DD250121A5 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-1(((substituiertes sulfonyl)-amino)-carbonyl)-azetidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1-( ( (substituierte sulfonyl)-amino)-carbonyl)-azetidine der allgemeinen Formel, in der die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Formel (T)
Description
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1 -[[(substituiertes Sulfonyl)-aminoj-carbonylj-azetidinen
Die Anwendung der vorliegenden. Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Säugern.
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung: 30
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Säugern bereitzustellen.
-8.10.86- 378531a
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Säugern bereit zustellen, die ein breites Wirkungsspektrum aufweisen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
R, -NH
N-C-NH-SO0-R
4- 2.
und pharmakologisch verträglicher Salze davon, wobei die Symbole in der allgemeinen Formel I und im weiteren Verlauf der Beschreibung folgende Bedeutung haben: o
R bedeutet
1—ι β Ji
-A,-N N-A2-Ci-A^N
-A1-N N-A
OH
0-
, -NH-A^—^ N-
3 I
oder
OH
R.. stellt einen von einer Carbonsäure stammenden Acylrest dar;
R2 und R3 haben die gleiche oder verschiedene Bedeutung und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen
-8.1186- 37853-1
Alkenylrest, einen Alkinylrest,. einen Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder einen 4-, ' 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterozyklus (nachstehend mit R bezeichnet) dar, oder einer der Reste R„ und R-, bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere einen Azido-, Halomethyl-, Di-
halomethyl-, Trihalomethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl-, Carboxyl-(-CH„X - (wobei X1 einen Azido-, Amino-, Hydroxyl-,Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituierten Phenyl)-ca.rbonylamino-, 10. Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituierten Phenyl)- : sulf onyloxy-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Cyano-, 0
Il
-A-C-NXgX7- -S-X„- oder einen -O-X„-Rest darstellt, wobei A, X„, X, und X_ die nachstehend angegebene Bedeutung haben ,
LS:'. einen -S-X_- oder -O-X„~Rest (wobei X~ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierten Phenylalkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierten Phenylalkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierten Phenylcarbonyl- oder einen Heteroarylcarbonylrest darstellt),
X χτ
I^ I 3
einen -O-C-X.- oder -S-C-X. -Rest (wobei einer der Reste X-,4,4 .i
X5 X5
und X. ein 'Wasserstoffatom darstellt und der andere ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest bedeutet, oder X^ und X.
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten, und X1- einen Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierten Phenylcarbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, substituierten Phenylalkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, substituierten Aminocarbonyl- oder Cyanorest darstellt), oder einen Rest
0 -A-C-NX5X7 (wobei A eine -CH=CH-, -(CH2) -,
-(CH-) -0-, -(CH..) -NH- oder -CH„-S-CH„-Gruppe bedeutet, m den 2m. 2 m I £
Wert, 0, 1 oder 2 hat, und X, und X7 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten
-8.10.86- 378531
1 oder Xfi ein Wasserstoff atom darstellt und X7 einen Amino--, substituierten Amino-, Alkanoylamino- oder Alkoxyrest darstellt, oder X, und X7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen
Hetero'zyklus darstellen) ; 0 0
Il M
A bedeutet eine Einfachbindung, -NH-C-, -NH- oder -NH-NH-C-; A stellt eine Einfachbindung, -NH-,·-CH2-CH2-NH- oder
-C-NH-NH- dar; A.. bedeutet -(CH0) -, wobei ρ den Wert 0 oder 1 hat,
0 0 -NH-H-NH-, -NH-C-NH-CH2-, -NH-CH2-, -0-CH2-
fl · ?
-CH2-C-NH- oder -CH0-C-NH-CH0-; l
A4 stellt -NH-, -(CH2Jp-, -(CH2)y-NH-,
0 0 CH0X
Il Il , 2
-NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- oder -N- dar, wobei X ein Wasserstoff atom, eine Carboxylgruppe oder eine Carbamoylgruppe be-. deutet, ρ den Wert 0 oder 1 aufweist und y den Wert 2, 3 oder 4 hat;
A5 stellt eine Einfachbindung, -CH2-, -NH-CH2-, -N=CH- oder 0
Il
-C-NH-(CH2) - dar, wobei q den Wert 0 .oder 1 hat; Afi stellt eine Einfachbindung, -CH=CH- oder -(CH0) - dar, wobei t den Wert 1, 2, 3 oder 4 aufweist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
NH2 ι (VII)
"^CH C-R-
I I 3
N-C-NH-SO0-R
mit einem von einer R1-Carbonsäure stammenden R.-Acylrest acyliert oder daß man eine -CO-NH-SO0 R-Äktivierungsgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
-8.10.86- 37853-1
j (IX)
einführt
Τ?
1 '
C NH
Die vorstehend verwendeten Symbole, wie A1, A0, A,,A. Ac und A, stellen Reste mit mehreren Atomen dar. Diese Reste werden in die dargestellten Strukturformeln in der Ordnung eingeführt, in der sie dargestellt sind, d.h. von links nach rechts. Wenn beispielsweise R
bedeutet und A. -NH-C- darstellt, dann ist der Rest R
-NH-C-N N——"^-N-^ OH
und nicht
Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe angegeben, die zur Beschreibung der erfindungsgemäß hergestellten ß-Lactame verwendet werden. Diese Definitionen gelten, wenn nicht unter bestimmten Umständen anders angegeben, für die Begriffe im gesamten Verlauf der Beschreibung, entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
Die Begriffe 'Alkyl' und "Alkoxy* beschreiben sowohl gerade als auch verzweigte Ketten. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
-8.10.86- 37853-1
U
-δ-Die Begriffe "Cycloalkyl" und 'Cycloalkenyl" betreffen Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen .
Der Begriff'substituierter Alkylrest' betrifft Alkylreste, die mit einem oder mehreren (vorzugsweise 1, 2 oder 3) Azido-, Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, substituiertes Phenyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, substituierten Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylresten substituiert sind.
Die Begriffe "Alkanoyl", 'Alkenyl' und "Alkinyl' gelten sowohl für geradkettige als auch für verzweigte Gruppen. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Die Begriff e 'Halogen" und "Halo* betreff en Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Begriff "substituiertes Phenyl' betrifft einen Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C -C .-Alkyl-, C -C.-Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Amincarbonyl- oder Carboxylresten substituiert ist.
Der Ausdruck 1A-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Heterozyklus" (mit"R " bezeichnet) betrifft substituierte und nicht substituierte, aromatische und nicht aromatische Reste, die einen oder mehrere (vorzugsweise 1, 2 oder 3) Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten. Beispiele für Substituenten sind Oxo-,Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, C -C -Alkyl-, C -C.-Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, 2-Furfurylidenamino-, Benzylidenaminound.substituierte Alkylreste, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4-Kohlenstoff atome aufweist. Ein Beispiel für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterozyklus" ist der "Heteroarylrest. Der Begriff
ff It
Heteroaryl bedeutet 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige aromatische He-
-«man- 37853i
terozyklen. Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylreste. Beispiele für nichtaromatische Heterozyklen (d.h. vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste) sind substituierte und nicht substituierte Azetidinyl-, Ox- etanyl-, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylreste. Beispiele für substituierte 4-,5-,6- oder 7-gliedrige Heterozyklen sind 1-Alkyl-3-azetidinyl-, 2-0xo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-imidazolidinyl-, 3-Benzylidenamino-2-oxo-1-imidazolidnyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl (oder substituiertes Phenyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-(2-Aminoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1 -imidazolidinyl- , 3- [_[ Alkoxycarbonyl) -amino] 2-OXO-1 -imidazolidinyl- , 3- \jL- {_{ Alkoxycarbonyl) -amino] -äthylj-2-OXO-1-imidazolidinyl-, 2-0xo-1-pyrrolidinyl·-, 2-Oxo-3-oxazol·idinyl-, 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-, 2-0xo-1-hexahydroazepinyl-, 2-Oxo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-tetrahydrofuranyl·-, 2,3-Dioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl·-2,3-dioxo-1-piperazinyl- und 4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinyireste.
Der Begriff"substituiertes Amino" betrifft einen Rest mit der allgemeinen Formel -NXgXg, in der X„ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, einen Phenyialkylrest oder einen substituierten Phenylalkylrest bedeutet und X- einen Alkylrest, eine Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, Phenyialkylrest, substituierten Phenyialkylrest, Hydroxylgruppe, Cyanogruppe, Alkoxyrest, Phenylalkoxyrest oder eine Aminogruppe darstellt.
Der Begriff "Acyl" steht für alle organischen Reste, die von einer organischen Säure (d.h. einer Carbonsäure) durch Ent-
^7853i
XJ 1 & B
fernung der Hydroxylgruppe erhalten werden. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, aber diese Bevorzugung sollte, nicht als Begrenzung des Erfindungsbereichs angesehen werden. Beispielhafte Acylreste sind solche Acylreste, die in der Vergangenheit zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika einschließlich 6-Aminopenicillansäure und Derivaten davon und von 7-Aminocephalosporansäure und Derivaten davon verwendet wurden, vgl. beispielsweise "Cephalosporins and Penicillins", herausgegeben von Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 867 994, US-PS 4 152 432, US-PS 3 971 778, US-PS 4 172 199 und GB-PS 1 348 894. Die folgende Aufzählung verschiedener Acylreste gibt weitere Beispiele für den Begriff "Acyl!1, sie soll aber nicht als Beschränkung des Begriffes gesehen werden. Beispiele für Acylreste sind die folgen-
den: 0
Il
(a) Aliphatische Reste mit der allgemeinen Formel R.-C- ,
in der R^ einen Alkylrest, Cycloalkylrest, Alkoxyrest, Alkenylrest, Cycloalkenylrest oder einen Cyclohexadienylrest bedeutet, oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, die mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylresten substituiert sind.
(b) Carbocyclische aromatische Reste mit der allgemeinen Formel
253035
0 CH2-O-C-,
-81186- 37853-1
R,
O I/
!-CH2-C-
oder
in denen η den Wert 0, 1,2 oder 3 hat, R, , R und R, jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoäthylgruppe bedeuten, und R eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, ein Sulfonsalz, ein SuIf onarninosalz , eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazinogruppe, einen Alkylhydrazinorest, eine Phenylhydrazinogruppe oder einen []( Alkylthio ) -thioxomethyl~]"-thiorest bedeutet.
Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste sind solche mit den Formeln
HO
0 Il
CH2-C-,
ο -7 ο ι: ο α
wobei R vorzugsweise ein Carboxylsalz oder ein Sulfonsalz ist, und
ist.
wobei R vorzugsweise ein Carboxylsalz oder ein Sulfonsalz
(c) Heteroaromatische Reste der allgemeinen Formeln O Bf-(CH2Jn-C-, .
O I/
Rf-CH-C-
O It
. Rf-O-CH2-C- ,
0 0 I! Il
in denen η den Wert 0, 1 , 2 oder 3 aufweist, R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und-R- einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1,2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bedeutet. Beispiele für heterocyclische Ringe sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl. Beispiele für Substituenten sind Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, geschützte Amino, Cyano, Trifluormethyl, C^-C.-Alkyl, C. -C -Alkoxy oder
0 Il
HOOC-CH-CH--O-C-NH— . I 2
-810.86- 37853i
Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind die Reste der vorstehenden Formeln, in denen R- einen 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halo-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin -2-yl-, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-
5 Aminopyridin-2-yl-Rest bedeutet.
(d) [[J 4-Substituierte-2 , 3-Dioxo-1 -piperazinyl)-carbonyl] amino]-arylacetylreste der allgemeinen Formel
0 0 . .
H ii / \
10 -C-CH-NH-C-N
g ο - ο
in der R einen aromatischen Rest bedeutet (einschließlich
carbocyclischer aromatischer Reste, wie die der allgemeinen
15 Formel R
Rd
und heteroaromatischer Reste, wie sie in der Definition von R- eingeschlossen sind), und R, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest, wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist, einen Arylmethylenaminorest (d.h. -N=CH-R ,
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat), einen Arylcarbonylaminorest (d.h. 0 „5 ' -NH-C-Rg,
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen Alkylcarbonylaminorest darstellt.
Bevorzugte [£(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl^-aminoj-arylacetylreste sind die, in denen R, eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.
(e) (Substituierte Oximino)-arylacetylreste der allgemeinen Formel
-C-C=N-O-R. I x
37853-1
«- O* W I Sa
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen
CH
X>,2 .oder:3', -C-COOH
eine 2-Pyrrazolylmethylgruppe, eine (2-Oxo-3-pyrrolidinyl)-
methylgruppe, einen Alkylaminocarbonylrest, einen Arylaminocarbonylrest (d.h. 0
-C-NH-R wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat) oder einen substituierten Alkylrest darstellt (wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, einem durch R definierten aromatischen Rest, Carboxyl-(einschließlich der Salze davon), Amido-, AIkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-
(phenylmethoxy)-phosphinyl-, Dialkoxyphosphinyl- oder Tetrazolylresten substituiert ist).
Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylreste sind
solche, in denen R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet.
y Ebenso bevorzugt sind die Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe bedeutet.
(f ) (Acylamino)-arylacetylreste der allgemeinen Formel
0 0 If II
-C-CH-NH-C-R
I J R
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R.
einen Rest
|C
eine Aminogruppe, einen Alkylaminorest, einen Cyanoalkyl-
aminorest, eine Amidogruppe, einen Alkylamidorest, einen Cyan-
37853
alkylamidorest oder die Reste NH NH_
ti r~-λ ι Δ ii
-CHn-NH-C—C XN , -CH-CH--C-NH-CH, , 2 \-j > 2 3
HO
N -CH - oder
bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylreste der vorstehenden Formel sind solche Reste, in denen R. eine Amino- oder Amidogruppe bedeutet. Ebenso bevorzugt sind die Reste, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt.
(g) [[[3-Substituierte-2-Oxo-1-imdiazolidinyl^-carbonyl}-amino}-arylacetylreste der allgemeinen Formel
Il
0 0 C -
Il H ^- \
-C-CH-NH-C-N N-Rn j I I k R CH_—CH9
g
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylsulfonylrest, Arylmethylenaminorest (d.h. -N=CH-R , wobei R die vorstehend angegebene Be-
g g .
35 deutung hat), 0
-C-R (wobei R ein Wasserstoffatom, einen m m
-QinRR- 37853Ί
Alkylrest oder einen mit Halogen substituierten Alkylrest bedeutet), einen wie vorstehend durch R definierten aromatischen Rest, einen Alkylrest oder einen substituierten Alkylrest, wobei der Alkylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist", bedeutet.
Bevorzugte £[[_3-substituierte-2-Oxo-1 -imidazolidinyl] -carbonylj-amino}-arylacetylreste der vorstehenden Formel sind solche Reste, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind solche Reste, in denen R, ein Wasser-
Stoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.
j Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, die auch innerhalb des Bereichs der Erfindung liegen. Solche Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexyl-
) amin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin oder Hydrabamin. Die pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch die anderen Salze wertvoll sind, z.B. für die Isolierung oder Reinigung des Produkts.
Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können aus wasserhaltigen Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden. In diesen Fällen kann Hydratwasser gebildet werden. Die Erfindung umfaßt stöchiometrische Hydrate ebenso wie Verbindungen, die variable Mengen von Wasser enthalten, das durch Verfahren wie z.B. Lyophilisation entsteht.
Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein chirales Zentrum, das Kohlenstoffatom in 3-Stellung des ß-Lactamkernes, an das der Acylaminosubstituent (R1-NH) geknüpft ist. Die Erfindung ist auf die ß-Lactame gerichtet,
η ι: Ο Λ
welche vorstehend beschrieben wurden, wobei die Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung des ß-Lactamkernes die gleiche ist wie die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline (beispielsweise Penicillin G) und wie die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine (beispielsweise Cephamycin C). Zum Bereich der Erfindung gehören auch racemische Gemische, die die vorstehend beschriebenen ß-Lactame enthalten.
·
Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze weisen Wirksamkeit gegen grampositive und gram-negative Organismen auf. Die erfindungsgemäß hergestellten. Verbindungen können als Mittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschließlich Harriweg- und Atemwegsinfektionen, in Säugern, wie Haustieren (beispielsweise Hunde, Katzen, Kühe oder Pferde) und Menschen verwendet werden.
Zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in Säugern kann eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung einem behandlungsbedürftigen Säuger in einer Menge von etwa 1,4 mg/kg/Tag bis etwa 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 14 mg/kg/Tag bis etwa .---, 100 mg/kg/Tag verabreicht werden. Alle Verabreichungsarten, die bisher zur Gabe von Penicillin und Cephalosporinen am Infektionsherd verwendet wurden, können auch für die erfindungsgemäß hergestellten ß-Lactame eingesetzt werden. Solche Verfahren sind die orale, intravenöse, intramuskuläre und die Gabe als Suppositorium.
Die ß-Lactame der allgemeinen Formel I können aus einem in Stellung 3 geschützten Amino-2-azetidinon der allgemeinen
Formel II. τ>
ι 2 R4-NH I (II)
Ns C-R„
NH
-mnaR- 378B31
-16-
hergestellt werden. In der allgemeinen Formel II und im weiteren Verlauf der Beschreibung bedeutet das SymbolnR ' eine Aminoschutzgruppe. Diese Gruppen sind auf dem Gebiet der ß-Lactamchemie gut bekannt und es ist nicht entscheidend, welehe Gruppe gewählt wird. Beispiele sind die Benzyloxycarbonylgruppe, Tritylgruppe und tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Umsetzung eines ß-Lactams der allgemeinen Formel II mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III
O=C=N-SO2-Y, (III)
in der Y eine Abgangsgruppe wie Chlor ist', ergibt die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV
? (IV)
R4-NH
. Jz N-C-NH-SO2-Y .
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dichlormethan, Acetonitril oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Der Ersatz der Abgangsgruppe
Y durch die gewünschte Gruppe R kann unter Verwendung eines . geeigneten Nucleophils der allgemeinen Formel V
RH (V)
erreicht werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, wobei die entsprechende Verbindung mit der allgemeinen Formel VI
R4-NH-
(VI)
N-C-NH-SO--R Ii 2
erhalten wird.
In einer anderen Ausführungsform erfolgt der Ersatz der Abgangsgruppe durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geschützten Form einer Verbindung der
37853Ί
allgemeinen Formel V. Nach der Ersatzreaktion können die Schutzgruppen nach bekannten Methoden entfernt werden, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten wird.
Geschützte Formen einer Verbindung der allgemeinen Formel V und aller hier beschriebenen Reaktanten, die eine 3-Hydroxy-4-pyridongruppe enthalten, sind die Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe geschützt ist, die Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe und der Ringstickstoff geschützt sind und Verbindungen, in denen beide Pyridon-Sauerstoffatome geschützt sind. Beispielhafte Schutzgruppen sind Silyl, wie Trimethylsilyl, Benzyl und Acyl, wie Acetyl. Wenn Silyl verwendet wird, kann eine spätere Entfernung der Schutzgruppe durch Hydrolyse oder Fluorid-vermittelte Spaltung erfolgen. Wenn Benzyl verwendet wird, kann eine spätere Entfe'rnung der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse erfolgen. Wenn Acyl verwendet wird, kann eine spätere Entfernung der Schutzgruppe durch Hydrolyse erfolgen.
. Die Entfernung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter Verwendung üblicher Methoden ergibt die .entsprechende wichtige Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII
R2
b NH- ι
.CH C-R3
.N-C-NH-SO2-R
oder ein Salz davon.Das Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe hängt natürlich von der jeweiligen Schutzgruppe R ab. Wenn beispielsweise R. eine tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Säure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, erfolgen. Wenn beispielsweise R. eine Benzyloxycarbonylschutzgruppe ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe durch katalytische
O "7 O V- Q λ
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erfolgen. In einer anderen Ausführungsform kann die R. — Schutzgruppe gleichzeitig mit den anderen Pyridonschutzgruppen sofort nach der vorstehend beschriebenen Ersatzreaktion erfolgen.
Zur Umwandlung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VII zu dem entsprechenden Produkt der allgemeinen .Formel I können übliche Acylierungsmethoden verwendet werden. Bei-
- spielhafte Verfahren sind die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Carbonsäure R1-OH oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder dem Carbonsäureanhydrid. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure erfolgt leicht· in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid und eines Stoffes, der eine.n aktiven Ester in situ bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest R1 reaktive funktionelle Gruppe, wie .Amino- oder Carboxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, zunächst diese funktionellen Gruppen zu schützen und dann erst die Acylierungsreaktion durchzuführen, um schließlich vom erhaltenen Produkt die Schutzgruppen zu entfernen.
Eine andere Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Acylierung gemäß den vorstehend beschriebenen Acylierungsverfahren eines 3-Amino-2-azetidinons der allgemeinen Formel VIII
fr
I (VIII)
:-r„ λ I
zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX
R,
IX) R-NU ι
-R1086- 378531
In der 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX kann unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren
0 eine -C-NH-SO^-R-Aktivierungsgruppe eingeführt werden, um die entsprechenden Produkte der allgemeinen Formel I zu erhalten. Wenn die Acylseitenkette R1 reaktive funktioneile Gruppen, wie Aminogruppen, enthält, kann es notwendig sein, zunächst diese funktioneilen Gruppen zu schützen, dann die Addition der Aktivierungsgruppe in der 1-Stellung durchzu-10." * führen und schließlich vom erhaltenen Produkt die Schutzgruppen zu entfernen.
Eine weitere Synthese zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die Verwendung eines 3-Azido-2-15; azetidinons der allgemeinen Formel X
ι2 (X)
N3 . j
L^n ————— ^-, ΓΛ.Λ
In der 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel X kann unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren
eine -C-NH-SO.-R-Aktivierungsgruppe eingeführt werden, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XI
h
N_ I (XI)
^CH C-R-
I I 3 SO ^C N-C-NH-SO2-R
(J 0
zu erhalten. Die Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XI ergibt das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII.
-810.86- 37853-1
' (ViD
H t-R3
-N-C-NH-SO0-R. ti 2
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Palladium-auf-Aktivkohle oder Platinoxid; erfolgen oder durch Reduktionsmittel, wie Zink oder Triphenylphosphin. Wie vorstehend beschrieben, können aus diesen wichtigen Zwischenprodukten (Verbindungen der allgemeinen Formel VII) unter Verwendung üblicher Acylierungsverfahren die Produkte der allgemeinen Formel I erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform kann ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen Formel X zum entsprechenden 3-Amino—2-azetidinon der allgemeinen Formel VIII
?2
NH2 I (VIII)
^CH C-R3
NH '
reduziert werden. Die Reduktion k"ann durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mj-t Palladium-auf-Aktivkohle oder Platinoxid, erfolgen öder mit Reduktionsmitteln, wie Zink oder Triphenylphosphin. Ein 3-Amino-2-azetidinon der allgemeinen Formel VIII kann, wie vorstehend beschrieben, (d.h. zunächst Acylierung und dann Behandlung, wie vorstehend beschrieben ,zur Einführung einer O
11
-C-NH-SO^-R-Aktivierungsgruppe in der 1-Stellung) zu den Produkten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
In einer weiteren Synthese zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R, jeweils Wasserstoffatome bedeuten, verwendet man eine 6-Acylaminopenicillansäure
-810.86- 37853-i
-21-der allgemeinen Formel XII
(XII)
CH-COOH
oder ein Salz davon als Ausgangsstoff. Durch Anpassung von in der Literatur beschriebenen Verfahren erhält man aus der entsprechenden 6-Acylaminopenicillansäure der allgemeinen Formel XII das 3-Acylamino-2-azetidinon, vgl. Chem. Soc. Special Publication Nr. 28, (1977), S. 288,'The Chemistry of Penicillins", Princeton University Press, S. 257, und Synthesis, . 494 (1977).
Wie in der Literatur beschrieben, kann 6-Acylaminopenicillansäure oder ein Salz davon durch Reduktion mit Raney-Nickel entschwefelt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhält.
(XIII) ' ^ch CH
T ι 2
-N-CH-CH(CH3)2 COOH
Die Umsetzung kann in Wasser unter Rückflußbedingungen durchgeführt werden.
Der Ersatz der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch eine Acetatgruppe und eine anschließende Hydrolyse ergeben das entsprechende 3-Acylamino-2-azetidinon mit der allgemeinen Formel XIV.
(XIV)
Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
-3.10.86- 378531
mit Kupfer-II-acetat und Bleitetraacetat in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril ersetzt die Carboxylgruppe durch eine Acetatgruppe. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung kann mit Kaliumcarbonat in Gegenwart von Natriumborhydrid erfolgen.
In der 1-Stellung einer Verbindung dar allgemeinen Formel XIV 0
11
kann eine -C-NH-SO^-R-Aktivierungsgruppe gemäß den vorstehend ^q beschriebenen Verfahren eingeführt werden, wobei man Produkte der allgemeinen Formel I erhält, in der R_ und R, jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Eine andere Ausführungsform der vorstehend beschriebenen je Synthesewege zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_ und R- jeweils Wasserstoffatome bedeuten, besteht in der Entschwefelung von 6-Aminopenicillansäure, der Acylierung der erhaltenen Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII und der weiteren Umset-2Q zung gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren zu einem 3-Acylamino-2-azetidinon der allgemeinen Formel XIV und anschließend einem Produkt der allgemeinen Formel I.
