LU86611A1 - 2-oxo-1-(((sulfonyl substitute)amino) -carbonyl) azetidines - Google Patents
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Description
2-oxo-l-Ç £ (sulfonyl substitué)amino_7-carbonyl 7-azétidines.
Les composés répondant à la formule : ?2 5 R--NH J Rq 1 \ / 3 CH-
I I
^ C-N-C-NH-SO -R I
0^ 0 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables exercent 10 une activité antibactérienne. Dans la formule I et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les significations définies ci-après : 0
X
15 -OH
l i ° i i R représente -A^-N N-A^-C-Ag-^ ^ Nr , Ύ » o • . 20 k 2 Ο Ä
Y -OH
/-\ P I
5 -A..-N Ν-Αο-0-Α_·^^Ν·^ „ ‘ A/“
i i AJ
-A.-N N-Ac^ 1 5
Y
0 15 0
II OH
ΛΛ jQ
-A1 -N N-Ac^ " X k 0 ^ ^ 0 Ä_„ 25 I | -NH-A„YYn S ou
ö I
H
0 i
30 -OH
o|| -NH-A.-C-A.^^N·^ ; 4 6, ’
H
représente un groupe acyle dérivant d'un 35 acide carboxylique ; 3 et Rg sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe 5 phényle substitué ou un hétérocycle tétragonal, penta- ^ gonal, hexagonal ou heptagonal (désigné ci-après par R ) ou un des radicaux R„ et R^ représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe tri- 10 halométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, un groupe -CH,^ £ où ^ représente un groupe azido, un groupe amino (-NH2), un groupe hydroxy, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, 15 un groupe alcanoylamino, un groupe phénylearbonylamino, un groupe (phényl substitué)carbonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényl substitué)sulfonyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe cyano, un groupe 20 0 11 -A-C-NXgX^, un groupe -S-Xg ou un groupe -0-X2 (où A, X2, Xg et Xj ont les significations définies ci-après) J, un groupe -S-X2 ou un groupe -0-X2 £ où X2 représente un groupe alkyle, un groupe alkyle 25 substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl substitué)alkyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylalcanoyle, un groupe (phényl substitué)alcanoyle, = un groupe phénylearbonyle, un groupe (phényl substitué)- 30 carbonyle ou un groupe hétéroarylcarbonyle 77, un ?3 ?3 groupe -0-C-X^ ou un groupe -S-C-X^ £"où un ùes radi- 4 ou encore X^ et X^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, forment un groupe cycloalkyle ; et X^ représente un groupe formyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un > 5 groupe (phényl substitué)carbonyle, un groupe phényl- v alkylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)alkyl- carbonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbo- 0
H
nyle, un groupe aminocarbonyle (NH^-C-), un groupe
10 (amino substitué)carbonyle ou un groupe cyano (-C—N) "J
0 11 ou un groupe -A-C-NX^X^ {"où A représente un groupe -CH=CH-, un groupe -(CH2)m~, un groupe -(CHg) -0^ un groupe -(CH2)m-NH-, ou un groupe -CH2-S-CH2-, 15 m représente 0, 1 ou 2, tandis que X_ et X„ sont O / identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phé-nyle ou un groupe phényle substitué, ou Xg représente un atome d'hydrogène et X^, un groupe amino, un groupe 20 amino substitué, un groupe alcanoylamino ou un groupe alcoxy, ou Xq et X7 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un hétéro-cycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal^; A1 représente une liaison simple, 25 0 0 -NH-C-, -NH- ou -NH-NH-C- ; A2 représente une liaison simple, -NH-, 0 f -CH2-CH2-NH-, ou -C-NH-NH- ; 30 Aq représente -(0Ho) - où p représente 0 o à. p oo ou 1, -NH-C-NH-, -NH-C-NH-CH2-, -NH-CH2-, -0-CH2-0 0 -CH2-C-NH- ou -CH2-C-NH-CH2- ; 35 A4 représente -NH-, ~(CH2) -NH-, 5
Ο Ο CH2X
-NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- ou -N- où X représente un atome d’hydrogène, un groupe car-boxy ou un groupe carbamoyle et p représente 0 ou 1, ' 5 tandis que y représente 2, 3 ou 4 ;
Ag représente une liaison simple, -CH,,-, 0 -NH-CHp-, -N=CH- ou -C-NH-(CHp) - où q représente d. îL q 0 ou 1 ; 10 Ag représente une liaison simple, -CH=CH- ou τ(0Η2)^ où t représente 1, 2, 3 ou 4.
Les symboles ci-dessus (par exemple, A^, A2, Α^, A^, Ag et Ag) sont utilisés pour représenter des groupes d’atomes multiples. Ces groupes sont 15 introduits dans les formules structurales représentées dans la présente spécification dans l’ordre dans lequel ils sont présentés (c’est-à-dire de gauche à droite). Par exemple, si R représente 0
20 OH
I—I ί jT
-A^-N N ——’ et si A^ représente Y ä 25 0 11 -NH-C-, le groupe R devrait être
Ay"
30 0 | | I I
^ -NH-C-N N'^,^S>SsN , mais non Y 4 0 6 λ-·
: I—I
5 -C-NH-N N.— , Y « 0
On donnera ci-après les définitions des différents termes utilisés pour décrire les ß-lactames 10 de la présente invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans la présente spécification (à moins qu'ils ne soient limités d'une autre manière dans des cas spécifiques), soit individuellement, soit .corme partied'un groupe plus important.
15 Les expressions "groupe alkyle" et "groupe alcoxy" désignent à la fois des groupes à chaîne i droite et à chaîne ramifiée. Parmi ces groupes, ceux comportant 1 à 10 atomes de carbone sont préférés.
Les expressions "groupe cycloalkyle" et 20 "groupe cycloalcényle" désignent des groupes cycloalkyle et des groupes cycloalcényle comportant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.
L'expression "groupe alkyle substitué" désigne des groupes alkyle substitués par un ou plu-25 sieurs (de préférence, 1, 2 ou 3) groupes azido, groupes amino (-NH2), atomes d'halogènes, groupes hydroxy, groupes carboxy, groupes cyano, groupes alcoxycarbonyle, groupes aminocarbonyle, groupes alcanoyloxy, groupes alcoxy, groupes phényloxy, 30 groupes (phényl substitué)oxy, groupes mercapto, groupes alkylthio, groupes phénylthio, groupes (phényl substitué)thio, groupes alkylsulfinyle ou groupes alkylsulfonyle.
Les expressions "groupe alcanoyle", "groupe 35 alcényle" et "groupe alcynyle" désignent à la fois 7 des groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée.
Parmi ces groupes, ceux comportant 2 à 10 atomes de carbone sont préférés.
Les expressions "halogène" et "halo" dési-5 gnent le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
* L'expression "groupe phényle substitué" désigne un groupe phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino (-Nl·^), atomes d'halogènes, groupes hydroxy, trifluorométhyle, alkyle (contenant 1 à 4 10 atomes de carbone), alcoxy (contenant 1 à 4 atomes de carbone), alcanoyloxy, aminocarbonyle ou carboxy.
L'expression "hétérocyclique tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal" (désigné par "R ") désigne des groupes aromatiques et non aromati- Λ 15 ques substitués et non substitués contenant un ou plusieurs atomes (de préférence, 1, 2 ou 3) d'azote, d'oxygène ou de soufre. Parmi les substituants, il y a le groupe oxo (=0), les atomes d'halogènes, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, \ 20 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furfurylidène-amino 0^^ CH=N- 25 ( ^ ^ ), benzylidène-amino et alkyle substitués (le groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone). Un type d'"hétérocycle tétragonal, ^ pentagonal, hexagonal ou heptagonal" est le groupe 30 "hétéroaryle". L'expression "hétéroaryle" désigne „ les hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux qui sont aromatiques. Parmi les groupes hétéroaryle, il y a les groupes tétrazolyle, triazinyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, 35 thiazolyle, imidazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1,2,3- 8 triazolyle, thiényle, pyrrolyle, furannyle et pyri-dinyle substitués et non substitués. Parmi les hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupes hétérocycliques complètement ou partielle-- 5 ment saturés), il y a, par exemple, les groupes * hexahydroazépinyle, dihydrothiazolyle, tétrahydro- pyrimidinyle, pyrrolidinyle, oxazolidinyle, imidazo-lidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiétanyle, oxétanyle et azétidinyle substitués et non substitués. 10 Parmi les hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux substitués, il y a, par exemple, les groupes l-alkyl-3-azétidinyle, 2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidi-nyle, 3-benzylidène-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 15 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-v* 1-imidazolidinyle, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-l-imidazo lidinyle, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-£* (alcoxy-carbonyl)amino .7-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-ΖΓ 2-£“ (al-20 coxycarbonyl)amino J7éthyl^7-2-oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-l-hexahydro-azépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydro-furannyle, 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5-dioxo-l-25 pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle et 4-phényl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle.
L'expression "groupe amino substitué" désigne un groupe répondant à la formule -NXgXg où Xg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, 30 un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un ς, groupe phénylalkyle ou un groupe (phényl substitué)- alkyle, tandis que Xg représente un groupe alkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl substitué)-35 alkyle, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe 9 alcoxy, un groupe phénylalcoxy ou un groupe amino (-nh2).
L'expression "groupe acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organi-5 que (c'est-à-dire un acide carboxylique) par élimi- - nation du groupe hydroxy. Certains groupes acyle sont évidemment_préférés, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du cadre de la présente invention. Parmi les groupes 10 acyle, il y a, par exemple, les groupes acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques de ß-lactames comprenant l'acide 6-amino-pénicillanique et ses dérivés, ainsi que l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés (voir, par 15 exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par
Flynn, Academie Press (1972), DE-0S-2.716.677 publié le 10 octobre 1978, le brevet belge 867.994, publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.152.432 accordé le 1er mai 1979, le brevet 20 des Etats-Unis d'Amérique 3.971.778 accordé le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.172.199 accordé le 23 octobre 1979 et le brevet britannique 1.348.894 publié le 27 mars 1974). Les parties de ces références décrivant différents 25 groupes acyle sont mentionnées ici à titre de référence. La liste ci-après de groupes acyle est donnée afin d'exemplifier davantage l'expression "groupe acyle" ; cette liste ne doit pas être considérée *·» comme une liste limitant cette expression. Parmi 30 les groupes acyle, il y a, par exemple : c, (a) les groupes aliphatiques répondant à la formule : 0
II
v°- 35 où R représente un groupe alkyle, un groupe cyclo- q.
10 alkyle, un groupe alcoxyf un groupe alcényle, un groupe cycloalcényle, un groupe cyclohexadiényle,ou un groupe alkyle ou un groupe alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halo-5 gènes, ainsi que par un ou plusieurs groupes cyano, - nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.
1 (b) Les groupes aromatiques carbocycliques répondant aux formules :
R
10 ° y-(Cti2>n-C- 15 l
R
20 ^° (Τ' ·λ\—0H2-0-C-
R
25 ° 'S- 0-CH2-C-
R
30 ° . <7^· ·*Μ—S-CH2-C- ou 11
R
2 -ch2-s-c- 5 où η représente 0, 1, 2 ou 3 ; R^, Rq et R^ repré- ~ sentent chacun indépendamment l'un de 11 autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle 10 contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe amino-méthyle ; et R représente un groupe amino, un groupe hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, un groupe formyloxy, un sel sulfo, un sel sulfoamino, 15 un groupe azido, un atome d'halogène, un groupe hydrazino, un groupe alkylhydrazino, un groupe phényl-hydrazino ou un groupe /7 (alkylthio) thioxométhyl 77-thio.
Parmi les groupes acyle aromatiques carbo-20 cycliques préférés, il y a ceux répondant aux formules : HO-U \\-CH2-C-
Or1 CH2NH2 Π 30 HO-(/ y- CH-C- (Rg représente,
Re de préférence, un sel carboxy ou un sel sulfo) et 12 /Γ\ - U 'V—-CH-C- (He représente, V=/ Re de préférence, un sel carboxy ou un sel sulfo).
5 (c) Des groupes hétéroaromatiques répondant aux formules : 0
Rf_(CH2)n-C- 0 10 Rp-CH-C-
1 I
R
e 0
Rf-0-CH2-C- 0 15 Rf_S-CH2-C-
0 0 Il II
Rf-G - C- où n représente 0, 1, 2 ou 3 ; R a la signification définie ci-dessus et R^ représente un noyau hétéro-20 cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal substi tué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence, 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Parmi les noyaux hétérocycliques, il y a, par exemple, les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, 25 pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyri-midinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Parmi les substituants, il y a, par exemple, les atomes d'halogènes, le groupe hydroxy, le groupe nitro, le ' groupe amino, le groupe amino protégé, le groupe 30 cyano, le groupe trifluorométhyle, les groupes alkyle -- contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou 0 hooc-ch-ch2-o-c-nh- 35 NH2 13
Parmi les groupes acyle hétéroaromatiques préférés, il y a les groupes répondant aux formules ci-deSsus dans lesquelles représente un groupe 2-amino-4-thiazolyle, un groupe 2-amino-5-halo-4-5 thiazolyle, un groupe 4-aminopyrimidin-2-yle, un groupe 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle, un groupe 2-thiényle, un groupe 2-furannyle ou un groupe 6-aminopyridin-2-yle.
(d) Des groupes 00 (2,3-dioxo-l-pipéra-10 zinyl 4-substitué)carbonyl_7aminoJ7arylacétyle répondant à la formule : 0 0 /-\ -C-CH-NH-C-N N-R.
15 dans laquelle R est un groupe aromatique (y compris g les groupes aromatiques carbocycliques tels que ceux répondant à la formule :
R
20 Rb -^iyr ^ et les groupes hétéroaromatiques rentrant dans la définition de R^) ; et R^ représente un groupe alkyle, 25 un groupe alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ainsi que par un ou plusieurs groupes cyano, nitro, amino ou mercapto), un groupe aryl- méthylène-amino (c'est-à-dire -N=CH-R où R a la g g 30 signification définie ci-dessus), •ï ς, 0
II
un groupe arylcarbonylamino (c'est-à-dire -NH-C-R
ê où R a la signification définie ci-dessus) ou un & groupe alkylcarbonylamino.
14
Les groupes ce (2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)carbonyl JJamino ,7arylacétyle préférés englobent ceux dans lesquels Rh représente un groupe éthyle, un groupe phénylméthylène-amino ou un groupe " 5 2-furylméthylène-aralno.
(e) Les groupes (oxlmino substitué)aryl-acétyle répondant à la formule : 0 -C-C=N-0-R.
10 R
g dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus et Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, CH2 - (pH2)1 2 ou 3 ’
^C-^COOH
15 un groupe 2-pyrazolylméthyle, un groupe (2-oxo-3- pyrrolidinyl)méthyle, un groupe alkylaminocarbonyle, 0 I!
un groupe arylaminocarbonyle (c'est-à-dire -C-NH-R
g où R a la signification définie ci-dessus) ou un
O
20 groupe alkyle substitué (oùüe groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ainsi que par un ou plusieurs groupes cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatiques (comme défini par R ), carboxy (y compris leurs sels), amido, o 25 alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphényl- méthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxy- phosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, ^ dialcoxyphosphinyle ou tétrazolyle).
Les groupes (oximino substitué)arylacétyle 30 préférés englobent ceux dans lesquels R est un ^ g groupe 2-amino-4-thiazolyle. Sont également préférés, les groupes dans lesquels R^ est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 2,2,2-trifluoré- 35 thyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle.
15 (f) Les groupes (acylamino)arylacétyle répondant à la formule : 0 0
Il II
-C-CH-NH-C-R.
„ · J
5 R
g
dans laquelle R a la signification définie ci-dessus S
et R. représente J
R
Rb 10 'V-1-0-, un groupe amino, un groupe alkylamino, un groupe (cyanoalkyl)amino, un groupe amido, un groupe alkylamido, un groupe (cyanoalkyl)-amido, 15 tjHs ° -CH2-NH-C-(' N -CH-CH2-C-NH-CH3
\zzz/ HO
-f^>/AS02-N(CH2-CH2-0H)2 , ·
20 \zZ-N \— / \— N
OH
OH OH
25 rîf *| Λ~λ ° 30 ho ^ C H°-—!r 0 16
Parmi les groupes (acylamino)arylacétyle préférés répondant à la formule ci-dessus, il y a ceux dans lesquels R. est un groupe amino ou un
J
groupe amido. Sont également préférés, les groupes - 5 dans lesquels R est un groupe phényle ou un groupe o - 2-thiényle.
(g) Les groupes E E E 2-oxo-l-imidazolidi-nyl 3-substitué J7carbonylJ7amino j^rylacétyle répondant à la formule : 10 0 ο ο ^ -C-CH-NH-C-N N-R, . I I k
Rg 0H2— C«2 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus o 15 et Rk représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyl-sulfonyle, un groupe arylméthylène-amino (c1est-à-dire " -N=CH-R où R a la signification définie ci-dessus), o o 0
II
-C-Rm (où Rm représente un atome d'hydrogène, un 20 groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué par un halogène), un groupe aromatique (comme défini pour R ci-dessus), un groupe alkyle ou un groupe alkyle o substitué (où le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ainsi que par un ou 25 plusieurs groupes cyano, nitro, amino ou mercapto).
Les groupes CEE 2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué _7carbonylJ7aminoJarylacétyle préférés répondant à la formule ci-dessus englobent ceux dans i- lesquels R est un groupe phényle ou un groupe 2-
O
30 thiényle. Sont également préférés, les groupes dans c, lesquels R^ est un atome d'hydrogène, un groupe méthylsulfonyle, un groupe phénylméthylène-amino ou un groupe 2-furylméthylène-amino.
Les composés de la présente invention 35 forment des sels basiques avec différentes bases 17 inorganiques et organiques qui rentrent également dans le cadre de la présente invention. Parmi ces sels, il y a les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les * 5 sels formés avec des bases organiques, par exemple, la dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl-D-glucamine, 1'hydrabamine et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, encore que d'autres sels sont également utiles, par exemple, 10 lors de l'isolation ou de la purification du produit.
Certains composés de la présente invention peuvent être cristallisés ou recristallisés dans des solvants contenant de l'eau. Dans ce cas, il peut se former de l'eau d'hydratation. La présente inven-15 tion envisage des produits d'hydratation stoechiométriques, de même que des composés contenant des quantités variables d'eau que l'on peut former par des procédés tels que la lyophilisation.
Les ß-lactames de formule I contiennent au 20 moins un centre chiral—l'atome de carbone en position 3 du noyau ß-lactame auquel le substituant acylamino ("R^-NH-") est fixé. La présente invention concerne les ß-lactames qui ont été décrits ci-dessus et dans lesquels la stéréochimie sur le centre chiral en 25 position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration existant sur l'atome de carbone en position 6 de pénicillines obtenues naturellement (par exemple, la pénicilline G) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 de céphamycines 30 obtenues naturellement (par exemple, la céphamycine C).
« c, Le cadre de la présente invention englobe également des mélanges racémiques contenant les ß-lactames décrits ci-dessus.
Les ß-lactames de formule I et leurs sels 35 pharmaceutiquement acceptables exercent une activité 18 contre les organismes gram-positifs et gram-négatifs. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme agents en vue de combattre des infections bactériennes (y compris les infections des 5 voies urinaires et les infections des voies respira toires) chez les mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et analogues), ainsi que chez l'être humain.
10 Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de la présente invention à un mammifère qui en nécessite, en une quantité d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence, d'environ 15 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été adoptés dans le 4 passé pour distribuer des pénicillines et des cépha losporines sur le siège de l'infection, sont égale-i ment envisagés pour être utilisés avec les ß-lactames 20 de la présente invention. Parmi ces modes d'administration, il y a l'administration par voie orale, l'administration par voie intraveineuse, l'administration intramusculaire, de même que les suppositoires.
Les ß-lactames de formule I peuvent être 25 préparés à partir d'une 2-azétidinone protégée sur le groupe amino en position 3 et répondant à la formule: ?2 !
CH-C-R, II
30 I I
c, C-NH
o-^*
Dans la formule II et tout au long de la spécification, le symbole "R4" désigne un groupe 35 protecteur du groupe amino. Ces groupes sont bien 19 connus dans le domaine de la chimie des ß-lactames et le groupe particulier choisi n'est pas critique. Les groupes benzyloxycarbonyle, trityle et t-butoxy-carbonyle sont des exemples de groupes protecteurs.
- 5 La réaction d'un ß-lactame de formule II avec un isocyanate répondant à la formule :
o=c=n-so2-y III
dans laquelle Y est un groupe qui s'éloigne tel que le chlore, donne le composé correspondant répondant 10 à la formule :
RP
vNîu ;
^ * CH-C-R0 IV
I I
15 _ N-C-NH-S02-Y
* De préférence, la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxy- 20 éthane, le dichlorométhane, 1'acétonitrile ou des mélanges de ces solvants. Le déplacement du groupe qui s'éloigne "Y" avec le groupe désiré "R" peut être effectué en utilisant le nucléophile approprié répondant à la formule :
25 RH V
éventuellement en présence d'une base (par exemple, la triéthylamine), pour obtenir le composé correspondant répondant à la formule : ?2 30 ; c, R4-NH ---R3
N-C-NH-SO^-R
0^^ S
VI
20
En variante, le déplacement du groupe qui s'éloigne, peut être effectué par réaction d'un composé de formule IV avec une forme protégée d'un composé de formule V. Après la réaction de déplacement, 5 les groupes protecteurs peuvent être éliminés en adoptant des techniques bien connues pour obtenir un ; composé de formule VI.
Les formes protégées d'un composé de formule V, ainsi que de tous les réactifs décrits ici, qui 10 contiennent une fraction 3-hydroxy-4-pyridone, englobent les composés dans lesquels le groupe hydroxy est protégé, les composés dans lesquels le groupe hydroxy et l'atome d'azote du noyau sont protégés, ainsi que les composés dans lesquels les deux atomes d'oxygène 15 de la pyridone sont protégés. Parmi les groupes protecteurs, il y a, par exemple, le groupe silyle - (par exemple, le groupe triméthylsilyle), le groupe benzyle et le groupe acyle (par exemple, le groupe acétyle). Si l'on utilise un groupe silyle, la dé-20 protection ultérieure peut être effectuée en adoptant une hydrolyse ou un clivage à l'intervention d'un fluorure. Si l'on utilise un groupe benzyle, la déprotection ultérieure peut être effectuée par hydro-génolyse. Si l'on utilise un groupe acyle, la dé-25 protection ultérieure peut être effectuée par hydro lyse.
La déprotection d'un composé de formule VI en adoptant des techniques classiques donne le produit intermédiaire clef correspondant répondant à la 30 formule : 21 h m2
CH C-R3 VII
5 C_N-C-NH-SO -R
il ^ 0^ 0 ou un de ses sels. Bien entendu, la réaction de déprotection particulière adoptée dépendra du groupe protecteur ("R^") présent. Si, par exemple, R^ est 10 un groupe protecteur t-butoxycarbonyle, la déprotection peut être effectuée par traitement d'un composé de formule VI avec un acide (par exemple, l'acide formique ou l'acide trifluoracétique). Si, par exemple, R^ est un groupe protecteur benzyloxycarbonyle, 15 la déprotection peut être effectuée par hydrogénation catalytique d'un composé de formule VI. En variante, - le groupe protecteur R^ peut être éliminé simultané ment avec les autres groupes protecteurs de pyridone immédiatement après la réaction de déplacement décrite 20 ci-dessus.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent être adoptées pour convertir un produit intermédiaire de formule VII en un produit correspondant de formule I. Parmi ces techniques, il y a, par 25 exemple, la réaction d'un composé de formule VII avec un acide carboxylique (R^OH), ou un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure d'acide carboxylique correspondant. La réaction avec un acide carboxylique se déroule le plus aisément en présence d'un carbo-30 diimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ainsi a que d'une substance capable de former un ester actif in situ, par exemple, le N-hydroxybenzotriazole.
Lorsque le groupe acyle (R^) contient une fonctionnalité réactive (par exemple, des groupes amino ou car-35 boxy), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord 22 ces groupes fonctionnels, puis d'effectuer la réaction d'acylation et enfin, de déprotéger le produit obtenu.
Un autre procédé en vue de préparer les - 5 composés de formule I consiste à acyler tout d'abord (les techniques d'acylation ont été décrites ci-dessus) une 3-amino-2-azétidinone répondant à la formule : ?2 io _______ ; vin
-C-RQ
I I
^ C NH
- 15 pour obtenir un produit intermédiaire répondant à la formule : ?2
R^-NH J IX
CH-C-R
2° Il
_NH
0 0
II
Un groupe activateur -C-NH-S02-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule IX 25 (en adoptant les procédés décrits ci-dessus) pour obtenir le produit correspondant de formule I. Lorsque la chaîne latérale acyle "R^" contient une fonctionnalité réactive (par exemple, des groupes amino), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ces 30 groupes fonctionnels^puis d'effectuer l'addition du groupe activateur en position 1 et enfin, de déprotéger le produit obtenu.
Une autre synthèse encore en vue de préparer des composés de formule I consiste à utiliser une 35 3-azido-2-azétidinone répondant à la formule : 23 ?2 i ^ CH-C-Rg
5 . C_NH X
0 0 11 ; Un groupe activateur -C-NH-SOg-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule X (en adoptant les procédés décrits ci-dessus) pour 10 obtenir le composé correspondant répondant à la formule : ?2 N3 \ ^CH-0-R,
15 II
C_N-C-NH-S02-R XI
* 0 0
La réduction d'un produit intermédiaire de * formule XI donne le produit intermédiaire correspon- 20 dant répondant à la formule : ?2 NH2^v. ;
^ CH-C-R0 VII
I I
25 C_N-C-NH-S02-R
0^ δ
La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique (par exemple, avec du charbon palladié ou de l'oxyde de platine) ou avec des agents 30 réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine. Comme on 1'a décrit ci-dessus, à partir de ces pro- j duits intermédiaires clefs (composés de formule VII), en adoptant des techniques classiques d'acylation, il est possible de préparer les produits de formule 35 I.
24
En variante, une 3-azido-2-azétidinone de formule X peut être réduite en 3-amino-2-azétidinone correspondante répondant à la formule : ?2 5 nh2\ ;
^CH 0-Ro VIII
I I
_NH
0 ^ 10 La réduction peut être effectuée par hydro génation catalytique (par exemple, avec du charbon palladié ou de l'oxyde de platine) ou avec des agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine. On peut faire réagir une 3-amino-2-azétidinone de 15 formule VIII comme décrit ci-dessus (c'est-à-dire qu'on la soumet tout d'abord à une acylation,puis à un traitement comme décrit ci-dessus pour introduire 0
II
un groupe activateur -C-NH-SOg-R en position 1) pour 20 obtenir les produits de formule I.
Selon une autre synthèse en vue de préparer les composés de formule I dans laquelle R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, on utilise un acide 6-acylaminopénicillanique répondant à la 25 formule :
VNHV
CH-CH C(CH,)„
I I I
> _ N_CH-COOH XII
30 0^ - ou un de ses sels, comme matière de départ. En adap tant les procédés décrits dans la littérature, on peut obtenir la 3-acylamino-2-azétidinone à partir de l'acide 6-acylaminopénicillanique correspondant 35 de formule XII : voir, par exemple, Chem. Soc, Special 25
Publication N° 28, page 288 (1977), The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, page 257 et Synthesis, 494 (1977).
Comme décrit dans la littérature, l'acide 5 6-acylaminopénicillanique ou un de ses sels peut être désulfuré pour donner un composé répondant à la formule :
R1-NH
^CH-CPL XIII
10 I I
^ C_N-CH-CH(CH )
0 COOH
par réduction en utilisant du nickel de Raney. La réaction peut être effectuée dans l'eau dans des 15 conditions de reflux.
Le remplacement du groupe carboxy d'un composé de formule XIII par un groupe acétate avec hydrolyse ultérieure donne la 3-acylamino-2-azétidinone correspondante répondant à la formule :
20 R--NH
1 \ _
CH-CH0 XIV
i i
_NH
25 En traitant un composé de formule XIII avec de l'acétate cuprique et du tétracétate de plomb dans un solvant organique (par exemple, 1'acétonitrile), on remplace le groupe carboxy par un groupe acétate. L'hydrolyse du composé obtenu peut être effectuée en 30 utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium. 0
II
Un groupe activateur -C-NH-SO^-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule XIV (en donnant des produits de formule I dans laquelle 35 R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène) 26 en adoptant les procédés décrits ci-dessus.
Une autre variante encore des méthodes de synthèse décrite ci-dessus pour préparer un composé de formule I dans laquelle R2 et Rg représentent 5 chacun un atome d'hydrogène, consiste à désulfurer tout d'abord l'acide 6-aminopénicillanique, acyler le composé obtenu pour obtenir un composé de formule XIII, puis procéder comme décrit ci-dessus pour obtenir tout d'abord une 3-acylamino-2-azétidinone de 10 formule XIV, puis un produit de formule I.
Les azétidinones de formule I peuvent également être préparées à partir d'amino-acides répondant à la formule :
OH
15 “W L*R2
^CH-C-R3 XV
^ C_OH
0^ 20 Le groupe amino est tout d'abord protégé (avec un groupe protecteur "R4", par exemple, le groupe t-butoxycarbonyle). Le groupe carboxy de 1'amino-acide protégé est ensuite mis à réagir avec une amine répondant à la formule :
25 Z-0-NH2 XVI
dans laquelle Z représente un groupe alkyle, un groupe benzyle ou un groupe triphénylméthyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un composé répondant à la formule :
30 OH
V® L\NR2
^CH C-Rg XVII
C_NH-O-Z
35 0ίίί:^ 27
Le groupe hydroxy d’un composé de formule XVII est converti en un groupe qui s'éloigne ("OL") avec un réactif tel que le chlorure de méthane-sul-fonyle ou un complexe de pyridine-SO^.
5 Le composé complètement protégé répondant à la formule :
: OL
R.-NH XVIII
CH- C - Rq
10 I
V, C_NH-O-Z
est cyclisé par traitement avec une hase, par exemple, le carbonate de potassium. De préférence, la réac-15 tion est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange d'un solvant organique et d'eau dans des conditions de reflux et elle donne un composé répondant à la formule : R4-NH sr2 20 ^CH C*- Rg
^ C_N-O-Z XIX
En variante, la cyclisation d'un composé 25 de formule XVII peut être effectuée sans convertir tout d'abord le groupe hydroxy en un groupe qui s'éloigne. Le traitement d'un composé de formule XVII avec la triphénylphosphine et 1'azodicarboxylate m s. de diéthyle donne un composé de formule XIX.
30 Des exemples de procédés en vue de conver- tir un composé de formule XVIII en un composé de formule XIX sont décrits dans J. Amer. Chem. Soc., 102, 7026 (1980) et J. Org. Chem., 47, 5160 (1982).
Les deux méthodes décrites ci-dessus pour 35 la cyclisation d'un composé de formule XVII donnent 28 lieu à l'inversion de la stéréochimie sur l'atome de carbone comportant les substituants et lorsque ceux-ci ne sont pas identiques.
