LU84886A1 - Antibiotiques de la nature des cephalosporines et leur procede de preparation - Google Patents

Description

La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines. L'invention a plus particulièrement trait à de nouvelles céphalosporines et à leurs dérives qui possèdent une activité antibiotique intéressante.

5 Les composés de la nature des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire sont appelés en référence au ''céphame'' d'apres l'ouvrage J. Amer. Chem. Soc., 1952» 64, 3400, le terme ''céphème'* se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison.

"•O. Les antibiotiques du genre des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les an imam: et sont tout particulièrement intéressants pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui ré-15 si stent à d'autres antibiotiques, comme des composés de la nature des pénicillines et pour le traitement de patients sensibles aux pénicillines. Bans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité tant 20 contre les microorganismes Gram-positis que contre les microorganismes Gram-négatifs et on ε consacré d'importantes recherches à la mise au point de divers types d'antibiotiques du genre céphalosporines à large spectre. C’est ainsi, par exemple, que le mémoire descriptif du brevet 25 " britannique K® 1.399.086 décrit une nouvelle classe de céphalosporines qui contiennent un groupe 7ß-(c-oximino éthérifié)-acylamido, le groupe oximino possédant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre 30 toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des ß-lactaffiases engendrées par divers organismes Gram-négatifs.

La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite de recherches dans le même domaine, destinées à dé-35 couvrir des composés possédant des propriétés améliorées, par exemple, vis-à-vis de classes particulières d'organismes, 2 plus spécialement des organismes Gram-négatifs.

Le mémoire descriptif du trevet britannique K® 1 604 971 décrit toute uns gamme d’antibiotiques de la nature des céphalosporines dans lesquelles la chaîne latérale en posi-5 ^ i5_on 7ß peut être choisie, entre autres, parmi un groupe 2-(2-aininothia2ole-4-yl)-2-(o>:yiinino ’ethérifié)acétamïdo, . ou le groupe éthenfiant, entre de nombreuses autres significations possibles, peut être un radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien qu'il ne soit donné aucune 10 - illustration spécifique de composés comportant un tel groupe.

Le radical en position 3 peut également se choisir parmi un grand nombre de possibilités et un éventuel substituant en » position 3 est un radical pyridiniumméthyle à substitution facultative, bien que l’on ne donne aucune illustration spé-15 cifique de la préparation de composés comportant un tel substituant en position 3.

Le mémoire descriptif du brevet britannique i;° 2 025 398 k décrit, entre autres, le composé qu’est le (6R,7R)-7-£Tz)-2- (2-aminothiazole*-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-o>:yimino)acétajnido7-20 3-(l-pyridiniumnéthyl)céph-3-èms-4-carboxylate, que l'on connaît à l'heure actuelle sous l’appellation de 1’ceftazidime1' D’autres composés de la nature des céphalosporines, qui possèdent un radical 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino éthé-rifié)acétamido en i>osition 7ß sont décrits, par exemple, dans 25 * les mémoires descriptifs des brevets britanniques K® 1 536 281 et 1 576 625.

La demanderesse a découvert à présent que par le choix d’un radical (Z)-2-(2~aminothiazole-4-yl)-2-cyclop: opylné-thoxyimino-acétamido en position 7ß eu combinaison avec un 30 groupe pyriά 1 niumméthyle ou un groupe 3- ou 4- carbamoylpyri-diniumméthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés de la nature des céphalosporines possédant une activité particulièrement avantageuse (qui sera décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série 35 · d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment.

χ \ 3

Par conséquent, la présente invention a pour ob^et des antibiotiques du genre des céphalosporines qui rénondent à la formule générale (I) KH,

' A

s. tf HH

* \_/ I V.

Il 1 e/ Λ H Λ <«

°-κ^~<3 i . R

dans laquelle R représente un groupe 3- ou 4- carbamoyle ou un atome d'hydrogène, ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliqueic-ux labiles et atoxicues de ces ccroosés.

0 Les composés conformes à la présente invention sont des isomères syn. La force isomère syn se définit par la configuration du groupe -o.U.2 par rapport au radical carboxamido. Dans le présent mémoire, 5 ' la configuration syn se représente en structure par la formule cm \ «-* γ^τ,Ο · ; ' KH- A, V / \=Λ— C.CO.KH- " ï 0CH2 —<3

Il faut bien comprendre qu’étant donné que les composés conformes à la présente invention sont des isomères géométriques, un certain mélange à l’isomère anti correspondant 15 peut se présenter.

La portée de la présente invention s’étend également aux solvatés (plus particulièrement les hydrates) des composés de la formule (i) et de leurs sels atoxiques. La portée de la présente invention s’étend également aux sels atoxiques et 30 aux solvatés des esters métabolicuement labiles et atoxiques

A

des composés de la formule (i). On peut aisément saisir que les solvatés doivent être pharm; -^logiquement compatibles.

Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomeres (par exemple eu égard au 5 radical 2-aminothiazolyle) et il est bien évident que la - portée de la présente invention s'étend également à ces formes tautomeres, par exemple la forme 2-iminothiazolinyle.

Les composés conformes à la présente invention manifestent une activité antibiotique à large spectre, tant in 10 vitro qu’in vivo. Ces composés exercent une activité élevée à la fois contre des organismes Gram-négatifs et Gram-positifs parmi lesquels de nombreuses souches productrices de ß-lacta-mases, Les composés en question sont également dotés d’une stabilité élevée vis-à-vis des ß-lactanases engendrées par 15 toute une gamme d*organismes Gram-négatifs et Gram-pos tifs.

On a découvert que les composés suivant la présente invention exerçaient une activité élevée contre des souches de Staphylocoocus aureus, Staphylococous epidermidis et des espèces de Streptococcus comprenant les souches productrices 20 de pénicillinase de ces bactéries Gram-positives. Cette - activité est associée à un effet élevé contre divers orga-nisaes appartenant à la classe des entérobactériacées (par exemple souches à*Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Enterobacter cloacae, de Serratia marcescens, de Proteus 25 “ mirabilis et de Proteus indole-positifs, comme Proteus vulgaris, .Proteus morganii et des especes de Providence), et aux souches d'Haemophilus influenzae et d*Acinetobacter calco-aceticus, tout comme à une bonne activité contre des espèces de Pseudomonas. Cette combinaison d'activité élevée contre 30 des organismes Gram-positifs et d'une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs, que possèdent les composés suivant la présente invention, est particulièrement inhabituelle.

Les sels atoxiques qui peuvent se former par la réaction 35 du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule (D, comprennent des sels obtenus avec des bases inorganiques, 5 comme des sels de Détaux alcalins (par exemple sels de sodium et de potassium) et des sels ce métaux alcaline-terreu>: (par exemple sels de calcium), des sels obtenus avec des acides aminés (par exemples sels de lysine et d'arginine) 5 des sels obtenus avec des bases organiques (par exemple sels de procalne, de phényléthylbenzylamine, ce dibenzyléthylène-diaffiine, d'éthanolaaine, de diéthanolamine et ce K-Eéthyl-glucosamine). D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides 1G chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphc-rique, formique et trifluoracét.l que. Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes obtenus, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un copolysere de civinylbenzène et de polystyrène réticulé, •15 contenant ces groupes acice suifonique ou ces groupes amino quaternaire, ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser les sels avec ces bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium) des composés 20 de la formule (I) dans le domaine thérapeutique, en raison de la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le -^eorps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite obtenir des sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par ex-25 emple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut obtenir ces sels de manière classique, par exemple à l’aide d'amines organiques convenables.

Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par estérification du groupe carboxyle du composé 30 apparenté de la formule (I) comprennent les esters acyloxy-alkyliques, par exemple les esters alcanoyloxy-méthyliques ou-éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques ou -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy-c&rbonyloxy-alkyliques, par exemple les esters (alcoxy 35 inférieur)-carbonyloxy-éthyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques. Outre les dérivés du type 6 ester susmentionné, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (l) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement compatibles, c'est-à-dire des c. nposés physiologiquement compatibles qui, 5 tout comme les esters métsboiiauecent labiles, se transforment in vivo en le composé antibiotique apparenté de la for-, mule ( I ).

Ces sels et esters et d'autres dérivés encore, comme les sels obtenus avec les acides toiuène-p-sulfonique et 10 méthane-sulfoniaue et les esters avec les radicaux t-butyle ou diphényInéthyle estérifiants, peuvent s'utiliser en tant qu'intermédiaires pour la préparation et/ou la purification , • des composes de la formule (I) conformes a la présente in vention, par exemple, lors ce la mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous.

Il faut bien comprendre que les composés conformes à la présente invention se présentent habituellement sous la forme d’une bétalne contenant un groupe carboxylate et un radical pyridinium positivement chargé et que, par conséquent, les 20 esters et les sels des composés de la formule (I) avec des uases seront associés à un anion A“ pour équilibrer la charge positive existant sur le noyau pyridinium. Un tel anion devra également être atoxique et peut provenir de n'importe lesquels des acides décrits plus haut, qui sont susceptibles 25 d'engendrer des dérivés de la nature des sels atoxiques.

- . Le composé conforme à la présente invention que l'on préfère en raison de sa puissante activité antibiotique est le composé de la formule (i) susmentionnée dans laquelle R représente un atome d’hydrogène, à savoir le composé de la 30 formule NH2

S'^N H H

20 \ / I \ — c- CO.KH -—-/f~~\ I o^v^-CKA / (îa)

>> Noch -<1 I

co* 7 et les sels ataxiques et les esters métaboliquenent labiles ez atoxiques qui en dérivent. Le composé de la formule (la) possède les propriétés antibiotiques générales énoncées plus Laut a propos des composés de la formule générale (I). Plus 5 _ particulièrement, on a constaté que le composé en question présentait une excellente activité in vitro contre des souches de Staphylococcus aureus et de Staohvlococcus erdcermis, as-sociée à une puissante activité contre des organismes Gram-négatifs. Les propriétés antibactériennes in vitro du composé 10 précité ns sont pas compromises par le sérum humain et on a également découvert que les concentrations inhibitrices minimales n'étaient, dans l'ensemble, pas affectées par des inocula accrus. Le composé est rapidement bactéricide aux concentrerions proches ces concentrations inhibitrices minimales.

15 In vivo, les infections expérimentales provoquées chez des souris par des organismes Gram-positifs, y compris Staphylococcus aureus, et des organismes Gram-négatifs, y compris Lscherichia coli, ont pu être traitées avec succès par le composé de la formule (la). Les essais ce toxicité aiguë f,0 effectués avec le composé sur des souris ont donné ces valeurs de la LB-q supérieures à 2,0 g/kg lorsque le composé était administré par la voie s ou s-eu tan ée. On n'a pas observé de manifestation de nephrotoxicité chez les souris aux doses sous-cutanées de 2,0 g/kg.

25 On peut utiliser les composés conformes à la présente invention pour le traitement de diverses maladies provoquées par· des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.

30 Suivant une autre de ses particularités, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d’un composé antibiotique de la formule générale (I) telle que précédemment définie, ou d’un sel etoxique ou d’un éther métabolique-ment labile et atoxique d’un tel composé, caractérisé en ce j Que w .

6 (A) on acyle un composé de la formule vj-H .fi ;lT)

3 ° "T '\JtB

cooe ^dans laquelle R possède les ßignifiCetions qui iui ont été attribuées plus haut, B représente >s ou>s 0 (a ou β) 10 et la ligne en traits interrompus qui établit un pont entre les positions 2,3 et 4, ^nuique que le corrosé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3~ème7 ou un sel, par exemple un sel d*addition d*acide a^ec un £C_lQ0 minerai, <^e 1 eue l’acide chlorhydrioue, trou— 15 hydrique, sulfurique, nitrique ou phcsphoricue ou avec un acice organique, tel que l’acide Eéthanesulfcnioue ou toluène— p-sulfordque), ou un dérivé K-silylique^de celui-ci, ou un compose correspondant possédant un radical de la formule —COOR en position 4 £oû R représente un atome d’hydrogène 20 ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d’un alcool aliphatique ou araliphatique estérogène ou d’un phénol, silanol ou stannanol estérogène (ledit alcool t phéno], silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à 20 atones de carbone27 et comportant un anion associé E”, tel 25- - qu’un anion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou trifluoracétate, avec un acide de la formule .

Λ \—/ (iii>

- C.COOH

3° j II

•V K

f V /1 9 (dans laquelle R représente un radical amino ou arcino protégé), ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou (E) on fait réagir un composé de la formule 5 ‘ /

S^N H H

\_ „ 1 VB X l1·’) i 0J-L>v io "«*>< >3

COOR

r, (dans laquelle Rc, E et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, représente un atome d’hydrogène ou un radical bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste rempla-15·; çable d'un composé nucléophile, par exemple un radical aoé-toxy ou dichlc. acétoxy ou un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, de brome ou d’iode) ou un sel d’un tel composé, sur un composé de pyridine de la formule f~\ N ^ (V) 20 \—

R

(dans laquelle R possède les significations qui lui ont été = „ attribuées plus haut), puis, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans 25 chaque circonstance, on procède à la mise en oeuvre de n’importe lesquelles des réactions qui suivent, en n’importe quel ordre convenable : P x i) conversion d’un isomère Δ en l’isomère ù. souhaité, ii) réduction d’un composé dans lequel B représente 30 !> S —> 0, paar fermer un caspase dans lequel B est S, iii) conversion d’un groupe carboxyle en une fonction ester ; métaboliquement labile et atoxique, 10 iv) formation d'une fonction sel atoxique et v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction K.

On peut mettre les réactions susmentionnés i) à v) en 5 * oeuvre de manière classique.

Dans le procédé (A.) décrit ci-dessus, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel B représente ^ S, et la ligne en traits interrompus représente une substance du type eéph-3-ène. Une 10 matière de départ de ce genre, qui s'est révélée être particulièrement appropriée pour la mise en oeuvre du procédé (A.) est le dichlorhyôrate du (6R,7R)-7-£Eino-3-(l-pyridiniui: Biéthyl )-céph-3-èns“4-carboxylate.

Des agents acylants que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de la formule (i) comprennent des halo-génures d'acides, plus particulièrement les bromures ou chlorures d'acides. On peut préparer ces agents acylants par la réaction d'un acide (III) ou d'un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le ’-hlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.