Die Azetidinone der allgemeinen Formel I können auch aus Aminosäuren der allgemeinen Formel XV
OH "2
NH, « - · vXV)
^CH C—R3
/—on 30
hergestellt werden. Die Aminogruppe wird zunächst mit einer Schutzgruppe R4 wie tert.-Butoxycarbonyl geschützt. Die Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure wird dann mit einem Amin der allgemeinen Formel XVI Z-O-NH2 (XVI)
-810-86- 378531
ZDU J
in Gegenwart eines Carbodiimids umgesetzt, wobei Z einen Alkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe bedeutest, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII erhält.
υπ
P -JMTT I P
(XVII) -0-Z
Die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII wird mit einem Reagens wie Methansulfonylchlorid oder Pyridin-S03-Komplex in eine Abgangsgruppe ("OL") umgewandelt.
Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
OL
(XVIII)
wird durch Behandlung mit einer Base wie Kaliumcarbonat cyclisiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser unter Rückflußbedingungen und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX.
(XIX) -N-O-Z
In einer anderen Ausführungsform kann die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII erfolgen, ohne daß zunächst die Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird. Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel .35 XVII mit Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX.
-8.10.86- 37853Ί
£.*J W ϊ & ti
Beispielhafte Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII zu einer Verbindung der.-allgemeinen Formel XIX sind in J. Amer. Ch-em. Soc. , 102 (1980), 7026, und in J. Org. Chem., 47 (1 982),-51 60, beschrieben.
Beide vorstehend beschriebenen Verfahren zum Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII führen zur Inversion der Stereochemie am Kohlenstoff, das die Reste R2 und R3 trägt, wenn R2 und R3 nicht gleich sind.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der 1-Stellung eines Azetidinons der allgemeinen Formel XIX kann durch Reduktion mit Natrium erfolgen, wenn Z ein Alkylrest ist, und führt zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, wobei mindestens einer der Reste R7 und R^, ein Wasserstoff atom ist. Wenn Z eine Benzylgruppe ist, führt die katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Palladium-auf-Aktivkohle, zunächst zur entsprechenden N-Hydroxyverbindung, welche nach Behandlung mit Titantrichlorid ein Zwischenprodukt der allgemeinen Forroel II ergibt. Wenn Z eine Triphenylmethylgruppe ist, führt die Behandlung mit Ameisensäure oder 70prozentiger Essigsäure/Wasser zur entsprechenden N-Hydroxyverbindung.
In die 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II /25 kann gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren eine
-C-NH-SCU-R-Aktivierungsgruppe eingeführt werden. Von der erhaltenen Verbindung können die Schutzgruppen abgespalten werden; und sie kann acyliert werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
*2 6 ι . bedeutet ' . _.:..„ <\ H
und A1 und A2 jeweils eine Einfachbindung darstellen,können
-310.86- 378531
Z5U
-25-
durch Umsetzung eines silylierten Derivats von 2-Imidazolidinon oder dem mit einer starken nicht-nucleophilen Base gebildeten Anion von 2-Irnidazolidirion mit einem aktivierten, in geeigneter Weise geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XX
(xx:
hergestellt werden, wobei man nach der Entfernung der Schutzgruppe die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXI
, , ff ίίϊΓ~0Η < *«>
erhält. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Die Säure der allgemeinen Formel XX kann mit Dicyclohexylcarbodiimid oder einer Kombination von Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol aktiviert werden. Ein aktiviertes und in geeigneter Weise geschütztes Derivat einer Verbindung der allgemeinen ) Formel XX kann auch das entsprechende Säurechlorid sein, das mit Reagenzien wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff hergestellt wurde, oder ein gemischtes Anhydrid, das mit Reagenzien wie Diphenylphosphorylchlorxd, Pivaloylchlorid oder Isobutylchloroformat hergestellt wurde.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A, eine Ein-
fachbindung ist, kann gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, vgl. HeIv. Chem. Acta, 43 (1960), S. 469 und J. Med. Chem., 17 (1974), S. 1.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XX, in der A-. -CH=CH-
-310.86- 378531
ZDU
ist, kann durch Oxidation der in geeigneter Weise geschützten Verbindung der Formel XXII
(XXII) CH2-OH
zum entsprechenden, in geeigneter Weise geschützten Aldehyd
der Formel XXIII O
HO U 0 (XXIII)
:h
1N-
und durch Umsetzung des Aldehyds mit einem Carboxyl-geschützten Derivat der Formel XXIV
(XXIV)
und Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden, wobei man die Verbindung XXV ο
HO Il " (XXV)
CH=CH-C-OH
Il I I ***'
H erhält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, in der Kr -(CH0),- bedeutet, wobei t den Wert 2, 3 oder 4 hat,
D i. X.
. können durch Konjugation einer in geeigneter Weise geschützten Verbindung der. Formel XXIII mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel XXVI
0 (XXVI)
LC-OH
dessen Carboxylgruppe in geeigneter Weise geschützt ist, durch nachfolgende Hydrierung der erhaltenen exocyclischen
-810.86- 378531
.-27-
Doppelbindung und durch Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVII
(XXVIi:
in der t den Wert 2, 3 oder 4 hat, erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX, in der Ag -(CH-) bedeutet und t den Wert 1 hat, können durch Umsetzung einer in geeigneter Weise geschützten Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII
(XXVIII)
in der L eine Abgangsgruppe, wie Chlorid; Bromid, Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy bedeutet, mit Cyanid und nachfolgender Hydrolyse und Entfernung der Schutzgruppe gebildet werden, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel XXVII erhält, in der t den Wert 1 hat. Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII kann aus einer Verbindung der Formel XXII, die in geeigneter Weise geschützt ist, durch übliche Verfahren, wie Umsetzung mit Thionylchlorid oder mit Methansulfonylchlorid/Triäthylamin hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A1 eine Einfachbindung darstellt und A_ -NH- ist,
37853-1
kann durch Umsetzung eines aktivierten und gegebenenfalls geschützten Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel XX mit 1-Amino-2-imidazolidinon hergestellt werden, wobei man nach der Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung der allgemeinen Formel XXIX
(XXIX)
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-A-|-N^ ^.N-A,-C-A,-^N^
O H
bedeutet, A1 eine Einfachbindung darstellt und Ä_ -CH7-CHp-NH-bedeutet, können durch Umsetzung eines aktivierten und gegebenenfalls geschützten Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel XX mit 1 - ( 2-Arninoäthyl) -2-imidazolidinon hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe . eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX
(XXX)
ι—ι κ ii ir^
ö erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest - 0
, 0
Γ I
-A.,-1
bedeutet, A1 eine Einfachbindung darstellt und A_ -C-NH-NH-ist, können durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXXI
-810.86- 37853Ί
-29-
O O
-O-C-NH-NH-C-Cl
(XXXI)
mit einer silylierten Form des 2-Imidazolidinons, dem mit einer starken nicht-nucleophilen Base gebildeten Anions von 2-Imidazolidinon oder mit 2-Imidazolidinon in Gegenwart einer organischen Base hergestellt werden; wobei man die Verbindung der Formel XXXII
erhält.
Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel XXXII ergibt die Verbindung der Formel XXXIII
H2N-NH-C-N
(XXXIII)
welche mit einem aktivierten und gegebenenfalls geschützten Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XX gekuppelt werden.kann, wobei man nach der Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV
ι 1 ° ° fill— Ol
HN. .N-C-NH-NH-C-A,^-—^N^ -
(xxxiv)
" ö. I
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel XXXIII durch Umsetzung von 1-Chlorcarbonyl-2-imidazolidinon mit tert.-Butoxycarbonyl-geschütztem Hydrazin zur Verbindung der Formel XX.XV
(XXXV)
HN ^T-C-NH-NH-C-O-C(CH-).
χ ... 3 3
250
und anschließende Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XXXV hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-A1-N .N-A0-C-A2
ä H
bedeutet, A. -NH-C- ist und A0 eine Einfachbindung darstellt, kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI
0 r Q ff Ir-OH (XXXVi:
.Cl-C-Nv.x !5 d H
die in geeigneter Weise geschützt ist, mit Hexamethyldisilazan hergestellt werden, wobei man nach Hydrolyse und Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII
. _ >\ „, (XXXVII)
erhält.
Die in geeigneter Weise geschützten Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI können durch Umsetzung einer silylierten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI, die gegebenenfalls geschützt ist, mit Phosgen hergestellt werden/
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII durch Umsetzung einer geschützten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Chlorsulf onylisocyanat und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts und Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden.
-8.10.86- 378531
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
"1 J\zN~A2~C' b ι ö H
Il
bedeutet, A. -NH-C- ist und A„ -NH- bedeutet, können durch Umsetzung einer silylierten Form der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII
I 1 (XXXVIII)
HNii-NH-Prot ,
d ' =
in der das Symbol Prot eine Aminoschutzgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten kann, mit "•5 Phosgen hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIX
π j I (XXXIX)
Cl-C-N^^.N-NH-Prot,
erhält, die mit Hexamethylsilazan umgesetzt werden kann, wobei nach Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel XL 0
U L I
NH9-C-N .N-NH9 (XL)
; 2V
erhält.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XL mit einer gegebenenfalls geschützten, aktivierten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XX ergibt nach Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XLI
(XLI) 0 , 1 0
H In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel XL durch Umsetzung der Verbindung der Formel XLII
378531
250
f/ λ (XLII
HN .N-N=CH
δ mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden, wobei man nach Hydrolyse die Verbindung der Formel XLIII
ϊ ι—ι j^ (XLIII)
erhält
10
Die Behandlung dieser Verbindung mit wäßriger Säure ergibt ein Salz der Verbindung der Formel XL.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest J
1-N 0
H bedeutet, O
A. -NH-C- ist und A2 -CH2-CH2-NH- darstellt, kann durch Entfernung der Schutzgruppe von 1 - ( Aminocarbonyl) -3- {j2-I {_(tert. -butoxy) -carbonyl] -aminoQ -äthyl^ -2-imidazolidinon und Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer aktivierten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XX7 die gegebenenfalls geschützt ist, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XLIV
?\ I 1 Ο Λ- OH (XLIV)
H-N-C-N .N-CH -CH -NH-C-A^"^N^ Δ >f 2 2 6I' erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
I 1 9 Λ-0Η
-N-H
378531
-33:
bedeutet, A -NH-C- ist und A_ -C-NH-NH- bedeutet, können durch Umsetzung einer silylierten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV, die gegebenenfalls geschützt ist, mit Phosgen und anschließend Hexamethyldisilazan erhalten werden, wobei man nach Hydrolyse und Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel XLV
O il ,N-C-
erhalt.
O O
.N-C-NH-NH-C-A
(XLV)
25 30 35
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen" Formel XLV durch Umsetzung einer geschützten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXlV mit Chlorsulfonylisocyanat und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts und Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel XXXII mit Chlorsulfonylisocyanat und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts umgesetzt werden, wobei man die Verbindung der Formel XLVI
erhält.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XLVI durch Hydrogenolyse ergibt die Verbindung der Formel XLVII
(XLVII)
Il ^,.,,^.J-C-NH-NH- ,
δ welche mit einem aktivierten und gegebenenfalls geschützten Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XX gekuppelt werden kann, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XLV erhält.
-8.10.S6- 37853-t
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A1 -NH- ist und A„ eine Einfachbindung darstellt, können durch Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII an eine aktivierte Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, die gegebenenfalls geschützt ist, und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVIII
J. , (XLVIII)
Q Γ7~0Η
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
20
"OH
-A-N Jl-A,-C-A,-Y"- 2 6
bedeutet, A -NH- ist und A„ -NH- darstellt, können durch Kupplung eines einfach geschützten (vorzugsweise mit tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl) Derivats von 1,3-Diamino-2-imidazolidinon mit einer aktivierten Form einer .Verbindung der allgemeinen Formel XX, die gegebenenfalls geschützt ist, und anschließender Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel XLIX
I 1 It [ίΐΓ°Η (XLIX)
2 ~ ^snX" ~ & I
erhält.
-810.86- 378531
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XLIX durch Nitrosierung einer geschützten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX und anschließender Reduktion der Nitrosogruppe und Abspaltung der Schutzgruppen gebildet werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
ιι i? X
-A1-N N-A2-CAgN
ö H
bedeutet, A1 -NH- ist und A2 -CH2-CH2-NH- darstellt, können durch Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX, die in geeigneter Weise geschützt ist, hergestellt werden, wobei man eine in geeigneter Weise geschützte Verbindung der allgemeinen Formel L
-CH2 -NH-C-Ag
(D
0H
ö H
erhält und, wenn man diese Verbindung reduziert und die Schutzgruppen entfernt, eine Verbindung der allgemeinen Formel LI
p—, 0 jfVoH (LI)
H_N-N. .N-CH0-CH0-NH-C-A,--"^ N^
ä η
erhält
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
O
bedeutet, A1 -NH- ist und A3 -C-NH-NH- darstellt, können
-8.10.86- 37853-1
durch Nitrosierung, Reduktion und Entfernung der Schutzgruppen von einem geschützten Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV hergestellt werden. Die „erhaltene Verbindung weist die allgemeine Formel LII
(LII)-
^-C-NH-NH-C-A,
auf .
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel LII durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII mit Phosgen gebildet werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LIII
1 1 π (LIII)
Prot-NH-N N-C-Cl
0 erhält, welche bei Umsetzung mit einem einfach geschützten Hydrazin in Gegenwart einer Base die Verbindung der allgemeinen Formel LIV
1 I Il 1 r tu 1
Prot-NH-N. .N-C-NH-NH-Prot lLliVJ5
ergibt (die beiden Schutzgruppen müssen verschieden sein).
Die selektive Entfernung der Hydrazid-Schutzgruppe ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel LV
(LV)
-NH-N. ^N-C-NH-NH
Prot-NH-N. ^N-C-NH-NH V^
Die Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel LV mit einer aktivierten^gegebenenfalls geschützten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XX und die anschließende Entfernung der Schutzgruppen ergibt eine Verbindung der allge-35
meinen Formel LII.
37853-i
35
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
Il
bedeutet, A1 -NH-NH-C- ist und A? eine Einfachbindung darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI (vorzugsweise ein geschütztes Derivat davon) mit Hydrazin (vorzugsweise in einfach geschlitzter Form) in Gegenwart einer Base oder mit einer silylierten Form von Hydrazin oder einfach geschütztem Hydrazin, hergestellt werden, wobei man ein geschütztes Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel LVI
15
N-NH-C-Nx^N-C-; O
(LVI) Il I 111 J.1 1I
H,
erhält, von dem nach üblichen Verfahren die Schutzgruppen entfernt werden können.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung . der Formel XXXV (entweder ein silyliertes Derivat davon oder ein durch Umsetzungmit einer starken Base gebilde- -tes Anion davon) mit einer aktivierten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, die in geeigneter Weise geschützt ist, umgesetzt werden und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LVI erhält.
30
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-810.86- 378531
a Sm a
-38-
bedeutet, A1 -NH-NH-C- ist und A2 -NH- darstellt, können durch selektive Entfernung der Nichthydrazid-Schutzgruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel LIV und anschließendes Kuppeln mit einer aktivierten^ gegebenenfalls geschützten Verbindung der allgemeinen Formel XX und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppe gebildet werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LVII
H2N-KH-C-N,
,N-NH-C-Ag
erhält.
(Lvii;
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A1 -NH-NH-C- ist und A2 -CH2-CH2-NH- darstellt, können durch aufeinanderfolgende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX oder eines geschützten Derivats davon, mit Phosgen und anschließend mit Hydrazin oder einem einfach geschützten Derivat davon in Gegenwart eines Silylierungsmittels, wie -Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluorazetamid hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel LVIII
O . O
H_N-NH-C-N. .N-CH0-CH0-NH-C-A,
(LVIII)
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann ein amxnogeschutztes Derivat von 1 -(2-Aminoäthyl)-2-imidazolidinon, das gegebenen-
falls silyliert ist, mit Phosgen umgesetzt werden und anschließend mit,einem einfach geschützten Derivat von Hydrazin in Gegenwart einer Base oder eines Silylierungsmxttels, wie N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zu einem geschützten Derivat der Verbindung der Formel LIX
(LIX)
umgesetzt werden. Die Reste, die zum Schutz der endständigen Aminogruppen in einer Verbindung der Formel LIX verwendet werden, sollten so gewählt werden, daß die Schutzgruppe an der Aminoäthylgruppe selektiv entfernt werden kann. Die nach Entfernen der einen Schutzgruppe erhaltenen Verbindungen können mit einer aktivierten Form einer Säure der allgemeinen Formel ,XX oder einem geschützten Derivat davon gekuppelt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der-allgemeinen Formel LVIII erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen. Formel V, in der R den Rest
-A-. -N-) 1Y^Vh
O O
bedeutet/ A -NH-NH-C- ist und A2 -C-NH-NH- darstellt, können durch umsetzung der Verbindung der Formel XXXII, gegebenenfalls in Form des silylierten Derivats, mit Phosgen hergestellt werden, wobei man ein geschütztes Derivat der Verbindung der Formel LX
O Q (LX)
H2N-NH-C-N^Ji-C-Cl Y
erhält, welches mit einem geschützten Derivat von Hydrazin
gekuppelt werden kann, wobei man ein geschütztes Derivat mit der Formel LXI ·
-8.10.86- 37853Ί
O (LXI)
H0N-NH-C-N .N-C-NH-NH0
erhält. °
Die Reste, die zum' Schutz der endständigen Aminogruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel LXI verwendet werden, sollten so gewählt werden, daß eine der Schutzgruppen selektiv entfernt werden kann.. Die nach Entfernen der einen Schutzgruppe erhaltene Verbindung kann mit einer gegebenenfalls geschützten,aktivierten Form einer Säure der allgemeinen Formel XX gekuppelt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel LXII
O1 0 0 ^j-OH
^ ^N-C-NH-NH-C-A,-"-^ N^ Ö · H
(LXII)
H-N-NH-C-N.
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-A1-N
0:
bedeutet, können gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung der Nucleophile der allgemeinen'Formel V, in der R den Rest
30 -A1
bedeutet, hergestellt werden, wobei aber die geeigneten 2,3-Piperazindion-Reaktanten die 2-Imidazolidinon-Reaktanten ersetzen
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-αuiftR- 378531
ι 1- ZV011
bedeutet, A1 eine Einfachbindung ist und A5 eine Einfachbindung .darstellt, können unter Verwendung eines geeignet geschützten Derivats der Verbindung LXIII
(LXIII) HO-
1^ N^-—C-OH
H hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel LXIV
(LXIV) 15
kann durch Umwandlung einer geschützten Form der Verbindung der Formel LXV
(LXV) HO-
-N-I
zu einer geschützten Form der Verbindung der Formel LXIV gemäß dem Verfahren von K. Heyns et al., Chem. Ber., 87 (1954), S. 1440, hergestellt werden, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, wobei man die Verbindung der Formel LXIV per se erhält.
Eine Verbindung der Formel LXV kann aus einer geeignet geschützten Form einer Verbindung der Formel LXIII durch Umwandlung in einen Ester, wie Äthyl- oder Methylester, Umsetzung mit Hydrazin und Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine geeignet geschützte, aktivierte Form einer Verbindung der For-
-8.186- 378531
mel LXIII mit einem einfach geschützten Hydrazin umgesetzt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der Formel LXV erhält.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel L'XIV oder eines geeignet geschützten Derivats davon mit 2-(Chloräthyl)-isocyanat, cjegebenenf alls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder eines Silylierungsmittels, ergibt nach Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel LXVI.
0 ff"^ OH (LXVI
Il Cl-CH2-CH2--NH-C-NH
Die Behandlung der Verbindung der Formel LXVI oder eines geeignet geschützten Derivats davon mit einer Base ergibt nach Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel LXVII,
(LXVIi;
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
JuT*
bedeutet, A. eine Einfachbindung ist und A5 -CH2- darstellt, können durch Umsetzung der Verbindung der Formel LXVIII
(LXVIII)
oder eines Derivats davon, in dem die Pyridongruppe in ge-
-RK)RIi- 37853i
eigneter Weise geschützt ist und die primäre Aminogruppe nicht geschützt ist, mit 2-(Chloräthyl)-isocyanat hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel LXIX
CI-CH0-CH0-NH-C-Nh-CH^
2 2 2I
erhält.
Die Behandlung der Verbindung der Formel LXIX oder eines geeignet geschützten Derivats davon mit einer Base ergibt"die Verbindung der Formel LXX.
15' , ^\— OH (LXX)
HN. .N-CH0
Ύ 2 ί
. Eine Verbindung der Formel LXVIII kann aus einer geeignet geschützten Verbindung der.allgemeinen Formel XXVIII durch Behandlung mit Azid, Reduktion des Azids und Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
25 . ·
bedeutet, A. eine Einfachbindung ist und A- -N=CH- oder -NH-CH0 darstellt, können durch Kondensation von -1-Atnino-2-imidazolidinon mit dem Aldehyd der Formel XXIII, der gegebenenfalls geschützt ist, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel LXXI /V-^h (LXXI)
HN N-N=CH ^ Να H
-8.10.86- 37853Ί
-44-erhält.
Die Reduktion der Verbindung der Formel LXXI, die gegebenenfalls geschützt ist, durch katalytische Hydrierung mit Natriumcyanoborhydrid, ergibt die Verbindung der Formel LXXII.
(LXXII)
10
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-OH
Il
bedeutet, A. eine Einfachbindung ist und A5 -C-NH-(CH2) darstellt, können durch Umsetzung von 1-Chlor-carbonyl-2-imidazolidinon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel LXXIII
j? (LXXIII)
iV0H
H2N-(CH2)-
oder einem in geeigneter Weise geschützten Derivat davon in Gegenwart einer Base oder mit einem silylierten Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel LXXIII umgesetzt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung der allgemeinen Formel LXXIV
30
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
378531
-45-
-OH
I' υ
-A1-NnJI-A5-
0
Il
bedeutet und A. -NHC- ist, können durch Umsetzung eines in geeigneter Weise geschützten Derivats einer Verbindung der Formeln LXVII, LXX, LXXI, LXXII oder LXXIV mit Phosgen hergestellt werden, wobei man ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel LXXV
J? (LXXV)
JUT0«
Ύ"" H
erhält, welches mit Hexamethylsilazan umgesetzt werden kann, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen· und Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel LXXVI
0 rr 7, UH (LXXVI)
ö H
erhält.
In einer anderen Ausführungsform können Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
It
bedeutet und A. -NHC- ist, durch Umsetzung eines in geeigneter Weise geschützten Derivats einer Verbindung der Formeln LXVII, LXX, LXXI, LXXII oder LXXIV mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden, wobei man nach Hydrolyse und Entfernung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen
378531
-46-Formel LXXVI erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet und A1 -NH- ist, können durch Nitrosierung eines in geeigneter Weise geschützten Derivats einer Verbindung der Formeln LXVII, LXX, LXXI, LXXII oder LXXIV mit beispielsweise \ salpetriger Säure, Reduktion der erhaltenen Verbindung mit beispielsweise Zink unter sauren Bedingungen, und Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LXXVII
!LXXVII)
erhält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbin-
Il
düngen der allgemeinen Formel LXXVII, in der A5 -C-NH-(CH2) bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen ; Formel XXXIX mit einer gegebenenfalls geschützten Form einer Verbindung der allgemeinen Formel LXIV oder LXVIII in Gegenwart einer Base oder eines Silylxerungsmittels hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung der allgemeinen Formel LXXVIII
_n Jf (LXXVIII)
o rrV- oh
N-C-NH-(CH2) -^-""^N Ö H
erhält
35
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen
-810.86- '378631
_47-
der allgemeinen Formeln LXXVII, in denen A1- -N=CH- oder -NH-CH7- bedeutet, durch Umsetzung von einfach geschütztem 1,3-Diamino-2-imidazolidinon mit einer Verbindung der Formel XXIII oder einem geschützten Derivat davon und anschließender Entfernung der Schutzgruppen zu dem Derivat der allgemeinen Formel LXXVII, in dem A,- -NH=CH- ist, hergestellt werden. Die Reduktion dieses Derivats ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel LXXVII, in der A1. -NH-CH7-ist
10
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet und A1 -NH-NH-C- ist, können durch Umsetzung einer in geeigneter Weise geschützten Verbindung der allgemeinen Formel LXXV mit einem einfach geschützten Hydrazin in Gegenwart einer Base oder eines Silylierungsmittels hergestellt werden.
Die Produkte haben nach Entfernung der Schutzgruppen die allgemeine Formel LXXIX - -
if I 1 fill °H (LXXIX
HNNHCIL ^ ^
Lx.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest 30
bedeutet, A1 eine Einfachbindung ist und An. eine Einfachbindung oder -CH7- darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel LXIV oder LXVIII oder eines
-8.10.86- 378b3
in geeigneter Weise geschützten Derivats davon mit Aziridin oder einem aktivierten Aziridin, wobei zur Aktivierung Acyl- oder SuIfonylreste verwendet werden, hergestellt werden, wobei man nach der Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel LXXX
(LXXX) OH
H erhält.
Eine Verbindung der Formel LXXX oder ein in geeigneter Weise geschütztes Derivat davon kann durch Umsetzen mit einem Dialkyloxalat und gegebenenfalls der Entfernung der Schutzgruppen zu dem gewünschten Piperazindion mit der Formel LXXXI
ι ι- ι jr-i ,LXXXI)
umgewandelt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
bedeutet, A1 eine Einfachbindung ist und A- -N=CH- oder -NHCH„- darstellt, können gemäß dem vorstehend für-die Herstellung der Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R
30
den Rest
"OH
^-A^-^N^ ö
bedeutet, A1 eine Einfachbindung ist und A1- -N=CH- oder -NHCH-- darstellt, beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
«Hnftfi- 378b3i
wobei.aber 1. -Amino-2 , 3-piperazindion das 1-Amino-2-imidazolidinon ersetzt. Die erhaltenen Verbindungen haben die Formeln LXXXII und LXXXIII.
