에 대해 향상된 친화성을 제공한다. 바람직한 리간드는 듀플렉스 핵산에서 듀플렉스 쌍형성에 관여하지 않을 것이다.
리간드에는 천연 발생 물질, 예를 들어 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지질 단백질(LDL), 또는 글로불린); 탄수화물(예컨대 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린, N-아세틸갈락토사민 또는 히알루론산); 또는 지질이 포함될 수 있다. 리간드는 또한, 재조합 또는 합성 분자, 예를 들어, 합성 중합체, 예컨대 합성 폴리아미노산일 수 있다. 폴리아미노산의 예에는 폴리리신(PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체(HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체, 또는 폴리포스파진인 폴리아미노산이 포함된다. 폴리아민의 예에는 폴리에틸렌이민, 폴리리신(PLL), 스페르민, 스페르미딘, 폴리아민, 슈도펩티드-폴리아민, 펩티드모방체 폴리아민(peptidomimetic polyamine), 덴드리머 폴리아민(dendrimer polyamine), 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4차 염, 또는 알파 나선형 펩티드가 포함된다.
리간드에는 또한 표적화 기, 예컨대 세포 또는 조직 표적화제, 예컨대 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예컨대 신장 세포와 같은 특정 세포 유형과 결합하는 항체가 포함될 수 있다. 표적화 기는 갑상선 자극 호르몬, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토오스, 다가 갈락토오스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노오스, 다가 푸코오스, 당화 폴리아미노산, 다가 갈락토오스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙 산, 폴레이트, 비타민 B12, 비타민 A, 비오틴 또는 RGD 펩티드 또는 RGD 펩티드 모방체일 수 있다.
리간드의 다른 예에는 염료, 인터칼레이팅제(intercalating agent)(예컨대 아크리딘), 가교제(예컨대 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예컨대 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예컨대 EDTA), 친유성 분자, 예컨대 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 제라닐옥시헥실 기, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 기, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산(cholenic acid), 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진) 및 펩티드 컨쥬게이트(예컨대 안테나페디아 펩티드, Tat 펩티드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 메르캅토, PEG(예컨대 PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지 마커, 효소, 합텐(예컨대 비오틴), 수송/흡수 촉진제(예컨대 아스피린, 비타민 E, 엽산), 합성 리보뉴클레아제(예컨대 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 컨쥬게이트, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, 또는 AP가 포함된다.
리간드는 단백질, 예컨대 당단백질, 또는 펩티드, 예컨대 공동 리간드에 대해 특이적 친화성을 가지는 분자, 또는 항체, 예컨대 간 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드에는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체가 포함될 수 있다. 이들에는 또한 비-펩티드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 보조 인자, 다가 락토오스, 다가 갈락토오스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노오스 또는 다가 푸코오스가 포함될 수 있다. 리간드는, 예를 들면, 지질 다당류, p38 MAP 키나제의 활성화제 또는 NF-κB의 활성화제일 수 있다.
리간드는 예컨대 세포의 세포 골격을 파열시킴으로써, 예컨대 세포의 미소관, 미세섬유 및/또는 중간 필라멘트를 파열시킴으로써, iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 물질, 예컨대 약물일 수 있다. 약물은, 예를 들어, 탁손, 빈크리스틴, 빈블라스틴(vinblastine), 사이토칼라신(cytochalasin), 노코다졸(nocodazole), 자플라키놀리데(japlakinolide), 라트룬쿨린 A(latrunculin A), 팔로이딘(phalloidin), 스윈홀리데 A(swinholide A), 인다노신(indanocine) 또는 미오세르빈(myoservin)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 iRNA에 부착되는 리간드는 약동학적 조절제(PK 조절제)로 작용한다. PK 조절제에는 친유성 기, 담즙 산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩티드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등이 포함된다. 예시적 PK 조절제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen), 비타민 E, 비오틴 등이 포함된다. 복수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 또한, 혈청 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 따라서, 골격 내에, 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 짧은 올리고뉴클레오티드, 예컨대 약 5개의 염기, 10개의 염기, 15개의 염기 또는 20개의 염기의 올리고뉴클레오티드는 리간드(예컨대 PK 조절 리간드)로서, 본 발명에 적용가능하다. 또한, 본 명세서에서 개시되는 구현예에서, 혈청 성분(예컨대 혈청 단백질)과 결합하는 압타머가 PK 조절 리간드로서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 리간드-컨쥬게이트된 올리고뉴클레오티드는, 결합 분자의 올리고뉴클레오티드로의 부착으로부터 유래된 것과 같이, 펜던트 반응성 작용기를 보유하는 올리고뉴클레오티드를 사용함으로써, 합성될 수 있다(하기에서 기술됨). 이러한 반응성 올리고뉴클레오티드는 상업적으로 이용가능한 리간드, 다양한 보호기 중 임의의 것을 보유하는 합성된 리간드 또는 이에 부착된 결합 모이어티를 가지는 리간드와 직접적으로 반응할 수 있다.
본 발명의 컨쥬게이트에 이용되는 올리고뉴클레오티드는 고상 합성의 잘 알려진 기술을 통해, 용이하게 통상적으로 제조할 수 있다. 이러한 합성 장비는, 예를 들어, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 비롯한 다수의 판매 회사에 의해 판매된다. 당업계에 공지된 이러한 합성을 위한 기타 임의의 수단이 추가적으로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 또한, 포스포로티오에이트 및 알킬화 유도체와 같은 다른 올리고뉴클레오티드를 제조하기 위하여 유사 기술을 이용하는 것도 공지되어 있다.
본 발명의 리간드-컨쥬게이트된 올리고뉴클레오티드 및, 리간드-분자를 가지는 서열-특이적 결합 뉴클레오시드에 있어서, 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오시드는 표준 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 전구물질 또는, 결합 모이어티를 이미 가지고 있는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 컨쥬게이트 전구물질, 리간드 분자를 이미 가지고 있는 리간드-뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드-컨쥬게이트 전구물질 또는 비-뉴클레오시드 리간드를 가지는 빌딩 블록을 사용하여 적절한 DNA 합성기에서 조립될 수 있다.
결합 모이어티를 이미 가지고 있는 뉴클레오티드-컨쥬게이트 전구물질을 이용하는 경우, 서열-특이적 결합 뉴클레오시드의 합성이 전형적으로 완료된 후, 리간드 분자가 결합 모이어티와 반응하여, 리간드-컨쥬게이트된 올리고뉴클레오티드가 형성된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 결합된 뉴클레오시드는 올리고뉴클레오티드 합성에 있어서, 상업적으로 이용가능하며 통상적으로 이용되는 표준 포스포르아미디트 및 비-표준 포스포르아미디트에 더하여, 리간드-뉴클레오시드 컨쥬게이트로부터 유래된 포스포르아미디트를 이용하여 자동 합성기에 의해 합성된다.
A. 지질 컨쥬게이트
일 구현예에서, 리간드 또는 컨쥬게이트는 지질 또는 지질-기반 분자이다. 이러한 지질 또는 지질 기반 분자는 바람직하게는, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA)과 결합한다. HSA 결합 리간드는 신체의 표적 조직, 예컨대 비-신장 표적 조직으로의 컨쥬게이트의 분포를 가능하게 한다. 예를 들어, 표적 조직은 간의 실질 세포를 비롯한 간일 수 있다. HSA와 결합할 수 있는 기타 분자가 또한 리간드로 이용될 수 있다. 예를 들어, 나프록센 또는 아스피린을 이용할 수 있다. 지질 또는 지질 기반 리간드는, (a) 컨쥬게이트의 분해에 대한 내성을 증가시키고/거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 수송을 증가시키고/거나, (c) 혈청 단백질, 예컨대 HSA로의 결합을 조절하는 데 사용될 수 있다.
지질 기반 리간드는, 표적 조직으로의 컨쥬게이트의 결합의 억제, 예컨대 조절에 이용될 수 있다. 예를 들면, HSA에 더욱 강하게 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드는 신장으로 표적화될 가능성이 적을 것이며, 따라서, 신체로부터 제거될 가능성이 적다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드는 신장으로의 컨쥬게이트의 표적화에 이용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA와 결합한다. 바람직하게는, 이것은, 컨쥬게이트가 바람직하게는 비-신장 조직으로 분포되도록 하기에 충분한 친화성으로 HSA와 결합한다. 그러나, HSA-리간드 결합이 반전될 수 없도록 친화성이 너무 강하지 않은 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 지질 기반 리간드는, 컨쥬게이트가 바람직하게는 신장으로 분포되도록 하기 위해, HSA와 약하게 결합하거나 또는 전혀 결합하지 않는다. 신장 세포를 표적으로 하는 다른 모이어티가 또한, 지질 기반 리간드 대신에 사용되거나 또는 이에 더하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 리간드는 모이어티, 예컨대 표적 세포, 예컨대 증식 세포에 의해 취해지는 비타민이다. 이들은, 예컨대 악성 또는 비-악성 유형, 예컨대 암 세포의 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애의 치료에 특히 유용하다. 예시적인 비타민에는 비타민 A, E 및 K가 포함된다. 기타 예시적인 비타민에는 비타민 B, 예컨대 엽산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는, 표적 세포, 예를 들어, 간 세포에 의해 취해지는 비타민 또는 영양소가 포함된다. HSA 및 저밀도 지질 단백질(LDL)이 또한 포함된다.
B. 세포 침투제
또 다른 양태에서, 리간드는 세포-침투제, 바람직하게는 나선형 세포-침투제이다. 바람직하게는, 침투제는 양친매성(amphipathic)이다. 예시적인 침투제는 tat 또는 안테노페디아와 같은 펩티드이다. 침투제가 펩티드인 경우, 그것은, 펩티드 모방체, 인버토머(invertomer), 비펩티드 또는 슈도펩티드 결합 및 D-아미노산의 이용을 포함하여, 변형될 수 있다. 나선형 침투제는, 바람직하게는 친유성 및 소유성 상을 가지는 알파-나선형 침투제가 바람직하다.
리간드는 펩티드 또는 펩티드 모방체일 수 있다. 펩티드 모방체(또한, 본 명세서에서, 올리고펩티드 모방체로 지칭됨)는, 천연 펩티드와 유사한 소정의 3차원 구조로 접힐 수 있는 분자이다. iRNA 제제로의 펩티드 및 펩티드 모방체의 부착은, 예를 들어, 세포 인식 및 흡수의 향상에 의해, iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩티드 또는 펩티드 모방체 모이어티는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이, 예컨대 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산 길이일 수 있다.
펩티드 또는 펩티드 모방체는, 예를 들어, 세포 침투 펩티드, 양이온성 펩티드, 양친매성 펩티드 또는 소수성 펩티드(예컨대 주로 Tyr, Trp 또는 Phe로 구성됨)일 수 있다. 펩티드 모이어티는 덴드리머 펩티드, 구속된 펩티드 또는 가교성 펩티드일 수 있다. 또 다른 대안으로, 펩티드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열(membrane translocation sequence)(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩티드는 아미노산 서열
Figure pct00024
을 가지는 RFGF이다. 소수성 MTS를 포함하는 RFGF 유사체(예컨대 아미노산 서열
Figure pct00025
)는 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩티드 모이어티는 세포막을 가로지르는 펩티드, 올리고뉴클레오티드 및 단백질을 포함하는 큰 극성 분자를 운반할 수 있는 "전달" 펩티드일 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질(
Figure pct00026
) 및 드로소필라 안테나페디아 단백질(
Figure pct00027
)로부터의 서열이 전달 펩티드로서 작용할 수 있다는 것이 발견되었다. 펩티드 또는 펩티드 모방체는 파지-디스플레이 라이브러리 또는 1-비드-1-화합물(one-bead-one-compound)(OBOC) 조합 라이브러리로부터 확인되는 펩티드와 같이, 무작위 DNA 서열에 의해 인코딩될 수 있다(문헌[Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991]). 세포 표적화를 위해, 혼입된 단량체 단위를 통해, dsRNA 제제로 테더링된 펩티드 또는 펩티드 모방체의 예에는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD)-펩티드 또는 RGD 모방체가 있다. 펩티드 모이어티는 약 5개의 아미노산 내지 약 40개의 아미노산 길이 범위일 수 있다. 펩티드 모이어티는, 안정성을 증가시키거나, 또는 입체구조적 특성을 유도하는 것과 같은 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기에서 개시되는 구조적 변형 중 임의의 것이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 이용되는 RGD 펩티드는 선형 또는 환형일 수 있으며, 특정 조직(들)으로의 표적화의 촉진을 위해, 변형, 예컨대 글리코실화 또는 메틸화될 수 있다. RGD-함유 펩티드 및 펩티드 모방체에는 합성 RGD 모방체뿐만 아니라 D-아미노산이 포함될 수 있다. RGD에 더하여, 인테그린 리간드를 표적으로 하는 다른 모이어티가 이용될 수 있다. 이러한 리간드의 바람직한 컨쥬게이트는 PECAM-1 또는 VEGF를 표적으로 한다.
"세포 침투 펩티드"는 세포, 예컨대 박테리아 또는 진균 세포와 같은 미생물 세포, 또는 인간 세포와 같은 포유동물 세포를 침투할 수 있다. 미생물 세포-침투 펩티드는 예를 들어, α-나선 선형 펩티드(예컨대 LL-37 또는 세로핀 P1), 이황화 결합-함유 펩티드(예컨대 α-디펜신, β-디펜신 또는 박테네신(bactenecin)), 또는 1 또는 2개의 우세 아미노산만을 포함하는 펩티드(예컨대 PR-39 또는 인돌리시딘(indolicidin))일 수 있다. 세포 침투 펩티드는 또한 핵 국소화 신호(NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 침투 펩티드는, SV40 거대 T 항원의 NLS 및 HIV-1 gp41의 융합 펩티드 도메인으로부터 유래된 MPG와 같은 이분 양친매성 펩티드(bipartite amphipathic peptide)일 수 있다(문헌[Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003]).
C. 탄수화물 컨쥬게이트
본 발명의 조성물 및 방법의 일부 구현예에 있어서, iRNA 올리고뉴클레오티드는 탄수화물을 추가로 포함한다. 탄수화물 컨쥬게이트된 iRNA는 본 명세서에서 개시되는 바와 같이, 생체 내 치료용으로 적합한 조성물뿐만 아니라 핵산의 생체 내 전달에 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 "탄수화물"은, 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 적어도 6개의 탄소 원자(선형, 분지형 또는 환형일 수 있음)를 가지는 하나 이상의 단당류 단위로 구성된 탄수화물 자체인 화합물; 또는, 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 적어도 6개의 탄소 원자(선형, 분지형 또는 환형일 수 있음)를 각각 가지는 하나 이상의 단당류 단위로 구성된 탄수화물 모이어티를 그의 일부로서 가지는 화합물을 지칭한다. 대표적인 탄수화물에는 당(약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 단당류 단위를 포함하는 단당류, 이당류, 삼당류 및 올리고당) 및, 전분, 글리코겐, 셀룰로오스 및 다당류 검과 같은 다당류가 포함된다. 구체적 단당류에는 HDV 및 그 초과의(예컨대 C6, C7 또는 C8) 당이 포함되며; 이당류 및 삼당류에는 2 또는 3개의 단당류 단위를 가지는 당(예컨대 C6, C7 또는 C8)이 포함된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 컨쥬게이트는 단당류이다. 일 구현예에서, 단당류는 하기와 같은 N-아세틸갈락토사민이다:
[화학식 II]
Figure pct00028
.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 컨쥬게이트는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 II]
Figure pct00029
,
[화학식 III]
Figure pct00030
,
[화학식 IV]
Figure pct00031
,
[화학식 V]
Figure pct00032
,
[화학식 VI]
Figure pct00033
,
[화학식 VII]
Figure pct00034
,
[화학식 VIII]
Figure pct00035
,
[화학식 IX]
Figure pct00036
,
[화학식 X]
Figure pct00037
,
[화학식 XI]
Figure pct00038
,
[화학식 XII]
Figure pct00039
,
[화학식 XIII]
Figure pct00040
,
[화학식 XIV]
Figure pct00041
,
[화학식 XV]
Figure pct00042
,
[화학식 XVI]
Figure pct00043
,
[화학식 XVII]
Figure pct00044
,
[화학식 XVIII]
Figure pct00045
,
[화학식 XIX]
Figure pct00046
,
[화학식 XX]
Figure pct00047
,
[화학식 XXI]
Figure pct00048
,
[화학식 XXII]
Figure pct00049
.
본 명세서에서 기술되는 구현예에서 사용하기 위한 또 다른 대표적 탄수화물 컨쥬게이트에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 하기의 것이 포함된다:
[화학식 XXIII]
Figure pct00050
상기 식에서, X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
일부 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트에는, 이에 제한되는 것은 아니나, PK 조절제 및/또는 세포 침투 펩티드와 같은, 전술된 바와 같은 하나 이상의 추가적 리간드가 추가로 포함된다.
D. 링커
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시되는 컨쥬게이트 또는 리간드는, 절단가능하거나 비-절단 가능할 수 있는 다양한 링커로 iRNA 올리고뉴클레오티드에 부착될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "연결기"는, 화합물의 2개 부분을 연결시키는, 예를 들어, 화합물의 2개의 부분을 공유적으로 부착시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로, 직접 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자 사슬, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴과 같은 단위를 포함하며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 또는 종결될 수 있으며; R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 일 구현예에서, 링커는 약 1 내지 24개의 원자, 2 내지 24개, 3 내지 24개, 4 내지 24개, 5 내지 24개, 6 내지 24개, 6 내지 18개, 7 내지 18개, 8 내지 18개의 원자, 7 내지 17개, 8 내지 17개, 6 내지 16개, 7 내지 16개, 또는 8 내지 16개의 원자이다.
절단가능한 연결기는, 세포 밖에서는 충분히 안정하지만, 표적 세포로 유입되는 경우, 절단되어, 링커가 고정하는 2개의 부분을 방출하는 것이다. 바람직한 구현예에서, 절단가능한 연결기는, 대상체의 혈액 내에서 또는 (예컨대 혈액 또는 혈청 내에서 발견되는 조건을 모방하거나 또는 그를 나타내도록 선택될 수 있는) 제2 기준 조건하에서보다, 표적 세포 내에서 또는 (예컨대 세포내 조건을 모방하거나 또는 그를 나타내도록 선택될 수 있는) 제1 기준 조건하에서, 적어도 약 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 그 초과 또는 적어도 약 100배 더 빠르게 절단된다.
절단가능한 연결기는 절단 물질, 예컨대 pH, 산화환원 전위 또는 분해 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 절단 제제는 혈청 또는 혈액 내에서보다 세포 내에서 더 우세하거나 더 높은 수준 또는 활성으로 관찰된다. 이러한 분해 제제의 예에는, 예컨대 환원에 의해, 산화환원 절단가능 연결기를 분해할 수 있는, 세포 내에 존재하는 메르캅탄과 같은 산화 또는 환원 효소 또는 환원제를 비롯하여, 특정 기질에 대하여 선택되거나, 또는, 기질 특이성이 없는 산화환원제; 에스테라제; 엔도솜 또는 산성 환경을 생성할 수 있는 제제, 예컨대 5 이하의 pH를 초래하는 엔도솜 또는 제제; 일반 산으로 작용함으로써, 산 절단가능한 연결기를 가수분해하거나 또는 분해할 수 있는 효소, (기질 특이적일 수 있는) 펩티다제 및 포스파타제가 포함된다.
이황화 결합과 같은 절단가능한 연결기는 pH에 민감할 수 있다. 인간 혈청의 pH는 7.4인 반면, 세포 내 평균 pH는 이보다 다소 더 낮은 약 7.1 내지 7.3의 범위이다. 엔도솜은 5.5 내지 6.0의 범위의 더욱 산성인 pH를 가지며, 리소좀은 약 5.0의 좀 더 산성인 pH를 가진다. 일부 링커는 바람직한 pH에서 절단되는 절단가능한 연결기를 가짐으로써, 리간드로부터 세포 내측 또는 세포의 원하는 구획 내로 양이온성 지질을 방출할 것이다.
링커는 특정 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 연결기를 포함할 수 있다. 링커 내로 혼입되는 절단가능한 연결기의 유형은 표적화되는 세포에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 간-표적화 리간드는, 에스테르기를 포함하는 링커를 통해, 양이온성 지질에 결합할 수 있다. 간 세포는 에스테라제가 풍부하며, 따라서, 링커는, 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형 내에서보다 간 세포에서 더 효율적으로 절단될 것이다. 에스테라제가 풍부한 기타 세포-유형에는 폐, 신장 피질 및 고환 세포가 포함된다.
펩티드 결합을 포함하는 링커는, 간 세포 및 윤활막 세포와 같이, 펩티다제가 풍부한 세포 유형을 표적으로 하는 경우에 이용될 수 있다.
일반적으로, 후보 절단가능한 연결기의 적합성은, 후보 연결기를 절단하는 분해 제제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써, 평가될 수 있다. 또한, 혈액 내에서 또는 기타 비표적 조직과 접촉하는 경우, 절단에 저항하는 후보 절단가능한 연결기의 능력을 시험하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 제1 조건이 표적 세포 내에서의 절단을 나타내도록 선택되고, 제2 조건이 기타 조직 또는 생물학적 유체, 예컨대 혈액 또는 혈청 내에서의 절단을 나타내도록 선택되는 것인 제1 조건 및 제2 조건 사이의 상대적 절단 민감성이 측정될 수 있다. 당해 평가는 무세포계에서, 세포내, 세포 배양액 내, 기관 또는 조직 배양액 내, 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 무세포 또는 배양 조건에서, 초기 평가를 실시하고, 전체 동물에서의 추가 평가에 의해 확인하는 것이 유용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유용한 후보 화합물은, 혈액 또는 혈청(또는, 세포 외 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건하에서)에 비해서, 세포(또는, 세포 내 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 약 100배 더 빨리 절단된다.
i. 산화환원 절단가능한 연결기
일 구현예에서, 절단가능한 연결기는 산화 또는 환원시에 절단되는 산화환원 절단가능한 연결기이다. 환원적 절단가능한 연결기의 일 예에는 이황화 연결기(-S-S-)가 있다. 후보 절단가능 연결기가 적절한 "환원적으로 절단가능한 연결기"인지 또는, 예를 들면, 특정 iRNA 모이어티 및 특정 표적화 제제와 사용하기에 적절한지 여부를 결정하기 위해, 본 명세서에서 개시되는 방법을 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 세포, 예컨대 표적 세포 내에서 관찰될 수 있는 절단 속도를 모방하는, 당업계에 알려진 시약을 이용한 기타 환원제, 또는 디티오트레이톨(DTT)과의 인큐베이션에 의해, 후보를 평가할 수 있다. 또한, 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에서, 후보를 평가할 수 있다. 한가지 경우, 후보 화합물은 혈액 내에서 최대 약 10% 절단된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은, 혈액(또는, 세포 외 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건하에서)과 비교하여, 세포 내(또는, 세포 내 조건을 모방하도록 선택된 시험관 내 조건)에서, 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 약 100배 더 빨리 분해된다. 세포 외 매질을 모방하도록 선택된 조건과 비교하여, 세포 내 매질을 모방하는 것으로 선택된 조건하에서, 표준 효소 동력학 분석을 이용하여, 후보 화합물의 절단 속도를 측정할 수 있다.
ii. 포스페이트-기반 절단가능한 연결기
또 다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 포스페이트-기반 절단가능한 연결기를 포함한다. 포스페이트-기반 절단가능한 연결기는, 포스페이트 기를 분해하거나 또는 가수분해하는 제제에 의해 절단된다. 세포에서, 포스페이트 기를 절단하는 제제의 예에는 세포 내 포스파타제와 같은 효소가 있다. 포스페이트-기반 연결기의 예에는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-가 있다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보들은 전술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 평가할 수 있다.
iii. 산 절단가능한 연결기
또 다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 산 절단가능한 연결기를 포함한다. 산 절단가능한 연결기는, 산성 조건하에서 절단되는 연결기이다. 바람직한 구현예에서, 산 절단가능한 연결기는 약 6.5 또는 그 미만(예컨대 약 6.0, 5.75, 5.5, 5.25, 5.0 또는 그 미만)의 pH를 가지는 산성 환경에서 또는, 일반 산으로 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단된다. 세포에서, 엔도솜 및 리소좀과 같은 특이적으로 낮은 pH 세포 기관은 산 절단가능한 연결기의 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단가능한 연결기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드라존, 에스테르 및 아미노산의 에스테르가 포함된다. 산 절단가능한 기는 일반식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)을 가질 수 있다. 바람직한 구현예는, 에스테르(알콕시 기)의 산소에 부착된 탄소가 아릴기, 치환된 알킬기 또는 삼차 알킬기, 예를 들어 디메틸 펜틸 또는 t-부틸인 경우이다. 이들 후보들은 전술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 평가할 수 있다.
iv. 에스테르-기반 연결기
또 다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 에스테르-기반 절단가능 연결기를 포함한다. 에스테르-기반 절단가능한 연결기는 세포 내에서 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르-기반 절단가능한 연결기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기의 에스테르가 포함된다. 에스테르 절단가능한 연결기는 일반식 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-을 가진다. 이들 후보들은 전술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 평가할 수 있다.
v. 펩티드-기반 절단기
또 다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 펩티드-기반 절단가능한 연결기를 포함한다. 펩티드-기반 절단가능한 연결기는 세포 내에서 펩티다제 및 프로테제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩티드-기반 절단가능한 연결기는, 아미노산 사이에 형성되어, 올리고펩티드(예를 들어, 디펩티드, 트리펩티드 등) 및 폴리펩티드를 생성시키는 펩티드 결합이다. 펩티드-기반 절단가능한 기는 아미드 기(-C(O)NH-)를 포함하지 않는다. 아미드 기는 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사이에 형성될 수 있다. 펩티드 결합은, 아미노산 사이에 형성되어, 펩티드 및 단백질을 생성시키는 아미드 결합의 특수 유형이다. 펩티드 기반 절단기는 일반적으로, 아미노산 사이에 형성되어, 펩티드 및 단백질을 생성시키는 펩티드 결합(즉, 아미드 결합)에 한정되며, 전체 아미드 작용기가 포함되지는 않는다. 펩티드-기반 절단가능한 연결기는 일반식 -NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-를 가지며, 여기서 RA 및 RB는 2개의 인접 아미노산의 R 기이다. 이들 후보들은 전술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 평가할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 컨쥬게이트된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커와의 iRNA 탄수화물 컨쥬게이트의 비제한적 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 하기의 것이 포함된다:
[화학식 XXIV]
Figure pct00051
,
[화학식 XXV]
Figure pct00052
,
[화학식 XXVI]
Figure pct00053
,
[화학식 XXVII]
Figure pct00054
,
[화학식 XXVIII]
Figure pct00055
,
[화학식 XXIX]
Figure pct00056
,
[화학식 XXX]
Figure pct00057
, 및
[화학식 XXXI]
Figure pct00058
상기 식에서, X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
본 발명의 조성물 및 방법의 특정 구현예에서, 리간드는 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 "GalNAc"(N-아세틸갈락토사민) 유도체이다.
일 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 화학식 XXXII 내지 화학식 XXXV 중 어느 하나에 제시된 구조의 군으로부터 선택되는 2가 또는 3가 분지형 링커에 컨쥬게이트된다:
[화학식 XXXII] [화학식 XXXIII]
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
[화학식 XXXIV] [화학식 XXXV]
Figure pct00061
,
Figure pct00062
상기 식에서:
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 각각의 경우 독립적으로 0 내지 20을 나타내며, 반복 단위는 동일하거나 또는 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각각의 경우 각각 독립적으로, 존재하지 않거나, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이며;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각각의 경우 독립적으로 존재하지 않거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R')=C(R"), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 또는 종결될 수 있으며;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각각의 경우 각각 독립적으로 존재하지 않거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 또는 헤테로사이클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드를 나타내며; 즉 각각의 경우 각각 독립적으로 단당류(예컨대 GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당, 또는 다당류를 나타내고; Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다. 3가 컨쥬게이트 GalNAc 유도체, 예를 들어, 화학식 XXXV의 것은, 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제와 이용하기에 특히 유용하다:
[화학식 XXXV]
Figure pct00068
상기 식에서, L5A, L5B 및 L5C는 단당류, 예를 들어 GalNAc 유도체를 나타낸다.
적절한 2가 및 3가 분지형 링커 기 컨쥬게이트 GalNAc 유도체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 II, VII, XI, X, 및 XIII로서 상기에서 인용된 구조가 포함된다.
RNA 컨쥬게이트의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 그의 전체가 본 명세서에서 참조로서 포함되는 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717, 5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호, 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호 및 제5,688,941호; 제6,294,664호; 제6,320,017호; 제6,576,752호; 제6,783,931호; 제6,900,297호; 제7,037,646호; 제8,106,022호가 포함된다.
주어진 화합물 내의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없으며, 사실상, 상술한 변형 중 하나를 초과하는 것이 단일 화합물 내 또는, 심지어 iRNA 내의 단일 뉴클레오시드에 혼입될 수 있다. 본 발명에는 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물이 포함된다.
본 발명의 맥락상, "키메라" iRNA 화합물 또는 "키메라"는, 각각이 적어도 하나의 단량체 단위, 즉, dsRNA 화합물의 경우, 뉴클레오티드로 구성된 2개 또는 그 초과의 화학적으로 구별되는 영역을 포함하는 iRNA 화합물, 바람직하게는, dsRNA이다. 이들 iRNA는 전형적으로, iRNA에 뉴클레아제 분해에 대한 내성의 증가, 세포 흡수의 증가 및/또는 표적 핵산에 대한 결합 친화성의 증가가 부여되도록, RNA가 변형된 적어도 하나의 영역을 포함한다. iRNA의 추가적 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 혼성체를 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로 작용할 수 있다. 예로서, RNase H는, RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. 따라서, RNase H의 활성화에 의해, RNA 표적의 절단이 초래되고, 따라서, 유전자 발현의 iRNA의 억제 효율이 현저히 향상된다. 결과적으로, 동일한 표적 영역에 혼성화하는 포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA에 비해서, 키메라 dsRNA가 사용되는 경우, 더 짧은 iRNA에 의해, 유사한 결과를 종종 얻을 수 있다. RNA 표적의 절단은 겔 전기영동 및 필요한 경우, 당업계에 공지된 관련 핵산 혼성화 기술에 의해 통상적으로 검출될 수 있다.