On peut utiliser des acylations utilisant des halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément a des températures de -50 à +50°C, de préférence de -40 à +30eC, si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, tels que l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le di-méihylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de 2 ou plus de 2 de ces solvants. Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer des amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de ? 11 1»2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propvlène), qui lient l'halogénure d'hydrogène libéré au c urs de la réaction d'acylation.

On peut utiliser les acides de la formule (III) eux-5 ' mêmes à titre d'agents d'acylation pour la préparation de 3 composés ce la formule (l). Les acylations qui font appel aux acides (III) se mettent avantageusement en oeuvre en résence d'un agent de condensation, par exemple un carbodi-imide, tel que le Κ,Κ'-dicyclohexylcarbodiimide ou le K-éthyl-10 N'-y-àiméthylaminopropylcarbodiinide, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiinidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazoliuin.

On peut également procéder à l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, 15 par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple engendré avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, comme un haloformiate d'alkyle inférieur), Des anhydrides mixtes peuvent également être formés avec des acides du phosphore (par exemple les acides phospho-20 rique , ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide toluène-p-sulfonique). Un ester activé peut commodément être formé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzo-triazole en présence d'un agent de condensation, comme on l'a £5' précédemment décrit. On peut également préformer l'ester activé.

Les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par ex-30 emple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le di-méthylformamide ou l'acétonitrile.

Un autre procédé d'activation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solution ou une suspension préformée en ajoutant un halogénure de carbonylé^ 12 plus particulièrement le phosgène ou le chlorure d’oxalyle, ou un halogénure de phosphoryle, comme l’oxychlorure de phosphore, à un solvant, tel qu’un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un £acyl inf ér ieur)~amide ier-^ * tiaire, tel que le Κ,Ν-diméthylformamide. La forme activée de l'acide de la formule (III) peut ensuite être mise en réaction sur un composé du type 7-amino de la formule (II) dans un solvant convenable ou dans un mélange de solvants approprié, par exemple un alcanol, tel qu’un alcool, par 10 exemple l'éthanol en solution aqueuse ou l’alcool industriel dénaturé au méthanol, en solution aqueuse. On peut commodément mettre la réaction d’acylation en oeuvre à des tempra-tures qui varient de -50 à +50CC, de préférence de -40 à +50CC, si on le souhaite^en présence d'un agent fixant les 15 acides, par- exemple une substance telle que décrite plus haut (par exemple la triéthylamine).

Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d’acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la -;-diméthylaminopyridine.

20 Si on 3-e souhaite, on peut préparer les acides de la ï-r.r=n„e ..(III) et les agents d’acylation qui y correspondent et T-s utiliser sous la forme de leurs sels d’addition d’acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les ‘ chlorures d’acide sous forme de leurs sels du type chlorhy-25 drate et les bromures d’acides sous forme de leurs sels du type brozihydrate.

Un composé pyridinique‘de la formule (V) peut servir de substance nucléophile pour déplacer toute une série de substituants X d’une céphalosporine de la formule (IV). Dans 30 une certaine mesure, la facilité de ce déplacement est proportionnelle au pK de l’acide KX dont le substituant provient.

U

Par conséquent, des atomes ou des groupes X qui dérivent d’acides forts tendent, en général, à être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes qui proviennent d’acides 35 j plus faibles. La facilité du déplacement dépend également, v

Jr i 13 dans une certaine mesure, du caractère précis du substituant R dans le composé de la formule (V).

e déplacement de X par le composé pyridinique de la formule (V) peut commodément s’effectuer en maintenant les 5 ‘ réactifs en solution ou en suspension. La suspension se réalise avantageusement en utilisant de 1 à 10 moles du composé pyridinique.

Les réactions de déplacement nucléophile peuvent commodément se mettre en oeuvre sur les composés de la formule 10 (IV) dans laquelle le substituant X est un atome d’halogène ou un groupe acyloxy, par exemple tels que décrits ci-dessous.

Groupes acyloxy

Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy sont des matières de départ commodes 15 à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile sur le composé pyridinicue ce la formule (V). D’autres matières de départ qui appartiennent à cette classe comprennent les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d’un acide acétique substitué, par exem-20 pie l’acide chloracétique, l’acide dichloracétique et l’acide trifluoracétique.

Les réactions de déplacement sur des composés de la formule (IV) possédant des substituants X de cette classe, plus * particulièrement dans le cas où X représente le radical 25 acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d'ions io-dure ou isocyanate dans le milieu réactionnel. Les réactions de ce type sont décrites avec de plus amples détails dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques N® 1 132 621 et 1 171 603.

30 Le substituant X peut également provenir de l’acide formique, d'un acide haloformique, comme l'acide chloroformique, ou d'un acide carbamique.

Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy ou acétoxy substitué, 35 ; il est généralement souhaitable que le symbole F.^ dans la .* '

V

14 formule (IV) représente un atome d'hydrogène et que B représente 'p S. Dans ce cas, la réaction s'effectue avantageusement dans un milieu aqueux, de préférence un pîi de 5 à 8, plus particulièrement de 5,5 à 7.

5 . Le procédé décrit ci-dessus, qui fait appel aux composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, peut se mettre en oeuvre de la manière décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique N° 1 241 657.

10 Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le radical acétoxy, la réaction se réalise commodément à une température de 30°C à 110°C, de préférence de 50 à 80°C.

Halogènes 15 On peut également commodément utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, a titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile sur le composé pyridinique de la formule (V). Lorsque l'on utilise 2Ö 'bä composés de la formule (IV) de cette classe, B peut rs-^rèberrter ^ S —> 0 et R peut représenter un groupe bloquait la fonction carboxyle. La réaction se met commodément en oeuvre dans un milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement 25 d'une nature polaire, v-oame ces éthers, par exemple le di-oxanne ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des amides, par exemple le formamide et les Ν,Ν-diméthylformamide et des cétones, par exemple l'acétone. Dans certains cas, le composé pyridinique peut lui-30 même constituer le solvant* D'autres solvants organiques appropriés sont décrits avec de plus amples détails dans le mémoire descriptif du brevet britannique K® 1 32β 531. Le milieu réactionnel ne doit être ni extrêmement acide, ni extrêmement basique. Dans le cas de réactions effectuées 35 sur des composés de la formule (IV) dans laquelle ί 15 représente un radical bloquant la fonction carboxyle, le produit du type 3-pyrîdiniummétLyle sera formé sous forme de l’halogénure sel correspondant qui peut, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique 5 ‘ pour obtenir un sel comportant l’anion souhaité.

Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d’halogène tel que décrit plus haut, on réalise commodément la réaction à une température de -10 à +5Q°C, de préférence de +10 à +30cC.

10 On peut séparer le produit réactionnel du mélange ré actionnel qui peut contenir, par exemple, une matière de départ du type des céphalosporines non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromato-15 graphie sur colonne et l'utilisation d’échangeurs d'ions (par exemple en mettant en oeuvre des résines de chromatographie ou d’échange d’ions) ou des résines macroréticulaires.

On peut transformer un dérivé du type ester de Δ - ‘.-éphalosporine. obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant 20 présente invention.en le dérivé Lr correspondant souhaité,

τ ^ P

Paz- -exemple, par traitement de Itester Δ par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.