(LXXXII)
ίο
HN N-NH-CH J.
QP=-
(LXXXIII)
15
Die Nucleophiie der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
20 25 30 35
bedeutet, A. eine Einfachbindung ist und. A5 -C-NH-(CH2) darstellt, können durch Umsetzung eines gegebenenfalls geschützten Derivats der Verbindung der Formel LXXXIV
(LXXXIV)
N-C-Cl
mit einer Verbindung der Formel LXXIII oder einem in geeigneter Weise geschützten Derivats davon in Gegenwart einer Base oder eines Silylierungsmittels hergestellt werden. Vom erhaltenen Zwischenprodukt können die Schutzgruppen entfernt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LXXXV
(LXXXV)
378b3
erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
~0 Ή
bedeutet und A -NH- ist, können durch Nitrosierung eines geschützten Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formeln LXXXI, LXXXII, LXXXIII oder LXXXV mit beispielsweise salpetriger Säure, Reduktion der erhaltenen Verbindung, beispielsweise mit Zink unter sauren Bedingungen, und durch Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LXXXVI
(LXXXVI)
erhält
20
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXVI, in der A5 -N=CH- oder -NH-CH-- bedeutet, durch Umsetzung von einfach geschütztem 1,4-Diamino-2,3-piperazindion mit einer Verbindung der Formel XXIII oder einem geschützten Derivat davon und durch Entfernung der Schutzgruppen vom Produkt hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LXXXVI erhält, in der A- -NH-CH- bedeutet, welche dann:zu einer Verbindung der allgemeinen Formel LXXXVI reduziert werden kann, in der a -NH-CH-- bedeutet. In einer anderen Ausführungsform kann die Reduktion von -N=CH- der Entfernung der Schutzgruppen vorausgehen.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest 35
-A -N N-A^-^N
378531
ο -51-
It
bedeutet und A1 -NH-NH-C- bedeutet, können durch Umsetzung eines in geeigneter Weise geschützten Derivats einer Verbindung der Formel LXXXI, LXXXII, LXXXIII oder LXXXV mit Phosgen hergestellt werden, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel LXXXVII
(LXXXVII)
οίο erhält, welche mit Hexamethyldisilazan umgesetzt werden kann, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen und Hydrolyse die Verbindung der allgemeinen Formel LXXXVIII
(LXXXVIII)
H2N-C-N
erhält.
In einer anderen Ausführungsform können die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
0
* f I
bedeutet und A1 -NHC- ist, durch Umsetzung eines in geeigneter Weise geschützten Derivats einer Verbindung der Formel LXXXI, LXXXII, LXXXIII oder LXXXV mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden, wobei man nach Hydrolyse und Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel LXXXVIII erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
0 35
•Ν'
-8.10.86- 378b3i
-52-
bedeutet und A-. -(CH„) - darstellt, wurden vorstehend beschrieben, vgl. die Formeln LXIV und LXVIII.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
O O
bedeutet und A3 -NH-C-NH- oder -NH-C-NH-CH2- bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI mit einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel LXIV oder LXVIII in Gegenwart einer Base oder eines Silylierungsmittels und der anschließenden Entfernung von Schutzgruppen hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
20
bedeutet und A3 -NH-C-NH- oder -NH-C-NH-CH2- darstellt, aus einer in geeigneter Weise geschützten Form einer Verbindung der Formel LXIV oder LXVIII durch Umsetzung mit Phosgen und anschließender Behandlung mit einem einfach geschützten Derivat von Hydrazin in Gegenwart einer Base oder eines Silyierungsmittels und Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
35
378531
&. W W
-bedeutet und A3 -GH2-C-NH- oder -CH2-CO-NH-CH2- darstellt, können durch Kupplung eines aktivierten N-geschützten Glycinderivats mit einer Verbindung der Formel LXIV oder.LXVIII, die gegebenenfalls geschützt ist, und anschließender Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-NH-A-
bedeutet und A-, -NH-CH-- darstellt, können durch Umsetzung eines gegebenenfalls geschützten Derivats des Aldehyds der Formel XXIII mit Hydrazin oder"einfach geschütztem Hydrazin und anschließender Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann ein einfach geschütztes Hydrazin an der freien Aminogruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII, die in geeigneter Weise geschützt ist, monoalkyliert werden und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden, wobei man ein Nucleophil der allgemeinen Formel V erhält, in der R den Rest ' -
-NH-A3
und A3 -NH-CH2- darstellt.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-7 π ι: ο Α
bedeutet und A-. -0-CH9- darstellt, können durch Umsetzung eines in geeigneter Weise geschützten Derivats der Verbindung der Formel XXII mit N-Hydroxyphthalimid unter Mitsunobu-Bedingungen (Gegenwart von Triphenylphosphin und Diathylazodicarboxylat) hergestellt werden, wobei man ein geschütztes Derivat der Verbindung LXXXIX
Q Q
(LXXXIX)
erhält, von welcher die Schutzgruppen entfernt werden können, wobei man die Verbindung XC
(XC)
HO
CH2-O-NH2
erhält.
In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel XC durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVIII, die in geeigneter Weise geschützt ist, mit N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
0 P rfS—OH
-NH-A4-C-A1- -N
H
bedeutet und A -NH- darstellt, können durch Umsetzung eines einfach geschützten Hydrazins mit einem aktivierten, gegebenenfalls geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XX, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel XCI
-8.10.86- 37853-1
XCI)
erhält.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel XCI durch Umsetzung eines Carbonsäureesters eines in geeigneter Weise geschützten Derivats einer , p, Verbindung der allgemeinen Formel XX mit, Hydrazin und anschließender Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-NH-A. -C-A,;—"^ 4 6
bedeutet und A. -(CH9) - darstellt, wobei ρ 0 ist, können durch Umsetzung von Ammoniak oder Hexamethyldisilizan mit einem aktivierten, gegebenenfalls geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen. Formel XX, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel XCII
V ucii)
, NH0-C-A.N
H erhält.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest 9
bedeutet und A. -(CH9) - darstellt, wobei ρ 1 ist, können durch Behandlung eines in geeigneter Weise geschützten, aktivierten Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
-310-86- 37853-i
i& ι
-56-
mit Diazomethan und anschließend mit Salzsäure hergestellt werden, wobei man ein geschütztes Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XCIII
S (XCIII)
erhält, in'der L, Chlor bedeutet. Eine Verbindung der allgemeinen Formel XCIII, in der L, Chlor bedeutet, kann dann mit \Q einem Jodid- oder Bromidsalz, wie Natriumiodid oder Lithiumbromid, behandelt werden, wobei man ein geschütztes Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XCIII, in der L, Brom oder Jod ist, erhält. Der Ersatz der Abgangsgruppe L, , wobei L, Chlor, Brom oder Jod ist, durch Azid und die anil 5 schließende Re'duktion und Entfernung der Schutzgruppe, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel XCIV
OH {XCIV)
20 - H
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
und A '-(CH-) -NH- darstellt, können durch Umsetzung einer gegebenenfalls einfach geschützten Verbindung der allgemeinen Formel XCV
NH2-(CH2) -NH2 (XCV)
mit einem aktivierten, gegebenenfalls geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XX, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel XCVI
Cj C
j -(CH2)y-NH-C-A£
-8.10.86- 378531
xcvi:
-57-erhält. · .
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
0 -NH-A. -C-A
0·
Il
bedeutet und A. -NH-C-NH-NH- darstellt, können^ durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XCI, die in geeigneter Weise geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCVII
0 Prot-NH-NH-C-CL (XCVII)
in Gegenwart eines Silylierungsmittels und anschließender Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden.
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
11
bedeutet und A. -C-NH-NH- darstellt, können durch Umsetzung O
ti
von -NH2-C-NH-NH- in Gegenwart einer Base oder eines Silylierungsmittels mit einem aktivierten, gegebenenfalls geschützten Derivat der allgemeinen Formel XX, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel XCVIII
(XCVIII)
erhält. 35
Die Nucleophile der allgemeinen Formel V, in der R den Rest
-fliHRfi- 37853-Ϊ
O rfSrOH
-NH-A. -C-A, 4 6
CH„X
bedeutet und A. -N- darstellt, können durch Umsetzung eines gegebenenfalls geschützten Hydrazinderivats der allgemeinen Formel XCIX
NH2-NH-CH2-X (XCIX)
mit einem aktivierten, gegebenenfalls geschützten Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XX, hergestellt werden, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel C
15
NH2-N-Cj
erhält.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel C, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung von Methylhydrazin mit einem Carbonsäure-. esterderivat der Säure der allgemeinen Formel XX oder einem in geeigneter Weise geschützten Derivat davon, hergestellt werden.
25
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
O
bedeutet, sind bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
35
_ ο v\ Q ß - 3 7 9, Ϊ-, 3 ·!
darstellt. Ebenfalls bevorzugt sind die Verbindungen der allge-
meinen Formel I, in der R. den Rest -.C^=N-O-R. bedeutet
und R 2-Amino-4-thiazolyi darstellt und R. eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Carboxymethylgruppe, 1-Carboxy-1-methyl-
äthylgruppe, 1-Carboxy-1-athylgruppe oder den Rest -C-COOH bedeutet, wobei s den Wert 1, 2 oder 3 hat. Die Verwendung dieser bevorzugten R1-Acylreste ergibt ein Produkt, das als syn- oder anti-Isomer oder als Gemisch der Isomeren vorliegt. Das syn-Isomer weist eine größere Wirksamkeit als das anti-Isomer auf.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Ausführungsbeispiele:
Di-Natriumsalz der [3S ( Z )]-2- [QQi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-LC1 -[[CC3-C[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonylj-amino]-carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden] -amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
A) 2-(Hydroxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-4H-pyrän-4-on
69 g ( (3 Mol) Natrium werden in 5 ml Methanol gelöst und dann mit 425,3 g (3 Mol) 5-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-on versetzt. Das Gemisch wird bei 300C gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das Gemisch wird dann mit 595 g (3,5 Mol) Benzylbromid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Die sehr dunkle, warme Lösung wird in 15 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt kristallisiert sofort aus.
Die gesammelten Kristalle werden zunächst mit 8 Liter Wasser und dann zweimal mit 2,5 Liter Äther gewaschen. Das Produkt
-810.86- 37853·!
]_ wird über Nacht stehengelassen und schließlich 16 Stunden bei 500C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 646 g (92,6 %) .
B) 4-oxo-5-(phenylmethoxy)-4H-pyran-2-carbonsäure
232 g (1 Mol) 2-(Hydroxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-4H-pyran-4-on werden in einen 10 Liter Rührkolben gefüllt, der 6,6 Liter Aceton und 400 ml Wasser enthält. Die klare Lösung wird in einem Eisbad auf +50C gekühlt. Während die Temperatur auf +5 bis +100C gehalten wird, wird die Lösung tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit 640 ml Jones-Reagens (202 g CrO.,, 600 ml Wasser, 174 ml H2SO.) versetzt. Es wird noch 2 Stunden ohne Kühlung weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine • Glasfritte filtriert und der dunkelgrüne Rückstand mit 500 ml
-|_5 Aceton gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, bis das gesamte Aceton entfernt ist. Das wäßrige, teilweise kristalline Produkt, wird mit 1,2 Liter Methanol versetzt und das Gemisch dann auf seinen Siedepunkt erhitzt. Die erhaltene dunkelgrüne klare Lösung wird in ein Eisbad gesetzt und das Produkt auskristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit 500 ml eines kalten Lösungsmittelgemisches aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Die Ausbeute beträgt 195 g (79 %). Aus der Mutterlauge können weitere 5 % des Produkts isoliert werden.
C) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure
300 g (1,22 Mol) 4-Oxo-5-(phenylmethoxy)-4H-pyran-2-carbongo säure werden in einen Kolben gefüllt und vorsichtig unter Rühren mit 5 Liter 33 % Na.OH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Rückfluß gerührt. Nach 3 Stunden wird ein weiterer Liter 33 % NH.OH langsam zugegeben. Es wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wird dann eingedampft, bis das Produkt auskristallisiert. Das Produkt wird wieder in den Reaktionskolben zurück-
gegeben und mit Wasser versetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird (etwa 5 Liter, pH 6,38). Diese Lösung wird heftig gerührt und dabei konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugesetzt, bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Das ausgefallene weiße Produkt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Augbeute beträgt 273 g (1,12 Mol, 91,8 %).
D) 1,4-Dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-5-phenyl- IQ methoxy)-2-pyridincarboxamid
12,26 g (0,05 Mol) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure und 5,56 g (0,055 Mol) 1-Amino-2-imidazolidinon werden in 120 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird mit 0,3 g Dimethylaminopyridin und 0,4g N-Hydroxybenzotriazol versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 11,35 g (0,055 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Dimethylformamid versetzt und das Gemisch dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter verminderten Druck eingedampft. Der .sirupöse Rückstand kristallisiert bei Behandlung mit wäßrigen Natriumhydrogen- carbonatlösung aus, wobei man eine Ausbeute von 11,7g der Titelverbindung erhält, F. 158 bis 1600C. Zusätzliche 0,8 g des Produktes mit einem F. von 162 bis 164°C kristallisieren aus dem wäßrigen Filtrat aus.
E) 1 , ^Dihydro-S-hydroxy-^oxo-N-( 2-oxo-1-imidazolidinyl)-2-pyridincarboxamid
Eine Suspension von 12 g (0,0365 Mol) 1 ,4-Dihydro-4-oxo-N-(2-OXO-1-imidazolidinyl)-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarboxamid in 150 ml Acetonitril wird mit 36,1 ml (0,146 Mol) Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt, wobei man eine leicht trübe Lösung erhält. Nach dem Abfiltrieren werden 6 g 10%iges
-810.86- 37853i
Palladium-auf-Aktivkohle zugesetzt und Wasserstoff durch das gerührte Reaktionsgemisch geleitet. Nach 60minütiger Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung mit 15 ml Methanol und 2 ml Essigsäure versetzt. Es wird über Nacht weiter gerührt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 6,6 g und einem F. von 270 bis 275°C auskristallisiert.
F) (3S)-[Ί-[[[[3-[[(1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonylj-aminoJ-2-oxo-i-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino] . carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylester
Eine Suspension von 13,8 g ( S ) -2- [_[_{ Phenylmethoxy ) -carbonyl"] aminoj-2-azetidinon in 500 ml Essigsäureäthylester wird mit 5,63 ml (0,0626 Mol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung von ( S ) -1 -{'[_(Chlorsulf onyl) -amino] -carbonyl] -3- [[_( phenylmethoxy ) -carbonyl] -amino"] -2-azetidinon gebildet wird. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur langsam mit einer Lösung von silyliertem 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-OXO-1-imidazolidinyl)-2-pyridincarboxamid .versetzt. Dieses wurde durch Zugabe von 46,4 ml (0,25 Mol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluorazetamid zu einer Suspension von 14,9 g (0,0626 Mol) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-2-pyridincarboxamid in 500 ml Essigsäureäthylester und 30minütiges Rühren erhalten. Anschließend wird das Gemisch mit 150 ml Dichlormethan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird mit 26,2 ml (0,188 Mol) Triäthylamin und anschließend mit 300 g Eis und 200 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert liegt bei 6,5.
Nach 1 1/2-stündigem Rühren werden die zwei Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit dreimal 200 ml Portionen Essigsäureäthylester gewaschen. Nach Entfernung des verbliebenen Essigsäureäthylesters unter vermindertem Druck wird der pH-Wert der wäßrigen Phase durch langsame Zugabe von 2N SaIzsäure (47 ml) unter Kühlung auf 2 eingestellt. Die Kristalle werden abfiltriert, in 200 ml Essigsäureäthylester suspendiert
-310.86- 378531
-63-
und 1 Stunde gerührt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit 30 ml Essigsäureäthylester und zweimal mit 50 ml Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 28,6 g der Titelverbindung mit einem F. von 190 bis 2000C (Zers.) erhalten.
G) (3S)-3-Amino-N-[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]] -amino'] -2-oxo-i -imidazolidinyl]] sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamin-trifluoracetatsalz (1:2)
Ein Gemisch aus 15 ml Trifluoressigsäure und 3,5 ml Thioanisol wird bei Raumtemperatur mit 4 g (0,00713 Mol) (3S)-Ql - CCCII^- [D1 - 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbo-
]_5 nyl] -amino- -2-oxo-1 -imidazolidinylj -sulfonyl] -amino]] -carbonyl] -2-öxo-3-azetidinylJ-carbaminsaurephenylmethylester versetzt und auf 1O0C abgekühlt. Die klare Lösung wird über Nacht bei 100C gerührt. Nach dem Abdampfen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur wird der sirupöse Rückstand mit Äther behandelt, so daß man die Titelverbindung als gelblichen Feststoff erhält. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ
H) Q3S(Z)3-[[[.1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[[3-[jl(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinyl]] -sulfonyl]] -amino^.-carbonyl] -2-OXO-3-azetidinyl] -amino]] -2-oxo-äthyli.den]] -amino]] -oxy] -2-methylpropionsäuredipheny!methylester
Eine Lösung von 3,08 g (0,007 Mol) ( Z)-2-Amino-iy-[[2-(diphenylmethoxy) -1 , 1 -dimethyl-2-oxoäthoxy]] -imino"] -4-thiazolessigsäure in 70 ml Dimethylformamid wird mit 2,9 ml (0,021 Mol) Triäthylamin versetzt und nach Abkühlung auf -300C unter Stickstoff mit 1,55 ml (0,07 Mol) Diphenylchlorphosphat. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -300C gerührt. Dann werden 1,95 ml (0,014 Mol) Triäthylamin zugegeben und anschließend 0,007 Mol ( 3S ) -3-Amino-N- \_[ß- [[( 1 , 4-dihydro-5-
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hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl] -sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamid-trifluoracetat-(1:2)-Salz. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -100C und 1 Stunde bei 00C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Behandlung des Rückstands mit Wasser und Essigsäureäthylester ergibt ein unlösliches Produkt, welches sich nach Behandlung mit Äther verfestigt. Die Ausbeute der rohen Verbindung beträgt 8,0 g.
I) Di-Natriumsalz der [3 S(Z )] -2-[[[Ί-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~[Γ1 — CΓ Γ[3~[D1/4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-aminoj-2-οxo-1-imidazolidinyl]-sulfonylj-aminojcarbonylJ-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxo-äthyliden]-aminoj-oxyj-2-methylpropionsäure
8 g roher [3S ( Z )J -2- [[[1 -( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[i - [[[ [3-[Q 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2'-pyridinyl) -carbonyl] -amino] 2-OXO-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino]-carbonylj-2-OXO-3-azetidinylj-amino]-2-oxoäthyliden]-aminoj-oxy]-2-methyl-
20; propionsäurediphenylmethylester werden in 15 ml Anisol suspendiert- Nach Abkühlung auf -100C wird die Suspension tropfenweise mit 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Gemisch dann 1 Stunde bei -100C gerührt. Nach Zugabe von Äther bei 0° fällt das Trifluoracetatsalz der freien Säure des Produktes aus (4,1 g der rohen Verbindung). Die rohe Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumdicarbonatlösung auf 5,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Das rohe Natrium-•salz wird dann durch Chromatographie an HP-20 (ein makroretikuläres Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat-Harz, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) gereinigt. Das Produkt wird mit Wasser eluiert, man erhält 0,52 g des Produktes.
NMR (DMSOd6): δ = 1.35 (s, 3H); 1.40 (s, 3H), 3.37 (dd, IH); 3.47 (t, 2H); 3.81 (t, 2H + dd, IH); 5.05 (m, IH); 6.75 (s, IH); 7.27 (s, IH); 7.72 (s, 1H); 11.52 (breites s, 1H).
-818.86- 378t3i
]_. . Beispiel 2
Di-Natriumsalz der [2S ( Z )] -2- [[(j - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-[[1 -[[[^2-[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino}-sulfonyl}-amino} -carbonyl} -2-oxo-3-azetidinyl] arnino}-2-oxoäthyliden}-amino] -oxyJ-2-methylpropionsäure
A) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure-2-£(1 , 1 -dimethyläthoxy) -carbonyl] -hydrazid
61,3 g (0,25 MoI) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure werden in 500 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur suspendiert· und anschließend mit 39,65 g (0,3 Mol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-hydrazin, 1,5 g Dimethylaminopyridin und 2,0 g N-Hydroxybenzotriazol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 57,7 g (0,28 Mol) in 100 ml Dimethylformamid gelöstem D-icyclohexylcarbodiimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupöse Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung aus. Das getrocknete Rohprodukt wird aus 2 Liter Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 69,5 g, F. 173 bis 1750C.
· Weitere 3,2 g.mit einem F. von 160 bis 165°C werden nach Eindampfen der Mutterlauge erhalten.
B) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure-hydrazid
370 ml Trifluoressigsäure werden bei 00C mit 69 g (0,191 Mol) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinearbonsäure-2- \X 1 ,1-dimethyläthoxy)-carbonyl} -hydrazid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird mit Äther behandelt.
Es werden 68,2 g des rohen 1,4-Dihydro-4-oxp-5-(phenylmethoxy ) -2-pyridincarbonsäure-hydrazid-trifluoracetat-(1 :2 ) -Salzes als Feststoff erhalten.
-ftmftR- 378531
Der Niederschlag kristallisiert nach 1-stündigem Rühren aus. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 6,6 g.
Nach Eindampfen der Essigsäureäthylester-Phase und Behandlung mit Petroläther erhält man weitere 1,4 g der Titelverbindung .
D) (3S)-3-Amino-N-£[_2-[_( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri*-
dinyl) -carbonyl"} -hydra ζ ino] -sulfonyl]-2-ο xo-1 -azetidincarboxamid-trifluoracetat-(1:2)-Salz
Ein gerührtes Gemisch von 22 ml Trifluoressigsäure und 5,3 ml Thioanisol wird bei Raumtemperatur mit 6,6 g (0,0133 Mol) (3S) -jj -[.[[[[.[1 , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridi-
]_5 nyl] -carbonyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] -2-oxo-,3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der sirupöse Rückstand wird mit Äther behandelt. Es wird die Titelverbindung in guantitativer Ausbeute erhalten.
E) [3S(Z)]-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[[2-[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino=- sulfonyl] -amino"] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenyl- methylester
Eine Lösung von 5,84 g (0,0133 Mol) (Z)-2-Amino-cp-[[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazol- essigsäure in 135 ml Dimethylformamid wird mit 5,6 ml Triäthylamin und nach Kühlung auf -300C mit 3,57 g (0,0133 Mol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -30°C gerührt, mit 3,72 ml Triäthylamin versetzt und anschließend mit 0,0133 Mol (3S)-3-Amino-N-[[2-Q1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino]-sulfonyl] 2-oxo-1-azetidincarboxamid-trifluoracetat-(1 :2)-Salz..
-810.86- 37853-i
2bU I'll
]_ Das rohe 1 , 4-Dihydro-4-oxo-5- ( phenylmethoxy ) -2-pyridincarbonsäure-hydrazid-trifluoracetat-(1:2)-Salz wird in 52 ml Acetonitril gelöst und unter Kühlen 1 Stunde gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und wieder in 600 ml Acetontril suspendiert. Die Suspension wird mit 135 ml Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid und anschließend mit 28 g 10%igem Palladiumauf-Aktivkohle versetzt. Anschließend wird Wasserstoff durch die gerührte Lösung geleitet. Die Hydrierung ist nach 90 Minuten beendet. Nach dem Abfiltrieren werden 70 ml Methanol IQ und 2 ml Essigsäure zugegeben. Es wird über Nacht gerührt, die dabei gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 19,4 g der Titelverbindung mit einem F. von 290 bis 3400C (Zers.).
C) (3S)-[i -L[[[[[1 , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl] -carbonyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl") -2-oxo-3-azetidinyl|-carbaminsäurephenylmethylester
Eine Suspension von 5,19 g (0,0236 Mol) (S)-3-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon in 160 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,05 g (0,0236 Mol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung von ( S ) -1 - [_\jChlorsulf onyl) -amino*] -carbonyl] -3- [[(phenylmethqxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon gebildet wird. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit 80 ml Dichlormethan, 9,9 ml (0,0707 Mol) Triäthylamin und einer Lösung von silyliertem 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäurehydrazid versetzt. Letzteres wurde aus einer Suspension von .3,99 g (0,0236 Mol) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure-hydrazid in 50 ml Essigsäureäthylester und 8,75ml N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (0,0472 Mol) erhalten. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eiswasser versetzt,und es wird weitere 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird Essigsäureäthylester überschichtet und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert.
-S10.86- 37853-1
Das Gemisch wird 2 Stunden bei -100C gerührt und 1 Stunde bei 00C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der sirupöse Rückstand mit 150 ml Essigsäureäthylester und 70 ml Eiswasser, das durch Zugabe von 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 eingestellt war, behandelt. Der unlösliche Anteil wird entfernt und mit Äther digeriert, wobei 5,3 g des Rohproduktes erhalten werden.