특정한 경우, iRNA의 RNA는 비-리간드 기에 의해 변형될 수 있다. iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키기 위해, 다수의 비-리간드 분자가 iRNA에 컨쥬게이트되었으며, 이러한 컨쥬게이트 수행 절차는 과학 문헌에서 입수할 수 있다. 이러한 비-리간드 모이어티에는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤(문헌[Kubo, T et al., Biochem Biophys Res Comm, 2007, 365(1):54-61]; 문헌[Letsinger et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:6553]), 콜산(문헌[Manoharan et al., Bioorg Med Chem Lett, 1994, 4:1053]), 티오에테르, 예컨대 헥실-S-트리틸티올(문헌[Manoharan et al., Ann NY Acad Sci, 1992, 660:306]; 문헌[Manoharan et al., Bioorg Med Chem Let, 1993, 3:2765]), 티오콜레스테롤(문헌[Oberhauser et al., Nucl Acids Res, 1992, 20:533]), 지방족 사슬, 예컨대 도데칸디올 또는 운데실 잔기(문헌[Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:111]; 문헌[Kabanov et al., FEBS Lett, 1990, 259:327]; 문헌[Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49]), 인지질, 예컨대 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett, 1995, 36:3651]; 문헌[Shea et al., Nucl Acids Res, 1990, 18:3777]), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(문헌[Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969]), 또는 아다만탄 아세트산(문헌[Manoharan et al., Tetrahedron Lett, 1995, 36:3651]), 팔미틸 모이어티(문헌[Mishra et al., Biochim Biophys Acta, 1995, 1264:229]), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌[Crooke et al., J Pharmacol Exp Ther, 1996, 277:923])가 포함된다. 이러한 RNA 컨쥬게이트의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허가 상기에 열거되어 있다. 전형적 컨쥬게이트 프로토콜에는, 서열의 하나 이상의 위치에서 아미노링커를 보유하는 RNA의 합성이 포함된다. 그 후, 아미노기를, 적절한 커플링 시약 또는 활성화 시약을 이용하여, 컨쥬게이션되는 분자와 반응시킨다. 컨쥬게이션 반응은, 고체 지지체에 여전히 결합되어 있는 RNA를 이용하거나 또는, RNA의 절단 후 용액 상(phase)에서 수행할 수 있다. HPLC에 의한 RNA 컨쥬게이트의 정제에 의해, 전형적으로 순수한 컨쥬게이트가 제공된다.
V. 본 발명의 iRNA의 전달
본 발명의 iRNA의 세포, 예컨대 인간 대상체와 같은 대상체(예컨대 HDV 감염과 관련된 질환, 장애 또는 병증을 가지는 대상체와 같은 이를 필요로 하는 대상체) 내의 세포로의 전달은 다수의 상이한 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 전달은, 시험관 내 또는 생체 내에서, 세포를 본 발명의 iRNA와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 생체 내 전달은 또한, iRNA, 예컨대 dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 직접 수행될 수 있다. 대안적으로, 생체 내 전달은, iRNA를 인코딩하고 그의 발현을 유도하는 하나 이상의 벡터를 투여함으로써, 간접적으로 수행될 수 있다. 이러한 대안은 하기에서 추가로 논의된다.
일반적으로, (시험관 내 또는 생체 내에서) 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법이 본 발명의 iRNA와 사용하기 위해 채용될 수 있다(예컨대 본 명세서에서 그 전문이 참조로 포함되는, 문헌[Akhtar S. and Julian RL.,(1992) Trends Cell. Biol. 2(5): 139-144] 및 WO94/02595호 참조). 생체 내 전달에 있어서, iRNA 분자 전달을 위해 고려되는 인자에는, 예를 들면, 전달 분자의 생체 안정성, 비-특이적 효과의 억제 및 표적 조직 내의 전달 분자의 축적이 포함된다. iRNA의 비-특이적인 효과는, 국소 투여, 예를 들면, 조직으로의 직접 주입 또는 이식 또는 제조물의 국소 투여에 의해 최소화될 수 있다. 치료 부위로의 국소 투여는 제제의 국소 농도를 최대화하고, 달리는, 제제에 의해 유해할 수 있거나, 또는 제제를 분해할 수 있는 전신 조직으로의 제제의 노출을 제한하며, 더욱 소량의 iRNA 분자의 총 투여량이 투여될 수 있도록 한다. 다수의 연구에 의해, iRNA가 국소 투여되는 경우, 유전자 생성물의 성공적인 녹다운(knockdown)이 나타났다. 예를 들면, 시아노몰거스 원숭이에서, 유리체 내 주입(문헌[Tolentino, MJ., et al. (2004) Retina 24:132-138]) 및 마우스에서, 망막 하 주입(문헌[Reich, SJ., et al. (2003) Mol . Vis . 9:210-216])에 의한 VEGF dsRNA의 안구 내 전달에 의해, 두 경우 모두, 연령 관련 황반 변성의 실험적 모델에서 신혈관 신생이 억제되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 마우스에서, dsRNA의 직접적인 종양 내 주입에 의해, 종양 용적이 감소하고(문헌[Pille, J, et al. (2005) Mol . Ther . 11:267-274]), 종양 보유 마우스의 생존이 연장될 수 있다(문헌[Kim, WJ., et al. (2006) Mol . Ther . 14:343-350]; 문헌[Li, S., et al. (2007) Mol . Ther . 15:515-523]). RNA 간섭에 의해, 직접 주입에 의한 CNS로의 국소 전달(문헌[Dorn, G, et al. (2004) Nucleic Acids 32:e49]; 문헌[Tan, PH, et al. (2005) Gene Ther 12:59-66]; 문헌[Makimura, H, et al. (2002) BMC Neurosci 3:18]; 문헌[Shishkina, GT, et al. (2004) Neuroscience 129:521-528]; 문헌[Thakker, ER, et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:17270-17275]; 문헌[Akaneya,Y, et al. (2005) J Neurophysiol 93:594-602]) 및 비강 내 투여에 의한 폐로의 국소 전달(문헌[Howard, KA, et al. (2006) Mol Ther 14:476-484]; 문헌[Zhang, X, et al. (2004) J Biol Chem 279:10677-10684]; 문헌[Bitko, V, et al. (2005) Nat Med 11:50-55])이 또한 성공적인 것으로 밝혀졌다. 질환 치료를 위한 iRNA의 전신 투여에 있어서, RNA는 변형되거나, 또는, 대안적으로, 약물 전달 시스템을 이용하여 전달될 수 있으며; 두 가지 방법 모두, 생체 내에서, 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의한 dsRNA의 급속한 분해를 억제하는 작용을 한다. RNA 또는 약제학적 담체의 변형은 또한 iRNA 조성물의 표적 조직으로의 표적화를 가능하게 할 수 있으며, 원치 않는 표적외 효과를 회피할 수 있게 한다. iRNA 분자는, 세포 흡수를 향상시키고, 분해를 억제하기 위해, 콜레스테롤과 같은 친유성 기로의 화학적 컨쥬게이션에 의해 변형될 수 있다. 예를 들면, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 컨쥬게이트된 ApoB에 대해 유도된 iRNA를 마우스에 전신 주입하였으며, 간 및 빈 창자 둘 모두에서, apoB mRNA의 녹다운이 초래되었다(문헌[Soutschek, J., et al. (2004) Nature 432:173-178]). iRNA의 압타머로의 컨쥬게이션은 전립선암 마우스 모델에서, 종양 성장을 억제하고, 종양 퇴화를 매개하는 것이 밝혀졌다(문헌[McNamara, JO., et al. (2006) Nat. Biotechnol . 24:1005-1015]). 대안적 구현예에서, iRNA는 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포좀 또는 양이온성 전달 시스템과 같은 약물 전달 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 양전하의 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자(음전하)의 결합을 용이하게 하고, 또한, 음전하를 띠는 세포막에서의 상호작용을 향상시켜, 세포에 의한 iRNA의 효율적인 흡수를 가능하게 한다. 양이온 지질, 덴드리머 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나, 또는 iRNA를 내포하는 소낭 또는 미셀(micelle)을 형성하도록, 유도될 수 있다(예컨대 문헌[Kim SH., et al. (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116] 참조). 소낭 또는 미셀의 형성은, 전신 투여되는 경우, iRNA의 분해를 추가로 억제한다. 양이온성 iRNA 복합체의 제조 및 투여 방법은 완전히 당업자의 능력 내이다(예컨대 본 명세서에서, 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌[Sorensen, DR., et al. (2003) J. Mol. Biol 327:761-766]; 문헌[Verma, UN., et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300]; 문헌[Arnold, AS et al. (2007) J. Hypertens . 25:197-205] 참조). iRNA의 전신 전달에 유용한 약제 전달 시스템의 일부 비제한 예에는 DOTAP(상기 문헌[Sorensen, DR., et al. (2003)]; 상기 문헌[Verma, UN., et al. (2003)]), 올리고펙타민, "고체 핵산 지질 입자"(문헌[Zimmermann, TS., et al. (2006) Nature 441:111-114]), 카르디올리핀(문헌[Chien, PY., et al. (2005) Cancer Gene Ther . 12:321-328]; 문헌[Pal, A., et al. (2005) Int J. Oncol . 26:1087-1091]), 폴리에틸렌이민(문헌[Bonnet ME., et al (2008) Pharm . Res. Aug 16 Epub ahead of print]; 문헌[Aigner, A. (2006) J. Biomed . Biotechnol. 71659]), Arg-Gly-Asp(RGD) 펩티드(문헌[Liu, S. (2006) Mol . Pharm. 3:472-487]) 및 폴리아미도아민(문헌[Tomalia, DA., et al. (2007) Biochem . Soc . Trans. 35:61-67]; 문헌[Yoo, H., et al. (1999) Pharm . Res. 16:1799-1804])이 포함된다. 일부 구현예에서, iRNA는 전신 투여를 위해, 사이클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 사이클로덱스트린의 약제학적 조성물 및 투여 방법은, 본 명세서에서 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제7,427,605호에서 찾아 볼 수 있다.
A. 본 발명의 iRNA를 인코딩하는 벡터
HDV 유전자를 표적으로 하는 iRNA는, DNA 또는 RNA 벡터로 삽입된 전사 단위로부터 발현될 수 있다(예컨대 문헌[Couture, A, et al., TIG . (1996), 12:5-10]; Skillern, A., et al., 국제 PCT 공보 WO 00/22113호, Conrad, 국제 PCT 공보 WO 00/22114호, 및 Conrad, 미국 특허 제6,054,299호 참조). 발현은, 사용된 특정 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 따라, 일시적(수 시간 내지 수 주)일 수 있거나, 또는 지속적(수 주 내지 수개월 또는 그 초과)일 수 있다. 이들 트랜스유전자는, 통합(integrating) 또는 비통합 벡터일 수 있는 선형 작제물, 원형 플라스미드, 또는 바이러스 벡터로서 도입될 수 있다. 트랜스유전자는 또한, 염색체 외 플라스미드로서 유전될 수 있도록 작제될 수 있다(문헌[Gassmann, et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA (1995) 92:1292]).
iRNA의 각각의 가닥 또는 가닥들은 발현 벡터 상의 프로모터로부터 전사될 수 있다. 2개의 개별 가닥들이 발현되어, 예를 들어, dsRNA가 생성되는 경우, 2개의 개별 발현 벡터는 표적 세포로 (예컨대 트랜스펙션 또는 감염에 의해) 동시 도입될 수 있다. 대안적으로, dsRNA의 각각의 개별 가닥은, 둘 모두 동일한 발현 플라스미드 상에 위치하는 프로모터에 의해 전사될 수 있다. 일 구현예에서, dsRNA는, 링커 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 결합된 역 반복(inverted repeat) 폴리뉴클레오티드로서 발현되어, dsRNA가 스템 및 루프 구조를 갖게 한다.
iRNA 발현 벡터는 일반적으로 DNA 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다. 진핵 세포와 양립가능한 발현 벡터, 바람직하게는 척추동물 세포와 양립가능한 발현 벡터는 본 명세서에서 기술된 바와 같이, iRNA의 발현을 위한 재조합 작제물의 생성에 이용할 수 있다. 진핵 세포 발현 벡터는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 다수의 상업적 공급원으로부터 구할 수 있다. 전형적으로, 원하는 핵산 절편의 삽입을 위한 용이한 제한 부위를 포함하는 이러한 벡터가 제공된다. iRNA 발현 벡터의 전달은, 정맥 내 또는 근육 내 투여에 의하거나, 환자로부터 외식(explantation)된 표적 세포로의 투여 후, 상기 대상체로의 재도입에 의해, 또는 원하는 표적 세포로의 도입을 가능하게 하는 기타 임의의 수단에 의해, 전신적으로 이루어질 수 있다.
iRNA 발현 플라스미드는 양이온성 지질 담체(예컨대 올리고펙타민) 또는 비양이온성 지질 기반 담체(예컨대 Transit-TKOTM)와의 복합체로서 표적 세포로 트랜스펙션될 수 있다. 일주일 또는 그 초과의 기간 동안, 표적 RNA의 상이한 영역을 표적으로 하는 iRNA-매개 녹다운을 위한 다수의 지질 트랜스펙션이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 벡터의 숙주 세포로의 성공적 도입은 다양한 공지 방법을 이용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 일시적 트랜스펙션이 리포터, 예를 들어 녹색 형광 단백질(GFP)과 같은 형광 마커에 의해, 신호화될 수 있다. 생체 외의 세포의 안정된 트랜스펙션은, 하이그로마이신 B 내성과 같이, 특정 환경 인자(예컨대 항생제 및 약물)에 내성을 가지는 트랜스펙션된 세포를 제공하는 마커를 이용하여 확보될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법 및 조성물에 의해, 사용될 수 있는 바이러스 벡터 시스템에는, 이에 제한되는 것은 아니나, (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 이에 제한되는 것은 아니나, 렌티바이러스 벡터, 몰로니 설치류 백혈병 바이러스 등을 비롯한 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노 관련 바이러스 벡터; (d) 단순 포진 바이러스 벡터; (e) SV 40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 유두종 바이러스 벡터; (h) 피코르나바이러스 벡터; (i) 수두 바이러스 벡터, 예컨대 오르토폭스(orthopox), 예를 들어 우두 바이러스 벡터 또는 조류두, 예컨대 카나리아 수두 또는 계두; 및 (j) 헬퍼(helper)-종속 또는 무력화(gutless) 아데노바이러스가 포함된다. 복제-결함 바이러스가 또한 유리할 수 있다. 상이한 벡터가 세포 게놈으로 혼입되거나 또는 혼입되지 않을 것이다. 작제물은, 필요에 따라, 트랜스펙션을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은, 에피솜 복제가 가능한 벡터, 예컨대 EPV 및 EBV 벡터로 혼입될 수 있다. iRNA의 재조합 발현을 위한 작제물은 일반적으로, 표적 세포에서 iRNA의 발현을 확보하기 위해, 조절 요소, 예컨대 프로모터, 인핸서 등을 요구할 것이다. 벡터 및 작제물에 있어서, 고려되는 다른 양태가 하기에서 추가로 개시된다.
iRNA의 전달에 유용한 벡터는 원하는 표적 세포 또는 조직 내에서 iRNA의 발현에 충분한 조절 요소(프로모터, 인핸서 등)를 포함할 것이다. 구성성 또는 조절/유도성 발현을 제공하기 위해, 조절 요소를 선택할 수 있다.
iRNA의 발현은, 예를 들어, 특정 생리학적 조절제, 예컨대 순환 글루코스 수준 또는 호르몬에 민감한 유도성 조절 서열을 이용함으로써, 정밀하게 조절될 수 있다(문헌[Docherty et al., 1994, FASEB J. 8:20-24]). 세포 내 또는 포유동물에서, dsRNA 발현의 조절에 적절한 이러한 유도성 발현 시스템은, 예를 들면, 엑디손, 에스트로겐, 프로게스테론, 테트라사이클린, 화학적 이량체화 유도제 및 이소프로필-베타-D1-티오갈락토피라노시드(IPTG)에 의한 조절을 포함한다. 당업자는 iRNA 트랜스유전자의 의도된 이용을 기반으로 하여, 적절한 조절/프로모터 서열을 선택할 수 있을 것이다.
iRNA를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 바이러스 벡터를 이용할 수 있다. 예를 들면, 레트로바이러스 벡터를 이용할 수 있다(문헌[Miller et al., Meth . Enzymol. 217:581-599 (1993)] 참조). 이들 레트로바이러스 벡터는 바이러스 게놈의 올바른 패키징 및 숙주 세포 DNA로의 통합에 필요한 구성성분을 포함한다. iRNA를 인코딩하는 핵산 서열을, 환자로의 핵산의 전달을 용이하게 하는 하나 이상의 벡터로 클로닝한다. 레트로바이러스 벡터에 대한 더욱 상세한 정보는, 예를 들면, 줄기 세포를 화학요법에 대해 더욱 내성이 되도록 하기 위하여, 조혈 줄기 세포로 mdr1 유전자를 전달하는 레트로바이러스 벡터를 이용하는 것에 대해 기술하는 문헌[Boesen et al., Biotherapy 6:291-302 (1994)]에서 찾을 수 있다. 유전자 요법에서 레트로바이러스 벡터의 사용을 예시하는 기타 문헌에는 문헌[Clowes et al., J Clin Invest 93:644-651 (1994)]; 문헌[Kiem et al., Blood 83:1467-1473 (1994)]; 문헌[Salmons and Gunzberg, Human Gene Therapy 4:129-141 (1993)]; 및 문헌[Grossman and Wilson, Curr Opin in Genetics and Devel 3:110-114 (1993)]이 있다. 사용이 고려되는 렌티바이러스 벡터에는, 예를 들면, 본 명세서에서 참조로서 포함되는 미국 특허 제6,143,520호; 제5,665,557호; 및 제5,981,276호에 개시된 HIV 기반 벡터가 포함된다.
본 발명의 iRNA의 전달에 사용하기 위한 아데노바이러스가 또한 고려된다. 아데노바이러스는, 예컨대 유전자를 호흡 상피에 전달하기 위한, 특히 매력적인 비히클이다. 아데노바이러스가 호흡 상피에 천연적으로 감염되는 경우, 이들에 의해, 가벼운 질환이 야기된다. 아데노바이러스 기반 전달 시스템의 다른 표적에는 간, 중추 신경계, 내피 세포 및 근육이 있다. 아데노바이러스는 비분할 세포를 감염시킬 수 있는 이점을 가진다. 문헌[Kozarsky and Wilson, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503 (1993)]은 아데노바이러스 기반 유전자 요법의 평가를 나타내고 있다. 문헌[Bout et al., Human Gene Therapy 5:3-10 (1994)]은 레서스 원숭이의 호흡 상피에 유전자를 전달하기 위한, 아데노바이러스 벡터의 용도를 입증하였다. 유전자 요법에서 아데노바이러스의 다른 사용 사례는 문헌[Rosenfeld et al., Science 252:431-434 (1991)]; 문헌[Rosenfeld et al., Cell 68:143-155 (1992)]; 문헌[Mastrangeli et al., J. Clin . Invest. 91:225-234 (1993)]; PCT 공보 WO94/12649호; 및 문헌[Wang, et al., Gene Therapy 2:775-783 (1995)]에서 찾아 볼 수 있다. 본 발명에서 특징으로 하는 iRNA의 발현에 적절한 AV 벡터, 재조합 AV 벡터의 작제 방법 및 상기 벡터의 표적 세포로의 전달 방법은 문헌[Xia H et al. (2002), Nat. Biotech. 20: 1006-1010]에 기술되어 있다.
아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터가 또한 본 발명의 iRNA의 전달에 사용될 수 있다(문헌[Walsh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300 (1993)]; 미국 특허 제5,436,146호). 일 구현예에서, iRNA는, 예를 들어, U6 또는 H1 RNA 프로모터, 또는 거대세포바이러스(CMV) 프로모터를 가지는 재조합 AAV 벡터로부터 2개의 개별적 상보성 단일 가닥 RNA 분자로서 발현될 수 있다. 본 발명에서 특성화되는 dsRNA의 발현에 적절한 AAV 벡터, 재조합 AV 벡터의 작제 방법 및 벡터의 표적 세포로의 전달 방법은 그의 전문이 본 명세서에서 참조로 포함되는 문헌[Samulski R et al. (1987), J. Virol . 61: 3096-3101]; 문헌[Fisher K J et al. (1996), J. Virol, 70: 520-532]; 문헌[Samulski R et al. (1989), J. Virol . 63: 3822-3826]; 미국 특허 제5,252,479호; 미국 특허 제5,139,941호; 국제 특허 출원 WO 94/13788; 및 국제 특허 출원 WO 93/24641에 기술되어 있다.
본 발명의 iRNA 전달에 적절한 다른 바이러스 벡터에는 수두 바이러스, 예를 들어 우두 바이러스, 예를 들면, 변형된 바이러스 앙카라(MVA) 또는 NYVAC와 같은 약독화된 우두, 계두 또는 카나리아 수두와 같은 조류두가 있다.
바이러스 벡터의 지향성(tropism)은 벡터를 다른 바이러스의 외피 단백질 또는 다른 표면 항원으로 슈도타이핑(pseudotyping)하거나, 필요에 따라, 상이한 바이러스 캡시드 단백질을 교체함으로써, 변형될 수 있다. 예를 들면, 렌티바이러스 벡터는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 광견병, 에볼라, 모콜라 등의 표면 단백질로 슈도타이핑될 수 있다. AAV 벡터는, 벡터를 상이한 캡시드 단백질 혈청형을 발현하도록 조작(engineering)함으로써, 상이한 세포를 표적으로 하도록 할 수 있으며; 예컨대 본 명세서에서, 그 전문이 참조로서 포함되는 문헌[Rabinowitz J E et al. (2002), J Virol 76:791-801]을 참조한다.
벡터의 약제학적 제조물은 허용가능한 희석제 중의 벡터를 포함할 수 있거나, 또는 유전자 전달 비히클이 매립되어 있는 서방성 매트릭스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 완전한 유전자 전달 벡터가, 재조합 세포, 예컨대 레트로바이러스 벡터로부터 손상되지 않고 생성될 수 있는 경우, 약제학적 제조물은, 유전자 전달 시스템을 생성하는 하나 이상의 세포를 포함할 수 있다.
VI. 본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 또한, 본 발명의 iRNA를 포함하는 약제학적 조성물 및 제형을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 iRNA 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. iRNA를 포함하는 약제학적 조성물은, HDV 유전자의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 이러한 약제학적 조성물은 전달 방식을 기반으로 제형화된다. 일 예는 비경구 전달을 통해, 예컨대 피하, 근육내(IM), (SC) 또는 정맥 내(IV) 전달에 의해, 전신 투여용으로 제형화되는 조성물이다. 다른 예는, 예컨대 연속 펌프 주입에 의한 것과 같은 뇌로의 주입에 의한 뇌실질로의 직접 전달을 위해 제형화되는 조성물이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 HDV 유전자의 발현의 억제에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 iRNA 제제는 중량-기반의 용량으로서 대상체에게 투여된다. "중량-기반의 용량"(예를 들어, ㎎/㎏의 용량)은 대상체의 체중에 따라 변경될 iRNA 제제의 용량이다. 또 다른 구현예에서, iRNA 제제는 고정 용량으로 대상체에게 투여된다. "고정 용량"(예를 들어, ㎎의 용량)은 iRNA 제제의 1회 용량이 임의의 특정 대상체-관련 인자, 예를 들어, 체중과 무관하게, 모든 대상체에 대하여 사용되는 의미이다. 특정 일 구현예에서, 고정 용량의 본 발명의 iRNA 제제는 사전결정된 체중 또는 연령에 기반한다.
일반적으로, 본 발명의 iRNA의 적당한 용량은 일당 수여자의 체중 kg당 약 0.001 내지 약 200.0 밀리그램의 범위일 것이며, 일반적으로 일당 체중 kg당 약 1 내지 50 mg의 범위일 것이다. 예를 들면, dsRNA는 단일 용량당 약 0.01 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏, 약 1.5 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 또는 약 50 ㎎/㎏으로 투여될 수 있다.
예를 들면, dsRNA는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 약 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.
다른 구현예에 있어서, dsRNA는 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.25 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 30 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 35 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 40 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 45 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 0.25 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 30 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 35 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 40 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.25 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 30 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 35 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.25 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 0.25 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 약 15 내지 약 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.
예를 들면, dsRNA는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 약 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.
다른 구현예에 있어서, dsRNA는 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 30 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 35 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 40 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 45 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 30 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 35 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 40 내지 약 45 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 30 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 35 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 20 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 25 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 0.75 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 1.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 2 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 2.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 3 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 3.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 4 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 4.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 7.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 10 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 약 15 내지 약 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, dsRNA는 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.
예를 들면, 대상체에는 iRNA의 단일의 치료량, 예컨대 약 0.1, 0.125, 0.15, 0.175, 0.2, 0.225, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 약 50 ㎎/㎏이 피하, 근육내 또는 정맥내 투여될 수 있다. 인용된 값에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도된다.
일부 구현예에 있어서, 대상체에는 예를 들어, 다중 용량의 iRNA의 치료량, 예를 들어, 용량 약 0.1, 0.125, 0.15, 0.175, 0.2, 0.225, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 약 50 ㎎/㎏이 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내로 투여된다. 다중-용량 섭생법은 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 이상 동안, 치료량의 iRNA의 매일의 투여를 포함할 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 대상체에는 예를 들어, 반복 용량의 iRNA의 치료량, 예를 들어, 용량 약 0.1, 0.125, 0.15, 0.175, 0.2, 0.225, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 약 50 ㎎/㎏이 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내로 투여된다. 반복-용량 섭생법은 정기적으로, 예를 들어, 격일로, 3일마다, 4일마다, 주 2회, 주 1회, 격주로 또는 월 1회로의, 치료량의 iRNA의 투여를 포함할 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 예를 들어, 본 발명의 조성물이 본원에 기술된 바와 같은 dsRNA 및 지질을 포함하는 경우에, 대상체에는 치료량의 iRNA, 예를 들어, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.4 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.4 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 약 2.5 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 3.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 4 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 4.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 4 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 4.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 5.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 6 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 6.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 7 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 7.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 8 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 8.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 9 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 또는 약 9.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이 투여될 수 있다. 열거된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이도 본 발명의 일부로 고려된다.
예를 들어, dsRNA는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9 또는 약 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 열거된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이도 본 발명의 일부로 고려된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 예를 들어, 이중-가닥 RNAi 제제가 제제의 절단 부위에 또는 절단 부위 부근에 이러한 하나의 모티프, 6개의 포스포로티오에이트 결합 및 리간드를 포함하는 변형(예를 들어, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프)을 포함하는 경우, 이러한 제제는 약 0.01 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏ 또는 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 상기 인용된 값 및 범위에 중간인 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도되며, 예를 들어, RNAi 제제는 약 0.015 ㎎/㎏ 내지 약 0.45 ㎎/㎏의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
예를 들어, RNAi 제제, 예를 들어, 약제학적 조성물에서 RNAi 제제는 약 0.01 ㎎/㎏, 0.0125 ㎎/㎏, 0.015 ㎎/㎏, 0.0175 ㎎/㎏, 0.02 ㎎/㎏, 0.0225 ㎎/㎏, 0.025 ㎎/㎏, 0.0275 ㎎/㎏, 0.03 ㎎/㎏, 0.0325 ㎎/㎏, 0.035 ㎎/㎏, 0.0375 ㎎/㎏, 0.04 ㎎/㎏, 0.0425 ㎎/㎏, 0.045 ㎎/㎏, 0.0475 ㎎/㎏, 0.05 ㎎/㎏, 0.0525 ㎎/㎏, 0.055 ㎎/㎏, 0.0575 ㎎/㎏, 0.06 ㎎/㎏, 0.0625 ㎎/㎏, 0.065 ㎎/㎏, 0.0675 ㎎/㎏, 0.07 ㎎/㎏, 0.0725 ㎎/㎏, 0.075 ㎎/㎏, 0.0775 ㎎/㎏, 0.08 ㎎/㎏, 0.0825 ㎎/㎏, 0.085 ㎎/㎏, 0.0875 ㎎/㎏, 0.09 ㎎/㎏, 0.0925 ㎎/㎏, 0.095 ㎎/㎏, 0.0975 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 0.125 ㎎/㎏, 0.15 ㎎/㎏, 0.175 ㎎/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 0.225 ㎎/㎏, 0.25 ㎎/㎏, 0.275 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 0.325 ㎎/㎏, 0.35 ㎎/㎏, 0.375 ㎎/㎏, 0.4 ㎎/㎏, 0.425 ㎎/㎏, 0.45 ㎎/㎏, 0.475 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 상기 인용된 값에 중간인 값도 본 발명의 부분으로 의도된다.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 약 100 ㎎ 내지 약 900 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 550 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 550 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 550 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 550 ㎎ 또는 약 400 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 고정 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 175 ㎎, 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 325 ㎎, 약 350 ㎎, 약 375 ㎎, 약 400 ㎎, 약 425 ㎎, 약 450 ㎎, 약 475 ㎎, 약 500 ㎎, 약 525 ㎎, 약 550 ㎎, 약 575 ㎎, 약 600 ㎎, 약 625 ㎎, 약 650 ㎎, 약 675 ㎎, 약 700 ㎎, 약 725 ㎎, 약 750 ㎎, 약 775 ㎎, 약 800 ㎎, 약 825 ㎎, 약 850 ㎎, 약 875 ㎎ 또는 약 900 ㎎의 고정 용량으로 투여된다.