L'élimination du groupe protecteur de la 5 position 1 d'une azétidinone de formule XIX peut être effectuée via la réduction au sodium lorsque Z est - un groupe alkyle, pour donner un produit intermédiaire répondant à la formule : VN» ^R2 10 CH C - R,
I I
_NH II
(au moins un des radicaux Rg et R^ est un atome 15 d'hydrogène). Si Z est un groupe benzyle, l'hydrogénation catalytique (par exemple, avec du charbon ' palladié) donnera initialement le composé N-hydroxy correspondant qui, lors du traitement avec du tri-chlorure de titane, donne un produit intermédiaire 20 de formule II. Si Z est un groupe triphénylméthyle, l'acide formique ou un mélange d'eau et d'acide acétique a 70% donnera initialement le composé N-hydroxy correspondant.
0 fl 25 Un groupe activateur -C-NH-S02-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule II en adoptant les procédés décrits ci-dessus et le ; composé obtenu peut être déprotégé et acylé.
- On peut préparer les nucléophiles de formule 30 V dans laquelle R représente 29 Λ/* I I : X J.
5 -Α^-Ν N-A^-C-Ag N"^ , tandis que Α^ et Τ *
Ag représentent chacun une simple liaison, en faisant réagir un dérivé silylé de 2-imidazolidinone
10 I I
(HN NH) , ou l'anion de 2-imidazolidinone formé
V
O
avec une base forte non nucléophile, avec un dérivé 15 activé protégé de manière appropriée d'un acide répondant à la formule : 0 H0 il ΤΠ s
20 [I I__Ag-C-OH XX
H
pour obtenir, lors de la déprotection, le composé correspondant répondant à la formule : 25 1 i i o fi ij
HN N-C-A_-^\N^ XXI
N/ 6
T
30 0
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, 1'acétonitrile, le dichlorométhane ou le tétrahydro-furanne. L'acide de formule XX peut être activé avec 35 le dicyclohexylcarbodiimide ou une combinaison de 30 dicyclohexylcarbodiimide et d'hydroxybenzotriazole.
Un dérivé activé et protégé de manière appropriée d'un composé de formule XX peut également être le chlorure d'acide correspondant (préparé avec des 5 réactifs tels que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle - ou la triphénylphosphine/tétrachlorure de car bone) ou un anhydride mixte (préparé avec des réactifs tels que le chlorure de diphénylphosphoryle, le 10 chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'iso-butyle).
Le composé de formule XX dans laquelle Ag est une simple liaison, peut être préparé comme décrit dans la littérature ; voir Helv. Chem. Acta, 15 43, 469 (1960) et J. Med. Chem., 17, 1 (1974).
Le composé de formule XX dans laquelle Ag représente -CH=CH- peut être formé en oxydant
I N CH2-0H XXII
t
H
(avec une protection appropriée) en aldéhyde corres-25 pondant répondant à la formule : 0 ho Y|] ° N H ch xxiii 30
’ I
H
(avec protection appropriée), en faisant réagir l'aldéhyde avec un dérivé protégé sur le groupe carboxy 31
I (/ \\ή— P=CH-C-OH XXIV
et en procédant à une déprotection pour obtenir 5 0 HO Π Ύιΐ -
l| IJ___CH=CH-C-OH
XXV
10 H
Les composés de formule XX dans laquelle
Ag représente ^ représente 2, 3 ou 4, peuvent être formés par conjugaison d'un composé de % formule XXIII (avec protection appropriée) avec un 15 réactif de Wittig répondant à la formule :
—p=CH"(CH2)t ^C-OH XXVI
; (avec protection appropriée sur le groupe carboxy), 20 puis par hydrogénation ultérieure de la double liaison exocyclique obtenue et une déprotection pour obtenir 0
hov JL
25 °
(I I ^(CH2)t-C-0H
XXVII
H
où t représente 2, 3 ou 4.
30 Les composés de formule XX dans laquelle
Ag représente -(CHg)^- et t représente 1, peuvent être formés par réaction d'un composé protégé de manière appropriée répondant à la formule : 32 Ο Η0
I I . CHnL XXVIII
\ ^ a 5 ι Η : (où L est un groupe qui s'éloigne tel qu'un chlorure,
Ci un bromure, un groupe méthane-sulfonyloxy ou un groupe toluène-sulfonyloxy) avec un cyanure, puis 10 par hydrolyse ultérieure et déprotection pour obtenir le composé de formule XXVII où t représente 1. On peut préparer un composé de formule XXVIII à partir d'un composé de formule XXII (avec protection appropriée) par des procédés bien connus dans la technique 15 (par exemple, le chlorure de thionyle ou le chlorure de méthane-sulfonyle/triéthylamine).
Le nucléophile de formule V dans laquelle R représente , 0 20 /\>°H I I ° Ij.
-A^-N Rf-Ag-C-Ag*^ , A^ est une liaison ïï à 0 25 simple et A^ représente -NH-, peut être préparé en faisant réagir un dérivé activé et éventuellement protégé d'un composé de formule XX avec la 1-amino- i—1 2-imidazolidinone (HN N-NH,,) pour obtenir, lors 30 ïï 0 de la déprotection : 33 Ο
il OH
xxix i—i ? 1 1 5 HN -Ν-ΝΗ-Ο-Α^^Ύν^ T ή
- O
Les nucléophiles de formule V dans laquelle Λ I-1 S 1 ) R représente -A1 -N N-A.-C-A,, ^ , k. est 1 'w' 26 , 1
Y
15 0 une liaison simple et A^ représente -CH^-CH^-NH-, peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé activé et éventuellement protégé d'un composé de * formule XX avec la l-(2-aminoéthyl)-2-imidazolidi-
20 I—I
none (HN rj-CH2CH2NH2) pour obtenir, lors de la Π 0 déprotection : 25 0 Ù °h
YY/ XXX
I-1 2 XJ
HN N-CH0-CH0-NH-C-Ac-^\N^ V 2 2 6 ,
H
0
Les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 34 JL“ 1 1 ° Ji j 5 -A1-N N-A^-C-A-'·"’^ , A. est une liai- 1 W 2 6 , 1
T
- 0 0 11 son simple et A2 représente -C-NH-NH-, peuvent être préparés en faisant réagir 10 /T~\ 2 2 y— ch2-o-c-nh-nh-c-ci xxxi avec une forme silylée de 2-imidazolidinone, l'anion de 2-imidazolidinone formé avec une base forte non 15 nucléophile ou avec la 2-imidazolidinone en présence d'une base organique pour obtenir
?, ?,\ I
\ 'Vch2-o-c-nh-nh-c-n NH XXXII
20 \zm/ Nn[| 0 L'hydrogénation catalytique du composé de formule XXXII donne le·composé répondant à la formule : o i—1
25 . H0N-NH-C-N N-H XXXIII
V
0 qui peut être couplé avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un composé de formule XX pour 30 donner, lors de la déprotection : 35 rV“ j I ο ° Π Π χχχιν 5 ΗΝ N-C-NH-NH-C-Ac-^^N^ Y » = 0
En variante, on peut préparer le composé de formule XXXIII en faisant tout d'abord réagir la 10 l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone avec l'hydrazine protégée par le groupe t-butoxycarbonyle pour obtenir I I s s
HN. N-C-NH-NH-C-O-C(CH0)_ XXXV
X/ O o
15 T
0 et en déprotégeant le composé de formule XXXV.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 20 0 -A1 -N N-Ap-C-A-«^ , A. représente 1 CD, 1
25 V
0 0 1! -NH-C- et A2 représente une liaison simple, en faisant ; réagir un composé répondant à la formule : 30 0
-OH XXXVI
21 I 2 J J
Cl-C-N N-C-A*
35 H
0 36 (avec une protection appropriée) avec 1'hexaméthyl-disilazane pour obtenir, lors de l'hydrolyse et de la déprotection, un composé répondant à la formule : 0
5 JL
oh xxxvii SI—IS Jfjr H_N-C-N N-C-A“^ Y » 10 0
On peut préparer les composés de formule XXXVI (avec protection appropriée) en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule XXI (éventuellement protégé) avec du phosgène.
15 En variante, on peut préparer un composé de formule XXXVII en faisant réagir une forme protégée d'un composé de formule XXI avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, cette réaction étant suivie de l'hydrolyse du produit intermédiaire obtenu, ainsi 20 que du clivage des groupes protecteurs.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
25 —OH
I-1 2 1 JJ 2 -A.-N N-A0-C-Ac , A, représente -NH-C- 1 v / 2 6 , !
Y
i o 30 et A2 représente -NH-, en faisant réagir une forme silylée du composé 37
I I
HN N-NH-Prot XXXVIII
Y
0 5 où le symbole Prot peut être un groupe protecteur du groupe amino tel qu'un groupe t-butoxycarbonyle ou - un groupe benzyloxycarbonyle, avec du phosgène pour obtenir 0 |-1
10 Cl-C-N N-NH-Prot XXXIX
V
0 que l'on peut faire réagir avec de 1'hexaméthylsila-zane pour obtenir, lors de la déprotection : 15 ° |-1
NH0-C-N N-NH. XL
Y
La réaction du composé de formule XL avec 20 . une forme activée et éventuellement protégée d'un composé de formule XX donne, lors de la déprotection : 0 25 si i 2 JCjT xli NH0-C-N N-NH-C-Ac ^N"^ ! Y * * 0 - En variante, on peut préparer un composé 30 de formule XL en faisant réagir le composé répondant à la formule : 38 1 1
ΗΝ N-N=CH-Sf y XLII
II
0 - 5 avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir, lors de l'hydrolyse :
SI I
h2n-c-n n-n=ch—. y xliii 10 0
Le traitement de ce composé avec un acide aqueux donne un sel du composé de formule XL.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 15 0
OH
ri s Xf ' -A^-N N-A2“C-Ag ^ Nr , A^ représente
20 H
0 0
II
-NH-C- et A2 représente -CH2-CH2-NH-, en déprotégeant tout d'abord la l-(aminocarbonyl)-3-£"2-£ £ (t-butoxy)-25 carbonylJ7amino ,7éthyl.7-2-imidazolidinone et en couplant le composé obtenu avec une forme activée d'un composé de formule XX (éventuellement protégé) pour obtenir, après déprotection : 0
30 II 0H
o |-1 o jf JJ XLIV
HoN-0-N . N-CH0-CH0-NH-C-Ac<X'K>^ N ^ 2 2 6 ,
T
35 0 39
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
A
5 —OH
I I ° Ij, -A -N N-A0-C-Ac , A. représente 1 2 6 , 1
Y
0
10 0 O
II II
-NH-C- et A2 représente -C-NH-NH- en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule XXXIV (éventuellement protégé) avec du phosgène, puis avec 1'hexaméthyldisilazane pour obtenir, lors de l'hydro-15 lyse et de la déprotection : 0
ilÎT0H
o | | ο o II JJ xlv
20 H0N-C-N N-C-NH-NH-C-A/^^ÎT
2 Y 6 » 0
En variante, on peut préparer un composé de formule XLV en faisant réagir une forme protégée 25 d'un composé de formule XXXIV avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis en hydrolysant le produit intermédiaire obtenu et en clivant les groupes protecteurs. En variante, on peut faire réagir le composé XXXII avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, 30 pour procéder ensuite à l'hydrolyse du produit inter médiaire formé afin d'obtenir : 40 I I ο ο
5 NH2C0N N-C-NH-NH-C-0-CH2—(f \\ XLVI
T w 0
La déprotection du composé XLVI par hydro-génolyse donne : 10 0|--------1 0
NH-CN N-C-NH-NH0 XLVII
V
o que l'on peut coupler avec un dérivé activé et éven-15 tuellement protégé d'un composé de formule XX pour obtenir, lors de la déprotection, un composé de formule XLV.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 20 0
_OH
i i ° i i I I " y -A^-N \représente -NH-
25 J] H
0 et Ag représente une liaison simple, en couplant le composé de formule XXXVIII à une forme activée d'un ; composé de formule XX (éventuellement protégé) et en 30 clivant le groupe protecteur pour obtenir : 41
rV
i i s JL Jj
5 H0N-N N-C-A.YYnY XLVIII
Y * o
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 10 0
A OH
^ d Ό , Ai représente -NH- 15 Π « 0 et A2 représente -NH-, en couplant un dérivé monoprotégé (de préférence, avec un groupe t-butoxycarbo-nyle ou un groupe benzyloxycarbonyle) de la 1,3-20 diamino-2-imidazolidinone avec une forme activée d'un composé de formule XX (éventuellement protégé) et en déprotégeant le composé formé pour obtenir : 0
25 A_ OH
| | 0 | I XLIX
H0N-N N-NH-C-A ΥΎ N Y
Y ä 0 30 En variante, on peut former un composé de formule XLIX par nitrosation d'une forme protégée d'un composé de formule XXIX, puis par réduction du groupe nitroso et clivage des groupes protecteurs.
On peut préparer les nucléophiles de for-35 mule V dans laquelle R représente Ο 42
X
r^Y- oh I l ? X J.
5 -A^-N N-Ag-C-Ag ^N-^ , A^ représente -NH-
X H
0 et Ag représente -CHg-CHg-NH- par nitrosation d'un composé de formule XXX (avec protection appropriée) 10 pour obtenir un composé répondant à la formule : 0
π s jY
15 0=N-N N-CH0-CH0-NH-C-Ac^\N^
Y
0 (avec protection appropriée), ainsi que par réduction - et déprotection de ce composé pour obtenir : 20 0 jl
lll—0H
I I ° I I 11 h2n-n n-ch2-ch2-nh-c-a6^ N '
25 Jj H
0
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0 30
OH
I | ο [Γ]] -A^-N N-Ag-C-Ag" ' , A1 représente -NH-
35 H
0 43 Ο
II
et A2 représente -C-NH-NH- par nitrosation, réduction et déprotection d'un dérivé protégé d'un composé de formule XXXIV. Le composé obtenu répond à la formule : 5 0 i—ιο o rr
HCN-N N-C-NH-NH-C-A^T^N·^ LU 10 Ύ 6 H
o
En variante, on peut préparer un composé de formule LU en faisant réagir un composé de formule XXXVIII avec du phosgène pour obtenir : 15 I—I °
Prot-NH-N N-C-Cl LUI
V
o - qui, lors de la réaction avec une hydrazine mono- 20 protégée en présence d'une base, donne i—I s
Prot-NH-N N-C-NH-NH-Prot LIV
V
0 25 (Les deux groupes protecteurs doivent être différents). L'élimination sélective du groupe protecteur d'hydra-zide donne : I 1 °
Prot-NH-N N-C-NH-NH„ LV
V
o
Le couplage d'un composé de formule LV avec une forme activée et éventuellement protégée d'un composé de formule XX (avec déprotection ultérieure) 35 donne un composé de formule LU.
44
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
X
5 S OH
I I ii „ A^-N N-A^-C-Ag^^sN^ , A^ représente Y k o
10 0 II
-NH-NH-C- et A^ représente une liaison simple, en faisant réagir un composé de formule XXXVI (de préférence, un de ses dérivés protégés) avec l'hydra-zine (de préférence, sous forme monoprotégée) en 15 présence d'une base ou avec une forme silylée d'hy-drazine ou d'hydrazine monoprotégée pour obtenir un dérivé protégé de formule : 0 20 rrt—oh
ο i i ° Ü JJ
H0N-NH-C-N N-C-A-Y^N-^ LVI
Y « 0 25 que l'on peut déprotéger en adoptant des techniques classiques.
En variante, on peut faire réagir un composé de formule XXXV (soit un de ses dérivés silylés ou un de ses anions^formé par réaction avec une base 30 forte) avec une forme activée du composé de formule XX (avec protection appropriée), tout en procédant ensuite à une déprotection pour obtenir un composé de formule LVI.
On peut préparer les nucléophiles de for- 35 mule V dans laquelle R représente Ο 45
r-ι s JjT
5 -A^-N Ν-Α^-Ο-Αρ*^ , A^ représente Y «
O
O
II
-NH-NH-C- et Ag représente -NH-, par l'élimination 10 sélective du groupe protecteur de non-hydrazide d'un composé de formule LIV, tout en procédant ensuite à un couplage avec un composé activé et éventuellement protégé de formule XX, avec déprotection ultérieure/ pour obtenir un composé répondant à la formule : 15 0
°l—| » iV0H
- H„N-NH-C-N N-NH-C-A/^^N^ LVII
2 \/ 6
20 Ύ] H
0
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
25 II
-OH
i i ? X JT
A1 A2 C A6 ^ , A1 représente T π 1 30 0 c 0
II
-NH-NH-C- et A2 représente -CHg-CHg-NH- en faisant réagir successivement un composé de formule XXX (ou un de ses dérivés protégés) avec du phosgène, puis 35 avec de l'hydrazine (ou un de ses dérivés monoprotégés) 46 en présence d'un agent de silylation tel que le N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide/ pour obtenir, lors de la déprotection :
: 5 rV
0 | | 0 I I
H„N-NH-C-N · N-CH0-CH0-NH-C-A-‘^S^NxX LVIII
d w ^ d 2 o ,
π H
10 o
En variante, on peut faire réagir un dérivé protégé sur le groupe amino de la l-(2-aminoéthyl)- 2-imidazolidinone (éventuellement silylée) avec du phosgène, puis avec un dérivé monoprotégé d'hydrazine 15 en présence d'une base ou d'un agent de silylation (par exemple, le N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-acétamide ou le bis-(triméthylsilyl)acétamide) pour obtenir un dérivé protégé du composé répondant à la - formule : 20 _
s I I
HpN-NH-C-N N-CH -CH2-NH LIX
Y
0 2g Les groupes utilisés pour protéger les groupes amino terminaux dans un composé de formule LIX doivent être choisis de telle sorte que le groupe protecteur se trouvant sur le groupe amino-éthyle puisse être éliminé sélectivement. Le composé 30 mono-déprotégé obtenu peut être couplé avec une forme - activée d'un acide de formule XX (ou un de ses dérivés protégés) pour obtenir (après déprotection) un composé de formule LVIII.
On peut préparer les nucléophiles de formule 35 V dans laquelle R représente 47 iV»
1 1 n JJ JJ
g -A^-N N-A^-C-Ag N ^ , A^ représente V “ 0 0 0
II II
-NH-NH-C- et A^ représente -C-NH-NH- en faisant réagir 10 le composé de formule XXXII (éventuellement sous forme d'un de ses dérivés silylés) avec du phosgène pour obtenir un dérivé protégé du composé répondant à la formule : 15 0 | j 0
H2N-NH-C-N N-C-Cl LX
T
0 ς que l'on peut coupler avec un dérivé protégé d'hydra- 20 zine pour obtenir un dérivé protégé de ° |-1 0
H.N-NH-C-N N-C-NH-NH„ LXI
T
Les groupes utilisés pour protéger les groupes amino terminaux dans un composé de formule LXI doivent être choisis de telle sorte qu'un des groupes r protecteurs puisse être éliminé sélectivement. Le 30 composé mono-déprotégé obtenu peut être couplé avec une forme activée et éventuellement protégée d'un acide de formule XX pour donner (après déprotection) un composé répondant à la formule : Ο 48
i^S-0H
01 ........ ι ° ο I I]
H0N-NH-C-N N-C-NH-NH-C-A_^\n ^ LXII
Ύ k o
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
10 A
OH
/~λ 2 A.J
-A,-N N-A0-C-Ae en adoptant la W. ά
15 0 ^ S
méthodologie décrite ci-dessus pour la préparation des nucléophiles de formule V dans laquelle R repré-- sente 0
20 II
OH
1 1 ° Jo -A. -N N-A0-C-A_ N ^ , mais en substituant Y * 25 0 les réactifs appropriés de 2,3-pipérazine-dione aux réactifs de 2-imidazolidinone.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente '30 0
A OH
± Q » A1 est une üaison simple
35 |j H
0 49 et Ag est une liaison simple, en utilisant un dérivé protégé de manière appropriée du composé 0 5 HO- I llo
G-OH LXIII
H
On peut préparer un composé répondant à 10 la formule : -vs |l \\ NH2 lxiv 15
H
en convertissant une forme protégée du composé répondant à la formule : - 0
20 II
HO -p 0 Π Π c-nh-nh2 lxv !
H
25 en une forme protégée du composé de formule LXIV par le procédé de K. Heyns et al., Chem. Ber., 87, 1440 (1954), tout en procédant ensuite à une déprotection pour obtenir le composé de formule LXIV tel quel.
On peut préparer un composé de formule LXV 30 à partir d'une forme protégée de manière appropriée d'un composé de formule LXIII par conversion en un ester (tel que l'ester éthylique ou l'ester méthylique), par réaction avec l'hydrazine et par déprotection.
En variante, on peut faire réagir une forme activée 35 et protégée de manière appropriée d'un composé de 50 formule LXIII avec une hydrazine mono-protégée pour obtenir, lors de la déprotection, un composé de formule LXV.
Lors de la réaction du composé de formule 5 LXIV (ou d'un de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec l'isocyanate de 2-(chloréthyle) v. éventuellement en présence d'une base (telle que la triéthylamine) ou d'un agent de silylation, lors de la déprotection, on obtient le composé répondant à 10 la formule : 0
—OH
° 1 r
15 Cl-CHg-CH^NH-C-NH"''^ LXVI
H
Par traitement du composé LXVI (ou d'un de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec une base, lors de la déprotection, on obtient le composé 20 répondant à la formule : 0
Il OH
ÇY LXVH
25 HN n/^N^ Y » 0
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 30 0
π JuT
-Α1-Ν N-A5 , A^ représente une liai-
35 Y H
0 51 son simple et A5 représente -CHg-, en faisant réagir le composé répondant à la formule : v,
Il IL^CH2NH2 LXVIII
H
(ou un dérivé dans lequel la pyridone est 10 protégée de manière appropriée, tandis que l'amine primaire est non protégée) avec l'isocyanate de 2-(chloréthyle) pour obtenir le composé répondant (lors de la déprotection) à la formule : 0 15 Jl
—OH
0 I |J LXIX
Cl-CHg-CHg-NH-C-NH-CHg*****^ N ^
- H
20 Par traitement du composé LXIX (ou d'un de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec une base, on obtient le composé répondant à la formule : 0 25 l]
OH
| | I I LXX
HN
Y « 30 0
On peut préparer un composé de formule LXVIII à partir d'un composé de formule XXVIII (avec protection appropriée) par traitement avec un azide, par réduction de 1'azide et par déprotection.
52
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
5 OH
I I X JT
» -A1-N N-Ac*^ , A représente une liai- Y 4 0 10 son simple et Ag représente -N=CH- ou -NH-CHg, en condensant la l-amino-2-imidazolidinone avec l'aldéhyde répondant à la formule XXIII (éventuellement protégé) pour obtenir (après déprotection), le composé répondant à la formule 15 ' 0 JL.
i i X JT
HN N-N=CH * LXXI
20 H
0
Par réduction du composé de formule LXXI (éventuellement protégé) par hydrogénation catalytique ou en utilisant du cyanoborohydrure de sodium, on 25 obtient le composé répondant à la formule : 0
I I JuT
30 HN N-NH-CH*----^N*^ LXXII
Y * 0
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Ο 53 oh π jr jr 5 -A..-N N-Ac*^^sN^ , A. représente une liai- 1 5 » 1 ïï
Y O O
II
son simple et A,, représente -C-NH-CCH^) - en faisant
w c» CJ
réagir la l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone avec 10 un composé répondant à la formule 0
fjt-OH
H II LXXIII
15
H
(ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée) en présence d'une base ou avec un dérivé silylé d'un composé de formule LXXIII pour obtenir, après dépro-20 ’ tection, le composé répondant à la formule : 0
-OH
I-IS 1 Γ
25 HN N-C-NH-(0Ho) LXXIV
Y ’ - 0
On peut préparer les nucléophiles de formule ; V dans laquelle R représente Ο 54 —ΟΗ ι—ι X JT s .
5 -Α^-Ν Ν-Α,.-^^νΝ^ et représente -NHC- Π Α Ο en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII 10 ou LXXIV avec du phosgène pour obtenir un dérivé protégé de
si ι JlT
Cl-C-N N-Ac—LXXV
Y * 0 que l'on peut faire réagir avec de l'hexaméthylsila-20 zane pour obtenir, lors de la déprotection et de l'hydrolyse : 0
A OH
LXXVI
Y * 0 : En variante, on peut préparer des nucléo- 30 philes de formule V dans laquelle R représente 55 I—I JÔT s 5 A..-N N-Aj.'NN/ et A. représente -NHC- 1 5 , 1 *
Y H
0 en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII 10 ou LXXIV avec de 1'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir, lors de l'hydrolyse et de la déprotection, un composé de formule LXXVI.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 15 0 oh
I—I XT
-A.-N N-A,- ^»INr et A. représente -NH-,
1 5 . 1 20 Y H
0 par nitrosation d'un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII ou LXXIV (par exemple, avec de l'acide nitreux), par 25 réduction du composé obtenu (en utilisant, par exemple, du zinc dans des conditions acides) et par déprotection pour obtenir 0
30 LXXVI I
I I i JT
H2N-Ns^N-A5-^^\n^ Y ή 0 56
En variante, on peut préparer les composés de formule LXXVII dans laquelle représente 0
II
-C-NH-(CHp) - en faisant réagir un composé de formule 5 XXXIX avec une forme éventuellement protégée d'un composé de formule LXIV ou LXVIII en présence d'une base ou d'un agent de silylation pour obtenir, lors de la déprotection : 0
10 JL
—OH
I-12 j Γ
H0N-N N-C-NH- ( CH„ ) LXXVIII
Y q " 15 0
En variante, on peut préparer les composés de formule LXXVII dans laquelle représente -N=CH-ou -NH-CHg- en faisant réagir la 1,3-diamino-2-imida-zolidinone mono-protégée avec un composé de formule 20 XXIII (ou un de ses dérivés protégés) et par déprotection du produit pour obtenir le dérivé de formule LXXVII dans laquelle Ag représente -N=CH-. La réduction de ce dérivé donne le composé de formule LXXVII dans laquelle Ag représente -NH-CH,,-.
25 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Λ-- i i JL Jl -A^-N N-A& et A^ représente Y « 0 0
II
35 -NH-NH-C- en faisant réagir un composé de formule 57 LXXV (avec protection appropriée) avec une hydrazine mono-protégée en présence d'une base ou d'un agent de silylation. Après déprotection, les produits répondent à la formule : 5 0
sr-i JjT
H-N-NH-C-N N-Αγ LXXIX
Y = 0
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0 15 il
ΓΛ AJ
-A1-N N-Ap. , An représente une liaison \/ έ 20 0 0 simple et A,. représente une liaison simple ou en faisant réagir un composé répondant à la formule LXIV ou LXVIII (ou ion de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec l'aziridine ou une aziridine 25 activée (activée avec des groupes tels que le groupe acyle ou le groupe sulfonyle) pour obtenir, lors de . la déprotection : 0
30 |jy— OH
h2n-ch2-ch2-nh(ch2)0j1'^N"n^ lxxx
H
58
On peut convertir un composé de formule LXXX (ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée) en pipérazine-dione désirée répondant à la formule 5 0
/“Λ lV°H
HN N-(CH9)n LXXXI
v j é u,± , 10 >-4, par réaction avec un oxalate de dialkyle (et, au besoin, avec déprotection ultérieure).
On peut préparer les nucléophiles de for-15 mule V dans laquelle R représente
/-Λ JjT
20 -A1 -N , A1 représente une liai- >-v » 0^ 0 son simple et A,. représente -N=CH- ou -NHCHg- en adoptant la méthodologie décrite ci-dessus pour la 25 préparation des nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
: » r-1 JÔT
-A^-N N-A^/"^ , A^ représente une liai- Y " 0 son simple et A& représente -N=CH- ou -NHCH^-, mais 35 en substituant la l-amino-2,3-pipérazine-dione à la 59 l-araino-2-imidazolidinone. Les composés obtenus devraient répondre aux formules : 0
T 5 —OH LXXXII
/—\ J| I
„ HN Ν-Ν=0Η·^\ν^ et 4* k 10 0
A OH
LXXXIII
15 "
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente
O
20 II
OH
,XJ
-A.-N Ν-Ακ^ , A. est une liaison X * 25 O ' ^0 0
II
simple et A& représente -C-NH-(CH2)^- en faisant réagir un dérivé éventuellement protégé de formule : /-\ 0
30 HN N-C-Cl LXXXIV
^—4¾.
o r o avec un composé de formule LXXIII (ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée) en présence d'une base 35 ou d'un agent de silylation. Le produit intermédiaire 60 obtenu peut être déprotégé pour obtenir : 0
/ \ u jjT
HN N-C-NH-(CH ) LXXXV
^—4 q ή 0' 0
On peut préparer les nucléophiles de for-10 mule V dans laquelle R représente 0
/—\ X jT
15 -A..-N N-A- et A1 représente -NH- " 0^ ^0 par nitrosation d'un dérivé protégé d'un composé répondant aux formules LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou 20 LXXXV (par exemple, avec l'acide nitreux), par réduction du composé obtenu (en utilisant, par exemple, du zinc dans des conditions acides) et par déprotection pour obtenir : 0
25 II
AT
H„N-N N-Ac^ LXXXVI
H
30 0 ^0
En variante, on peut préparer les composés de formule LXXXVI dans laquelle A^ représente -N=CH-ou -ΝΗ-ΟΗ^- en faisant réagir la l,4-diamino-2,3-pipé-razine-dione mono-protégée avec un composé de formule 35 XXIII (ou un de ses dérivés protégés) et en déproté- 61 géant le produit pour obtenir un composé de formule LXXXVI dans laquelle représente -N=CH- que l'on peut ensuite réduire en un composé de formule LXXXVI dans laquelle représente -NH-CHg-. En variante, 5 la réduction de -N=CH- peut précéder la déprotection.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0
10 _OH
ΛΛ XJ
-A -N N-Ar^ et A. représente ο' ο 15 0
II
-NH-NH-C- en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou LXXXV avec du phosgène pour obtenir 0
20 II
S /—\ J1 jj
Cl-C-N N-Ac‘^\n^ LXXXVII
^—4. k 25 0*^ ^0 que l'on peut faire réagir avec 1’hexaméthyldisilazane pour obtenir, lors de la déprotection et de l'hydrolyse : 0 30 ji
—OH LXXXVI II
> 35 0 0 62
En variante, on peut préparer les nucléo-philes de formule V dans laquelle R représente 0
5 —OH
/-\ XJT 2
„ -A., -N N-A ^ et A. représente -NHC
X * 0 ^0 10 en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou LXXXV avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir un composé de formule LXXXVIII lors de l'hydrolyse et de la déprotection.
15 Les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0 iYh -NH-A/^^^N et A. représente -(CH0) - ont o | o d. p
H
été décrits (voir formules LXIV et LXVIII).
On peut préparer les nucléophiles de formule' 25 V dans laquelle R représente 0
JJ
r^^v—oh
II
y h 30 -NH-Ag*^ et A^ représente -NH-C-NH- ou
H
0 !1 -NH-C-NH-CH2- en faisant réagir un composé de formule XXXI avec un composé de formule LXIV ou LXVIII (éven-35 tuellement protégé) en présence d'une base ou d'un 63 agent de silylation, pour procéder ensuite à l'élimination de l'un ou l'autre groupe protecteur.