F) Di-Natriumsalz der [_3S ( Z)] -2- [[Qi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2-[Ql -[[[[2-[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoathyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
5,3 g (0,0069 MoI) [3 S ( Z )] -2- [[Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-[Ql - [[[[,2- [(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]-hydrazino]-sulfonyl] -amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoathyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure werden in 10,6 ml Anisol suspendiert. Die Suspension wird auf -100C abgekühlt und unter Rühren mit 53 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und dann bei -100C mit 200 ml Äther versetzt, um das Trifluoracetatsalz der, freien Säure der Titelverbindung auszufällen. Die Ausbeute beträgt 7,3 g.
.·
Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 50 ml Aceton gelöst. Der pH-Wert wird auf 5 bis 5,5 eingestellt und das Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung wird lyophilisiert. Es werden 8,1 g des Rohproduktes erhalten, das durch Chromatographie an HP-20 gereinigt wird, wobei mit Wasser eluiert wird. Die Chromatographie ergibt 1,05 g des Produktes.
NMR (DMSOd5): δ =1.40 (s, 3H); 1.42 (s, 3H); 3.25 (dd, IH); 3.70 (dd, IH); 5.10 (m, IH); 6.75 (s, IH); 7.40 (s, IH); 7.80 (s, IH); 11.32 (breites s, IH).
-8.10.86- 378531
1' Beispiel 3
Di-Natriumsalz der [ßS ( Z ) J -2- [[[Ί - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-LE^ "CLC [3-[[.(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -amino]-2-oxo-1-imidizolidinyl] -sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]- 2-essigsäure
A) |~3S(Z)]-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[3-[[(1 ,A-
dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl^-amino]-2- IQ oxo-1-imidizolidinyl]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] -amino'] -oxy] -2-essigsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 2,06 g (0,005 Mol) ( Z)-2-Amino-OT-[[2-(di-]_5 phenylmethoxy) -2-oxoäthoxy] -imino] -4-thiazolessigsäure in 100 ml Dimethylformamid wird mit 2,1 ml (0,015 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -300C abgekühlt und unter Rühren mit 1,1 ml (0,005 Mol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei -300C werden zusätzlich 1,4 ml (0,1 Mol) Triäthylamin bei -30°C zugegeben und anschließend 2,7 g (3S)-3-Amino-N-[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamid-trifluoracetat-(1:2)-Salz.
' " .
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -100C und 1 Stunde bei 00C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension durch Zugabe von 2N Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert, der Feststoff wieder in Wasser suspendiert und erneut abfiltriert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid werden 5 , 0 g des Rohproduktes erhalten. Das Material wird in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
-810.86- 378531
B) Di-Natriumsalz der [3S ( Z )] -2- [[[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-CD -[[CD"CD1 >4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]}-amincQ-2-oxo-i -imidizolidinyl] -sulfonyl] -amino] carbonylJ-2-oxo-3-azetidinylJ-amino]-2-oxoäthyliden]-ami- no]-oxy]-2-essigsäure
5,0 g roher [3 S ( Z )~\-2- [[[Ί - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[i - [[[[3-[£( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl'] -amino] 2-OXO-1-imidizolidinyl]-sulfonyl]-amino--carbonyl]-2-OXO-3- azetidiny-l] -amino"] -2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] -2-essigsäurediphenylmethylester werden bei -100C in einem Gemisch aus 10 ml Anisol und 50 ml Trifluoressigsäure suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -100C gerührt und anschlie ßend vorsichtig mit 100 ml Äther versetzt, um das rohe Trifluoracetatsalz der Titelverbindung auszufällen. Die Ausbeute beträgt 3,7 g. Die rohe Verbindung wird in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 60 ml Aceton gelöst und der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 0,1N Natronlauge auf 5 bis 5,5 eingestellt. Das Aceton wird abgedampft und die wäßrige Phase lyophilisiert, wobei 3,9 g des Rohproduktes erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt. Das Produkt wird mit Wasser eluiert, es werden Fraktionen von je 10 ml gesammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert. Es wird eine
25- Ausbeute von 0,6 g des Materials erhalten, welches a-n HP-20 rechromatographiert wird. Es werden 0,25 g feines Produkt erhalten.
^Beispiel 4
[3S (Z)J -2- [[[i-(2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[i -[[[[[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-aminoj-sulfonyl]-aminoj -carbonyl]-2-oxo-3-azetidinylJ-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
A) 2-( HydroxymethyD-5-(phenylmethoxy )-4-(1 H)-pyridinon
-810.86- 37853:1
Ein Gemisch aus 9,65 g (41,59 mMol) 2-(Hydroxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-4H-pyran-4-on, 95'ml konzentriertem Ammoniak und 20 ml Äthanol wird über Nacht -unter Rückfluß erwärmt. Anschließend werden zusätzliche 75 ml Ammoniumhydroxid zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Der erhaltene braune Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral . sind. Das Rohprodukt wird in Methanol suspendiert, filtriert, mit Äthanol und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 7,1 g.
B) 2-(ChIormethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinonmonohydrochlorid
Eine Suspension von 3 g (12,99 mMol) 2-(Hydroxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon in 15 ml Chloroform wird unter Argon auf 0° abgekühlt und mit 6,1 ml (83,62 mMol) Thionylchlorid behandelt. Innerhalb weniger Minuten erhält man eine homogene Lösung. Nach zusätzlichem 5-minütigem Rühren fällt ein cremefarbener Feststoff aus. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird auf 0° abgekühlt und der weiße Niederschlag abfiltriert, mit Chloroform und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 3,65 g.
C) 2-(Azidomethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon
Ein Gemisch aus 3,50 g (12,54 mMol) 2-(Chlormethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinonmonohydrochlorid, 4,08 g (62,7 mMol) Natriumazid und 2,19 ml (12,54 mMol) Diisopropyläthylamin in 70 ml Dimethylformamid wird unter Argon 3 1 /2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zusätzlich mit 4,08 g Natriumazid versetzt und dann 2 Stunden auf 45 bis 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen, wobei ein unlöslicher weißer Fest-
-310.86- 37853Ί
stoff gebildet wird. Der pH-Wert des Überstandes wird mit verdünnter Salzsäure von 8,5 auf 7,5 erniedrigt und der weiße Feststoff dann filtriert. Nachdem Waschen mit. Wasser, Aceton und Hexan wird der Feststoff unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 2,81 g.
D) 2-(Aminomethyl)-4-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon
Ein Gemisch aus 2,03 g (7,93 mMol) 2-(Azidomethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon und 200 mg Platinoxid in 100.ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre "6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 1,5 g (82 % Ausbeute) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten.
E) (3S)-[J - QCCCCC1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-methyl]-amino]-sulfonyl]-amino]-carbonyl] -2-OXO-3-azetidinylX-carbaminsäure-phenylmethylester
Eine gerührte Suspension von 2,330 g (10,13 mMol) 2-(Aminomethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon in 60 ml Essigsäureäthylester wird mit 3,76 ml (20,26 mMol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C abgekühlt. Parallel dazu wird eine gerührte Suspension von 2,228 g (10,13 mMol) (S)-3- CB Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon in 60 ml Essigsäureäthylester mit 882 μ-Liter (10,13 mMol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 0° abgekühlt und schließlich mit 4,23 ml (30,30 mMol) Triäthylamin und anschließend mit der Lösung des vorstehend beschriebenen silylierten 2-(Aminomethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
~ ·- rs i
Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in CH,CN-Wasser (40 : 60) gelöst und der pH-Wert auf 2,9 vermindert, wobei sich ein dickes Öl abtrennt. Nach dem Abkühlen auf 5°C verfestigt sich das Öl. Der Feststoff wird abgetrennt, viermal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,4 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird in einem'minimalen Volumen Dimethylformamid gelöst und auf eine Säule (1 Liter) HP-20 Harz aufgetragen. Die Säule wird schrittweise mit einem Aceton-Wassergradienten eluiert. Der gewünschte Stoff wird bei etwa 65 % Aceton eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Es werden 2,69 g der Titelverbindung erhalten.
F) [3S.(Z)J-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[[[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl]] -amino- -sulfonyl] -amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methy1propionsäure-diphenylmethylester (als ein Gemisch von Monokalium- und Monotriäthylammoniumsalz)
Ein Gemisch aus 912 mg (1,64 mMol) ( 3S ) - Qi - [[[[[Ql , 4-Dihydro- 4-oxo-5-( phenylmethoxy ) -2-pyridinyl] -methyl]-amino] -sulfonyl]-aminoj-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäure-phenylmethylester, 625 mg (3,28 mMol) p-Toluolsulfonsauremonohydrat und 190 mg 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle in 16 ml Dimethylformamid wird in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis 3,28 mMol (73 ml) Wasserstoff verbraucht sind (ca. 3 Stunden).
Eine gerührte Lösung von 846 mg (1,804 mMol) (Z)-2-Amino- [[~2-(diphenylmethoxy) -1 ,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure in 16 ml Dimethylformamid werden bei -200C mit 374 uLiter (1,804 mMol) Diphenylchlorphosphat und anschließend mit 450 uLiter (3,28 mMol) Triäthylamin versetzt.
Die Lösung wird 1 Stunde bei -200C gerührt und dann das vorstehend beschriebene Gemisch von hydriertem ( 3S ) - Ql - [,[[[CD > f'
]_ Dihydro-4-oxo-5- ( phenylmethoxy ) -2-pyridinyl]-methyl] -amino] sulfonyl] -amino"] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -c arbam insäur ephenylmethylester zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 - Stunde bei -200C und dann bei 5°C über Nacht gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl in einem kleinen Volumen Aceton/Wasser (75 bis 25, pH 5,2) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 20 ml Dowex 50x2-400 (K+) (Styrol-Divinylbenzol-Copolymergel mit -SO3-]_q Gruppen) in Aceton/Wasser (35 . : 65) zugegeben. Nach 40 Minuten wird das Gemisch filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Es werden 2,1 g eines Feststoffes erhalten. Der Feststoff wird in einer kleinen Menge Acetonifril/Wasser (40 bis 60, pH 5,6) gelöst und auf eine Säule (800 ml) von HP-20 ]_g Harz aufgetragen. Die Säule wird schrittweise mit einem Acetonitril/Wassergradienten eluiert. Die gewünschte Verbindung wird bei etwa 30 % Acetonitril eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Es werden 254 mg der nicht reinen Titelverbindung erhalten.
G) [3S(Z)]-2-[[(j-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-Q[[[[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfο-, nylj-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
Eine gerührte Suspension von 131 mg des Gemisches aus Mono-
kalium- und Monotriäthylammoniumsalz des obigen nicht reinen [3S ( Z )] -2- [_[_[) - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[1 -[[[[[(1 , 4-dihydro 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfonyl]-amino] on carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden]-amino]-oxy] -2-rnethylpropionsäure-diphenylmethylesters 'in 3 ml Dichlormethan und 0,3 ml Anisol wird bei 00C mit 4,7 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei 50C werden 2 ml Toluol zugegeben und die flüchtige gen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wird dreimal'mit 4 ml Hexan gewaschen und mit
-iMflfifi- 37853Ί
250
1" 10 ml Äther zu einem Feststoff digeriert. Der Feststoff wird einmal mit Äther (10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die vorstehende Umsetzung und Aufarbeitung wird mit 166 mg [3S ( Z )]-2-[[[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i UCC[D 1 ,'l-dihydro-S-hydroxy-^oxo-^-pyridinyl) -methyl] -amino] sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden] -amino] -oxy- 2 -me thy lpropi ansäur e-diphenylme thy 1- -ester (Gemisch aus dem Monokalium- und Monotriäthylaminsalz) wiederholt. Die Rohprodukte werden vereinigt, in 2 ml CH-CN-Wasser ( 40 : 60 , pH 2 , 5 ) gelöst und an einer Säule (200 ml) von HP-.20 Harz chromatograi!phiert, wobei ein Acetonitril/Wassergradient verwendet wird. Der gewünschte Stoff wird bei einem Verhältnis CH3CN zu Wasser von 20 : 80 eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Es werden 103 mg [3(Z)]-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[[[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy I -2-methylpropionsäure^. als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 5
Di-Natriumsalz der [~3S ( Z )] -2- [[[1 - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-L[1 - [[CU2- C [2- D1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyIj-hydrazino]-carbonyl]-hydrazinoj-sulfonyl] -amino]-carbonylJ_-2-oxo-3-azetidinylJ-aminq] -2-oxoäthyliden] -amino] oxy]-2-methyipropionsäure
A) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure-2-[Q 4-methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-hydrazid
Eine gerührte Suspension von 4,90 g (0,020 Mol) 1,4-Dihydro-4-OXO-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure, 4,50 g (0,022 Mol) 4-Methoxybenzylcarbazat, 0,12 g (1,0 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,155 g (1,0 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei Rautntemperatur mit einer Lösung von 4,45 g (0,022 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid ver-
«Ε·
versetzt und über Nacht weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird fest, wenn mit Äther und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt wird. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Die rohe Verbindung (8,14 g) wird in einem Soxhlet-Apparat mit 800 ml CHCl-, 7 Stunden lang extrahiert. 5,70 g (67 %) reines 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure-2-[[(4-methoxyphenyl)- methoxyj-cafbonylj-hydrazid kristallisieren direkt aus dem kalten CHCl3~Extrakt aus. Zusätzliche 1,5 g (18 %) der nicht sauberen Titelverbindung können durch Eindampfen der CHC1_- Lösung unter vermindertem Druck erhalten werden. F. 174,5 bis 178°C.
B) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäurehydrazid-trifluoracetat-(1:2)-Salz
Eine eiskalte Suspension von 3,71 g (8,76 mMol) 1,4-Dihydro-4-OXO-5-( phenylmethoxy) -1 -pyridine ar bon säure-2- [ []( 4-methoxyphenyl)-methoxy^-carbonyl^-hydrazid in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit einer Lösung von -100C von 3,81 ml (35,04 mMol) Anisol in 38 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 00C wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten. Dieser wird mit einigen ml wasserfreiem Äther gerührt, durch Absaugen gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,25 g (99 %), F. 173 bis 175°C (Zers-)
30
C) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäurehydrazid
Eine Suspension von 3,19 g (8,55 mMol) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure-hydrazid-trifluoracetat- (1 :2)-Salz in 35 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 3,84 ml
2SO
(19,64 mMol) N-Methyl-N-(Trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rück- stand in Äther aufgenommen und tropfenweise mit 1 ml Methanol versetzt. Der Niederschlag wird durch Absaugen gesammelt, mit Äther und Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,05 g (92 %) der Titelverbindung mit einem F. von 204 bis 2080C (Zers.) erhalten.
D) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure-2-j£[j2-(phenylmethoxy) -carbonyl]} -hydrazino] -carbonyl]] hydrazid
Unter Kühlung wird eine Suspension von 5,19 g (0,02 Mol) 1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäurehydrazid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril mit 11,69 ml (0,060 Mol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wieder gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,57 g
(0,020 Mol) PhCH2OCNHNHCOCl (J. Gante, Chem. Ber. 97 (1964), 2551) in 60 ml Dichlormethan bei 0 bis 5°C gegeben. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der feste Schaum in 20 ml Methanol wieder gelöst. Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt die Titelverbindung als festen Schaum, der nach Rühren mit wasserfreiem Äther kristallin wird. Die Ausbeute beträgt 8,87 g (98 %), F. >120°C (Zers.).
E) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure-2-(hydrazinocarbonyl)-hydraziddihydrochlorid
Eine Lösung von 4,02 g (8,9 mMol) 1,4Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy ) - 2 -pyridine ar bonsäure- 2 -\£ JJ2- ( phenylmethoxy) carbonylj-hydrazinqj-carbonylj-hydrazid in 50 ml Methanol,
- ft in ft R -
welches 2,94 ml (35/6 mMol) konzentrierte Salzsäure enthält-, wird in Gegenwart von 0,4 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff 10 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Titelverbindung bleibt als Feststoff (2,58 g) zurück,
welcher mit einigen ml wasserfreiem Äther gerührt wird, durch Absaugen gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 2,47 g (92 %), F. 235 bis 236°C (Zers ..)
10
F) (3S)-[1-[[[[2-[[2--Q(I ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -hydrazinof -carbonyl"] -hydrazino] -sulfonyl] amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester
Eine Suspension aus 1,5 g (5,0 mMol) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-.2-pyridincarbonsäure-2 (hydrazinocarbonyl) -hydraziddihydrochlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 4,86 ml (25,0 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die klare Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester gelöst (Lösung A). -
Eine Suspension von 1,10 g (5,0 mMol) (S)-3-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon in 40 ml wasserfreiem Essigsärueäthylester wird mit 0,45 ml (5,0 mMol·) "Chlorsulfonylisocyanat unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C abgekühlt. Nach Zugabe von 10 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2,09 ml (15,0 mMol) Triäthylamin wird Lösung A bei 00C unter Rühren zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 00C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase auf einen pH-Wert von 2 durch Zugabe von 1N Salzsäure wird die Titelverbindung als klebriger Niederschlag erhalten, der durch Ab-
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saugen gesammelt wird, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 1,76 g (64 %).
G) ( 3S)-3-AmInO-N-[_[2-[[2-Q(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -hydrazino] -carbonyl] -hydrazine] sulfonyl]-2-OXO-1-azetidincarboxamid-trif luoracetat-(1 :2)-SaIz
Ein Gemisch von 5,13 ml Trifluoressigsäure und 1,21 ml Thioanisol wird bei '00C mit 1,73 g (3,1 mMol) ( 3S ) - (j - [£[[2-[L2-[(1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino]-carbonyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur.wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Dichlormethan gerührt. Der Niederschlag wird durch Absaugen gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 1,78 g (88 %).
H) [3S(Z)]-2-Q[l]i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[Qr_2-[.[2-[(1 ,< dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino]-carbonyl] -hydrazino] -sulf onylj -amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-aminoJ-2-oxoäthyliden] -amino] -oxy]-2-methyI-propionsäurediphenylmethylester
Bei -300C wird eine Lösung von 1,10 g (2,5 mMol4- (Z)-2-Amino- (X- [_{j 2-diphenylmethoxy) -1 , 1 -dimethyl-2-oxoäthoxy] -imino] 4-thiazolessigsäure in 22 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 1,05 ml (7,5 mMol) Triäthylamin und 0,53 ml (2,5 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei -30°C werden 1,05 ml (7,5 mMol) Triäthylamin zugegeben und anschließend 1,62 g (2,5 mMol) ( 3S ) -3-Amino-N- [_[2- [[2- [_(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino] carbonyl]-hydrazino]-sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamid-
-Q in OC
trifluoracetat-(1:2)-Salz. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -100C und 1 Stunde bei 00C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck, entfernt und der Rückstand in einigen ml Essigsäureäthylester und Eiswasser aufgenommen. Der pH-Wert des Gemisches wird mit verdünnter Salzsäure auf 2J eingestellt. Die unlöslichen Stoffe werden durch Absaugen gesammelt und mit einigen ml Essigsäureäthylester gerührt, bis sie kristallin werden. Die Ausbeute nach dem Trocknen unter vermindertem Druck beträgt 1,72 g (82 %) der Titelverbindung.
I) Di-Natriumsalz der [3 S(Z )\ -2- [[£j-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-LD - L[[[2- LL2" L( 1 » 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl][-hydrazines] -carbonyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl2~amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
Eine Suspension von 1,68 g (2,0 mMol) rohem " [jS ( Z )J-2-[[[1-( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-[_[1 - [.[[[2-[[2-[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino]-carbonyl]-hydrazino]- sulfonylj-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino] -2-oxoäthyliden3-amino]-oxy^-2-methylpropionsäurediphenylmethylester in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 2,0 ml Anisol und anschließend mit 20 ml Trifluoressigsäure bei -100C versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei 00C wird das Lösungsmittel unter vermindertem druck bei 0 bis 50C entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser und Äther aufgenommen und der pH-Wert durch Zugabe von 1%iger verdünnter Natronlauge auf 6,0 eingestellt. Die organische Phase und das unlösliche Material (0,38 g) werden getrennt und die wäßrige Phase ge-
3Q friergetrocknet (2,65 g). Der Rückstand von der Lyophilisation wird an XAD-2-Harz (makroretikuläres Styrol-Divinylbenzol-Copolymer) gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wird. Nach dem Lyophilisieren werden 0,25 g (17 %) der Titelverbindung als farbloses Pulver mit einem F. von >213°C (Zers.) erhalten.
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1, . . Beispiel.. 6
Di-Natriumsalz der Q3S- {3C(i Z ) , 4ß]] -2- [[ Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-Q|j -[[[[2- Q 1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-4-methyl-2-
5. oxo-3-azetidinyl]_-amino] -2-oxoäthyliden]_-amino] -oxy] -2-me-
thy!propionsäure
A) (3S-trans)-Ql-£[[[2-[[i ,4-Dihydro-4-oxo-5-hydroxy-2-pyridinyl] -carbonyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amincj-carbonyl] -4-. rnethyl-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester
Eine Suspension von 2,34 g (3S-trans)-(4-Methyl-2-oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäurephenylmethylester in 50 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 1,41 g Chlorsulfonylsiocyanat versetzt. Nach 1-stündigem Rührem bei Raumtemperatur bildet sich eine klare Lösung (Lösung A).
Eine Suspension von 1,70 g 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäurehydrazid in 50 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 6 g N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 500C wird eine * klare Lösung erhalten (Lösung B).
Nach dem Abkühlen auf -100C wird Lösung A mit Lösung B versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf -150C werden 3 g Triäthylamin zugesetzt und anschließend 150 ml Eiswasser. Nach 1-stündigem Rühren beim O0C wird die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen. Der pH-Wert der vereinigten Wasserphasen wird mit 1N HCl auf 2 eingestellt und diese werden dreimal mit 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es werden 3,64 g der Titelverbindung erhalten.
B) (3S-trans)-3-Amino-N-"[^2-Qi , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino] -sulfonyl]-4-methyl-2-oxo-
2bU
-.82-1-azetidincarboxamidtrifluoracetat-(1 :2)-Salz
3,5 g (3S-trans)-[i-[£[[2-£|j ,4-dihydro-4-oxo-5-hydroxy-2-hyridinyl}-carbonyl}-hydrazino]-sulf onylj-amino]-carbonyl]-4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl^] -carbaminsäurephenylmethylester in 20 ml Thioanisol werden bei Raumtemperatur mit 50 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch dann 13 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Äther werden 3,2 g eines rohen Niederschlags erhalten. Dieser Niederschlag wird dann 1 Stunde in 50 ml Isopropanol-Methylenchlorid (1:1) gerührt. Es werden 2,21 g der Titelverbindung erhalten.
C) [3S-[3Of(Z) ,4ßJ]-2-[[|j-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[lj -[[[[2-[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl^— hydrazine^] -sulf ony\] -aminoj-carbonyl"] -4-methyl-2-oxo-3-azetidinyll-amino] -2-oxoäthyliden] -amino] -oxy} -2-methylpropionsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 1,8 g ( Z )-2-Amino-iV-[Q(diphenylmethoxy)-1 , 1-dimethyl-2-oxoäthoxyJ-imino]-4-thiazolessigsäure und 1,2 g Triäthylamin in 30 ml Dimethylformamid wird bei -300C mit 2,1 g Diphenylchlorphosphat versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei -300C werden 1,95 g (3S-trans)-3-Amino-N-[[2-Q 1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl^ -hydrazino"] sulfonyl]] -4-methyl-2-oxo-1 -azetidincarboxamid-trif luoracetat-(1 :2)-Salz in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und anschließend 0,8 g Triäthylamin. Nach 2-stündigem Rühren bei -100C und 1-stündigem Rühren bei 00C wird das Dimethylformamid unr. ter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit"
250 ml Essigsäuremethylester und 400 ml Eiswasser gerührt. Der pH-Wert der Wasserphase wird mit 2N HCl auf 1,5 eingestellt und diese wird zweimal mit 200 ml Portionen Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,3 g der rohen Titelverbindung erhalten.
η :" η J
D) Di-Natriumsalz der [3S- [ßo{{ Z ) , 4ß]"J-2- [_[[j - ( 2-amino-4-
thiazolyl)-2-[jJ - [£[[2- [( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazinoj-sulfonylj-amino]-carbonyl] 4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl] -amino--2-oxoäthyliden]-amino] oxy]-2-methylpropionsäure
Eine Lösung von 1,2 g [3S- [30f( Z ) , 4ß]] -2- [[[i - ( 2-amino-4-thiazolyl) -2- [Ji-- Q[[|~J2- [j 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl"] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] -4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminoj-oxy] 2-methylpropionsäurediphenylmethylester in einem Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 15 ml Anisol wird mit 30 ml Trifluoressigsäure bei -5°C versetzt. Nach 30-minütigem Rühren werden 100 ml Äther zugegeben. Es werden 0,8 g eines Niederschlags erhalten. Dieser Niederschlag wird in 20 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 eingestellt. Die klare Lösung wird dann an XÄD-2 chroma- tographiert, wobei mit Wasser eluiert wird. Es werden 0,28 g der reinen Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
Di-Natriumsalz der [3S( Z )"] -1 - [_[Jj - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [_[_} - HlTC"*" [[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridlnyl) -carbonyl"]-amino] -2-OXO-1 -imidazolidinyl"] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl"] -amino] -2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] cyclopentancarbonsäure
A) ljS(Z)]-1-[[Qi-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-LD-[[[[3-LB1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -amino"] -2-oxo-1-imidazolidinyl] -sulfonyl] -amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden"] -amino] -oxy] -cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester
Eine Suspension von 3,9 g (8,3 rnMol) ( Z ) -2-(diphenylmethoxy) -carbonyl] -cyclopentylj-oxy][-imino] -4-thiazolessigsäure in 100 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit
O —! O Γ"
3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Nach dem Abkühlen auf -300C werden 1,8 ml (8,3 mMol) Diphenylchlorphosphat zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei -300C gerührt (Lösung A).