약제학적 조성물은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 및 21, 22, 23, 24, 또는 약 25분과 같은 일정 시간 동안, 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정기적 체계로, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 그 초과의 기간 동안, 매주, 격주(즉, 2주마다)로 반복 투여될 수 있다. 초기 치료 섭생법 후, 상기 치료는 덜 빈번한 체계로 투여될 수 있다. 예를 들어, 3개월 동안의 매주 또는 격주 투여 후, 6개월 또는 1년 또는 그 초과의 기간 동안, 월 1회 반복 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 매일 1회 투여될 수 있거나, 또는 iRNA는, 하루종일 적절한 간격으로 2, 3 또는 그 초과의 횟수의 하위 투여량으로 또는 심지어 연속 주입 또는 방출 조절 제형을 통한 전달을 이용하여 투여될 수 있다. 이러한 경우, 각각의 하위 투여량에 포함된 iRNA는, 일일 총 투여량을 달성하기 위해, 그에 상응하게 더욱 소량이어야 한다. 투여량 단위는 또한, 예컨대 수일 동안, iRNA의 지속 방출을 제공하는 통상의 지속 방출 제형을 이용하여, 수일 동안의 전달을 위해 배합될 수 있다. 지속 방출 제형은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 특정 부위에서의 제제의 전달을 위해 특히 유용하며, 예컨대 본 발명의 제제와 함께 사용될 수 있다. 이 구현예에서, 투여량 단위는 상응하는 복수의 일일 투여량을 포함한다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 단일 투여량은, 후속 투여량이 3, 4 또는 5일 이하의 간격, 또는 1, 2, 3 또는 4주 이하의 간격으로 투여되도록, 장기 지속될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 단일 용량의 본 발명의 약제학적 조성물은 주 1회 투여된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 단일 용량의 본 발명의 약제학적 조성물은 2개월마다 투여된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 단일 용량의 본 발명의 약제학적 조성물은 개월마다 1회, 2개월마다 1회 또는 분기별로 1회(즉, 3개월마다) 투여된다.
당업자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 질환 또는 장애의 중증도, 선행 치료, 대상체의 일반적 건강 상태 및/또는 연령 및 존재하는 기타 질환을 비롯한 특정 인자가 대상체의 효과적 치료에 필요한 투여량 및 시기에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 치료학적 유효량의 조성물을 이용한 대상체의 치료에는 단일 치료 또는 일련의 치료가 포함될 수 있다. 본 발명에 의해 포괄되는 개별 iRNA의 효과적 투여량 및 생체 내 반감기의 추산은, 본 명세서의 다른 부분에서 기술된 바와 같이, 적합한 동물을 사용한 생체 내 시험을 기반으로 하거나 또는 통상의 방법론을 이용하여, 행해질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 국소 또는 전신 치료의 필요 여부 및 치료 부위에 따라, 다양한 방식으로 투여될 수 있다. (예컨대 경피 패치에 의한) 국소, 폐, 예컨대 분무기에 의한 것을 비롯한 것으로서, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation); 기관삽관, 비강 내, 표피 및 경피, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복막 내 또는 근육 내 주입 또는 주사; 피하층(subdermal), 예컨대 이식 장치를 통하거나; 또는 두개 내, 예컨대 뇌실질 내, 척수강 내 또는 뇌실 내 투여가 포함된다.
iRNA는 간(예컨대 간의 간세포)과 같은 특정 조직을 표적으로 하는 방식으로 전달될 수 있다.
국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형에는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말이 포함될 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 코팅 콘돔, 장갑 등이 또한 유용할 수 있다. 적절한 국소 제형에는, 본 발명에서 특징으로 하는 iRNA가 국소 전달 제제 예를 들어 지질, 리포좀, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트화제 및 계면활성제와 혼합되어 있는 것들이 포함된다. 적절한 지질 및 리포좀에는 중성(예컨대 디올레오일포스파티딜 DOPE 에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜 콜린 DMPC, 디스테아롤리포스파티딜 콜린), 음성(예컨대 디미리스토일포스파티딜 글리세롤 DMPG) 및 양이온성(예컨대 디올레오일테트라메틸아미노프로필 DOTAP 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민 DOTMA)이 포함된다. 본 발명에서 특징으로 하는 iRNA는 리포좀 내에 캡슐화될 수 있거나, 또는 복합체, 특히 양이온 리포좀을 형성할 수 있다. 대안적으로, iRNA는 지질, 특히 양이온성 지질로 복합체화될 수 있다. 적절한 지방산 및 에스테르에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 아라키돈산, 올레산, 에이코사노산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로펩탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 C1-20 알킬 에스테르(예컨대 가소프로필미리스테이트 IPM), 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염)가 포함된다. 본 명세서에서, 참조로서 포함되는 미국 특허 제 6,747,014호에 국소 제형에 대해, 상세히 개시되어 있다.
A. 막 분자 조립체를 포함하는 iRNA 제형
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 iRNA는 전달을 위해, 막 분자 조립체, 예컨대 리포좀 또는 미셀 내에 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "리포좀"은, 하나 이상의 이중 층, 예컨대 하나의 이중 층 또는 복수의 이중 층 내에 배열된 양친매성 지질로 구성된 소낭을 지칭한다. 리포좀에는, 친유성 물질로부터 형성된 막 및 수성 내부를 가지는 단일 층상 또는 다중 층상 소낭이 포함된다. 상기 수성 부분은 iRNA 조성물을 포함한다. 상기 친유성 제제는, 일부 예의 경우, 그러할 수 있다 할지라도, 전형적으로는 iRNA 조성물을 포함하지 않는 수성 외부로부터 수성 내부를 분리한다. 리포좀은 작용 부위로의 활성 성분의 수송 및 전달에 유용하다. 리포좀 막이 생체 막과 구조적으로 유사하기 때문에, 리포좀이 조직에 적용되는 경우, 리포좀 이중 층은 세포막 이중 층과 융합된다. 리포좀과 세포의 합체가 진행됨에 따라, iRNA를 포함하는 내부 수성 내용물이 세포로 전달되며, 여기서, iRNA는 표적 RNA와 특이적으로 결합할 수 있고, iRNA를 매개할 수 있다. 일부 경우, 리포좀은 또한, 예컨대 iRNA를 특정 세포 유형으로 유도하기 위해, 특이적으로 표적화된다.
iRNA 제제를 포함하는 리포좀은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시예에서, 리포좀의 지질 성분은, 미셀이 지질 구성성분으로 형성되도록 세정제에 용해된다. 예를 들면, 지질 성분은 양친매성 양이온성 지질 또는 지질 컨쥬게이트일 수 있다. 상기 세정제는 높은 임계 미셀 농도를 가질 수 있으며, 비이온성일 수 있다. 예시적 세정제에는 콜레이트, CHAPS, 옥틸글루코시드, 데옥시콜레이트 및 라우로일 사르코신이 포함된다. 그 후, iRNA 제제 제조물을, 지질 성분을 포함하는 미셀에 첨가한다. 상기 지질의 양이온 기는 iRNA 제제와 상호작용하고, iRNA 제제 주위에 응축되어, 리포좀이 형성된다. 응축 후, 세정제를, 예컨대 투석에 의해 제거하여, iRNA 제제의 리포좀 제조물을 생성시킨다.
필요에 따라, 응축 반응 동안, 응축을 보조하는 담체 화합물이, 예컨대조절 첨가에 의해 첨가될 수 있다. 예를 들면, 상기 담체 화합물은 핵산 이외의 중합체(예컨대 스페르민 또는 스페르미딘)일 수 있다. 또한, pH를 조절하여 응축을 보조할 수 있다.
전달 비히클의 구조적 구성성분으로서 폴리뉴클레오티드/양이온 지질 복합체를 혼입하는 안정한 폴리뉴클레오티드 전달 비히클의 생성 방법은, 예컨대 그의 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되는 WO 96/37194호에 추가로 기술되어 있다. 리포좀 형성은 또한, 문헌[Felgner, P L et al., Proc Natl Acad Sci , USA 8:7413-7417, 1987]; 미국 특허 제4,897,355호; 미국 특허 제5,171,678호; 문헌[Bangham, et al. M Mol Biol 23:238, 1965]; 문헌[Olson, et al. Biochim Biophys Acta 557:9, 1979]; 문헌[Szoka, et al. Proc Natl Acad Sci 75: 4194, 1978]; 문헌[Mayhew, et al. Biochim Biophys Acta 775:169, 1984]; 문헌[Kim, et al. Biochim Biophys Acta 728:339, 1983]; 및 문헌[Fukunaga, et al. Endocrinol 115:757, 1984]에 기술된 예시적인 방법의 하나 이상의 양태를 포함할 수 있다. 전달 비히클로서 사용하기에 적당한 크기의 지질 응집체의 제조를 위한 통상 사용 기술에는 초음파처리 및 동결-해동 플러스 압출이 포함된다(예컨대 문헌[Mayer, et al. Biochim . Biophys . Acta 858:161, 1986] 참조). 일정한 소형(50 nm 내지 200 nm)의 비교적 균일한 응집체를 원하는 경우, 미세유동화를 사용할 수 있다(문헌[Mayhew, et al. Biochim . Biophys . Acta 775:169, 1984]). 이들 방법은 iRNA 제제 제조물을 리포좀으로 패키징하는 데 간편하게 채택된다.
리포좀은 2개의 광범위한 종류에 속한다. 양이온성 리포좀은 양전하를 띠는 리포좀이며, 이것은 음전하를 띠는 핵산 분자와 상호작용하여 안정한 복합체를 형성한다. 양전하를 띠는 핵산/리포좀 복합체는 음전하를 띠는 세포 표면과 결합하고, 엔도솜에 내재화된다. 엔도솜 내의 산성 pH로 인해, 리포좀이 파열되고, 그 내용물이 세포의 세포질로 방출된다(문헌[Wang et al., Biochem . Biophys . Res. Commun., 1987, 147, 980-985]).
pH-민감성이거나 또는 음전하를 띠는 리포좀은, 핵산과 복합체화하기 보다는 핵산을 포획한다. 핵산 및 지질은 비슷한 전하를 띠므로, 복합체를 형성하기 보다는 반발력이 발생한다. 그럼에도 불구하고, 일부 핵산은 이들 리포좀의 수성 내부에 포획된다. pH-민감성 리포좀은, 배양시, 세포 단일 층으로 티미딘 키나제 유전자를 인코딩하는 핵산을 전달하는데 이용되어 왔다. 외인성 유전자의 발현을 표적 세포에서 검출하였다(문헌[Zhou et al., Journal of Controlled Release, 1992, 19, 269-274]).
하나의 중요한 유형의 리포좀 조성물로는 천연-유래 포스파티딜콜린 이외의 인지질이 포함된다. 중성 리포좀 조성물은, 예를 들어, 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포좀 조성물은 일반적으로 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되고, 음이온성 융합성 리포좀은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)으로부터 형성된다. 다른 유형의 리포좀 조성물은, 예를 들면, 대두 PC 및 계란 PC와 같은 포스파티딜콜린(PC)으로부터 형성된다. 다른 유형은 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.
시험관 내 및 생체 내에서 리포좀을 세포로 도입하는 다른 방법의 예에는 문헌[미국 특허 제5,283,185호; 미국 특허 제5,171,678호; WO 94/00569호; WO 93/24640호; WO 91/16024호; 문헌[Felgner, J. Biol . Chem . 269:2550, 1994]; 문헌[Nabel, Proc . Natl . Acad . Sci . 90:11307, 1993]; 문헌[Nabel, Human Gene Ther. 3:649, 1992]; 문헌[Gershon, Biochem . 32:7143, 1993]; 및 문헌[Strauss EMBO J. 11:417, 1992]이 포함된다.
또한, 비이온성 리포좀 시스템, 특히, 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템을, 피부로의 약제의 전달에서의 그 유용성을 측정하기 위해, 조사하였다. 마우스 피부의 진피로 사이클로스포린-A를 전달하기 위해, NovasomeTM I(글리세릴 딜라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 NovasomeTM II(글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포좀 제형을 사용하였다. 그 결과에 따르면, 이러한 비이온성 리포좀 시스템이 사이클로스포린-A의 피부의 다른 층으로의 침착을 촉진시키는데 효과적이라는 것을 시사한다(문헌[Hu et al. S.T.P . Pharma . Sci ., 1994, 4(6) 466]).
리포좀에는 또한 "입체적으로 안정한" 리포좀이 포함되며, 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는, 하나 이상의 특수 지질을 포함하는 리포좀으로서, 하나 이상의 특수 지질이 리포좀에 혼입되는 경우, 이러한 특수 지질이 결여된 리포좀에 비해서, 순환 수명의 향상이 초래되는 리포좀을 지칭한다. 입체적으로 안정한 리포좀의 예로는, 리포좀의 소낭-형성 지질 부분의 일부가, (A) 모노시알로강글리오시드 GM1과 같은 하나 이상의 당지질을 포함하거나, 또는 (B) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티와 같은 하나 이상의 친수성 중합체에 의해, 유도체화된 것들이 있다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 적어도, 강글리오시드, 스핑고미엘린 또는 PEG-유도체화 지질을 포함하는 입체적으로 안정한 리포좀에 있어서, 이러한 입체적으로 안정한 리포좀의 향상된 순환 반감기는 세망내피계통(RES)의 세포로의 섭취의 감소로부터 유래한다는 것이, 당업계에 주지되어 있다(문헌[Allen et al., FEBS Letters, 1987, 223, 42]; 문헌[Wu et al., Cancer Research, 1993, 53, 3765]).
하나 이상의 당지질을 포함하는 다양한 리포좀이 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Papahadjopoulos et al.(Ann. N.Y . Acad . Sci ., 1987, 507, 64)]은, 리포좀의 혈액 반감기를 향상시키는 모노시알로강글리오시드 GM1, 갈락토세레브로시드 설페이트 및 포스파티딜리노시톨의 능력을 보고하였다. 이러한 시험 결과는 문헌[Gabizon et al.(Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A ., 1988, 85, 6949)]에 의해 상세히 설명되었다. 둘 모두 Allen et al.에 의한 미국 특허 제4,837,028호 및 국제 특허 출원 WO 88/04924호는 (1) 스핑고미엘린 및 (2) 강글리오시드 GM1 또는 갈락토세레브로시드 설페이트 에스테르를 포함하는 리포좀을 기술한다. 미국 특허 제5,543,152호(Webb 등)는 스핑고미엘린을 포함하는 리포좀을 기술한다. 1,2-sn-디미리스토일포스파티딜콜린을 포함하는 리포좀은 WO 97/13499호(Lim 등)에 기술되어 있다.
일 구현예에서, 양이온성 리포좀이 사용된다. 양이온성 리포좀은 세포막으로 융합할 수 있는 이점을 가진다. 비-양이온성 리포좀은 비록 원형질막과 효율적으로 융합할 수 없다고 하더라도, 생체 내에서 대식세포에 의해 섭취되며, iRNA 제제를 대식세포로 전달하는 데 이용될 수 있다.
리포좀의 다른 이점에는 하기의 것들이 포함된다: 천연 인지질로부터 수득된 리포좀은 생화합성 및 생분해성이고; 리포좀에는 광범위한 물 및 지질 용해성 약제가 혼입될 수 있으며; 리포좀은 그 내부 격실에 캡슐화된 iRNA 제제를 물질 대사 및 분해로부터 보호할 수 있다(문헌[Rosoff, in "Pharmaceutical Dosage Forms,"Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, volume 1, p. 245]). 리포좀 제형의 제조에 있어서 중요한 고려사항은 리포좀의 지질 표면 전하, 소낭 크기 및 수성 용적이다.
핵산과 자발적으로 상호작용하여, 지질-핵산 복합체를 형성하고, 조직 배양 세포의 세포막의, 음전하를 띠는 지질과 융합함으로써, iRNA 제제의 전달을 초래하는 소형 리포좀의 형성에 있어서, 양전하를 띠는 합성 양이온성 지질인 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA)가 사용된다(예컨대 DOTMA 및 그의 DNA와의 사용에 대한 설명을 위해, 문헌[Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 8:7413-7417, 1987] 및 미국 특허 제4,897,355호 참조).
DOTMA 유사체인 1,2-비스(올레오일옥시)-3-(트리메틸암모니아)프로판(DOTAP)는 인지질과 조합하여 DNA-복합 소낭을 형성하는 데 사용될 수 있다. LipofectinTM(Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.)은, 음전하를 띠는 폴리뉴클레오티드와 자발적으로 상호작용하여, 복합체를 형성하는, 양전하를 띠는 DOTMA 리포좀을 포함하는 것으로서, 살아 있는 조직 배양 세포로, 고도의 음이온성 핵산을 전달하는데, 효과적인 제제이다. 충분한 양전하를 띠는 리포좀이 이용되는 경우, 생성된 복합체의 순 전하 역시 양전하이다. 이러한 방식으로 제조된 양전하를 띠는 복합체는 음전하를 띠는 세포 표면에 자발적으로 부착되고, 원형질막과 융합된 후, 예를 들면 조직 배양 세포로 기능성 핵산을 효과적으로 전달한다. 또 다른 상업적으로 구할 수 있는 양이온성 지질인, 1,2-비스(올레오일옥시)-3,3-(트리메틸암모니아)프로판("DOTAP")(Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana)은, 올레오일 모이어티가 에테르 결합보다는 에스테르에 의해 결합한다는 점에서 DOTMA와 다르다.
보고된 다른 양이온성 지질 화합물에는, 예를 들어, 두 가지 유형의 지질 중 하나에 컨쥬게이트되고, 5-카르복시스페르밀글리신 디옥타올레오일아미드("DOGS")(Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 5-카르복시스페르밀-아미드("DPPES")와 같은 화합물을 포함하는 카르복시스페르민을 포함하는 다양한 모이어티들에 컨쥬게이트된 것들이 포함된다(예컨대 미국 특허 제5,171,678호 참조).
또 다른 양이온성 지질 컨쥬게이트에는, DOPE와 조합되어 리포좀으로 제형화되는, 콜레스테롤("DC-Chol")과 지질의 유도체화가 포함된다(문헌[Gao, X. 및 Huang, L., Biochim . Biophys . Res. Commun . 179:280, 1991] 참조). 폴리리신과 DOPE의 컨쥬게이트에 의해 제조되는 리포폴리리신이 혈청의 존재하에, 트랜스펙션에 효과적인 것으로 보고되어 있다(문헌[Zhou, X. et al., Biochim . Biophys . Acta 1065:8, 1991]). 특정 세포주에서, 컨쥬게이트된 양이온성 지질을 포함하는 이들 리포좀은 DOTMA-함유 조성물보다 낮은 독성을 나타내며, 더욱 효과적인 트랜스펙션을 제공한다고 언급되고 있다. 기타 상업적으로 입수가능한 양이온성 지질 생성물에는 DMRIE 및 DMRIE-HP(Vical, La Jolla, California) 및 리포펙타민(DOSPA)(Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland)이 포함된다. 올리고뉴클레오티드의 전달에 적합한 기타 양이온성 지질이 WO 98/39359호 및 WO 96/37194호에 기술되어 있다.
리포좀 제형은 국소 투여에 특히 적합하며, 리포좀은 다른 제형보다 다수의 이점을 제공한다. 이러한 이점에는, 투여 약제의 높은 전신 흡수율과 관련된 부작용의 감소, 원하는 표적에서의 투여 약제의 축적의 증가 및 피부로 iRNA 제제를 투여하는 능력이 포함된다. 일부 구체예에서, 리포좀은 iRNA 제제를 상피 세포로 전달하고, 또한, iRNA 제제의 피부 조직, 예컨대 피부로의 투과를 향상시키기 위해, 이용된다. 예를 들면, 리포좀은 국소적으로 적용될 수 있다. 리포좀으로 제형화되는 약제의 피부로의 국소 전달이 보고되었다(예컨대 문헌[Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, vol 2,405-410 and du Plessis et al., Antiviral Research, 18, 1992, 259-265]; 문헌[Mannino, R J and Fould-Fogerite, S, Biotechniques 6:682-690, 1988]; 문헌[Itani, T et al. Gene 56:267-276 1987]; 문헌[Nicolau, C et al. Meth Enz 149:157-176, 1987]; 문헌[Straubinger, R M and Papahadjopoulos, D Meth Enz 101:512-527, 1983]; 문헌[Wang, C Y and Huang, L, Proc Natl Acad Sci USA 84:7851-7855, 1987] 참조).
또한, 비이온성 리포좀 시스템, 특히, 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템을, 피부로의 약제의 전달에서의 그 유용성을 측정하기 위해, 조사하였다. 노바솜(Novasome) I(글리세릴 딜라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 노바솜 II(글리세릴 디스테아레이트/ 콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포좀 제형은 마우스 피부의 표피로 약제를 전달하는데 사용하였다. iRNA 제제를 가지는 이러한 제형은 피부 장애를 치료하는데 유용하다.
iRNA를 포함하는 리포좀은 고도로 변형 가능하게 제조될 수 있다. 이러한 변형 가능함은, 리포좀이 상기 리포좀의 평균 반경보다 더 작은 기공을 통해, 투과될 수 있도록 한다. 예를 들면, 트랜스퍼솜(transfersome)은 일종의 변형 가능한 리포좀이다.
트랜스퍼솜은, 표면 엣지 활성화제(surface edge activator), 일반적으로 계면활성제를 표준 리포좀 조성물에 첨가함으로써 제조될 수 있다. iRNA 제제를 포함하는 트랜스퍼솜은, 예를 들면, iRNA 제제를 피부의 각질 세포로 전달하기 위해, 감염에 의해 피하로 전달될 수 있다. 무손상 포유 동물의 피부를 통과하기 위해, 지질 소낭은, 적절한 경피 구배의 영향하에, 각각이 50 nm 미만의 직경을 가지는 일련의 미세 기공들을 통해, 통과되어야 한다. 또한, 지질 특성으로 인해, 이들 트랜스퍼솜은 자가-최적화(예컨대 피부 기공의 형상으로의 적응), 자가-복구할 수 있으며, 빈번한 경우, 단편화되지 않으면서, 그의 표적에 도달할 수 있고, 종종 자가-부하할 수 있다.
본 발명에 적용 가능한 기타 제형이 예를 들어, PCT 공보 WO 2008/042973호에 기술되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
트랜스퍼솜은 다른 유형의 리포좀이며, 고도로 변형 가능한 지질 응집체이고, 약제 전달 비히클로서, 매력적인 후보이다. 트랜스퍼솜은 고도로 변형가능 하여, 소적보다 더 작은 기공을 통해, 용이하게 투과할 수 있는 지질 소적으로 기술할 수 있다. 트랜스퍼솜은, 이들이 사용되는 환경에 맞게 조정될 수 있으며, 예컨대 그들은 자가-최적화하고(피부 내의 기공의 형상으로 적응됨), 자가-복구하며, 빈번한 경우, 단편화되지 않으면서, 그의 표적에 도달하고, 종종 자가-부하한다. 트랜스퍼솜 제조에서, 표면 엣지-활성화제, 일반적으로는 계면활성제를 표준 리포좀 조성물에 첨가하는 것이 가능하다. 트랜스퍼솜은 피부에 혈청 알부민을 전달하는데 이용되어 왔다. 혈청 알부민의 트랜스퍼솜-매개 전달은 혈청 알부민을 포함하는 용액의 피하 주입으로서, 효과적인 것으로 밝혀졌다.
계면활성제는, 에멀젼(마이크로에멀젼 포함) 및 리포좀과 같은 제형에서, 광범위한 용도를 발견한다. 다른 다수 유형의 천연 및 합성 계면활성제 양자의 특성을 분류하여, 서열화하기 위한 가장 통상적인 방법은 친수성/친유성 균형(HLB)을 사용하는 것이다. 친수성 기(또한, "헤드(head)"로서 알려짐)의 특성은, 제형에 사용되는 다른 계면활성제의 범주화를 위해, 가장 유용한 수단을 제공한다(문헌[Rieger, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285]).
계면활성제 분자가 이온화되지 않는 경우, 이것은 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약제학적 생성물 및 화장품에서 광범위한 용도를 발견하며, 광범위한 pH 값으로 사용할 수 있다. 일반적으로, 그 HLB 값은 그 구조에 따라 2 내지 약 18의 범위이다. 비이온성 계면활성제에는 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르 및 에톡시화 에스테르와 같은 비이온성 에스테르가 포함된다. 지방 알코올 에톡실레이트, 프로폭시화 알코올 및 에톡시화/프로폭시화 블록 중합체와 같은 비이온성 알칸올아미드 및 에테르가 또한 이러한 종류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 종류 중 가장 일반적인 멤버이다.
물에 용해되거나 분산되는 경우, 계면활성제 분자가 음전하를 띤다면, 상기 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제에는 카브록실레이트, 예를 들어 비누, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 황산의 에스테르, 예를 들어 알킬 설페이트 및 에톡시화 알킬 설페이트, 설포네이트, 예를 들어 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포석시네이트 및 포스페이트가 포함된다. 음이온성 계면활성제 종류 중 가장 중요한 멤버는 알킬 설페이트 및 비누이다.
물에 용해되거나 분산되는 경우, 계면활성제 분자가 양전하를 보유한다면, 상기 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제에는 4차 암모늄 염 및 에톡시화 아민이 포함된다. 4차 암모늄 염은 이 종류 중 가장 많이 이용되는 멤버이다.
계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하 중 어느 하나를 보유하는 능력을 가지는 경우, 상기 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제에는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파티드가 포함된다.
의약 제품, 제형 및 에멀젼에서의 계면활성제의 사용이 검토되었다(문헌[Rieger, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285]).
본 발명의 방법에 사용되는 iRNA는 또한 미셀 제형으로 제공될 수 있다. 본 명세서에서, "미셀"은, 분자의 모든 소수성 부분이 내부로 향하여, 친수성 부분이 주위의 수상과 접촉되는 구형 구조로, 양친매성 분자가 배열되는 특정 유형의 분자 조립체로서 정의된다. 상기 환경이 소수성인 경우, 반대 배열로 존재한다.
경피막을 통한 전달에 적합한 혼합 미셀 제형은, siRNA 조성물, 알칼리 금속 C8-C22 알킬 설페이트 및 미셀 형성 화합물의 수용액을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 미셀 형성 화합물에는 레시틴, 히알루론산, 히알루론산의 약제학적으로 허용 가능한 염, 글리콜산, 락트산, 카모마일 추출물, 오이 추출물, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 모노올레인, 모노올리에이트, 모노라우레이트, 보라지유, 달맞이꽃유, 멘톨, 트리히드록시 옥소 콜라닐 글리신 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 글리세린, 폴리글리세린, 리신, 폴리리신, 트리올레인, 폴리옥시에틸렌 에테르 및 그의 유사체, 폴리도카놀 알킬 에테르 및 그의 유사체, 케노데옥시콜산염, 데옥시콜산염, 및 그의 혼합물이 포함된다. 미셀 형성 화합물은 알칼리 금속 알킬 설페이트와 동시에 또는 그의 첨가 후, 첨가될 수 있다. 혼합 미셀은, 더 작은 크기의 미셀을 제공하기 위해, 실질적으로 임의의 방식이나, 격렬한 혼합 방식으로, 구성요소를 혼합함으로써, 형성될 것이다.
한 가지 방법에서, siRNA 조성물 및 적어도 알칼리 금속 알킬 설페이트를 포함하는 제1 미셀 조성물을 제조한다. 그 후, 제1 미셀 조성물이 적어도 3개의 미셀 형성 화합물과 혼합되어, 혼합 미셀 조성물이 형성한다. 또 다른 방법에서, siRNA 조성물, 알칼리 금속 알킬 설페이트 및 하나 이상의 미셀 형성 화합물를 혼합한 후, 잔여 미셀 형성 화합물을 격렬히 혼합하면서 첨가하여, 미셀 조성물을 제조한다.
페놀 및/또는 m-크레졸을 상기 혼합 미셀 조성물에 첨가하여 상기 제형을 안정화시키고, 박테리아 성장으로부터 보호할 수 있다. 대안적으로, 페놀 및/또는 m-크레졸은 미셀 형성 성분과 함께 첨가할 수 있다. 혼합 미셀 조성물 형성 후에, 글리세린과 같은 등장화제를 또한 첨가할 수 있다.
미셀 제형을 분무로서 전달하기 위해서, 상기 제형을 에어로졸 디스펜서(aerosol dispenser)에 넣을 수 있으며, 이 디스펜스에 추진제(propellant)로 충진한다. 가압 하에, 상기 추진제는 디스펜스 내에서 액체 형태이다. 수상 및 추진제 상이 하나가 되도록, 즉, 한가지 상만이 존재하도록, 성분 비율을 조정한다. 2가지의 상이 존재하는 경우, 내용물의 일부를 예컨대 계량 밸브를 통해, 분산시키기 전에, 디스펜스를 흔들어 줄 필요가 있다. 약제학적 제제의 분산 용량이 계량밸브로부터 미세한 분무상으로 추진된다.
추진제는 수소-함유 클로로플루오로탄소, 수소-함유 플루오로탄소, 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르가 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, HFA 134a(1,1,1,2 테트라플루오로에탄)를 사용할 수 있다.
필수 성분의 특정 농도는 비교적 간단한 실험에 의해 측정할 수 있다. 구강을 통한 흡수에서, 많은 경우, 주입을 통한 투여량 또는 위장관을 통한 투여를 예컨대 적어도 2배 또는 3배 증가시키는 것이 바람직하다.