> On peut également oxyder un produit de la réaction du 25 type céph-2-ème pour obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple par la réaction sur un peracide, par exemple l’acide peracétique ou l’acide m-chloroperbenzolque, on peut subséquemment réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, en vue 30 d’obtenir le sulfure de céph-3-ème correspondant voulu.

Lorsque l’on obtient un composé dar. 3 lequel B représente o, ce composé peut être transformé en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxy-sulf onium ou d ’ al coxy suif onium correspondant, préparé in sit^ 35 par la réaction sur, par exemple le chlorure d’acétyle dans 1* ............

16 le cas d'un sel d1 acétoxysulfonium, la rédaction étant effectuée par, par exemple, du.dithionite de sodium ou par vn ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium deis un solvant miscible à l’eau, par exemple 1*acide acé-5 " tique, l’acétone, le tétrahyorofuranne, Te dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. On peut effectuer la réaction à une température oui varie de -20 à + 50°C.

On peut préparer les esters métabolique âent labiles des composés de la formule (I) par la réaction d’un composé de la 10 formule (I) ou d’un sel ou d’un dérivé protégé de ce composé, sur l'agent estérifiant approprié, tel qu’un halogénure d’acyloxyalkyle (per exemple 1’iodure), la réaction s'effectuant commodément ” dans un solvant organique inerte, tel que le âinéthyiforma- 15 mide ou l’acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, ce 1’élimination de n’importe quels groupes protecteurs.

On peut former les sels avec des bases des composés de formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) 20 £ une base convenable. Ainsi, par exemple, on peut prépa rer- les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du ty^e 2-éthylhexanoate ou du type bicarbonate respectif.

On peut préparer les sels d’addition d’acides en faisant réagir un composé de la formule (i) ou un ester métaholique-25 „ ment labile d’un tel composé, sur l’acide approprié.

Lorsque l’on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d’un mélange d’isomères, on peut obtenir l’isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme par cristallisation ou par chromatographie.

30 Pour l’emploi à titre de matières de départ pour la pré paration de composés de la formule générale (X) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés • de la formule générale (III) et des anhydrides et halogénures d’acides qui y correspondent, sous leur forme isomère syn, ou 35 sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères Λ 17 anti correspondants, qui contiennent au doins 90 % de '.'isomère syn.

Les acides de la formule (III) et leurs dérivés constituent eux-mêmes de nouveaux composés et il est bien évident 5 que la portée de la présente invention s’y étend également.

m

On peut les préparer par l’éthérification d’un composé de la formule T*v ^

K

Λ \J 4 <VI>

c.coOR

10 25 || \

OH

2 (dans laouelle R possède les significations oui lui ont été # * 1 attribuées plus haut et Fv représente un atome d’hydrogène 15 ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou d’un sel d’un tel composé, par réaction sélective sur un composé de la formule générale t.ch2 —™<^J (VII) 20' (dans laquelle T représente un atome d’halogène, tel que le chlore, le brome ou l’iode, un radical sulfate ou sulfonate, * tel que tosylate), cette éthérification étant suivie de l’élimination de n’importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle. On peut procéder à la séparation des iso-25 mères, soit avant, soit après la réaction d’éthérification de ce genre. On met commodément la réaction d’éthérification en oeuvre en présence d’une base, par exemple le carbonate de potassium ou l’hydrure de sodium et on la réalise, de préférence dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde 30 de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahyàrofurane ou le dioxane, ou un amide Ν,Ν-disubstitué, comme le diméthyl-formamide. Dans ces conditions, 3aconfiguration du groupe oxy-/ imiro demeure sensiblement non modifiée parla mise m oeuvre & la réac-’ tion d’éthérification. Lorsque ’on utilise le composé de la *

Λ Q

IG

formule (VI) sous la forme d’un acide libre ou d'un sel avec une base, on procède généralement à la réaction d’éthérification en présence d’une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base forte étant 5 - ajoutée pour former un bi-anion. Au surplus, on doit effectuer la réaction en présence d’une base si l’on utilise un sel d’addition d’acide d’un composé de la formule (VI ), la quantité de base suffisant à neutraliser rapidement l’acide en question.

10 On peut également préparer des acides de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule : K2 , c.

V-/ < tv:il) '...........c01COOR · , 2 4 15 ïdans laquelle R et R possèdent les significations précédemment indiquées) sur im composé de la formule H2K.C.CH2 ™<^j (IX) suivie de l’élimination de n’importe quel radical bloquant la^fonction carboxyle et, si cela se révèle nécessaire, de la 20= séparation des isomères syn et anti.

* - On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d’acides correspondants et en les sels d’addition d’acides par mise ei oeuvre de procédés classiques, par exemple, de la manière décrite plus haut.

Lorsque X représente un atome d’halogène (c’est-à-dire de chlore, de brome ou d’iode) dans la formule (IV), on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème d’une manière classique,.par exemple par halogénation d’un 1β-oxyde d’amino-3-méthylcéph-3-ène-4-carboxylate 7ß-protege, 30 élimination du groupe protégeant la fonction 7ß, acylation du composé 7ß-amino ainsi obtenu pour former le radical 7ß- i. acylamido, par exemple d’une manière analogue à celle décrite l , ‘9 * π ε propos du procédé (A.) ci-dessus, suivie de la réduction eu groupe 1ß-oxyde ultérieurement au cours de la suite des opérations. Cette façon de faire se trouve décrite dans le brevet britannique lî° 1 326 531. On peut préparer les conpo-5 . ses du type céph-2-ème correspondants par le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée K° 6 902 013, par la réaction d'un composé du type 3-méÎhylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à obtenir le composé du type 3-bromométhylcéph~2-ème correspondant.

10 Lorsque X représente un groupe acétcxy dans la formule (IV), on peut préparer les matières de départ de ce genre, par exemple, par l'acylation ce l'acide 7-aminocéphalospora-nique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos de la mise en oeuvre du procédé (k) susmentionné, ûn ‘15 peut préparer les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente d’autres radicaux acyloxy par l'acylation des composés 3-hyoroxyméthylicues correspondants que l'on peut préparer, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acétoxy-méthyliques appropriés, par exemple de la manière décrite, 20 notamment, dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques K® 1 474 519 et 1 531 212.

On peut également préparer les matières de départ de la formule (Iï) de manière classique, par exemple, par déplacement nucléophile du composé 3-acétoxyméthylique correspondant 25 par le nucléophile convenable, par exemple, de la manière décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique Kc 1 028 563, ou par la mise en oeuvre du procédé décrit tf-ns le mémoire descriptif du brevet britannique N°2 052 490A. Un autre procédé de préparation des matières de départ de la 30 formule (II) se caractérise par la déprotection d'un composé 7ß-amino protégé correspondant, réalisée d'une manière clas- / sique, par exemple en utilisant PCI,-.