Zur gleichen Zeit werden 4,5 g (8,3 mMol) (3S)-3-Amino-N-
[[J3-££(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] aminoJ-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamid -trifluoracetat-(1:2)-Salz in 100 ml wasserfreiem "LQ^ Essigsäureäthylester suspendiert. Anschließend wird die Suspension mit 7,2 ml Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid bei Raumtemperatur versetzt, wobei man nach 5 Minuten eine klare Lösung erhält. Nach 1-stündigem Rühren wird die Lösung auf 00C abgekühlt (Lösung B).
Lösung A wird bei -300C innerhalb von 10 Minuten tropfenweise unter Rühren mit Lösung B versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -100C und 1,5 Stunden bei 00C gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden abgedampft und der Rückstand mit Wasser
2Q digeriert. Der Rückstand verfestigt sich und die Feststoffe werden gesammelt und wieder in Wasser bei einem pH-Wert bei etwa 2 resuspendiert. Nach 30-minütigem Rühren wird der Feststoff gesammelt und getrocknet. Es werden 12,0 g der rohen . Titelverbindung erhalten.
B) Di-Natriumsalz der [3S ( Z )] -1 - Q[[1 - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -
2-LD -[LED-[Q 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl]_-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino- -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl3-aminoJ-2-oxoäthyliden]j OQ amino],-oxy]-cyclopentancarbonsäure
12 g roher [3 S ( Z)] -1 - [[Ql -( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [Ql - [[QQ3-LD - CLLC3-\SS 1 .4-dxhydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonylj-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden]-amino] -oxy]-cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester werden in 20 ml
/-> ο ι
•i Anisol suspendiert und nach Kühlung auf -100C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -100C gerührt und anschließend bei -100C mit 300 ml Äther versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach 1-stündigem Rüh-
c ren wird der Niederschlag abfiltriert. Es werden 5,7g erhalten. Diese Verbindung wird in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 60 ml Aceton gelöst und der pH-We"rt der Lösung durch Zugabe von 0,1N NaOH bei 0° unter Rühren auf 5,5 eingestellt. Das Aceton, wird unter vermindertem Druck abgedampft und die -,Q wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Es werden 5,7 g eines festen Rückstandes erhalten. Dieser Rückstand wird an HP-20 chromatographiert, wobei mit Wasser eluiert wird. Es werden 1,69 g (27 %) der reinen Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6 + CF3COOH): δ = 1.67 (s, 4H); 2.07 (2, 4H); 3.65 (t, 2H); 3.75 (dd, IH); 3.97 (dd, IH); 4.07 (t, 2H); 5.07 (dd, IH); 7.00 (s, IH); 7.67 (s, IH); 8.07 (s, IH); ppm.
Di-Natriumsalz der [3 S ( Z )J-2- [£(j - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-LE1 -[LEL3-D 1 ' 4-dihydrO-5-hydroxy-4-0x0-2-pyridinyl)-methyl] 2-OXO-1 -imdiazolidinyl] -sulfonyl]] -amino]] -carbonyl3~2-oxo-3-azetidinyl3-amino][-2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] -2-methylpropionsäure
A) 2-(Azidomethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon
3Q Eine Suspension von 2,.Og (6 mMol) 2- (Chlormethyl) -5- (phenylmethoxy )-1-(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon in 20 ml Acetonitril wird mit 3,9 g (60 mMol) Natriumazid und 0,1 g {J8]-Krone-6 versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Salze werden durch Absaugen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Äthylacetat/
-mnftfi- 37853Ί
Methanol 8 : 2 gereinigt. Es werden 1,86 g der Titelverbindung mit einem F. von 1200C erhalten.
B) 2-(Aminomethyl)-5-(phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon
1,0 g (2,89 mMol) 2- ( Azidomethyl) -5-'( phenylmethoxy ) -1 - ( phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 0,10 g Platinoxid versetzt. Anschließend wird 30 Minuten ,lang Wasserstoff durch das Gemisch geleitet und der Katalysator dann durch Absaugen über Hyflo abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Äther digeriert. Es werden 0,89 g der kristallinen Titelverbindung mit einem F. von 2070C erhalten.
O 2-LCCCi2-Chloräthyl)-amino- -carbonyl]-amino]-methyl]-5-(phenylmethoxy)-2-(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon
Eine Suspension von 48,0 g (0,15 MoI) 2-(Aminomethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon in 1,5 Liter Essigsäureäthylester wird mit 12,8 ml (0,15 Mol) 2-Chloräthylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt durch Absaugen abfiltriert. Es wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 59,6 g der Titelverbindung mit einem F. von 1300C erhalten.
D) 2-Q2-0x0-1-imidazο1idiny1)-methyl]-5-(phenylmethoxy)-1 (phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon
Ein Gemisch von 60,8 g (0,13 Mol) 2- CCLC^ 2-Crilor-ä.thYl) -aminqj-carbonyl]-aminoJ-methylJ-5-(phenylmethoxy)-2-(phenylmethyl ) -4- ( 1 H ) -pyridinon und 1,3 Liter Äthanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 7,29 g (0,13 Mol) Kaliumhydroxid' in 500 ml Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erwärmt und das Lösungsmittel dann
unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Essigsäureäthylester und Methanol (7 ; 3) als Elutionsmittel verwendet wird. Es werden 23,1 g des Produktes erhalten, welches durch Umkristallisieren aus Acetonitril weiter gereinigt wird. Es werden 17,0 g der Titelverbindung mit einem F. von 1900C (Zers*. ) erhalten.
E) 5-Hydroxy-2- [(2-oxo-1 -imidazolidinyl)-methyl]-4-(1H)-pyridinon-p-toluolsulfonsäuresalz
Eine Lösung von 4,98 g '(12,8 mMol) 2-Q( 2-0xo-1-imidazolidinyl) methylj-5-(phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon in 90 rnl Dimethylformamid wird mit 4,86 g (25,6 mMol) p-Toluolsulfonsauremonohydrat und 1,0 g Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Anschließend wird 30 Minuten lang Wasserstoff durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird durch Absaugen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Äther digeriert. Das Produkt wird durch Absaugen abfiltriert. Es werden 4,12 g der Titelverbindung mit einem F. von 195°C erhalten.
F) 5-Hydroxy-2-[_(2-oxo-1 -imidazolidinyl )-methyl] -4-( 1 H)-. pyridinon
4,0 g (10,5 mMol) 5-Hydroxy-2- [( 2-oxo-1-imidazolidinyl)-methyl]-4-(1H)-pyridinon-p-toluolsulfonsäuresalz werden in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wird durch Absaugen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,5 g der Ti-, telverbindung mit einem F. von 2800C (Zers.) erhalten.
-810.86- 378531
1. G) (S)-[1-[[[[3-^(1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyD-.methyl3-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl] -aminqj -carbonyl] 2-oxo-3-azetidinylJ-carbaminsäurephenylmethylester
1,10 g (5 mMol) ( S ) -3- \_[_( Phenylmethoxy ) -carbonyl] -amino- -2-azetidinon werden in 20 ml wasserfreiem Essigsäuremethylester gelöst und mit 0,44 ml (5 mMol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt (Lösung A).
Eine Suspension von 1,04 g (5 mMol) 5-Hydroxy-2-Q2-oxo-1-imidazolidinyl)-methyl}-4-(1H)-pyridinon in 10 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 3,70 ml (20 mMol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt und das Gemisch auf 600C erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck bei 600C eingedampft und der Rückstand in 1Ό ml wasserfreiem Essigsäureäthylester gelöst (Lösung B).
Lösung A wird mit Lösung B versetzt und das Reaktionsgemisch über Nach bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äther digeriert. Es werden 2,91 g der Titelverbindung mit einem F. von 1800C (Zers.) erhalten.
H) (S)-3-Amino-N-£jj-[_( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-.2-pyridinyl)-methyl]-2-oxo-1-imidazolidinyl}-sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamid-trifluoracetat-Salz
Ein Gemisch von 0,5 ml Thioanisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird mit 0,5 g (0,93 mMol) ( S ) - [j - Q[_Q[3-Q 1 , 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl]] -2-oxo-1 -imidazolidinyl"] sulfonyl] -amino}-carbonyl]} -2-oxo-3-azetidinyl] -carbaminsäurephenylmethylester versetzt. Die Lösung-wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, durch Absaugen abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
37853"
-89-
Es werden 0,40 g der Titelverbindung mit einem F. von 155°C erhalten.
I) [3S(Z)]-2-[[[;i-(2-Amiho-4-thiazolyl)-2-[.[i-[[[[3-Qi ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methylJ-2-oxo-i-imi- dazolidinyl^J -sulfonyl] -amino]] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl}-aminoJ-2-oxoäthyliden] -amino] -oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester
Eine Suspension von 0,41 g (0,93 mMol) ( Z) -2-Amino-OT- \_[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 0,39 rnl (2,8 mMol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -300C abgekühlt und tropfenweise mit 0,19"ml (0,93 mMol) Diphenyl-Chlorphosphat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde , bei -300C gerührt (Lösung A).
0,48 g (0,93 mMol) ( S ) -3-Amino-N- [Jj- [_(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-2-OXO-1-azetidincarboxamid-trifluoracetat-Salz werden in 20 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert und mit 0,78 ml (3,2 m-MoI) Bis-Trimethylsilylacetamid versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu der Lösung A gegeben.
·
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -100C gerührt und anschließend 1,5 Stunden bei 00C. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von 2N Salzsäure auf 2 eingestellt und das Dinatriumsalz der [3S ( Z )"] -2- [_[(j - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-[_[j -QCCE3- D 1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-methylJ-2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] 2-oxo-3-azetidinyl]-aminoj-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy3~2- methylpropionsäure kristallisiert aus. Das Produkt wird durch Absaugen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermin-
-51386- 37853-1
]_ dertem Druck getrocknet. Es werden 0,7 g der Titelverbindung erhalten.
J) Di-Natriumsalz der Q3S ( Z )] -2- Q[Ql - ( 2-Amirio-4-thiazolyl) -2-QQl - [[[[3- [(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl] -2-OXO-1-iraidazolidinylj-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino]J-2-oxo-äthyliden] -amino] -oxy][-2-methy!propionsäure
0,7 g (0,85 iftMol) [3 S ( Z)] -2- QQQi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- ' LD ~ [[CD" B1 / 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-2-OXO-1 -imidazolidinyl]-sulf onyl]-amino]-carbonyl]}-2-dxo-3-. azetidinyl]-amino] -2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure-diphenylmethylester werden in 1,4 ml Anisol su-
j_5 ' spendiert und auf -100C abgekühlt. Die Suspension wird mit Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung dann 1 Stunde bei '-100C gerührt. Die Lösung wird mit 100 ml Äther versetzt und der Niederschlag durch Absaugen abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Das.Trifluoressigsäuresalz wird in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Es werden 0,5 g der Titelverbindung erhalten. Diese wird durch MPLC gereinigt. F. 2500C (Zers.I.Beispiel 9 Di-Natriumsalz der Q3S ( Z)]-2-Q[_Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-
OQ LD~[[[r4-Ri , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-2 , 3-dioxo-1-piperazinyl]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]_-amino]-2-oxoäthy.liden] -amino] -oxy] -2-methylpropionsäure
A) 2-(Chlormethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-4-(1 H)-pyridinonhydrochlorid
η in Od Q 7 Q i", Q -I
Eine Suspension von 3,21 g (10 mMol) 2-(Hydroxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-1-phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon in 20 ml Chloroform wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 4,65 ml (64 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 1 Stunde unte.r Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit PetroXäther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,66 g der Titelverbindung mit einem F. von 85°C (Zers.) erhalten.
B) 2-(Chlormethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyI)-4-
(1H)-pyridinon
3,5 g (9,3 mMol) 2-(Chlormethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 -(phe-]_5 nylmethyl) -4- (1 H) -pyridinonhydrochlorid werden in einem Gemisch aus Wasser/Essigsäureäthylester gelöst und die Schichten getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert, durch Absaugen abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,27 g der Titelverbindung mit einem F. von 115 bis 1200C (Zers.) erhalten.
C) N-(Triphenylmethyl)-piperazin-2,3-dion
Ein Gemisch aus 11,4 g (100 mMol) 2,3-Piperazindion, 55,7 g (270 mMol) Bistrimethylsilylacetamid und 150 ml Acetonitril wird unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten wird das Gemisch tropfenweise mit 22,2 g (80 mMol) Tri-
gO phenylmethylchlorid versetzt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die klare Lösung mit 21,6 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag (3,13 g) wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert und getrocknet. Es werden 25,5 g der rohen Titelverbindung erhalten, die aus Äthanol umkri-
stallisiert wird. Die Ausbeute des reinen Produktes mit einem F. von 230 bis 2350C beträgt 12,19 g. ·
D) 1 - \Jj ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethy!)-2-pyridinylQ -methyl]] -4- (triphenylmethyl) -2 , 3-piperazindion
Eine Lösung von 4,19 g (11,77 mMol) N-(Triphenylmethyl)-piperazin-2,3-dion in 95 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,35 g (11,77 mMol) Natriumhydrid (80°/iges Öl) versetzt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, wird die dicke Suspension mit 4,0 g (11,77 mMol) 2-(Chlormethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 - (phenylrnethyl)-4-( 1 H)-pyridinon in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt, wobei eine klare Lö-
]_5 sung entsteht. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur beginnt ein Niederschlag auszufallen. Nach 2 Stunden werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 5,13 g der Titelverbindung mit einem F. von 165 bis 168°C erhalten.
E) 1-[!Ci ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-
2-pyridinyl]-methyIJ-2,3-piperazindion
Eine Lösung von 8,77 g (13,23 mMol) 1 -[[1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-2-pyridinyl]-methyl3-4-(triphenylmethyl)-2,3-piperazindion in 65 ml Dichlormethan wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 65 ml Ameisensäure versetzt. Nach 3-tägigem Rühren werden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck äbdestilliert und der Rückstand OQ zweimal mit Äther digeriert. Es werden 5,24 g 1-[[i,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-2-pyridinyl]-methyl^-2,3-piperazindion mit einem F. von 260 bis 265°C erhalten .
F) (S)-Jj -[[[C4~ [D - 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 (phenylmethyl) -2-pyridinyl3 -methyl^] -2,3-dioxo-i-piperazi
-810.86- 37853
nyl]-sulfonyl] -amino]-carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester
.Eine Lösung von 0,44 g (2,0 mMol) ( S ) -3- [[_{ Phenylmethoxy )-carbonyl]-aminoQ-2-azetidinon in 25 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 0,28 g (2,0 mMol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt und die Lösung 30'Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird, mit 12 ml Dichlormethän, 0,61 g (6 mMol) Triäthylamin und einem vorher 3 Stunden gerührtem Gemisch aus 0,83 g (2,0 mMol) 1 - [[.1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(pheny!methyl)-2-pyridinyl]-methyl]-2,3-piperazindion und 1,59 g (8,0 mMol) N-Methyl-N-(Trimethylsilyl)-trifluoracetamid in 25 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester versetzt. Nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit Salzsäure auf 1 eingestellt. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,15 g der Titelverbindung mit 72 % Reinheit erhalten.
-G) ( S ) -3-Amino-N- [_[_4- [_(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl]] -2 , 3-dioxo-1 -piperazinyl] -sulfonyl] -2-oxo-1-azetidincarboxamid-4-methylbenzolsulfonsäure-Salz
Eine Lösung von 0,98 g (1,32 mMol) ( S ) - [i - [_[[[4-[[1 , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-i-(phenylmethyl)-2-pyridinyl]-methyl'J-2 , 3-dioxo-1 -piperazinyl] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] 2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,5 g (2,64 mMol) p—Toluolsulfonsäure und 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 %) versetzt. Dann wird 1 Stunde lang Wasserstoff durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird abfilfriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethän digeriert. Es werden nach dem Trocknen 0,82 g der Titelverbindung mit einem F. von 160 bis 1850C (Zers.) erhalten.
H) [3S(Z)]-2-LED -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[[4-[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methylJ-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-sulfonyl]-amino--carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino] -oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 0,57 g (1,3 mMol) ( Z )—2-AmInO-Of-[{]2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure in 30 ml Dimethylformamid wird bei -300C mit 0,39 g (3,9 mMol) Triethylamin .und 0,31 g (1,3 mMol) Triphenylchlorphosphat versetzt. Nach 1-stündigem Rühren werden 0.39 g (3,9 mMol) Triäthylamin und 0,98 g (1,3 mMol) (S)-3-Amino-N- [_[ß-L( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl] -2,3-dioxo-1-piperazinyl]-sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamin-4-methylbenzolsulfonsäure-Salz zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -100C und 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Dann1 wird es mit Wasser und Essigsäureäthylester versetzt und der pH-Wert mit 3N Salzsäure auf 1 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,86 g der Titelverbindung mit einem F. von 130 bis 1900C (Zers.) erhalten.
I) Di-Natriumsalz der [3 S ( Z )] -2- [LL1 - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2- £{j - LLCD*- [(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl] -2,3-dioxo-1-piperaζinyl]-sulfonyl]-amino]-carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino]-2-oxoäthyliden] -amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
Eine Suspension von 0,8 g (0,94 mMol) [3S (Z)] -2-[LL1 ~ < 2-Amino-4-thiazolyl) -2- £]j - (_[.[.[β- \j 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-sulfonyl]-amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden] amino]_-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester in 1,4 ml Anisol wird bei -100C mit 7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1-stündigem Rühren werden 30 ml Äther zugegeben und der
-910PB- 378531
. erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Dieses Trifluoressigsäuresalz wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Lösung mit 2N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wird gefriergetrocknet, c Es werden 0,66 g des Rohproduktes erhalten, welches zusammen mit einer zweiten Probe, die in gleicher Weise hergestellt wurde,(insgesamt 1,55 g) an einem makYoretikulären Styrol-Divinylbenzol-Copolymer unter MPLC-Bedingungen chromatographiert wird. Es werden 0,34 g der Titelverbindung erhalten. ,Q Eine zweite Säulenchromatographie an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer ergibt 0,18 g.der Titelverbindung mit ;"'"- einem F. von 242 bis 2700C.
Di-Natriumsalz der {jS ( Z )~\-2- [[[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- £]j - L L [[3- ££( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -me thy- ler\\ -amino] -2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulfonyl]} -amino- -carbonyl]] -2-oxo-3-azetidinylJ -aminqJ-2-oxoäthyliden]] -aminoj-oxy]] 2-methy!propionsäure
A) 4,5-Bis-(Phenylmethoxy)-2-pyridinearbonsäurepheny!methylester
Eine Suspension von 29,4 g (120 mMol) O-Benzylcomenaminsäure ; „,_ in 350 ml Dimethylformamid wird mit 21,5 g (156 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 31 ml (264 mMol) Benzylbromid versetzt und unter Rühren 25 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Dimethylformamid unter on vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Essigsäureäthylester digeriert unter kurzzeitigem Erhitzen auf 600C. 40 g der anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat auf etwa 75 ml konzentriert. Das Konzentrat wird an Silikagel chromatographiert,-wobei Äthylacetat/Petrol-„,_ äther 90 : 1Ό als Elutionsmittel verwendet wird. Es werden 35,5 g der Titelverbindung mit einem F. von 116,7°C erhalten.
-«1086- 37853i
-96-B) 4 , 5-Bis- (.Phenylmethoxy ) -2-pyridinmethanol
Eine Suspension von 95 mg (25 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,06 g (25 mMol) 4,5-Bis-(Phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäurephenylmethylester in 3 Portionen bei 00C versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 00C wird die Suspension mit 0,2 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 0,2 ml 10%iger Kaliumhydroxidlösung und zusätzlich mit gesättigter Natriumhydro- gencarbönatlösung versetzt, bis der anorganische Niederschlag ausflockt. Die klare organische Phase wird abgegossen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, welches langsam auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0,6 g, F. 96,6°C.
"
C) 4 , 5-Bis ( Phenylrnethoxy)-2-pyridincarboxaldehyd
Eine Lösung von 0,54 g (1,7 mMol) 4,5-Bis(Phenylmethoxy)-2-pyridinmethanol in 15 ml Aceton wird mit 1,5 mg (17 mMol) Mangandioxid versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann über eine Silikagelsäule (70 bis 250 mesh, 60 bis 200 μ) filtriert und der Aldehyd mit Aceton eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit Petroläther digeriert. Es werden 0,3g der Titelverbindung mit einem F. von-104,30C erhalten.
•D) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxaldehyd
Eine Lösung von 1,9 g (6,0 mMol) 4,5-Bis-(Phenylmethoxy)-2-pyridincarboxaldehyd in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,2 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator versetzt und Wasserstoff 3 Stunden lang durch das Gemisch geleitet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther digeriert. Es werden 0,64 g der Titelverbindung mit einem F. von 174 bis 177°C (Zers.) erhalten.
-810.86- 378b3-I
E) Di-Natriumsalz der [3S ( Z )]J -2- [][D - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2"LD "LLCL3-LLd ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methylen]^ -aminoj-2-oxo-1 -imidazolidinyl]] -sulfonyl]] -amino] carbonyl^-2-oxo-3-azetidinyl3 -amino--2-oxoäthyliden]]-amino]-oxy-]-2-methylpropionsäure
Eine Lösung von 0,64 g (1,1 mMol) [3S( Z)]-2-[£[2-[[i - [[[(3-Amino-2-oxo-1-imidazol id inyl)-sulfonyl]] -amino]] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]]-amino]-1 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoäthy-]_Q liden]-amino]]-oxy]]-2-propionsäure in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,18 g (1,3 mMol) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxaldehyd versetzt. Nach 4,5-stündigem Rühren werden zusätzliche 0,02 g (0,14 mMol) der obigen Verbindung zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Räumte; temperatur'wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen, filtriert und die Lösung gefriergetrocknet. Das Rohprodukt (0,82 g) wird in 5 ml Wasser gelöst und an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer-Harz chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Es werden 0,22 g des reinen Produkts mit einem F. von 248°C (Zers.) erhalten.
Di-Natriumsalz der [3S(Z fj -2-LLD~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-LD-LLLL4"LL(1 -4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]] -amino]] -2,3-dioxo-1 -piperazinylj -sulf onyl] - amino--carbo- __nyl]] -2-oxo-3-azetidinyl]I -aminoj -2-oxoäthylidenJ -aminoj -oxyj 2-methylpropionsäure
A) 4,5-Bis-(Phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure
Eine Lösung von 11,8 g (28 mMol) 4,5-Bis-(Phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäurephenylmethylester in 115 ml Tetrahydrogc furan wird mit 16 ml Wasser und 35 ml 1N Kalilauge versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden 115 ml Was-
-810.86- 378531
ser zugefügt und der pH-Wert der Lösung mit 1N Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 8,6 g der Titelverbindung mit einem F. von 203,60C erhalten.
B) N-(2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-4,5-bIs-(phenylmethoxy)-2-pyridincarboxamid
IQ Eine Suspension von 7,1 g · (21 ,17 mMol) 4,5-Bis-(Phenylmethoxy )-2-pyridincarbonsäure, 0,29 g (2,12 mMol) Hydroxybenzotriazol und 2,73 g (21,17 mMol) N-Äminopiperazin-2,3-dion in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird nach 15-minütigem Rühren mit 4,8 g (23,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 21-stündigem Rühren bei Raumtemperatur.wird der Cyclohexylharnstoff (4,0 g) äbfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird 40 Minuten lang mit 240 ml Tetrahydrofuran digeriert, filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 7,76 g der Titelverbindung mit einem F. von 231,10C erhalten.
C) (S)-|j -[[[[4-[[£4, 5-Bis-( phenylmethoxy )-2-pyridinyl] carbonyl]-amino--2,3-dioxo-1-piperazinyl]-sulfonyl]-am incQ -carbonyl]] ^-oxo-S-azetidinylJ-carbaminsäurephenylmethylester
Eine Suspension von 2,02 g (9,18 mMol) (S ) -3- [(J Phenylmethoxy) -carbonyl]-amino] -2-azetidinon in 130 ml Essigsäureäthylester wird mit 1,43 g (10 mMol) Chlorsulfonylisocyanat und nach 1-stündigem Rühren bei 00C mit 2,79 g (27,54 mMol) Triäthylamin versetzt. Dieses Gemisch wird mit einer vorher 1,5 Stunden gerührten Lösung von 4,10 g (9,18 mMol) N-(2,3-Dioxo-1-piperazinyl) - 4,5-bis-(phenylmethoxy)-2-pyridinearboxamid und 5,4 g (27,54 mMol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid in 150 ml Essigsäureäthylester versetzt.
37853
V ti tem ο
Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 220 ml Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit 3N Salzsäure von 10,3 auf 2 eingestellt. Wenn die abgetrennte organische Phase mit Kochsalzlösung behandelt wird, fällt die Titelverbindung aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 5,35 g erhalten. 2,5 g dieses Produktes werden 1 Stunde lang mit einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 37,5 ml Aceton bei einem pH-Wert von 6,3 digeriert. Es werden 2,12 g der Titelverbindung erhalten.