B. 지질 입자
본 발명의 iRNA, 예컨대 dsRNA는 지질 제형, 예컨대 LNP, 또는 다른 핵산-지질 입자 내에 완전히 캡슐화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "LNP"는 안정한 핵산-지질 입자를 지칭한다. LNP는 전형적으로, 입자의 응집(예컨대 PEG-지질 컨쥬게이트)을 억제하는 양이온성 지질, 비양이온성 지질, 및 지질을 포함한다. LNP는, 이들이 정맥 내(i.v.) 주입 후, 순환 수명의 연장을 나타내고, 원위(예컨대 투여 부위로부터 물리적으로 분리된 부위)에 축적되는 것으로 인해, 전신 적용에 극히 유용하다. LNP는 PCT 공보 WO 00/03683에 설명된 바와 같은 캡슐화된 응축화제-핵산 복합체를 포함하는 "pSPLP"를 포함한다. 본 발명의 입자는 전형적으로 약 50 nm 내지 약 150 nm, 더욱 전형적으로는 약 60 nm 내지 약 130 nm, 더욱 전형적으로는 약 70 nm 내지 약 110 nm, 가장 전형적으로는 약 70 nm 내지 약 90 nm의 평균 직경을 가지며, 실질적으로 비독성이다. 또한, 본 발명의 핵산-지질 입자 내에 존재하는 경우, 핵산은 수용액 내에서, 뉴클레아제에 의한 분해에 대해 내성이 있다. 핵산-지질 입자 및 그 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제5,976,567호; 제5,981,501호; 제6,534,484호; 제6,586,410호; 제6,815,432호; 미국 공보 제2010/0324120호 및 PCT 공보 WO 96/40964에 기술되어 있다.
일 구현예에서, 지질 대 약제의 비율(질량/질량 비율)(예컨대 지질 대 dsRNA 비율)은 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위 내일 것이다. 전술된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 고려된다.
양이온성 지질은, 예를 들면, N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드(DDAB), N-(I-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTAP), N-(I-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민(DODMA), 1,2-딜리놀에일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), l,2-딜리놀에닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLenDMA), 1,2-딜리놀에일카르바모일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-C-DAP), 1,2-딜리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세톡시프로판(DLin-DAC), 1,2-딜리놀레이옥시-3-모르폴리노프로판(DLin-MA), 1,2-딜리놀레오일-3-디메틸아미노프로판(DLinDAP), 1,2-딜리놀에일티오-3-디메틸아미노프로판(DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-딜리놀에일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TMA.Cl), 1,2-딜리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TAP.Cl), 1,2-딜리놀에일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-딜리놀에일아미노)-1,2-프로판디올(DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판디오(DOAP), 1,2-딜리놀에일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판(DLin-EG-DMA), l,2-딜리놀에닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 2,2-딜리놀에일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-K-DMA) 또는 그의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민(ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트(MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-히드록시도데실)아미노)에틸)(2-히드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸아잔에디일)디도데칸-2-올(Tech G1), 또는 그의 혼합물일 수 있다. 양이온성 지질은, 입자 내에 존재하는 총 지질의 약 20 몰% 내지 약 50 몰% 또는 약 40 몰%를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 지질-siRNA 나노입자의 제조에, 화합물 2,2-딜리놀에일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란을 이용할 수 있다. 2,2-딜리놀에일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란의 합성은, 본 명세서에서 참조로 포함되는 2008년 10월 23일자 출원된 미국 특허 가출원 제61/107,998호에 기술되어 있다.
일 구현예에서, 지질-siRNA 입자는, 63.0 ± 20 nm의 입자 크기 및 0.027 siRNA/지질 비율을 가지는 40% 2,2-딜리놀에일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란: 10% DSPC: 40% 콜레스테롤: 10% PEG-C-DOMG(몰%)를 포함한다.
이온화성/비양이온성 지질은, 이에 제한되는 것은 아니나, 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로핵산-l-카르복실레이트(DOPE-말), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아로일-2-올레오일- 포스파티디에탄올아민(SOPE), 콜레스테롤, 또는 그의 혼합물을 비롯한 음이온성 지질 또는 중성 지질일 수 있다. 콜레스테롤이 포함되는 경우, 비양이온 지질은, 입자 내에 존재하는 총 지질의 약 5 몰% 내지 약 90 몰%, 약 10 몰%, 또는 약 58 몰%일 수 있다.
입자의 응집을 억제하는 컨쥬게이트 지질은, 예를 들면, 제한 없이, PEG-디아실글리세롤(DAG), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라미드(Cer), 또는 그의 혼합물을 비롯한 폴리에틸렌글리콜(PEG)-지질일 수 있다. PEG-DAA 컨쥬게이트는, 예를 들면, PEG-디라우릴옥시프로필(Ci2), PEG-디미리스틸옥시프로필(Ci4), PEG-디팔미틸옥시프로필(Ci6), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필(Ci8)일 수 있다. 입자의 응집을 억제하는 컨쥬게이트 지질은, 입자 내에 존재하는 총 지질의 0 몰% 내지 약 20 몰% 또는 약 2 몰%일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 핵산-지질 입자는, 입자 내에 존재하는 총 지질의 예컨대 약 10 몰% 내지 약 60 몰% 또는 약 48 몰%의 콜레스테롤을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 지질-dsRNA 나노입자(즉, LNP01 입자)의 제조를 위해, 리피도이드(ipidoid) ND98·4HCl(MW 1487)(본 명세서에서 참조로 포함되는 2008년 3월 26일자 출원된 미국 특허 출원 제12/056,230호 참조), 콜레스테롤(Sigma-Aldrich), 및 PEG-세라미드 C16(Avanti Polar Lipids)을 이용할 수 있다. ND98, 133 mg/ml; 콜레스테롤, 25 mg/ml, PEG-세라미드 C16, 100 mg/ml과 같은 각각의 에탄올 중 원액을 제조할 수 있다. ND98, 콜레스테롤, 및 PEG-세라미드 C16 원액을 그 후, 예컨대 42:48:10의 몰 비율로 조합할 수 있다. 조합 지질 용액을, 최종 에탄올 농도가 약 35 내지 45%이고, 최종 아세트산 나트륨 농도가 약 100 내지 300 mM이 되도록 수성 dsRNA(예컨대 pH 5의 아세트산 나트륨 중)와 혼합할 수 있다. 혼합시, 지질-dsRNA 나노입자가 전형적으로 자발적으로 형성된다. 원하는 입자 크기 분포에 따라, 생성된 나노입자 혼합물을, 예를 들면, Lipex Extruder(Northern Lipids, Inc)와 같은 열 배럴 압출기(thermobarrel extruder)를 이용하여, 폴리카보네이트 막(예컨대 100 nm 컷-오프(cut-off))을 통해, 압출시킬 수 있다. 일부 경우, 압출 단계는 생략할 수 있다. 예를 들면, 투석 또는 접선 유동 여과(tangential flow filtration)에 의해, 에탄올 제거 및 완충액 동시 교환을 달성할 수 있다. 완충액은, 예를 들면, 약 pH 7, 예컨대 약 pH 6.9, 약 pH 7.0, 약 pH 7.1, 약 pH 7.2, 약 pH 7.3, 또는 약 pH 7.4의 인산염 완충 식염수(PBS)와 교환할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00069
LNP01 제형은, 예컨대 본 명세서에서 참조로 포함되는 국제 출원 공보 WO 2008/042973에 기술되어 있다.
추가의 예시적 지질-dsRNA 제형이 표 1에 기술된다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
DSPC: 디스테아로일포스파티딜콜린
DPPC: 디팔미토일포스파티딜콜린
PEG-DMG: PEG-디디미리스토일 글리세롤(C14-PEG, 또는 PEG-C14)(평균 분자량 2000의 PEG)
PEG-DSG: PEG-디스티릴 글리세롤(C18-PEG, 또는 PEG-C18)(평균분자량 2000의 PEG)
PEG-cDMA: PEG-카바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민(평균 분자량 2000의 PEG)
SNALP(l,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA)) 함유 제형은 본 명세서에서 참조로 포함되는 2009년 4월 15일자 출원된 국제출원 공개 WO2009/127060에 기술되어 있다.
XTC 함유 제형은 예컨대, 그 전체 내용이 본 명세서에서 참조로 포함되는 PCT 공보 WO2010/088537호에 기술되어 있다.
MC3 함유 제형은 예컨대, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 2010년 6월 10일에 출원된 미국 특허 공개 제2010/0324120호에 기술되어 있다.
ALNY-100 함유 제형은 예컨대, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 PCT 공보 WO 2010/054406호에 기술되어 있다.
C12-200 함유 제형은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 PCT 공보 WO 2010/129709호에 기술되어 있다.
경구 투여용 조성물 및 제형에는 분말 또는 과립, 마이크로미립자, 나노미립자, 물 또는 비수성 배지의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 젤 캡슐, 향낭, 정제 또는 미니정제가 포함된다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 제형은, 본 발명에서 특징으로 하는 dsRNA가 하나 이상의 투과성 향상 계면활성제 및 킬레이트화제와 함께 투여되는 경구 제형이다. 적절한 계면활성제에는 지방산 및/또는 그의 에스테르 또는 염, 담즙산 및/또는 그의 염이 포함된다. 적절한 담즙산/염에는 케노데옥시콜산(CDCA) 및 우르소데옥시케노데옥시콜산(UDCA), 콜산, 데하이드로콜산, 데옥시콜산, 글루콜산, 글리콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 소듐 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트 및 소듐 글리코디하이드로푸시데이트가 포함된다. 적당한 지방산에는 아라키돈산, 운데칸 산, 올레산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로펩탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대 나트륨)이 포함된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 담즙산/염과 조합된 지방산/염과 같은 침투성 향상제의 조합물이 이용된다. 예시적인 한가지 조합물에는 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 나트륨 염이 있다. 추가의 투과성 향상제에는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르가 포함된다. 본 발명의 특징을 이루는 DsRNA는, 분무 건조 입자를 비롯한 과립 형태로 경구적으로 전달될 수 있거나, 또는 복합체화되어, 마이크로 또는 나노입자를 형성할 수 있다. DsRNA 복합화제에는 폴리아미노산; 폴리이민; 폴리아크릴레이트; 폴리알킬아크릴레이트, 폴리옥세탄, 폴리알킬시아노아크릴레이트; 양이온화된 젤라틴, 알부빈, 전분, 아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 전분; 폴리알킬시아노아크릴레이트; DEAE-유도체화 폴리이민, 풀루란, 셀룰로오스 및 전분이 포함된다. 적절한 복합화제에는 키토산, N-트리메틸키토산, 폴리-L-리신, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴, 폴리스페르민, 프로타민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸아미노메틸에틸렌 P(TDAE), 폴리아미노스티렌(예컨대 p-아미노), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), DEAE-메타크릴레이트, DEAE-헥실아크릴레이트, DEAE-아크릴아미드, DEAE-알부민 및 DEAE-덱스트란, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리헥실아크릴레이트, 폴리(D,L-락트산), 폴리(DL-락틱-코-글리콜산 (PLGA), 알기네이트, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 포함된다. dsRNA의 경구 제형 및 그의 제조물은, 본 명세서에서 참조로 포함되는 미국 특허 제6,887,906호, 미국 공보 제20030027780호 및 미국 특허 제6,747,014호에 상세히 기술되어 있다.
비경구, (뇌로의) 실질세포 내, 척수강 내, 뇌실 내 또는 간 내 투여용 조성물 및 제형은, 완충액, 희석제, 및 이에 제한되는 것은 아니나, 투과성 향상제, 담체 화합물 및 기타 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 같은 기타 적절한 첨가제를 또한 포함할 수 있는 살균 수용액을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 용액, 에멀젼 및 리포좀-함유 제형을 포함한다. 이들 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 기성 액체(preformed liquid), 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하는 다양한 구성성분으로부터 생성시킬 수 있다. 간 암종과 같은 간 장애의 치료시, 간을 표적으로 하는 제형이 특히 바람직하다.
단위 투여량 형태로 간편하게 제공될 수 있는, 본 발명의 약제학적 제형은 의약품 산업 분야에 잘 공지되어 있는 종래 기술에 따라 제조할 수 있다. 이러한 기술에는, 활성 구성요소와 약제학적 담체(들) 또는 부형제 들)를 결합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 상기 제형은 활성 구성요소를 액체 담체 또는 미분화 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써, 제조한다.
본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캡슐, 젤 캡슐, 액체 시럽, 연질 젤, 좌약 및 관장제와 같은 임의의 다양한 가능한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 수성, 비수성 또는 혼합 배지 중의 현탁액으로 제형화될 수 있다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 비롯하여, 현탁액의 점성을 증가시키는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
C. 추가 제형
i. 에멀젼
본 발명의 조성물은 에멀젼으로 제조 및 제형화될 수 있다. 에멀젼은, 일반적으로 직경이 0.1 ㎛를 초과하는 소적의 형태로, 하나의 액체를 또 다른 액체에 분산시킨 전형적 이종 시스템이다(예컨대 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004], 문헌[Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988], 문헌[Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 199]; 문헌[Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988], 문헌[Marcel Dekker, Inc, New York, NY, Volume 1, p 245]; 문헌[Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988], 문헌[Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 2, p 335]; 문헌[Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, Pa, 1985, p 301] 참조). 에멀젼은 종종, 서로 밀접하게 혼합 및 분산된 2가지의 비혼성 액체 상을 포함하는 2 상계이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 종류 중 어느 하나일 수 있다. 수상이 벌크유상(bulk oily phase)으로 세분되고, 극미 소적으로서 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 불린다. 대안적으로, 유상이 벌크 수성상으로 세분되고, 극미 소적으로서 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 불린다. 에멀젼은, 수상, 유상 또는 개별 상으로서 그 자체 중 어느 하나의 용액으로서 존재할 수 있는 활성 약제 및 분산 상에 더하여, 추가의 성분을 포함할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료 및 항산화제와 같은 약제학적 부형제는 또한, 필요에 따라, 에멀젼에 존재할 수 있다. 약제학적 에멀젼은 또한, 예를 들면, 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수(w/o/w) 에멀젼의 경우에서와 같이, 2개를 초과하는 상으로 구성된 다상 에멀젼(multiple emulsion)일 수 있다. 이러한 복합체 제형은 종종, 단순 2 상 에멀젼이 제공하지 않는 특정 이점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별 유성 소적이 작은 물방울(water droplet)을 둘러싸는 다상 에멀젼은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 마찬가지로, 연속 유상 내에서, 안정화된 물의 소구체에 둘러싸인 유성 소적의 시스템은 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
에멀젼은 열역학적 안정성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 것을 특징으로 한다. 종종, 에멀젼의 분산 또는 불연속적 상은 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되며, 제형의 점성 또는 유화제 수단을 통해, 이러한 형태로 유지된다. 에멀젼의 상 중 어느 하나는, 에멀젼-스타일 연고 베이스 및 크림의 경우와 같이, 반고체 또는 고체일 수 있다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은, 에멀젼의 상 중 어느 하나로 혼입될 수 있는 유화제의 이용을 수반한다. 유화제는 4개의 범주: 합성 계면활성제, 천연발생 유화제, 흡수 베이스 및 미세 분산 고체로 광범위하게 분류될 수 있다(예컨대 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 199] 참조).
또한, 표면 활성제로 알려진 합성 계면활성제는 에멀젼 제형에서 광범위한 용도가 발견되었으며, 하기 문헌에서 검토되었다(예컨대 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 285]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), Marcel Dekker, Inc, New York, NY, 1988, volume 1, p 199] 참조). 계면활성제는 전형적으로 양친매성이며, 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성의 비율은 친수성/친유성 균형(HLB)으로 지칭되며, 제형의 제조시, 계면활성제의 범주화와 및 선택에서, 중요한 수단이다. 계면활성제는 친수성 기의 특성을 기반으로 하여, 상이한 종류로 분류될 수 있다: 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성(예컨대 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004], 문헌[Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 285] 참조).
에멀젼 제형에 사용되는 천연발생 유화제에는 라놀린, 밀랍, 인지질, 레시틴 및 아카시아가 포함된다. 흡수 베이스는 친수성을 가지며, 이에 따라, 이들은 물을 흡수하여, w/o 에멀젼을 형성하나, 무수 라놀린 및 친수성 광유(petrolatum)와 같이, 이들의 반고체 조도(consistency)를 유지할 수 있다. 세분 고체는 또한, 특히 계면활성제와의 조합물 및 점성 제조물에서, 양호한 유화제로서 사용되어 왔다. 이들은 극성 무기 고체, 예를 들어 중금속 수산화물, 비팽창성 점토, 예를 들어 벤토나이트, 아타풀자이트, 헥토라이트, 고령토, 몬모릴로나이트, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 안료 및 비극성 고체, 예를 들어 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트가 포함된다.
매우 다양한 비유화 제제가 또한 에멀젼 제형에 포함되며, 에멀젼의 특성에 기여한다. 이들에는 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 보존제 및 항산화제가 포함된다(문헌[Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 335]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 199]).
친수성 콜로이드 또는 수성콜로이드는 천연발생 검 및 합성 중합체, 예를 들어 다당류(예를 들면, 아카시아, 한천, 알긴산, 카라기난, 구아 검, 카라야 검 및 트라가칸트), 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시프로필셀룰로오스) 및 합성 중합체(예를 들면, 카르보머, 셀룰로오스 에테르 및 카르복시비닐 중합체)가 포함된다. 이들은, 물에서 분산되거나 또는 팽창되어, 분산 상의 소적 주위에 강한 계면 필름을 형성하고, 외부 상의 점성을 증가시킴으로써, 에멀젼을 안정화시키는 콜로이드성 용액을 형성한다.
에멀젼이 종종 미생물의 성장을 용이하게 지원할 수 있는 다양한 성분, 예를 들어 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 인지질을 포함하기 때문에, 이들 제형은 종종 보존제를 포함한다. 에멀젼 제형에 포함되는 통상적으로 사용되는 보존제에는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4차 암모늄 염, 염화 벤잘코늄, p-히드록시벤조산의 에스테르 및 붕산이 포함된다. 항산화제 역시, 제형의 열화 억제를 위해, 에멀젼 제형에 통상적으로 첨가되는 것이다. 사용 항산화제는 자유 라디칼 스캐빈저, 예를 들어 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 또는 환원제, 예를 들어 아스코르브산 및 소듐 메타비설파이트 및 항산화 상승제, 예를 들어 시트르산, 타르타르산 및 레시틴일 수 있다.
피부, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 그의 제조법이 문헌에서 검토되었다(예를 들어, 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 199] 참조). 경구 절달을 위한 에멀젼 제형은 제형의 용이성 뿐만 아니라 흡수 및 생물학적 이용능력 관점으로부터의 효과 때문에 매우 광범위하게 사용되어 왔다(예를 들면 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 245]; 문헌[Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 199] 참조). 미네랄 오일 베이스 완하제, 유용성 비타민 및 고지방 영양제가 o/w 에멀젼으로서 통상적으로 경구 투여되는 물질들이다.
ii. 마이크로에멀젼
본 발명의 일 구현예에서, iRNA 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로 제형화된다. 마이크로에멀젼은, 단일 광학적 등방성이며, 열역학적으로 안정한 액체 용액인 물, 오일 및 친양쪽성 제제의 시스템으로 정의될 수 있다(예컨대 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 245] 참조). 전형적인 마이크로에멀젼은, 우선 오일을 수성 계면활성제 용액에 분산시킨 후, 일반적으로, 중간 사슬 길이 알코올로서, 제4 구성성분의 충분한 양을 첨가하여, 투명 시스템을 형성함으로써, 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로에멀젼은 또한 표면 활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 2종의 비혼성 액체의 열역학적으로 안정한 등방성의 맑은 분산액으로 기술되어 있다(문헌[Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M, Ed, 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215]). 마이크로에멀젼은 통상적으로, 오일, 물, 계면활성제, 공계면활성제 및 전해질을 포함하는 3 내지 5종의 구성성분의 조합을 통해, 제조된다. 마이크로에멀젼이 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 유형인지의 여부는 사용된 오일 및 계면활성제의 특성 및, 계면활성제 분자의 극성 헤드 및 탄화수소 꼬리의 구조 및 기하학적인 패킹에 의존한다(문헌[Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, Pa, 1985, p 271]).
상 다이아그램(phase diagram)을 활용한 현상학적 접근법이 광범위하게 연구되어 왔으며, 마이크로에멀젼의 제형화 방법에 대한 방대한 지식을 당업자에게 제공하였다(예를 들어, 문헌[Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV, Popovich NG, and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed), New York, NY]; 문헌[Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 245]; 문헌[Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds), 1988, Marcel Dekker, Inc, New York, NY, volume 1, p 335] 참조). 종래의 에멀젼에 비해, 마이크로에멀젼은, 자발적으로 형성되는 열역학적으로 안정한 소적의 제형시, 수 불용성 약제가 가용화되는 이점을 제공한다.
마이크로에멀젼의 제조에 사용되는 계면활성제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트(ML310), 테트라글리세롤 모노올리에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올리에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올리에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올리에이트(MO750), 데카글리세롤 세퀴올리에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올리에이트(DAO750)가 단독 또는 공계면활성제와 조합하여 포함된다. 공계면활성제, 일반적으로 단쇄 알코올, 예를 들어 에탄올, 1-프로판올 및 1-부탄올은, 계면활성제 분자들 사이에 생성된 빈 공간으로 인해, 계면활성제 필름을 투과하고, 그 결과, 결함이 있는 필름이 생성됨으로써, 계면 유동성을 증가시키는 작용을 한다. 그러나, 마이크로에멀젼은 공계면활성제를 사용함이 없이 제조될 수 있으며, 무알코올 자가-유화 마이크로에멀젼 시스템이 당업계에 공지되어 있다. 수상은 전형적으로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 물, 약제 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 유도체일 수 있다. 유상에는, 이에 제한되는 것은 아니나, Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중간 사슬(C8-C12) 모노, 디, 및 트리-글리세리드, 폴리옥시에틸화 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알코올, 폴리글리콜화 글리세리드, 포화 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드, 식물성유 및 규소수지유가 포함될 수 있다.
마이크로에멀젼은 약제 가용화 및 약제 흡수의 향상의 관점에서 특히 관심을 받고 있다. 펩티드를 비롯하여, 약제의 경구적 생물학적 이용 가능성을 향상시키기 위한 지질 기반 마이크로에멀젼(o/w 및 w/o 둘 모두)이 제안되었다(예컨대 문헌[미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; 문헌[Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390]; 문헌[Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205] 참조). 마이크로에멀젼은 약제 가용화의 개선, 효소적 가수분해로부터의 약제의 보호, 막 유동성 및 침투성에서 계면활성제-유도 변경으로 인한 약제 흡수의 가능한 향상, 제조의 용이성, 고체 투여 형태의 경구 투여 용이성, 임상 효과의 개선 및 독성의 감소의 이점을 제공한다(예컨대 문헌[미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; 문헌[Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385]; 문헌[Ho et al., J Pharm Sci, 1996, 85, 138-143] 참조). 종종, 마이크로에멀젼은, 주위 온도에서 그 구성성분이 함께 적용되는 경우, 자발적으로 형성될 수 있다. 이는, 열불안정성 약제, 펩티드 또는 iRNA의 제형시, 특히 유리할 수 있다. 마이크로에멀젼은 또한, 화장품 및 약제학적 적용의 양 분야에서, 활성 구성성분의 경피 전달에 효과적이었다. 본 발명의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형은, iRNA 및 핵산의 국소 세포성 섭취를 개선시킬뿐만 아니라, 위장관으로부터 iRNA 및 핵산의 전신 흡수의 증가를 촉진할 것으로 예측된다.
본 발명의 마이크로에멀젼은 또한, 제형의 특성을 개선시키고, 본 발명의 iRNA 및 핵산의 흡수를 향상시키기 위해, 추가적 구성성분 및 첨가제, 예를 들어 소르비탄 모노스테아레이트(Grill 3), 라브라졸(Labrasol), 및 투과성 향상제를 포함할 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼에서 사용되는 투과성 향상제는 5종의 광범위한 범주--계면활성제, 지방산, 담즙산 염, 킬레이트화제 및 비킬레이트화 비계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92]). 각각의 이들 종류는 상기에서 논의되었다.
iii. 마이크로입자
본 발명의 iRNA 제제는 입자, 예컨대 마이크로입자로 혼입될 수 있다. 마이크로입자는 분무-건조에 의해 생성될 수 있으나, 동결 건조, 증발, 유동층 건조, 진공 건조 또는 이들 기술의 조합을 비롯한 기타 방법에 의해서도, 생성될 수 있다.
iv. 투과성 향상제
일 구현예에서, 본 발명에서는, 동물의 피부에 핵산, 특히 iRNA를 효과적으로 전달하기 위해, 다양한 투과성 향상제가 사용된다. 대부분의 약제는 이온 및 비이온의 양자 형태로 용액 내에 존재한다. 그러나 일반적으로 단지 지질 용해성 또는 친유성 약제만이 세포막을 용이하게 통과한다. 통과해야 하는 막을 투과성 향상제로 처리한 경우, 심지어 비친유성 약제가 세포막을 통과할 수 있다는 것이 발견되었다. 세포막을 통과한 비친유성 약제의 확산을 지원하는 것에 더하여, 투과성 향상제는 또한 친유성 약제의 투과성을 향상시킨다.
투과성 향상제는 5종의 광범위한 범주, 즉, 계면활성제, 지방산, 담즙산 염, 킬레이트화제 및 비킬레이트화 비계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(예를 들어, 문헌[Malmsten, M Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002]; 문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p92] 참조). 상기에서 언급된 투과성 향상제의 각 종류들은 하기에서 더 상세히 개시된다.
계면활성제(또는 "표면 활성제")는, 수용액에 용해되는 경우, 용액의 표면 장력 또는, 수용액과 또 다른 액체 사이의 계면 장력을 감소시켜, 점막을 통한 iRNA의 흡수의 향상이 초래되는 화학적 성분이다. 담즙산 염 및 지방산에 더하여, 이들 투과성 향상제에는, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르(예컨대 문헌[Malmsten, M Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002]; 문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p92] 참조); 및 수소를 플루오르로 치환한 화합물 에멀젼, 예를 들어 FC-43(문헌[Takahashi et al., J Pharm Pharmacol, 1988, 40, 252])이 포함된다.
투과성 향상제로서 작용하는 다양한 지방산 및 이들의 유도체에는, 예를 들어, 올레산, 라우르산, 카프르산(n-데카노산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인(1-모노올레오일-rac-글리세롤), 디라우린, 카프릴산, 아라키돈산, 글리세롤 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 그의 C1-20 알킬 에스테르(예컨대 메틸, 이소프로필 및 t-부틸), 및 그의 모노 및 디글리세리드(즉, 올리에이트, 라우레이트, 카프레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 리놀리에이트 등)이 포함된다(예컨대 문헌[Touitou, E, et al. Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006]; 문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p92]; 문헌[Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33]; 문헌[El Hariri et al., J Pharm Pharmacol, 1992, 44, 651-654] 참조).
담즙의 생리학적 역할에는 지질 및 지용성 비타민의 분산 및 흡수의 촉진이 포함된다(예컨대 문헌[Malmsten, M Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002]; 문헌[Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed, Hardman et al. Eds, McGraw-Hill, New York, 1996, pp 934-935] 참조). 다양한 천연 담즙산 염 및 이들의 합성 유도체는 투과성 향상제로서 작용한다. 따라서, 용어 "담즙산염"에는 그의 임의의 합성 유도체뿐만 아니라, 담즙의 임의의 천연발생 구성성분이 포함된다. 적절한 담즙산 염에는, 예를 들면, 콜산(또는, 그의 약제학적으로 허용 가능한 나트륨염, 소듐 콜레이트), 디하이드로콜산(소듐 디하이드로콜레이트), 데옥시콜산(소듐 데옥시콜레이트), 글루콜산(소듐 글루콜레이트), 글리콜산(소듐 글리콜레이트), 글리코데옥시콜산(소듐 글리코데옥시콜레이트), 타우로콜산(소듐 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜산(소듐 타우로데옥시콜레이트), 케노데옥시콜산(소듐 케노데옥시콜레이트), 우르소데옥시콜산(UDCA), 소듐 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트(STDHF), 소듐 글리코디하이드로푸시데이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(POE)가 포함된다(예컨대 문헌[Malmsten, M Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002]; 문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92]; 문헌[Swinyard, Chapter 39 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, Gennaro, ed, Mack Publishing Co, Easton, Pa, 1990, pages 782-783]; 문헌[Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33]; 문헌[Yamamoto et al., J Pharm Exp Ther, 1992, 263, 25]; 문헌[Yamashita et al., J Pharm Sci, 1990, 79, 579-583] 참조).
본 발명과 관련하여 사용되는 바와 같은 킬레이트화제는, 금속 이온과 복합체를 형성함으로써, 용액으로부터 금속 이온을 제거하여, 점막을 통한 iRNA의 흡수의 향상을 초래하는 화합물로 정의될 수 있다. 본 발명에서 투과성 향상제로서 그 용도와 관련하여, 킬레이트화제는, 대부분 특성화되어 있는 DNA 뉴클레아제가 촉매작용을 위해, 2가 금속 이온을 필요로 하며, 따라서 킬레이트화제에 의해 억제되므로, 또한, DNase 억제제로서 작용하는 추가 이점을 가진다(Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339). 적절한 킬레이트화제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 시트르산, 살리실레이트(예컨대 소듐 살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트), 콜라겐의 N-아실 유도체, 라우레스-9 및 베타-디케톤의 N-아미노 아실 유도체(엔아민)가 포함된다(예컨대 문헌[Katdare, A et al., Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006]; 문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92]; 문헌[Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33]; 문헌[Buur et al., J Control Rel, 1990, 14, 43-51] 참조).