5 <Â - t 20

Il faut bien comprendre que, dans le cas des transformations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles, présents dar s la molécule du composé en question, afin d'éviter l'apparition 5 de réactions secondaires indésirables. Far exemple, eu cours - de la mise en oeuvre de n'importe lesquelles des séquences réactionnelles énumérées plus haut, il peut se révéler nécessaire de protéger le radical KHg du groupement aminothia-zolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple 10 chloracétylation ou formylation), protonation ou par mise en oeuvre de n'importe quel autre procédé classique. Le.groupe protecteur peut ultérieurement être enlevé par l'intermediaire de n*importe quelle méthode commode qui ne provoque pas de dégradation ou décomposition du composé souhaité, par exemple 15 dans le cas d'un radical trityie, par l'utilisation d'un acide carboxylique éventuellement halogène, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou J. * acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral» par exemple l'acide chlorhydrique, ou des mélanges de 20 ces acides, de préférence en présence d'un solvant protique, tel que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par la thiourée.

Les radicaux bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation de composés de la formule (i) ou pour la pré-25 ’ paration de matières de départ nécessaires, sont avantageusement des radicaux que l'on peuÎ aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape. Cependant, dans certaines circonstances, il peut être commode d'utiliser des groupes 30 bloquant la fonction carboxyle, métaboliquement labiles et atoxiques, comme les radicaux acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxy-méthyle) et conserver ceux-ci dans le produit final de façon à t ! obtenir un ^ster convenable d’un composé de la formule (i) N' ï 21

Les groupes bloquant la fonction carboxyle appropriés sont bien connus des spécialistes de cette technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le mémoire descriptif du brevet britannique K° 1 399 08β. Les 5 - groupes carboxyle bloqués préférés sont les radicaux aryl (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que p-méthoxybenzylcxy-carbonyle, p-nitrobenzylcxycarbonyle et cliphénylréthoxy-c&rbonyle, des radicaux (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que t-butoxycarbonyle et des radicaux halo (alcoxy inférieur) 10 carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le radical bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être enlevé par mise en oeuvre de n’importe lesquels des procédés appropriés décrits dans la littérature technique, ainsi, par exemple, on peut appliquer dans de nombreux cas une hydrolyse 15 catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut procéder à des hydrolyses à catalyse enzymatique.

On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention en vue de leur administration sous importe quelle forme appropriée, par analogie aux formes 20 d’administration utilisées pour d’autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s’étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé antibiotique conforme à la présente invention, convenant à l’utilisation en médecine humaine ou 25 vétérinaire. En vue de leur emploi, on peut préparer ces compositions de manière classique à l’aidè de n’importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous forme de compositions convenant 30 à l’injection et ces préparations peuvent prendre la forme de doses unitaires, être introduites dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel. Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensions, 35 des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux 22 ou aqueux et peuvent contenir ces agents de ni se en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre convenant è la reconstitution 5* de la composition pharmaceutique voulue à l'aide d'un véhicule convenable, par exemple l'eau apyrcgène stérile, avant son emploi.

Si on ]e souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique convenable, afin d'améliorer la 10 solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée è l'eau de reconstitution, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement compatible. La base peut également être présente dans l'eau servant à reconstituer la composition pharmaoeu-15 tique avec la poudre. La case peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.

On-peut également présenter les composés antibiotiques 20 sous forme de suppositoires contenant, par exemple, des bases pour suppositoires classiques, telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

Les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de 25 préparations intramammaires dans des bases à libération rapide ou retardée de la substance médicamenteuse.

Les compositions peuvent contenir à partir de 0,1 %f par exemple de 0,1 à 99 la matière active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présen- ^ tent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3000 mg d'ingrédient actif, par exemple de 200 è 2000 mg de cet ingrédient actif. La dose quotidienne destinée au traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 200 à 12.000 mg, par exemple 35 , ae 1000 a 9000 mg de principe actif par ^our, en fonction,

"T

y 23 entre autres/ de la nature de l’infection et du mode et de la fréquence de 1fadministration. Dans l’ensemble, on p.-ut recourir à l’administration par la voie intraveineuse ou intramusculaire , par exemple en utilisant de 400 à 4000 mg par (jour 5 _ de l’ingrédient actif pour le traitement de l’être humain adulte. Pour le traitement d’infections à Pseudomonas, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires. On comprendra parfaitement que, dans certaines circonstances, par exemple pour le traitement ce nouveaux-nés, il peut être sou-10 haitable de n’utiliser que des doses unitaires et des doses auotidiennes réduites.

On peut administrer les composés antibiotiques suivant la présente 'nvention en combinaison à d’autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple ces pénicil-*•5 line s ou des céphalosporines.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces exemples, toutes Γ:3ε températures sont indiouées en degrés Celsius. L’abréviation LMSO désigne le sulfoxyde de diméthyle. Le Sorbsil U30 est un gel de silice fabriqué par 20 la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Lancashire, Angleterre. L’Âmberlite LA-2 est une résine échangeuse d’anions liquide faiblement basique, l’Amberlite XAD-2 est une résine macroréticulaire non fonctionnelle, ces deux ré-* sines étant fabriquées par la société Rohm et Haas de Ph 25 Philadelphie, E.U.A.

Préparation 1 ( Z ) -2-Cyclopropylméthoxyimino-2- ( 2-tritylaminothiazole-4-yl ) -acétate d’éthyle

On a agité du (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazole- .50 * 4-yl)acétate d’éthyle, chlorhydrate sel (30 g); avec du bromure de cyclopropylméthyle (13,5 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (150 ml) contenant du carbonate de potassium (30 g) à 21°, sous atmosphère d’azote, pendant 7 heures. On a réparti le 2^ mélange entre du chlorure de méthylène et de l’eau. On a ex-i trait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de cî _ S' 24 chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l’eau. Après séchage à l’aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l’a introduite dans une colonne de gel de silice Sorbsil U30 (200 g). On a 5 * procédé à l'élution du contenu de la colonne avec de l’acétate d’éthyle (10 à 30 %) dans de l’éther de pétrole (P.Z. 40-60°). L’évaporation des fractions appropriées a permis d’obtenir le composé indiqué dans le titre (20,9 g); λ(éthanol) 234n5nm (E** 403); f 254 ,5nm (EÎ* 302); 259,5nm 10 {Elcm 267)i 265nm <Eicirt 229) ; 271*>5mr‘ 190) et 294nm (eJ*^ 111) ; νΓΛχ (CHBr3) 3398 (KH) , 1730 (ester), 1593 et 1491er“·1 (double liaison aromatique).

Préps^ation 2

Acide (Z)-2-cvclooror-vlmétho>:yiEino-2-(2-tritylaEinothia20le-15 4-yl)acgtioue

On a dissous le produit de la préparation 1 (20 g) dans de l’éthanol (200 m)) et on y a ajouté de l’hydroxyde de sodium (2,12 g) dans de l’eau (40 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, au cours desquelles la préci-20 pitation s’opéra. On a chassé une certaine partie de l’éthanol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le , résidu. On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de l’eau contenant de l’acide chlorhydrique 2N (70 ml). On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche 25 aqueuse étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies à l'aide de sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20 g); hnf. (éthanol) 234,5=m (E^ffi 383); 259,5nm 242); 266,5nm 3° 4cm 226> et 272>5nm (Eicm 217)i °max (Ku3ol> 3260 (KH) et ! 1685cm"’'' (acide).