En variante, on peut préparer des nucléo-philes de formule V dans laquelle R représente 5 0
OH
X JJ o -NH-Ag‘^>s^N et représente -NH-C-NH-
10 H
0 11 ou -NH-C-NH-CHg- à partir d'une forme protégée de manière appropriée d'un composé de formule LXIV ou LXVIII par réaction avec du phosgène, cette réaction 15 étant suivie d'un traitement avec un dérivé monoprotégé d'hydrazine en présence d'une base ou d'un ’ agent de silylation, ainsi que par déprotection.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 20 0 jY 0 -NH-Ag’^^N^ et Α^ représente -CH2-C-NH- ou
25 H
-CH^-CO-NH-CH^- en couplant un dérivé activé et N-protégé de glycine avec un composé de formule LXIV ou LXVIII (éventuellement protégé), ce couplage étant suivi d'une déprotection.
30 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Ο 64
A OH
^ et représente -NH-CHg- en
H
„ faisant réagir un dérivé éventuellement protégé de l'aldéhyde de formule XXIII avec l'hydrazine ou l'hydrazine mono-protégée, cette réaction étant suivie 10 d'une réduction de la double liaison carbone-azote, avec déprotection ultérieure.
En variante, une hydrazine mono-protégée peut être mono-alkylée sur le groupe amino libre avec un composé de formule XXVIII (avec protection 15 appropriée) pour procéder ensuite à une déprotection afin d'obtenir un nucléophile de formule V dans laquelle R représente 0 i
20 r ^V- OH
1 JT
-NH-A2,,,,,,,,^>S>SsN,,^ et A^ représente -NH-CHg-.
H
On peut préparer les nucléophiles de formule 25 V dans laquelle R représente 0
jY
30 -NH-A^^^N^ et A^ représente -O-CH^- en fai-
H
sant réagir un dérivé protégé de manière appropriée du composé de formule XXII avec le N-hydroxyphtalimide dans des conditions de Mitsunobu (présence de triphé-35 nylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle) pour 65 obtenir un dérivé protégé du composé 0 H° \ il 0 5 JJ^ch2-o-n lxxxix H 0 * qui peut être déprotégé en un composé de formule 0
10 HO II
\A
(I JJ^CH2-0-NH2 xc
15 H
En variante, on peut préparer le composé de formule XG en faisant réagir un composé de formule XXVIII (avec protection appropriée) avec le N-hydroxy-phtalimide en présence d'une base.
20 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Λ-
25 0 I JJ
-NH-A^-C-Ag'^^N et A4 représente -NH-, en
H
faisant réagir une hydrazine mono-protégée avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un acide 30 de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé de formule 66 : JCV“
NH^-NH-C-A^^^N^ XCI
2 6 ,
5 H
En variante, on peut préparer les composés de formule XCI en faisant réagir un ester d'acide carboxylique d'un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule XX avec l'hydrazine, pour 10 procéder ensuite à une déprotection.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente - ! {y " -NH-A^-C-Ag^\N/ et A4 représente -(CH,,) -
H
et p représente 0, en faisant réagir l'ammoniac ou 1'hexaméthyldisilizane avec un dérivé activé et 20 éventuellement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule : 0
25 " OH
s 1 Γ
NHL-C-A-^^N^ XCII
2 6,
H
On peut préparer les nucléophiles de formule 30 V dans laquelle R représente Ο 67
ο jfV0H
5 -NH-A^-C-Ag^^^vN^ et A^ représente “(CHg)^-,
H
tandis que p représente 1, par traitement d'un dérivé activé protégé de manière appropriée d'un composé de formule XX avec du diazométhane, puis avec de l'acide 10 chlorhydrique pour obtenir un dérivé protégé d'un composé répondant à la formule : 0 15 0 fl Jj L. -CH0-C-A„X‘\n^ xciii b 2 6 ,
H
dans laquelle "L^" représente le chlore. On peut ensuite traiter un composé de formule XCIII dans 20 laquelle représente le chlore, avec un sel iodure ou bromure (tel que 1'iodure de sodium ou le bromure de lithium) pour obtenir un dérivé protégé d'un composé de formule XCIII dans laquelle représente le brome ou l'iode. Par déplacement du groupe "Lb" 25 qui s'éloigne (L^ représentant le chlore, le brome ou l'iode) avec un azide, puis par réduction et déprotection, on obtient : 0
30 -OH
s 1 r
NH0-CH0-C-Ac^XSs^Nx^ XCIV
2 2 6 ,
H
On peut préparer le nucléophile de formule 35 V dans laquelle R représente Ο 68 Ι^Ν—ΟΗ Ο Π 1 5 -NH-A^-C-Ag'^'^N'^ et Α^ représente -(CH2)y-NH- Η . en faisant réagir un composé (éventuellement mono protégé) de formule :
NH2-(CH2)y-NH2 XCV
10 avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule ; 0 fi
15 —OH
o Jf j
NH0-(CH0) -NH-C-A/^\N^ XCVI
^ ^ y 6 ,
H
On peut préparer les nucléophiles de formule 20 V dans laquelle R représente 0
X
-OH
0 I I 0 25 -NH-A^-C-Ag'^^N et A^ représente -NH-C-NH-NH-
H
en faisant réagir un composé de formule XCI (avec protection appropriée) avec un composé répondant à la formule : 30 0
Prot-NH-NH-C-Cl XCVII
en présence d'un agent de silylation, puis en éliminant les groupes protecteurs.
On peut préparer les nucléophiles de formule 35 V dans laquelle R représente 69 o jrV0H ο 5 -NH-A^-C-A6‘^V's-N'^ et A^ représente -C-NH-NH-
H
0 11 en faisant réagir NH2-C-NH-NH2 (en présence d'une base ou d'un agent de silylation) avec un dérivé 10 activé et éventuellement protégé de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule : 0 15
ο ο Π JJ
Ν^-Ο-ΝΗ-ΝΗ-Ϊ-Α,Γ^Ν^ XCVIII
2 6 ,
H
On peut préparer le nucléophile de formule 20 V dans laquelle R représente A..
0 H JJ çh2x 25 -NH-A^-C-Ag'^^^N et A^ représente -N- en
H
faisant réagir un dérivé d'hydrazine éventuellement protégé de formule : nh2-nh-ch2-x xcix 30 avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule : 0 70
çh2x jfV
5 NH -N - C^\n^ C
2 It I
0 H
En variante, on peut préparer des composés de formule C dans laquelle X représente l'hydrogène, en faisant réagir la méthylhydrazine avec un dérivé 10 d'un ester carboxylique de l'acide de formule XX
(ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée). Les composés de formule I dans laquelle R
représente 0 15 il ΓΤ~0Η
l—I s 1 jT
-A1-N N-A0-C-Ac*^>'n>s'N>i^ sont préférés.
1 2 6, Ύ 20 0
Sont de loin préférés, les composés de formule I dans laquelle R représente .
0
JJ
25 _OH
i—| S J Γ -N N-NH-C . Sont également préférés, y 0 30 les composés de formule I dans laquelle R^ représente 0
II
-C-^N-O-R^ et Rg représente un groupe 2-amino-4-R
g thiazolyle, tandis que R^ représente un groupe méthyle, 35 un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 71
1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy-kéthyle ™2->CH2>S
ou un groupe - C - COOH où s représente 1, 2 ou 3. L'utilisation de ces groupes acyle préférés 5 donne un produit existant sous forme de l'isomère syn ou anti ou sous forme d'un mélange d'isomères.
„ L'isomère syn exerce une plus forte activité que l'isomère anti.
Les exemples ci-après illustrent des formes 10 de réalisation spécifiques de la présente invention.
Exemple 1
Acide £-3S(Z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-2-C C1-ΓC C C 3-/7£ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinylJ -15 sulfonyl Jamino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinylJ - amino.jr-2-oxoéthylidène ^amino ^7oxy ^-2-méthylpropa-' noïque, sel disodique.
A) 2-(hydroxyméthy1)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one 20 On a dissous 69 g (3 moles) de sodium dans 5 1 de méthanol. Ensuite, on a ajouté 425,3 g (3 moles) de 5-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-4H-pyran-4-one et on a agité à 30°C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On a ensuite ajouté 595 g 25 (3,5 moles) de bromure de benzyle et on a agité pen dant une heure à reflux. On a versé la solution chaude de couleur très foncée dans 15 1 d'eau glacée.
Le produit a cristallisé immédiatement. On a recueilli les cristaux et on les a lavés tout d'abord avec 8 1 30 d'eau, puis deux fois avec 2,5 1 d'éther. On a laissé reposer le produit pendant une nuit et finalement, on l'a séché à 50°C pendant 16 heures. Rendement : 646 g = 92,6%.
72 B) Acide 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-2-carboxy-lique
On a versé 232 g (1 mole) de 2-(hydroxy-méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one dans un 5 ballon à agitation de 10 1 contenant 6,6 1 d'acétone et 400 ml d'eau. Au moyen d'un bain de glace, on a refroidi la solution claire à +5°C. Tout en maintenant la température entre +5° et 10°C, au cours d'une période d'une heure, on a ajouté goutte à goutte 10 640 ml de réactif de Jones (202 g de Cr03, 600 ml d'eau, 174 ml de HgSO^). On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures sans refroidissement. On a filtré le mélange réactionnel à travers une fritte de verre et on a lavé le résidu de couleur vert foncé avec 15 500 ml d'acétone. On a ensuite évaporé le filtrat jusqu'à ce que la totalité de l'acétone soit éliminée.
- Au produit aqueux partiellement cristallin, on a ajouté 1,2 1 de méthanol, puis on a chauffé ce mélange à son point d'ébullition. On a placé la solution 20 claire obtenue de couleur vert foncé dans un bain de glace et on a laissé cristalliser le produit. On a filtré le produit cristallin et on l'a lavé avec 500 ml d'un mélange solvant froid constitué de 250 ml de méthanol + 250 ml d'eau et enfin on l'a séché.
25 Rendement : 195 g = 79%. De la liqueur mère, on a pu isoler une quantité supplémentaire de 5% du produit.
C) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique
On a versé 300 g (1,22 mole) d'acide 4-oxo-30 5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-2-carboxylique dans un ballon et, tout en agitant, on a ajouté prudemment 5 1 de NH^OH à 33%. On a ensuite agité le mélange réactionnel à reflux. Après 3 heures, on a ajouté lentement 1 1 supplémentaire de NH^OH à 33%. On a 35 poursuivi l'agitation pendant 2 heures supplémentaires 73 à reflux. On a ensuite évaporé la solution réactionnelle jusqu'à ce que le produit cristallise. On a retransféré le produit dans le ballon réactionnel et on a ajouté de l'eau jusqu'à ce qu'on obtienne une 5 solution claire (environ 5 1, pH 6,38). On a agité vigoureusement cette solution tout en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 3. Par filtration, on a éliminé le produit blanc précipité, on l'a lavé con-10 venablement avec de 1'eau et on l'a séché. Rendement : 273 g (1,12 mole) = 91,8%.
D) 1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxamide
On a mis 12,26 g (0,05 mole) d'acide 1,4-15 dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- que et 5,56 g (0,055 mole) de l-amino-2-imidazolidinone en suspension dans 120 ml de diméthylformamide. A cette suspension, on a ajouté 0,3 g de diméthylamino-pyridine et 0,4 g de N-hydroxybenzotriazole. Après 20 agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte une solution de 11,35 g (0,055 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de diméthylformamide et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a séparé le 25 précipité (dicyclohexylurée) par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. Le sirop résiduel a cristallisé lors du traitement avec du bicarbonate de sodium aqueux pour donner 11,7 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 158-160°C. Une 30 récolte supplémentaire de 0,8 g du produit d'un point de fusion de 162-164°C a cristallisé du filtrat aqueux.
E) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl )-2-pyridine-carboxamide A une suspension de 12 g (0,0365 mole) de 35 1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-5-(phényl- 74 méthoxy)-2-pyridine-carboxamide dans 150 ml d'acéto-nitrile, on a ajouté 36,1 ml (0,146 mole) de bis-(triméthylsilyl)acétamlde pour former une solution légèrement trouble. Après filtration, on a ajouté 5 6 g de charbon palladié à 10% et on a fait passer de l'hydrogène à travers le mélange réactionnel agité.
Après hydrogénation pendant 60 minutes, on a séparé le catalyseur par filtration et on a ajouté 15 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique. On a poursuivi 10 l'agitation pendant une nuit ; le composé sous rubrique s'est séparé par cristallisation pour donner 6,6 g d'un produit d'un point de fusion de 270-275°C.
F) Acide (3S)- C !-C C C C 3-ΖΓ c (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl "Jamino J-2-oxo-l-imidazoli-15 dinylJ suifonylJamino£7 carbonyl j^-2-oxo-3-azétidinyl J-carbamique, ester phénylméthylique.
A une suspension de 13,8 g de (S)-3- Γ Γ(Phé-nylméthoxy ) carbonyl amino ^-2-azétidinone dans 500 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 5,63 ml (0,0626 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante pour former une solution de (S)-l-£ £* (chlorosulfonyl)-amino Όcarbonyl J-3-ΓΖΓ (phénylméthoxy)carbonylJ-25 amino J7-2-azétidinone. On a refroidi la solution à 0°C, température à laquelle on a ajouté lentement une solution de 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-pyridine-carboxamide silylé (préparé à partir d'une suspension de 14,9 g (0,0626 mole) de 30 l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)- 2-pyridine-carboxamide dans 500 ml d'acétate d'éthyle par addition de 46,4 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)-trifluoracétamide (0,25 mole) et par agitation pendant 30 minutes). Ensuite, on a ajouté 150 ml de dichloro-35 méthane et on a agité le mélange à la température 75 ambiante pendant une nuit. A la solution claire, on a ajouté 26,2 ml de triéthylamine (0,188 mole), puis 300 g de glace et 200 ml d'eau. Le pH était de 6,5. Après agitation pendant une heure et demie, on a 5 séparé les deux phases et on a lavé la phase aqueuse avec trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle.
Après élimination de l'acétate d'éthyle résiduel sous vide, on a réglé le pH de la phase aqueuse à 2 en ajoutant lentement 47 ml d'acide chlorhydrique 2N 10 tout en refroidissant. On a séparé les cristaux par filtration, on les a mis en suspension dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on les a agités pendant une heure. Ensuite, on a séparé les cristaux par filtration, on les a lavés deux fois avec 30 ml d'acétate 15 d'éthyle et deux fois avec 50 ml d'éther de pétrole, puis on les a séchés sous vide pour obtenir 28,6 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 190-200°C (décomposition).
G) (3S)-3-amino-N- CC3-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy-20 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo-l-imidazoli-dinyl I7sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2) A la température ambiante, on a ajouté 4 g 25 (0,00713 mole) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)- ri-rrrcs-rr (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ,7amino_7-2-oxo-l-imidazolidinylJ-sulfonylJaminoJ7carbonyl^-S-oxo-S-azétidinylJ7carba-mique à un mélange de 15 ml d'acide trifluoroacétique 30 et de 3,5 ml de thioanisole à 10°C. On a agité la solution claire pendant une nuit à 10°C. Après évaporation sous vide à la température ambiante, on a traité le sirop résiduel avec de l'éther pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'un solide jau-35 ' nâtre. Le rendement était presque quantitatif.
76 H) Acide £*3S( Z) ^7-2-^-^£“1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J amino ,7-2-oxo-l-imidazolidinyl ~f-sulfonyl J7amino ^carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl j’- 5 amino 27-2-oxo-éthylidène^ amino J7oxy^7-2-méthylpropa- noïque, ester diphénylméthylique A une solution de 3,08 g (0,007 mole) d'acide (Z)-2-amino-0Î-£‘£ 2-(diphénylméthoxy)-l,1-10 diméthyl-2-oxo-éthoxy J7iniino J7-4-thiazole-acétique dans 70 ml de diméthylformamide, on a ajouté 2,9 ml (0,021 mole) de triéthylamine puis, après refroidissement à -30°C sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 1,55 ml (0,007 mole) de chlorophosphate de 15 diphényle. On a agité le mélange pendant une heure à -30°C. Ensuite, on a ajouté 1,95 ml de triéthylamine (0,014 mole), puis 0,007 mole du sel trifluoracé-tate (1:2) de (3S)-3-amino-N- CD-CC( 1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo-20 1-imidazolidinyl 17sulfonyl 27-2-oxo-l-azétidine-carbo- xamide. On a agité le mélange réactionnel à -10°C pendant 2 heures et à 0°C pendant 1 heure. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide. En traitant le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on a 25 obtenu un produit insoluble qui s'est solidifié lors du traitement avec de l'éther pour donner 8 g du composé brut.
I) Acide £3S(Z) J-z-CCC 1-(2-amino-4-thiazolyl)-z-cci-crcrz-cc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 30 2-pyridinyl)carbonyl aminoJ7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7_ sulfonyl ”7amino ^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J1 -2-oxo-éthylidène 27amino ^7oxy jr-2-méthylpropanoïque, sel disodique_
On a mis 8 g d'ester diphénylméthylique 35 d'acide £*3S(Z)Γ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- 77 ca-cccca-rc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylCamino J7-2-oxo-l-imidazolidinylJ7-sulfonyl J/amino JcarbonylJf^-oxo-S-azétidinylJ-amino ^-2-oxoéthylidène ^amino ^7oxy J7-2-méthylpropa-5 noïque brut en suspension dans 15 ml d'anisole.
Après refroidissement à -10°C, on a ajouté goutte à goutte 80 ml d'acide trifluoracétique et on a agité le mélange à -10°C pendant une heure. L'addition d'éther à 0°C a provoqué la précipitation du sel 10 trifluoracétate de l'acide libre du produit (4,1 g de matière brute). On a mis la matière brute en suspension dans l'eau ; on a réglé le pH à 5,5 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium et on a lyophilisé la solution formée. On a ensuite purifié 15 le sel de sodium brut par chromatographie sur "HP-20" (résine macroréticulaire du copolymère de styrène/ divinylbenzène vendue par "Mitsubishi Chemical Industries Ltd."). On a élué le produit avec de l'eau pour obtenir 0,52 g du produit.
20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSOdg) : é = 1,35 (s, 3H); 1,40 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H) ; 3,47 (t, 2H); 3,81 (t, 2H + dd, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 11,52 (s large, 1H).
25 Exemple 2
Acide £3S(Z)J7-2- ccu l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΠ-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-- pyridinyl)carbonyl .j^hydrazino J suifonylJamino Jcar- bonyl ,7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino .7-2-oxoéthylidène J- 30 amino^oxyJ7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique, 2-C (1,1-diméthyléthoxy) carbonyl J- hydrazide_
On a mis 61,3 g (0,25 mole) d'acide 1,4-35 dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- 78 que en suspension dans 500 ml de diméthylformamide à la température ambiante, puis on a ajouté 39,65 g (0,3 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)hydrazine, 1,5 g de diméthylaminopyridine et 2 g de N-hydroxybenzo-5 triazole, puis on a agité le mélange pendant 30 mi nutes à la température ambiante. Ensuite, tout en agitant pendant 30 minutes, on a ajouté goutte à goutte 57,7 g (0,28 mole) de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 100 ml de diméthylformamide et on 10 a agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On a séparé le précipité (dicyclohexyl-urée) par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. Le sirop résiduel a cristallisé lors du traitement avec une solution diluée de bicarbonate de 15 sodium. On a recristallisé le produit brut séché dans 2 1 d'acétate d'éthyle pour obtenir 69,5 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 173-175°C. On a obtenu une seconde récolte après évaporation de la liqueur mère ; 3,2 g d'un produit d'un 20 point de fusion de 160-165°C.
B) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique, hydrazide A 0°C, on a ajouté 69 g (0,191 mole) du 2-{Z ( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyl J7hydrazide d'acide 25 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxylique à 370 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a évaporé. On a traité le sirop résiduel avec de l'éther pour obtenir 68,2 g du 30 sel trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4- dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli-que brut sous forme d'un solide.
On a dissous le sel trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-35 2-pyridine-carboxylique brut dans 250 ml d'acétonitrile 79 et on a agité tout en refroidissant pendant une heure. On a ensuite séparé les cristaux par filtration et on les a remis en suspension dans 600 ml d'acétonitrile. On a ajouté 135 ml de bis-(triméthyl-5 silyl)acétamide, puis 28 g de charbon palladié à 10%.
Ensuite, on a fait passer de l'hydrogène à travers la solution agitée. L'hydrogénation était achevée après 90 minutes. Après filtration, on a ajouté 70 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique. Après 10 agitation pendant une nuit, par filtration, on a séparé les cristaux formés pour obtenir 19,4 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 290-340°C (décomposition).
C) Acide (3S)-Z* t-CCCCCC l»4 -dihydro-4-oxo-5-(phényl-15 méthoxy)-2-pyridinyl „7car>konyl JJhydrazino J'sulfonyl J7-amino ^carbonyl,7-2-oxo-3-azétidinyl^carbamique, ester phénylméthylique_ A une suspension de 5,19 g (0,0236 mole) de ( S ) - 3-Γ Γ (phényIméthoxy ) carbonyl Jamino J-2-20 azétidinone dans 160 ml d'acétate d'éthyle, tout en agitant à la température ambiante, on a ajouté 2,05 g (0,0236 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante pour former une solution de (S)-l- LU (chlo-25 rosulfonyl )amino 27carbonyl 17-3-iT £T (phénylméthoxy)- carbonyl J7aniino J7-2-azétidinone . On a refroidi la solution à 0°C, on a ajouté 80 ml de dichlorométhane, puis 9,9 ml (0,0707 mole) de triéthylamine et une solution d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-30 4-oxo-2-pyridine-carboxylique silylé (que l'on a obtenu à partir d'une suspension de 3,99 g (0,0236 mole) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 8,75 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)-35 trifluoracétamide (8,75 ml = 0,0472 mole)). On a 80 agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on a ajouté de l'eau glacée et l'on a poursuivi l'agitation pendant une période supplémentaire de 30 minutes. On a stratifié la couche 5 aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on l'a acidifiée à un pH de 2,5. Le précipité a cristallisé après c agitation pendant une heure pour donner 6,6 g du composé sous rubrique.
Par évaporation de la phase d'acétate 10 d'éthyle et par traitement avec'de l'éther de pétrole, on a obtenu une deuxième récolte de 1,4 g du composé sous rubrique.
D) (3S)-3-amino-N-£7^"2-£”(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl .Jhydrazino J suifonylJ-Z- 15 oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2)
On a ajouté 6,6 g (0,0133 mole) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-£*1 -JZZ ü Π U H dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl^carbonylZ7-20 hydrazino ZI suifonyl^amino ,7carbonyl „7-2-oxo-3-azéti- dinyl 27carbamique à un mélange agité de 22 ml d'acide trifluoracétique et de 5,3 ml de thioanisole à la température ambiante et on a agité pendant une nuit à la température ambiante. On a éliminé l'acide 25 trifluoracétique sous vide et on a traité le sirop résiduel avec de l'éther pour obtenir le composé sous rubrique avec un rendement quantitatif.
E) Acide £"3S(Z) 27-2-£ L L· 1“( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- 30 pyridinyl ) carbonyl JJhydrazino 27 suif onyl ZI amino Z - carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino «7-2-oxoéthyli-dène^amino270XYU-2-méthylpropanoïque, ester diphényl-méthy ligue__ A une solution de 5,84 g (0,0133 mole) 35 d'acide (Z)-2-amino-0(-£* £2-(diphénylméthoxy)-l, i- 81 diméthyl-2-oxoéthoxy ,7imino ^-4-thiazolacétique dans 135 ml de diméthylformamide, on a ajouté 5,6 ml de triéthylamine et (après refroidissement à -30°C), on a ajouté 3,57 g (0,0133 mole) de chlorophosphate 5 de diphényle. On a agité le mélange pendant une heure à -30°G, puis on a ajouté 3,72 ml de triéthyl-» amine et ensuite, 0,0133 mole de (3S)-3-amino-N- £* £2-£" (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl 77hy<irazino<7sulfonylJ7“2-oxo-l-azétidine-10 carboxamide, sel trifluoracétate (1:2).
On a agité le mélange à -10°C pendant 2 heures et à 0°G pendant une heure, on a éliminé le solvant sous vide et on a traité le sirop résiduel avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 70 ml d'eau glacée 15 en réglant le pH à 1,5-2 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On a éliminé la matière insoluble et on l'a triturée avec de l'éther pour obtenir 5,3 g-du produit brut.
F) Acide £*3S(Z) J-2- ΓΖΓΓ1 -(2-amino-4-thiazoly1)-20 2- ΓΓi- ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl ) carbonyl Jhydrazino "J suif onyl J amino J -carbonyl.7-2-oxo-3-azétidinyl^aminoJ7-2-oxoéthylidène ^7- amino ^7oxy^-2-méthylpropanoïque, sel disodique._
On a mis 5,3 g (0,0069 mole) d'ester diphényl-25 méthylique d'acide £"3S(Z) J-2-Crn 1—(2—amino—4— thiazolyl ) -2-C 01-ΖΓ C C C 2-/j( 1,4 -dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7hydrazino J suifonylJ -, aminç^carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino^-2-oxo- éthylidène^amino^oxy J7-2 -méthylpropanoïque en sus-30 pension dans 10,6 ml d'anisole. On a refroidi la suspension à -10°C et, tout en agitant, on a ajouté 53 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange à cette température pendant une heure, puis on a ajouté 200 ml d'éther à -10°C pour précipiter le sel 35 trifluoracétate de l'acide libre du composé sous ru- 82 brique ; le rendement était de 7,3 g.
On a dissous la matière brute dans un mélange de 100 ml d'eau et de 50 ml d'acétone. On a réglé le pH à 5-5,5 et on a éliminé l'acétone sous 5 vide. On a lyophilisé la solution aqueuse résiduelle pour obtenir 8,1 g du produit brut que l'on a purifié , par chromatographie sur "HP-20" en éluant avec de l'eau.
La chromatographie’a donné 1,05 g du produit.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSOdg) : 10 S = 1,40 (s, 3H) ; 1,42 (s, 3H) ; 3,25 (dd, 1H) ; 3,70 (dd, 1H) ; 5,10 (m, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 11,32 (s large, 1H).
Exemple 3
Acide £3S(Z) J-2-ΓΓΓι -(2-amino-4-thiazolyl) -2-15 CCi-CCZrs-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)carbonyl ,7amino 7-2-oxo-l-imidazolidinyl Zl~ sulfonyl^amino ,7 carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino ^-2-oxo-éthylidène JJamino Jox.y .7-2-acétique, sel disodique_ 20 A) Acide £T3S(Z) ^7-2-£*£ £" l-( 2-amino-4-thiazolyl)- 2-Γ C 1-Γ LC H 3-Γ Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl Zt amino J7~2-oxo-l-imidazol i dinyl J7 -sulfonyl .7amino Zlcarbonyl U-2-oxo-3-azétidinyl Zl~ amino 77”2-oxo-éthylidène J7aminoJ7oxyJ7-2-acétique, 25 ester diphénylméthylique._ A une solution de 2,06 g (0,005 mole) d'acide (Z)-2-amino-0(-£7Π2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxyJ7imino T'-^-thiazole-acétique dans 100 ml de diméthylformamide, on a ajouté 2,1 ml (0,015 mole) 30 de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30°C et, tout en agitant, on a ajouté 1,1 ml de chloro-phosphate de diphényle (0,005 mole). Après agitation pendant une heure à -30°C, on a ajouté, à -30°C, une quantité supplémentaire de 1,4 ml de triéthylamine 35 (0,1 mole), puis 2,7 g de (3S)-3-amino-N- ÜL 3- 83 en (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl J7amino ^-2-oxo-l-imidazolidinyl „7sulfonyl 7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2).
5 On a agité le mélange réactionnel à -10°C
pendant 2 heures et à 0°C pendant une heure. On a séparé le solvant par évaporation sous vide, on a mis le résidu huileux en suspension dans l'eau et on a réglé le pH de la suspension à 2 par addition 10 d'acide chlorhydrique 2N. On a agité la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante, on l'a séparée par filtration, on a remis le produit solide en suspension dans l'eau et on l'a à nouveau séparé par filtration. Après séchage sous vide sur du pen-15 toxyde de phosphore, on a obtenu 5 g du produit brut.
La matière a été utilisée lors de l'étape suivante * sans purification complémentaire.
B) Acide Π 3S(Z) J-2-Γ ΖΓΓι -(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΖΓι-ΓΓ£Γ3-£Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-20 2-pyridinyl)carbonyl J7 amino _7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7 - sulfonyl J7 amino 7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl ^amino J7-2-oxo-éthylidène7amino 7oxyJ7-2-acétique, sel disodique A -10°C, on a mis 5 g d'ester diphénylmé-thylique d'acide ^3S(Z) 7-2-7 C Γ l-( 2-amino-4-thia-25 zolyl)-2-7 7 1-7 CCI“ 3-7 ΖΓ (l,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo-1-imidazoli-dinyl J sulfonyl ^amino J/carbonyl _/-2-oxo-3-azétidinyl .7-, aminoJ7-2-oxoéthylidèneJ7amino„7oxy7^-2-acétique brut en suspension dans un mélange de 10 ml d'anisole et 30 de 50 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange réactionnel à -10°C pendant une heure, puis on a ajouté prudemment 100 ml d'éther pour précipiter le sel trifluoracétate brut du composé sous rubrique. Rendement : 3,7 g. On a dissous la matière brute dans 35 un mélange de 30 ml d'eau et de 60 ml d'acétone 84 et on a réglé le pH du mélange à 5-5,5 par addition d'hydroxyde de sodium 0,1N. On a évaporé l'acétone et on a lyophilisé la phase aqueuse pour obtenir 3,9 g du produit brut. On a purifié la matière brute 5 par chromatographie sur HP-20. On a élué le produit avec de l'eau (fractions de 10 ml chacune). Les frac-^ tions contenant le produit ont été lyophilisées pour donner 0,6 g de matière qui a été à nouveau soumise à une chromatographie sur HP-20 pour donner 0,25 g 10 du produit brut.
Exemple 4
Acide C3S (Z) 7-2-CCC 1-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-ΓΠ-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl)méthyl J7amino ^sulfonyl J7amino ^carbonyl j^-2-15 oxo-3-azétidinyl J7amino J7-2-oxoéthylidène 7- oxy _7-2-méthylpropanoïque._ A) 2-(hydroxyméthy1)-5-(phénylméthoxy)-4-(1H)pyridinone
Pendant une nuit, on a chauffé à reflux un mélange de 9,65 g (41,59 moles) de 2-(hydroxyméthyl)-20 5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one, de 95 ml d'ammoniac concentré et de 20 ml d'éthanol. On a ajouté une quantité supplémentaire de 75 ml d'hydroxyde d'ammonium, on a chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures et on l'a refroidi. On a filtré le solide brun obtenu 25 et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les produits de lavage soient neutres. On a mis le produit brut en suspension dans de l'éthanol, on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé sous 30 rubrique était de 7,61 g.