본 명세서에서 사용되는 비킬레이트화 비계면활성제 투과성 향상 화합물은, 킬레이트화제로서 또는 계면활성제로서 현저하지 않은 활성이 입증되었으나, 그럼에도 불구하고, 소화관 점막을 통한 iRNA의 흡수를 향상시키는 화합물로 정의될 수 있다(예컨대 문헌[Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33] 참조). 이러한 종류의 투과성 향상제에는, 예를 들어, 불포화 사이클릭 요소, 1-알킬- 및 1-알케닐아자사이클로-알칸온 유도체(문헌[Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92]); 및 비스테로이드성 항염증제, 예를 들어 디클로페낙 소듐, 인도메타신 및 페닐부타존(문헌[Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626])이 포함된다.
세포 수준에서 iRNA의 흡수를 향상시키는 제제가 또한 본 발명의 기타 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 양이온 지질, 예를 들어 리포펙틴(Junichi 등, 미국 특허 제5,705,188호), 양이온 글리세롤 유도체, 및 폴리양이온 분자, 예를 들어 폴리리신(Lollo 등, PCT 출원 WO 97/30731)이 또한 dsRNA의 세포성 섭취를 향상시키는 것으로 알려져 있다. 상업적으로 입수할 수 있는 트랜스펙션 시약의 예에는, 예를 들면, 다른 것들 중에서, Lipofectamine™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), Lipofectamine 2000™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), 293fectin™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), Cellfectin™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배르), DMRIE-C™(인비트로겐; 캘리포니아 칼스배드), FreeStyle™ MAX(인비트로겐; 캘리포니아 칼스배드), Lipofectamine™ 2000 CD(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), Lipofectamine™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), iRNAMAX(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), Oligofectamine™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), Optifect™(인비트로겐; 캘리포니아, 칼스배드), X-tremeGENE Q2 트랜스펙션 시약(Roche; Grenzacherstrasse, 스위스), DOTAP 리포솜 트랜스펙션 시약(Grenzacherstrasse, 스위스), DOSPER 리포솜 트랜스펙션 시약(Grenzacherstrasse, 스위스), 또는 Fugene(Grenzacherstrasse, 스위스), Transfectam® 시약(Promega; 위스콘신, 마디손), TransFast™ 트랜스펙션 시약(Promega; 위스콘신, 마디손), Tfx™-20 시약(Promega; 위스콘신, 마디손), Tfx™-50 시약(Promega; 위스콘신, 마디손), DreamFect™(OZ Biosciences; Marseille, 프랑스), EcoTransfect(OZ Biosciences; Marseille, 프랑스), TransPassa D1 트랜스펙션 시약(New England Biolabs; Ipswich, MA, 미국), LyoVec™/LipoGen™(Invitrogen; 미국 캘리포니아 산디에고), PerFectin 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), NeuroPORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), GenePORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), GenePORTER 2 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), Cytofectin 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), BaculoPORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), TroganPORTER™ 트랜스펙션 시약(Genlantis; 미국 캘리포니아 산디에고), RiboFect(Bioline; 미국 메사추세츠 타운톤), PlasFect(Bioline; 미국 메사추세츠 타운톤), UniFECTOR(B-Bridge International; 미국 캘리포니아 마운테인 뷰우), SureFECTOR(B-Bridge International; 미국 캘리포니아 마운테인 뷰우), 또는 HiFect™(B-가교 국제, Mountain View, CA, 미국)이 포함된다.
투여 핵산의 투과성을 향상시키기 위해, 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 피롤, 예를 들어 2-피롤, 아존 및 테르펜, 리모넨 및 멘톤을 비롯한 기타 제제가 사용될 수 있다.
v. 담체
본 발명의 특정 조성물은 또한 제형 중에 담체 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "담체 화합물" 또는 "담체"라 함은 핵산 또는 그의 유사체를 지칭할 수 있으며, 이것은 비활성(즉, 그 자체로 생물학적 활성을 갖지 않음)이지만, 예를 들면, 생물학적으로 활성인 핵산을 분해하거나 또는 순환으로부터 생물학적 활성인 핵산을 제거하는 것을 촉진함으로써, 생물학적 활성을 갖는 핵산의 생물학적 이용가능성을 감소시키는 생체내 프로세스에 의해, 핵산으로 인식된다.　 핵산과 담체 화합물의 동시 투여는, 즉 전형적으로 후자의 물질이 과잉인 것은, 아마도 공통의 수용체에 대하여 담체 화합물과 핵산 사이의 경쟁에 기인하여, 간, 신장 또는 다른 체외 순환 레저보아(extracirculatory reservoirs)에서 회수되는 핵산의 양의 실질적인 감소를 초래할 수 있다. 예를 들면, 간장 조직에서의 부분적인 포스포로티오에이트 dsRNA의 회수는 폴리이노신산, 덱스트란 설페이트, 폴리시티드산 또는 4-아세트아미도-4'이소티오시아노-스틸벤-2,2'-디설폰산과 동시투여되는 경우체 감소될 수 있다(문헌[Miyao et al., DsRNA Res. Dev., 1995, 5, 115-121]; 문헌[Takakura et al., DsRNA & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183]).
vi. 부형제
담체 화합물과는 대조적으로, "약제학적 담체" 또는 "부형제"는 약제학적으로 허용 가능한 용매, 현탁제 또는, 하나 이상의 핵산을 동물에 전달하기 위한 임의의 기타 약리학적 비활성인 비히클이다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있으며, 핵산과 소정의 약제학적 조성물의 다른 성분이 조합되는 경우, 원하는 벌크, 점조도 등이 제공되도록 고려하여 계획된 투여 방식으로 선택될 수 있다. 대표적인 약제학적 담체로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 결합제(예컨대 미리 젤라틴화한 옥수수 전분(maize starch), 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등); 충진제(예컨대 락토오스 및 기타 당류, 미세결정성 셀룰로오스, 펙틴, 젤라틴, 칼슘 설페이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트 또는 칼슘 수소 포스페이트 등); 윤활제(예컨대 스테아르산 마그네슘, 활석, 이산화규소, 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산, 스테아린산 금속염, 수소화 식물성유, 옥수수 전분(corn starch), 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨 등); 붕해제(예컨대 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등); 및 습윤제(예컨대 소듐 라우릴 설페이트 등)가 포함된다.
핵산과 유해하게 반응하지 않는, 비경구 이외의 투여에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 부형제가 또한 본 발명의 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
핵산의 국소 투여를 위한 제형에는 살균 및 비살균 수용액, 알코올과 같은 통상적 용매의 비수용액 또는, 액체 또는 고체 오일 베이스의 핵산 용액이 포함될 수 있다. 상기 용액에는 또한 완충액, 희석제 및 기타 적절한 첨가제가 포함될 수 있다. 핵산과 유해하게 반응하지 않는 비경구 이외의 투여에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 부형제가 사용될 수 있다.
적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
vii. 기타 성분
본 발명의 조성물은, 약제학적 조성물에서 종래 발견되는 기타 부가 성분을 당업계에 확립된 사용 수준에서 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 조성물은, 예를 들면, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 화합성인 추가의 약학적 활성 제제를 포함할 수 있거나, 또는, 염료, 향미제, 보존제, 항산화제, 불투명화제(opacifier), 증점제 및 안정화제와 같이, 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태의 물리적 제형에 유용한 추가적 제제를 포함할 수 있다. 그러나, 첨가시, 이러한 제제는, 본 발명의 조성물의 구성성분의 생물학적 활성을 과도하게 간섭해서는 안 된다. 상기 제형은 살균될 수 있으며, 바람직한 경우, 상기 제형의 핵산(들)과 유해하게 반응하지 않는 것으로서, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제, 향미 및/또는 방향 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 비롯한 것으로서, 현탁액의 점성을 증가시키는 제제를 포함할 수 있다. 상기 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 특성화되는 약제학적 조성물은 (a) 하나 이상의 iRNA 화합물 및 (b) 비-iRNA 메커니즘에 의해 기능하고, HDV 감염을 치료하는데 유용한 하나 이상의 제제를 포함한다. 그러한 제제의 예는 바이러스 복제를 방해함으로써 HDV 및/또는 HBV를 억제하거나 파괴하는 것을 목표로 하는 항바이러스제; 및 인간 면역계가 바이러스에 대한 방어를 시작하는 것을 돕는 것을 목표로 하는 면역 조절제를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 대조적으로, 면역 조절제, 예를 들어, 바이러스 및 바이러스 항원의 발현 증진, 및 T-림프구 기능의 억제를 유도하는 코르티코스테로이드 또는 아데닌 아라비노시드, 아시클로버 또는 디데옥시이노신은 만성 B형 간염 및/또는 만성 D형 간염의 치료에 유리하지 않다. 적합한 제제는 하기에 더욱 상세히 논의되어 있다.
이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은, 예컨대 LD50(집단 내 50%의 치사량) 및 ED50(집단 내 50%의 치료학적 유효량)의 측정을 위해, 세포 배양액 또는 실험 동물에서, 약제학적 표준 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여량 비율이 치료 지수이며, 이는 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간 사용을 위한 투여량 범위의 제형화에 이용될 수 있다. 본 발명의 특징을 이루는 조성물의 투여량은, 일반적으로, 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 것으로서, ED50을 포함하는 범위의 순환 농도 내에 존재한다. 상기 투여량은 이용 투여 형태 및 사용 투여 경로에 따라, 이 범위 내에서 변화될 수 있다. 본 발명의 특징을 이루는 방법에 사용되는 임의의 화합물에서, 치료학적 유효량은 우선 세포 배양 분석으로부터 추산될 수 있다. 투여량은, 동물 모델에서, 화합물 또는, 필요에 따라, 세포 배양에서 측정된 바와 같은 IC50(즉, 증상의 절반-최대 억제(half-maximal inhibition)를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는, 표적 서열의 폴리펩티드 생성물의 순환 혈장 농도 범위가 달성(예컨대 감소된 농도의 폴리펩티드를 달성)되도록, 계산될 수 있다. 이러한 정보는, 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 측정하는데 이용될 수 있다. 혈장 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같은 그의 투여법에 더하여, 본 발명의 특징을 이루는 iRNA는 HDV 발현에 의해 매개되는 병리학적 과정의 치료에 효과적인 기타 공지 물질과 조합하여, 투여될 수 있다. 어쨌든, 투여 의사는, 본 명세서에서 개시되었거나 또는 당업계에 공지된 표준 효능 척도를 이용하여, 관찰 결과를 기반으로 한 iRNA의 투여량 및 투여 일정을 조정할 수 있다.
VII. 본 발명의 방법
본 발명은 iRNA 제제를 포함하는 조성물 또는 iRNA 제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 본 발명의 iRNA를 포함하는 벡터를 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환, 장애 및/또는 병증을 갖거나, HDV-관련 질환, 장애 및/또는 병증(예를 들어, CHB)이 발생하는 경향이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 및 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 HDV 감염을 갖는 대상체, 예를 들어, HDV 유전자 발현 및/또는 HDV 복제의 감소로 이익을 얻을 대상체를 치료하는데 유용하다. 일 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 B형 간염 바이러스 ccc DNA의 수준의 감소 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 HDV 항원, 예를 들어, HBsAg 및/또는 HBeAg의 수준의 감소 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 HDV의 바이러스 부하의 감소 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및/또는 아스파르트산염 아미노트랜스퍼라제(AST)의 수준의 감소 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 HDV로 감염된 대상체에서의 항-HDV 항체의 수준의 증가 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 HDV 감염을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 HDV-관련 질환, 예를 들어, 급성 D형 간염; B형 간염 바이러스 감염, 급성 B형 간염, 급성 전격 D형 간염; 만성 D형 간염; 간 섬유증; 말기 간 질환; 간세포 암종을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 치료 방법(및 용도)은 치료적 유효량의, HDV 유전자를 표적으로 하는 본 발명의 iRNA 제제 또는 HDV 유전자를 표적으로 하는 본 발명의 iRNA 제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 HDV 유전자를 표적으로 하는 iRNA 제제를 포함하는 본 발명의 벡터를 대상체, 예를 들어, 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 HDV 감염을 갖는 대상체에서의 적어도 하나의 증상의 예방 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체, 예를 들어, HDV 유전자 발현의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 대상체를 치료하기 위한 치료적 유효량의 본 발명의 iRNA 제제의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체, 예를 들어, HDV 유전자 발현 및/또는 HDV 복제의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 대상체, 예를 들어, HDV 유전자 발현, 예를 들어, HDV-관련 질환의 감소로 이익을 얻을 장애를 갖는 대상체의 치료용 약제의 제조에서의 HDV 유전자를 표적으로 하는 본 발명의 iRNA 제제, 예를 들어, dsRNA 또는 HDV 유전자를 표적으로 하는 iRNA 제제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 HDV 유전자 발현 및/또는 HDV 복제의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 장애를 앓고 있는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하기 위한 본 발명의 iRNA, 예를 들어, dsRNA의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 HDV 유전자 발현 및/또는 HDV 복제의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 장애, 예를 들어, HDV-관련 질환을 앓고 있는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 iRNA 제제의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, HDV를 표적으로 하는 iRNA 제제는 dsRNA 제제가 대상체에게 투여되는 경우 예를 들어, 대상체의 세포, 조직, 혈액 또는 기타 조직 또는 유체에서 하나 이상의 HDV 유전자의 발현, HDV 항원 수준 및/또는 HDV 바이러스 부하 수준이 적어도 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 62%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 약 99% 이상 감소되도록 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, HDV를 표적으로 하는 iRNA 제제는 dsRNA 제제가 대상체에게 투여되는 경우 예를 들어, 대상체의 세포, 조직, 혈액 또는 기타 조직 또는 유체에서 항-HDV 항체의 수준이 적어도 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 62%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 약 99% 이상 증가되도록 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 대상체에게 투여된다.
본 발명의 방법 및 용도는 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8, 12, 16, 18, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76 또는 약 80시간 동안 표적 HDV 유전자의 발현이 감소되도록 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 표적 HDV 유전자의 발현은 연장된 기간, 예를 들어, 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상, 예를 들어, 약 1주, 2주, 3주 또는 약 4주 이상 동안 감소된다.
본 발명의 방법 및 용도에 따른 dsRNA의 투여는 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 환자에서 그러한 질환 또는 장애의 중증도, 증후, 증상 및/또는 마커의 감소를 초래할 수 있다. 이러한 맥락에서 "감소"는 그러한 수준의 통계적으로 유의미한 감소를 의미한다. 감소는 예를 들어, 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 약 100%일 수 있다.
예를 들어, 질환의 진행, 질환의 완화(remission), 증상의 중증도, 통증의 감소, 삶의 질, 치료 효과의 유지에 필요한 의약품의 투여량, 질환 마커의 수준 또는, 예방 대상 또는 치료되는 소정의 질환에 적절한 기타 임의의 측정 가능한 파라미터의 측정에 의해, 질환의 치료 또는 예방 효능을 평가할 수 있다. 이러한 파라미터 중 임의의 하나 또는 임의의 파라미터의 조합의 측정에 의한 치료 또는 예방 효능의 모니터링은 당업자의 능력 내일 것이다. 예를 들면, CHB의 치료 효능은, 예를 들어 바이러스 부하량 및 트랜스아미나제 수준의 주기적 모니터링에 의해, 평가할 수 있다. 초기 측정치와 이후 측정치의 비교에 의해, 의료진에, 치료가 효과적인지 여부에 대한 지표가 제공된다. 이러한 파라미터 중 임의의 하나 또는 임의의 파라미터의 조합의 측정에 의한 치료 또는 예방 효능의 모니터링은 당업자의 능력 내일 것이다. HDV를 표적으로 하는 iRNA 표적 또는 그의 약제학적 조성물의 투여와 관련하여, HDV 관련 질환"에 대해 효과적"이라는 것은, 임상적으로 적절한 방식의 투여가, 적어도 통계적으로 유의미한 비율의 환자에서, 증상의 개선, 치유, 질환의 완화, 생존 기간의 연장, 삶의 질의 개선, 또는, HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환 및 관련 원인의 치료에 능숙한 의료진에 의해, 일반적으로 긍정적인 것으로 인식되는 기타 효과와 같은 유리한 효과를 초래한다는 것을 나타낸다.
질환 상태의 하나 이상의 파라미터에서, 통계적으로 유의미한 개선이 존재하거나 또는, 그 외에는 예상되는 증상의 발생 또는 악화가 실패한 경우, 치료 또는 예방 효과는 명백하다. 예로서, 질환의 측정 가능한 파라미터의 적어도 10% 및 바람직하게는 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과의 우호적인 변화는 효과적인 치료의 지표일 수 있다. 또한, 당업계에 공지된 바와 같이, 소정 질환의 실험 동물 모델을 이용하여, 소정의 iRNA 약제 또는 상기 약제의 제형의 효능을 판단할 수 있다. 실험 동물 모델의 이용시, 마커 또는 증상의 통계적으로 유의미한 감소가 관찰되는 경우, 치료 효과가 명백하다.
iRNA의 치료량, 예를 들어 약 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg dsRNA, 2.6 mg/kg dsRNA, 2.7 mg/kg dsRNA, 2.8 mg/kg dsRNA, 2.9 mg/kg dsRNA, 3.0 mg/kg dsRNA, 3.1 mg/kg dsRNA, 3.2 mg/kg dsRNA, 3.3 mg/kg dsRNA, 3.4 mg/kg dsRNA, 3.5 mg/kg dsRNA, 3.6 mg/kg dsRNA, 3.7 mg/kg dsRNA, 3.8 mg/kg dsRNA, 3.9 mg/kg dsRNA, 4.0 mg/kg dsRNA, 4.1 mg/kg dsRNA, 4.2 mg/kg dsRNA, 4.3 mg/kg dsRNA, 4.4 mg/kg dsRNA, 4.5 mg/kg dsRNA, 4.6 mg/kg dsRNA, 4.7 mg/kg dsRNA, 4.8 mg/kg dsRNA, 4.9 mg/kg dsRNA, 5.0 mg/kg dsRNA, 5.1 mg/kg dsRNA, 5.2 mg/kg dsRNA, 5.3 mg/kg dsRNA, 5.4 mg/kg dsRNA, 5.5 mg/kg dsRNA, 5.6 mg/kg dsRNA, 5.7 mg/kg dsRNA, 5.8 mg/kg dsRNA, 5.9 mg/kg dsRNA, 6.0 mg/kg dsRNA, 6.1 mg/kg dsRNA, 6.2 mg/kg dsRNA, 6.3 mg/kg dsRNA, 6.4 mg/kg dsRNA, 6.5 mg/kg dsRNA, 6.6 mg/kg dsRNA, 6.7 mg/kg dsRNA, 6.8 mg/kg dsRNA, 6.9 mg/kg dsRNA, 7.0 mg/kg dsRNA, 7.1 mg/kg dsRNA, 7.2 mg/kg dsRNA, 7.3 mg/kg dsRNA, 7.4 mg/kg dsRNA, 7.5 mg/kg dsRNA, 7.6 mg/kg dsRNA, 7.7 mg/kg dsRNA, 7.8 mg/kg dsRNA, 7.9 mg/kg dsRNA, 8.0 mg/kg dsRNA, 8.1 mg/kg dsRNA, 8.2 mg/kg dsRNA, 8.3 mg/kg dsRNA, 8.4 mg/kg dsRNA, 8.5 mg/kg dsRNA, 8.6 mg/kg dsRNA, 8.7 mg/kg dsRNA, 8.8 mg/kg dsRNA, 8.9 mg/kg dsRNA, 9.0 mg/kg dsRNA, 9.1 mg/kg dsRNA, 9.2 mg/kg dsRNA, 9.3 mg/kg dsRNA, 9.4 mg/kg dsRNA, 9.5 mg/kg dsRNA, 9.6 mg/kg dsRNA, 9.7 mg/kg dsRNA, 9.8 mg/kg dsRNA, 9.9 mg/kg dsRNA, 9.0 mg/kg dsRNA, 10 mg/kg dsRNA, 15 mg/kg dsRNA, 20 mg/kg dsRNA, 25 mg/kg dsRNA, 30 mg/kg dsRNA, 35 mg/kg dsRNA, 40 mg/kg dsRNA, 45 mg/kg dsRNA, 또는 약 50 mg/kg dsRNA이 대상체에 투여될 수 있다. 전술된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
특정 구현예에서, 예를 들면, 본 발명의 조성물에, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 dsRNA 및 지질이 포함되는 경우, iRNA의 치료량, 예를 들어 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 9.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이 대상체에 투여될 수 있다. 전술된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
예를 들면, dsRNA는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. 전술된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
다른 구현예에서, 예를 들면, 본 발명의 조성물에, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 dsRNA 및 N-아세틸갈락토사민이 포함되는 경우, iRNA의 치료량, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 약 0.25 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 약 0.75 내지 약 50 mg/kg, 약 1 내지 약 50 mg/kg, 약 1.5 내지 약 50 mg/kg, 약 2 내지 약 50 mg/kg, 약 2.5 내지 약 50 mg/kg, 약 3 내지 약 50 mg/kg, 약 3.5 내지 약 50 mg/kg, 약 4 내지 약 50 mg/kg, 약 4.5 내지 약 50 mg/kg, 약 5 내지 약 50 mg/kg, 약 7.5 내지 약 50 mg/kg, 약 10 내지 약 50 mg/kg, 약 15 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 30 내지 약 50 mg/kg, 약 35 내지 약 50 mg/kg, 약 40 내지 약 50 mg/kg, 약 45 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 내지 약 45 mg/kg, 약 0.25 내지 약 45 mg/kg, 약 0.5 내지 약 45 mg/kg, 약 0.75 내지 약 45 mg/kg, 약 1 내지 약 45 mg/kg, 약 1.5 내지 약 45 mg/kg, 약 2 내지 약 45 mg/kg, 약 2.5 내지 약 45 mg/kg, 약 3 내지 약 45 mg/kg, 약 3.5 내지 약 45 mg/kg, 약 4 내지 약 45 mg/kg, 약 4.5 내지 약 45 mg/kg, 약 5 내지 약 45 mg/kg, 약 7.5 내지 약 45 mg/kg, 약 10 내지 약 45 mg/kg, 약 15 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 30 내지 약 45 mg/kg, 약 35 내지 약 45 mg/kg, 약 40 내지 약 45 mg/kg, 약 0.1 내지 약 40 mg/kg, 약 0.25 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 내지 약 40 mg/kg, 약 0.75 내지 약 40 mg/kg, 약 1 내지 약 40 mg/kg, 약 1.5 내지 약 40 mg/kg, 약 2 내지 약 40 mg/kg, 약 2.5 내지 약 40 mg/kg, 약 3 내지 약 40 mg/kg, 약 3.5 내지 약 40 mg/kg, 약 4 내지 약 40 mg/kg, 약 4.5 내지 약 40 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg, 약 7.5 내지 약 40 mg/kg, 약 10 내지 약 40 mg/kg, 약 15 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 30 내지 약 40 mg/kg, 약 35 내지 약 40 mg/kg, 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 약 0.25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg, 약 0.75 내지 약 30 mg/kg, 약 1 내지 약 30 mg/kg, 약 1.5 내지 약 30 mg/kg, 약 2 내지 약 30 mg/kg, 약 2.5 내지 약 30 mg/kg, 약 3 내지 약 30 mg/kg, 약 3.5 내지 약 30 mg/kg, 약 4 내지 약 30 mg/kg, 약 4.5 내지 약 30 mg/kg, 약 5 내지 약 30 mg/kg, 약 7.5 내지 약 30 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg, 약 15 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 내지 약 20 mg/kg, 약 0.25 내지 약 20 mg/kg, 약 0.5 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 내지 약 20 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/kg, 약 1.5 내지 약 20 mg/kg, 약 2 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 내지 약 20 mg/kg, 약 3 내지 약 20 mg/kg, 약 3.5 내지 약 20 mg/kg, 약 4 내지 약 20 mg/kg, 약 4.5 내지 약 20 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 약 7.5 내지 약 20 mg/kg, 약 10 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 15 내지 약 20 mg/kg의 투여량이 대상체에 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물에, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 dsRNA 및 N-아세틸갈락토사민이 포함되는 경우, 약 10 내지 약 30 mg/kg의 dsRNA의 치료량이 대상체에 투여될 수 있다. 전술된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
예를 들면, iRNA의 치료량, 예를 들어 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 31, 32, 33, 34, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 약 50 mg/kg이 대상체에 투여될 수 있다. 전술된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 예를 들면, 이중-가닥 RNAi 제제가 제제의 절단 부위에 또는 절단 부위 부근에 이러한 하나의 모티프, 6개의 포스포로티오에이트 결합 및 리간드를 포함하는 변형(예를 들면, 3개의 연속 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프)을 포함하는 경우, 이러한 제제는 약 0.01 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.01 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.02 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.03 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.03 ㎎/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.04 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏, 약 0.04 ㎎/㎏ 내지 약 0.06 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.05 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.09 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.08 ㎎/㎏ 또는 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.07 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 상기 인용된 값 및 범위의 중간 값 및 범위도 본 발명의 부분으로 의도되며, 예를 들어, RNAi 제제는 약 0.015 ㎎/㎏ 내지 약 0.45 ㎎/㎏의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
예를 들어, RNAi 제제, 예를 들어, 약제학적 조성물에서 RNAi 제제는 약 0.01 ㎎/㎏, 0.0125 ㎎/㎏, 0.015 ㎎/㎏, 0.0175 ㎎/㎏, 0.02 ㎎/㎏, 0.0225 ㎎/㎏, 0.025 ㎎/㎏, 0.0275 ㎎/㎏, 0.03 ㎎/㎏, 0.0325 ㎎/㎏, 0.035 ㎎/㎏, 0.0375 ㎎/㎏, 0.04 ㎎/㎏, 0.0425 ㎎/㎏, 0.045 ㎎/㎏, 0.0475 ㎎/㎏, 0.05 ㎎/㎏, 0.0525 ㎎/㎏, 0.055 ㎎/㎏, 0.0575 ㎎/㎏, 0.06 ㎎/㎏, 0.0625 ㎎/㎏, 0.065 ㎎/㎏, 0.0675 ㎎/㎏, 0.07 ㎎/㎏, 0.0725 ㎎/㎏, 0.075 ㎎/㎏, 0.0775 ㎎/㎏, 0.08 ㎎/㎏, 0.0825 ㎎/㎏, 0.085 ㎎/㎏, 0.0875 ㎎/㎏, 0.09 ㎎/㎏, 0.0925 ㎎/㎏, 0.095 ㎎/㎏, 0.0975 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 0.125 ㎎/㎏, 0.15 ㎎/㎏, 0.175 ㎎/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 0.225 ㎎/㎏, 0.25 ㎎/㎏, 0.275 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 0.325 ㎎/㎏, 0.35 ㎎/㎏, 0.375 ㎎/㎏, 0.4 ㎎/㎏, 0.425 ㎎/㎏, 0.45 ㎎/㎏, 0.475 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 상기 인용된 값의 중간 값도 본 발명의 부분으로 의도된다.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 약 100 ㎎ 내지 약 900 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 550 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 550 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 550 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 650 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 550 ㎎ 또는 약 400 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 고정 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 175 ㎎, 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 325 ㎎, 약 350 ㎎, 약 375 ㎎, 약 400 ㎎, 약 425 ㎎, 약 450 ㎎, 약 475 ㎎, 약 500 ㎎, 약 525 ㎎, 약 550 ㎎, 약 575 ㎎, 약 600 ㎎, 약 625 ㎎, 약 650 ㎎, 약 675 ㎎, 약 700 ㎎, 약 725 ㎎, 약 750 ㎎, 약 775 ㎎, 약 800 ㎎, 약 825 ㎎, 약 850 ㎎, 약 875 ㎎ 또는 약 900 ㎎의 고정 용량으로 투여된다.
iRNA는 일정 시간, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 약 25분의 시간 동안, 정맥 내 주입에 의해, 투여될 수 있다. 정기적 체계로, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 그 초과의 기간 동안, 매주, 격주(즉, 2주마다)로 반복 투여될 수 있다. 초기 치료 섭생 후, 치료는 감소된 횟수 체계로 투여될 수 있다. 예를 들어, 3개월 동안의 매주 또는 격주 투여 후, 6개월 또는 1년 또는 그 초과의 기간 동안, 월 1회 반복 투여될 수 있다.
iRNA의 투여는, 예를 들어, 환자의 세포, 조직, 혈액, 소변 또는 다른 구획에서, 혈청 및/또는 간 HDV DNA의 존재, 혈청 및/또는 간 HDV 항원의 존재를 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 약 99% 또는 그 초과로, 예를 들어, 분석의 검출 수준 미만까지 감소시킬 수 있다.
최대 투여량의 iRNA가 투여되기 전에, 더 소량의 투여량, 예를 들어 5% 투입량이 환자에 투여될 수 있고, 알레르기 반응과 같은 부작용에 대해 모니터링될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 환자는, 사이토카인(예컨대 TNF-알파 또는 INF-알파) 수준의 증가와 같은 원치 않는 면역 자극 효과에 대해, 모니터링될 수 있다.
HDV의 치료 방법은 당업계에 알려져 있는 임의의 방법을 사용하는 HBV의 치료를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, HBV의 치료 방법은 iRNA 화합물, 예를 들어, 본원에 제공되는 HBV 유전자를 표적으로 하는 iRNA 제제의 투여를 포함한다.