J-' Λ 25

Préparation 3 16Rt7R)"^Brocîoi3éthyl-7~l23j“2-çyclopropylcétho>:viEincr2~ (2-trityl8mlnothiazole-4-vl) - a ç étami do7-céph-3-ène-4-carboxylate dejditjh|ny1méthylei 5 * On a ajouté du chlorure d’cxalyle (0,37 cl) à une solution de IC,K-àiméthyIformamide (0,38 El) dans du chlorure de méthylène (10 ml) à -20°, sous agitation et sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes, puis on l*a refroidi 10 jusqu'à -20°. On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropyl- méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (1,94 g) et on a agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée, pendant 10 minutes, avant de la refroidir à -20e. On a ajouté une suspension de (6R,7R)-7-amino-3-brométhylcéoh-3-sne-4-15 carboxylate de diphénylméthyle (1,98 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) contenant ce la K,K-diméthylaniline (1,76 ml) Une solution limpide se forme lorsque l'on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 21e en l'espace d'une heure. On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, 20 chaque liqueur de lavage étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a séché les extraits réunis avec du sulfate de magnésium et on les a évaporés jusqu'à un petit volume . On a filtré la solution s à travers du Sorbsil U30 (50 g) dans de l'acétate d'éthyle 25 et on a évaporé l'éluat. On a cristallisé le résidu (3,54 g) dans un mélange d'éther diéthylique et d’éther de pétrole (P.E. 40 à 60°), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre 2,43 g); P.F. 135 à 147°, 11,9° (c 0,6, CHCl^).

EXEMPLE 1 30 ( 6R, 7R ) -7-/Tz ) -2- ( 2-Aminothiazole-4-yl ) -2-cyclopropylméthoxy- iminoacétamido7-3-( 1 -pvridinlumméthyl ) céph-3-èce-4-carboxy-

M·——-p-yj Τι |··|Γ* rfT· Ι·ΙΙ|Ι·ΙΙ IM................ I ~ I I ‘ ~ I Il I I

late, dichlorhydrate sel

On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,74 ml) à une solu-. tion agitée de Ν,Ν-àiméthylformamice (0,76 ml) dans du chlo-35 l rure de méthylène (20 ml) à -20®, sous atmosphère d'azote.

c,

V

i 26

On a agité le mélange sous refroidissement à l’eau glacée pendant 10 minutes et on l’a ensuite refroidi jusqu’à -20°.

On a ajouté de l’acide (Z)-2-cycloprcpyiméthoxyim.ino--2(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (3,8? g), et on a agité 5 ^ la solution sous refroidissement à la glace pendant 10 minutes. On a refroidi la solution jusqu’à -20° et on l’a ajoutée a une solution de dichlorhydrate de (6R,7E)-7-amino- 3-( 1 -pyridiniuraméthyl ) céph-3-èms-4-car'boxylate dihydraté (3,04 g) dans de l’alcool industriel dénaturé au méthanol 10 (24 ml) et de l’eau (6 ml) contenant de la diéthylamine (4,7 ml) à -7e, sous vigoureuse agitation. On a laissé la solution se réchauffer jusqu’à 21° en l’espace de 15 minutes. On l’a ensuite lavée à deux reprises avec de l’eau, en procédant chaque fois à une réextraction à l’aide de chlorure Ί5 de méthylène. On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a évaporées jusqu’à obtention d’une huile gommeuse que l’on a triturée avec de l’éther diéthylique pour obtenir un solide (4,56 g). On a dissous ce solide (4,31 g) dans de l’acide formique et on y 20 a ajouté de l’acide chlorhydrique concentré (1,6 ml). Après agitation pendant 1 heure à 21°, on a filtré le mélange et on a soumis le gâteau de filtration à une lixiviation à l’acide formique. On a évaporé les filtrats réunis et on a trituré le résidu avec de l’acétone de façon à obtenir le 25' composé indiqué dans le titre (3,20 g); -38,0e (c 1,26, DM3°)i W (taEpon à pK 6) 255nm <E1cm 307); \nî 240 nm, E1cm 287) et 289,5nm (E^m 128).

EXEMPLE 2 (a) (6R,7R)-5-Acetoxymethyl-7-/TZ)-2-cvcIopropvlméthoxvimino)-30 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl-)acétamido7-cér)h-3-ème-4- carboxylate de t-butyle

On a ajouté du chlorure d’oxalyle (0,74 ml) à une solu-; tion de diméthylformamide (0,76 ml) dans du chlorure de j méthylène (20 ml) à -20°, sous agitation et sous atmosphère JW«.

Λ 27 d’azote. Après 10 minutes d’agitation sous refroidissement à la glace, on a refroidi le mélange jusqu’à -20° et on y a ajouté de l’acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino~2(2-trityl-aminothiazole-4-yl)acétique (3,63 g). Après 10 minutes de 5 ‘ refroidissement à l'eau, on a refroidi la solution jusqu’à “20e et on y a ajoute une solution de 3—aC6ioxvmeihyl“,7·" aminocéph-3-èBe-4-carboxylate ce t-butyle (3,28 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) contenant de la K,N-dinéthyl-aniline (2,52 ml). On a agité la solution à 210 pendant 10 1 heure. On a ensuite lavé la solution successivement avec de l’acide chlorhydrique dilué et de l’eau, en procédant chaque fois à une extraction par du chlorure de méthylène.

On a séché les solutions organiques réunies sur du sulfate de magnésium, on les a concentrées et on les a chrenatogra-15 phiées sur du Sorfcsil U30 (150mg) dans de l’acétate c’éthyle pO a 40 dans de l’éther de pétrole (P,F. 4G-6G°^7 pour donner le composé indiqué dans le titre (5,79 g); £c7£ + 25,3e (c 1,11, CHC13),^ Rgx (CHBr3) 3400 (KH), 1790 (ß-lactase), 1729 (esters) et 1689 et 1512 cm”1 (acide).

20 (b) Acide (6R,7R)-5-acétoxvméthvl-7-/TZ)-2-(2-aminc>thiazole- 4“yl)“2“cyclopropylméthoxvimino7scétamidocéph-3“ème“4“ carboxylique. chlorhydrate sel

On a dissous le produit de l’étape (a) (5,60 g) dans de l’acide formique (22 ml) et on a ajouté de l’acide 25 chlorhydrique concentré. On a agité la solution à 210 pendant 1 heure et on a filtré le mélange. On a soumis le gâteau de filtration à une lixiviation à l’acide formique et on a ajouté les filtrats réunis à de l’éther diisopropylique agité (620 ml). On a recueilli le précipité par filtration, on l’a 30 lavé à l’éther diisopropylique et on l’a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,73 g), (a?^ +37,25° (c 0,59, BKSO), \> maX (Nujol) 3700-2300 (îîH3 et OH), 1780 (ß-lactame), 1725 (ester et acide) ! et 1662 et 1543 cm”1 (amide).