B) 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone, monochlorhydrate_
Sous une atmosphère d'argon, on a refroidi, à 0°, une suspension de 3 g (12,99 millimoles) de 2-(hydroxy-35 méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(1H)-pyridinone dans 15 ml 85 de chloroforme et on l'a traitée avec 6,1 ml (83,62 millimoles) de chlorure de thionyle. En quelques minutes, on a obtenu une solution homogène. Après agitation pendant une période supplémentaire de 5 5 minutes, un solide de couleur crème a précipité.
On a éliminé le bain de refroidissement et on a * chauffé le mélange à reflux pendant 45 minutes. On a refroidi le mélange à 0°C et on a filtré le précipité blanc, on l'a lavé avec du chloroforme et de 10 l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 3,65 g.
C) 2-(azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone Pendant 3,5 jours, sous une atmosphère d'argon et à la température ambiante, on a agité un 15 mélange de 3,59 g (12,54 millimoles) de monochlorhydrate de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(1H)-pyridinone, de 4,08 g (62,7 millimoles) d'azide de sodium et de 2,19 ml (12,54 millimoles) de diisopropyl-éthylamine dans 70 ml de diméthylformamide. On a 20 ajouté une quantité supplémentaire de 4,08 g d'azide de sodium et on a chauffé le mélange à 45-50°C pendant 2 heures. Après refroidissement, on a versé le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau pour obtenir un solide blanc insoluble. On a abaissé le pH du liquide sur-25 nageant de 8,5 à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a filtré le solide blanc. Après lavage avec de l'eau, de l'acétone et de l'hexane, on a séché le solide sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 2,81 g.
30 D) 2-(aminométhyl)-4-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone.
Pendant 6 heures, à la température ambiante et sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité un mélange de 2,03 g (7,93 millimoles) de 2-(azidométhyl)- 5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone et de 200 mg d'oxyde 35 de platine dans 100 ml de diméthylformamide. On a 86 éliminé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide pour obtenir 1,5 g (rendement : 82%) du composé sous rubrique sous forme d'une poudre grise.
„ 5 E) Acide (3S)- c i-r nenne 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phénylméthoxy)-2-pyridinyl^méthylCamino ^sulfonyl J-amino ^carbonyl <J-2-oxo-3-azétidinyl^carbamique, ester phénylméthylique_ A une suspension agitée de 2,330 g (10,13 10 millimoles) de 2-(aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 3,76 ml (20,26 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthyl-silyl)trifluoracétamide. On a agité la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante, 15 puis on 1'a refroidie à 0°C. En même temps, à une suspension agitée de 2,228 g (10,13 millimoles) de (S)-3-ΓΖΓ (phénylméthoxy)carbonyl^amino J7-2-azéti-dinone dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 882^ul (10,13 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfo-20 nyle. On a agité la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante, on l'a refroidie à 0°C et enfin, on l'a traitée avec 4,23 ml (30,39 millimoles) de triéthylamine, puis avec la solution de 2-(aminomé thy1)-5-(phénylméthoxy)-4(1H)-pyridinone 25 silylée décrite ci-dessus. On a agité le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On a concentré le mélange sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange 40:60 de CH^CN/eau et on a abaissé le pH à 2,9, après quoi une huile épaisse s'est 30 séparée. Lors du refroidissement à 5°C, l'huile s'est solidifiée. On a séparé le solide, on l'a lavé quatre fois avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,4 g du produit brut. On a dissous le produit brut dans un volume minimum de diméthylformamide 35 et on 1'a chargé dans une colonne (1 1) de résine HP-20.
87
On a élué la colonne avec un gradient étagé d'acétone/ eau. On a élué la matière désirée avec environ 65% d'acétone. Les fractions concernées ont été combinées et lyophilisées pour donner 2,69 g du composé sous 5 rubrique.
F) Acide £3S (z) J-2-ΓΓΓ 1“(2-amino-4-thiazolyl)-2-CCI- HCC ce (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1)mé thy1£amino Jsulfony1Jamino £c arbony1J -2-oxo-3-azétidinyl£amino^7-2-oxoéthylidène J amino JJ-10 oxy .J-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique (sous forme d'un mélange de sels monopotassique et monotriéthylammonique )_
Sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité un mélange de 912 mg (1,64 millimole) d'ester phényl-15 méthylique d'acide (3S)-£* 1- ££££££ 1,4-dihydro- 4-ΟΧΟ-5- ( phénylmé thoxy ) -2-pyridinyl ^mé thyl £ amino J -suif onÿl £ amino J7carbonyl I7-2-oxo-3-azétidinyl^carba-mique, de 625 mg (3,28 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule d'eau et de 190 mg de charbon 20 palladié à 10% dans 16 ml de diméthylformamide jusqu'à la consommation (environ 3 heures) de 3,28 millimoles (73 ml) d'hydrogène.
A une solution agitée de 846 mg (1,804 millimole) d'acide (Z)-2-amino-0(-£ £ 2-(diphénylméthoxy)-25 1,l-diméthyl-2-oxoéthoxy J7iminoJ7-4-thiazole-acétique dans 16 ml de diméthylformamide à -20°C, on a ajouté 374 yal (1,804 millimole) de chlorophosphate de diphé-nyle, puis 450yul (3,28 millimoles) de triéthylamine.
On a agité la solution pendant une heure à -20°C, 30 après quoi on a ajouté le mélange décrit ci-dessus d'ester phénylméthylique d'acide (3S)- £ 1-Γ £ C C £ C 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl £mêthyl£-amino £ suifony1_7 amino £carbonyl _7-2-oxo-3-azétidinyl£ -carbamique hydrogénolysé. On a agité le mélange obtenu 35 à -20°C pendant une heure, puis à 5°C pendant une nuit.
88
On a éliminé le catalyseur par filtration, puis on a éliminé les produits volatils sous vide et 11 on a dissous l'huile obtenue dans un volume minimum d'acétone/eau (75-25, pH 5,2) et on a ajouté goutte 5 à goutte à une suspension agitée de 20 ml de "Dowex 50x2-400 (K+)" (Dowex 50x2-400 : gel de copolymère de styrène/divinylbenzène avec des groupes SO^ fixés, vendu par "Dow Chemical Co.") dans un mélange 35:65 d'acétone et d'eau. Après 40 minutes, on a filtré 10 le mélange et on a lyophilisé le filtrat pour obtenir 2,1 g d'un solide. On a dissous le solide dans une quantité minimale d'un mélange 40:60 d'acétonitrile et d'eau (pH 5,6) et on l'a chargé dans une colonne (800 ml) de résine HP-20 en éluant avec un gradient 15 étagé d'acétonitrile et d'eau. La matière désirée a été éluée avec environ 30% d'acétonitrile. On a combiné les fractions concernées et on les a lyophilisées pour obtenir le composé sous rubrique à l'état impur (254 mg).
20 G) Acide £ 3S(Z) J-2-£ £ £ l-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ΖΓΓι-ΓΓΓΓΓ(ι ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl ^amino J^sulfonyl JJamino „Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidinyl^7amino J7-2-oxoéthylidène ^Jarnino £}-oxy ]7-2-méthylpropanoïque_ 25 On a ajouté goutte à goutte 4,7 ml d'acide trifluoracétique à une suspension agitée de l'ester diphénylméthylique de l'acide £3S(Z)J7-2- ΓΓΙ1-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΓ1-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J/aminoJ7sulfonylJ-30 amino ^carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl _7amino J-2-oxo-éthylidèneJ7amino ^7oxy^7-2-méthylpropanoïque impur ci-dessus (mélange de sels monopotassique et mono-triéthylammonique ) (131 mg) dans 3 ml de dichloro-méthane et 0,3 ml d'anisole à 0°C. Après agitation 35 pendant 45 minutes à 5°C, on a ajouté 2 ml de toluène 89 et on a éliminé les produits volatils sous vide. On a lavé l'huile obtenue avec de l'hexane (3 x 4 ml) et on l'a triturée jusqu'à la formation d'un solide avec 10 ml d'éther. On a lavé le produit solide une „ 5 fois avec de l'éther (10 ml) et on l'a séché sous vide. On a répété la réaction et le traitement ci-. dessus sur 166 mg d'ester diphénylméthylique d'acide iT3S(Z) J-2-ΖΓ Π ü 1 -(2-amino-4-thiazolyl)-2- CL i-ΓΓΓΓ f (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-10 méthyl27^1^0,7sulfonyl 27amino 2/carbonyl 27-2-oxo-3- azétidinyl "Jamino ,7-2-oxoéthylidène Jaminooxy "J-2-méthylpropanoïque (mélange de sels monopotassique et monotriéthylammonique ). On a combiné les produits bruts, on les a dissous dans 2 ml d'un mélange 40:60 15 de CH^CN/eau (pH 2,5) et on les a soumis à une chroma- • tographie dans une colonne (200 ml) de résine HP-20/ en utilisant un gradient d'acétonitrile et d'eau.
La matière désirée a été éluée avec un mélange 20:80 de CH^CN/eau. On a combiné les fractions concernées 20 et on les a lyophilisées pour obtenir 103 mg d'acide £*3S(Z)J-2-CC L l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΠ-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-méthyl J amino ^sulfonyl 27 amino .Jcarbonyl 27-2-oxo-3-azétidinyl 27amino ,7-2-oxoéthylidène 27 amino 27oxy 27-2-25 ’ méthylpropanoïque sous forme d'un solide blanc.
Exemple 5
Acide JT3S(Z)27-2-2ΓCHl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-ΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1)carbonyl2/hydrazino 27carbonyl_7hydrazino J -30 sulfonyl J amino ^carbonyl 27-2-oxo-3-azé tidinyl Z7 - amino 27-2-oxo-é thylidène .7amino J oxy ,27-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ A) 2-iC* ΖΓ (4-méthoxyphényl )méthoxy 27carbonyl J7hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-35 carboxyligue_ 90
On a ajouté une solution de 4,54 g (0,022 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 ml de diméthylformamide sec à une suspension agitée de 4,90 g (0,020 mole) d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-5 (phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique, de 4,50 g (0,022 mole) de carbazate de 4-méthoxybenzyle, de 0,12 g (1 millimole) de 4-diméthylamino-pyridine et de 0,155 g (1 millimole) d'hydrate de 1-hydroxybenzo-triazole dans 25 ml de diméthylformamide sec à la 10 température ambiante et on a poursuivi l'agitation pendant une nuit. On a séparé le précipité par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. On a solidifié le résidu par agitation avec de l'éther et du bicarbonate de sodium aqueux, puis on a recueilli 15 le solide, on l'a lavé avec de l'eau et enfin, on l'a séché sous vide. On a extrait la matière brute (8,14 g) dans un appareil de Soxhlet avec 800 ml de CHClg (7 heures). 5,70 g (67%) du 2- Γ Γ ( 4-méthoxy-phényl)méthoxy ^7carbonylJ7bydrazide d'acide 1,4-20 dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- que pur ont cristallisé directement dans l'extrait froid de CHClg et l'on a pu obtenir une quantité supplémentaire impure (1,5 g, 18%) du composé sous rubrique par évaporation de la solution de CHC1„
O
25 sous vide ; point de fusion : 174,5-178°C.
B) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxylique, hydrazide, sel trifluoracétate (1:2)_
On a ajouté une solution à -10°C de 3,81 ml (35,04 millimoles) d'anisole dans 38 ml d'acide tri-30 fluoracétique à une suspension glacée de 3,71 g (8,76 millimoles) de 2-ΓΓ( 4-méthoxyphényl)méthoxy J-carbonyl "Jhydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-pyridine-carboxylique dans 15 ml de dichlorométhane sec. Après agitation à 0°C pendant 35 20 minutes, on a évaporé la solution sous vide pour 91 laisser le composé sous rubrique sous forme d'un solide que l'on a agité avec quelques millilitres d'éther sec, que l'on a recueilli par essorage et que l'on a séché sous vide. Rendement : 3,25 g 5 (99%) ; point de fusion : 173-175°C (décomposition).
C) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyri-dine-carboxylique, hydrazide.
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On a ajouté 3,84 ml (19,64 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide à une 10 suspension de 3,19 g (8,55 millimoles) d'acide 1,4- dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli-que, hydrazide, sel trifluoracétate (1:2) dans 35 ml d'acétonitrile sec et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Après 15 évaporation sous vide, on a repris le résidu dans de l'éther, puis on a ajouté goutte à goutte 1 ml de méthanol. On a recueilli le précipité par essorage, on l'a lavé avec de l'éther et de l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,05 g (92%) 20 du composé sous rubrique (point de fusion : 204-208°C, décomposition).
D) Acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxylique, 2-/ΓC 2-(phénylméthoxy)carbonyl I7hydra-zino^carbonyl ^hydrazide_ 25 Tout en refroidissant, on a ajouté 11,69 ml (0,060 mole) de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluor-acétamide à une suspension de 5,19 g (0,020 mole) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique dans 20 ml d'acétonitrile sec 30 et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On a évaporé la solution claire sous vide et on a redissous le résidu dans 30 ml de dichlorométhane sec. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte cette solution à une solution agitée 35 de 4,57 g (0,020 mole) de 92 Ο
PhCHgOCNHNHCOCl (J. Gante, Chem. Ber. 97, 2551 (1964)) dans 60 ml de dichlorométhane à 0-5°C. Après agitation à cette température pendant 2,5 heures, on a „ 5 évaporé la solution sous vide et on a redissous la mousse solide dans 20 ml de méthanol. Par évaporation sous vide, on a obtenu le composé sous rubrique sous forme d'une mousse solide qui est devenue cristalline par agitation avec de l'éther sec. Rende-10 ment : 8,87 g (98%) ; point de fusion : supérieur à 120°C (décomposition).
E) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo-xylique, 2-(hydrazinocarbonyl)hydrazide, dichlorhydrate
On a hydrogéné une solution de 4,02 g (8,9 15 millimoles) d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl- méthoxy)-2-pyridine-carboxylique, 2-ΓΓ2 -(phényl-méthoxy)carbonyl^hydrazinoJ/carbonylJ7hydrazide dans 50 ml de méthanol contenant 2,94 ml (35,6 millimoles) d'acide chlorhydrique concentré en présence de 0,4 20 g de charbon palladié (10%) pendant 10 minutes. On a séparé le catalyseur par filtration et on a séparé le solvant par distillation sous vide pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'un solide (2,58 g) que l'on a agité avec quelques millilitres 25 d'éther sec, puis que l'on a recueilli par essorage et séché sous vide. Rendement :2,47 g (92%) ; point de fusion : 235-236°C (décomposition).
F) Acide (3S) -Γ1-ΓΖΓΓΖΓ2-ΓΖΓ2-Γ (1,4-dihydro-5~ hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl_7hydrazino ,7carbo- 30 nyl J7hydrazino^sulfonyl J7aminoJ7carbonyl I7-2-oxo-3- azétidinyl.Jcarbamique, ester phénylméthylique_
On a ajouté 4,86 ml (25 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyl-trifluoracétamide à une suspension de 1,5 g (5 millimoles) d'acide 1,4-dihydro-35 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique, 2-(hydrazino- 93 carbonyl)hydrazide, dichlorhydrate dans 20 ml d'acé-tonitrile sec. Après agitation pendant 45 minutes à la température ambiante, on a évaporé la solution claire sous vide et on a dissous le résidu dans 20 5 ml d'acétate d'éthyle sec (solution A).
A une suspension de 1,10 g (5 millimoles) de ( 3)-3-/7^ Ph®nylméthoxy)carbonyl ^amino dinone dans 40 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 0,45 ml (5 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle 10 tout en agitant et on a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a refroidi à 0°C. Après addition de 10 ml de dichlorométhane sec et de 2,09 ml (15 millimoles) de triéthylamine, on a versé goutte à goutte la solution A tout en 15 agitant à 0°C. Après agitation pendant une nuit à 0°G, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on a séparé la couche organique. Par acidification de la phase aqueuse à un pH de 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique IN, on a obtenu le composé 20 sous rubrique sous forme d'un précipité collant que l'on a recueilli par essorage, que l'on a lavé avec de l'eau et que l'on a séché sous vide. Rendement : 1,76 g (64%).
G) (3S)-3-amino-N- ΓΓ2-ce 2-£“ ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-25 4-oxo-2-pyridiny1J7carbonylJ7hydrazino ^carbonylJ- hydrazino J suifonylJ-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2)__ A 0°C, on a ajouté 1,73 g (3,1 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-£*\-ΠΠC Π 2-30 Γ Γ 2-C (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- carbonyl^hydrazino^7carbonyl J7hydrazino J7 suif onyl 37“ amino^7carbonyl |7-2-oxo-3-azétidinyl^carbamique à un mélange de 5,13 ml d'acide trifluoracétique et de 1,21 ml de thioanisole. Après agitation pendant une 35 nuit à la température ambiante, on a évaporé la solution 94 sous vide et on a agité le résidu avec du dichloro-méthane sec. On a recueilli le précipité par essorage, on 11 a lavé avec du dichlorométhane et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,78 g (88%) du composé ; 5 sous rubrique.
H) Acide C 3S(Z) 7-2-£* £ £*l-(2-amino-4-thiazolyl)-; 2-Γ C^-CC CC 2-ΖΓ Γ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl )carbonyl J/hydrazino^carbonyl £hydra-zino^sulfonyl "Jamino .Jcarbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl "J-10 amino_7-2-oxoéthylidène j[ amino oxy J7-2-méthylpropa- noïque, ester diphénylméthylique_
Dans une solution à -30°C de 1,10 g (2,5 millimoles) d'acide (Z)-2-amino-0(-£*(2-diphényl-méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy 7imino 7-4-thiazole-15 acétique dans 22 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 1,05 ml (7,5 millimoles) de triéthylamine, puis 0,53 ml (2,5 millimoles) de chlorophosphate de diphé-nyle. Après agitation à -30°C pendant une heure, on a versé goutte à goutte 1,05 ml (7,5 millimoles) de 20 triéthylamine, puis on a ajouté 1,62 g (2,5 millimoles) de (3S)-3-amino-N-£ Γ2-ΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl J7carbonylJ7hydrazino J7carbonyl j[-hydrazino £ sulfonylJ7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2). On a agité le mélange 25 pendant 2 heures à -10°C et pendant une heure supplémentaire à 0°C. On a éliminé le solvant sous vide et on a repris le résidu dans quelques millilitres d'acétate d'éthyle et d'eau glacée. On a réglé le " pH du mélange à 2 par addition d'acide chlorhydrique 30 dilué. On a recueilli la matière insoluble par essorage et on l'a agitée avec quelques millilitres d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'elle devienne cristalline pour obtenir, après séchage sous vide, 1,72 g (82%) du composé sous rubrique.
95 I) Acide £*3S(Z)J7-2-£‘£“£’l-(2-amino-4-thiazolyl)-z-Cni-nCCLz-CCz-t: (1,4-dihydro-5-hydroxy~4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl ^7hydrazino J7carb°nyl «IZ^ydra-zino_7 suif onyl J amino JJcarbonyl .J-2-oxo-3-azétidi-5 nyl ]|7aminoZ7-2-oxoéthylidène amino Joxy^J-2-méthyl- propanoïque, sel disodique_ A une suspension de 1,68 g (2 millimoles) d'ester diphénylméthylique d'acide ,£*3S(Z )J-2-rrri-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-ΖΓ ΣΓ1—ΖΓ O C Π. 2-£* ΖΓ 2- Ç ( 1,4-10 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl^7hydra- z ino J c arbony 1J7 hydr az ino “/ sul f ony 1J amino J7 c arbo-nyl J7-2-oxo-3-azétidinyl “7amino^7-2-oxoéthylidène "J-amino 37oxyJ7-2-méthylpropanoïque brut dans 3 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 2 ml d'anisole, 15 puis 20 ml d'acide trifluoracétique à -10°C. Après agitation à 0°C pendant 10 minutes, on a éliminé le solvant sous vide à 0-5°C. On a repris le résidu dans de l'eau glacée et de l'éther et on a réglé le pH à 6 par addition d'hydroxyde de sodium dilué (1%).
20 On a séparé la phase organique et la matière insoluble (0,38 g) et on a lyophilisé la phase aqueuse (2,66 g). On a purifié le résidu de lyophilisation sur la résine "XAD-2" (styrène-divinylbenzène macroréticulaire) (en éluant avec de l'eau) pour obtenir, 25 lors de la lyophilisation, 0,25 g (17%) du composé sous rubrique sous forme d'une poudre incolore (point de fusion supérieur à 213°C, décomposition).
Exemple 6
Acide ΖΓ3S-£ 3 C( (Z), 4ß J7 J-2-£" ΓΖΓΜ 2-amino-4-thia-30 zolyl)-2-£f £71-Z" L· Π Π 2-ΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl)carbonyl^,hydrazinoJ7sulf'onyl-7aminoJ7-carbonylJ7~4-méthyl-2-oxo-3-azétidinylJ7amjLno^-2-oxo-éthylidène^?aminoJ7oxy^7-2-méthylpropionique, sel disodique_ 96 A) Acide ( 3S-trans )-Ç1-Z*£. C H 2-£" Π1 » 4-dihydro-4- oxo-5-hydroxy-2-pyridinyl J^carbonyl^hydrazino J-sulfonyljjamino^carbonyl ^7-4-méthyl-2-oxo-3-azéti-dinylJ7carbamique, ester phénylméthylique_ 5 A une suspension de 2,34 g d'ester phényl- " méthylique d'acide (3S-trans)-(4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyl)carbamique dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 1,41 g d'isocyanate de chlorosulfo-nyle. Après agitation pendant’ une heure à la tempéra-10 ture ambiante, il s'est formé une solution claire (solution A).
A une suspension de 1,70 g d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo-xylique dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 15 6 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide.
Après agitation à 50°C pendant une heure, il s'est formé une solution claire (solution B).
Après refroidissement à -10°C, on a ajouté la solution B à la solution A et on a agité le mélange 20 pendant une nuit à la température ambiante. En refroidissant à -15°, on a ajouté 3 g de triéthylamine, puis 150 ml d'eau glacée. Après agitation pendant une heure à 0°, on a lavé la phase organique avec 50 ml d'eau. On a réglé les phases aqueuses combinées 25 à un pH de 2 avec du HCl IN et on les a extraites trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les phases organiques combinées et on a évaporé le solvant pour obtenir 3,64 g du composé sous rubrique.
B) (3S-trans)-3-amino-N-Z" ΖΓ 2-27 (1,4-dihydro-5-hydroxy- 30 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7hydrazino^7 sulfonyl.7-4- méthyl-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracé-tate (1:2)_
A 3,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-£* 1- Γ 2Γ ΓΓ2-ΓΓ 1,4-dihydro-4-oxo-5-35 hydroxy-2-pyridinylJcarbonyl j^hydrazino JsulfonylJ
97 amino ^carbonyl 3f-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl Jcarba-mique dans 20 ml de thioanisole, on a ajouté 50 ml d'acide trifluoracétique à la température ambiante, puis on a agité le mélange réactionnel pendant 13 . 5 heures. Après addition de 100 ml d'éther, on a obtenu 3,2 g d'un précipité brut. On a ensuite agité ce précipité pendant une heure dans 50 ml d'un mélange 1:1 d'isopropanol et de chlorure de méthylène pour obtenir 2,21 g du composé sous rubrique.
10 C) Acide ^S-^73 0( (Z) ,4ßJ JCΠ'L-i 2-amino-4- thiazolyl)-2-£* Γ^-CCC C 2-ΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J^hydrazino^sulfonylJ-amino^7carbonyl 27-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinylJamino J-2-oxoéthylidène .7 amino 7 oxy 7-2-méthylprop ionique, 15 ester diphénylméthylique_ A une solution de 1,8 g d'acide (Z)-2-amino-«-ΓΓ 2 -diphénylméthoxy ) -1,1-diméthyl-2-oxoéthoxy "J-imino „7-4-thiazole-acétique et de 1,2 g de triéthylamine dans 30 ml de diméthylformamide, à -30°, on a ajouté 20 2,1 g de chlorophosphate de diphényle. Après agita tion à -30° pendant 45 minutes, on a ajouté 1,95 g de (3S-trans)-3-amino-N- ΠΓ 2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl^hydrazino "Jsuifonyl "J-4~ méthyl-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracé-25 täte (1:2) dans 10 ml de diméthylformamide, puis 0,8 g de triéthylamine. Après agitation à -10°C pendant 2 heures et à 0°C pendant une heure, on a éliminé le diméthylformamide sous vide, puis on a agité le résidu avec 250 ml d'acétate d'éthyle et 400 ml d'eau glacée.
30 On a réglé la phase aqueuse à un pH de 1,5 avec du HCl 2N et on l'a extraite deux fois avec des portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée pour obtenir 1,3 g du composé sous rubrique à l'état 35 brut.
98 D) Acide 73S-73 0( ( Z ), 4ß 7 7-2-777 l-(2—amino-4— thiazolyl)-2- ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl7hydrazino7 suif onylJ-c amino Jcarbonyl7“4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl J- = 5 amino 7-2-oxoéthylidène _7amino_7oxy 7-2-méthylpropio- nique, sel disodique_ A une solution de 1,2 g d'ester diphényl- v" méthylique d'acide 73S-73 OC(Z),4ß 7 7-2-7 7 71- ( 2-amino-4-thiazolyl )-2-7 7 1-7 7 7 72“7 ( 1,4-dihydro-10 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl7hydrazino 7- sulf onyl J amino 7c3-rt)onyl7”4“m®'fchyl-2-oxo-3-azéti- dinyl 7amino7-2-oxoéthylidène 7amino7oxy 7-2-méthyl- propionique dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et de 15 ml d'anisole, on a ajouté 30 ml 15 d'acide trifluoracétique à -5°C. Après agitation pendant 30 minutes, on a ajouté 100 ml d'éther pour s obtenir 0,8 g d'un précipité. On a mis ce précipité en suspension dans 20 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,5 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite 20 soumis la solution claire à une chromatographie sur la résine "XAD-2" avec de l'eau comme éluant pour obtenir 0,28 g du composé sous rubrique à l'état pur.
Exemple 7
Acide 73S(Z) J-l-77 7 1~(2-amino-4-thiazolyl)-2-25 77 i-7 77 7 3-7 7 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl ) carbonyl 7 aminol7-2-oxo-l-imidazolidinyl7-sulfonyl ^aniino "JearbonylJ7-2-oxo-3-azétidinyl "J-amino 7-2-oxoéthylidène 7amino 7oxy 7cycl°Pentane-carboxylique, sel disodique_ 30 A) Acide 73S(Z) 7-l-7 7 7l-(2-amino-4-thiazolyl)- : 2-771-77773-77 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)carbonyl7amino J-2-oxo-l-imidazolidinyl7-suif onyl 7amino Jcarbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino 7“2-oxo-éthylidène 7amin0 70Xy 7cycl°Pen‘tane“ 35 carboxylique, ester diphénylméthylique_ 99 A une suspension de 3,9 g (8,3 millimoles) d'acide (Z)-2-amino- <x-rrr 1-(diphénylméthoxy)carbonyl Jcyclopentyl J oxy Jimino 'J-A-thiazole-acétique dans 100 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 3,5 ml 5 (25 millimoles) de triéthylamine pour former une solution claire. Après refroidissement à -30°C, on a ajouté 1,8 ml (8,3 millimoles) de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange à -30°C pendant une heure (solution A).
10 En même temps, on a mis 4,5 g (8,3 milli moles) de (3S)-3-amino-N-^T^3-£* £(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo- 1- imidazolidinyl ^sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carbo-xamide, sel trifluoracétate (1:2) en suspension dans 15 100 ml d'acétate d'éthyle sec. Ensuite, on a ajouté 7,2 ml de bis-(triméthylsilyl)acétamide à la température ambiante pour obtenir une solution claire après 5 minutes. Après agitation pendant une heure, on a refroidi la solution à 0° (solution B).
20 Tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte la solution B à la solution A à -30° pendant 10 minutes. On a agité le mélange pendant une heure à -10°C et pendant 1,5 heure à 0°. On a évaporé les produits volatils et on a trituré le résidu avec de l'eau.
25 Le résidu s'est solidifié et on a recueilli les solides, puis on les a remis en suspension dans l'eau à un pH d'environ 2. Après agitation pendant 30 minutes, on a recueilli le solide et on l'a séché pour obtenir 12 g du composé sous rubrique à l'état brut.
30 B) Acide £“3S(Z) 7-i-LLC l-(2-amino-4-thiazolyl)-; 2-ΓΓ1-7 7 77 3-ΓΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2- pyridinyl)carbonyl^amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl^-sulfonyl J1 amino«7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl - amino ^-2-oxo-éthylidèneJ|7aniino 7°XY 7°ycloPea'fcane- 35 carboxylique, sel disodique_ • 100
On a mis 12 g d'ester diphénylméthylique d'acide Z73S(Z) J-1-ΓΓΓ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl JJ3™!110 ^-2-oxo-l-imidazolidi-5 nyl^/rsulfonyl127aminoJ7carbonyl]7-2-oxo-3-azétidinyl-7-aminoJ7~2-oxoéthylidène ^amino J7oxy ^cyclopentane-carboxylique brut en suspension dans 20 ml d'anisole et, tout en refroidissant à -10°C, on a ajouté 100 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange 10 à-10°C pendant une heure et on a ajouté 300 ml d'éther à -10° pour obtenir un précipité. Après agitation pendant une heure, on a séparé le précipité par filtration pour obtenir 5,7 g de matière. On a dissous cette matière dans un mélange de 30 ml d'eau 15 et de 60 ml d'acétone et on a réglé le pH de la solution à 5,5 par addition de NaOH 0,1N à 0° tout en agitant. On a évaporé l'acétone sous vide et on a lyophilisé la solution aqueuse pour obtenir 5,7 g ; d'un résidu solide. On a soumis ce résidu à une 20 chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau) pour obtenir 1,69 g (27%) du composé sous rubrique à l'état pur.
Spectre de résonance magnétique nucléaire H (DMSO-d6 + CFgCOOH) : 6 = 1,67 (s, 4H) ; 2,07 (2, 4H) ; 25 3,65 (t, 2H) ; 3,75 (dd, 1H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4,07 (t, 2H) ; 5,07 (dd, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ; parties par million.
Exemple 8
Acide £“3S(Z)J7-2-Z"Z"£~1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-30 ΓΓι-££ΓΓ 3-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)méthylJ7-2-oxo-l-imidazolidinyl^sulfonylJ- t» amino Z7 carbonylO-2-oxo-3-azétidinyl «7 amino ^-2-oxo-éthylidèneZ7cmiino Z7oxy I7-2-méthylpropanoïque, sel disodique 35 _ 101 A) 2-(azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)- 4(lH)pyridinone_ A une suspension de 2 g (6 millimoles) de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylmé thyl)-5 4(lH)-pyridinone dans-20 ml d'acétonitrile, on a ajouté 3,9 g (60 millimoles) d'azide de sodium et 0,1 g de 18-couronne-6 et on a chauffé le mélange à reflux pendant 4 heures. On a filtré les sels par essorage et l'on a évaporé le filtrat sous vide.