D) (S)-N-[4-£[Q3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl)-carbonyl] -amino] sulfonyl]-2,3-dioxo-1-piperazinylJ-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid
.
Eine Lösung von 1,54 g (2 mMol) (S )-{Ί - [££[4-[QjI, 5-Bis-
(phenylrnethoxy ) -2-pyridinyl] -carbonyl] -amino]-2 , 3-dioxo-1 ρiperazinyl]-sulf onyl]-amino]-carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester in 30 ml Dimethylformamid on wird mit 0,77 g Palladium-auf-Aktivkohle versetzt und das Gemisch 45 Minuten hydriert. Der Katalysator wird über Hyflo abfiltriert und die erhaltene Lösung,ohne die Titelverbindung zu isolieren,in den nächsten Schritt eingesetzt.
E) [3S(Z)]-2-[[[_1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-£[i-[[[[4-[[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -amino] 2 , 3-dioxo-1 -piperazinyl] -sulfonyl] -amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] - ami no] -oxy] -2 methylpropionsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 0,88 g (2,0 mMol) ( Z ) -2-Amino-CC- \J~2- (di-
phenylmethoxy)-1 ,1-dimethyl-2-oxoäthoxy] -imino]-4-thiazolessigsäure in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,60 g (6,0 mMol) Triäthylamin und bei -300C unter Stickstoff mit gc 0,54 g (2,0 mMol) Triphenylchlorphosphat versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei -300C wird das Gemisch tropfenweise mit
-fiMflfi- 378Ü3-I
0,20 g (2 mMol) Triathylamin und der Dimethylformamid-Lösung von ( S ) -N- [4- \JJj 3-Arnino-2-oxo-1 -azetidinyl) -carbonyl]!-amino] sulfonyl]-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -100C und 17 Stunden bei 00C gerührt. Das Lösungsmittel, wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Essigsäureäthylester und 20 ml Eiswasser ausgeschüttelt. Wenn der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird, trennt sich ein Öl ab, welches vom Lösungsmittel getrennt wird und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es werden 1,35 g der Titelverbindung erhalten.
F) Di-Natriumsalz der [3S ( zQ-2-[.[[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-LD-CLLC4~[[(1-4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- carbonyl]-aminoJ-2,3-dioxo-1-piperazinylj-sulfonyl]-amino]] -carbonyl·] -2-oxo-3-azetidinyl3-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch von 2,6 ml Anisol und 13 ml Trifluoressigsäure . wird mit 1,3 g (1,48 mMol) \JS ( Z )] -2- [Q Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- LD - LLLII4" LL^1 / 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl!-amino]-2,3-dioxo-1-piperazinyl]-sulfonyl] amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl][-amind] -2-oxoäthyliden] . amino]]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester bei -100C versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 00C gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther digeriert. Es werden nach dem Trocknen 1,06 g des Trifluoressigsäuresalzes erhalten. Das Trifluoressigsäuresalz wird in 20 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension mit 1N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die gefriergetrocknete Lösung ergibt 1,10g des Rohproduktes. Dieses wird an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolyrner unter MPLC-Bedingungen chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel dient. Die Ausbeute beträgt 0,48 g. Das Produkt wird noch zweimal
-mnafi- 37853-I
mit anderen Proben, .die in gleicher Weise hergestellt wurden, chromatographiert. Die zweite Säulenchromatographie erfolgt an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer, die dritte an Organogen. Jedesmal wird Wasser als Lösungs-· mittel verwendet. Die Endausbeute beträgt 0,10 g, F. >300°C.
Beispiel 12
Q3S(Z)]-3- [[_(2-Amino-4-thiazolyl)-[_(2-f luoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino-N- £[3-Qj1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]"-amino]-2-oxo-1-im idaz ο lidinyl] -sulfonyl] 2-OXO-1-azetidincarboxamidäthyldiiospropylamin-Salz
Eine Lösung von 0,33 g (1,4 mMol) ( Z ) -2-hm±no-C(- [( 2-f luoräthoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,19 g (1,4 mMol) N-Hydroxybenzotriazol und 0,18 g (1,4 mMol) N-Äthyl-diisopropylamin versetzt. Die Lösung wird bei 00C mit 0,29 g (1,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Anschließend wird es mit einer Lösung von 0,8 7 g (1,6 mMol) ( 3S ) -3-Amino-N- [Jj- [_[_{1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-öxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino] -2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-2-oxo-1-azetidincarboxamid-trifluoracetet-(1 :2)-Salz (siehe Beispiel 1 G) und 0,41 g (3,2 mMol) N-Äthyldiisopropylamin in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt und 2 Stunden bei 00C gerührt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird' mit Wasser digeriert, bis das Produkt vollständig auskristallisiert ist. Der Feststoff (0,82 g) wird filtriert und das Filtrat auf pH 6,1 eingestellt und gefriergetrocknet. Der Feststoff wird in 40 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension mit 0,25N Natronlauge auf 6,0 eingestellt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat
. gefriergetrocknet. 2 Portionen des gefriergetrockneten Produktes werden vereinigt (etwa 0,6 g) und an makroretikulärem
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Styrol-Divinylbenzol-Copolymer chromatographiert, wobei Wasser und Wasser/Acetonitril 95 :- 5 als Eluitionsmittel 'dienen. Nach dem Gefriertrocknen ergeben die entsprechenden Fraktionen 0,22 g der Titelverbindung mit einem F. von 163
δ bis 1650C.
Tri-Natriumsalz der [_3S ( Z )J -2- [££} - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-Qj - QQCÜ.2 — (carboxymethyl.) -2- [_(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-hydrazino^-sulfonylj-amino--carbonylj-
2-oxo-3-azetidinyl~] -amino]-2-oxoäthylidenJ -amino] -oxy]-2- methylpropionsäure
A) N,O-Dibenzyl-comenamylchlorid-hydrochlorid
Eine Suspension von 16,77 g (50;0 mMol) N,O-Dibenzylcomenaminsäure in 360 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei 0 bis 5°C portionsweise mit 11,45 g (55,0 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatür wird der Niederschlag durch Absaugen gesammelt, mit 20 ml wasserfreiem Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 15,02 g der Titelverbindung mit einem F. von 126 bis 127°C (Zers.) erhalten.
B) [2-"[J Phenylmethoxy) -carbonylj -hydrazinoJ-essigsäure-1 , 1 dimethyläthylester
Eine gerührte Lösung von 6,65 g (0,040 Mol) N-QPhenylmethoxy ) -ca'rbonylj -hydrazin in.40 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 8,58 g (0,044 Mol) tert.-Butylbromacetat in 20 ml Dimethylformamid und einer Lösung von 8,2 ml (0,048 Mol) N,N-Diisopropyläthylamin in 8 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird dreimal mit
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Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es bleibt ein Öl (10,6 g) zurück, das durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird, wobei Essigsäureäthylester/Toluol (1 : 1) als Elutionsmittel verwendet wird. Die entsprechenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Petroläther gerührt. Es werden 6*0 g der Titelverbindung mit einem F. von 61 bis 62°C erhalten.
C) Qi - [Jj , 4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl]] carbonyl]-2-Q(phenylmethoxy)-carbonyl]-hydrazinoj-essigsäure-1,1-dimethyläthylester
Eine Lösung von 11,2 g (40,0 mMol) Q2-[(Phenylmethoxy)-
X5 carbonyl]]-hydrazinoQ-essigsäure-1 , 1-dimethyläthylester in 60 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 15,6 ml (80,0 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die klare Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 45 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 15,61 g N,O-Dibenzylcomenamylchlorid-hydrochlorid in 60 ml wasserfreiem . Dichlormethan gegeben. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es bleibt ein Rückstand, der mit 10 ml Methanol gerührt wird, unter vermindertem Druck eingedampft wird und dann an Silikagel chromatographiert wird, wobei Essigsäureäthylester und Essigsäureäthylester/Methanol (10. : 1) als Elutionsmittel verwendet werden. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck ergeben die entsprechenden Fraktionen einen festen Schaum, der bei Rühren mit Äther kristallin wird. Die Ausbeute beträgt 12,7 g, F. 177 bis 178°C (Zers.).
D) Ql-Hd , 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] hydrazincQ-essigsäure-1,1-dimethyläthylester
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Eine Suspension von 7,17 g (12,0 mMol) \j - [[i , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-carbonyl]-2-\\phenylmethoxy )-carbonylj-hydraζinoj-essigsäure-1,1-dimethyläthylester in 400 ml Methanol wird in Gegenwart von 1,6g PaI-ladium-auf-Aktivkohle (10 %) 40 Minuten lang hydriert. Der Katalysator und das ausgefallene Produkt werden abfiltriert und gründlich mit 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid gewaschen, um das ausgefällte Produkt zu lösen. Aus den vereinigten Filtraten werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt ein Rückstand, der unter Rühren mit Äther auskristallisiert (1,68 g, F. 2210C, Zers.) Die Umkristallisation aus Methanol ergibt die reine Verbindung in einer Ausbeute von 1,26 g, F. 225°C, Sinterpunkt 229°C (Zers. ) .
. '
E) (3S)-[i-[(1 , 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -2- £[X[2-oxo-3- [[_(phenylmethoxy) -carbonyl}-amino- 1 -azetidinyl] -carbonyl] -amino] -sulfonyl] -hydrazino] -essigsäure-1 ,1-dimethyläthylester 20
Eine Suspension von 3,2 g (11,0 mMol) [j - [_(1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -hydrazino]-essigsäure-1,1-dimethyläthylester in 120 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 9,0 ml (46,2 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht (Lösung A) .
Eine Suspension von 2,42 g (11,0 mMol) ( S )-3-[[_( Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon in 80 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird,mit 0,99 ml (11,0 mMol) Chlorsulf onylisocyanat unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann'auf 00C abgekühlt. Die Lösung A wird bei 0° hinzugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach der Zugabe von 4 ml Triäthylamin wird das Gemisch unter vermindertem Druck ein-
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gedampft. Der Rückstand wird in 10 rnl Methanol/Wasser (4 : 1 ) gelöst. Die Lösung wird in ein Gemisch von 30 ml Methanol/ Wasser gegossen, wobei der pH-Wert bei 2 gehalten wird. Es verbleibt ein Rückstand (10,25 g), der bei Rühren mit einigen ml Wasser und Methanol kristallin wird. Der Niederschlag wird durch aufeinanderfolgendes Waschen unter Rühren mit Isopropanol/Wasser (4 : 1), Methanol, Methanol/Äther (1.: 1) und Äther gereinigt. Die Ausbeute nach dem Trocknen unter vermindertem Druck beträgt 2,39 g.
F) -(S)-3-Amino-1 - [£[[2-(carboxymethyl)-2-Γ_( 1 , 4-dihydro-5-
hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]} -hydrazino]]-sulf onyl][-amino]]-carbonyl]][-2-azetidinon-trif luoracetat-Salz
,c Ein Gemisch aus 7,0 ml Trifluoressigsäure und 1,66 ml Thioanisol wird bei 00C mit 2,39 g (3,9 mMol) ( 3S )- [i - [_(1 , 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl}-2- Γ_·Γ_[][]2-οχο —3 — £Γ_( phenylmethoxy) -carbonyl"} -amino]] -1 -azetidinyl]] -carbonyl]] amino]] -sulfonyl]] -hydrazino] -essigs,äure-1 , 1 -dimethyläthyl-
2Q ester versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird nacheinander unter Rühren mit Essigsäureäthylester, Essigsäureäthylester /Petroläther (1 : 1), Petro'läther und Dichlormethan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Das rohe Salz wird ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Die Ausbeute beträgt 2,15 g.
G) [3 S (Z)] -2- [[Ql- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [JJ -[[[[2- (carboxymethyl ) -2- [_{1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -
oQ carbonyl]}-hydrazino]] -sulfonyl]] -amino]] -carbonylj -2-oxo-3-azetidinyl]]-amino]]-2-oxoäthyliden]} -amino]] -oxy]] -2-methy 1-propionsäurediphenylmethylester ·
Ein -300C kaltes Gemisch aus 1.,42 g (3,24 mMol) (Z)-2-Amigc no-Of- [[2- (diphenylmethoxy) -1,1 -dimethyl-2-oxoäthoxy] -iminol-4-thiazol-essigsäure und 1,81 ml (12,96 mMol) Triäthylamin
378531
in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 0,70 ml (3,24 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt (Lösung A).
Eine Suspension von 2,13 g (etwa 3,3 mMol) rohem (S)-3-Amino-1 - CCLC^- (carboxymethyl) -2- [_(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-carbonyl] -hydrazino]] -sulf onylj- ami no] -carbonyl]} 2-azetidinon-trifluoracetat-Salz in 30 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird bei Raumtemperatur mit 3,27"ml (12,96 mMol) Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Nach 1-
]_0 stündigem Rühren wird die klare Lösung abgekühlt und in die -300C kalte Lösung A gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -1O0C und 1 1/2 Stunden bei 0°C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einigen ml Wasser gerührt und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 2 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, wieder in Wasser/Aceton bei pH 5,5 bis 6,0 durch Zugabe von verdünnter Natronlauge gelöst und durch MPLC an einem makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gereinigt, wobei mit einem Wasser-Methanol-Gradienten (0 bis 100%) eluiert wird. Das Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen ergibt 270 mg der gereinigten Produkte. Eine Suspension des Salzes .in einigen ml kaltem Wasser wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert, um die freie Säure auszufällen. Diese wird durch Absaugen gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,19 g mit einem F. von > 1800C (Zers.) erhalten.
H) [3S(Z)]-2-Q[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[fi-Q[[[2-carboxymethyl)-2-[j 1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonylj-hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonylJ-2-oxo-3-azetidinyl] -amino]] -2-oxoäthyliden] -aminoj -oxyj -2-methylpropionsäure-trifluoressigsaure-Salz
Eine -10°C kalte gerührte Lösung von 0,62 ml (8,0 mMol) Trifluoress.igsäure und 0,087 ml (0,8 mMol) Thioanisol wird
-810.86- 378531
langsam mit 0,17 g (0,2 mMol) Q3S ( Z )]. -2- [[Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2- Q[1 -[[[Q2-(carboxymethyl)-2-[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -hydrazinoj -sulfonyl'} amino]] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl~j -amino] -2-oxo-äthyliden] amino]]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester versetzt. Es wird noch weitere 15 Minuten bei 00C gerührt. Die-Suspension wird unter vermindertem Druck bei -5°C eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Äther gerührt. Der Rückstand wird durch Absaugen gesammelt, mit wasserfreiem Was-*- ]_q ser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,14 g mit einem F. von >230°C (Zers.) erhalten.
I) Tri-Natriumsalz der [3 S ( Z )] -2- QQQi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -
2- Uj -Q[[[2-(carboxymethyl)-2-Q(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-2_5 oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] -amino] οxyj-2-methy!propionsäure
115 mg (0,146 mMol) des JJS ( Z )] -2- [[Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2-Q[1 - [[[Q2-( carboxymethyl)-2-[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl] -hydrazinoj -sulfonyl] -amino] -carbonyl] 2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] -amino]-oxy] -2-methylpropionsäure-trifluoressigsäure-Salzes werden in 1,5 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Natronlauge auf
5,5 eingestellt. Die Lösung wird nacheinander über 2 Säulen aus makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer (0,05 bis 0,1 mm) und quervernetztem Dextrangel (25 bis 100 um) gegeben und mit Wasser eluiert. Die entsprechenden Fraktio-OQ nen werden vereinigt und lyophilisiert. Es werden 100 mg der Titelverbindung erhalten.
Bei s. piel 14
Di-Natriumsalz der Q3S ( Z )] -2- [[Qi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-[Ql -[[[[3- [[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-i-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino] -
η -»η ο C .
carbonyl] ^-oxo-S-azetidinyl] -amino] ^-oxoäthylidenQ-amino] oxyj-2-methylpropionsäure
A) 2-(Cyanomethyl)-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl) -4-(1H) pyridinon
Eine Suspension von 2,0 g (6 tnMol) 2-(Chlormethyl)-5-(phenylmethoxy)-1-( phenylmethyl)-4-(1 H)-pyridinon in 20 ml Acetonitril wird mit 3,9 g (60 mMol) Kaliumcyanid und 0,1 g
[j 8~]-Krone-6 versetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß .erwärmt. Die Salze werden durch Absaugen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
'Der verbleibende Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei Essigsäureäthylester/Methanol (8 : 2) als Elutionsmittel verwendet wird. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 0,55 g, F. 175 bis 1800C.
B) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-1-(phenylmethyl)-2-pyridinessigsäure
Ein Gemisch aus 2,45 g (7,16 mMol) 2-(Cyanomethyl)-5-(phenylmethoxy )-1 -(phenylmethyl)-4-(1H)-pyridinon und 40 ml konzentrierter Salzsäure (37 %) wird 4 Stunden bei 700C gerührt und-dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 15 ml eiskaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension durch Zugabe von 5N Natronlauge auf 2,0 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet (1,71 g). Die rohe Säure wird in 20 ml 0,5N Na-
•tronlauge gelöst, durch Ansäuern mit 2N Salzsäure auf pH 1,8 wieder ausgefällt, durch Absaugen gesammelt und mit Eis- wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 1,52 g, F. 231 bis 235°C.
O "7 Q κ Q Λ
250
C) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-1 -(phenylmethyl)-2-pyridinacetamid
Eine Suspension von 9,29 g (35,83 mMol) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-OXO-1-(phenylmethyl)-2-pyridinessigsaure, 0,28 g (1,79'm-MoI) N-Hydroxybenzotriazol, 0,22 g (J,79 mMol) N-Dimethylaminopyridin, 3,62 g (35,83 mMol) N-Aminoimidazolidinon und 8,13 g (39,41 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 115 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 4,99 ml (35,83 mMol) Triethylamin versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleibt ein Rückstand, der kristallin wird, wenn er mit 110 ml Dichlormethan gerührt wird. Der Niederschlag wird durch Absaugen gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Eine Suspension dieses Rohproduktes in 65 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 14,0 ml (71,6 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatür wird der nicht gelöste Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 70 ml Methanol 15 Minuten lang gekocht und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Ab- --v. saugen gesammelt, nacheinander mit Methanol, Methanol/Äther . (1 : 1) und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8,7g, Sinterpunkt 242°C, F. 260 bis 265°C (Zers.).
D) Natriumsalz des ( S ) - [i -LLLL3-ECD - 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-1-( phenylmethyl·)-2-pyridinyl3-acetyl]]-aminoj-2-oxo-1 -imidazolidinyl·^ -sulf onyl·]] -amino- -carbonyl·]] -2-oxo-3-azetidinyl·]] -carbaminsäurephenyl·methyl·ester
Eine Suspension von 3,42 g (10,0 mMol·) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-3g 4-oxo-N-(2-oxo-1 -imidazoiidinyl· ) -1 - (phenylethyl· ) -2-pyridinacetamid in 50 ml· wasserfreiem Essigsaureathyiester wird mit
Λ —1 Λ Γ* /"Ί I
250
-1 ΙΟΙ 5,86 ml (30,0 miMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrif luoracidamid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt (Lösung A).
Eine Lösung von 2,20 g (10,0 mMol) (S)-3-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]]-amino*] -2-azetidinon in 50 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird unter Rühren mit 0,90 ml (10,0 mMol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es auf 0°C abgekühlt und die Lösung A unter Rühren bei 00C hinzugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einigen ml Methanol und Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf 5,5 eingestellt und die filtrierte Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird eine MPLC an einem makroretikulären - Styrol-Divinylbenzol-Copolymer durchgeführt, wobei mit Wasser/Aceton (8:1) eluiert wird. Anschließend werden die entsprechenden reinen Fraktionen gefriergetrocknet. Es werden 0,40 g der Titelverbindung erhalten. Die nicht reinen Fraktionen werden einer zweiten MPLC unterworfen, wobei dieselben Bedingungen eingehalten werden. Die Ausbeute beträgt 0,60g.
E) ( S ) -N- [3- [X(J 3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl) -carbonyl"] -amino- sulf onyl] -2-οχο-Ί -imidazolidinyl"] -1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinacetamid-trifluoracetat-Salz
Eine Lösung von 0,90 g (1,3 mMol) des Natriumsalzes des (S)-|j - HELL3-LLD < 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-1 - ( phenylmethyl) 2-pyridinyl"] -acetylj -amino"] -2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulfonyl"] -amino"]-carbonyl"] -2-oxo-3-azetidinyl"] -carbaminsäurephenylmethylesters in 13 ml wasserfreiem Dimethylformamid, welches 0,50 ml (6,5 mMol) Trifluoressigsäure enthält, wird in Gegenwart von 0,15 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10 %) 20 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert
ο -7 ο ;.'. ο Λ
und mit einigen ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleibt ein öliger Rückstand, der kristallin wird, wenn er mit einigen ml Essigsäureäthylester gerührt wird. Die Ausbeute beträgt 0,675 g, F. >150°C (Zers . )
Einfaches Rühren dieser rohen Titelverbindung in wasserfreiem Essigsäureäthylester für 1 Stunde und anschließende Filtration, Waschen mit Essigsäureäthylester und Trocknen unter vermindertem Druck verbessert die.Reinheit. Die Ausbeute beträgt 80'%, F. > 165°C (Zers.).
F) [3S(Z)3-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Qi-[[[t3-[[_(1 ,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -acetyl]] -amino] -2-oxo-1-imidazolidinyl]}-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-oxo-3- azetidinyl]-aminoj-2-oxoäthyliden]-amino] -oxy]-2-methyI-propionsäurediphenylmethylester
Eine Suspension von 0,75 g (1,35 mMol) ( S ) -N- [_3- [LD 3-Amino-2-oxo-1-azetidinyl)-carbonyl]-aminoj-sulfonyl]-2-oxo-1-imida- zolidinyl]-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinacetamidtrifluoracetat-Salz in 12 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester wird mit 1,1 ml (4,45 mMol) Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die klare Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand in 12 ml wasserfreiem Essigsäureäthylester gelöst (Lösung A).
Eine -300C kalte Suspension von 0,60 g (1,35 mMol) (Z)-2-Amino-of- £[2- (diphenylmethoxy) -1 , 1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure in 12 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 0,57 ml (5,4 mMol) Triäthylamin und anschließend mit 0,29 ml (1,35 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Es wird 1 Stunde bei -300C und eine weitere Stunde bei 00C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Rühren mit einigen ml Was-
-810.86- 37853
ser bei O0C ausgefällt. Der Niederschlag wird durch Absaugen gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen, in Wasser vom pH-Wert 2 durch Zugabe einiger Tropfen verdünnter Salzsäure suspendiert,'abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,07 g, F.>180°.C (Zers.). Dieses Rohprodukt wird in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
G) Di-Natriumsalz des [3S ( Z )] -2- [[[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2~ LD~CECC3"[D 1 -4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-acetylQ-aminoJ-2-oxo-i-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino] carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino] -oxy]-2-methy!propionsäure
Eine -100C kalte Lösung von 2,0 ml Anisol in 10 ml Trifluoressigsäure wird mit 1,01 g (1,17 mMol) rohem £3S(Z)]-2- [£\j - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[1 - LCCC^-[D 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-imidazo- lidinyl]-sulf onyl] -amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei -100C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei +100C abgedampft..Der Rückstand wird mit einigen ml Dichlormethan gerührt, abfiltriert und nocheinmal mit einigen ml Dichlormethan gerührt. Der Rückstand wird durch Absaugen gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt (1,06 g) wird in einigen ml Wasser/Acetonitril suspendiert und dann durch Einstellung des pH-Wertes auf 6,0 durch Zugabe von 1N Natronlauge gelöst. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wird die wäßrige Lösung durch MPLC an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer chromatographiert, wobei mit Wasser eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,10 g, F. >255°C.
mn OC. Q7 P, Κ!Ή
Di-Natriumsalz der [3S ( Z )] -2- \_[_\j - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-LE1 - LCCEI3- [C3- (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -1 oxo-2-propenyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]^ amino] -carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure
A) 2-((1-Hydroxy-1-methoxy-)-methyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon
9,0 g 2-( Hydroxymethyl)-5-( phenylmetho'xy)-4-(1 H)-pyridinon und 26 g Mangandioxid (aktiviert) werden in 100 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fallen Kristalle des Produktes aus. Nach 10-minütigem Kochen des Reaktionsgemisches und einer heißen Filtration durch HyfIo wird der Filterkuchen zweimal mit 50 ml kochendem Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Essigsäureäthylester gerührt. Es fallen weiße Kristalle des Produktes aus. Die Ausbeute beträgt 9,7 g,
F. 1560C (Zers.).
B) 3- |~1 , 4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethxoy) -2-pyridinyl] -2-propensäureäthylester
0,5 g p-Toluolsulfonsäure, 6,26 g 2-(1-Hydroxy-1-methoxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-(1H)-pyridinon und 8,35 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran werden 3 Stunden in 100 ml Dioxan bei 700C gerührt. Es bildet sich eine klare dunkelfarbige Lösung. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein öliger Rückstand der Titelverbindung und Triphenylphosphinoxid. Der Rückstand wird in 30 ml Isopropanol gelöst, worauf Kristalle des Produktes auszufallen beginnen. Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die Kristalle werden dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5,72 g, F. 188°C.