HL

2ε (c) (6Rt7R)-7-/Tz)"2~(2~Aminothi5ZOle-4-yl)“2-cvcloüroDvl~ ffiéthoxviminoacét£midc7-3~(4-carbareovl-1-pvridiniumiséthyl)-c éqh-3 -eine-4-c srboxyl a te

On a mélangé le produit de l’étape (b) (1,58 g) à du 5 - bicarbonate de sodium (500 mg) et on a lentement ajouté de l’eau (2 ml) sous chauffage jusqu’à 50e, opération qui a provoqué la formation d’un sirop. On a ajouté de l’iso-nicotinamide (1,45 g), cette addition étant suivie de celle de bicarbonate de sodium supplémentaire pour ajuster le pH 10 du mélange à 7,0. On a ajouté de l’iodure de sodium (6,67 g) et on a chauffé la solution jusqu’à 80° sous agitation. On a maintenu cette solution à 80° pendant 3,5 heures. On a la: -sé refroidir le sirop et on l’a dilué avec de l’acétone (250 ml) sous agitation. On a recueilli le solide par fil-15 trat ion et on l’a lavé convenablement à l’acétone pour le

sécher ensuite sous vide. On a dissous le solide dans de l’eau et on a introduit la solution dans une colonne de résine Amberlite XAB-2. On a élué la colonne avec de l’eau et ensuite de l’éthanol à 25 % dans de l’eau. On a analysé ?0 les fractions en examinant leurs spectres UV et on a réuni les fractions appropriées d’éluat pour les évaporer ensuite jusqu’à l’obtention d’une huile. On a trituré cette huile ^vec de l’acétone de façon à recueillir le composé indiquéda-E

* jê titre (360mg) ; λ (pH6 tampon au phosphate) 231 . nm (Elcm 338); Xinfl 251,5 nm (E^ 308) et 292 nm (EÎ% 146); (Nujol) 1775 (ß-lactane> 1680 (amide) et 1615 cm (carboxylate).

Exemple 3 (6R, 7R) -7-f (Z) -2- (2-AininothiazGl&-4-yl) -2-cyclopropyl- v / / \ méthoxyiminoacetair.ido) -3-(l-pyridiniummethyl) ceph-3-eme-4~ carboxylate

On a agité le dichlorhydrate sel du composé indiqué dans ; le titre (420 mg) avec de l’eau (5 ml) et de l’acétate j d’éthyle (4 ml), et on a ajouté, goutte à goutte, de la résine V * l 29

Affiberlite LA-2 (0,6 ml), en vue d'ajuster le pH du mélange à 5,2. On a extrait la couche organique par une quantité supplémentaire d’eau et on a lavé les couches aqueuses réunies à l'acétate d'éthyle. L’évaporation a permis d’ob-5 * tenir une gomme que l'on a triturée avec ce l'acétone de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (270 mg); ß7^1 - 69,7 % (c 1,14, DKSO) ; λ (tampon à pH6) 255 nm ^S1cm362^; kinfl 241 nm (Ε^ 340) et 292 nm (1¾ 145).

i ce ' î cm * EXEMPLE 4 10 (a) (1S. 6R«7R.)rl -5romométhyl-7-/Tz)-2-cyciopr·: pvlméthoxy- iminO“2-(2-tritylaminothiazole-4-vl)acétamiào7céoh-3-ème-4-eartoxylete de diphénylcéthyle, 1-»oxyce On a dissais du (6R,7R)-3-broQométhyl-7*-£(z)-2-cyciopropyl-aéthoxyiminO“2-(2~tritylaminothiazcle-4-yl)acétamido7céph-15 3-ème-4-cfirboxylate de diphénvlméthyle (1,2 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et on a ajouté de l’acide 3-chloroperbenzoïque (292 mg) sous agitation et refroidissement à l'eau glacée. Après 50 minutes, on a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 20 et de l’eau (à deux reprises). Après séchage à l’aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l’a purifiée sur une colonne de Sorbsil U-30 (50 g) que l’on a éluée à l’acétate d’éthyle (50 à 80 S») dans de l’éther de . r pétrole (P.S. 40 à 60°), de manière à obtenir le composé indi- que dans le "titre (270 mg) ; [0)^-69^7% (ç 1514, DMSO) ; Xirax(pH6 tampon à 256 nm (E**m362) ; Xinfl 24i nm (E^m 340) et 292 nm (£^145) · (b) (1S, 6R,7R)“7-/Tz)-2-Cyclopropylméthoxvimino-2-(2-tri- tylaminothiazole-4-yl)acétamido7-5-(1-pyridiniumméthyl) 30 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénvlméthyle, 1-oxyde, bromure / On a dissous le produit de l’étape (a) dans de la pyri- dine (0,2 ml) et on a agité la solution à 21° pendant environ 30 2,5 heures. On a di"ué la solution avec de l'éther diéthy-lique (8 ml) et, après agitation pendant 10 minutes, on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé 5 . indiqué dans le titre (90 mg); £î7^1-65,20 (c 1,38, CHC13); V>max (Nujol) 3700-3100 (KH et Η£0), 1803 (ß-lactame), 1727 (ester), 1682 + 1514 (amide) et 1028 cm“1 (sulfoxyde).

(c) (6R,7R)-7-/'tZ)-2-CvclopropvIméthoxvimlno-2-(2-trityl-aminothia2ole-4-yl)acétamico7-5-(l-p%yidiniuirÆéthyl)cér?h- 10 5-ème-4-carboxvlate de diphénylméthyle, halogenure mixte

Sous agitation, on a mis du bromure de 1-oxyde de (1S, . 6R, 7R)-7-/T Z ) -2-cyclopropylméthoxyimino-2- ( 2-tritylamino- thiazole-4-yl ) acétamido7-3- ( 1 -pyridiniumméthyl ) céph-3-ène- 4-carboxylate de diphénylméthyle (300 mg) en suspension avec 15 de l'iodure de potassium (0,24 g) dans de l'acétone (2 ml), sous refroidissement à l'eau glacée. On a ajouté du chlorure d'acétyle (0,1 cl), Après agitation sous refroidissement pendant environ 1,5 heure, on a versé la solution dans une solution de métabisulfite de sodium (0,12 g) dans de l'eau 20 (15 ml). On a recueilli le précipité ainsi obtenu par fil tration, on l'a lavé à l'eau et à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (300 mg)î ^ maX (Nujol) 3700-3100 (KH), 1790 (ß-lactame), = 1721 (ester) et 1689 et 1518 cnT^ (amide) ; T (dg-DKSO) contenant 25 - 1,03, 1,33 et 1,82 (protons pyridinium), 3,08 (COOCK), 3,23 (proton thiazole), 4,05 (d,d, J 9 et 5HZ; 7-K) et 6,08 (d, J 6HZ; N0CH2-).

(d) (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl·-Eéthoxviminoacétamido7">3-(l-pyriQiniumméthvl)céph-3-ème 30 4-carboxylate, dichlorhydrate sel

On a mélangé du (6R, 7R)-7-£TZ )-2-cyclopropylméthoxyimino- 2- ( 2-tritylaminothiazole-4-yl ) acétamido7-3-( 1 -pyridinium-méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, halogenure mixte (200 mg); à de l'acide formique (0,8 ml) à 21° et on a 35 ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0,06 ml). On a ί ; 31 agité le mélange à 21° pendant 2 heures et on l'a ensuite filtré. On a soumis le gâteau de filtration à une lixivia-! tion à l'acide formique et on a ajouté les filtrats réunis à de l'acétone (10 ml) et de l'éther (3 ml). On a recueilli 3 . le précipité par filtration, on l'a lavé et séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (22 mg) dont les * caractéristiques spectroscopiques ressemblaient a celles du produit de 1 * exemple 1.