10 On a purifié le résidu par chromatographie en colonne sur du gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) pour obtenir 1,86 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 120°C.
B) 2-(aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylmé thyl)- 15 4(lH)-pyridinone_
On a dissous 1 g (2,89 millimoles) de 2-( azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans 50 ml de méthanol et on a ajouté 0,10 g d'oxyde platinique. On a fait barboter de 20 l'hydrogène à travers le mélange pendant 30 minutes et on a filtré le catalyseur par essorage sur "Hyflo". On a évaporé le filtrat sous vide et on a trituré le résidu huileux avec de l'éther pour obtenir le composé sous rubrique à l'état cristallin (0,89 g) ayant un 25 point de fusion de 207°C.
C) 2-£££]£ (2-chloréthyl)amino 7carbonyl Jamino J- méthyl J-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)-4(1H)-pyridinone_
M
A une suspension de 48 g (0,15 mole) de 30 2-(aininométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)- 4(lH)-pyridinone dans 1,5 1 d'acétate d'éthyle, on a ajouté 12,8 ml (0,15 mole) d'isocyanate de 2-chloré-thyle. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on a filtré le produit par esso-35 rage, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et on 102 l'a séché sous vide pour obtenir 59,6 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 130°C.
D) 2-/I(2-oxo~l-imidazolidinyl)méthyl ,7-5-(phényl- , méthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone_ 5 On a ajouté goutte à goutte une solution de 7,29 g (0,13 mole) d'hydroxyde de potassium dans 500 ml d'éthanol à un mélange de 60,8 g (0,13 mole) de 2-£ C (2-chloréthyl)amino.^carbonyl Camino J-mé thylJ7-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)-4(1H)-10 pyridinone et de 1,3 1 d'éthanol. On a chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures et on a évaporé le solvant sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie en colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange 7:3 d'acétate d'éthyle 15 et de méthanol comme éluant pour obtenir 23,1 g d'un produit que l'on a purifié davantage par recristallisation dans de 1'acétonitrile pour obtenir 17 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 190°C (décomposition).
20 E) 5-hydroxy-2-ZT(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ7- 4(1H)-pyridinone, sel p-toluène-sulfonate_ A une solution de 4,98 g (12,8 millimoles) de 2-£* (2-oxo-l-imidazolidinyl)méthyl J^-5-(phényl-méthoxy)-1-(phénylméthyl)-4(1H)-pyridinone dans 90 25 ml de diméthylformamide, on a ajouté 4,86 g (25,6 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule d'eau et 1 g de charbon palladié, puis on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange pendant 30 minutes. On a filtré le catalyseur par essorage 30 et on a évaporé le filtrat sous vide. On a trituré le résidu avec du dichlorométhane et de l'éther et on a filtré le produit par essorage pour obtenir 4,12 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 195°C.
103 F) 5-hydroxy-2-£“(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ- 4(lH)pyridinone_
On a dissous 4 g (10,5 millimoles) de 5-hydroxy-2-£(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ7-4(1H)-5 pyridinone, sel p-toluène-sulfonate, dans 50 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On a filtré le précipité par essorage, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,5 g du composé sous rubrique 10 ayant un point de fusion de 280°C (décomposition).
G) Acide (S) (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl )méthyl ^7-2-oxo-l-imidazolidinyl j[-sulfonyl^amino J7carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl 7car-bamique, ester phénylméthylique_ 15 On a mis 1,10 g (5 millimoles) de (S)-3- r”^*(phénylméthoxy)carbonyl .7amino.7-2-azétidinone . en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle sec et on a ajouté 0,44 ml (5 millimoles) d'isocyanate de ; chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la tempéra- 20 ture ambiante pendant une heure (solution a).
A une suspension de 1,04 g (5 millimoles) de 5-hydroxy-2-£* (2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ7- 4(1H)-pyridinone dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 3,70 ml (20 millimoles) de N-méthyl-N-25 (triméthylsilyl)-trifluoracétamide et on a chauffé le mélange à 60°C. On a évaporé la solution claire obtenue sous vide à 60°C et on a dissous le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec (solution b).
On a ajouté la solution (b) à la solution 30 (a) et on a agité le mélange réactionnel pendant une " ' nuit à la température ambiante. On a éliminé le solvant sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 2,91 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 180°C (décomposition).
104 H) (S)-3-amino-N-^‘ £*3-£(1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl)méthyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl j/~ sulfonyle7-2-oxo-l-azétidine-carboxamlde, sel tri-fluoracétate_ _ 5 On a ajouté 0,50 g (0,93 millimole) d'ester phénylméthylique d'acide (3)-^1-^7^^^3-^(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J-2-oxo- 1- imidazolidinyl^sulfonyl J^amino .Jcarbonyl J-2-oxo- 3-azétidinylJ7carbamique, à un mélange de 0,5 ml de 10 thioanisole et de 2 ml d'acide trifluoracétique. On a agité la solution pendant une nuit à la température ambiante et on l'a évaporée sous vide« On a trituré le résidu avec de l'éther, on l'a filtré par essorage et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,49 g du 15 composé sous rubrique ayant un point de fusion de 155°C.
I) Acide £*3S(Z) -(2-amino-4-thiazolyl)- 2- £Γι-ΓΓΓΓ3-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl77-2-oxo-l-imidazolidinylJJsulfonylJ7_ 20 amino I7carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl ^/amino ,7-2-oxo-éthylidène j'amino Toxy J7-2-méthylpropanoïqueester diphénylméthylique_ A une suspension de 0,41 g (0,93 millimoles) d'acide (Z)-2-amino-¢C-£"£,,2-(diphénylméthoxy)-l,1- 25 diméthyl-2-oxoéthoxy J7lmino ^7-4-thiazole-acétique dans 20 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 0,39 ml (2,8 millimoles) de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30°C et on a ajouté goutte à goutte ^ 0,19 ml (0,93 millimole) de chlorophosphate de diphé- 30 nyle. On a agité le mélange réactionnel pendant une > "" heure à -30°C (solution a).
On a mis 0,48 g (0,93 millimole) du sel trifluoracétäte de (S)-3-amino-N- ΓΓ 3-£ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl .7-2-oxo-l-imidazo-35 lidinyl J7sulfonyl^-2-oxo-l-azétidine-carboxamide 105 en suspension dans 20 ml d'acétonitrile sec et on a ajouté 0,78 ml (3,2 millimoles) de bis-triméthyl-silylacétamide. On a agité la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a ; 5 ajoutée à la solution (a).
On a agité le mélange réactionnel pendant une heure à -10°C, puis pendant 1,5 heure à 0°C. On a évaporé la solution claire obtenue sous vide et on a ajouté 50 ml d'eau au résidu huileux. On a réglé 10 le mélange à un pH de 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N et le sel disodique de l'acide £~3S{Z) J-2-CC C l-(2-amino-4-thiazolyl )-2-£"£ l-£* ζ £ £ 3-£"(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ-2-oxo-l-imidazolidinyl ,7sulfonyl ^amino Jcarbonyl.7-15 2-oxo-3-azétidinyl J7amino ^-2-oxo-éthylidène^amino jf-oxy J7-2-méthylpropanoïque a cristallisé hors de la solution. On a filtré le produit par essorage, on 1'a lavé avec de 1'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,7 g du composé sous rubrique.
20 J) Acide £"3S(Z) 7-2-ΓΓΓι -(2-amino-4-thiazolyl)- 2-Γ L ι-Γ Γ Π Π 3-£* (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl 7-2-oxo-l-imidazolidinyl .JsulfonylJ-amino^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl .7amino J-2-oxo-éthylidène JJa^ino^oxy 7-2-méthylpropanoïque, sel 25 disodique_
On a mis 0,7 g (0,85 millimole) de l'ester diphénylméthylique d'acide £"3S(Z) 7-2-Z" £ C 1—(2— amino-4-thiazolyl)-2-J££ 1 -Γ £ L H 3-£ ( 1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ7-2-oxo-l-imida-30 zolidinylJ/sulfonyl7amino7carbonyl7-2-oxo-3- azétidinyl _Jamino J7-2-oxo-éthylidène ^73111^110 Joxy J-
V
2-méthylpropanoïque en suspension dans 1,4 ml d'ani-sole et on a refroidi à -10°C. On a ajouté de l'acide trifluoracétique et on a agité la solution pendant 35 une heure à -10°C. On a ajouté 100 ml d'éther et on 106 a filtré le précipité par essorage, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide.
On a dissous le sel d'acide trifluoracéti-que dans un mélange de méthanol et d'eau et on a 5 réglé le pH à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On a éliminé le méthanol sous vide et on a lyo-philisé la solution aqueuse pour obtenir 0,5 g du composé sous rubrique. On a purifié ce dernier par MPLC ; point de fusion : 250°C (décomposition).
10 Exemple 9
Acide _£“3S(Z)£-2-£ £ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-r c i-r crc^-r (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J-2,3-dioxo-l-pipérazinyl J^sulfonyl J-amino J7carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl^amino J-2-oxo-15 éthylidèneJ7amino«7oxy^7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone, chlorhydrate_
On a refroidi, à 0°C, une suspension de 20 3,21 g (10 millimoles) de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phényl- méthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans 20 ml de chloroforme et on a ajouté goutte à goutte 4,65 ml (64 millimoles) de chlorure de thionyle. On a agité le mélange pendant 10 minutes à 0°C, puis on 25 l'a chauffé à reflux pendant une heure. On a évaporé le solvant sous vide, on a lavé le résidu avec de l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,66 g du composé sous rubrique d'un point * de fusion de 85°C (décomposition).
30 B) 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)- \ 4(1H)-pyridinone j* 1 1 'T " " 1
On a dissous 3,5 g (9,3 millimoles) de chlorhydrate de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phé-nylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans un mélange d'eau et 35 d'acétate d'éthyle et on a séparé les couches. On 107 a lavé deux fois la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporée sous vide. On a trituré le résidu avec de l'éther de pétrole, on 11 a filtré par essorage et on 5 l'a séché sous vide pour obtenir 2,27 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 115-120°C (décomposition).
C) N-(triphénylméthyl)pipérazine-2,3-dione
Pendant une heure, on a chauffé à reflux 10 un mélange de 11,4 g (100 millimoles) de 2,3-pipéra-zine-dione, de 55,7 g (270 millimoles) de bis-triméthyl-silylacétamide et de 150 ml d'acétonitrile. Pendant 30 minutes, on a ajouté goutte à goutte 22,2 g (80 millimoles) de chlorure de triphénylméthyle et on a 15 à nouveau chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 21,6 ml d'eau à la solution claire. On a séparé le précipité obtenu (3,13 g) par filtration et on a concentré le filtrat sous 20 vide. On a trituré le résidu avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir 25,5 g du composé sous rubrique à l'état brut que l'on a cristallisé dans de l'éthanol. Rendement en produit pur : 12,19 g, point de fusion : 230-235°C.
25 D) 1- ΓΠ.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phé-nylméthyl)-2-pyridinyl ^7méthylJ7-4-(triphénylméthyl)- 2,3-pipérazine-dione_ A une solution de 4,19 g (11,77 millimoles) de N-(triphénylméthyl)pipérazine-2,3-dione dans 95 30 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,35 g (11,77 millimoles) d'hydrure de sodium (80% d'huile). Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on a ajouté une solution de 4 g (11,77 millimoles) de 2-(chloro-méthyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(1H)~ 35 pyridinone dans 25 ml de diméthylformamide sec à la sus- 108 pension épaisse qui s'est ensuite transformée en une solution claire. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, la précipitation a commencé. Après 2 heures, on a séparé les cris-5 taux par filtration, on les a lavés et on les a séchés sous vide pour obtenir 5,13 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 165-168°C.
E) 1-ΓΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phé-nylméthyl)-2-pyridinyl Jméthyl J-2,3-pipérazine-dione 10 A une solution de 8,77 g (13,23 millimoles) de 1- ΓΖΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylmé thyl)-2-pyridiny1J7 méthyly-4-(triphénylméthyl)- 2.3- pipérazine-dione dans 65 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte 15 65 ml d'acide formique. Après agitation pendant 3 jours, on a séparé les produits volatils par distillation sous vide et on a trituré deux fois le résidu avec de l'éther pour obtenir 5,24 g de 1-ΓΓ1.4-dihydro-4-oxo-5-(phénylmé thoxy)-1-(phénylmé thyl)-2-20 pyridinylJ/méthylJ7~2,3-pipérazine-dione d'un point de fusion de 260-265°C.
F) Acide (S)-^l-£*Zr£*£*4-^7£l,4-dihydro-4-oxo-5- (phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-2-pyridinylJ7méthyl J7- 2.3- dioxo-l-pipérazinylJ suifonylJamino .JcarbonylJ - 25 2-oxo-3-azétidinylI7carbamique, ester phénylméthylique A une solution de 0,44 g (2 millimoles) de (S)-3-ΓΓ (phénylméthoxy)carbonylJaminoJ-2-azéti-dinone dans 25 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 0,28 g (2 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle 30 et on a agité la solution pendant 30 minutes à la { * température ambiante. On y a ajouté 12 ml de dichlo rométhane, 0,61 g (6 millimoles) de triéthylamine et un mélange pré-agité (3 heures) de 0,83 g (2 millimoles) de 1-ΓΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-35 l-(phénylméthyl)-2-pyridinylJ7méthylJ7-2,3-pipérazine- 109 dione et de 1,59 g (8 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide dans 25 ml d'acétate d'éthyle sec. Après agitation pendant 3 jours à la température ambiante, on a ajouté de l'eau gla-5 cée et on a réglé le pH à 1 avec de l'acide chlorhy drique. On a séparé le résidu insoluble par filtration et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,15 g du composé sous rubrique d'une pureté de 72%.
G) (S)-3-amino-N -ΓΓ4-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- 10 oxo-2-pyridinyl)méthyl„7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl^7- sulfonyl^7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel d'acide 4-méthylbenzène-sulfonique_ A une solution de 0,98 g (1,32 millimole) d'ester phénylméthylique d'acide (S)-£"l-£*£ £* £4-15 ΓΠ, 4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phényl- méthyl)-2-pyridinyl _7méthyly-2,3-dioxo-l-pipérazinyl _ sulfonyl J7amino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl^7carbami- que dans 20 ml de diméthylformamide, on a ajouté ; 0,5 g (2,64 millimoles) d’acide p-toluène-sulfonique 20 et 0,5 g de charbon palladié (10%). Pendant une heure, on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange. On a séparé le catalyseur par filtration, on a séparé le solvant par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec du dichlorométhane pour 25 obtenir, après séchage, 0,82 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 160-185°C (décomposition).
H) Acide £“3S(Z) L l-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-ΓΠ-ΓΓΓΓ 4-f(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl^-2,3-dioxo-l-pipérazinyl 17suifonyl 30 aminoJ7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl^aminoJ7-2-oxo- éthylidène^amino^oxy ,7-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique_ A 30°C, à une solution de 0,57 g (1,3 millimole) d'acide ( Z)-2-amino-<<-,£*£*2-(diphénylméthoxy)-35 l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy^7imino ^-4-thiazole-acétique 110 dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,39 g (3,9 millimoles) de triéthylamine et 0,31 g (1,3 millimole) de chlorophosphate de triphényle. Après agitation pendant une heure, on a ajouté 0,39 g 5 (3,9 millimoles) de triéthylamine et 0,98 g (1,3 millimole) du sel d’acide 4-méthylbenzène-sulfonique du (S)-3-amino-N- ΓΓ4-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl^7-2,3-dioxo-l-pipérazinylJ7-sulfonylJ7~2-oxo-l-azétidine-carboxamide. On a agité 10 le mélange pendant deux heures à -10°C et pendant 1,5 heure à 0°C. On a ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on a porté le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 3N. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et 15 on l'a séché sous vide pour obtenir 0,86 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 130-190°C (décomposition).
I) Acide £*3S(Z) ^-2-^1 £ l-ÎZ-amino^-thiazolylJ- S-r Γ 1-Γ C C Γ 4-2Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-20 pyridinyl)méthyl J7~2,3-dioxo-l-pipérazinylJsulfonylJ7- aminoj^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl J7amino J-2-oxo-éthylidène _7amino.7oxy ^-2-méthylpropanoï'que, sel disodique_ A -10°C, à une suspension de 0,8 g (0,94 25 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide £3S ( Z ) ^2~2—£J2 1— ( 2—amino—4— thiazolyl ) — 2— CC 1-ΓΓΓΖΗ&. ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -méthyl J7“2,3-dioxo-l-pipérazinyly suifonyl Jamino^ -carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl amino J7-2-oxo-éthyli-30 dène I7aminoJ7oxyJ7-2-méthylpropanoïque dans 1,4 ml * d'anisole, on a ajouté 7 ml d'acide trifluoracétique.
Après agitation pendant une heure, on a ajouté 30 ml d'éther, on a séparé le précipité obtenu par filtration et on l'a séché sous vide. On a mis ce sel 35 d'acide trifluoracétique en suspension dans l'eau et 111 on a réglé le pH à 6,5 avec de 1'hydroxyde de sodium 2N. En soumettant la solution à une lyophilisation, on a obtenu 0,66 g du produit brut que l'on a chroma-tographié avec un deuxième échantillon préparé de la 5 même manière (total : 1,55 g) sur un copolymère macro réticulaire de styrène/divinylbenzène dans des conditions de MPLC pour obtenir 0,34 g du composé sous rubrique. Une deuxième chromatographie en colonne sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinyl-10 benzène a donné 0,18 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 242-270°C.
Exemple 10
Acide £T3S(Z) J-2-ΓΓΠ -( 2-amino-4-thiazolyl )-2.-ΓΖΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-15 pyridinyl)méthylène .Jamino ^-2-oxo-l-imidazolidinyl J- sulfonyl«7aminoJ7carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ-amino.,7-2-oxo-éthylidène ^amino J7oxy J?-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ i A) Acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- 20 que, ester phénylméthylique_
On a ajouté 21,5 g (156 millimoles) de carbonate de potassium à une suspension de 29,4 g (120 millimoles) d'acide 0-benzylcoménamique dans 350 ml de diméthylformamide et on a agité pendant une heure 25 à la température ambiante. On a ajouté 31 ml (264 millimoles) de bromure de benzyle et on a chauffé le mélange à 100°C tout en agitant pendant 25 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé le diméthylformamide par distillation sous 30 vide et on a trituré le résidu avec de l'acétate d'éthyle tout en chauffant pendant une courte période à 60°C. Par filtration, on a séparé 40 g de sels inorganiques, on a concentré le filtrat à environ 75 ml et on l'a soumis à une chromatographie sur du 35 gel de silice avec un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle 112 et d'éther de pétrole comme éluant pour obtenir 35,5 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 116,7°C, B) 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-méthanol 5 A une suspension de 95 mg (25 millimoles) d'hydrure de lithium-aluminium dans 10 ml d'éther et 10 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 1,06 g (25 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique en 10 trois portions à 0°C. Après agitation pendant 20 minutes à 0°C, on a ajouté 0,2 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 0,2 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 10% et une quantité supplémentaire de solution saturée de bicarbonate de 15 sodium jusqu'à ce que le précipité inorganique flocule. On a décanté la phase organique claire et on l'a évaporée sous vide pour obtenir une huile qui s'est cristallisée lentement. Rendement : 0,6 g ; point ^ de fusion : 96,6°C.
20 C) 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxaldéhyde A une solution de 0,54 g (1,7 millimole) de 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-méthanol dans 15 ml d'acétone, on a ajouté 1,5 mg (17 millimoles) de dioxyde de manganèse et on a agité le mélange 25 pendant une nuit à la température ambiante. On a ensuite filtré le mélange dans une colonne de gel de silice (70-250 mailles) et on a élué l'aldéhyde avec de l'acétone. En évaporant 1'éluant et en triturant le résidu avec de l'éther de pétrole, on a 30 obtenu 0,3 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 104,3°C.
D) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxal- déhyde_ A une solution de 1,9 g (6 millimoles) de 35 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxaldéhyde 113 dans 25 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,2 g d'un catalyseur de charbon palladié et l'on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange pendant 3 heures. On a éliminé le catalyseur par 5 filtration, on a séparé le solvant par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 0,64 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 174-177°C (décomposition).
E) Acide £*3S(Z) Ώ ü l-( 2-amino-4-thiazolyl)- 10 2- rni-CCCüs-rr (1,4-dihydro-5~hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)méthylène „7amino _7-2-oxo-l-imidazolidi-nyi^sulfonyl ^amino Jcarbonyl J'-2-oxo-3-azétidinyl J-aminoJ7-2-oxo-éthylidène ^amino JoxyJ7-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ 15 A une solution de 0,64 g (1,1 millimole) du sel monosodique d'acide £”3S(Z) ^-2- ΓΓΓ2-ΓΓ1-cra 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyl)sulfonyl^amino J-carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl Jamino .7-1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoéthylidèneJ7aMino J7oxy 7-2-propanoïque 20 dans 15 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,18 g (1,3 millimole) de 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-r oxo-2-pyridine-carboxaldéhyde et, après agitation pendant 4,5 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de 0,02 g (0,14 millimole) de 4. Après 25 agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé le solvant sous vide, on a repris le résidu dans 30 ml d'eau, on l'a filtré et on a lyophilisé la solution. On a dissous 0,82 g de matière brute dans 5 ml d'eau et on l'a soumise à une chroma- »5- 30 tographie sur une résine macroréticulaire d'un copolymère de styrène/divinylbenzène avec de l'eau comme éluant pour obtenir 0,22 g d'un produit pur d'un point de fusion de 248°C (décomposition).
114
Exemple 11
Acide ÜT3S(Z) Π-2-Π CL l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-C C1-Γ C CL 4-Γ Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2,3-dioxo-l-pipérazi- k 5 nyl J7sulfonyl Jamino ^Jcarbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl J7- amino „7-2-oxoéthylidène amino J7°XY thylpropa- noïque, sel disodique_ A) Acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxy- lique_ 10 A une solution de 11,8 g (28 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide 4,5-bis-(phényl-méthoxy)-2-pyridine-carboxylique dans 115 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 16 ml d'eau et 35 ml d'hydroxyde de potassium IN. Après agitation pen-15 dant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 115 ml d'eau et on a réglé le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a séparé l'acide par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 8,6 g du composé sous rubrique d'un 20 point de fusion de 203,6°C.
B) N-(2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-4,5-bis-(phényl- méthoxy)-2-pyridine-carboxamide_ A une suspension de 7,1 g (21,17 millimoles) d'acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxy-25 lique, de 0,29 g (2,12 millimoles) d'hydroxybenzo- triazole et de 2,73 g (21,17 millimoles) de N-amino-pipérazine-2,3-dione dans 140 ml de diméthylformamide sec, après agitation pendant 15 minutes, on a ajouté 4,80 g (23,3 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide. 30 Après agitation pendant 21 heures à la température ambiante, par filtration, on a séparé la dicyclohexyl-urée (4g) et on a évaporé le solvant sous vide.
On a trituré le résidu solide pendant 40 minutes avec 240 ml de tétrahydrofuranne, on l'a 35 filtré, on l'a lavé avec du tétrahydrofuranne et on 115 l'a séché sous vide pour obtenir 7,76 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 231,1°C.
C) Acide (S)-Cl-C C CC4- ΓΓΓ4.5 -bis-(phényl-méthoxy)-2-pyridinyl^carbonyl Camino J-2,3-dioxo- „ 5 1-pipérazinylJ7sulfonyl ^amino ^carbonylJ7“2-oxo-3- azétidinyl ^/carbamique, ester phénylméthylique_ A une suspension de 2,02 g (9,18 millimoles) de (S)-3- rc (phénylméthoxy)carbonyl.7amino ^7-2-azétidinone dans 130 ml d'acétate d'éthyle, on a 10 ajouté 1,43 g (10 millimoles) d'isocyanate de chloro-sulfonyle et, après agitation pendant une heure, on a ajouté, à 0°C, 2,79 g (27,54 millimoles) de trié-thylamine. A ce mélange, on a ajouté une solution pré-agitée (1,5 heure) de 4,10 g (9,18 millimoles) 15 de N-(2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxamide et de 5,4 g (27,54 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluôracétamide dans 150 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 20 220 ml d'eau glacée et on a réglé le pH à 2 (à partir de 10,3) avec de l'acide chlorhydrique 3N. Lorsqu'on a traité la phase organique séparée avec de la saumure, le composé sous rubrique a précipité, puis on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché 25 sous vide pour obtenir 5,35 g. Lorsqu'on a trituré 2,5 g de cette matière pendant une heure avec un mélange de 25 ml d'eau et de 37,5 ml d'acétone à un pH de 6,3, on a obtenu 2,12 g du composé sous rubrique.
D) (S)-N-£"4-r Γ Z (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-30 nyl .7amino .Jsulfonyl ,7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl .7-1,4 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide_ A une solution de 1,54 g (2 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide (S)—[1—[ [ [ [4—[ [ [4,5-bis-(phénylméthoxy)>2-pyridinyl ] carbonyl ] amino ] -2,3-dioxo-l-pipérazinyl]-suifonyl ] amino ] -35 carhonyl]-2-oxo-3-azétidinyl] carbamique dans 30 116 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,77 g de charbon palladié et on a soumis le mélange à une hydrogénolyse pendant 45 minutes. On a éliminé le catalyseur par filtration sur "Hyflo" et on a utilisé la solution 5 obtenue pour l'étape suivante sans isolation du composé sous rubrique.
E) Acide £"3S(Z) J-2-ΓΓΖΓι -(2-amino-4-thiazolyl)-2-ca-LC l (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)carbonylJaminoJ-2,3-dioxo-l-pipérazinylJ -10 sulfonyl^amino ^carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl Camino J-2-oxo-éthylidène Jamino j^oxy ,7-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique_ A une solution de 0,88 g (2 millimoles) d'acide (Z)-2-amino- JT 2-(diphénylméthoxy)-l,1-diméthyl- 15 2-oxoéthoxy ^imino jf-4-thiazole-acétique dans 20 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,60 g (6 millimoles) de triéthylamine et, à -30°C et sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 0,54 g (2 millimoles) de chloro-phosphate de triphényle. Après agitation pendant une 20 heure à -30°C, on a ajouté goutte à goutte 0,20 g (2 millimoles) de triéthylamine et la solution de (3).Ν-£·4-ΓΓΓ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl Zl-amino J7suifonyl ^7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl1,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide dans le 25 diméthylformamide. On a agité le mélange pendant 2 heures à -10°C et pendant 17 heures à 0°C. On a séparé le solvant par distillation sous vide et on a partagé le résidu entre 40 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau glacée. Lorsqu'on a réglé le pH à 1,5 avec de 30 l'acide chlorhydrique dilué, il s'est séparé une huile que l'on a séparée du solvant et que l'on a séchée sous vide pour obtenir 1,35 g du composé sous rubrique.
117 F) Acide £“3S(Z)J-2-£ £* l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ4-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J? amino J-2,3-dioxo-l-pipérazi-nyl J7 suif onyl amino j’Oarbonyl J7-2-oxo-3-azé t idinyl 7? -„ 5 amin^-2-oxo-éthylidène amino ^oxy 7-2_m®'t:;hy1Pr0Pa"· noïque, sel disodique_ A un mélange de 2,6 ml d'anisole et de 13 ml d'acide trifluoracétique, à -10°C, on a ajouté 1,3 g (1,48 millimole) d'ester diphénylméthylique 10 d'acide £"3S(Z) J-2-ΓΓΓ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-Γ ΓΓΓ4-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J^amino .7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl J-sulfonyl Z7amino ^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J-2-oxoéthylidène^amino j'oxy ,7-2-méthylpropanoïque et 15 on a agité le mélange pendant 2 heures à 0°C. On a séparé les produits volatils par distillation sous - vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,06 g du sel d'acide trifluoracétique après , séchage. On a mis ce sel d'acide trifluoracétique
20 en suspension dans 20 ml d'eau et on a réglé le pH
à 6,5 avec de 1'hydroxyde de sodium IN. La solution lyophilisée a donné 1,10 g d'un produit brut que l'on a chromatographié sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène dans des conditions de MPLC 25 avec de l'eau comme éluant. Rendement : 0,48 g.
On a à nouveau soumis cette matière à une chromatographie deux fois avec d'autres échantillons préparés de la même manière. La deuxième chromatographie en colonne a été effectuée sur un copolymère macroréticu-30 laire de styrène/divinylbenzène et la troisième, sur "Organogen", chaque fois avec de l'eau comme éluant. Rendement final : 0,10 g ; point de fusion : supérieur à 300°C.
118
Exemple 12 Γ3δ(Ζ) J-3-£“ C ( 2-amino-4-thiazolyl)-<£’ ( 2-fluoréthoxy )-imino^acétyl 'JaminoJ^-N-Z* £ 3—ZT C (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl Jamino |7-2-oxo-1" 5 imidazolidinyl ^sulfonyl ,^-2-oxo-l-azétidine-carboxa- mide, sel d'éthyl-diisopropylamine_ A une solution de 0,33 g (1,4 millimole) d'acide (Z)-2-amino-0(-£* ( 2-f luoréthoxy ) iminoJ7-4-thiazole-acétique dans 5 ml de diméthylformamide sec, 10 on a ajouté 0,19 g (1,4 millimole) de N-hydroxybenzo-triazole et 0,18 g (1,4 millimole) de N-éthyl-diiso-propylamine. A 0°C, on a ajouté 0,29 g (1,4 millimole) de dicyclohexylcarbodiimide et on a agité le mélange pendant une heure. On a ajouté une solution 15 de 0,87 g (1,6 millimole ; voir exemple IG) du sel trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N- £Τ3-ΓΓ(1,4-i dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7sulfonylJ-2-oxo-l-, azétidine-carboxamide et de 0,41 g (3,2 millimoles) 20 de N-éthyldiisopropylamine dans 3 ml de diméthylformamide sec et, après agitation pendant 2 heures à 0°C, on a agité le mélange pendant 16 heures supplémentaires à la température ambiante. On a séparé la dicyclohexylurée par filtration et on a séparé le 25 solvant par distillation sous vide. On a trituré l'huile résiduelle avec de l'eau jusqu'au terme de la cristallisation. On a recueilli le solide (0,82 g) par filtration, on a porté le filtrat à un pH de 6,1 et on l'a lyophilisé. On a mis le solide en suspen-30 sion dans 40 ml d'eau et on a porté le pH à 6 avec de l'hydroxyde de sodium 0,25N. Par filtration, on a séparé la matière non dissoute et on a lyophilisé le filtrat. On a combiné deux portions de la matière lyophilisée (environ 0,6 g) et on les a soumises à 35 une chromatographie sur un copolymère macroréticulaire 119 de styrène/divinylbenzène avec de l'eau et un mélange 95:5 d'eau et d'acétonitrile comme éluant. Après lyophilisation, les fractions appropriées ont donné 0,22 g du composé sous rubrique d'un point de fusion 5 de 163-165°C.
k*
Exemple 13
Acide £3S(Z) J-z-LCLi-iz -amino-4-thiazolyl)-2-£ΓEL1-ΓΓΓΓ 2-(carboxyméthyl)-2-/7 (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl .Jhydrazino J suif onyl "J -10 amino J7carbonyl /7”2-oxo-3-azétidinyl77amino L7-2-oxo- éthylidène /7amino,7oxy //-2-méthylpropanoïque, sel trisodique_ A) Chlorure de N,O-dibenzyl-coménamyle, chlorhydrate
Dans une suspension de 16,77 g (50 milli-15 moles) d'acide Ν,Ο-dibenzyl-coménamique dans 360 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 11,45 g (55 milli-» moles) de pentachlorure de phosphore par portions à 0-5°C. On a poursuivi l'agitation pendant une heure à la température ambiante et on a recueilli le préci-20 pité par essorage, on l'a lavé avec 20 ml de dichlorométhane sec et on l'a séché sous vide pour obtenir 15,02 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 126-127°C (décomposition).