-81186- 37853-1
C) 3- [j , 4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl] -2-propensäure
1,5 g 3- (j , 4-Dihydro-4-oxo-5- ( phenylmethoxy ) -2-pyridinyl] 2-propensäureäthylester und 0,29g Kaliumhydroxid werden in 30 ml Äthanol 2 Stunden bei 500C gerührt. Nach dem Abdampften des Lösungsmittels wird der Rückstand in. 100 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 2N Salzsäure versetzt, bis der pH-Wert 5 erreicht. Die Kristalle der Titelverbindung fallen aus der Lösung aus. Sie werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,14 g,- F. 236°C.
D) 3-Ql , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]]-N-(2-OXO-1-imidazolidinyl)-2-propenamid
10,85 g 3-[j , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]]-2-propensäure, 1 g N-Hydroxybenzotriazol, 0,01 g N,N-Dimethylaminopyridin und 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid werden 30 Minuten in 100 ml Dimethylformamid gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden 4 g N-Aminoimidazolidinon zugegeben und 1 Stunde bei 00C und 10 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf 600C erwärmt und filtriert. Sie wird wieder in 50 ml Dimethylformamid suspendiert, auf 600C erwärmt und erneut filtriert.
Die vereinigten Filtrate werden bei 400C (Ölvakuum) eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser, das 2 g Natriumhydrogencarbonat enthält, gerührt. Nach dem Abfiltrieren wird der Feststoff mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen werden 12,3 g des Feststoffes erhalten. Er wird zusammen mit 8 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Dichlormethan 1 Stunde gerührt. Die Filtration ergibt 12,98 g eines weißen Feststoffes. Diese Verbindung wird in Wasser suspendiert. Die ümkristallisation aus Wasser/Dimethylformamid ergibt 8,49 g der Titelverbindung mit einem F. von 271 °C.
-81(186- 37853
1. E) (3S)-[i -LLEC3-CC3-D - 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinylJ -1 -oxo-2-propenyl] -amino'] -2-oxo-i -imidazolidinyl] -sulfonyl]] -amino]-carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]] carbarninsäurephenylmethylester 5
3,55 g 3- [i , 4-Dihydro-4-oxo-5- ( phen,ylmethoxy ) -2-pyridinyl] N-2-(2-OXO-1-imdiazolidinyl)-2-propenamid werden in 100 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit 6,3 g N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt. Nach 1-stündi-HO gern Rühren erhält man eine klare Lösungs. Die Lösung wird dann innerhalb von 10 Minuten zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 3,3 g ( S) -1 - [L(Chlorsulf onyl) -amino]-carbonyl] -3-LL^phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon in 50 ml Essigsäureäthylester gegeben. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand 1 Stunde mit 50 ml Isopropanol gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 5,91 g.
F) (3S)-3-Amino-N-EC3-CD1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-1-oxo-2-propenyl]-amino]-2-oxo-i-imidazolidinyl]-sulfonyl]-1-azetidincarboxamid-trifluoracetat-Salz
6,8 g (3S)-)j-LLLC3-LL3-D ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinylJ-1-oxo-2-propenyl]-amino]-2-oxo-1- imidazolidinyl]-sulfonyl] -amino] -carbonylj-2-oxo-2-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester werden über Nacht bei Raumtemperatur in 60 ml Trifluoressigsäure/Thioanisol (3 : 1) gerührt. Nach dem Eindampfen der erhaltenen Lösung auf. ein Drittel ihres Volumens werden 50 ml Isoproanol und 10 ml Äther zugegeben. Das (3S)-3-Amino-N- Uj- [D 1 -4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-1-oxo-2-propenyl]-amino]-2-OXO-1-imidazolidinyl] -sulfonyll-1-azetidincarboxamidtrif luoracetat-Salz fällt als weißer Niederschlag aus. Es wird mehrere Male mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,30 g.
η -in η η ο "7 η :; η j
-1 1 δ-G) Di-Natriumsalz der JJS ( Z )"] -2- [[Qi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2[D -[L[D- Uj ~ (1 - 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) 1 -oxo-2-propenyf] -amino]] -2 -ο xo-1-imidazol id inyl] -sulfonyl"] -amino- -carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino]] -2-oxoäthyliden}-amino--oxy]-2-methylpropionsäure
2,2 g ( Z)-2-Amino-0f-[[2-(diphenylmethoxy)-1 , 1 -dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure und 1,5 g Triäthylamin werden in 150 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird bei" -300C tropfenweise mit 1,4g Diphenylchlorphosphat versetzt und das Gemisch dann 1 Stunde gerührt. 3,3 g (3S)-3-Amino-N-[[3-[[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-1 -oxo-2-propenyl'2-amino'3.-2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulfonyl] 1 -azetidincarboxamid- 2,0-trif luoracetat-Salz werden in 1 00 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit 6 ml N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid behandelt und anschlie-. ßend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird bei -300C innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu der aktivierten Säure gegeben. Es wird dann 1 Stunde bei -100C und 30 Minuten bei 00C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Öl mit Eiswasser bei pH 2 (2N Phosphorsäure) gerührt. Das Eiswasser wird verworfen und der Rückstand erneut mit Eiswas-• ser gewaschen und dann in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das FiI-trat dann eingedampft. Der Diphenylmethylester der Titelverbindung wird als fester Schaum in einer Ausbeute von 1,81 g isoliert.
1,5g des Produktes werden in 30 ml Trifluoressigsäure/Ani- sol bei 00C 30 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml Äther werden 1,7 g des Trifluoressigsäuresalzes der Titelverbindung durch Filtration isoliert. Dieses wird in 10 ml Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis der pH-Wert 5,5 erreicht. Die filtrierte Lösung wird an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer
O "7 O ;." O .!
-1 1 ΤΙ. (400 g) chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die entsprechenden Fraktionen enthalten 0,"64 g des Produktes. Eine Bioautographie ergibt eine geringe Menge eines bioaktiven Nebenproduktes. Das Produkt wird einer zweiten Säulenchromatographie an Merck Lobar C mit Wasser als Elutionsmittel unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen enthalten 0,17 g der Titelverbindung.
Di-Natriumsalz der [3S ( Z )J -2- C[Ij - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-CD - CELL2- D- (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxp-2-pyridinyl) -1 oxo-2-propenyl] -hydrazinoQ -sulfonyl]] -amino- -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino- -2-oxoäthyliden] -amincQ -oxy"] -2-methy!propionsäure
A) 3-|j ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-2-
propensäure-2-Q1,1-dimethyläthoxy)-carbonylQ-hydrazid
1,36 g 3- [j ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure, 0,75 g N-Hydroxybenzotriazol, 0,01 g N,N-Dimethylaminopyridin und 1,06 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 20 ml Dimethylformamid bei 00C 20 Minuten gerührt. Dann werden 0,66 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-hydrazin zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat mit 10 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser suspendiert. Anschließend wird 1 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und nach dem Rühren wird die Titelverbindung abfiltriert. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser ergibt weiße Kristalle in einer Ausbeute von 1,47 g mit einem F. von 1410C.
B) 3-jj , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]j-2-propensäurehydrazid
- fs 10.8 6 - 378531
3,86 g 3- Ql ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]]-2-propensäure-2-Q(1 ,1 -dimethyläthoxy ) -carbonyl] -hydra ζ id werden bei 0 bis 5°C in 30 ml Trifluoressigsäure 'eine halbe Stunde gerührt. Das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung fällt nach Zugabe von 50 ml Diäthyläther aus. Das Salz wird in 30 ml Wasser suspendiert, mit 2 g Natriumhydrogencarbonat 20 Minuten gerührt und dann die Titelverbindung abfiltriert.Sie wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ein beigefarbenes Pulver in einer Ausbeute von 2,75 g erhält.
C) (3S)-1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridin-
. carbonsäure-2- [_Q[_Q2-oxo-3- QQ( phenylmethoxy) -carbonyl] -
amincQ -1-azetidinyl]] -carbonyl·}-amino] -sulfonyl] -hydrazid 15
2,86 g 3- Ql ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]] -2-propensäurehydrazid und 8,1g N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid werden 1 Stunde in 50 ml Essigsäureäthylester gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird innerhalb von 10 Minuten bei 00C mit einer Lösung von 3,27g (S)-I-[Q Chlorsulf onyl) -amino- -carbonyl]] -3- {_[_{ phenylmethoxy) carbonyl]] -aminoJ-2-azetidinon versetzt. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel eingedampft' und der Rückstand mit 50 ml Isopropanol und einem Tropfen Säure gerührt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 5,42 g.
D) (3S)-3-Ql ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-2-propensäure-2-QQQ( 3-amino-2-oxo-1 -azetidinyl) -carbonyl]] amincT[-sulf onyl]]-hydrazid-trif luoracetat-Salz
5,2 g (3S)-1,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridincarbonsäure-2-,Q[[]Q2-oxo-3-[_Q( phenylmethoxy) -carbonyl] amino]] -1 -azetidinyl]]-carbonyl]]- amino]] -sulfonyl] -hydrazid werden in 50 ml Trifluoressigsäure/Thioanisol (3:1) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die klare Lösung wird
-fliflßfi-
4L-J W α £& a
mit einem Gemisch von 100 ml Äther/Isopropanol (8 : 2)
versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt nach dem Trocknen 4,01g
5
E) Di-Natriumsalz der [3S ( Z )] -2- [[[/I - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2LD - QCLI2-[3-(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-1 -oxo-2-propenyl] -hydrazino] -sulfonyl] -amino] -carbonyl] 2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] -aminoj-oxy] 2-methylpropionsäure
1,5 g (Z)-2-Amino-Of- Q'[2-(diphenylmethoxy)-1 ,1 -dimethyl-2-oxoäthoxy]i-imino]-4-thiazolessigsäure und 1 g Triäthylamin werden in- 100 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird . bei -30 0C tropfenweise mit 1 g Diphenylchlorphosphat versetzt und das Gemisch dann 1 Stunde gerührt.
2,0 g (3S)-3-[1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-2-propensäure-2-[£Q 3-amino-2-oxo-1-aztidinyl)-carbonyl] amino^-sulf onyl] -hydrazid-trif luoracetat-Salz und 5,5 ml N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid werden in 50 ml Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die erhaltene.klare Lösung wird abgekühlt und bei -300C tropfenweise zu der aktivierten Säure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde'bei -3O0C, 30 Minuten bei -100C und 1 Stunde bei 00C gerührt. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 50 ml Isopropanol gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit 100 ml Eiswasser 20 Minuten bei pH 2 (Phosphorsäure) gerührt. Nach dem Filtrieren erhält man den Diphenylmethylester der Titelverbindung, der dreimal mit 50 ml Portionen Eiswasser gewaschen wird und getrocknet wird '(1 ,78 g) . 1,5 g des Esters werden mit 50 ml Trifluoressigsäure/Anisol (4 : 1) 30 Minuten lang bei 00C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Äther wird das Trifluoressigsäuresalz der freien Säure der Titelverbindung ab-
-810.86- 378531
-ίσοι filtriert (1,65 g).
1 g dieses Produktes wird in 5 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt Die klare Lösung wird dann an 400 g makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer mit Wasser als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 413 g der Titelverbindung erhalten. 400 mg des Produktes werden an Merck Lobar C mit Wasser als Elutionsmittel rechromatographiert. Die Ausbeute beträgt 160 mg.
Beispiel 17
Di-Natriumsalz der [3S ( Z Γ} -2- ECC1 - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-EX1 " CC[EE2"" LD 1 ' 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl} -amino] -äthyl] -amino] -sulfonyl]] -amino] -carbonyl"] 2-oxo-3-azetidinyl]_-amino] -2-oxoäthyliden] -amino]-oxy] -2-methy!propionsäure
A) N- ( 4-Methoxybenzyl) -O-benzylcomenarninsäure 20
10 g O-Benzylcomensäure und 10 ml 4-Methoxybenzylarnin in 60 ml Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2N Salzsäure bei Raumtemperatur auf pH 2 eingestellt. Es werden 15 g Kristalle erhalten. Die Umkristallisation aus Dioxan ergibt 12,3 g der Titelverbindung mit einem F. von 1750C.
B) 1 , 4-Dihydro-1 - [_( 4-methoxyphenyl) -methyl] -4-oxo-5-(phenylmethoxy)-N-[2-[( phenylmethyl)-amino--äthyl]-2-pyridincarboxamid
3,69 g N-Q4-Methoxypheriyl)-methylJ-O-benzyl-comenaminsäure, 1,50 g N-Hydroxybenzotriazol und 2,05 g Dicyclohexylcarbodiimid werden 1 Stunde bei Raumtemperatur in 50 ml Dioxan gerührt. Eine Lösung von 1,35 g N-Benzyläthylendiamin in 5 ml Dioxan wird tropfenweise zugegeben. Nach
-810.86- 378531
rf& <M? W
Rühren über Nacht wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Dioxan aus dem Filtrat abgedampft Der ölige Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit zwei 50 ml Portionen von 1 Obigem Natriurnhydrogencarbonat extrahiert und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Dichlormethanlösung über Natriumsulfat wird die L/ösung eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,2 g Kristalle der Titelverbindung mit einem F. von 112°C erhalten.
C) N-(2-Aminoäthyl)-1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinr-a τ-Ηπ ν ami rl — η — -t- η 1 iir>1 QnI fAnat-Ssl -7
carboxamid-ρ-toluolsulfonat-Salz
9,95 g 1 , 4-Dihydro-1 -*£( 4-methoxyphenyl) -methyl^ -4-OXO-5-(phenylmethoxy) -N- \2- {J phenylmethyl) -amino"] -äthyl] -2-pyridincarboxamid und 7,7 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Methanol werden mit 3 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 %) behandelt und Wasserstoff 6 Stunden lang bei 45 bis 500C durch das Reaktionsgemisch geleitet. Anschließend-wird Argon 10 Minuten lang durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Es werden beigefarbene Kristalle der Titelverbindung erhalten, die zunächst mit 20 ml kaltem Methanol und dann mit 50 ml Äther gewaschen werden. Die Ausbeute beträgt 10,5 g, F. 2710C.
D) N-(2-Aminoäthyl)-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboχamin-dihydrochIorid
5,42 g N-(2-Aminoäthyl)-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid-p-toluolsulfonsäuresalz werden in 50 ml Ameisensäure gelöst und anschließend 7,5 ml Ameisensäure/ Chlorwasserstoffgas (2,2 Äquivalente Chlorwasserstoff) und 15OmIAt her zugegeben . Es werden weiße Kristalle erhalten . Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit 200 ml Äther werden 2,60 g
-122-der Titelverbindung mit einem F. von 287°C erhalten.
E) (3S)-[i-[[[[[2- [[(1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]] -amino] -äthyl] -amino]] -sulfonyl]] -amino]] -carbonyl]] -2-oxo-3-azetidinylJ -carbaminsäurephenylmethylester
4,38 g ( S ) -3- {][]( Phenylmethoxy) -carbonyl]) -amino]] -2-azetidinon werden in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert und frei Raumtemperatur mit 2,83 g Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird eine klare Lösung erhalten.
5,40 g N-(2-Aminoäthyl)-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid-dihydrochlorid in 50 ml Acetonitril werden zusammen mit 24 g (6 Äquivalente) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid bei.500C 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird mit 50 ml 2Q Essigsäureäthylester versetzt.
Die wie vorstehend hergestellten Lösungen werden auf 00C abgekühlt und die zweite Lösung unter Rühren zur ersten Lösung gegeben. Nach Rühren über Nacht werden 200 ml Isopropanol unter Rühren bei 00C zugegeben. Es wird die Titelverbindung in Form von beigefarbenen Kristallen in einer Ausbeute von 8,77 g mit einem F. von 1450C erhalten.
F) ( 3S)-N-[[_[j][](3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl) -carbonyl] -amino] -sulfonyl] -aminoj-äthyl][-1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid-2/0-trifluoracetat-Salz
2 g (3S)-[J -[CLCC2-[[C ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-carbonyl] -amino]J-äthyl] -amino] -sulfonyl] -amino] -carbo-3g nyl]-2-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester werden in 20 ml Thioanisol/40 ml Trifluoressigsäure bei 00C
^o nn QR.
25U I
12 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Äther werden feine weiße Kristalle der Titelverbindung abfiltriert. Sie werden mit 50 ml Isopropanol und 100 ml Äther gewaschen.
Es werden 2,12 g der Titelverbindung mit einem F. von 136°C (Zers.) erhalten.
G) [3S(Z)l-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[[[2- [_[_[ 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]] aminoj-ä thy lj -amino]] -sulfonyl]] -aminoj -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]] -amino]] -2-oxoäthyliden3 -amino]] -oxy] -2-methylpropionsäurediphenylmethy1ester:
4,40 g ( Z)-2-Amino-0f- [_[2-(diphenylmethoxy)-1 , 1 -dimethyl-2-oxoäthoxyj-imino]] -4-thiazolessigsäure und 3 g Triethylamin ]_5 werden in 150 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird bei -300C tropfenweise mit 2,8 g Diphenylchlorphosphat versetzt und das Gemisch dann 1 Stunde gerührt.
6,13 g (3S)-N-[££[[(3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl) -carbonyl] amino]] -sulfonyl]] -amino]] -äthylQ -1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid-2.0-trifluoracetat-Salz und 17 g N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid werden 2 Stunden in 100 ml Essigsäureäthylester gerührt. Das Lösungsmittel der klaren Lösung wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende ölige Rückstand 2 Stunden bei 300C eingedampft (Ölvakuum < 0,01 mm). Der Rückstand wird wiederum in 100 ml Essigsäureäthylester gelöst und bei -300C innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zu der aktivierten Säure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -1O0C und 1 Stunde bei 00C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der verbleibende ölige Rückstand mit Eiswasser bei pH 3 (2N Phosphorsäure) gerührt. Das Eiswasser wird.verworfen und der Rückstand erneut mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,8 g beigefarbene Kristalle erhalten.
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H) Di-Natriumsalz der JJS ( Z )] -2- [QQi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) j"[j - [[[[[2-[[(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -amino] -äthyl] -aminoj -sulfonyl] -amino] -carbonyl] 2-oxo-3-azetidinyl]-amino] -2-oxoäthyliden] -amino]-oxy] -
2-methylpropionsäure
3 g [3S(Z)]-2-QQQi-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[Qi-[QQ[[2-QQ(1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino] -äthyl]-aminin] -sulfonyl] «-ami no] -carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] 2-oxoäthyliden]-amino] -oxy]-2-rnethylpropionsäurediphenylmethylester werden 30 Minuten lange in 30 ml Trifluoressigsäure/Anisol gerührt. Das Trifluoressigsäuresalz der freien Säure wird nach Ausfällen mit Äther isoliert. 7,9 g dieses Produktes werden in 20 ml Wasser suspendie.rt und der pH-
Wert der Suspension'mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Nach halbstündigem Rühren wird die Suspension filtriert und die Lösung an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer mit Wasser als Elutionsmittel chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 0,24 g. Dieses Produkt wird erneut an einer Merck Lobar C-Säule chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 0,078 g, F. 275°C (Zers.).
. Beispiel 18
Di-Natriumsalz der [2S \jC(, 3ß ( Z )]] -2- Q[Qi - ( 2-Amino-4-thiazo- IyI) -2--Q-Ij - [QQQ3- QQ( 1 , 4-dinydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) -carbonyl] -amino]~-2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulf onyl]-amino] -carbonyl]-2-methyl - 4-oxo-3-azetidinyl]-amino] -2-oxoäthyliden] -aminoj oxy] -2 -me thy l'propi ons äure
A) (2S-trans)-Qi-QQQQ3-QQQ1 , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl] -carbonyl]-amino] -2-oxo-i -imidazolidinyl] sulfonyl] -amino]-carbonyl] -2-methyl-4-oxo-3-azetidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester
2,35 g (3S-trans)-(4-Methyl-2-oxo-3-azetidinyl)-carbaminsaurephenylmethylester und 1,41 g Chlorsulfonylisocyanat werden
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1 Stunde bei 0° bis 5°C in 50 ml Essigsäureäthylester gerührt. Es wird eine klare Lösung erhalten (Lösung A). 3,28 g 1 ,'4-Dihydro-4-oxo-N-^-oxo-i -imidazolidinyl) -5- (phenylmethoxy)-2-pyridincarboxamid und 6 g N-Methyl-N-(trimethylsilyl) trifluoracetamid werden 1 Stunde bei 400C in 50 ml Essigsäureäthylester gerührt (Lösung B).
Die gekühlte (00C) Lösung A wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit Lösung B versetzt. Nach Rühren über Nacht -,Q wird das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand mit 50 ml Isopropanol und 1 Tropfen Essigsäure gerührt. Die Titelverbindung wird als beigefarbener Niederschlag mit einem F. von 163° (Zers.) in einer Ausbeute von 4,3 g erhalten . .
B) (2 S-tr ans ) -N- [3 -[[[( 3~ Amino-2 -methyl -4-oxo-1 -azetidinyl)-
carbonylj-amino--sulf onylj-2-oxo-1-imidazolidinyl]-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinearboxamid-di-p-toluolsulfonat
5,9 g (2S-trans)-[i-[[[[3-[[[i , 4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl] -sulfonyl] -amino]-carbonyl] ^-methyl^-oxo-S-azetidinyl] -carbaminsaurephenylmethylester in 50 ml Dimethylf ormamid und 3,8 g hydratisierte p-Toluolsulfonsäure und 2,5 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 %) werden bei Raumtemperatur 1 Stunde hydriert. Nach dem Filtrieren über Hyflo wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 100 ml Dichlormethan gerührt.
-Q 5,8 g der Titelverbindung fallen sofort als weiße Kristalle aus .
C) Di-Natriumsalz der [2S- [lOC, 3ß( Z fQ -2- [[JJ - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[i - [[[[.3- [[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-
„,- pyridinyl) -carbonyl] -amino- -2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulf ony 13-amino]] -carbonyl] -2-methy 1-4-oxo-3-azetidinyl]] -amino] 2-oxoäthyliden]-aminc]-oxy]-2-methy!propionsäure
-8.10.86- 37853·!
, 4,40 g ( Z)-2-Amino-0f-£[2-(diphenylmethoxy)-1 , 1 -dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure und 3,0 g Triäthylamin werden in 150 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird bei -300C tropfenweise mit 2,8 g Diphenylchlorphosphat ver-
c- setzt und 1 Stunde gerührt, ο
7,90 g (2S-trans)-N- [ß-[f Q 3-Amino-2-methyl-4-oxo-1-azetidinyl) -carbonyl] -amino] -sulfonyl]-2-οxo-1-imidazolidinyi]-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid-di-p-toluolin sulfonat und 2,02 g Triäthylamin werden 5 Minuten bei -200C in 50 ml Dimethylformamid gerührt.
Die wie vorstehend beschrieben hergestellte Suspension und Lösung werden bei -300C vereinigt und 1 Stunde bei -300C,
1 Stunde bei -10"C und über Nacht bei 0° bis 10°C gerührt.
Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Eiswasser bei pH (Phosphorsäure) gerührt. Der Diphenylmethylester der Titelverbindung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
' Die Ausbeute an einem beigefarbenen Pulver beträgt 6,13 g. Λ U
2 g des Esters werden 30 Minuten bei 00C in 30 ml Trifluoressigsäure/Anisol (4 : 1) gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Äther fällt das Trifluoressigsäuresalz der freien Säure aus. Es wird in 10 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension auf 6,0 eingestellt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat über eine makroretikuläre Styrol-Divinylbenzol-Copolymer-Säule mit Wasser als Elutionsmittel gegeben. Die Ausbeute beträgt 0,48 g.
Eine zweite Säulenchromatographie an Merck Lobar C mit Wasser als Elutionsmittel ergibt 0,17 g der Titelverbindung.
Kaliumsalz des JJS ( Z )"}-2-Amino-N- [i- [.LCC3- [(J 1 - 4-dihydro-5-35
hydroxy-4-Oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -aminoJ-2-oxo-i-imidazo
-810.86- 37853-i
lidinyl[-sulf onyl] -amino] -carbonyl] -Z-oxo-B-azetidinyl] -Of-(methoxyimino)-4-thiazolacetamids
Eine Suspension von 0,6 g (Z)-2-Amino- -(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure (0,003 Mol) wird bei Raumtemperatur mit 2,14 ml (0,009 Mol) Tributylamin versetzt. Die Suspension wird auf -300C abgekühlt und bei dieser Temperatur 0,66 ml (0,003 Mol) Diphenylchlorphosphat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -300C gerührt (Gemisch A).
Eine Suspension von 1,62 g (0,003 Mol) ( 3S )-3-Amino-N-[Q3-QQ 1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-ami- no]-2-OXO-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-2-OXO-1-azetidincarboxamid in 20 ml Essigsäureäthylester wird bei Raumtemperatur mit 2,6 ml Bis-Trimethylsilylacetamid versetzt. Es bildet sich eine klare bräunliche Lösung, die 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird und dann auf 00C abgekühlt wird (Lösung B) .
Lösung B wird tropfenweise unter Rühren zum Gemisch A gegeben, wobei die Temperatur auf -300C gehalten wird (etwa 10 Minuten). Das Gemisch wird bei -100C 1 Stunde und bei 00C weitere 1 1/2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird in 50 ml /25 Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 6 ml 1M Kaliumäthylhexanoat versetzt, um 3,0 g des Rohproduktes auszufällen. Die Zugabe von Äther zum Filtrat ergibt weitere 0/2 g des Rohproduktes . Die Chromatographie des Rohproduktes an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer ergibt 1,85 g _ der Titelverbindung.