,3XEKPLg_5 10 (a) (6H>..7R/ji7r/TZ^2~Cy£lpjgi^3ylaj1jio^ij^j^~2r(2»tritvlaPino·· thiazole-4-yl)ecét8mido7-3-(1-DyridiniuiEEéthvl)-céph-2-èice»4»carboxylate. de diphénylméthyle, brocrure On a dissous (6R,7R)-3-brononéthyl-7-^TZ)-2-cyciopropyl-méthoxyiminc-2-(2-Îritylaminothiazole-4-yl)acétamico7céph-3-13 ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (100 mg) dans de la pyridine (0,2 ml) et on a agité ~ a solution à 210 pendant 3 heures. On a dilué la solution à l'aide d'éther diéthylique (8 ml) et, après 10 minutes, on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a 20 séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (100mg) ;vïrav (Nujol) 3390 (NH) , 1809 (8-lactarne), 1730 (ester) et 1682 et 1513 cm”1(amide); τ(dg-DMSO) englobait 1,00, 1,42 et 1,93 (protons pvridinium), 30 3j05 (COOCH) , 3,21 (2-H), 3,24 (proton thiazole), 25 , 4,42 (d,d, J 9 et 5EZ; 7-H) et 6,12 (d,J 6HZ; NOCH2“) .

(-b) (1S, 6R,7R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-(2-trityl-aminothiazole-4-yl)acétmido7-3-(1-pyrldiniumméthyl)céph- 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-->xyde, bromure On a dissous du bromure de (6R,7R)-l-ftZ)-2-cyclopropyl- 30 méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-(1- pyridiniumméthyl)céph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (300 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml), sous agitation et refroidissement à la glace. On a ajouté de l'acide ,_y *' c, .. ^ 32 3-cMoroperbenzoIque (70 mg). Après 1,5 heure, on a lavé la solution avec une solution de bicarbonate de sodium et de l’eau et on l’a séchée sur eu sulfate de magnésium. On a évaporé la solution jusqu’à l’obtention d’une gomme que 5 * l’on a triturée avec de l’éther diéthylique pour obtenir un solide. On a dissous ce solide dans du chlorure de méthylène (5 ml) et on a ajouté une quantité supplémentaire d’acide 3- chloroperbenzoïque à des intervalles de 30 ir'.nutes. On a lavé la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, 10 avec une solution de méthabisulfite de sodium et avec de l’eau et on l’a ensuite séchée sur du sulfate de magnésium. Après l’évaporation, on a trituré les résidus avec de l’éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, brut (230 mg). On a purifié un échantillon du produit 15 par chromatographie sur du Sorbsil U3Q (5 g) dans du méthanol et un mélange de propanol et d’eau pour obtenir le composé indiqué dans le titre dont les caractéristiques spectroscopiques ressemblaient à celles du produit de l’exemple 4 (b). On peut réduire et déprotéger le produit de l’exemple 5 20 (b) de la manière décrite dans l’exemple 4 (c) et 4 (d), de façon à obtenir le dichlorhydrate sel du (6R,7R)-7-^TZ)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétaffiido7-3-(1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate.

EXEMPLE A

25" Poudre sèche pour injection

Il faut introduire du (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-aminothiazole- 4- yl ) -2-cyclopropylméthoxy imino ) ac ét amido7-3- ( 1 -pyridinium-méthyl)céph-3-èœe-4-carboxylate de manière aseptique dans des fioles en verre, le contenu de chaque récipient étant équiva- 30 lent à 500 mg de la matière pure anhydre. Il faut purger les espaces supérieurs des fioles avec de l’azote stérile. Il faut fermer les fioles en se servant de disques ou bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques, appliqués par sertissage, de façon à empêcher un échange gazeux ou toute 35 entrée de microorganismes On peut dissoudre le produit dans J ' 33 de l’eau pour injection ou tout autre véhicule stérile approprié peu de temps avant son administration.

Claims (8)

34 RE^mo

1. Antibiotiques de la nature des céphalosporines répondant à la formule générale suivante : * NH? 5 ; 5Χ%Γ H H \--=J— C- CO.NH---[ P" b /Γ~\ H J_L J_chJ( \ Π) \ . ° W-R 0C«2^! ^ 10 (dans laquelle R représente un radical 3 ou 4-carbamoyle ou un atome d'hydrogène), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.

2. (6R, 7R) -7-^TZ) -2- ( 2-<4mino thiazole -4-yl )-2-cyclopro-pylméthoxyiminoacétaniiâo7-3-( 1 -pyridiniusméthyl ) céph-3-ème- 15 4-carboxylate.

3. Sels atoxiques et esters métaboliquement labiles et atoxiques du composé suivant la revendication 2.

4. Formes à fonction K protégée et à groupe carboxyle bloqué des composés suivant la revendication 1.

5. Procédé de préparation d’un composé suivant la reven dication 1, caractérisé en ce que : (A) on acyle un composé de la formule H h H2N~j Γ .'ΓΛ ni) 25 coo® (dans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, B représente Z>S ou 30. et la ligne en traits interrompus qui établit un pont entre les positions 2,3 et 4, indique que le composé est τ t ^ 35 une substance du type céph-2-ème ou céph-3-èse) ou un sel ou un dérivé K-sylilique d’un tel composé, ou un composé cor- Λ respondant possédant un groupe de la formule -COOR en posi-tion 4 (où R représente un atome d’hydrogène ou un groupe 5 * bloquant la fonction carboxyle) et possédant un anion E“ / associé, avec un acide de la formule A \—/ (ni) '-1— C.COOH

10 II V°CH2— p (dans laquelle R représente un groupe amino ou emino protégé) ou avec un sel d‘un tel acide, ou avec un agent acylant qui y 15 correspond, ou bien (B) on fait réagir un composé de la formule S^K H H \_/ Ξ |/B\ (iv) -L_c c0 NH i f " i V»2K| T , COOR 2 (dans laquelle R , B et la ligne en traités interrompus possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus 25 haut, R représente un atome d’hydrogène ou un radical bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste rempla-çable d’un nucléophile), ou un sel d’un tel composé, sur un composé pyridinique de la formule : J V (V)

30. V,-> p 36 (dans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, puis, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n’importe lesquelles 5. des réactions cui suiv.nt, en n’importe quel ordre approprié: ÿ p 3 • i) conversion d’un isomère Δ en l’isomère Δ souhaité, * ii) réduction d’un composé dans lequel 5 représente 0 pour former un composé dans lequel B représente > S, iii) conversion d’un groupe carbcxyle en une fonction ester 10 métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'une fonction sel atoxique et v) élimination de n’importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction K.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en 15 ce que le composé ce la formule (II) est le dichlorhycrate de (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniumméthyl)-cé?h-3-ème-4-carboxylate .

7. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d’ingrédient actif, au moins 20 un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique.

8. Acide de la formule (III) telle que définie dans la revendication 5» ainsi qve ses sels, esters et dérivés 25 réactifs. ..... cü—,, ..... . ____ » '* te 1 i