B) Acide £"2-/7 (phénylméthoxy)carbonyl J7hydrazino J- 25 acétique, ester 1,1-diméthyléthylique_
Dans une solution agitée de 6,65 g (0,040 mole) de Ν-/Γ(phénylméthoxy)carbonylJ7hydrazine dans 40 ml de diméthylformamide, on a versé goutte à goutte une solution de 8,58 g (0,044 mole) de bromacétate 30 de t-butyle dans 20 ml de diméthylformamide, puis une solution de 8,2 ml (0,048 mole) de N-N-diisopropyl-éthylamine dans 8 ml de diméthylformamide. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 1 jour, on a séparé le solvant par distillation sous 35 vide et on a repris le résidu dans de l'éther et de 120 l'eau. On a lavé trois fois la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et on l'a évaporée sous vide pour obtenir une huile (10,6 g) que l’on a purifiée par chromatographie en colonne „ 5 sur du gel de silice en éluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de toluène. On a évaporé les fractions appropriées sous vide et on a agité le résidu avec de l'éther de pétrole pour obtenir 6 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 61-10 62°C.
C) Acide Γ 1-ΓΠ.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl JJcarbonyl ^7-2-^(phénylméthoxy)carbonyl hydrazino ^acétique, ester 1,1-diméthyléthylique_
On a ajouté 15,6 ml (80 millimoles) de N-15 méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une solu tion de 11,2 g (40 millimoles) d'ester 1,1-diméthyl-1 éthylique d'acide ΖΓ 2-£ (phénylméthoxy )carbonyl J7-hydrazino Jacétique dans 60 ml d'acétonitrile sec.
^ Après agitation pendant 30 minutes à la température 20 ambiante, on a évaporé la solution claire sous vide et on a dissous le résidu dans 45 ml de dichloromé-thane sec. On a versé goutte à goutte cette solution dans une suspension de 15,61 g de chlorure de N,0-dibenzyl-coménamyle (chlorhydrate) dans 60 ml de 25 dichlorométhane sec à la température ambiante. Après agitation pendant une nuit, on a évaporé le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un résidu que l'on a agité avec 10 ml de méthanol, que l'on a à nouveau évaporé sous vide, puis que l'on a soumis à une chro-30 matographie sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et un mélange 10:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Après évaporation sous vide, les fractions appropriées ont donné une mousse solide qui est devenue cristalline par agitation avec de 35 l'éther. Rendement : 12,7 g ; point de fusion : 121 177-178°C (décomposition).
D) Acide Γ1-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi- nyl)carbonylJ7hydrazino^acétique, ester 1,1-diméthyl-éthyligue_ 5 On a hydrogéné une suspension de 7,17 g (12 millimoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide £l-£ £ l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyri-dinyl^/carbonyl£-2-£ (phénylméthoxy)carbonylJ-hydrazino "Jacétique dans 400 ml de méthanol en présence 10 de 1,6 g de charbon palladié (10%) pendant 40 minutes.
Par filtration, on a séparé le catalyseur et le produit précipité et on les a lavés convenablement avec 300 ml de diméthylformamide sec pour dissoudre le produit précipité. Des filtrats combinés, on a éliminé les 15 solvants sous vide pour obtenir un résidu qui a cristallisé par agitation avec de l'éther (1,68 g ; point de fusion : 221°C, décomposition). Par recristallisation dans du méthanol, on a obtenu le composé à l'état pur. Rendement : 1,26 g ; point de fusion : 20 225°C ; frittage : 229°C (décomposition).
E) Acide (3S)-j^l-£* (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ - 2-Γ C Zt 2-ΟΧΟ-3-Ζ* £ (phényl-méthoxy)carbonyl J7amino J7-l-azétidinyl J7carbonyl J-amino JsulfonylJJhydrazino £ acétique, ester 1,1-dimé- 25 thyléthylique_
On a ajouté 9 ml (46,2 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une suspension de 3,2 g (11 millimoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide £l-£ ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-
'W
30 2-pyridinyl)carbonyl .JhydrazinoJ acétique dans 120 ml d'acétate d'éthyle sec. A la température ambiante, on a poursuivi l'agitation pendant une heure pour obtenir une solution claire (solution A).
A une suspension de 2,42 g (11 millimoles) 35 de (S)-3-£“£* (phénylméthoxy)carbonyl.Jamino J-2-azé.ti- 122 dinone dans 80 ml d'acétate d'éthyle sec, tout en agitant, on a ajouté 0,99 ml (11 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis 5 on l'a refroidi à 0°C, On a versé goutte à goutte la solution A à 0°C et on a poursuivi l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. Après addition de 4 ml de triéthylamine, on a évaporé le mélange sous vide. On a dissous le résidu dans 10 10 ml d'un mélange 4:1 de méthanol et d'eau. On a versé goutte à goutte cette solution dans un mélange de 30 ml de méthano]/ eau dont on a maintenu le pH à 2 pour obtenir un résidu (10,25 g) qui est devenu cristallin par agitation avec quelques millilitres d'eau et de méthanol.
15 On a purifié le précipité par lavages successifs (avec agitation) avec un mélange 4:1 d'isopropanol et d'eau, du méthanol, un mélange 1:1 de méthanol et d'éther et de l'éther. Rendement après séchage sous vide : 2,39 g.
20 F) (S)-3-amino-l-^^££“2-(carboxyméthyl)-2-ZT ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ,7hydra-zino£7 sulfonylj/anri-no J/carbonyl j'-2-azétidinone, sel trifluoracétate_ A 0°C, on a ajouté 2,39 g (3,9 millimoles)
25 d'ester 1,1-diméthy1éthylique d'acide (3S)-£1-£T(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ-2-C C U C 2-ΟΧΟ-3-Γ* C (phényméthoxy)carbonylJamino J
1-azétidinyl Zl carbonyl^amino j^sulfonyl ^hydrazino acétique à un mélange de 7 ml d'acide trifluoracétique 30 et de 1,66 ml de thioanisole. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé la solution sous vide. On a lavé successivement le résidu (avec agitation) avec de l'acétate d'éthyle, un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, de l'éther 35 de pétrole et du dichlorométhane, puis on l'a séché 123 sous vide. On a utilisé ce sel brut lors de l'étape suivante sans aucune purification complémentaire. Rendement : 2,15 g.
G) Acide £3S(Z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-s 2-Γ£ι-£Γ£Γ2 -(carboxyméthyl)-Z-£ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl Jhydrazino J- sulfonyl £amino£carbonyl 27-2-oxo-3-azétidinyl<JaminoJ7- 2- oxo-é thylidène JT’aniino £ oxy ^-2-mé thylpropanoïque, ester diphénylméthylique_ 10 On a versé goutte à goutte 0,70 ml (3,24 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans un mélange refroidi à -30°C et constitué de 1,42 g (3,24 millimoles) d'acide (Z)-2-amino- 0(-££ 2-(diphénylméthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxy J7 imino J -15 4-thiazole-acétique et de 1,81 ml (12,96 millimoles) de triéthylamine dans 30 ml d'acétonitrile sec (solution A).
On a ajouté 3,27 ml (12,96 millimoles) de bis-triméthylsilylacétamide à une suspension de 2,13 20 g (<V3,3 millimoles) du sel trifluoracétate de (S)- 3- amino-l- rr cri -(carboxyméthyl)-2-£* (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl J'hydrazino J-sulfonyl J7amino ,7carbonyl J7-2-azétidinone brut dans 30 ml d'acétate d'éthyle sec à la température ambiante. 25 Après agitation pendant une heure, on a refroidi la solution claire et on l'a versée goutte à goutte dans la solution A à -30°C. On a agité le mélange pendant une heure à -10°C, puis pendant une période supplémentaire de 1,5 heure à 0°C et ensuite, on l'a évaporé 30 sous vide. On a agité le résidu avec quelques millilitres d'eau dont on a réglé le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a redissous dans un .mélange d'eau et d'acétone à un pH 35 de 5,5-6 (addition d'hydroxyde de sodium dilué) et on 124 l’a purifié par MPLC sur un copolymère macro.réticu-laire de styrène/divinylbenzène en éluant avec un gradient d'eau/méthanol (0—100%). Par lyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu 270 mg des pro-^ 5 duits purifiés. On a acidifié une suspension de ce sel dans quelques millilitres d'eau froide/avec de l'acide chlorhydrique dilué à un pH de 2 pour précipiter l'acide libre que l'on a recueilli par essorage et que l'on a séché sous vide pour obtenir 0,19 g ; 10 point de fusion : supérieur à 180°C (décomposition).
H) Acide £"3S (Z) J-2-ΖΓΓΓι - ( 2-amino-4-.thiazolyl ) -2-Γ Γ Γ ΓΓ 2 -(carboxyméthyl)-2-£* (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl .Jhydrazino J-sulf onyl 7amino J7carbonyl TJ-2-oxo-3-azétidinyl73 -15 amino J7-2--oxoéthylidène ^7amino Joxy .7-2-méthylpropa- noïque, sel d'acide trifluoracétique_
On a ajouté lentement 0,17 g (0,2 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide £*3S(Z)J7-2-^*^*^l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- Π Π i-CCCCz -(carboxyméthyl)-20 2-Γ(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nyl j^hydrazinoJJsalfonyl J7amino JJcarbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl 7amino ,7-2-oxo-éthylidène 7amino J oxy 7-2-méthylpropanoxque à une solution agitée, refroidie à -10°C et constituée de 0,62 ml (8 millimoles) 25 d'acide trifluoracétique et de 0,087 ml (0,8 millimole) de thioanisole. On a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes à 0°C. On a évaporé la suspension sous vide à 0-5°C et on a agité le résidu avec de l'éther sec, on l'a recueilli par essorage, on l'a 30 lavé avec de l'éther sec et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,14 g ; point de fusion : supérieur à 230°C (décomposition).
125 I) Acide £*3S(Z) J-?--££ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2 -(carboxyméthyl)-2-£" (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ^hydrazino "J -sulfonyl ,^aminoJ7carbonyl(i>2-2-oxo-3-azétidinyl^-- 5 amino ,7-2-oxo-éthylidène J7ainino^oxy 7-2-raéthylpro- panoïque, sel trisodique_
On a mis 115 mg (0,146 millimole) du sel trifluoracétate de l'acide LCC i-C2- amino-4-thiazolyl)-2-£ £l-£ CC Π2-(carboxyméthyl)-10 2-£* (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nyl^hydrazino^sulfonyl ^7amino J^carbonyl ^-2-oxo-3-az é t i d i ny1] amino ] -2-oxo-éthylidène ] amino ] oxy ] -2-méthyl-propanoïque en suspension dans 1,5 ml d'eau et on a réglé le pH à 5,5 en ajoutant goutte à goutte de l'hy-15 droxyde de sodium dilué. On a fait passer la solution à travers deux colonnes successives d'un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène (0,05-0,1 mm) et un gel de dextrane réticulé (25-100 ^um) en éluant avec de l'eau. On a combiné les fractions 20 appropriées et on les a lyophilisées pour obtenir 100 mg du composé sous rubrique.
Exemple 14
Acide £*3S(Z)J7-2-T üO--(2-amino-4-thiazolyl)-2-rrwrrr 3-æt( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-25 pyridinyl) acétylJ7amino^'-2-oxo-l-imidazolidinyl7-sulfonyl^7aminoI7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinylJ-amino^-S-oxoéthylidène J7amiho Joxy 7-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ A) 2-(cyanométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)- 30 4( lH)-pyridinone______ A une suspension de 2 g (6 millimoles) de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans 20 ml d'acétonitrile, on a ajouté 3,9 g (60 millimoles) de cyanure de potassium et 0,1 g 35 de 18-couronne-6 ; on a chauffé le mélange à reflux 126 pendant 2,5 heures. On a filtré les sels par essorage et on a évaporé le filtrat sous vide. On a purifié' le résidu obtenu par chromatographie en colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange 8:2 d'acétate * 5 d'éthyle et de méthanol comme éluant pour obtenir 0,55 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 175-180°C.
B) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl)- 2-pyridine-acétique_ 10 On a agité un mélange de 2,45 g (7,16 milli
moles) de 2-(cyanométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phényl-méthyl)-4(lH)-pyridinone et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré (37%) pendant 4 heures à 70°C, puis on l'a évaporé sous vide. On a mis le résidu en sus-15 pension dans 15 ml d'eau glacée et on a réglé le pH
à 2 par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau glacée et de l'éther et on l'a séché sous vide (1,71 g). On a dissous l'acide brut dans 20 ml 20 d'hydroxyde de sodium 0,5N, on l'a reprécipité par acidification (pH : 1,8) avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'a recueilli par essorage et on l'a lavé avec de l'eau glacée. Rendement : 1,52 g ; point de fusion : 231-235°C.
25 C) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)- l-(phénylméthyl)-2-pyridine-acétamide_
On a ajouté 4,99 ml (35,83 millimoles) de triéthylamine à une suspension de 9,29 g (35,83 millimoles) d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phényl-30 méthyl)-2-pyridine-acétique, de 0,28 g (1,79 millimole) de N-hydroxybenzotriazole, de 0,22 g (1,79 millimole) de N-diméthylaminopyridine, de 3,62 g (35,83 millimoles) de N-aminoimidazolidinone et de 8,13 g (39,41 millimole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 115 ml 35 de diméthylformamide sec. On a poursuivi l'agiation t*k 127 •pendant une nuit à la température ambiante. Par filtration, on a séparé la dicyclohexylurée précipitée, on l'a lavée avec du diméthylformamide et on a évaporé le filtrat sous vide pour obtenir un résidu qui est 5 devenu cristallin par agitation avec 110 ml de dichlo- »· rométhane. On a recueilli le précipité par essorage et on l'a séché sous vide. A une suspension de cette matière brute dans 65 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 14 ml (71,6 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-10 silyl-trifluoracétamide. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, par filtration, on a séparé la dicyclohexylurée non dissoute et on a évaporé le filtrat sous vide. On a fait bouillir le résidu huileux dans 70 ml de méthanol pendant 15 15 minutes et on l'a refroidi. On a recueilli le précipité par essorage, on 1'a lavé successivement avec du méthanol, un mélange 1:1 de méthanol et d'éther, ainsi qu'avec de l'éther, puis on l'a séché sous vide. Rendement : 8,7 g ; frittage : 242°C ; point de fusion : 20 260-265°C (décomposition).
D) Acide (S)- ri-rrzrzrs-rrr 1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyl ^7acétylJ7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl sxalfonyl ^amino ^7carbonyl J-2-oxo-3-azétidinyl ^/carbamique, ester phénylméthylique, 25 sel monosodique_
On a ajouté 5,86 ml (30 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide à une suspension de 3,42 g (10 millimoles) de 1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-1-(phénylméthyl)-2-30 pyridine-acétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec et on a poursuivi l'agitation pendant une heure à la température ambiante (solution A).
A une solution de 2,20 g (10 millimoles) de (S)-3-£ Z (phénylméthoxy)carbonyl ^amino ]7-2-azéti-35 dinone dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 128 0,90 ml (10 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle avec agitation et on a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a refroidi à 0°C. Tout en agitant, on a versé goutte à goutte . 5 la solution A à 0°C. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé le mélange sous vide et on a repris le résidu dans quelques millilitres de méthanol et d'eau. On a réglé le pH à 5,5 par addition d'hydroxyde de sodium dilué et on a lyo-10 philisé la solution filtrée. Par MPLC sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène en éluant avec un mélange 8:1 d'eau et d'acétone et par lyophilisation des fractions pures concernées, on a obtenu 0,40 g du composé sous rubrique. On a purifié 15 les fractions impures en procédant une deuxième fois à MPLC en utilisant les mêmes conditions. Rendement : 0,60 g.
E) (3)-Ν-Γ3-ãà (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-nyl^amino ^sulfonyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J-1,4-20 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-acétamide, sel trifluoracétate_
Pendant 20 minutes, on a hydrogéné une solution de 0,90 g (1,3 millimole) du sel monosodique de l'ester phénylméthylique d'acide (S )-π-γγ£γ 3-25 CCIΓ 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl )- 2-pyridinyl ,7acétyl J7amino <7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7- sulfonyl^amino J7carb°ny1 J7_2“Oxo-3-azétidinyl .Jcarba-mique dans 13 ml de diméthylformamide sec contenant 0,50 ml (6,5 millimoles) d'acide trifluoracétique en 30 présence de 0,15 g de charbon palladié (10%). On a séparé le catalyseur par filtration et on l'a lavé avec quelques millilitres de diméthylformamide. L'évaporation du filtrat sous vide a donné un résidu huileux qui est devenu cristallin par agitation avec quelques 35 millilitres d'acétate d'éthyle. Rendement : 0,675 g ; 129 point de fusion : supérieur à 150°C (décomposition).
Par simple agitation de ce composé sous rubrique à l'état brut dans de l'acétate d'éthyle sec pendant une heure,puis par filtration, lavage avec 5 de l'acétate d'éthyle et séchage sous vide, on a amé- * I I. Ml·« i Il III I I ’ lioré la pureté; rendement : 80% ; point de fusion : supérieur à 165°C (décomposition).
F) Acide £*3S(Z)^7-2- ECC 1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-10 2-pyridinyl)acétyl.7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinylC~ sulfonyl^amino .^carbonylI7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino J7-2-oxo-éthylidène j^amino ,7oxy .J-2-méthylpropa- noïque, ester diphénylméthylique_
On a ajouté 1,1 ml (4,45 millimoles) de bis-15 triméthylsilylacétamide à une suspension de 0,75 g (1,35 millimole) du sel trifluoracétate de (S)-N-£ 3-ΓΓΓΟ -amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonylJamino J -sulfonyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl "J-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine~acétamide dans 12 ml d'acétate 20 d'éthyle sec. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on a évaporé la solution claire sous vide et on a dissous le résidu huileux dans 12 ml d'acétate d'éthyle sec (solution A).
Dans une suspension refroidie à -30°C et 25 constituée de 0,60 g (1,35 millimole) d'acide (Z)-2-amino-Of-^" 2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy^imino J7-4-thiazole-acétique dans 12 ml d'acé-tonitrile sec, on a versé goutte à goutte 0,57 ml (5,4 millimoles) de triéthylamine, puis 0,29 ml 30 (1,35 millimole) de chlorophosphate de diphényle.
On a poursuivi l'agitation pendant une heure à -30°C et pendant une heure supplémentaire à 0°C. On a éliminé le solvant sous vide et on a précipité le résidu par agitation avec quelques millilitres d'eau (0°C).
35 On a recueilli le précipité par essorage, on l'a lavé 130 avec de l'eau froide, on l'a mis en suspension dans de l'eau à un pH de 2 (addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué), on l'a séparé par filtration, on l'a lavé successivement avec de l'eau, 5 du méthanol et de l'éther, puis on l'a séché sous vide.
Rendement : 1,07 g ; point de fusion : supérieur à 180°C (décomposition). On a utilisé cette matière brute lors de l'étape suivante sans aucune purification complémentaire.
10 G) Acide £3S(Z) 7-2-ΓΖΓΖΓ1 -(2-amino—4-thiazolyl)-2-££i-££££ 3—£ £(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)acétyl£amino£-2-oxo-l-imidazolidinyl£-sulfonyl £amino £carbonyl £-2-oxo-3-azétidinyl £amino 7-2-oxoéthylidène £amino £oxy I7-2-méthylpropanoïque, 15 sel disodique_
On a ajouté 1,01 g (1,17 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide £3S(Z) j-2-rrn-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£ £ l-£££ £ 3-£ £(l,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)acétyl£amino £-2-oxo-l-20 imidazolidinyl£sulfonyl £amino £carbonyl £-2-oxo-3- azét idiny1£ amino £ -2-oxoé thy1i dène £amino £oxy £-2-méthylpropanoïque brut à une solution à -10°C constituée de 2 ml d'anisole dans 10 ml d'acide trifluor-acétique. Après agitation pendant 20 minutes à -10°C, 25 on a éliminé le solvant sous vide à +10°C. On a agité le résidu avec quelques millilitres de dichloro-méthane, on l'a séparé par filtration, on l'a agité une fois de plus avec quelques millilitres de dichloro-méthane, on l'a recueilli par essorage, on l'a lavé 30 avec de l'hexane et on l'a séché sous vide. On a mis ce produit brut (1,06 g) en suspension dans quelques millilitres d'un mélange d'eau/acétonitrile, puis on l'a dissous en réglant le pH à 6 par addition d'hydroxyde de sodium IN. Après concentration sous vide, 35 on a soumis la solution aqueuse à une chromatographie 131 (MPLC) sur un copolymère macroréticulaire de styrène/ divinylbenzène en éluant avec de l'eau. On a combiné les fractions appropriées et on les a lyophilisées. Rendement : 0,10 g ; point de fusion : supérieur à 5 255°C.
Exemple 15
Acide £“3S(z) 7-2-ΓΓΓ1 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-CC^-CCCCZ-CC 3-(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-l-oxo-2-propényl Jamino '"]-2-oxo-l-imida-10 zolidinyl J7sulfonyl J amino ^/carbonyl ^-2-oxo-3-azéti- dinyl ]7aminoI7”2-oxoéthylidène^7aminoJ^oxy ]7-2-méthyl-propanoïque, sel disodique_ A) 2-((1-hydroxy-l-méthoxy)méthyl)-5-(phénylméthoxy)- 4(1H)-pyridinone_ 15 Pendant une nuit, à la température ambiante, on a agité 9 g de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone et 26 g de dioxyde de manganèse (activé) dans 100 ml de méthanol. Il s'est formé des cristaux du produit. Après ébullition du mélange 20 réactionnel pendant 10 minutes, puis par filtration à chaud à travers "Hyflo" et après lavage du gâteau de filtre deux fois avec 50 ml de méthanol bouillant, on a évaporé les filtrats combinés et on a agité le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Il s'est formé 25 des cristaux blancs du produit. Rendement : 9,7 g ; point de fusion : 156°C (décomposition).
B) Acide 3-£l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridinyl^-2-propénoïque, ester éthylique_
Pendant 3 heures, on a agité 0,5 g d'acide 30 p-toluène-sulfonique, 6,26 g de 2-(1-hydroxy-l-méthoxy-méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone et 8,35 g de carbéthoxyméthylène-triphénylphosphorane dans 100 ml de dioxanne à 70°C. Il s'est formé une solution claire de couleur foncée. Par évaporation du solvant 35 sous vide, on a obtenu un résidu huileux du composé 132 sous rubrique et d'oxyde de triphénylphosphine. On a dissous le résidu dans 30 ml d'isopropanol et les cristaux du produit ont commencé à se séparer. Après les avoir laissé reposer dans un réfrigérateur pen-5 dant une nuit, on a séparé les cristaux par filtra tion, on les a lavés avec de l'éther et on les a recristallisés dans de 1'isopropanol. Rendement : 5,72 g ; point de fusion : 188°C.
C) Acide 3-/Γ1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- 10 pyridinyl J-2-propénoique_
Pendant 2 heures, à 50°C, on a agité 1,5 g d'acide 3-Cl54-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinylJ7-2-propénoïque et 0,29 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'éthanol. Après évaporation 15 du solvant, on a dissous le résidu dans 100 ml d'eau et on l'a filtré. Au filtrat, on a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à ce qu'on atteigne un pH de 5. On a séparé les cristaux du composé sous rubrique de la solution. On les a filtrés, on les a lavés avec 20 de l'eau et on les a séchés sous vide. Rendement : 1,14 g ; point de fusion : 236°C.
D) 3-C1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinylJ- N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-propénamide_
Pendant 30 minutes, on a agité 10,85 g 25 d'acide 3-£*l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridinylJ7-2-Propénoïque, 1 g de N-hydroxybenzotria-zole, 0,01 g de Ν,Ν-diméthylaminopyridine et 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de diméthyl-formamide. Après refroidissement à 0°C, on a ajouté 30 4 g de N-amino-imidazolidinone et on a poursuivi l'agitation pendant une heure à 0°C et pendant 10 heures à la température ambiante. Ensuite, on a chauffé la suspension obtenue à 60°C et on l'a filtrée.
On l'a à nouveau mise en suspension dans 50 ml de 35 diméthylformamide, on a chauffé à 60°C et on a à nouveau 133 filtré. On a évaporé les filtrats combinés à 40°C (vide d'huile). On a agité le résidu huileux avec 50 ml d'eau contenant 2 g de bicarbonate de sodium. Après filtration, on a lavé le solide avec de l'eau, _ 5 de 1'acétone et de l'éther. Après séchage, on a obte nu 12,3 g d'un solide. On l'a agité avec 8 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 ml de dichlorométhane pendant une heure. Par filtration, on a obtenu 12,98 g d'un solide blanc. On a mis cette matière en sus-10 pension dans l'eau. Par recristallisation dans un mélange d'eau et de diméthylformamide, on a obtenu 8,49 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 271°C.
E) Acide (3S)- Π1-Γ £ Γ Γ3-Γ Γ3-Γ 1,4-dihydro-4-oxo-15 5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J’-l-oxo-2-propényl J- amino I7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7sulfonyl .^amino £f-carbonyl ,^-2-oxo-3-azétidinyl J7carbamique, ester phé- nylméthylique_ ^ On a mis 3,55 g de ,4-dihydro-4-oxo- 20 5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J7-N-(2-oxo-l-imidazoli- dinyl)-2-propénamide en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on a ajouté 6,3 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide. Après agitation pendant une heure, on a obtenu une solution claire.
25 On a ensuite ajouté la solution pendant 10 minutes à une solution refroidie (0°C) de 3,3 g de (S)-l-CC(chlorosulfonyl)amino^carbonylJ-3-f“ £ (phényl-méthoxy )carbonyl ,7amino J,-2-azétidinone dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation pendant une nuit, 30 on a évaporé le solvant et on a agité le résidu huileux pendant une heure avec 50 ml d'isopropanol. On a isolé le précipité obtenuypar filtration et on l'a lavé avec de 1'isopropanol et de l'éther. Rendement : 5,91 g.
134 F) (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyrldinyl J7~l“oxo-2“ProPényl J'amino J-2-oxo- 1- imidazolidinylJ7sulfonyl^7-1-azétidine-carboxamide, sel trlfluoracétate_ ; 5 Pendant une nuit, à la température ambiante, on a agité 6,8 g d'ester phénylméthylique d'acide (3Β)-£ΐ-ΓΓΓΓ3-ΓΓ3-Γΐ.4 -dihydro-4-oxo-5-(phé- nylméthoxy)-2-pyridinyl ,|7“l-oxo-2-ProP®nyl ^amino J- 2- oxo-l-imidazolidinylJ suifonylJamino J7carbonylJ - 10 2-oxo-3-azétidinylJ7carbamique dans 60 ml d'un mélange 3:1 d'acide trifluoracétique et de thioanisole. Après évaporation de la solution obtenue à un tiers de son volume, on a ajouté 50 ml d'isopropanol et 10 ml d'éther. On a obtenu le sel trifluoracétate du (3S)-15 3-amino-N- Γ L 3-Γ L (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ^7-l-oxo-2-propényl _7amino ,7-2-oxo-l-imida-zolidinyl J suif onyl ^7-1-azétidine-carboxamide sous, forme d'un précipité blanc. On l'a lavé plusieurs fois avec de l'éther et on l'a séché. Rendement : 20 4,30 g.
G) Acide £*3S(Z) Π-2--ΠΠ Π l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-γπ-γζ:γγ3-γγ 3-(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-l-oxo-2-propényl J7amino ]7-2-oxo-l-imida-zolidinyl .^sulfonyl J7amino J7carbonyl «7-2-oxo-3-azéti- 25 dinylii7amino^?,"2-oxoéthylidène Jamino^Joxy ^-2-méthyl- propanoïque, sel disodique_
On a dissous 2,2 g d'acide (Z)-2-amino-<X-ΠC2-(diphénylméthoxy )-l, l-diméthyl-2-oxoéthoxy "J-imino ]7“4-thiazole-acétique et 1,5 g de triéthylamine 30 dans 150 ml d'acétonitrile. A -30°C, on a ajouté goutte à goutte 1,4 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant une heure.
On a traité 3,3 g du sel 2,0-trifluoracétate de (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-35 4-oxo-2-pyridinyl^-l-oxo-S-P^opénylJ7aminoJ7-2-oxo- 135 1-imidazolidinyl Jsulfonyl J-l-azétidine-carboxamide en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec 6 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide et on a agité pendant une heure à la température am-5 biante. On a ajouté goutte à goutte la solution à l'acide activé à -30°C (15 minutes). On a ensuite agité pendant une heure à -10°C et pendant 30 minutes à 0°C. On a évaporé le solvant sous vide et on a agité l'huile résiduelle avec de l'eau glacée à un 10 pH de 2 (acide phosphorique 2N). On a éliminé l'eau glacée et on a lavé à nouveau le résidu avec de l'eau glacée, puis on l'a dissous dans 100 ml de tétrahydro-furanne. On a séché la solution sur du sulfate de sodium et on a évaporé le filtrat. On a isolé l'ester 15 diphénylméthylique du composé sous rubrique sous forme d'une mousse solide (1,81 g).
On a agité 1,5 g de la matière dans 30 ml d'acide trifluoracétique/anisole à 0°C pendant 30 minutes et, après addition de 100 ml d'éther, par 20 filtration, on a isolé 1,7 g du sel d'acide trifluor-acétique du composé sous rubrique. On l'a dissous dans 10 ml d'eau et on a ajouté du bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'on atteigne un pH de 5,5. On a soumis la solution filtrée à une chromatographie 25 sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinyl-benzène (400 g) en utilisant de l'eau comme éluant.
Les fractions appropriées contenaient 0,64 g de produit. La bio-autographie a révélé un produit secondaire bioactif mineur. On a soumis la matière à une 30 deuxième chromatographie en colonne sur "Merck Lobar C" en utilisant de l'eau comme éluant. Les fractions appropriées contenaient 0,17 g du composé sous rubrique.