HDV 발현에 대한 억제 효과로 인해, 본 발명에 따른 조성물 또는 그로부터 제조된 약제학적 조성물은 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 iRNA는, 변형 또는 비변형된 iRNA 제제가 "유리 iRNA"로서, 수성 용매 또는 적절한 완충 용매에 직접 현탁된 "네이키드(naked)" 형태로 투여될 수 있다. 유리 iRNA는 약제학적 조성물의 부재 하에 투여된다. 유리 iRNA는 적절한 완충 용액 내에 존재할 수 있다. 상기 완충 용액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 완충 용액은 인산염 완충 식염수(PBS)이다. iRNA를 포함하는 완충 용액의 pH 및 삼투압몰농도는, 대상체에 투여되기에 적절한 것으로 조정될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 iRNA는 약제학적 조성물, 예를 들어 dsRNA 리포좀 제형으로 투여될 수 있다.
HDV 유전자 발현의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다.
HDV 유전자 발현의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 대상체의 처치는 치료적 및 예방적 처치를 포함한다.
본 발명은 다른 약제 및/또는 다른 치료 방법, 예를 들어, 알려져 있는 약제 및/또는 알려져 있는 치료 방법, 예를 들어, 이들 장애를 치료하기 위해 현재 사용되는 것들과 병용하여, HDV 유전자 발현의 감소 및/또는 억제로 이익을 얻을 대상체, 예를 들어, HDV-관련 질환을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 방법 및 iRNA 제제 또는 그의 약제학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
예를 들어, HDV를 표적으로 하는 제1 RNAi 제제 또는 제1 및 제2 RNAi 제제가 투여된 대상체에는 HBV를 표적으로 하는 하나 이상의 iRNA 제제 및/또는 비-iRNA 메커니즘에 의해 기능하고, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 제제가 추가로 투여될 수 있다. 예시적인 제제는 예를 들어, T-세포 헬퍼 활성의 증진, B 림프구의 성숙, T-세포 억제제의 억제 및 HLA I형 발현의 증진에 의해 면역계를 자극시키는 면역 조절제를 포함한다. 적합한 면역 조절제는 항바이러스, 면역조절 및 항증식 효과를 포함하는 다양한 특성을 갖는 인터페론을 포함한다.
예를 들어, 만성 B형 간염을 위한 현재의 치료는 인터페론 요법이다. 인터페론 요법은 적어도 6개월 동안 HBV 감염, 상승된 간 효소(AST 및 ALT) 및 그들의 혈 중에 활발히 분열하는 바이러스(HBeAg 및/또는 HBV DNA 양성 시험)가 문서화된 대상체에게 시행된다. 인터페론-α 요법은 만성 B형 간염, 간 효소의 정상화 및 활성 감염에 대한 3개의 마커(HBeAg, HBV DNA 및 HBsAg)의 소실이 있는 대상체의 35%에서 장기간 지속되는 질환의 관해를 생성한다. 급성 HBV 감염, 말기 간경화증 또는 기타 주요 의학적 문제가 있는 대상체는 전형적으로 인터페론으로 치료되지 않는다.
또한, HBV-관련 간경화증이 있는 환자에 대한 인터페론 요법은 특히 더 많은 양의 혈청 HBV DNA가 있는 환자에서 간세포 암종(HCC) 비율을 유의미하게 감소시킨다. HBeAg-양성 대상성 간경화증이 있는 환자에서, 인터페론 요법 후의 바이러스학적 및 생화학적 관해는 생존 개선과 관련이 있다. 만성 HBV 감염이 있는 환자에서, 인터페론-α로의 처리 후의 HBeAg의 제거는 개선된 임상적 결과와 관련이 있다.
치료법의 표준 기간은 16주로 여겨진다. 표준 섭생법의 마지막에 낮은 수준의 바이러스 복제를 나타내는 환자는 연장된 치료로 가장 큰 이익을 얻는다.
따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 HDV 유전자를 표적으로 하는 iRNA는 예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 HDV-관련 질환의 치료에 유용한 제제와 병용하여 투여된다.
예를 들어, HDV 발현의 감소로 이익을 얻을 대상체, 예를 들어, HDV-관련 질환을 갖는 대상체를 치료하는데 적합한 추가의 치료제 및 치료 방법은 HDV 게놈의 상이한 부분을 표적으로 하는 iRNA 제제, 항바이러스제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 역전사효소 억제제(예를 들어, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르(ETV), 텔비부딘, AGX-1009, 엠트리시타빈(emtricitabine), 클레부딘(clevudine), 리토나비르(ritonavir), 디피복실(dipivoxil), 로부카비르(lobucavir), 팜비르(famvir), FTC, N-아세틸-시스테인(NAC), PC1323, 테라딤(theradigm)-HBV, 티모신-알파 및 간시클로버(ganciclovir)), 면역 자극제(예를 들어, 페길화 인터페론 알파 2a(PEG-IFN-α2a), 인터페론 알파-2b, 재조합 인간 인터류킨-7 및 톨-유사 수용체 7(TLR7) 효능제), 치료적 백신(예를 들어, GS-4774, DV-601 및 TG1050), 바이러스 진입 억제제(예를 들어, 미르클루덱스), HbsAg의 분비 또는 방출을 억제하는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, REP 9AC), 캡시드 억제제(예를 들어, Bay41-4109 및 NVR-1221), cccDNA 억제제(예를 들어, IHVR-25) 또는 HDV-관련 질환을 치료하기 위한 다른 치료제 및/또는 절차, 예를 들어, 간 이식, 화학요법, 이들 중 임의의 것의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 HDV 유전자를 표적으로 하는 제1 iRNA 제제는 HDV 게놈의 상이한 부분을 표적으로 하는 제2 iRNA 제제와 병용 투여된다. 예를 들어, 제1 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하며, 상기 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 상기 제1 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이며; 제2 RNAi 제제는 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하며, 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이며, 제2 센스 가닥은 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 리간드는 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체이며; 제1 센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며, 제1 안티센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며; 제2 센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나를 포함하며, 제2 안티센스 가닥은 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 제1 및 제2 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 안티센스 서열(또는 이들 뉴클레오티드 서열과 그의 전체 길이에 걸쳐 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열) 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 제1 및 제2 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드는 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 또는 제1 및 제2 RNAi 제제가 투여된 대상체에는 HBV를 표적으로 하는 하나 이상의 iRNA 제제, 항바이러스제, 역전사효소 억제제(예를 들어, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르(ETV), 텔비부딘 및 AGX-1009), 면역 자극제(예를 들어, 페길화 인터페론 알파 2a(PEG-IFN-α2a), 인터페론 알파-2b, 재조합 인간 인터류킨-7 및 톨-유사 수용체 7(TLR7) 효능제), 치료적 백신(예를 들어, GS-4774, DV-601 및 TG1050), 바이러스 진입 억제제(예를 들어, 미르클루덱스), HbsAg의 분비 또는 방출을 억제하는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, REP 9AC), 캡시드 억제제(예를 들어, Bay41-4109 및 NVR-1221), cccDNA 억제제(예를 들어, IHVR-25) 또는 HBV-관련 질환을 치료하기 위한 다른 치료제 및/또는 절차, 예를 들어, 간 이식, 화학요법, 이들 중 임의의 것의 조합이 추가로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 역전사효소 억제제를 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 역전사효소 억제제 및 면역 자극제를 HDV 감염 및/또는 HDV-관련 질환을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
iRNA 제제 및 추가의 치료제 및/또는 치료는 동시에 및/또는 동일한 조합으로, 예를 들어, 비경구적으로 투여될 수 있거나, 추가의 치료제는 개별 조성물의 일부로서 또는 개별 시간에 및/또는 당업계에 알려져 있거나 본 명세서에 기재된 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 세포에서 HDV 발현을 감소하고/거나 억제하기 위한, 본 발명의 iRNA 제제 및/또는 본 발명의 iRNA 제제를 함유하는 조성물의 이용 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 HDV 유전자 발현을 감소하고/거나 억제하는데 사용하기 위한, 본 발명의 iRNA 및/또는 본 발명의 iRNA를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 세포에서 HDV 유전자 발현을 감소하고/거나 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 iRNA 및/또는 본 발명의 iRNA를 포함하는 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 HDV 복제를 감소하고/거나 억제하는데 사용하기 위한, 본 발명의 iRNA 및/또는 본 발명의 iRNA를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 세포에서 HDV 복제를 감소하고/거나 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 iRNA 및/또는 본 발명의 iRNA를 포함하는 조성물의 용도가 제공된다. 방법 및 용도는 세포를 본 발명의 iRNA, 예를 들어, dsRNA와 접촉시키고, HDV 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 세포를 유지시켜, 이에 의해, 세포에서 HDV 유전자의 발현을 억제하거나, HDV 복제를 억제하는 것을 포함한다.
유전자 발현의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 평가할 수 있다. 예를 들면, HDV의 발현의 감소는, 당업자에게 익숙한 방법, 예를 들어, 노던 블로팅, qRT-PCR을 사용하여, HDV의 mRNA 발현 수준을 측정하고/거나, 웨스턴 블로팅, 면역학적 기술, 유세포 분석법, ELISA와 같은, 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여, HDV의 단백질 수준을 측정하고/거나, HDV의 생물학적 활성을 측정함으로써, 측정할 수 있다.
본 발명의 방법 및 용도에서, 세포는 시험관내 또는 생체내에서 접촉될 수 있으며, 즉, 세포는 대상체 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 세포는 HDV 유전자를 발현하는 임의의 세포, 예를 들어, HDV로 감염된 세포 또는 HDV 게놈 또는 HDV 유전자의 일부를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 세포일 수 있다. 본 발명의 방법 및 용도에 사용하기에 적합한 세포는 포유류 세포, 예컨대, 영장류 세포(예컨대, 인간 세포 또는 비인간 영장류 세포, 예컨대, 원숭이 세포 또는 침팬지 세포), 비영장류 세포(예컨대, 소 세포, 돼지 세포, 낙타 세포, 라마 세포, 말 세포, 염소 세포, 토끼 세포, 양 세포, 햄스터, 기니 피그 세포, 고양이 세포, 개 세포, 랫트 세포, 마우스 세포, 사자 세포, 호랑이 세포, 곰 세포 또는 버팔로 세포), 조류 세포(예컨대, 오리 세포 또는 거위 세포) 또는 고래 세포일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 세포는 인간 세포, 예컨대, 인간 간 세포이다.
HDV 유전자 발현은 세포에서 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100%, 즉, 분석의 검출 수준 미만으로 억제될 수 있다.
HDV 복제는 세포에서 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100%, 즉, 분석의 검출 수준 미만으로 억제될 수 있다.
본 발명의 생체 내 방법 및 용도는 iRNA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, iRNA는 치료받는 포유류의 HDV 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 치료받는 유기체가 인간인 경우, 조성물을 이들에 제한되는 것은 아니나, 피하, 정맥 내, 경구, 복강 내, 또는 두개 내(예컨대 심실 내, 뇌 실질 내, 및 막내), 근육 내, 경피, 기도(에어로졸), 비강, 직장, 및 국소(구강 및 설하 포함)를 비롯한 비경구 경로를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 조성물은 근육내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서는, 데포 주입(depot injection)을 통해 투여된다. 데포 주입은 연장 시간 동안 일정한 방식으로 iRNA를 방출할 수 있다. 따라서, 데포 주입은, 바람직한 효과, 예컨대 바람직한 HDV의 억제 또는 치료학적 또는 예방학적 효과를 획득하는 데 필요한 투여 횟수를 감소시킬 수 있다. 데포 주입은 또한, 더욱 일정한 혈청 농도를 제공할 수 있다. 데포 주입은 피하 주입 또는 근육 내 주입을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 데포 주입은 피하 주입이다.
일부 구현예에서는, 펌프를 통해 투여된다. 상기 펌프는 외부 펌프 또는 외과적으로 이식된 펌프일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 펌프는 피하 이식 삼투 펌프이다. 다른 구현예에서, 상기 펌프는 투입 펌프이다. 투입 펌프는 정맥 내, 피하, 동맥, 또는 경막 외용으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 투입 펌프는 피하용 투입 펌프이다. 다른 구현예에서, 상기 펌프는, iRNA를 간에 전달하는 외과적 이식 펌프이다.
투입 방식은, 바람직한 것이 국소 처리인지 또는 전신 처리인지 여부 및, 처리 영역을 기반으로 하여, 선택될 수 있다. 표적화의 향상을 위해, 투여 경로 및 위치가 선택될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 포유동물, 예컨대 인간에서, HDV 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 포유동물에서, HDV 유전자의 발현의 억제에 사용하기 위한 것으로서, 포유동물의 HDV 유전자 세포를 표적으로 하는 iRNA, 예컨대 dsRNA를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은, 포유동물에서, HDV 유전자의 발현을 억제하는 의약품의 제조에서, 포유동물의 HDV 유전자 세포를 표적으로 하는 iRNA, 예컨대 dsRNA의 용법을 제공한다.
상기 방법 및 용법은, 포유동물, 예컨대 인간에, 포유동물의 HDV 유전자 세포를 표적으로 하는 iRNA, 예컨대 dsRNA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계 및, HDV 유전자의 mRNA 전사체의 분해가 획득되기에 충분한 시간 동안, 상기 포유동물을 유지시켜, 상기 포유동물에서, HDV 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
유전자 발현의 감소는, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 qRT-PCR과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, iRNA가 투여된 대상체의 말초 혈액 샘플에서, 평가할 수 있다. 단백질 생성의 감소는, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 ELISA 또는 웨스턴 블로팅과 같은 방법 및 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 평가할 수 있다. 일 구현예에서, 천자 간 생검 샘플(puncture liver biopsy sample)은 HDV 유전자 및/또는 단백질 발현의 감소를 모니터링하기 위한 조직 물질로서 기능한다. 또 다른 구현예에서, 혈액 샘플은 HDV 유전자 및/또는 단백질 발현의 감소를 모니터링하기 위한 조직 물질로서 기능한다.
일 구현예에서, iRNA 제제의 투여 후, 생체 내 표적의 RISC 매개 절단에 대한 검증을, 5'-RACE 또는, 당업계에 공지된 바와 같은 변형 프로토콜을 수행하여, 실시한다(문헌[Lasham A et al., (2010) Nucleic Acid Res, 38 (3) p-e19])(문헌[Zimmermann et al. (2006) Nature 441: 111-4]).
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 하기의 실시예는 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서에 언급된 모든 참조문헌, 특허 및 특허 출원 공보의 전체 내용 및 도면 및 서열 목록은 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1. iRNA 합성
시약 공급처
시약 공급처가 구체적으로 본원에 제공되지 않는 경우, 이러한 시약은 분자 생물학에 응용하기 위한 품질/순도 표준으로, 분자 생물학을 위한 임의의 시약의 공급처로부터 수득될 수 있다.
전사물
siRNA 설계
HBV를 표적으로 하는 siRNA 설계의 선택은 2가지 주요 인자에 의해 추진된다: a) 효력 및 b), 모든 알려져 있는 혈청형(A 내지 H)의 다수의 공개 HBV 서열의 90% 초과의 커버리지 분율로 거의 완벽한 일치를 갖는 siRNA를 사용하기 위한 요망. siRNA 선택을 위한 좌표를 NCBI HBV 참조 게놈 서열 NC_003977.1(GenBank 수탁 번호 GI:21326584(SEQ ID NO:1))과 비교하여 결정하였다. SEQ ID NO:1의 역 상보물은 SEQ ID NO:2에 제공되어 있다. 표면 항원(HbSAg) 및 HBV 중합효소를 코딩하는 HBV 게놈의 2개의 인접 영역 상에 집중된 다양한 2'-O-메틸 및 2'-플루오로 치환 패턴을 포함하는 구조-활성 변형을 함유하는 제1 세트의 siRNA를 설계하고, 합성하고, 시험관내에서 스크리닝하였다. HbSAg 및 중합효소에 더하여 X 유전자를 코딩하는 SEQ ID NO:1의 위치 1581 내지 1599에 특히 주의하여, 추가의 표적 영역을 표적으로 하는 제2 세트의 siRNA를 설계하고, 합성하고, 스크리닝하였다.
B형 간염 바이러스 게놈 DNA의 서열, 완전한 서열, 분리주 22Y04HCC(GenBank 수탁 번호 GI: 3582357) 및 그의 역 상보물은 각각 SEQ ID NO: 3 및 4에 제공되어 있다.
비변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 3, 표 14, 표 24 및 표 27에 나타나 있다.
변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 4, 표 6, 표 15, 표 25 및 표 28에 나타나 있다.
siRNA 합성
HBV siRNA 서열을 고체 지지체 매개의 포스포르아미디트 화학물질을 사용하여 머메이드(Mermade) 192 합성기(바이오오토메이션(BioAutomation))에서 1 μmol 규모로 합성하였다. 고체 지지체는 맞춤형 GalNAc 리간드가 로딩된 포어 제어형 유리(500 A) 또는 범용 고체 지지체(에이엠 바이오케미컬(AM biochemical))였다. 보조 합성 시약, 2'-F 및 2'-O-메틸 RNA 및 데옥시 포스포르아미디트를 써모-피셔(Thermo-Fisher)(미국 위스콘신주 밀워키 소재) 및 혼진(Hongene)(중국)으로부터 수득하였다. 상응하는 포스포르아미디트를 사용하여 2'F 2'-O-메틸, GNA(글리콜 핵산), 5' 포스페이트 및 무염기 변형을 도입하였다. 3' GalNAc 컨쥬게이트된 단일 가닥의 합성을 GalNAc 변형된 CPG 지지체 상에서 수행하였다. 맞춤형 CPG 범용 고체 지지체를 안티센스 단일 가닥의 합성을 위해 사용하였다. 모든 포스포르아미디트(아세토니트릴 중 100 mM)를 위한 커플링 시간은 활성화제로서 5-에틸티오-1H-테트라졸(ETT)(아세토니트릴 중 0.6 M)을 사용하여 5분이었다.
무수 아세토니트릴/피리딘(1:1 v/v) 중 3-((디메틸아미노-메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-3-티온(DDTT, 켐진스(Chemgenes)(미국 매사추세츠주 윌밍턴 소재)로부터 수득)의 50 mM 용액을 사용하여 포스포로티오에이트 결합을 생성하였다. 산화 시간은 3분이었다. DMT 기의 최종의 제거("DMT 오프(off)")와 함께 모든 서열을 합성하였다.
고체상 합성의 완료시에, 올리고리보뉴클레오티드를 고체 지지체로부터 절단하고, 60℃에서 20분 동안 200 ㎕의 수성 메틸아민 시약을 사용하여 밀봉된 96 딥 웰 플레이트에서 탈보호시켰다. 절단 및 탈보호 단계의 마지막에, 합성 플레이트가 실온이 되게 하고, 1 ㎖의 아세토니트릴:에탄올 혼합물(9:1)의 첨가에 의해 침전시켰다. 플레이트를 2시간 동안 -80℃로 냉각시키고, 다중 채널 피펫의 도움을 받아, 상청액을 조심히 경사분리하였다. 올리고뉴클레오티드 펠렛을 20 mM NaOAc 완충제 중에 재현탁화시키고, A905 자동시료추출기(autosampler) 및 Frac 950 분획 수집기가 구비된 AKTA 퓨리파이어 시스템(Purifier System)에서 5 ㎖ HiTrap 크기 배제 컬럼(지이 헬쓰케어(GE Healthcare))을 사용하여 탈염시켰다. 탈염된 시료를 96-웰 플레이트에서 수집하였다. 각 서열로부터의 시료를 LC-MS에 의해 분석하여 아이덴티티를 확인하고, UV(260 nm)에 의해 정량화하고, 선택된 시료의 세트를 IEX 크로마토그래피에 의하여 순도를 결정하였다.
HBV 단일 가닥의 어닐링을 테칸(Tecan) 액체 취급 로봇에서 수행하였다. 센스 및 안티센스 단일 가닥의 등몰 혼합물을 조합하고, 96 웰 플레이트에서 어닐링시켰다. 상보적인 단일 가닥을 조합한 후에, 96-웰 플레이트를 단단히 밀봉하고 100℃에서 10분 동안 오븐에서 가열하고, 2 내지 3시간의 기간에 걸쳐 천천히 실온이 되게 하였다. 각 듀플렉스의 농도를 1X PBS에서 10 μM로 정규화시켰다.
실시예 2. siRNA 듀플렉스의 시험관내 스크리닝
세포 배양 및 트랜스펙션
Cos7 세포(ATCC, 미국 버지니아주 머내서스 소재)를 10% FBS가 보충된 DMEM(ATCC) 중에 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 거의 컨플루언스까지 성장시킨 다음, 트립신처리에 의해 플레이트로부터 방출시켰다. 대략 1.1 kb의 HBV 게놈 서열을 함유하는 psiCHECK2 플라스미드에서 생성된 듀얼-글로(Dual-Glo)® 루시퍼라제 작제물을 리포펙타민 2000(인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재, 카탈로그 번호 11668-019)을 사용하여 대략 15x104개의 세포 내로 트랜스펙션시켰다. 96 웰 플레이트의 각 웰에 있어서, 0.2 ㎕의 리포펙타민을 14.8 ㎕의 Opti-MEM 중 10 ng의 플라스미드 벡터에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 복합체화되게 하였다. 그 다음, 혼합물을 세포에 첨가하고, 이를 80 ㎕의 신선한 완전 배지에서 재현탁화시켰다. 대략 24시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 siRNA로 다시 트랜스펙션시켰다. 각 siRNA를 siRNA에 대하여 완벽한 일치를 가졌던 psiCHECK2-HBV 벡터로 이전에 트랜스펙션된 세포 내로 트랜스펙션시켰다. 96-웰 플레이트에서, 웰마다 14.8 ㎕의 Opti-MEM + 0.2 ㎕의 리포펙타민 RNAiMax(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재, 카탈로그 번호 13778-150)를 웰마다 5 ㎕의 siRNA 듀플렉스로 첨가함으로써 siRNA 트랜스펙션을 수행하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음, 혼합물을 siRNA 서열과 완벽한 일치를 가졌던 psiCHECK2-HBV 플라스미드로 이전에 트랜스펙션된 세포에 첨가하였다. 세포를 24시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 루시퍼라제를 측정하였다.
단일 용량 실험을 10 nM 및 0.01 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였다.
듀얼 -글로 ® 루시퍼라제 분석
siRNA를 트랜스펙션시킨 후 24시간에, 반딧불이(트랜스펙션 대조군) 및 레닐라(HBV 표적 서열에 융합됨) 루시퍼라제를 측정하였다. 먼저, 배지를 세포로부터 제거하였다. 그 다음, 배양 배지 부피와 동일한 75 ㎕의 듀얼-글로® 루시퍼라제 시약을 각 웰에 첨가하고, 혼합함으로써 반딧불이 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시킨 다음, 발광(500 nm)을 스펙트라맥스(Spectramax)(몰레큘라 디바이스즈(Molecular Devices))에서 측정하여, 반딧불이 루시퍼라제 신호를 검출하였다. 75 ㎕의 실온의 듀얼-글로® 스톱(Stop) 앤드 글로® 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 10 내지 15분 동안 인큐베이션시킨 다음, 다시 발광을 측정하여, 레닐라 루시퍼라제 신호를 결정함으로써 레닐라 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 듀얼-글로® 스톱 앤드 글로® 시약으로 반딧불이 루시퍼라제 신호를 켄칭시키고, 레닐라 루시퍼라제 반응에 대하여 발광을 유지한다. 레닐라(HBV) 신호를 각 웰 내의 반딧불이(대조군) 신호에 대하여 정규화시킴으로써 siRNA 활성을 결정하였다. 그 다음, siRNA 활성의 세기를 siRNA로 처리되지 않거나, 비-표적화 siRNA로 처리된 동일한 벡터로 트랜스펙션된 세포와 비교하여 평가하였다. 모든 트랜스펙션을 n=2 이상에서 행하였다.
본질적으로 동일한 방법을 사용하여 HDV에 대하여 표적화된 siRNA를 스크리닝하였다.
표 5는 표기된 HBV iRNA로 트랜스펙션된 Cos7 세포에서의 단일 용량 스크린의 결과를 보여준다. 데이터는 음성 대조군에 비하여 남아 있는 mRNA의 백분율로 표현된다.
Figure pct00073
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실시예 3. 추가의 iRNA 듀플렉스의 합성 및 시험관내 스크리닝
HBV 게놈을 표적으로 하는 추가의 iRNA 분자를 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. 추가의 변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 6에 나타나 있다.
이들 듀플렉스의 단일 용량 스크린을 HepG2.215 및 Hep3B 세포 내로 듀플렉스를 트랜스펙션시키고, 상기 기재된 바와 같이 반딧불이(트랜스펙션 대조군) 및 레닐라(HBV 표적 서열에 융합) 루시퍼라제를 측정함으로써 수행하였다. HepG2.2.15 세포에서의 분석의 결과는 표 7에 나타나 있으며, Hep3B 세포에서의 분석의 결과는 표 8에 제공되어 있다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
이들 듀플렉스의 서브셋을 또한 2가지 분석, 트리토솜 안정성 분석 및 시토졸 안정성 분석을 사용하여, 시험관내 안정성에 대하여 분석하였다.
트리토솜 안정성 분석을 위하여, 랫트 간 트리토솜(제노테크(Xenotech) 맞춤형 제품 PR14044)을 실온으로 해동시키고, 20 mM 시트르산나트륨 pH 5.0 완충제 중에 0.5 유닛/㎖ 산 포스파타제로 희석시켰다. 미세원심분리 튜브에서 100 ㎕의 0.5 유닛/㎖ 산 포스파타제 트리토솜을 25 ㎕의 0.4 ㎎/㎖의 siRNA 시료와 혼합하고, 37℃ 및 300 rpm으로 설정된 에펜도르프(eppendorf) 써모믹서(Thermomixer)에서 24시간 동안 인큐베이션시킴으로써 제24시간 시료를 제조하였다. 24시간의 인큐베이션 후에, 300 ㎕의 페노메넥스(Phenomenex) 용해 로딩 완충제(카탈로그 번호 ALO-8498) 및 12.5 ㎕의 0.4 ㎎/㎖의 내부 표준 siRNA를 각 시료에 첨가하였다. 100 ㎕의 0.5 유닛/㎖ 산 포스파타제 트리토솜을 25 ㎕의 0.4 ㎎/㎖의 siRNA 시료, 300 ㎕의 페노메넥스 용해 로딩 완충제 및 12.5 ㎕의 0.4 ㎎/㎖의 내부 표준 siRNA와 혼합함으로써 제0시간 시료를 제조하였다. siRNA를 페노메넥스 클래러티(Clarity) OTX 스타터 키트(카탈로그 번호 KSO-8494)를 사용하여 제24시간 시료 및 제0시간 시료로부터 추출하였다. 시료를 추출한 후에, 그들을 미세원심분리 튜브로 옮기고, 랩콘코 센트리베이프 컨센트레이터(Labconco CentriVap Concentrator)(카탈로그 번호 7810010)를 사용하여 건조시켰다. 그 다음, 시료를 500 ㎕의 뉴클레아제 미함유 물을 사용하여 재현탁화시켰다. 50 ㎕의 각 시료를 아질런트 테크놀로지즈 6130 사중극자 LC/MS와 함께 아질런트 테크놀로지즈 1260 인피니티 바이너리(Infinity Binary) LC에서 진행하였다. 쿼터너리 펌프(quaternary pump) 방법을 하기의 시간표를 사용하여 0.400 ㎖/분으로 12.20분 동안 진행하였다:
Figure pct00112
바이너리 펌프 방법을 하기의 시간표를 사용하여 0.700 ㎖/분으로 12.20분 동안 진행하였다:
Figure pct00113
좌측 및 우측 컬럼 둘 모두를 75.00℃로 설정하였다. UV 신호를 260 nm 파장에서 측정하였다. 각 가닥의 잔류 백분율을 하기의 식을 사용하여 계산하였다:
잔류 가닥% = 100*(피크 면적제24시간 가닥/피크 면적제0시간 가닥*(피크 면적제24시간 표준/피크 면적제0시간 표준)).
시토졸 안정성 분석을 위하여, 암컷 랫트 간 시토졸(제노테크 카탈로그 번호 R1500.C)을 실온으로 해동시키고, 50mM 트리스 완충제: HCl pH 7.4, 5 mM MgCl2 중에 1 ㎎/㎖로 희석하였다. 미세원심분리 튜브에서 100 ㎕의 1 ㎎/㎖ 시토졸을 25 ㎕의 0.4 ㎎/㎖ siRNA 시료와 혼합하고, 37℃ 및 300 rpm으로 설정된 에펜도르프 써모믹서에서 24시간 동안 인큐베이션시킴으로써 제24시간 시료를 제조하였다. 24시간의 인큐베이션 후에, 300 ㎕의 페노메넥스 용해 로딩 완충제(카탈로그 번호 ALO-8498) 및 12.5 ㎕의 0.4 ㎎/㎖ 내부 표준 siRNA를 각 시료에 첨가하였다. 100 ㎕의 1 ㎎/㎖ 시토졸을 25 ㎕의 0.4 ㎎/㎖ siRNA 시료, 300 ㎕의 페노메넥스 용해 로딩 완충제 및 12.5 ㎕의 0.4 ㎎/㎖ 내부 표준 siRNA와 혼합함으로써 제0시간 시료를 제조하였다. siRNA를 페노메넥스 클래러티 OTX 스타터 키트(카탈로그 번호 KSO-8494)를 사용하여 제24시간 시료 및 제0시간 시료로부터 추출하였다. 시료를 추출한 후에, 그들을 미세원심분리 튜브로 옮기고, 랩콘코 센트리베이프 컨센트레이터(카탈로그 번호 7810010)를 사용하여 건조시켰다. 그 다음, 시료를 500 ㎕의 뉴클레아제 미함유 물을 사용하여 재현탁화시켰다. 50 ㎕의 각 시료를 아질런트 테크놀로지즈 6130 사중극자 LC/MS와 함께 아질런트 테크놀로지즈 1260 인피니티 바이너리 LC에서 진행하였다. 쿼터너리 펌프 방법을 하기의 시간표를 사용하여 0.400 ㎖/분으로 12.20분 동안 진행하였다:
Figure pct00114
바이너리 펌프 방법을 하기의 시간표를 사용하여 0.700 ㎖/분으로 12.20분 동안 진행하였다:
Figure pct00115
좌측 및 우측 컬럼 둘 모두를 75.00℃로 설정하였다. UV 신호를 260 nm 파장에서 측정하였다. 각 가닥의 잔류 백분율을 하기의 식을 사용하여 계산하였다:
잔류 가닥% = 100*(피크 면적제24시간 가닥/피크 면적제0시간 가닥*(피크 면적제24시간 표준/피크 면적제0시간 표준)).