136
Exemple 16
Acide £*3S(Z) J-2-£ £ £*l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓι-ΓΓΖΓΓ2-Γ3-( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-l-oxo-2-propényl 7hydrazino 7sulfonyl 7-5 amino 7cart>onyl 7-2-oxo-3-azétidinyl 7amino 7-2-oxo- éthylidèneJ7amino^oxy 7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) Acide 3-7*1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl7-2-propénoïque, 2-7(1,1-diméthyléthoxy)- 10 carbonyl 7hydrazide_ A 0°C, pendant 20 minutes, on a agité 1,36 g d'acide 3-71>4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl7-2-propénoïque, 0,75 g de N-hydroxy-benzotriazole, 0,01 g de N,N-diméthylaminopyridine 15 et 1,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de diméthylformamide. On a ajouté 0,66 g de N-(t-butoxy-carbonyl)hydrazine. Après agitation pendant une nuit, par filtration, on a séparé la dicyclohexylurée formée et on a lavé le filtrat avec 10 ml de diméthylformamide. 20 On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité et on a mis le résidu en suspension dans 30 ml d'eau, on a ajouté 1 g de bicarbonate de sodium et, après agitation, on a isolé le composé sous rubrique par filtration. La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide 25 et d'eau a donné des cristaux blancs. Rendement : 1,47 g ; point de fusion : 141°C.
B) Acide 3-7l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridinyl 7-2-propénoïque, hydrazide_
On a agité 3,86 g de 2-7 (1,1-diméthyl-30 éthoxy)carbonyl7hydrazide d’acide 3-7l>4-dihydro- 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl 7-2-propénoïque pendant une demi-heure dans 30 ml d'acide trifluoracé-tique à 0-5°C. Le sel d'acide trifluoracétique du composé sous rubrique a précipité après addition de 35 50 ml d'éther diéthylique. On a mis le sel en suspen- 137 sion dans 30 ml d'eau, on a agité avec 2 g de bicarbonate de sodium pendant 20 minutes et on a séparé le composé sous rubrique par filtration, on 1'a lavé avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir une poudre _ 5 beige. Rendement : 2,75 g.
C) Acide (3S)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridine-carboxylique, 2- cccc 2-OXO-3ζ (phényl-méthoxy)carbonyl^amino 7-1-azétidinyl Jcarbonyl J-amino J7sulfonyl 7hydrazide_ 10 Pendant une heure, on a agité 2,86 g d'hy- drazide d'acide 3-ZTl,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl-méthoxy)-2-pyridinyl 7“2-propénoïque.et 8,1 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle. A la solution claire obtenue, 15 on a ajouté une solution de 3,27 g de (S)-l-£"£“(chloro-sulfonyl)amino7carbonyl 7-3-Π ΖΓ (phénylméthoxy)-carbonyl 7aniino 72-azétidinone dans 30 ml d'acétate' d'éthyle (addition dans les 10 minutes) à 0°C. Après agitation pendant une nuit, on a évaporé le solvant 20 et on a agité le résidu avec 50 ml d'Isopropanol et une goutte d'acide. On a séparé le composé sous rubrique par filtration et on l'a lavé avec de 1'isopropanol et de l'éther. Rendement : 5,42 g.
D) Acide (3S)-3-iT 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri- 25 dinyl7-2-propénoïque, 2-ΠΠΠ (3-amino-2-oxo-l-azéti- dinyl)carbonyl 7hydrazide > sel tri- fluoracétate_
Pendant une nuit, à la température ambiante, on a agité 5,2 g de 2-ΓΓΓΓ 2-OXO-3- rc (phényl-30 méthoxy)carbonyl J7aniino 7-l-azétidinyl_7carbonyl J- amino7sulfonyl 7hydrazide d'acide (3S)-l,4-dihydro- 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique dans 50 ml d'un mélange 3:1 d'acide trifluoracétique et de thioanisole. A la solution claire, on a ajouté 35 100 ml d'un mélange 8:2 d'éther et d'isopropanol.
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Par filtration, on a séparé le précipité obtenu et on l'a lavé avec de l'éther. Rendement : 4,01 g après séchage.
E) Acide Æs(z) C-z-CCCi -(2-amino-4-thiazolyl)-2-: : 5 Γ Γ1-Γ C C C 2-Γ 3-(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)-l-oxo-2-propényl ,7hydrazino^sulfonyl Jamino J-carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl ^amino ^7-2-oxoéthyli-dèneCaminoJ7oxy J-2-méthylpropanoïque, sel disodique On a dissous 1,5 g d'acide (Z)-2-amino-0(-10 ΓΓ2 -(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy Π- iminoe7-4“'thiazole-acétique et 1 g de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile. A -30°C, on a ajouté goutte à goutte 1 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant une heure.
15 On a agité 2 g du sel trifluoracétate de 2-ΓΓΖΓ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonylJ -amino^sulfonyl ^hydrazide d'acide (3S)-3-^7 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ^7"2"Pr°pénoïque et 5,5 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracé-20 tamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle à la température ambiante pendant une heure. Il s'est formé une solution claire et, après refroidissement, on l'a ajoutée goutte à goutte à l'acide activé à -30°C. On a agité le mélange pendant 1 heure à -30°C, pendant 30 minutes 25 à -10°C et pendant une heure à 0°C. On a ensuite évaporé les solvants sous vide et on a agité le résidu avec 50 ml d'isopropanol. Il s'est formé un solide.
On l'a isolé par filtration et on l'a agité avec
St 100 ml d'eau glacée pendant 20 minutes à un pH de 2 30 (acide phosphorique). La filtration a donné l'ester diphénylméthylique du composé sous rubrique que l'on a lavé trois fois avec des portions de 50 ml d'eau glacée et que l'on a séché (1,78 g). On a agité 1,5 g de l'ester avec 50 ml d'un mélange 4:1 d'acide 35 trifluoracétique et d'anisole pendant 30 minutes à 139 0°C. Après addition de 150 ml d'éther, par filtration, on a isolé le sel trifluoracétate de l'acide libre du composé sous rubrique (1,65 g).
On a mis 1 g de cette matière en suspension 5 dans 5 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,0 (bicarbo nate de sodium). On a ensuite soumis la solution claire à une chromatographie sur 400 g de copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène en utilisant de l'eau comme éluant pour obtenir 413 g du com-10 posé sous rubrique. On a à nouveau soumis 400 mg de cette matière à une chromatographie sur "Merck Lobar C" en utilisant de l'eau comme éluant ; rendement : 160 mg.
Exemple 17
Acide £-3S(Z) J-2- rrr l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-15 ΖΓΓ 1-JT £ C C C 2_£" ü ( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl ) carbonyl JJ amino JJé thyl amino J suif onyl 17-amino J7carbonyl Z7"'2-oxo-3-azétidinyl JJamino JJ-2-oxo-éthylidène J7 amino J7 oxy J7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ 20 A) Acide N-(4-méthoxybenzyl)-O-benzylcoménamique
Pendant 4 heures, on a chauffé à reflux 10 g d'acide O-benzylcoménique et 10 ml de 4-méthoxy-benzylamine dans 60 ml d'eau. L'acidification du mélange réactionnel à la température ambiante avec 25 de l'acide chlorhydrique 2N à un pH de 2a donné 15 g de cristaux. Par recristallisation dans du dioxanne, on a obtenu 12^3 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 175°C.
B) l,4-dihydro-l-£J(4-méthoxyphényl)méthylJ7-4-OXO- 30 5-(phénylméthoxy)-N-£"2-£*(phénylméthyl)amino JJé thyl "J- 2-pyridine-carboxamide_
Pendant une heure, à la température ambiante, on a agité 3,69 g d'acide N-£*(4-méthoxyphényl)-méthylJJ-O-behzyl-coménamique, 1,50 g de N-hydroxy-35 benzotriazole et 2,05 g de dicyclohexylcarbodiimide 140 dans 50 ml de dioxanne. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de 1,35 g de N-benzyl-ethylènediamine dans 5 ml de dioxanne. Après agitation pendant une. nuit, par filtration, on a séparé la dicyclo-5 hexylurée formée et on a évaporé le dioxanne du filtrat.
On a dissous le résidu (huile) dans 50 ml de dichloro-méthane et on l'a extrait avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de sodium à 10%, puis on l'a lavé avec de l'eau. Après séchage de la solution de di-10 chlorométhane sur du sulfate de sodium et après évaporation, on a recristallisé le solide résiduel dans de l'éthanol pour obtenir des cristaux (4,2 g) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 112°C.
C) N-(2-aminoéthyl)-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-15 pyridine-carboxamide, sel p-toluène-sulfonate.
On a traité 9,95 g de 1,4-dihydro-l-£( 4-méthoxyphény1)mé thy1 J-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-N-£T (phénylméthyl)aminoj^éthyl^-2-pyridine-carbo-xamide et 7,7 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 20 ml de méthanol avec 3 g de charbon palladié (10%) et on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange réactionnel à 45-50°C pendant 6 heures. On a ensuite fait barboter un courant d'argon à travers le mélange réactionnel pendant 10 minutes. Par fil-25 tration et évaporation du filtrat, on a obtenu des cristaux beiges du composé sous rubrique que l'on a lavés tout d'abord avec 20 ml de méthanol froid, puis avec 50 ml d'éther. Rendement : 10,5 g ; point de fusion : 271°C.
30 D) N-(2-aminoéthyl)-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridine-carboxamide, dichlorhydrate_
On a dissous 5,42 g du sel p-toluène-sulfo-nate de N-(2-aminoéthyl)-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide dans 50 ml d'acide formique 35 et on a ajouté 7,5 ml d'acide formique/acide chlorhy- 141 drique gazeux (2,2 équivalents d'acide chlorhydrique), puis 150 ml d'éther; on a obtenu des cristaux blancs.
Par isolation par filtration et lavage avec 200 ml d'éther,on a obtenu 2,60 g du composé sous rubrique d'un 5 point de fusion de 287°C.
E) Acide (3S)-£l-ζ C C L C 2-£ Γ (1 » 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino JéthylJ -amino J7sulfonyl Jamino ^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl J- carbamique, ester phénylméthylique_ 10 ‘ A 4,38 g de (S)-3-£*C (phénylméthoxy)- carbonyl ^7amino jr-2-azétidinone en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2,83 g d'isocyanate de chlorosulfonyle à la température ambiante. Après agitation pendant 30 minutes, on a obtenu une 15 solution claire.
On a agité 5,40 g de dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-1,4-dihydro-5~hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide dans 50 ml d'acétonitrile avec 24 g (6 équivalents) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)tri-20 fluoracétamide à 50°C pendant une heure. On a ensuite évaporé les produits volatils sous vide. Au résidu huileux restant, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle.
On a refroidi les solutions préparées ci-dessus à 0°C et on a ajouté la deuxième solution à 25 la première tout en agitant. Après agitation pendant une nuit, on a ajouté 200 ml d'isopropanol sous agitation à 0°C pour obtenir le composé sous rpbrique sous forme de cristaux beiges. Rendement : 8,77 g ; point de fusion : 145°C.
30 F) ^ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl .7amino Jamino J^éthyl J7-1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide, sel 2,0-tri- fluoracétate_
On a agité 2 g d'ester phénylméthylique 35 d ' acide ( 3S ) -Γ 1 -C C CL C 2-Γ £ ( 1,4-dihydro-5- 142 hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1)c arbony1Jamino J7 éthy1 J - amino j^sulfonyl J7&mino J^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinylJ7- carbamique dans 20 ml de thioanisole/40 ml d'acide trifluoracétique à 0°C pendant 12 heures. Après ad-- 5 dition de 100 ml d'éther, par filtration, on a isolé des cristaux blancs (fins) du composé sous rubrique.
Par lavage avec 50 ml d'isopropanol et 100 ml d'éther, on a obtenu 2,12 g du composé sous rubrique d'un point de fusion del36°C (décomposition).
10 G) Acide £”3S(Z) J-2-£ Γ Γ 1 -(2-amino-4~thiazolyl)- 2-ΓΕι-ΓΓΓ Γ£·2-ΓΓ(ι,4 -dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl amino Jé thyl J amino J suif onyl J-amino .7carbonyl j^-2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J-2-oxo-éthylidène aminoJ7oxy ^-2-méthylpropanoïque, ester 15 diphénylméthylique_
On a dissous 4,40 g d'acide (Z)-2-amino-0(-ΓΓ 2 -(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy J-imino I7-4-thiazole-acétique et 3 g de triéthylamine dans 150 ml d'acétonitrile. A -30°C, on a ajouté 20 goutte à goutte 2,8 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant une heure.
Pendant 2 heures, on a agité 6,13 g du sel 2,O-trifluoracétate de (3S)-N- unie (3-amino-2-oxo-1-azé t idiny 1 )carbonyl)1^ amino J7 suif onyl amino j[ -25 éthylJ-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo- xamide et 17 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-acétamide dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé le solvant de la solution claire par distillation sous vide et on a évaporé l'huile résiduelle pendant 30 2 heures à 30°C (vide d'huile < 0,01 mm). On a à nou veau dissous le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'a ajouté goutte à goutte à l'acide activé à -30°C (30 minutes). On a agité le mélange pendant une heure à -10°C et pendant une heure à 0°C. On a 35 évaporé le solvant et on a agité le résidu huileux 143 subsistant avec de l'eau glacée à un pH de 3 (acide phosphorique 2N). On a éliminé l'eau glacée et on a lavé le résidu avec de l'eau glacée, puis on l'a séché. Rendement : 7,8 g de cristaux beiges.
5 H) Acide /Z3S(Z) J-z-CETî -(Ξ-amino—4-thiazolyl)- z-rci-rccccz-ct (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyle7amino JTéthyl Jamino J^ulfonyl J-amino ^carbonyl _7-2-oxo-3-azétidinyl J^amino J7-2-oxo-éthylidène .Jamino.7oxy ^-2-méthylpropanoïque, sel 10 disodique_
Pendant 30 minutes, on a agité 3 g d'ester diphénylméthylique d'acide ^3S( Z) J-2.-C C L· l-( 2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΖΓ1-ΓΓΓΓ2-ΓΖΓ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl JaminoJ7éthyl J-15 amino J7sulfonyl ,7-2-oxo-3-azétidinyl J- amino J-2-oxoéthylidène ^amino JJoxy J-2-méthylpropa-noïque dans 30 ml d'acide trifluoracétique/anisole.
On a isolé le sel trifluoracétate de l'acide libre après précipitation avec de l'éther. On a mis 7,9 20 g de cette matière en suspension dans 20 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,0 avec du bicarbonate de sodium. Après agitation pendant une demi-heure, on a filtré la suspension et on a soumis la solution à une chromatographie sur un copolymère macroréticulaire de 25 styrène/divinylbenzène avec de l'eau comme éluant pour obtenir 0,24 g. On a à nouveau soumis cette matière à une chromatographie dans une colonne de "Merck Lobar C" ; rendement : 0,078 g ; point de fusion : 275°C (décomposition).
144
Exemple 18
Acide £T2S£*2 OC, 3ß (Z) J 7-2-ΓΓΓ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΠ-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl7anûno 7“2-oxo-, ; 1-imidazolidinyl J7suif onyl 17amino |7carbonyl ^-2- 5 méthyl-4-oxo-3-azétidinyl 7amino 7-2-oxoéthylidène 7“ amino 7oxy7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) Acide ( 2S-trans ) -Ç1-7 ΖΓ7 Π 3-7 771,4-dihydro- 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl7cartOnyl 7amino 7- 2-oxo-l-imidazolidinyl7sulfonyl7amin° 7carbonyl 7- t 10 2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl7carbamique, ester phényl- méthylique_
Pendant une heure, à 0-5°C, on a agité 2,35 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-(4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl)carbamique et 1,41 g d'iso-15 cyanate de chlorosulfonyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On a obtenu une solution claire (solution A). On a agité 3,28 g de l,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carbo-xamide et 6 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-20 acétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant une heure à 40°C (solution B).
A la solution A refroidie (0°C), on a ajouté la solution B en agitant pendant 30 minutes. Après agitation continue pendant une nuit, on a évaporé le 25 solvant et on a agité le résidu (huileux) avec 50 ml d'isopropanol et 1 goutte d'acide acétique. Le composé sous rubrique s'est formé sous forme d'un précipité beige ; point de fusion : 163°C (décomposition); 4,3 g.
30 B) (2S-trans)-N-r3-rT Π ( 3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azé tidinyl ) carbonyl7 amino 7 suif onyl 7-2-oxo-l-imida-zolidinyl7“1> 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine- carboxamide, di-p-toluène-sulfonate_
Pendant une heure, à la température ambiante, 35 on a hydrogéné 5,9 g d'ester phénylméthylique d'acide 145 (2S-trans)~ Γ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓΓ 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl^Jcarbonyl Camino «J-2-oxo-1-imidazolldinyl ^sulfonyl J7amino ^carbonyl J-2-méthyl-4-oxo-3-azétidlnyl^'carbamique dans 50 ml de 5 diméthylformamide et 3,8 g d'acide p-toluène-sulfo- nique hydraté, ainsi que 2,5 g de charbon palladié (10%). Après filtration sur "Hyflo", on a séparé le diméthylformamide par distillation sous vide. On a agité le résidu huileux avec 100 ml de dichloromé-10 thane. Le composé sous rubrique (5,8 g) s'est formé immédiatement sous forme d'une matière cristalline blanche.
C) Acide ZT2S-£“20< ,3ß(Z) J J-2-£T£"£“l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- C C^~C C C L 3-C C ( 1,4-dihydro-5-15 hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J7amino ,7-2-oxo-l-imidazolidinyljjsulfonyl^amino ^carbonyl J-2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl J7amino J7-2-oxoéthylidène "J- aminoJ7pxy _/-2-méthylpropanoïque, sel~ disodique_
On a dissous 4,40 g d'acide (Z)-2-amino-0<-20 l-diméthyl-2-oxoéthoxy J- imino ^7-4-thiazole-acétique et 3 g de triéthylamine dans 150 ml d'acétonitrile. A -30°C,,on a ajouté goutte à goutte 2,8 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité pendant 1 heure.
25 Pendant 5 minutes, à -20°C, on a agité 7,90 g de di-p-toluène-sulfonate de (2S-trans)-N-iT3-ΓΠΠ (3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyl)carbonyl^- amino J7shlfonyl j7-2-oxo-l-imidazolidinyl .7-1 » 4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide et 30 2,02 g de triéthylamine dans 50 ml de diméthylforma mide .
On a combiné la solution et la suspension préparées ci-dessus à -30°G et on a agité pendant une heure à -30°C, pendant 1 heure à -10°C et pendant 35 une nuit à 0-10°C. On a ensuite séparé les solvants 146 par distillation sous vide et on a agité le résidu avec 100 ml d'eau glacée à un pH de 3 (acide phos-phorique). On a séparé l'ester diphénylméthylique du composé sous rubrique par filtration et on l'a - 5 lavé avec de l'eau. Rendement : 6,13 g d'une poudre beige.
On a agité 2 g de l'ester dans 30 ml d'un •4 mélange 4:1 d'acide trifluoracétique et d'anisole pendant 30 minutes à 0°C. En ajoutant 100 ml d'éther, 10 le sel trifluoracétate de l'acide libre a précipité.
On l'a mis en suspension dans 10 ml d'eau et on a réglé le pH à 6. Après filtration, on a fait passer le filtrat à travers une colonne de copolymère macro--réticulaire de styrène/divinylbenzène (avec de l'eau 15 comme éluant). Rendement : 0,48 g.
Une deuxième chromatographie en colonne sur "Merck Lobar C" avec de 1'eau comme éluant a donné 0,17 g du composé sous rubrique.
Exemple 19 20 ^3S(Z) J-2-amino-N-^l-^ ΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl „7a-miho J7-2-OXO-1-imidazolidinyl ^sulfonyl J7amino J7carbonyl J7-2-OXO- 3-azétidinylJ-0(-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétamide, sel monopotassique_ 25 A une suspension de 0,6 g (0,003 mole) d'acide (Z)-2-amino-0<-(méthoxyiniino)-4-thiazole-acétique, on a ajouté, à la température ambiante, 2,14 ml (0,009 mole) de tributylamine. On a refroidi la suspension à -30°C, température à laquelle on a 30 ajouté 0,66 ml (0,003 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange réactionnel à -30°C pendant une heure (mélange A).
A une suspension de 1,62 g (0,003 mole) de (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-ΓΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-35 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7amino I7-2-oxo-l-imidazo- 147 lidinylJ7sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, à la température ambiante, 2,6 ml de bis-triméthylsilyl-acétamide pour former une solution brunâtre claire 5 que l'on a agitée pendant une heure à la température ambiante, puis que 1'on a refroidie à 0°C (solution . B)·
Tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte la solution B au mélange A, tout en maintenant la 10 température à -30°C (environ 10 minutes). On a agité le mélange à -10°C pendant une heure et à 0°C pendant une heure et demie supplémentaire, puis on l'a évaporé sous vide. On a dissous le sirop résiduel dans 50 ml d'acétone. A cette solution, on a ajouté 6 ml 15 d'éthylhexanoate de potassium IM pour précipiter 3 g du produit brut. En ajoutant de l'éther au filtrat, on a obtenu une quantité supplémentaire de 0,2 g de matière brute. La chromatographie de la matière brute sur un copolymère macroréticulaire de styrène/ 20 divinylbenzène a donné 1,85 g du composé sous rubrique.
Exemple 20
Acide C3S(Z) J-2-ΓΓΓ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΖΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J/aminoJ7-2-oxo-l-imidazolidinylJ7~ 25 sulfonyl^amino ^JcarbonylJ7-2-oxo-3-azétidinyl J- amino ^7_2-oxoéthylidène J/amino J7oxy J7-2-méthylpropa- noïque_________
On a dissous 2,2 g (voir exemple 1) du sel disodique de l'acide /73S(Z) .J-2-JZ ÜC l-(2-amino—4— 30 thiazolyl)-2-£· Cl-Ç Π Π L 3-£* Æ'd^-dihydro-S- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J^amino^-2-oxo-l-imidazolidinylUsulfonylJ7amino carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl ^aminoJ^-2-oxoéthylidène.7amino Joxy J-2-méthylpropanoïque dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'acé-35 tone et d'eau et on a réglé le pH à 2 avec de l'acide 148 chlorhydrique 2N. Par chromatographie en utilisant un copolymère macroréticulaire de styrène/divinyl-benzène, on a obtenu 0,7 g du composé sous rubrique.
Exemple 21 : 5 ij3S(Z) U-2-C12 £Tl-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ϋΓ ΖΓ 1- Γ/ΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl ^7amino^-2-oxo-l-imidazolidinyl 3~ sulfonyl amino .^carbonyl «7-2-oxo-3-azétidinyl J7-amino ^7-2-oxoéthylidène Jamino J7oxy JN-Yiy&royy-Z- 10 méthylpropanamide, sel monosodique_
On a mis 4,72 g d'acide (Z)-2-amino-<X -C C 1,1-diméthyl-2-oxo-2-£ (triphénylméthoxy)amino J7éthoxy imino .7-4-thiazole-acé tique en suspension dans 65 ml d'acétonitrile et, à -30°C, on a ajouté 3,72 ml de 15 triéthylamine. Après agitation pendant 10 minutes, on a versé goutte à goutte 1,97 ml de chlorophosphate de diphényle. On a ensuite poursuivi l'agitation pendant 90 minutes (solution A).
On a mis 8,9 ml de (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-20 rr d, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nylJ7amino3r-2-oxo-l-imidazolidinyl ^sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide en suspension dans 70 ml d'acétonitrile et on a ajouté 7,7 ml de bis-triméthyl-silylacétamide. On a obtenu une solution claire 25 après agitation pendant une heure à -10°C et pendant une heure et demie à 0°C. On a évaporé sous vide le solvant et l'ester triméthylsilylique d'acide tri-fluoracétique formé, puis on a dissous l'huile résiduelle dans 70 ml d'acétate d'éthyle (solution B).
30 On a ensuite versé goutte à goutte la ^ solution A dans la solution agitée B à -20°C pendant 30 minutes. L'agitation continue à -10°C pendant une heure et demie et à 0°C pendant une heure a mis un terme à la réaction.
149
On a ensuite séparé les solvants par distillation sous vide et on a agité le résidu huileux avec 300 ml d'eau glacée dont on a réglé le pH à 4 avec de l'acide phosphorique (10%). On a ensuite ; 5 séparé le solide formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pendant une nuit. Rendement : 9 g de produit brut.
On a agité 4,5 g du produit brut avec 45 ml d'acide formique (98%) et 4,5 ml de dichlorométhane 10 à 0°C pendant une heure. On a obtenu 2,3 g du composé sous rubrique par précipitation avec de l'éther dié-thylique.
Exemple 22
Acide £*3S (z) j-2-rrri -(2-amino-4-thiazolyl)-2-i5 rci-c π ε c 2-c C3-c c (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ZIamino ,7-2-oxo-l-imidazoli-dinyl ^carbonyl 7hydrazinoZ7sulfonyl J amino J7carbo-nyl Z7-2-oxo-3-azétidinyl U amino j^-2-oxoéthylidène J- amino 7oxy Z7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ 20 A) 2-^^ (phénylméthoxy)carbonyl^amino^-2-imidazoli-dinone_
On a dissous 26 g (0,257 mole) de 1-amino-2-imidazolidinone dans 200 ml d'eau. On a stratifié la solution avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on a 25 versé goutte à goutte 43,8 g (0,257 mole) d'ester benzylique d'acide chloroformique dans le mélange tout en agitant et tout en maintenant le pH à 8,5-9 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après agitation pendant une nuit à la tempéra-30 ture ambiante, par filtration, on a séparé le composé sous rubrique, on l'a lavé tout d'abord avec de l'eau, puis avec de l'acétate d'éthyle. Rendement : 46,7 g ; point de fusion : 140-144°C.
150 B) 1-ΕΠ(phénylméthoxy)carbonyl ^amino .J-S-tchloro- carbonyl)-2-imidazolidinone_ A une suspension de 69,9 g (0,297 mole) de 2-£" £"(phénylméthoxy)carbonyl Jamino ,7-2-imidazoli-5 dinone dans 1 1 de dichlorométhane, on a ajouté une solution de 35 g de phosgène dans 200 ml de dichloro- ' méthane. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour former une solution claire. On a éliminé le solvant sous vide et on a 10 trituré le sirop résiduel avec de l'éther. Rendement : 76 g ; point de fusion : 102-105°C.
C) Acide 3- CC ( phény lmé thoxy ) c arbony 1 j[ amino j[ - 2-oxo- 1-imidazolidine-carboxylique, 2-£ (1,1-diméthyléthoxy)-carbony1Z7hydrazide_ 15 A la température ambiante, on a ajouté 76 g (0,255 mole) de l-£*£’(phénylméthoxy)carbonyl^7-amino .7-3-(chlorocarbonyl)-2-imidazolidinone à 1,5 1 d'acétate d'éthyle. Après refroidissement à 0-5°C, pendant 30 minutes, on a versé goutte à goutte une 20 solution de 39,6 g (0,9 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)-hydrazide et de 41,8 ml de triéthylamine (0,3 mole) dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On a agité le mélange pendant une nuit. On a séparé le précipité par filtration, on 11 a séché, on l'a agité avec 800 ml d'eau 25 pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. Rendement : 71,2 g ; point de fusion : 195-198°C.
D) Acide 2- ΓΓ3-ΓΖΓΖΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phényl- * méthoxy)-2-pyridinyl ^carbonyl.7amino,7-2-oxo-l-imida-30 zolidinyl Jcarbonyl .Jhydrazine-carboxylique, ester 1,1-diméthyléthylique_
On a dissous 31,5 g (0,08 mole) de 2-£(l,l-diméthyléthoxy)carbonylI7hydrazide d'acide 3~Γ£ (phé-nylméthoxy)carbony1^ amino ^7-2-oxo-l-imidazolidine-35 carboxylique dans 400 ml de diméthylformamide, on a 151 ajouté 16 g de charbon palladié (10%) et on a fait passer de l'hydrogène à travers le mélange réactionnel agité. Après une heure, on a séparé le catalyseur par filtration. Au filtrat, on a ajouté 19,62 g . 5 (0,08 mole) d'acide O-benzyl-coménamique, 0,48 g de diméthylaminopyridine et 0,64 g de N-hydroxybenzo-triazole. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante. A la température ambiante, on a ajouté une solution de 18,13 g (0,088 mole) de 10 dicyclohexylcarbodiimide et on a agité le mélange pendant une nuit. Par filtration, on a séparé le précipité (dicyclohexylurée), on a évaporé le filtrat sous vide et on a trituré le résidu avec de l'eau à laquelle on a ajouté du bicarbonate de sodium pour 15 régler le pH à 7,5. On a séparé le précipité par filtration pour obtenir 36 g du composé sous rubrique.
E) Acide 3- ΓΓΓ1,4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J^carbonyl ^amino J7-2-oxo-l-imidazolidi- ne-carboxylique, hydrazide_ 20 Tout en agitant à -10°C, on a ajouté 36 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide 2- £Γ3-ΓΓ£ι,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinylJ7carbonylJ-amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J'carbonyl .Jhydrazine-carboxylique à 300 ml d'acide trifluoracétique. On 25 a agité le mélange à 0°C pendant une heure, on a éliminé l'acide trifluoracétique sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 41 g du sel trifluoracétate du composé sous rubrique. Tout en refroidissant, on a mis le sel trifluoracétate en 30 suspension dans 1'eau et on a réglé le pH à 7 par addi-v tion d'hydroxyde de sodium 2N. On a séparé le précipité par filtration pour obtenir 21,9 g du composé sous rubrique.
152 F) Acide 3-£“£"(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl ) carbonyl amino J^-2-oxo-l-imidazolidine-carboxyli- que, hydrazide_
On a mis 21,9 g d'hydrazide d'acide 3- ΓΓ - 5 £“1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J1- carbonyl^amino J7“2-oxo-l-imidazolidine-carboxylique en suspension dans 250 ml d'acétonitrile. A la suspension, on a ajouté 75 ml de bis-triméthylsilylacéta-mide et on a agité le mélange pour former une solution.
10 A cette solution, on a ajouté 10 g de charbon palladié (10%) et on a fait passer de l'hydrogène à travers . le mélange agité vigoureusement. La débenzylation était achevée après une heure. Après filtration, on a ajouté 15 ml de méthanol et 10 gouttes d'acide acé-15 tique pour précipiter le composé sous rubrique. Rendement : 10,8 g. On a agité cette matière brute avec 150 ml d'éthanol pour obtenir 8,8 g du composé sous rubrique d'un point de fusion inférieur à 205°C (décomposition).
20 G) Acide ( S)-£ l-£ CC C 2-Γ £ 3-C £ ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl 'Jamino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7carhonyl .Jhydrazino^sulfonyl ^amino carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl J7carbamique, ester phénylméthylique_ 25 A une suspension de 5,9 g (0,02 mole) d'hy drazide d'acide 3- ce (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylOamino 0-2-oxo-l-imidazolidine-carboxylique brut, on a ajouté 14,9 ml (0,08 mole) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide et 30 on a agité le mélange à 50°C pour former une solution (solution A).
A une suspension de 4,4 g (0,02 mole) de (S)-ZT yC (phénylméthoxy)carbonyl Jamino jr-2-azétidinone dans 160 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 1,76 ml 35 d'isocyanate de chlorosulfonyle à la température ambiante.
153
On a agité le mélange pendant 1 heure (solution B).
On a ajouté la solution A (avec refroidissement à la glace) à la solution B. Après agitation pendant une heure, on a ajouté 2,8 ml (0,02 mole) de - 5 triéthylamine au mélange que l'on a ensuite agité pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté une quantité supplémentaire de 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, puis de l'eau glacée. On a agité vigoureusement le mélange pendant une heure et 10 on a séparé les couches. On a acidifié la phase aqueuse à un pH de 3 et on a isolé le précipité par filtration. Rendement : 5,3 g du composé sous rubrique à l'état brut.
On a dissous la matière brute dans un mélange 15 d'acétone et d'eau et on a réglé le pH de la solution à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. Après élimina-: tion de l'acétone sous vide, on a filtré la solution aqueuse et on l'a lyophilisée pour obtenir 5,5 g du sel de sodium brut du composé sous rubrique. La chro-20 matographie du sel de sodium brut sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène a donné 0,64 g de matière purifiée. On a dissous cette dernière dans l'eau et on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N pour précipiter le composé sous ru-25 brique. Rendement : 0,5 g.
H) (S)-N-r3-rC2-rrr (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)-carbonyl j^amino J7sulfonyl .Jhydrazino .7carbonyl J-2-oxo-l-imidazolidinyl 7-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridine-carboxamide_ 30 On a ajouté 0,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (S )-Γι-Γ£ΓΓ2-ΓΓ3-ΓΖ: (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Camino j^-oxo-l-imidazolidinyl J7 carbonyl jhydrazino "J suif onyl J-amino 7°arbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl„/carbamique à 35 un mélange de 0,5 ml de thioanisole et de 2 ml d'acide 154 trifluoracétique. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'a évaporé sous vide. On a trituré le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé sous rubrique avec ï 5 un rendement quantitatif.
I) Acide £"3S(Z) ^-2-£ £ £ 2-amino-4-thiazolyl ’J-z-CCi-CCCCs-rCs-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J7“2-oxo-l-imidazoli-dinyl JjJcarbonyl .Jhydrazino ,7sulfonyl J amino J7carbo-10 nyl^-2-oxo-3-azétidinyl^7aminoI7-2-oxoéthylidène amino j^oxyJ7-2-méthylpropanoïque, ester diphényl-méthylique_ A une solution de 0,35 g (0,0008 mole) d'acide (Z)-2-amino-0<-£7Zr2-(diphénylméthoxy)-l,l-15 diméthyl-2-oxoéthoxyI7imino17-4-thiazole-acétique dans 10 ml d'acétonitrile, on a ajouté 0,34 ml de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30°C et on a ajouté 0,17 ml de chlorophosphate de diphényle.
On a agité le mélange réactionnel à -30°C pendant 20 une heure (solution A).
A une suspension de 0,008 mole de (S)-N-Γ3-ΓΓ2-ΓΓΓ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-nyl J amino J suif onyl j^hydrazino j^carbonyl ,7-2-oxo-l-imidazolidinyl I?-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-25 dine-carboxamide dans 6 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 0,7 ml de bis-triméthylsilylacétamide (solution B).
On a ajouté la solution B à la solution A à -30°C. On a agité le mélange à -10°C pendant 2 30 heures et à 0°C pendant une heure, puis on 1'a évaporé sous vide. Après traitement du résidu avec de l'eau, on a obtenu 0,7 g du composé sous rubrique à l'état brut ayant un point de fusion de 155°C (décomposition).
155 J) Acide ü 3s ( z ) 7-2-1* Γ Ci -(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓι-ΓΓ££2-£Γ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7 amino7-2-oxo-l-imidazo-lidinyl 7carbonyl 7hydrazinoe7sulfonyl^amino 7carbo-5 nyl 7-2-°x°-3-azétidinyl ^amino 7“2“ox°éthylidène7“ amino7oxy7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A une suspension de 0,7 g (0,00077 mole) d'ester diphénylméthylique d'acide T3S(Z) J-2-C UC i-£T2 -amino-4-thiazolyl i-z-rn- ΠΠΙΠ2-10 ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- carbonyl J7amino7-2-oxo-l-imidazolidinyl7carbonyl7-hydrazino^7sulfonyl 7^1^0 7carbonyl 7-2-oxo-3-azéti-dinyl 7 amino.7-2-oxoéthylidène 7 amino 7oxy 7 -2-méthyl-propanoïque dans 1 ml d'anisole, on a ajouté 6 ml 15 d'acide trifluoracétique à -10°C. On a maintenu le mélange à -10°C pendant une heure. A -10°C, on a ajouté de l'éther pour précipiter le trifluoracétate de l'acide libre de la matière de départ ; rendement : 0,5 g.
20 On a mis le précipité en suspension dans l'eau tout en refroidissant et on a réglé le pH à 5,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. La lyophilisation a donné 0,55 g de matière brute. On a purifié la matière brute par chromatographie sur un copolymère 25 macroréticulaire de styrène/divinylbenzène pour obtenir 0,1 g du composé sous rubrique purifié.
Exemple 23
Acide 73S(Z) j-2-rrn -(2-amino-4-thiazolyl)-2-CCl-£* C Π £ 2~C ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-30 dinyl ) carbonyl 7-2-méthylhydrazino7sulf onyl 7 - amino 7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl 7amino 7-2-oxo-éthylidène 7amino7oxy 7-2-méthylpropanoïque, sel disodique______ A) Acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phényl-35 méthyl)-2-pyridine-carboxylique, 1-méthylhydrazide_ 156
On a mis 0,15 mole de chlorure de N,0-dibenzylcoménamyle en suspension dans 150 ml de dichlorométhane tout en refroidissant à la glace.
A la suspension, on a ajouté 26,2 ml (0,5 mole) de 5 méthylhydrazine, puis 150 ml d'acétonitrile. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a évaporé la solution trouble sous vide et on l'a triturée avec 300 ml d'eau. On a filtré la matière solide obtenue et on l'a séchée pour obte-10 nir 26,3 g de matière brute. En recristallisant la matière brute dans de l'eau, on a obtenu 12,7 g du composé sous rubrique à l'état pur ayant un point de fusion de 138-142°C.
B) Acide (S)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-15 (phénylméthyl)-2-pyridine-carboxylique, l-méthyl-2- ΓΓΖΓΓ 2-oxo-3-j/7 £* (phénylméthoxy)carbonyl ^amino^-* 1-azétidinyljjcarbonyl ^amino 7sulfonyl Jhydrazide
On a mis 1,82 g (0,005 mole) de 1-méthyl-hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-20 l-(phénylméthyl)-2-pyridine-carboxylique en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle. A la température ambiante, on a ajouté une quantité totale de 1,85 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide (0,01 mole). On a agité le mélange pendant 4 heures 25 à 60°C (suspension A).
On a mis 1,1 g (0,005 mole) de (S)-3- ce (phénylméthoxy)carbonyl^amino J^-2-azétidinone en suspension dans 40 ml d'acétate d'éthyle à la tempéra- € ture ambiante et on a ajouté 0,5 ml d'isocyanate de 30 chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure pour former une solution (solution B).
A la solution B, on a ajouté 1,2 ml de trié-thyl’amine (avec refroidissement à la glace), puis 20 35 ml de dichlorométhane et la suspension A. On a 157 agité la suspension pendant une nuit à la température ambiante. A la solution légèrement trouble, on a ajouté 30 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau et l'on a agité le mélange pendant une heure à la température j 5 ambiante. Le pH de la solution aqueuse était de 6,5- 7. On a ajouté 60 ml d'acétate d'éthyle, on a séparé la couche organique et on a lavé deux fois la phase aqueuse avec un mélange 1:3 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On a séché les phases organiques 10 combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées pour obtenir 4,5 g d'un sirop qui a cristallisé lorsqu'on l'a laissé reposer pendant une fin de semaine. Après traitement avec de l'éther, on a obtenu 2,6 g du composé sous rubrique à l'état brut.
15 C) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo- xylique, 2- LZLi 3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl "2~ amino^sulfonyl J7-l-méthylhydrazide, sel trifluoracétate A une solution de 2 g de l-méthyl-2- ΓΓΓΓ 2-oxo-3-£ Q (phénylméthoxy)carbonyl^aminoJ^-l-azéti-20 dinyl JcarbonylCamino^sulfonyl ^hydrazide d'acide ( S )-l, 4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy )-1-( phényl-méthyl)-2-pyridine-carboxylique dans 60 ml de diméthyl-formamide, on a ajouté 1,1 ml d'acide trifluoracétique, puis 1 g de charbon palladié (10%). Après balayage 25 avec de l'azote, on a fait passer de l'hydrogène à travers la solution pendant 60 minutes tout en agitant, on a éliminé le catalyseur par filtration, on a évaporé le filtrat sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,1 g du composé sous rubrique 30 à l'état brut. Rendement : 86,6%.
D) Acide £73S(z)^7-2“Zr^£’1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£ΓΓι-ΓΓΓΓ2-Γ(ι,4 -dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ-2-méthylhydrazino J7 suifonyl 17 -aminoJ7carbonyl I7-2-oxo-3-azétidinyl ^amino ^7-2-oxo-35 éthylidène^aminoJ7oxyJ^-2-méthylpropanoïque, ester 158 diphénylméthyligue_ A une suspension de 0,88 g (0,002 mole) d'acide (Z)-2-amino-0(-ir‘ £" 2-(diphénylméthoxy)-l,1-diméthyl-2-oxoéthoxy ^imino ,7-4-thiazole-acétique 5 dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté 0,7 ml (0,005 mole) de triéthylamine puis, à -30°C, 0,44 ml (0,002 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange à -30°C pendant une heure (solution A).
A une suspension de 1,2 g (0,002 mole) de 10 2-£* £* £* (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl J- aminoJJsulfonyl Jf-l-méthylhydrazide d'acide 1,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique (sel trifluoracétate) dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2 ml (environ 0,008 mole) de bis-triméthyl-15 silylacétamide à la température ambiante pour former, après 30 minutes, une solution claire (solution B).
: A -30°C, on a ajouté goutte à goutte la solution B à la solution A (environ 10 minutes). On a maintenu la température à -10°C pendant 20 une heure et à 0°C pendant une heure supplémentaire.
On a évaporé le solvant et on a traité le résidu avec de l'eau pour obtenir, après filtration et séchage, 2,4 g du composé sous rubrique à l'état brut.
E) Acide £3S (z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-25 2- ΓΓ 1-Γ C C Γ 2-f (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)carbonyl^-2-méthylhydrazino ^sulfonylJ-amino Jcarbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl J^aminoJ-2-oxo-éthylidène j^amino Joxy J-2-méthylpropanoïque, sel s disodique_ 30 A -10°C, on a ajouté 2,4 g d'ester diphényl- méthylique d'acide £*3S(Z) .7-2-ΖΓ L £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£"Zr l-£ CFC 2( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl ,7-2-méthylhydrazino 'J-sulfonyl J7amino Z7carbonyl Z7-2-oxo-3-azétidinyl J-35 amino ,7-2-oxoéthylidène J7aminotjroxy ,7~2-méthylpropa- 159 noïque brut à un mélange de 20 ml d'acide trifluoracé-tique et de 4 ml d'anisole. On a agité le mélange à -10°C pendant une heure et on a précipité le produit réactionnel par addition d'éther à -10°C; rendement : . 5 1,12 g du trifluoracétate brut du composé sous rubri que .
On a converti la matière brute en sel de sodium par addition d'hydroxyde de sodium 2N à une suspension dans un mélange d'acétone et d'eau et par 10 lyophilisation. On a purifié le sel de sodium par chromatographie sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène (élution avec l'eau). Rendement : 0,25 g.
Exemple 24 15 Acide (3S)-2-£“£"£"l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£* £" 1- cccoc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-méthyl J'amino J/sulfonyl „Ja-mino^carbonyl 2~2-oxo-3-azétidinyl J7amino«7-2-oxoéthylidène j^amino I7oxy.J-2-méthylpropanoïque_ 20 A) 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one
On a traité une suspension de 56,8 g (0,4 mole) de 5-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-4H-pyran-4-one dans 400 ml de méthanol avec 16 g (0,4 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml de méthanol chaud, puis 25 avec 50,6 g (46 ml, 0,4 mole) de chlorure de benzyle.
On a chauffé le mélange à reflux pendant 3,5 heures, on l'a refroidi et on l'a versé dans 1 1 d'eau. On a filtré le solide obtenu et on l'a lavé avec environ 1,5 1 d'eau, 200 ml d'éthanol et 400 ml d'hexane.
30 Après séchage sous un vide poussé, le produit obtenu pesait 55,7 g.
B) 1,4-dihydro-2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)- 4-pyridinone_
Pendant une nuit, on a chauffé à reflux un 35 mélange de 9,65 g (41,59 millimoles) de 2-hydroxy- 160 méthyl-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one, de 95 ml d'ammoniac concentré et de 20 ml d'éthanol. On a ajouté une quantité supplémentaire de 75 ml d'hydroxyde d'ammonium, on a chauffé le mélange à reflux 5 pendant 2 heures et on l'a refroidi. On a filtré le solide brun obtenu et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les produits de lavage soient neutres.
On a mis le produit brut en suspension dans de l'éthanol, on l'a filtré, on 1'a lavé avec de l'éthanol et 10 de l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 7,61 g.
C) l-(chlorométhyl)-l,4-dihydro-5-(phénylméthoxy)- 4-pyridinone, chlorhydrate_
Sous une atmosphère d'argon, on a refroidi, 15 à 0°C, une suspension de 3 g (12,99 millimoles) de 1,4-dihydro-2-(hydroxyméthyl)-5-phénylméthoxy)-4-pyridinone dans 15 ml de chloroforme et on l'a traitée avec 6,1 ml (83,62 millimoles) de chlorure de thionyle.
- En quelques minutes, on a obtenu une solution homogène.
20 Après agitation pendant 5 minutes supplémentaires, un solide de couleur crème a précipité. On a éliminé le bain de refroidissement et on a chauffé le mélange à reflux pendant 45 minutes. On a refroidi le mélange à 0°C et on a filtré la matière blanche en suspension, 25 on l'a lavée avec du chloroforme et de l'hexane et on l'a séchée sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 3,65 g.
D) 2-(azidométhyl)-1,4-dihydro-5-(phénoxyméthyl)-4- pyridinone_ 30 Pendant 3,5 jours, sous une atmosphère d'argon et à la température ambiante, on a agité un mélange de 3,59 g (12,54 millimoles) de chlorhydrate de l-(chlorométhyl)-l,4-dihydro-5-(phénylméthoxy)-4-pyridinone, de 4,08 g (62,7 millimoles) d'azide de 35 sodium et de 2,19 ml (12,54 millimoles) de diisopro- 161 pyléthylamine dans 70 ml de diméthylformamide. On a ajouté une quantité supplémentaire de 4,08 g d'azide de sodium et on a chauffé le mélange à 45-50°C pendant 2 heures. Après refroidissement, on a versé ^ 5 le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau pour obtenir un solide blanc insoluble. On a abaissé le pH du liquide surnageant de 8,5 à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a filtré le solide blanc. Après lavage avec de l'eau, de l'acétone et de l'hexane, 10 on a séché le solide sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 2,81 g.
E) 2-(aminométhyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)pyridine
Pendant 6 heures, à la température ambiante et sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité une 15 suspension de 2,030 g (7,93 millimoles) de 2-(azido-méthyl)-1,4-dihydro-5-(phénoxyméthyl)-4-pyridinone et de 200 mg d'oxyde de platine dans 100 ml de diméthylf ormamide . On a éliminé le catalyseur par fil-_ tration et on a concentré la solution sous vide pour 20 obtenir 1,5 g du composé sous rubrique sous forme d'une poudre grise.
F) (3S )-l~C Π CC C (lj4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ7amino_7sulfonyl 7amino 7carbonyl J-2-οχο-3-£*Z (phénylméthoxy)carbonyl 7amino Jazétidine 25 A une suspension agitée de 2,330 g (10,13 millimoles) de 2-(aminométhyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-pyridine dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 3,76 ml (20,26 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthyl- « silyl)trifluoracétamide. On a agité la solution obte-30 nue pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a refroidie à 0°C. En même temps, à une suspension agitée de 2,228 g (10,13 millimoles) de (S)-3-f f (phénylméthoxy)carbonyl J7-2-azétidinone dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 882 yul 35 (10,13 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle.
162
On a agité la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a refroidie à 0°C et on l'a traitée avec 4,23 ml (30,39 millimoles) de triéthylamine, puis avec la solution de 2-(aminomé-e 5 thyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)pyridine silylée décrite ci-dessus. On a agité le mélange pendant 2 jours à v la température ambiante.
On a concentré le mélange sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange 40:60 d'acétonitrile 10 et d'eau et on a abaissé le pH à 2,9, après quoi une huile épaisse s'est séparée. Lors du refroidissement à 5°C, l'huile s'est solidifiée. On a séparé le solide, on l'a lavé quatre fois avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,4 g du composé sous rubrique 15 à l'état brut. On a dissous le produit brut dans un volume minimum de diméthylformamide et on a chargé i la solution obtenue dans une colonne (1 1) de copoly mère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène. On a élué la colonne avec un gradient étagé d'acétone 20 et d'eau. On a élué la matière désirée avec environ 65% d'acétone. On a combiné les fractions concernées et on les a lyophilisées pour obtenir 2,69 g du composé sous rubrique.
G) Acide (3S)-2-£*£’£*l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-CCl-25 ccccc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- méthyl j7amino Jsulfonyl ]7amino 7cark°nyl i7“2-oxo-3-azétidinyl ,7amino ,7-2-oxoéthylidène „7amino J oxy J-2- méthylpropanoique, ester diphénylméthylique_
Sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité 30 912 mg (1,64 millimole) de (3S)-1-ΓΓ H C Π (1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylCamino J-sulfonyl J7amino J7carbonyl.7-2-oxo-3- rz: (phényl-méthoxy)carbonyl J7amino J7azétidine, 625 mg (3,28 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule 35 d'eau et 190 mg de charbon palladié à 10% dans 16 ml 163 de diméthylformamide jusqu'à la consommation de 3,28 millimoles (73 ml) d'hydrogène (environ 3 heures).
A une solution agitée de 846 mg (1,804 millimole) d'acide (Z)-2-amino-0<-£’^2-(diphénylméthoxy)-5 1, l-diméthyl-2-oxoéthoxy J7iroino J7-4-thiazole-acétique dans 16 ml de diméthylformamide à -20°C, on a ajouté 374y«l (1,804 millimole) de chlorophosphate de diphé-nyle, puis 450 yal (3,28 millimoles) de triéthylamine.
On a agité la solution pendant une heure à -20°C, 10 après quoi on a ajouté le mélange décrit ci-dessus du composé hydrogénolysé. On a ensuite ajouté 921yul (6,6 millimoles) de triéthylamine. On a agité le mélange obtenu à -20°C pendant une heure, puis à 5°C pendant une nuit. On a éliminé le catalyseur par 15 filtration, on a éliminé les produits volatils sous vide et on a dissous l'huile obtenue dans un volume s minimum d'un mélange 75:25 d'acétone et d'eau (pH : 5,2) et on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue à une suspension agitée de 20 ml de "Dowex 50x2-20 400 (K+)" dans un mélange 35:65 d'acétone et d'eau.
Après 40 minutes, on a filtré le mélange et on a lyophilisé le filtrat pour obtenir 2,1 g d'un solide.
On a dissous ce solide dans une quantité minimale d'un mélange 40:60 d'acétonitrile et d'eau (pH : 5,6) et 25 on a chargé la solution obtenue dans une colonne (800 ml) d'un copolymère macroréticulaire de styrène/ divinylbenzène en éluant avec un gradient étagé d'acétonitrile et d'eau. On a élué la matière désirée * avec environ 30% d'acétonitrile. On a combiné les 30 fractions concernées et on les a lyophilisées pour obtenir le composé sous rubrique.
H) Acide (3S)- 2-CFΠl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΠΠ1-Γ ΠΓϋ Π (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl )mé thyl amino J suif onyl ^ amino .^canbonyl J-2-35 oxo-3-azétidinylJ7amino ^-2-oxoéthylidène ^7amino ,7oxy 164 2-méthylpropanoïque_
On a ajouté goutte à goutte 4,7 ml d'acide trifluoracétique à une suspension agitée de 131 mg (0,113 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide a 5 (3S)-2-£*£*^7l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- rci-ccc cc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J-amino^sulfonyl ^amino j^carbonyl ]7-2-oxo-3-azétidinyl *J-amino J7-2-oxo-éthylidène .Jamino j'oxy 17-2-méthylpropa-noïque dans 3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml d'ani-10 sole à 0°C. Après agitation pendant 45 minutes à 5°C, on a ajouté 2 ml de toluène et on a éliminé les produits volatils sous vide. On a lavé l’huile obtenue avec de l'hexane (3 x 4 ml) et on l'a triturée en un solide avec 10 ml d'éther. On a lavé une fois le 15 solide avec de l'éther (10 ml) et on l'a séché sous vide. On a répété la réaction et le traitement ci-ί dessus sur 0,166 millimole d'ester diphénylméthylique d'acide (3S)-2-iT£"Zri-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΠΠ 1-ccccc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-20 méthyl J7&mino ]7sulfonyl ,7amino J'carbonyl ]7-2-oxo-3-azétidinyl _7amino ,7-2-oxoéthylidène J7amino j^oxy^-2-méthylpropanoïque. On a combiné les solides bruts, on les a dissous dans 2 ml d'un mélange 40:60 d'acé-tonitrile et d'eau (pH 2,5) et on les a soumis à une 25 chromatographie dans une colonne (200 ml) d'un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène en utilisant un gradient d'acétonitrile et d'eau. On a élué la matière désirée avec un mélange 20:80 d'acé- < tonitrile et d'eau. On a combiné les fractions con-30 cernées et on les a lyophilisées pour obtenir 103 mg du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 180°C (décomposition).
Claims (27)
1. Composé répondant à la formule : • 2 Rl“NH ' ^R3
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente r 0 Λ OH . 1. i T 0
3. Composé selon la revendication 1 dans 15 lequel R représente 0 Ù /-V s Xr
4. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente 25 0 jpV-OH -A,-N N ^ 1 5 30 |T H 0 170
5. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente / \ iV- -A,-N >V * 0^ 0
5 -A-C-NX6X7 ; X^ représente un groupe azido, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alcanoylamino, un groupe phénylcarbonylamino, un groupe (phényl substitué)car-10 bonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényl substitué)suifo-nyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle substitué , un groupe cyano, 0
5 -A -N VaM ο
5 CH— C ^ t I I N-C-NH-SOg-R o 8 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 10 formule dans laquelle 0 π : JUT 15. représente -A. -N J)J-Ap-C-Afi ^N^ Y » 0 0 2° Il -OH /"Λ ? A J -A,-N N-A0-C-A/^ ^N^ 1 \/ H 25 0^ ^0 0 ΓΊ-0H 1. i r -A, -N N-Ac Nn' Y ’ * 0 166 Ο
6. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente 0 ιε jÔ"0H -m-A*
0 I * H
7. Composé selon la revendication 1 dans i lequel R représente 20 0 11 OH 0. f -NH-A.-C-A^*^^ 4 6 ,
8. Composé selon la revendication 2 dans lequel A^ représente une liaison simple.
9. Composé selon la revendication 2 dans lequel A^ représente -NH-.
10. Composé selon la revendication 2 dans lequel Ag représente une liaison simple.
10 II χν°Η -NH-Ag'^^N ou Η 15 Ο X ΟΗ 2 1 Γ 20 -ΝΗ-Α .-C-Ac^\n ^ ; 4 6, Η représente un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique ; R2 et Rg sont identiques ou différents et 25 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué ou un hétérocycle tétragonal, penta- m gonal, hexagonal ou heptagonal ou un des radicaux 30 Rg et Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, 35 167 X3 X3 -CH^ , -S-X2, -0-X2, -0-C-X4 , -S-C-X4 ou X5 X5 O
11. Composé selon la revendication 1 dans lequel R^ représente 171 Ο -°Η 5 l Y ά Ο
12. Composé selon la revendication 1 dans lequel et représentent chacun un atome d'hydro- 10 gène.
13. Composé selon la revendication 1 dans 0 II lequel R.^ représente -C-C=N-0-R^ et R^ représente un R g 15 groupe 2-amino-4-thiazolyle, tandis que R.^ représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxy-méthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou CH»-(CH0) où s représente V / ^ s -C-C00H 20 1, 2 ou 3.
14. Composé selon la revendication 1 dans lequel R^ représente 0 11 -C-C=N-0-R. , R représente un groupe 2-amino-4-thia-I 1 S
15. Composé selon la revendication 2 dans 0 II lequel R^ représente -C-C=N-0-R^ et R^ représente R g un groupe 2-amino-4-thiazolyle, tandis que R^ repré-35 sente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe 172 carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou MVs -C-Î500H où s représente 1, 2 ou 3.
15 -A-C-NX6X7 , -S-X2 ou -0-X2 ; X2 représente un groupe alkyle, un groupe > alkyle substitué, un groupe phényle, un groupe phé nyle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl substitué)alkyle, un groupe alcanoyle, un 20 groupe phénylalcanoyle, un groupe (phényl substitué)-alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)carbonyle ou un groupe hétéro-arylcarbonyle ; un des radicaux X^ et X4 représente un 25 atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou X^ et X4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, forment un groupe cycloalkyle ; * Xg représente un groupe formyle, un groupe 30 alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)carbonyle, un groupe phénylalkyl-carbonyle, un groupe (phényl substitué)alkylcarbonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aminocarbonyle, un groupe (amino substitué)-35 carbonyle ou un groupe cyano ; 168 Xg et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ou Xg représente un atome d'hydrogène et X^ 5 représente un groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe alcanoylamino ou un groupe alcoxy, ou encore Xg et X7, pris ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal ; 10. représente -CH=CH-, “(3Η2^ιϊΓ’ -(CH2)m-NH- ou -CH2-S-CH2- ; m représente 0, 1 ou 2 ; 0 11 A1 représente une liaison simple, -NH-C-, 15 0 -NH- ou -NH-NH-C- ; > A2 représente une liaison simple, -NH-, 0 -CH2-CH2-NH- ou -C-NH-NH- ; 20 0 Aq représente -(0Ho) -, -NH-C-NH-, O d p 0 0 -NH-C-NH-CH2-, -nh-ch2-, -0-CH2-, -CH2-C-NH- ou 0
16. Composé selon la revendication 2 dans 0 ' ' ... Il lequel R1 représente -C-C=N-0-R1 , Rg représente un R g groupe 2-amino-4-thiazolyle et R^ représente un groupe 10 carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, C^2->°VS un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou -C-C00H où s représente 1, 2 ou 3.
17. Composé selon la revendication 11 dans 15 0 II lequel R1 représente -C-C=N-0-R. et R représente R g un groupe 2-amino-4-thiazolyle, tandis que représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe 20 carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, °,?2-j,0Vs un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou -C-C00H où s représente 1, 2 ou 3.
18. Composé selon la revendication 11 25 0 II dans lequel R. représente -C-C=N-0-R. , R représente i i 1 g R g un groupe 2-amino-4-thiazolyle et Ri représente un groupe carboxyméthyle ou un groupe 1-carboxy-l-méthyl-30 éthyle.
19. Composé selon la revendication 11 dans lequel R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène .
20. Composé selon la revendication 1, à 35 savoir l'acide iT3S(Z) Ο-Ζ-ΠΤ 0 l-( 2-amino-4-thiazo- 173 lyO-2-Γ C1-C C C C 3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl Jamino J-2-oxo-l-imidazoli-dinyl Jsulfonyl Jamino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidi-nyl Jamino J-2-oxoéthylidène Jamino Joxy J-2-méthyl-; 5 propanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
20 -A1 -N N-A0-C-A_
21. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide J3S (Z) J-2-CCC l-(2-amino-4-thiazo-ΐγΐ)-2-ΓΓι-ΓΓΓΓ2-£: (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- 10 oxo-2-pyridinyl)carbonylJhydrazino Jsulfonyl J- amino JcarbonylJ-2-oxo-3-azétidinyl Jamino J-2-oxo-éthylidène Jamino Joxy J-2-méthylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
22. Composé selon la revendication 1, à 15 savoir l'acide 3S(Z) J-2-J J J l-(2-amino-4-thiazo-iyi)-2-rn-z:rf Γ3-ΓΖ: (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-f oxo-2-pyridinyl)carbonylJaminoJ-2-oxo-l-imidazoli- dinyl JsulfonylJamino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidi-nyl Jamino J-2-oxoéthylidène Jamino Joxy J-2-acétique 20 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
23. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide J3S(Z) J-2- ΓΓΓ l-(2-amino-4-thiazo-iyD-2-Γ C i-£" CCCC (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ amino J suifonylJamino J carbo- 25 nyl J-2-oxo-3-azétidinyl Jamino J-2-oxoéthylidène J- aminoJoxyJ-2-méthylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
24. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide £3S(Z) J-2-ΓΓΓ 1—(2-amino-4-thia- 30 zolyl)-2-J J1-J CCH 2 -J C 2-J( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJhydrazino J-carbonyl Jhydrazino J suif onyl J amino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidinyl Jamino J-2-oxoéthylidène Jamino J-oxyJ-2-méthylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceu- 35 tiquement acceptables. 174
25. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide £"3S-£*3 0((z) ,4ß 77-2-ΓΖΓΓΜ2-amino-4-thiazolyl )-2-£ /7£*£,2-£,(l,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl.7hydrazino J- 5 suifonyl ^carbonyl ^7-4-méthyl-2-oxo-3-azéti- dinylJ7aminoJ7“2-ox°6thylidène J7amino .7oxyJ-2-mé-thylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
25 R g zolyle et R^ représente un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy- ch2-(0h2)s 1-éthyle ou -C-C00H où s représente 1, 2 ou 3. 'm.
25 H
25 -CH2-C-NH-CH2- ; A. représente -NH-, -(CH?) -, -(CH?) -NH-, d p d y
0. CH2X -NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- ou -N- ; Ag représente une liaison simple, -CH2-, 30 0 -NH-CH -, -N=CH- ou -C-NH-(CH ) - ; C. Ac représente une liaison simple, -CH=CH- °U "(αΗ2}ΐ" ’’ p représente 0 ou 1 ; 35. représente 2, 3 ou 4 ; 169 q représente 0 ou 1 ; t représente 1, 2, 3 ou 4 ; et X représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe carbamoyle.
26. Composé selon la revendication 1, à 10 savoir l'acide ras(z) J-i-CCC l-(2-amino-4-thia- zolyl)-2- rci-nncc 3-£ £(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl j[ amino ^-2-oxo-l-imidazo-lidinyl J7 suifonyl^amino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azéti-dinyl "Jssalno J7-2-oxoéthylidène «IJcyclo- 15 pentane-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
27. Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 à 26, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : 20 (1) acyler un composé de formule : ?2 Nh2„. j CH— C-R0 I I 25 ^^.C-.........N-C-NH-S02-R 0^^ 0 avec un groupe acyle R^ dérivant d'un acide R^-carbo-xylique, ou (2) introduire un groupe activateur 30 -CO-NH-SOgR dans un composé de formule : ! - ?2 R1-NH ; CH-C-R0 I I 3 C-_NH 35 0^
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