제24시간 트리토솜 안정성 분석의 결과는 표 9에 제공되어 있으며, 제24시간 시토졸 안정성 분석의 결과는 표 10에 제공되어 있다.
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 4. HDV를 표적으로 하는 iRNA 듀플렉스의 합성 및 시험관내 스크리닝
HDV를 표적으로 하는 iRNA 설계의 선택을 2가지 주요 인자에 의해 추진하였다: a) 효력 및 b), 모든 알려져 있는 계통군(I 내지 VIII 또는 1 내지 8)의 다수의 공개 HDV 서열의 90% 초과의 커버리지 분율로 거의 완벽한 일치를 갖는 siRNA를 사용하기 위한 요망. 그러나, 다양한 HDV 계통군의 구성원과 소형 게놈 간의 낮은 보존 수준으로 인하여, 다수의 HDV 계통군을 효율적으로 표적으로 하는 서열의 선택은 어려웠다. 다양한 HDV 계통군 1 내지 8에 대한 예시적인 서열은 SEQ ID NO: 29, 31, 33, 35,37, 39, 41 및 43에 제공되어 있다. 그들의 역 상보물은 SEQ ID NO: 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 및 44에 제공되어 있다.
HDV 게놈을 표적으로 하는 iRNA 분자를 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. 비변형 HDV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 11에 나타나 있으며, 변형된 HDV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 12에 나타나 있다. 상기 기재된 듀얼-글로 루시퍼라제® 분석을 사용한 이들 제제의 단일 용량 스크린의 결과는 표 13에 나타나 있다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예 5: HBV에 표적화된 추가의 siRNA 듀플렉스의 합성 및 스크리닝
HBV 게놈을 표적으로 하는 추가의 iRNA 분자를 상기 기재된 바와 같이 설계하고 합성하였다. 추가의 비변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 14에 나타나 있으며, 변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 15에 나타나 있다.
Figure pct00123
Figure pct00124
이들 iRNA 듀플렉스의 일차 단일 용량 스크린을 상기 기재된 바와 같이, 듀얼-글로® 루시퍼라제 분석을 사용하여 수행하였다. 표기된 HBV iRNA로 트랜스펙션된 Cos7 세포에서의 이러한 스크린의 결과는 표 16에 나타나 있다. 데이터는 제24시간에 음성 대조군에 비하여 남아 있는 mRNA의 백분율로 표현되어 있다.
Figure pct00125
또한, 이들 듀플렉스를 상기 기재된 바와 같이, 듀얼-글로® 루시퍼라제 분석을 사용하여 바이러스 RNA의 침묵화를 위한 용량 반응에 대하여 분석하였다. 이들 분석을 위해 사용되는 듀플렉스의 용량은 50 nM, 8.333333333 nM, 1.388888889 nM, 0.231481481 nM, 0.038580247 nM, 0.006430041 nM, 0.001071674 nM, 0.000178612 nM, 2.97687 x 10-5 nM, 4.96145 x 10-6 nM, 8.26909 x 10-7 nM 및 1.37818E x 10-7 nM이었으며, 이는 12개의 용량에 걸쳐 50 nM에서 시작한 듀플렉스의 1 대 6 희석을 나타낸다. 표기된 HBV iRNA로 트랜스펙션된 Cos7 세포에서의 이러한 스크린의 결과는 표 17에 나타나 있다. 데이터는 제24시간에 음성 대조군에 비하여 남아 있는 mRNA의 백분율로 표현되어 있다.
Figure pct00126
또한, 이들 듀플렉스의 시험관내 효능 및 효력을 분석하였다. 특히, 트랜스펙션된 HepG2.2.15 및 Hep3B 세포 용해물에서의 바이러스 RNA의 침묵화 및 HepG2.2.15 세포 상청액에서의 HBsAg의 침묵화를 위한 듀플렉스의 용량 반응을 결정하였다. 세포를 50 nM 내지 1 x 10-7 nM 범위의 12개의 개별 용량의 듀플렉스로 트랜스펙션시키고, 트랜스펙션 후 72시간에, 바이러스 RNA의 수준을 프라이머/프로브 쌍을 사용하여 결정하여, P ORF 및/또는 S ORF를 검출하였다. ELISA 분석을 사용하여 HBsAg의 수준을 결정하였다.
표기된 듀플렉스를 사용한 HepG2.2.15 세포에서의 P ORF 바이러스 RNA 침묵화의 결과가 표 18에 제공되어 있다. 표기된 듀플렉스를 사용한 HepG2.2.15 세포에서의 S ORF 바이러스 RNA 침묵화의 결과는 표 19에 제공되어 있다. HepG2.2.15 세포에서의 HBsAg 침묵화의 결과는 표 20에 제공되어 있다.
표기된 듀플렉스를 사용한 Hep3B 세포에서의 P ORF 바이러스 RNA 침묵화의 결과는 표 21에 제공되어 있다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
또한 이들 듀플렉스를 상기 기재된 바와 같이, 2가지 분석, 트리토솜 안정성 분석 및 시토졸 안정성 분석을 사용하여 시험관내 안정성에 대하여 분석하였다. 이들 분석의 결과는 표 22에 제공되어 있다.
Figure pct00132
또한, 이들 듀플렉스의 다양한 조합의 용량 반응 스크린을 HepG2.215 세포에서 수행하였다. 이들 분석을 위해 사용되는 듀플렉스의 용량은 50 nM, 8.333333333 nM, 1.388888889 nM, 0.231481481 nM, 0.038580247 nM, 0.006430041 nM, 0.001071674 nM, 0.000178612 nM, 2.97687 x 10-5 nM, 4.96145 x 10-6 nM, 8.26909 x 10-7 nM 및 1.37818E x 10-7 nM이었으며, 이는 12개의 용량에 걸쳐 50 nM에서 시작한 듀플렉스의 1 대 6 희석을 나타낸다. 이들 듀플렉스의 트랜스펙션 후 72시간에, 상기 기재된 바와 같이, 바이러스 RNA(P ORF 및 S ORF)의 수준 및 분비된 HBsAg의 수준을 결정하였다. 이들 분석의 결과는 표 23에 제공되어 있다.
Figure pct00133
실시예 6. HBV를 표적으로 하는 추가의 siRNA 듀플렉스의 합성 및 시험관내 스크리닝
HBV 게놈의 X ORF를 표적으로 하는 추가의 iRNA 분자를 상기 기재된 바와 같이 설계하고 합성하였다. 추가의 비변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 24에 나타나 있다. 추가의 변형된 HBV 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 25에 나타나 있다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
이들 듀플렉스의 단일 용량 스크린을 상기 기재된 듀얼-글로® 루시퍼라제 분석을 사용하여 1 nm 및 50 nm에서 Cos7 세포에서 수행하였다. 분석의 결과는 표 26에 제공되어 있다.
Figure pct00140
Figure pct00141
이들 분석에 기초하여, HBV X ORF 내의 5개의 위치(GenBank 수탁 번호 NC_003977.1의 뉴클레오티드 1551, 1577, 1580, 1806 및 1812)를 표적으로 하는 RNAi 제제를 선도물질 최적화를 위해 선택하고, 추가의 제제를 설계하고 합성하였다. 이들 추가의 제제를 상기 기재된 바와 같은 시험관내 분석에서 평가하였다. HBV X ORF를 표적으로 하는 추가의 비변형된 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 27에 나타나 있다. HBV X ORF를 표적으로 하는 추가의 변형된 센스 및 안티센스 가닥 서열의 상세한 목록은 표 28에 나타나 있다.
또한, 이들 iRNA 제제를 AAV-HBV 마우스 모델을 사용하여 생체내 효능에 대하여 평가하였다(예를 들어, 문헌[Yang, et al. (2014) Cell and Mol Immunol 11:71] 참조). 이러한 마우스 모델은 복제가능한 HBV 게놈을 지니는 재조합 아데노-연관 바이러스(AAV)로의 감염 후에, 지속되는 HBV 바이러스혈증을 나타낸다. 이들 마우스에서의 HBV 유전자의 간 발현은 인간에서 HBV 감염을 모방하며, 이들 마우스는 유의미한 간 염증 및 간 손상을 나타내며, 이는 증가된 ALT 수준, 섬유증 및 지방증에 의해 나타난다.
이들 AAV-HBV 마우스에는 단일의 3 ㎎/㎏ 용량의 AD-66808, AD-66809, AD-66810, AD-66811, AD-66812, AD-66813, AD-66814, AD-66815, AD-66816 및 AD-66817을 피하 투여하고, 사전-투여, 그리고 투여 후 14/15일에 HBsAg의 수준을 동물의 혈청에서 결정하였다. 이들 실험의 결과는 표 29에 제공되어 있으며, HBsAg의 혈청 수준이 단일의 이들 제제의 투여 후에 감소되는 것이 입증된다. 또한, 표 29는 동일한 RNAi 제제에 대하여, 상기 기재된 바와 같이, 듀얼-글로® 루시퍼라제 분석을 사용하여 표기된 HBV iRNA로 트랜스펙션된 Cos7 세포에서의 단일 용량 스크린의 결과를 제공한다. 데이터는 제24시간에 음성 대조군과 비교하여 남아 있는 mRNA의 백분율로 표현된다.
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 6. iRNA 듀플렉스의 생체내 스크리닝
선도 iRNA 제제의 서브셋을 상기 기재된 AAV-HBV 마우스 모델을 사용하여 생체내 효능에 대하여 평가하였다. AAV-HBV 마우스에게 단일의 3 ㎎/㎏ 용량의 AD-66019, AD-65375, AD-65047, AD-65377, AD-66111, AD-65421 또는 AD-66110을 투여하였으며, 사전-투여, 그리고 투여 후 5일 및 10일에 동물의 혈청에서 HBsAg의 수준을 결정하였다. 대조군으로서, AAV-HBV 마우스에게 마우스/랫트 트랜스티레틴(mrTTR)을 표적으로 하는 3 ㎎/㎏ 용량의 dsRNA를 투여하였다. 이들 실험의 결과는 이들 제제의 단일의 투여 후에 HBsAg의 혈청 수준이 감소되는 것을 입증하였다.
제5일 및 제10일에 남아 있는 사전-투여 HBsAg의 백분율을 단일의 3 ㎎/㎏ 용량의 투여 후에 이들 동물에서 결정하였다. 투여 후 5일 및 10일 둘 모두에 HBsA의 유의미한 감소가 적어도 AD-65375, AD-65403, AD-65407, AD-65421, AD-66019 및 AD-66111에서 관찰되었다.
적어도 부분적으로, 상기 기재된 시험관내 및 생체내 분석의 결과에 기초하여, 3개의 HBV RNA를 침묵화시키는 AD-65403 및 X 유전자를 침묵화시키는 AD-66810을 HBV의 단일요법 또는 병용 요법에 사용하기 위하여 추가의 분석을 위하여 선택하였다.
HBV 감염의 AAV-HBV 마우스 모델에서, 단일의 3 ㎎/㎏ 용량의 AD-65403이 HBsAg의 강력하고 특이적인 녹다운을 달성하였다. 특히, 단일의 3 ㎎/㎏ 피하 용량의 AD-65403은 HBsAg 수준의 최대 3.9 log10 감소를 달성하며, 단일 투여 후 5 내지 10일에 1.8 log10의 평균 HBsAg 감소를 달성하였다.
HBV 감염의 AAV-HBV 마우스 모델에서, 단일의 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 또는 9 ㎎/㎏ 용량의 AD-66810이 특히 더 높은 용량의 AD-66810에서 HBsAg의 강력하고 특이적인 녹다운을 달성하였다.
HBV 감염의 AAV-HBV 마우스 모델에서, 3주간 주마다 3 ㎎/㎏ 용량으로 투여된 AD-66810이 4개월 초과의 기간 동안 HBsAg의 강력하고 특이적인 녹다운을 달성하였다.
실시예 7. HDV를 표적으로 하는 추가의 iRNA 듀플렉스의 시험관내 스크리닝
시험관내 스크리닝:
세포 배양 및 트랜스펙션 :
Cos7 세포(ATCC, 미국 버지니아주 머내서스 소재)를 10% FBS가 보충된 DMEM(ATCC) 중에 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 거의 컨플루언스까지 성장시킨 다음, 트립신처리에 의해 플레이트로부터 방출시켰다. HDV AY633627 유래 서열(표 30)을 함유하는 psiCHECK2 플라스미드에서 생성된 듀얼-글로® 루시퍼라제 작제물을 리포펙타민 2000(인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재, 카탈로그 번호 11668-019)을 사용하여 대략 4x103개의 세포 내로 트랜스펙션시켰다. 384 웰 플레이트의 각 웰에 있어서, 0.15 ㎕의 리포펙타민, 4 ng의 벡터 및 적절한 양의 표 32에 제공되는 변형된 siRNA 제제 중 하나를 15 ㎕의 최종 부피의 Opti-MEM에서 혼합하고, 실온에서 15분 동안 복합체화되게 하였다. 그 다음, 혼합물에 세포의 현탁액(완전 배지 중 35 ㎕)을 보충하였다. 세포를 48시간 동안 인큐베이션시킨 후 루시퍼라제를 측정하였다.
표 32에 제공되는 제제의 비변형된 서열은 표 3에 제공되어 있으며, 이를 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.
듀얼 -글로® 루시퍼라제 분석
듀얼-글로® 루시퍼라제 분석(프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재, # E2980)을 사용하여, 반딧불이(트랜스펙션 대조군) 및 레닐라(HBV 표적 서열에 융합됨) 루시퍼라제를 측정하였다. 먼저, 배지를 세포로부터 제거하였다. 그 다음, 웰마다 10 ㎕의 완전 배지 및 10 ㎕의 듀얼-글로® 루시퍼라제 시약의 혼합물을 첨가함으로써 반딧불이 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 혼합물을 실온에서 10 내지 15분 동안 인큐베이션시킨 다음, 발광(500 nm)을 스펙트라맥스(몰레큘라 디바이스즈)에서 측정하여, 반딧불이 루시퍼라제 신호를 검출하였다. 10 ㎕의 실온의 듀얼-글로® 스톱 앤드 글로® 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 10 내지 15분 동안 인큐베이션시킨 다음, 다시 발광을 측정하여, 레닐라 루시퍼라제 신호를 결정함으로써 레닐라 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 듀얼-글로® 스톱 앤드 글로® 시약으로 반딧불이 루시퍼라제 신호를 켄칭시키고, 레닐라 루시퍼라제 반응에 대하여 발광을 유지하였다. 레닐라(HDV) 신호를 각 웰 내의 반딧불이(대조군) 신호로 정규화시킴으로써 siRNA 활성을 결정하였다. 그 다음, siRNA 활성의 세기를 siRNA로 처리되지 않은 동일한 벡터로 트랜스펙션된 세포(모의)와 비교하여 평가하였다. 모든 트랜스펙션을 n=2 이상에서 행하였다. 상대적 레닐라 루시퍼라제 발현을 50% 억제하기에 충분한 siRNA 농도(IC50)를 소정의 농도 범위(40 fM 내지 10 nM)에서 상기 기재된 방법에 의하여 결정하였다.
단일 용량 스크린의 결과는 표 33에 제공되어 있으며, 용량 반응 스크린의 결과는 표 34에 제공되어 있다.
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균등물
당업자는 단지 통상적인 실험을 이용하여 본 명세서에서 기술되는 특정의 구현예 및 방법에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 또는 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. <120> HEPATITIS D VIRUS (HDV) IRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 121301-02820 <150> 62/137,464 <151> 2015-03-24 <150> 62/077,799 <151> 2014-11-10 <150> 62/077,672 <151> 2014-11-10 <160> 2552 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 3215 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1 ctccacaaca ttccaccaag ctctgctaga tcccagagtg aggggcctat attttcctgc 60 tggtggctcc agttccggaa cagtaaaccc tgttccgact actgcctcac ccatatcgtc 120 aatcttctcg aggactgggg accctgcacc gaacatggag agcacaacat caggattcct 180 aggacccctg ctcgtgttac aggcggggtt tttcttgttg acaagaatcc tcacaatacc 240 acagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta gggggagcac ccacgtgtcc 300 tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca acctcttgtc ctccaacttg 360 tcctggctat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata ttcctcttca tcctgctgct 420 atgcctcatc ttcttgttgg ttcttctgga ctaccaaggt atgttgcccg tttgtcctct 480 acttccagga acatcaacta ccagcacggg accatgcaga acctgcacga ttcctgctca 540 aggaacctct atgtttccct cttgttgctg tacaaaacct tcggacggaa actgcacttg 600 tattcccatc ccatcatcct gggctttcgc aagattccta tgggagtggg cctcagtccg 660 tttctcctgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg ttcgtagggc tttcccccac 720 tgtttggctt tcagctatat ggatgatgtg gtattggggg ccaagtctgt acaacatctt 780 gagtcccttt ttacctctat taccaatttt cttttgtctt tgggtataca tttgaaccct 840 aataaaacca aacgttgggg ctactccctt aacttcatgg gatatgtaat tggaagttgg 900 ggtactttac cgcaggaaca tattgtacaa aaactcaagc aatgttttcg aaaattgcct 960 gtaaatagac ctattgattg gaaagtatgt caaagaattg tgggtctttt gggctttgct 1020 gcccctttta cacaatgtgg ctatcctgcc ttgatgcctt tatatgcatg tatacaatct 1080 aagcaggctt tcactttctc gccaacttac aaggcctttc tgtgtaaaca atatctaaac 1140 ctttaccccg ttgcccggca acggtcaggt ctctgccaag tgtttgctga cgcaaccccc 1200 acgggttggg gcttggccat aggccatcgg cgcatgcgtg gaacctttgt ggctcctctg 1260 ccgatccata ctgcggaact cctagcagct tgttttgctc gcagccggtc tggagcgaaa 1320 cttatcggaa ccgacaactc agttgtcctc tctcggaaat acacctcctt tccatggctg 1380 ctaggctgtg ctgccaactg gatcctgcgc gggacgtcct ttgtctacgt cccgtcggcg 1440 ctgaatcccg cggacgaccc gtctcggggc cgtttgggcc tctaccgtcc ccttcttcat 1500 ctgccgttcc ggccgaccac ggggcgcacc tctctttacg cggtctcccc gtctgtgcct 1560 tctcatctgc cggaccgtgt gcacttcgct tcacctctgc acgtagcatg gagaccaccg 1620 tgaacgccca ccaggtcttg cccaaggtct tacacaagag gactcttgga ctctcagcaa 1680 tgtcaacgac cgaccttgag gcatacttca aagactgttt gtttaaagac tgggaggagt 1740 tgggggagga gattaggtta aaggtctttg tactaggagg ctgtaggcat aaattggtct 1800 gttcaccagc accatgcaac tttttcccct ctgcctaatc atctcatgtt catgtcctac 1860 tgttcaagcc tccaagctgt gccttgggtg gctttggggc atggacattg acccgtataa 1920 agaatttgga gcttctgtgg agttactctc ttttttgcct tctgacttct ttccttctat 1980 tcgagatctc ctcgacaccg cctctgctct gtatcgggag gccttagagt ctccggaaca 2040 ttgttcacct caccatacag cactcaggca agctattctg tgttggggtg agttgatgaa 2100 tctggccacc tgggtgggaa gtaatttgga agacccagca tccagggaat tagtagtcag 2160 ctatgtcaat gttaatatgg gcctaaaaat tagacaacta ttgtggtttc acatttcctg 2220 ccttactttt ggaagagaaa ctgtccttga gtatttggtg tcttttggag tgtggattcg 2280 cactcctccc gcttacagac caccaaatgc ccctatctta tcaacacttc cggaaactac 2340 tgttgttaga cgacgaggca ggtcccctag aagaagaact ccctcgcctc gcagacgaag 2400 gtctcaatcg ccgcgtcgca gaagatctca atctcgggaa tctcaatgtt agtatccctt 2460 ggactcataa ggtgggaaac tttactgggc tttattcttc tactgtacct gtctttaatc 2520 ctgattggaa aactccctcc tttcctcaca ttcatttaca ggaggacatt attaatagat 2580 gtcaacaata tgtgggccct ctgacagtta atgaaaaaag gagattaaaa ttaattatgc 2640 ctgctaggtt ctatcctaac cttaccaaat atttgccctt ggacaaaggc attaaaccgt 2700 attatcctga atatgcagtt aatcattact tcaaaactag gcattattta catactctgt 2760 ggaaggctgg cattctatat aagagagaaa ctacacgcag cgcctcattt tgtgggtcac 2820 catattcttg ggaacaagag ctacagcatg ggaggttggt cttccaaacc tcgacaaggc 2880 atggggacga atctttctgt tcccaatcct ctgggattct ttcccgatca ccagttggac 2940 cctgcgttcg gagccaactc aaacaatcca gattgggact tcaaccccaa caaggatcac 3000 tggccagagg caaatcaggt aggagcggga gcatttggtc cagggttcac cccaccacac 3060 ggaggccttt tggggtggag ccctcaggct cagggcatat tgacaacact gccagcagca 3120 cctcctcctg cctccaccaa tcggcagtca ggaagacagc ctactcccat ctctccacct 3180 ctaagagaca gtcatcctca ggccatgcag tggaa 3215 <210> 2 <211> 3215 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 2 ttccactgca tggcctgagg atgactgtct cttagaggtg gagagatggg agtaggctgt 60 cttcctgact gccgattggt ggaggcagga ggaggtgctg ctggcagtgt tgtcaatatg 120 ccctgagcct gagggctcca ccccaaaagg cctccgtgtg gtggggtgaa ccctggacca 180 aatgctcccg ctcctacctg atttgcctct ggccagtgat ccttgttggg gttgaagtcc 240 caatctggat tgtttgagtt ggctccgaac gcagggtcca actggtgatc gggaaagaat 300 cccagaggat tgggaacaga aagattcgtc cccatgcctt gtcgaggttt ggaagaccaa 360 cctcccatgc tgtagctctt gttcccaaga atatggtgac ccacaaaatg aggcgctgcg 420 tgtagtttct ctcttatata gaatgccagc cttccacaga gtatgtaaat aatgcctagt 480 tttgaagtaa tgattaactg catattcagg ataatacggt ttaatgcctt tgtccaaggg 540 caaatatttg gtaaggttag gatagaacct agcaggcata attaatttta atctcctttt 600 ttcattaact gtcagagggc ccacatattg ttgacatcta ttaataatgt cctcctgtaa 660 atgaatgtga ggaaaggagg gagttttcca atcaggatta aagacaggta cagtagaaga 720 ataaagccca gtaaagtttc ccaccttatg agtccaaggg atactaacat tgagattccc 780 gagattgaga tcttctgcga cgcggcgatt gagaccttcg tctgcgaggc gagggagttc 840 ttcttctagg ggacctgcct cgtcgtctaa caacagtagt ttccggaagt gttgataaga 900 taggggcatt tggtggtctg taagcgggag gagtgcgaat ccacactcca aaagacacca 960 aatactcaag gacagtttct cttccaaaag taaggcagga aatgtgaaac cacaatagtt 1020 gtctaatttt taggcccata ttaacattga catagctgac tactaattcc ctggatgctg 1080 ggtcttccaa attacttccc acccaggtgg ccagattcat caactcaccc caacacagaa 1140 tagcttgcct gagtgctgta tggtgaggtg aacaatgttc cggagactct aaggcctccc 1200 gatacagagc agaggcggtg tcgaggagat ctcgaataga aggaaagaag tcagaaggca 1260 aaaaagagag taactccaca gaagctccaa attctttata cgggtcaatg tccatgcccc 1320 aaagccaccc aaggcacagc ttggaggctt gaacagtagg acatgaacat gagatgatta 1380 ggcagagggg aaaaagttgc atggtgctgg tgaacagacc aatttatgcc tacagcctcc 1440 tagtacaaag acctttaacc taatctcctc ccccaactcc tcccagtctt taaacaaaca 1500 gtctttgaag tatgcctcaa ggtcggtcgt tgacattgct gagagtccaa gagtcctctt 1560 gtgtaagacc ttgggcaaga cctggtgggc gttcacggtg gtctccatgc tacgtgcaga 1620 ggtgaagcga agtgcacacg gtccggcaga tgagaaggca cagacgggga gaccgcgtaa 1680 agagaggtgc gccccgtggt cggccggaac ggcagatgaa gaaggggacg gtagaggccc 1740 aaacggcccc gagacgggtc gtccgcggga ttcagcgccg acgggacgta gacaaaggac 1800 gtcccgcgca ggatccagtt ggcagcacag cctagcagcc atggaaagga ggtgtatttc 1860 cgagagagga caactgagtt gtcggttccg ataagtttcg ctccagaccg gctgcgagca 1920 aaacaagctg ctaggagttc cgcagtatgg atcggcagag gagccacaaa ggttccacgc 1980 atgcgccgat ggcctatggc caagccccaa cccgtggggg ttgcgtcagc aaacacttgg 2040 cagagacctg accgttgccg ggcaacgggg taaaggttta gatattgttt acacagaaag 2100 gccttgtaag ttggcgagaa agtgaaagcc tgcttagatt gtatacatgc atataaaggc 2160 atcaaggcag gatagccaca ttgtgtaaaa ggggcagcaa agcccaaaag acccacaatt 2220 ctttgacata ctttccaatc aataggtcta tttacaggca attttcgaaa acattgcttg 2280 agtttttgta caatatgttc ctgcggtaaa gtaccccaac ttccaattac atatcccatg 2340 aagttaaggg agtagcccca acgtttggtt ttattagggt tcaaatgtat acccaaagac 2400 aaaagaaaat tggtaataga ggtaaaaagg gactcaagat gttgtacaga cttggccccc 2460 aataccacat catccatata gctgaaagcc aaacagtggg ggaaagccct acgaaccact 2520 gaacaaatgg cactagtaaa ctgagccagg agaaacggac tgaggcccac tcccatagga 2580 atcttgcgaa agcccaggat gatgggatgg gaatacaagt gcagtttccg tccgaaggtt 2640 ttgtacagca acaagaggga aacatagagg ttccttgagc aggaatcgtg caggttctgc 2700 atggtcccgt gctggtagtt gatgttcctg gaagtagagg acaaacgggc aacatacctt 2760 ggtagtccag aagaaccaac aagaagatga ggcatagcag caggatgaag aggaatatga 2820 taaaacgccg cagacacatc cagcgatagc caggacaagt tggaggacaa gaggttggtg 2880 agtgattgga ggttggggac tgcgaatttt ggccaggaca cgtgggtgct ccccctagaa 2940 aattgagaga agtccaccac gagtctagac tctgtggtat tgtgaggatt cttgtcaaca 3000 agaaaaaccc cgcctgtaac acgagcaggg gtcctaggaa tcctgatgtt gtgctctcca 3060 tgttcggtgc agggtcccca gtcctcgaga agattgacga tatgggtgag gcagtagtcg 3120 gaacagggtt tactgttccg gaactggagc caccagcagg aaaatatagg cccctcactc 3180 tgggatctag cagagcttgg tggaatgttg tggag 3215 <210> 3 <211> 3215 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <220> <221> modified_base <222> (2768)..(2768) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 3 ctccaccaca ttccaccaag ctctgctaca ccccagagta aggggcctat actttcctgc 60 tggtggctcc agttccggaa cagtaaaccc tgttccgact actgcctctc ccatatcgtc 120 aatcttctcg aggactgggg accctgcacc gaacatggag aacacaacat caggattcct 180 aggacccctg ctcgtgttac aggcggggtt tttcttgttg acaagaatcc tcacaatacc 240 acagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta gggggagcac ccacgtgtcc 300 tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca acctcttgtc ctccaatttg 360 tcctggctat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata ttcctcttca tcctgctgct 420 atgcctcatc ttcttgttgg ttcttctgga ctaccaaggt atgttgcccg tttgtcctct 480 acttccagga acatcaacta ccagcacggg accatgcaag acctgcacga ttcctgctca 540 aggcacctct atgtttccct cttgttgctg tacaaaacct tcggacggaa actgcacttg 600 tattcccatc ccatcatcct gggctttcgc aagattccta tgggagtggg cctcagtccg 660 tttctcctgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg ttcgtagggc tttcccccac 720 tgtttggctt tcagttatat ggatgatgtg gtattggggg ccaagtctgt acaacatctt 780 gagtcccttt ttaccgctgt taccaatttt cttttgtctt tgggtataca tttgaaccct 840 aataaaacca aacgttgggg ttactccctt aacttcatgg gatatgtaat tggaagttgg 900 ggtactttac cgcaagacca tattgtacta aaaatcaagc aatgttttcg aaaactgcct 960 gtaaatagac ctattgattg gaaagtatgt cagagaattg tgggtctttt gggctttgct 1020 gcccctttta cacaatgtgg ctatcctgcc ttaatgcctt tatatgcatg tatacaatct 1080 aagcaggctt tcactttctc gccaacttac aaggcctttc tgtgtaaaca atatctgaac 1140 ctttaccccg ttgcccggca acggtcaggt ctctgccaag tgtttgctga cgcaaccccc 1200 actggatggg gcttggctat tggccatcgc cgcatgcgtg gaacctttgt ggctcctctg 1260 ccgatccata ctgcggaact cctagcagct tgttttgctc gcagccggtc tggagcgaaa 1320 ctgatcggaa cggacaactc tgttgttctc tctcggaaat acacctcctt tccatggctg 1380 ctagggtgtg ctgccaactg gatcctgcgc gggacgtcct ttgtttacgt cccgtcggcg 1440 ctgaatcccg cggacgaccc atctcggggc cgtttgggtc tctaccgtcc ccttcttcat 1500 ctgccgttcc ggccgaccac ggggcgcacc tctctttacg cggtctcccc gtctgtgcct 1560 tctcatctgc cggaccgtgt gcacttcgct tcacctctgc acgtcgcatg gagaccaccg 1620 tgaacgccca ccaggtcttg cccaaggtct tatataagag gactcttgga ctctcagcaa 1680 tgtcaacgac cgaccttgag gcatacttca aagactgttt gtttaaggac tgggaggagt 1740 tgggggagga gattaggtta atgatctttg tactaggagg ctgtaggcat aaattggtct 1800 gttcaccagc accatgcaac tttttcacct ctgcctaatc atctcatgtt catgtcctac 1860 tgttcaagcc tccaagctgt gccttgggtg gctttaggac atggacattg acccatataa 1920 agaatttgga gcttctgtgg agttactctc ttttttgcct tctgactttt ttccttctat 1980 tcgagatctc ctcgacaccg cctctgctct gtatcgggag gccttagagt ctccggaaca 2040 ttgttcacct caccatacag cactcagaca agccattctg tgttggggtg agttgatgaa 2100 tctggccacc tgggtgggaa gtaatttgga agacccagca tccagggaat tagtagtcag 2160 ctatgtcaat gttaatatgg gcctaaaaat cagacaacta ctgtggtttc acatttcctg 2220 tcttactttt ggaagagaaa ctgttcttga gtatttggtg tcttttggag tgtggattcg 2280 cactcctcct gcttacagac catcaaatgc ccctatctta tcaacacttc cggaaactac 2340 tgttgttaga cgacgaggca ggtcccctag aagaagaact ccctcgcctc gcagacgaag 2400 gtctcaatcg ccgcgtcgca gaagatctca atctcgggaa cctcaatgtt agtatccctt 2460 ggactcataa ggtgggaaac tttactgggc tttattcttc tactgtacct gtctttaatc 2520 ctgagtggca aactccctct tttcctcata ttcatttgca ggaggacatt attaatagat 2580 gtcaacaata tgtgggccct cttacagtta atgaaaaaag gagattaaaa ttaattatgc 2640 ctgctaggtt ctatcctaac cttaccaaat atttgccctt ggacaaaggc attaaaccat 2700 attatccgga acatgcagtt aatcattact tcaaaactag gcattattta catactctgt 2760 ggaaggcngg cattctatat aagagagaaa ctacacgcag cgcctcattt tgtgggtcac 2820 catattcttg ggaacaagag ctacagcatg ggaggttggt cttccaaacc tcgacaaggc 2880 atggggacaa atctttctgt tcccaatcct ctgggattct ttcccgatca ccagttggac 2940 cctgcgttcg gagccaactc aaacaatcca gattgggact tcaaccccaa caaggatcac 3000 tggccagagg caaatcaggt aggagcggga gcattcgggc cagggttcac cccaccacac 3060 ggcggtcttt tggggtggag ccctcaggct cagggcacat tgacaacagt gccagtagca 3120 cctcctcctg cctccaccaa tcggcagtca ggaagacagc ctactcccat ctctccacct 3180 ctaagagaca gtcatcctca ggccatgcag tggaa 3215 <210> 4 <211> 3215 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <220> <221> modified_base <222> (448)..(448) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 4 ttccactgca tggcctgagg atgactgtct cttagaggtg gagagatggg agtaggctgt 60 cttcctgact gccgattggt ggaggcagga ggaggtgcta ctggcactgt tgtcaatgtg 120 ccctgagcct gagggctcca ccccaaaaga ccgccgtgtg gtggggtgaa ccctggcccg 180 aatgctcccg ctcctacctg atttgcctct ggccagtgat ccttgttggg gttgaagtcc 240 caatctggat tgtttgagtt ggctccgaac gcagggtcca actggtgatc gggaaagaat 300 cccagaggat tgggaacaga aagatttgtc cccatgcctt gtcgaggttt ggaagaccaa 360 cctcccatgc tgtagctctt gttcccaaga atatggtgac ccacaaaatg aggcgctgcg 420 tgtagtttct ctcttatata gaatgccngc cttccacaga gtatgtaaat aatgcctagt 480 tttgaagtaa tgattaactg catgttccgg ataatatggt ttaatgcctt tgtccaaggg 540 caaatatttg gtaaggttag gatagaacct agcaggcata attaatttta atctcctttt 600 ttcattaact gtaagagggc ccacatattg ttgacatcta ttaataatgt cctcctgcaa 660 atgaatatga ggaaaagagg gagtttgcca ctcaggatta aagacaggta cagtagaaga 720 ataaagccca gtaaagtttc ccaccttatg agtccaaggg atactaacat tgaggttccc 780 gagattgaga tcttctgcga cgcggcgatt gagaccttcg tctgcgaggc gagggagttc 840 ttcttctagg ggacctgcct cgtcgtctaa caacagtagt ttccggaagt gttgataaga 900 taggggcatt tgatggtctg taagcaggag gagtgcgaat ccacactcca aaagacacca 960 aatactcaag aacagtttct cttccaaaag taagacagga aatgtgaaac cacagtagtt 1020 gtctgatttt taggcccata ttaacattga catagctgac tactaattcc ctggatgctg 1080 ggtcttccaa attacttccc acccaggtgg ccagattcat caactcaccc caacacagaa 1140 tggcttgtct gagtgctgta tggtgaggtg aacaatgttc cggagactct aaggcctccc 1200 gatacagagc agaggcggtg tcgaggagat ctcgaataga aggaaaaaag tcagaaggca 1260 aaaaagagag taactccaca gaagctccaa attctttata tgggtcaatg tccatgtcct 1320 aaagccaccc aaggcacagc ttggaggctt gaacagtagg acatgaacat gagatgatta 1380 ggcagaggtg aaaaagttgc atggtgctgg tgaacagacc aatttatgcc tacagcctcc 1440 tagtacaaag atcattaacc taatctcctc ccccaactcc tcccagtcct taaacaaaca 1500 gtctttgaag tatgcctcaa ggtcggtcgt tgacattgct gagagtccaa gagtcctctt 1560 atataagacc ttgggcaaga cctggtgggc gttcacggtg gtctccatgc 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aauugagaga aguccaccag cag 23 <210> 11 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 11 gguggacuuc ucucaauuuu a 21 <210> 12 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 12 uaaaauugag agaaguccac cac 23 <210> 13 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 13 ucguggugga cuucucuca 19 <210> 14 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 14 ugagagaagu ccaccacgau u 21 <210> 15 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 15 ucguggugga cuucucuca 19 <210> 16 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial 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cacaagagcg 360 ggttcaccga caaggagagg gaggatcacc gcagaaggaa ggccctcgag aacaagaaga 420 agcagctctc cgcgggagga aagatcctca gcaaggagga agaagaggaa ctcagaaggc 480 tgaccgatga agacgaggaa aggaaaagaa gagtagccgg cccgcgggtt ggggatgtga 540 acccctccag aggaggtccg aggggagcgc ccggtggcgg cttcgtccct caaatggcag 600 gagttccgga gtctcccttc tctcggacgg gggagggact ggacatcagg gggacccagg 660 gattcccgta ggtaagccca tctccccccc aacaacgcct tccactcctc gagtgtactc 720 cccaataaag gatcagggtt ccactcacgg ttcgcgtccg agttcttctt tcctcttcgg 780 gtcggcatgg catctccacc tcctcgcggt ccgacctggg catccgtagg aggacgaacg 840 tccactcgga tggctaaggg agagccagtt ttctctcgat tctctctggg aatctagaga 900 gagttctggg tcccattcgc cattaccgag ggacggtccc ctcggaatgt tgcccagccg 960 gcgccagcga ggaggctggg accatgccgg ccacaaggta agaaagaatg gaacagcgga 1020 ccccaatgag tgggttcctg ccatcttatg gggaagcccc gcagggggga aggagtgtgt 1080 tgggagggtg gagagggtag tcccacggat ccactggacc ccagtgttcc tagtgacccc 1140 cccccgtcac ttcggaaggg gccctcggag tccccattcc gggacgattc accgatcccc 1200 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Synthetic oligonucleotide" <400> 181 gguggacuuc ucucaauuu 19 <210> 182 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 182 gugguggacu ucucucaauu u 21 <210> 183 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 183 gugguggacu ucucucaauu u 21 <210> 184 <211> 17 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 184 uggacuucuc ucaauuu 17 <210> 185 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 185 gugguggacu ucucucaauu u 21 <210> 186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 186 gguggacuuc ucucaauuu 19 <210> 187 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Synthetic oligonucleotide" <400> 1093 augugucugc ggcguuuuau a 21 <210> 1094 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1094 ccccgucugu gccuucucau a 21 <210> 1095 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1095 gccuaaucau cucuuguuca u 21 <210> 1096 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1096 ucuagacucg ugguggacuu c 21 <210> 1097 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1097 cugccgaucc auacugcgga a 21 <210> 1098 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1098 uuuuucuugu 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Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2024 ucuuguauuc ucuuuuggcc uuc 23 <210> 2025 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2025 uuuucucucg auucucuauc gga 23 <210> 2026 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2026 cuuuucucuc gauucucuau cgg 23 <210> 2027 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2027 aaucuagaga gauuuguggg ucc 23 <210> 2028 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2028 uaggauauac ucuucccauc cga 23 <210> 2029 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 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<213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <220> <221> source <223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 2543 uuucuuuccg agaauuccuu u 21 <210> 2544 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2544 uuucuuuccg agaauuccuu u 21 <210> 2545 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2545 ucuuuccgag aauuccuuuu u 21 <210> 2546 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2546 ucuuuccgag aauuccuuuu u 21 <210> 2547 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2547 ucuuuccgag 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agagtcggaa gctttcccca taacgctgga gacatctcgg aaggggaaag aggacagatg 180 gaagagaagg gggggccccc ccgatccgaa aggcccgacg cccaagtttg gagagcactc 240 cggccgaagg gttgagaaca ccagagggag gaacacactc ggagatgagc agagaaatca 300 cctccagagg accccttcag cgaacagagg cgcttcgagc ggtaggagta aggccatagc 360 gataggagga gatgctagga gtagggggag accgaagcga ggaggaaagc aaagaaagca 420 acggggctag ccggtgggtg ttccgccccc cgagagggga cgagtgaggc ttatcccggg 480 gaactcgact tatcgtcccc atctagcggg accccggacc cccttcgaaa gtgaccggag 540 ggggtgctgg gaacaccggg gaccagtgga gccatgggat gcccttcccg atgctcgatt 600 ccgactcccc ccccaagggt cgcccaggaa tggcgggacc ccactctgca gggtccgcgt 660 tccatccttt cttacctgat ggccggcatg gtcccagcct cctcgctggc gccggctggg 720 caacattccg aggggaccgt cccctcggta atggcgaatg ggacccacaa atctctctag 780 attccgatag agaatcgaga gaaaagtggc tctcccttag ccatccgagt ggacgtgcgt 840 cctccttcgg atgcccaggt cggaccgcga ggaggtggag atgccatgcc gacccgaaga 900 ggaaagaagg acgcgagacg gtgaacctgt gagtggaaac ccgctttatt cactggggac 960 gacaactctg gggagagaag ggtggatcgg atgggaagag tatatcctat gggaatcccc 1020 gggttcctct tatgtccagc ccctcccccg tccgagcgaa gggggactcc gggactcctt 1080 gcatgctggg gacgaagccg cccccgggcg ctcccctcga tccgccttcg agggggttca 1140 cacccccaac ccgcgggccg gctactcttc ttttcctttc ctcgtcttcc cgggtcaacc 1200 ttccgagttc ctcttcctcc tccttgctca ggctcttccc tcccgcggct agctgcttct 1260 tcttgttctc gagggccttc cttcgtcggt gatcctgcct ctccctgtcg gtgaatcctc 1320 ccctgagagg cctcttccta ggcccggagt ctatctccat ctggtccgtc cgggccctct 1380 tcgccggggg agccccctct ccatccctgt ccttctttcc gagaattcct ttgatgtttc 1440 ccagccaggg attttcgacc tcaagtttct tgatcttctt ctttgtcttc cggagatccc 1500 tctcgagttc ctccgctttc tttcttccac tcacccactt ctcgagaata tcttctcttc 1560 catcgcgctt cttcttcaac tcggaccggc tcatctcgac aagaggcggc agtcctcagt 1620 gctcttactc ttttctgata aagaggagac tgctggactc gccgcccaag ttcgag 1676 <210> 2552 <211> 1676 <212> DNA <213> Hepatitis delta virus <400> 2552 ctcgaacttg ggcggcgagt ccagcagtct cctctttatc agaaaagagt aagagcactg 60 aggactgccg cctcttgtcg 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gaggggacgg tcccctcgga atgttgccca 960 gccggcgcca gcgaggaggc tgggaccatg ccggccatca ggtaagaaag gatggaacgc 1020 ggaccctgca gagtggggtc ccgccattcc tgggcgaccc ttgggggggg agtcggaatc 1080 gagcatcggg aagggcatcc catggctcca ctggtccccg gtgttcccag caccccctcc 1140 ggtcactttc gaagggggtc cggggtcccg ctagatgggg acgataagtc gagttccccg 1200 ggataagcct cactcgtccc ctctcggggg gcggaacacc caccggctag ccccgttgct 1260 ttctttgctt tcctcctcgc ttcggtctcc ccctactcct agcatctcct cctatcgcta 1320 tggccttact cctaccgctc gaagcgcctc tgttcgctga aggggtcctc tggaggtgat 1380 ttctctgctc atctccgagt gtgttcctcc ctctggtgtt ctcaaccctt cggccggagt 1440 gctctccaaa cttgggcgtc gggcctttcg gatcgggggg gccccccctt ctcttccatc 1500 tgtcctcttt ccccttccga gatgtctcca gcgttatggg gaaagcttcc gactcttgta 1560 ttctcttttg gccttcttgg gagacatctc ctcggcgttc caatactctt taccacttta 1620 cccctctcgg gcactgatcc ttcccccgcg gactcttcgc tcggaattgg cccatg 1676

Claims (111)

  1. 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제로서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가
    (a) SEQ ID NO:29의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:30의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (b) SEQ ID NO:31의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:32의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (c) SEQ ID NO:33의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:34의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (d) SEQ ID NO:35의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:36의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (e) SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:38의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (f) SEQ ID NO:39의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:40의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (g) SEQ ID NO:41의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:42의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (h) SEQ ID NO:43의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:44의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥; 및
    (i) SEQ ID NO:2551의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:2552의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며,
    상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 이중 가닥 RNAi 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열에서의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상이 상기 안티센스 가닥에서의 뉴클레오티드 미스매치인 이중 가닥 RNAi 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열에서의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상이 상기 센스 가닥에서의 뉴클레오티드 미스매치인 이중 가닥 RNAi 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드인 이중 가닥 RNAi 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 열거된 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥이 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 및 AD-70275.1의 센스 및 안티센스 가닥 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥이 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 및 AD-70295.1의 센스 및 안티센스 가닥 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금(locked) 뉴클레오티드, 잠금 해제(unlocked) 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된(constrained) 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중 가닥 RNAi 제제.
  9. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 1개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  10. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 2개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 이중-가닥 영역이 15 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이인 이중 가닥 RNAi 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 이중-가닥 영역이 17 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이인 이중 가닥 RNAi 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 이중-가닥 영역이 17 내지 25개의 뉴클레오티드 쌍 길이인 이중 가닥 RNAi 제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 이중-가닥 영역이 23 내지 27개의 뉴클레오티드 쌍 길이인 이중 가닥 RNAi 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 이중-가닥 영역이 19 내지 21개의 뉴클레오티드 쌍 길이인 이중 가닥 RNAi 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 이중-가닥 영역이 21 내지 23개의 뉴클레오티드 쌍 길이인 이중 가닥 RNAi 제제.
  17. 제1항에 있어서, 각각의 가닥이 15 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖는 이중 가닥 RNAi 제제.
  18. 제1항에 있어서, 각각의 가닥이 19 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖는 이중 가닥 RNAi 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 리간드가
    Figure pct00175
    인 이중 가닥 RNAi 제제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 상기 리간드에 컨쥬게이트되는 이중 가닥 RNAi 제제:
    Figure pct00176

    상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
  21. 제1항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 열거된 RNAi 제제의 군으로부터 선택되는 이중 가닥 RNAi 제제.
  22. 제1항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중 가닥 RNAi 제제.
  23. 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 제제로서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며,
    상기 센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공되는 센스 서열 중 어느 하나를 포함하며, 상기 안티센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공되는 안티센스 서열 중 어느 하나를 포함하며,
    상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 이중 가닥 RNAi 제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중 가닥 RNAi 제제.
  25. 제23항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 및 AD-70295.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중 가닥 RNAi 제제.
  26. 제23항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  27. 제23항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중 가닥 RNAi 제제.
  28. 제27항에 있어서, 상기 5'-포스페이트 모방체가 5'-비닐 포스페이트(5'-VP)인 이중 가닥 RNAi 제제.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드가
    Figure pct00177
    인 이중 가닥 RNAi 제제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 상기 리간드에 컨쥬게이트되는 이중 가닥 RNAi 제제:
    Figure pct00178

    상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
  31. 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 둘 이상의 이중 가닥 RNAi 제제를 포함하는 조성물로서, 각각의 이중 가닥 RNAi 제제가 독립적으로,
    (a) SEQ ID NO:29의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:30의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (b) SEQ ID NO:31의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:32의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (c) SEQ ID NO:33의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:34의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (d) SEQ ID NO:35의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:36의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (e) SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:38의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (f) SEQ ID NO:39의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:40의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (g) SEQ ID NO:41의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:42의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥;
    (h) SEQ ID NO:43의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:44의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥; 및
    (i) SEQ ID NO:2551의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 SEQ ID NO:2552의 뉴클레오티드 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며,
    상기 센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 각각의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 독립적으로 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 센스 가닥의 각각이 독립적으로 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열에서의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상이 상기 안티센스 가닥에서의 뉴클레오티드 미스매치인 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열에서의 3개의 뉴클레오티드 차이 중 하나 이상이 상기 센스 가닥에서의 뉴클레오티드 미스매치인 조성물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드인 조성물.
  35. 제31항에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 열거된 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 상보성 영역을 포함하는 조성물.
  36. 제31항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  37. 제31항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1 및 AD-70295.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  39. 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이
    (a) 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하는 제1 이중-가닥 RNAi 제제로서,
    상기 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 제1 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며, 상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제1 이중-가닥 RNAi 제제; 및
    (b) 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하는 제2 이중-가닥 RNAi 제제로서,
    상기 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 제2 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제2 이중-가닥 RNAi 제제를 포함하며;
    상기 제1 및 제2 센스 가닥이 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며,
    상기 제1 및 제2 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 안티센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 제1 및 제2 센스 가닥이 각각 독립적으로, 센스 서열 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 상기 제1 및 제2 안티센스 가닥이 각각 독립적으로, 안티센스 서열 AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 상기 제1 및 제2 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및/또는 상기 제1 및 제2 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하는 조성물.
  43. 제39항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  44. 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공되는 RNAi 제제를 포함하는 이중 가닥 RNAi 제제.
  45. 제1항 또는 제23항의 이중 가닥 RNAi 제제의 발현용 벡터.
  46. 제1항 또는 제20항의 이중 가닥 RNAi 제제를 함유하는 세포.
  47. 제1항 및 제23항 중 어느 한 항의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 제31항 및 제39항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제45항의 벡터를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 이중 가닥 RNAi 제제가 비완충 용액에서 투여되는 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 비완충 용액이 염수 또는 물인 약제학적 조성물.
  50. 제47항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 완충 용액과 함께 투여되는 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 완충 용액이 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트 또는 그들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 완충 용액이 인산염 완충 식염수(PBS)인 약제학적 조성물.
  53. 세포에서의 D형 간염 바이러스(HDV) 유전자 발현의 억제 방법으로서, 상기 방법이
    (a) 상기 세포를 제1항 및 제23항 중 어느 한 항의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 제31항 및 제39항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제45항의 벡터 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 생성되는 세포를 HDV 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 유지시켜, 그에 의해, 상기 세포에서 HDV 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, HDV가 HDV-1, HDV-2, HDV-3, HDV-4, HDV-5, HDV-6, HDV-7, HDV-8 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 세포에서 HBV 유전자 발현을 억제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 세포가 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 이중-가닥 iRNA 제제 중 어느 하나와 접촉되는 방법.
  57. 세포에서의 D형 간염 바이러스(HDV)의 복제의 억제 방법으로서, 상기 방법이
    (a) 상기 세포를 제1항 및 제23항 중 어느 한 항의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 제31항 및 제39항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제45항의 벡터 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 생성되는 세포를 HDV 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 유지시켜, 그에 의해, 상기 세포에서 HDV의 복제를 억제하는 단계를 포함하는 방법.
  58. 제57 49항에 있어서, HDV가 HDV-1, HDV-2, HDV-3, HDV-4, HDV-5, HDV-6, HDV-7, HDV-8 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 세포에서 HBV 복제를 억제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  60. 제57항에 있어서, 상기 세포가 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 이중-가닥 iRNA 제제 중 어느 하나와 접촉되는 방법.
  61. 제54항 또는 제57항에 있어서, 상기 세포가 대상체 내에 존재하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  63. 제54항에 있어서, 상기 HDV 유전자 발현이 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 100% 억제되는 방법.
  64. 제47항에 있어서, 상기 세포에서의 HDV의 복제가 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 100% 억제되는 방법.
  65. 치료적 유효량의 제1항 및 제23항 중 어느 한 항의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 제31항 및 제39항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제45항의 벡터 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 상기 대상체에서 HBV 항원의 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 HDV로 감염된 대상체에서의 D형 간염 바이러스(HDV) 항원의 수준의 감소 방법.
  66. 치료적 유효량의 제1항 및 제23항 중 어느 한 항의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 제31항 및 제39항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제45항의 벡터 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 상기 대상체에서 HDV의 바이러스 부하를 감소시키는 단계를 포함하는 HBV로 감염된 대상체에서의 D형 간염 바이러스(HDV)의 바이러스 부하의 감소 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, HDV가 HDV-1, HDV-2, HDV-3, HDV-4, HDV-5, HDV-6, HDV-7, HDV-8 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 세포에서 HBV 복제를 억제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 세포가 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 이중-가닥 iRNA 제제 중 어느 하나와 접촉되는 방법.
  70. 치료적 유효량의 제1항 및 제23항 중 어느 한 항의 이중 가닥 RNAi 제제 또는 제31항 및 제39항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제45항의 벡터 또는 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 가지는 대상체의 치료 방법.
  71. 치료적 유효량의 이중 가닥 RNAi 제제를 대상체에게 투여하여, 그에 의해, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 가지는 대상체의 치료 방법으로서,
    상기 이중 가닥 RNAi 제제가 이중-가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며,
    상기 센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공되는 센스 서열 중 어느 하나를 포함하며, 상기 안티센스 가닥이 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공되는 안티센스 서열 중 어느 하나를 포함하며,
    상기 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 방법.
  72. 제71항에 있어서, HDV가 HDV-1, HDV-2, HDV-3, HDV-4, HDV-5, HDV-6, HDV-7, HDV-8 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 세포에서 HBV 복제를 억제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 세포가 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 이중-가닥 iRNA 제제 중 어느 하나와 접촉되는 방법.
  75. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하는 방법.
  76. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 5'-포스페이트 모방체가 5'-비닐 포스페이트(5'-VP)인 방법.
  78. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드가
    Figure pct00179
    인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 상기 리간드에 컨쥬게이트되는 방법:
    Figure pct00180

    상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
  80. 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 치료적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 가지는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 조성물이
    (a) 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하는 제1 이중-가닥 RNAi 제제로서,
    상기 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 제1 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제1 이중-가닥 RNAi 제제; 및
    (b) 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하는 제2 이중-가닥 RNAi 제제로서,
    상기 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 제2 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제2 이중-가닥 RNAi 제제를 포함하며;
    상기 제1 및 제2 센스 가닥이 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며,
    상기 제1 및 제2 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 안티센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 방법.
  81. 세포에서 D형 간염 바이러스(HDV)의 발현을 억제하기 위한 치료적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하여, 그에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 D형 간염 바이러스(HDV)-관련 장애를 가지는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 조성물이
    (a) 이중-가닥 영역을 형성하는 제1 센스 가닥 및 제1 안티센스 가닥을 포함하는 제1 이중-가닥 RNAi 제제로서,
    상기 제1 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 제1 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 제1 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제1 이중-가닥 RNAi 제제; 및
    (b) 이중-가닥 영역을 형성하는 제2 센스 가닥 및 제2 안티센스 가닥을 포함하는 제2 이중-가닥 RNAi 제제로서,
    상기 제2 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드 및 상기 제2 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드이며,
    상기 제2 센스 가닥이 3'-말단에 부착된 리간드에 컨쥬게이트되며,
    상기 리간드가 분지형 2가 또는 3가 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체인 제2 이중-가닥 RNAi 제제를 포함하며;
    상기 제1 및 제2 센스 가닥이 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하며,
    상기 제1 및 제2 안티센스 가닥이 각각 독립적으로 표 11, 표 12, 표 31 및 표 32 중 어느 하나에 제공된 안티센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 방법.
  82. 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드 및 상기 제1 및 제2 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형을 포함하는 방법.
  83. 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 3'-말단 데옥시-티민(dT) 뉴클레오티드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 잠금 해제 뉴클레오티드, 입체구조 제한된 뉴클레오티드, 구속된 에틸 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오티드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오티드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포르아미데이트, 비천연 염기 포함 뉴클레오티드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오티드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오티드, 포스포로티오에이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 기를 포함하는 뉴클레오티드, 5'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오티드, 및 5'-포스페이트 모방체를 포함하는 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  84. 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드가
    Figure pct00181
    인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 상기 리간드에 컨쥬게이트되는 방법:
    Figure pct00182

    상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
  86. 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  87. 제80항 또는 제81항에 있어서, HDV가 HDV-1, HDV-2, HDV-3, HDV-4, HDV-5, HDV-6, HDV-7, HDV-8 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  88. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 제1 및 제2 센스 가닥이 각각 독립적으로, AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 방법.
  89. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 제1 및 제2 안티센스 가닥이 각각 독립적으로, AD-70260.1, AD-70232.1, AD-70249.1, AD-70244.1, AD-70272.1, AD-70228.1, AD-70255.1, AD-70278.1, AD-70295.1, AD-67200.1, AD-67211.1, AD-67199.1, AD-67202.1, AD-67208.1, AD-67210.1, AD-70259.1, AD-70267.1, AD-70272.1, AD-70271.1, AD-70268.1, AD-70269.1, AD-70232.1, AD-70256.1, AD-70257.1 또는 AD-70275.1로부터의 안티센스 서열 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 방법.
  90. 제80항 또는 제81항에 있어서, 세포에서 HBV 복제를 억제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 세포가 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 이중-가닥 iRNA 제제 중 어느 하나와 접촉되는 방법.
  92. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는 방법.
  94. 제92항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 약 3 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는 방법.
  95. 제92항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 약 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는 방법.
  96. 제92항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 약 0.5 ㎎/㎏의 용량으로 주마다 2회 투여되는 방법.
  97. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 약 50 ㎎ 내지 200 ㎎의 고정 용량으로 투여되는 방법.
  98. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 피하 투여되는 방법.
  99. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제가 정맥내 투여되는 방법.
  100. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 2회 이상의 용량으로 투여되는 방법.
  101. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 약 12시간마다 1회, 약 24시간마다 1회, 약 48시간마다 1회, 약 72시간마다 1회 및 약 96시간마다 1회로 이루어진 군으로부터 선택되는 간격으로 투여되는 방법.
  102. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 주마다 2회 투여되는 방법.
  103. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 RNAi 제제가 격주로 투여되는 방법.
  104. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 항바이러스제, 역전사효소 억제제, 면역 자극제, 치료 백신, 바이러스 진입 억제제, HbsAg의 분비 또는 방출을 억제하는 올리고뉴클레오티드, 캡시드 억제제, 공유결합 폐환상(ccc) HBV DNA 억제제, HBV를 표적으로 하는 이중-가닥 iRNA 제제 및 이들 중 임의의 것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  106. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 역전사효소 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  107. 제71항, 제80항 또는 제81항에 있어서, 역전사효소 억제제 및 면역 자극제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, 역전사효소 억제제가 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드(Tenofovir alafenamide), 라미부딘(Lamivudine), 아데포비르 디피복실(Adefovir dipivoxil), 엔테카비르(Entecavir; ETV), 텔비부딘(Telbivudine) 및 AGX-1009로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  109. 제107항에 있어서, 상기 면역 자극제가 페길화 인터페론 알파 2a(PEG-IFN-α2a), 인터페론 알파-2b, 재조합 인간 인터류킨-7 및 톨-유사 수용체 7(TLR7) 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  110. 제105항에 있어서, HBV를 표적으로 하는 이중-가닥 iRNA 제제가 표 3, 표 4, 표 6, 표 14, 표 15, 표 24, 표 25, 표 27 및 표 28 중 어느 하나에 제공되는 제제 중 어느 하나인 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 제제가 AD-65403, AD-66810 또는 그들의 조합인 방법.

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