Q3S(Z)]-2-[£[i -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[i[i-Q[[Q3-[Q( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyl]-amino] -carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] -2-methylpropionsäure
-iUO.86- 378531
2,2 g des Dinatriumsalzes der [3 S ( Z Q -2- [£\j - ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-£[i-[[_[[.3-[[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-carbonyl]_-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinyl]-sulfonyl] -amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinylJ-amino]-2-oxoäthyliden_[_-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure (siehe Beispiel 1) werden in 20 ml Aceton/Wasser (1 : 1) gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 2N Salzsäure auf 2 eingestellt. ._ Die Chromatographie am makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer ergibt 0,7g der Titelverbindung.
B e i s p-i el 2 1
Natriumsalz des JJS ( Z )] -2- [£[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-LD - LLLD-EB 1 >4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -amino"] -2-oxo-1 -imidazolidinyl] -sulfonyl] -amino] ^g carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino]-2-oxoäthyliden] -amino] oxyJ_-N-hydroxy-2-methylpropanamids
4,72 g ( Z)-2-Amino-<y- ZD , 1 -dimethyl-2-oxo-2-Q( triphenylmethoxy) -amino"]-äthoxy^J-imino]-4-thiazolessigsäure werden 2Q in 55 ml Acetonitril suspendiert und bei -300C mit 3,7-2 ml Triäthylarnin versetzt. Nach 10-minütigem Rühren werden 1,97 ml Diphenylchlorphosphat zugegeben. Anschließend wird noch weitere 90 Minuten gerührt (Lösung A).
8,9 ml (3S)-3-Amino-N-[[3-[[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-aminq]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-sulfonyi~[-2-oxo-1 -azetidincarboxamid werden in 70 ml Acetonitril suspendiert und mit 7,7 ml Bis-Trimethylsilylacetamid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei -100C und 1 1/2 Stun-
_q den bei O0C wird eine klare Lösung erhalten. Das Lösungsmittel und der entstandene Trifluoressigsäuretrimethylsilylester werden unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Öl in 70 ml Essigsäureäthylester gelöst (Lösung B) .
Die gerührte Lösung B wird innerhalb von 30 Minuten bei -20°C
mit Lösung A versetzt. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei -100C und 1-stündigem Rühren bei 00C ist die Umsetzung beendet.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilc liert und der ölige Rückstand mit 300 ml Eiswasser gerührt, dessen pH-Wert mit T0%igen Phosphorsäure auf 4,0 eingestellt worden war. Die gebildete Fes'tstoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9 g Rohprodukt.
4,5 g des Rohproduktes werden mit 45 ml Ameisensäure (98 %) und 4,5 ml Dichlormethan 1 Stunde bei 00C gerührt. Durch Ausfällen mit Diäthyläther werden 2,3 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
Di-Natriumsalz der [3S ( Z )] -2- [QQ - ( 2-Amino-4-thiäzolyl) -2-LD - LCLC2-LL3"LL(i -4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- . carbonyl]-amino]-2^oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-hydrazino] -sulfonyl] -amine] -carbonyl][ -2-oxo-3-azetidinyl] -amino] 2-oxoäthyliden] -amino]-oxy] -2-methylpropionsäure
A) 2- [Jj. Phenylmethoxy)-carbonyl] -amino]-2-imidazolidinon
"_ 26 g (0,257 Mol) 1-Amino-2-imidazolidinon werden in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung dann mit 200 ml Essigsäureäthylester überschichtet. Anschließend wird die Lösung mit 43,8 g (0,257 Mol) Chloroform/Benzylester unter Rühren versetzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8,5 bis 9 gehalten wird. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Titelverbindung abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die Ausbeute beträgt 46,7 g, F. 140 bis'i44°C.
-810.86- 37853-
25 U u»
B) 1 -£[(Phenylmethoxy)-carbonyl] -amino]-3-ίchlorcarbonyl)-2-imidazolidinon
Eine Suspension von 69,9 g (0,297 MoI) 2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-imidazolidinon in 1 Liter Dichlormethan wird mit einer Lösung von 35 g Phosgen in 200 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der sirupöse Rückstand mit Äther digeriert. Die Ausbeute beträgt 76,0 g, -F. 102 -bis 1050C.
C) 3-£Q Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidincarbonsäure-2-Γ_( 1 ,1-dimethyläthoxy)-carbonyl]-hydrazid
1,5 Liter Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur mit 76 g (0,255 Mol) 1 - [_[_{ Phenylmethoxy ) -carbonyl] -aminol ~ 3-(chlorcarbonyl)-2-imidazolidinon versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0° bis 50C wird eine Lösung von 39,6 g (0,9 Mol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-hydrazid und 41,8 ml (0,3 Mol) Triäthylamin in 150 ml Essigsäureäthylester innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet, mit 800 ml Wasser zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 71,2 g, F. 195 bis 198°C.
D) 2- £[3- \_[Jj , 4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxyIr-2-pyridinyljcarbonyl]-amino]-2-OXO-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-hy- " drazincarbonsäure-1,1-dimethyläthylester
31,5 g (0,08 Mol) 3- [£( Phenylmethoxy)-carbonylj-amino]-2-oxo-1 - imidazolidine arbonsäure-2- [_{1 , 1 -dimethyläthoxy) -carbonyl]-hydrazid werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird die Lösung mit 16 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 %) versetzt und Wasserstoff durch das gerührte
7 £ F) 31
Reaktionsgemisch geleitet. Nach 1 Stunde wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit 19,62 g (0,08 Mol) O-Benzylcomenaminsäure, 0,48 g Dimethylaminopyridin und 0,64 g N-Hydroxybenzotriazol'versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 18,13 g (0,088 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur versetzt. Anschließend wird das Gemisch über Nacht gerührt. Der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einge- - dampft. Der Rückstand wird mit Wasser, dem zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,5 Natriumhydrogencarbonat zugesetzt war, digeriert. Der Niederschlag wird filtriert. Es werden 36 g der Titelverbindung erhalten.
E) 3- [[|j , 4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy ) -2-pyridinyl] carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidincarbonsäurehydrazid
300 ml Trifluoressigsäure werden bei -100C unter Rühren mit 36 g 2- \Jjß- [JJj , 4-Dihydro-4-oxo-5- ( phenylmethoxy) -2-pyridinyl]-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]- hydrazincarbonsäure versetzt. Das.Gemisch wird 1 Stunde bei 00C gerührt und die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, es werden 41 g des Trifluoracetatsalzes der Titelverbindung er halten. Das Trifluoracetatsalz wird unter Kühlen in Wasser
suspendiert und der pH-Wert der Suspension durch Zugabe von 2N Natronlauge auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 21,9 g der Titelverbindung erhalten.
F) 3-[[( 1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidincarbonsäurehydrazid
21,9 g 3-[[[1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl] carbonyl]-amino]-2-oxo-1-imidazolidincarbonsäurehydrazid werden in 250 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 75 ml Bis-Trimethylsilylacetamid versetzt und das
η Hn ο ο O7n;:oj
Gemisch gerührt, bis eine Lösung vorliegt. Die Lösung wird mit 10 g Palladium-auf-Aktivkohle (10 %) versetzt und Wasserstoff durch das heftig gerührte Gemisch geleitet. Die Debenzylierung ist nach 1 Stunde beendet. Nach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag der Titelverbindung mit 15 ml Methanol und 10 Tropfen Essigsäure versetzt. Die Ausbeute beträgt 10,8 g. Dieses Rohprodukt wird mit 150 ml Äthanol gerührt, wobei 8,8 g der Titelverbindung mit'einem F. von < 2050C (Zers.) gebildet werden.
G) (S)-[i-[_[Q[2-[[3-I]Qi ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-i-imidazolidinyl]-carbonyl]-hydrazine/] -sul.f onyl]_-amino] -carbonyl"] -2-oxo-3-azetidinyl]J carbaminsäurephenylmethylester
Eine Suspension von 5,9 g (0^02 Mol) rohem 3- [_[_ (1 ,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl] -amino]-2-oxo-i-imidazolidincarbonsäurehydrazid wird mit 14,9 ml (0,08 Mol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt und das Gemisch bei 500C gerührt, bis eine Lösung entsteht (Lösung A) .
Eine Suspension von 4,4 g (S)-3-£QPhenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinon (0,02 Mol) in 160 ml Essigsäuremethylester wird mit 1,76 ml Chlorsulfonylisocyanat bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt (Lösung B) .
Lösung B wird unter Eiskühlung mit Lösung A versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wird das Gemisch mit 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nocheinmal 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin dazugegeben und anschließend Eiswasser. Das Gemisch wird 1 Stunde heftig gerührt und die Schichten dann getrennt. Die wäßrige Phase wird auf pH 3 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Die Ausbeute an der rohen-
-1 33-Titelverbindung beträgt 5,3g.
Das Rohprodukt wird in Aceton/Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Nach der Entfernung des Acetons unter vermindertem Druck wird die wäßrige Lösung filtriert und lyophilisiert. Es werden 5,5 g des rohen Natriumsalzes der Titelverbindung erhalten. Die Chromatographie des rohen Natriumsalzes an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer ergibt 0,64 g 2_o reines Produkts. Dieses wird in Wasser gelöst und mit 2N Salzsäure angesäuert, wobei die Titelverbi,ndung in einer Ausbeute von 0,5 g ausfällt.
H) (S)-N-[3-[[2-[[Q3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl)-carbonylj ic amino]]-sulfonyl]]-hydrazinoj1-carbonyl]]-2-oxo-1-imidazolidinyl]] -1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarboxamid
Ein Gemisch aus 0,5 ml Thioanisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird mit 0,5 g ( S) - [j - LLCL2-LG3- CQ 1 ' 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-pyridinyl)-carbonyl]-amino]T-2-oxo-1-imidazoli- dinyl]]-carbonyl]] -hydrazino]] -sulfonyl]] -aminqj -carbonyl]] -2-oxo-3-azetidinyl]] -carbaminsäurephenylmethylester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureätyhlester digeriert. Es wird die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
. I) []3S( Z)]] -2- £[[]1 - Q2-Amino-4-thiazolYl3 -2- (CQ - CCCC2" CC3-
LL^ , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]}-oQ aminoJ-2-oxo-i -imidazolidinyl]] -carbonylj -hydrazino]] sulfonyl]] -amino]] -carbonylj -2-oxo-3-azetidinyl] -amino]] -2 oxoäthylidenj -amino]] -oxy][-2-methylpropionsäurediphenylmethylester
Eine Lösung von 0,35 g (0,0008 Mol) (Z) -2-Amino-öi'- [[2- (diphenylmethoxy)-1,1-dimehtyl-2-oxoäthoxyJ-imino|-4-thiazol-
-ftiflßfi-
1. essigsaure in 10 ml Acetonitril wird mit 0,34 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemischwird auf -30°C abgekühlt und mit 0,17 ml Diphenylchlorphosphat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -300C gerührt (Lösung A).
Eine Suspension von 0,008 Mol ( S ) -N- [_3- QjE- QQQ( 3-Amino-2-oxo-1 -azetidinyl) -carbonyl^ -amino]] -sulf o'nylj -hydrazinoj -carbonyl] 2-oxo-1-imidazolidinyl]-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-pyridincarboxarnid in 6 ml Essigsäureäthylester wird mit 0,7 ml Bis- · Trimethylsilylacetamid versetzt (Lösung B).
Lösung A wird bei -300C mit Lösung B versetzt. Das Gemisch .wird 2 Stunden bei -100C und 1 Stunde bei 00C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Behandlung des Rückstands mit Wasser werden 0,7g der TitelverbLndung mit einem F. von 155°C (Zers.) erhalten.
J) Di-Natriumsalz der Q3S ( Z )]-2- Q[Ql - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2-LE1 - [[[[2- QQ3" LQ( 1 . 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]] -amino] -2-oxo-i -imidazolidinyl] -carbonyl] hydrazino]-sulfonyl]-aminoj-carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl] amino]-2-oxoäthylidenJ-aminoJ-oxy-J-2-methylpropionsäure
Eine Suspension von 0,7 g (0,00077.MoI) [_3S ( Z )J-2- Q[[1 - [2-Amino-4-thiazolyl] -2- QQi -QQ[[2- QQ3- [Q 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl]_-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinyl] carbonylj -hydrazino] -sulf onylj -amino] -carbonylJ-2-oxo-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden] -amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester in 1 ml Anisol wird mit 6 ml Trifluoressigsäure bei -100C versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -100C gehalten und anschließend bei -100C mit Äther versetzt. Dabei fällt das Trifluoracetat der freien Säure des Ausgangsstoffes in einer Ausbeute von 0,5 g aus.
Der Niederschlag wird unter Kühlung in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension durch Zugabe von 2N Natron-
lauge auf 5,5 eingestellt. Nach dem Gefriertrocknen werden 0,55 g des Rohproduktes erhalten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gereinigt. Die Ausbeute an gereinigter Titelverbindung beträgt 0,1 g.
Beispiel 23
Di-Natriumsalz der [3S ( Z)}-2- [[(j - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-[£i - [[QCC.2- [_{1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carb-ηΥΐ] -^-methylhydrazino] -sulfonyl]] -amino- -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl^-amincTJ -2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] -2-methy 1-propionsäure
A) 1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-2-pyridincarbonsäure-1-methylhydrazid
0,15 Mol N,O-Dibenzylcomenamylchlorid werden unter Eis-. kühlung in 150 ml Dichlormethan suspendiert. Die Suspension wird mit 26,2 ml (0,5 Mol) Methylhydrazin und anschließend mit 150 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die trübe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser digeriert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei 26,3 g Rohprodukt erhalten werden.
Die Umkristallisation des Rohproduktes aus Wasser ergibt 12,7 g der reinen Titelverbindung mit einem F. von 138 bis 142°C.
B) (S)-1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 -(phenylmethyl)-2-pyridincarbonsäure-1 -methyl-2- Q[£[j2-oxo-3- [Γ( phenylmethoxy ) -carbonyl^ -amino] -1 -azetidinyl]] -carbonylj -amino] sulfonylj-hydrazid
1,82 g (0,005 Mol) 1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-2-pyridincarbonsäure-1-methylhydrazid werden in 20 ml Essigsäureäthylester suspendiert. Die Suspension
-Q-in OC O "7 η ;- ο ι
250
wird bei Raumtemperatur mit einer Gesamtmenge von 1,85 ml (0,01 Mol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 500C gerührt (Suspension A) .
1,1 g (0,005 Mol) (S)-3- ££( Phenylmethoxy-)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon werden bei Raumtemperatur in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit 0,5 rnl 'Chlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatür gerührt, wobei sich eine Lösung bildet (Lösung B).
Lösung B wird unter Eiskühlung mit 1,2 ml Triethylamin und anschließend mit 20 ml Dichlormethan und Suspension A versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur ge-' rührt. Die leicht trübe Lösung wird mit 30 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser versetzt und das Gemisch dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Der pH-Wert der wäßrigen Phase beträgt 6,5 bis 7. Sie wird mit 60 ml Essigsäureäthylester versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Essigsäureäthylester (1 : 3) gewaschen. Die. vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 4,5 g eines Sirups erhalten, welcher beim Stehen über das Wochenende auskristallisiert. Nach der Behandlung mit Äther werden 2,6 g der Titelverbindung erhalten.
C) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure-2-LTB 3-amino-2-oxo-1-azetidinyl)-carbonyl]-amino]-sulfonyl] -1-methylhydrazid-trifluoracetat-Salz
Eine Lösung von 2 g (S)-1 ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phenylmethoxy)-1 - ( Phenylmethyl) -2-pyridincarbonsäure-1 -methyl-2- [[£Ε.2-°ΧΟ~ 3- [£(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinyl]-carbonyl]-amino]-sulfonyl]_-hydrazid in 60 ml Dimethylformamid wird mit
1,1 ml Trifluoressigsäure und anschließend mit 1 g Palladiurn-auf-Aktivkohle (10 %) versetzt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wird 60 Minuten lang unter Rühren Wasserstoff durch die Lösung geleitet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, 'wobei 1,1 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 86,6 % erhalten werden.
D) £3S(Z)]-2-[£[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[lj-[[[[2-|j1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-2-methyl- hydrazino]_ -sulfonyl] -aminoj -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl]-. amino]-2-oxoäthyliden]-aminoJ-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester
Eine Suspension von 0,88 g (0,002 Mol) ( Z) -2-Amino-QT- [[2-(diphenylmethoxy) -1 ·, 1 -dimethyl-2-oxoäthoxy] -imino] -4-thiazolessigsäure in 30 ml Acetonitril wird mit 0,7 ml ("0,005 Mol) Triäthylamin und anschließend bei -300C mit 0,44 ml (0,002 Mol) Diphenylchlorphosphat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -300C gerührt (Lösung A).
Eine Suspension von 1,2 g (0,002 Mol) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure-2- [_[_[{ 3-amino-2-oxo-1 -azetidinyl) carbonylj-amino]-sulfonyl] -1-methylhydrazid-trifluoracetat-Salz in 30 ml Ess-igsäureäthylester wird mit 2 ml (etwa 0,008 Mol) Bis-Trimethylsilylacetamid bei Raumtemperatur versetzt, wobei sich nach 30 Minuten eine klare Lösung bildet (Lösung B).
Lösung A wird innerhalb von 10 Minuten bei -30°C tropfenweise mit Lösung B versetzt. Die Temperatur wird 1 Stunde lang bei -100C und eine weitere Stunde bei 00C gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Es werden nach dem Filtrieren und Trocknen
2,4g der rohen Titelverbindung erhalten.
378531
E) Di-Natriumsalz der ]~3S ( Z )] -2- [[[i - ( 2-Amino-4-thiazolyl) 2" CD - LCEC2-D 1 - 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-c arbonyl][-2-me thy lhydrazinoQ-sulfonyl] -amino- -carbonyl'] 2-oxo-3-azetidinyl].-amino]-2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] 2'-methylpropionsäure
Ein Gemisch von 20 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol wird bei -100C mit 2,4 g des rohen [_3S ( Z )~\-2- [[Qi - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[i - CLCC2" D 1 - 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-2-rnethylhydrazino]-sulf onyl]-amino] carbonyl]_-2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden] -amino] oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethylester versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -100C gerührt und das Reaktions-. produkt dann durch Zugabe von Äther bei -1O0C ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 1,12 g des rohen Trifluoracetats der Titelverbindung.
Durch Zugabe von 2N Natronlauge zu einer Suspension in Aceton/Wasser wird das Rohprodukt in das Natriumsalz umgewandelt und lyophilisiert. Das Natriumsalz wird durch Chromatographie an makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gereinigt,.wobei mit Wasser eluiert wird. Die Ausbeute beträgt 0,25 g.
Beispiel 24 (3S) -2- [Qj - ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2- [Jj - [![[[( 1 ,.4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfonyl]-amino]-carbonyl] -2--oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden~[ -amino] oxy]-2-methy!propionsäure
A) 2-(Hydroxymethy1)-5-(phenylmethoxy)-4H-pyran-4-on
Eine Suspension von 56,8 g (0,4 MoI) 5-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-on in 400 ml Methanol wird mit 16 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml warmem Methanol und anschließend mit 50,6 g (46 ml, 0,4 Mol) Benzylchlorid behan-
378531
delt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und in 1 Liter Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird a-bfiltriert und mit etwa 1,5 Liter Wasser, 200 ml Äthanol und 400 ml Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen unter einem hohen Vakuum beträgt das Gewicht des Produktes 55,7 g.
B) 1,4-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-5-(phenylmethoxy)-4-pyridinon
Ein Gemisch aus 9,65 g (41,59 mMol) 2-Hydroxymethyl-5-(phenylmethoxy ) -4H-pyran-4-on , 95 ml konzentriertem Ammoniak und 20 ml Äthanol wird unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Es werden nocheinmal 75 ml Ammoniumhydroxid zugegeben und das Gemisch dann 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Der erhaltene braune Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral ist. Das Rohprodukt wird in- Äthanol suspendiert, filtriert, mit Äthanol und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck, getrocknet. Die Ausbeute der Tielverbindung beträgt 7,61 g.
20 "
C) 1 -(Chlormethyl)-1 ,4-dihydro-5-(phenylmethoxy)-4-pyridinonhydrochlorid
Eine Suspension von 3 g (12,99 mMol) 1,4-Dihydro-2-(hydroxy-. methyl)-5-(phenylmethoxy)-4-pyridinon in 15 .ml Chloroform wird unter Argon auf 00C abgekühlt und mit 6,1 ml (83,62 mMol) Thionylchlorid behandelt. Nach einigen Minuten bildet sich eine homogene Lösung. Nach weiterem 5-minütigen Rühren fällt ein cremefarbener Feststoff aus. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch unter Rückfluß 45 Minuten erwärmt. Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt und das weiße suspendierte Produkt filtriert, mit Chloroform und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 3,65 g
35
-310.86- 37803Ί
-140-D) 2-(Azidomethyl)-1,4-dihydro-5-(phenoxymethyl)-4-pyridinon
Ein Gemisch aus 3,59.g (12,54 rnMol) 1 - (Chlormethyl ί-1 , 4-dihydro-5-(phenylmethoxy)-4-pyridinonhydrochlorid, 4,08 g (62,7 mMol) Natriumazid und 2,19 ml (12,54 mMol) Diisopropyläthylamin in 60 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 3 1/2 Tage unter Argon gerührt. Es werden nocheinmal 4,08 g Natriumazid zugegeben und das Gemisch dann 2 Stunden auf 45 bis 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen, wobei ein unlöslicher weißer Feststoff ausfällt. Der pH-Wert des Überstandes wird mit verdünnter Salzsäure von 8,5 auf 7,5 erniedrigt und der weiße Feststoff dann filtriert. Nach dem Waschen mit Wasser, Aceton und Hexan wird der Feststoff unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 2,81 g.
E) 2-(Aminomethyl)-4-OXO-5-(phenylmethoxy)-pyridin
Eine Suspension von 2,030 g (7,93 mMol) 2-(Azidomethyl)-1,4-dihydro-5-(phenoxymethyl)-4-pyridinon und 200 ml Platinoxid wird in 100 ml Dimethylformamid 6 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 1,5g der Titelverbindung als graues Pulver erhalten.
F) ( 3S )-1-[£[[[( 1 , 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyD-. m e thy lj -amino- -sulfonyl]] -aminoj -carbonyl"] -2-oxo-3-[£(phenylmethoxy)-carbonyl^ -amino] -azetidin
Eine gerührte Suspension von 2,330 g (10,13 mMol) 2-(Aminomethyl )-4-OXO-5-(phenylmethoxy)-pyridin in 60 ml Essigsäureäthylester wird mit 3,76 ml (20,26 mMol) N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf
-81(186- 378Ü31
O0C abgekühlt. Gleichzeitig wird eine gerührte Suspension von 2,228 g (10,-13 mMol) ( S ) -3- {_{_{ Phenylmethoxy ) -carbonyl] amino]-2-azetidinon in 60 ml Essigsäureäthylester mit 882 uLiter - (10,13 mMol) Chlorsulfonylisocyanat versetzt. .
Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C abgekühlt und, mit 4,23 ml (30,39 mMol) Triäthylamin und einer Lösung des vorstehend beschriebenen silyliertem 2-(Aminomethyl)-4-OXO-5-(phenylmethoxy)-pyridins versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
- Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Acetonitril/Wasser (40 : 60) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird auf 2,9 eingestellt, wobei sich ein dickes Öl abtrennt. Nach dem Kühlen auf 5°C verfestigt sich das Öl. Der Feststoff wird abgetrennt, viermal mit Wasser gewaschen und unt'er vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,4 g der rohen Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wird in einem kleinen Volumen Dimethylformamid gelöst und auf eine Säule (1 Liter) von makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer aufgetragen. Die Säule wird mit einem stufenweisen Gradienten von Aceton/Wasser eluiert. Der gewünschte EStoff wird bei etwa 65 % Aceton eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.
25. Es werden 2,69 g der Titelverbindung erhalten.
G) (3S)-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[i-[[[L[U ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfonylj-amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethyl- ester
912 mg (1,64 mMol) ( 3S )-1-[[[[[(1 , 4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfonyl]-amino]-carbonyl]-2-OXO-3- £Γ_( phenylmethoxy) -carbonyl] -amino] -azetidin , 625 mg (3,28 mMol) p-Toluolsulfonsauremonohydrat und 190 mg 10%iges
-RififlK- 378531
Palladium-auf-Aktivkohle in 16 ml Dimethylformamid werden in einer Wasserstoff atmosphäre gerührt, bis 3,28 rnMol (73 ml) Wasserstoff verbraucht sind (etwa 3 Stunden).
Eine gerührte Lösung von 846 mg (1,804 mMol) ( Z )-2-nC.2-(diphenylmethoxy) -1,1 -dimethyl-2-oxoäthoxyj-imino] -4-thiazolessigsäure in 16 ml Dimethylformamid bei -200C wird mit 374 uLiter (1,804 mMol) Diphenylchlorphosphat und 450 uLiter (3,28 mMol) Triäthylamin versetzt.
Die Lösung wird 1 Stunde bei -200C gerührt und dann mit dem vorstehend beschriebenen Gemisch der hydrierten Verbindung versetzt. Anschließend werden 921 uLiter (6,6 mMol) Triäthylamin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -200C und dann über Nacht bei 5°C gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl in einem geringen Volumen Aceton/Wasser (75 : 25, pH 5,2) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 20 ml Dowex 50x2-400 (K+) in Aceton/Wasser (35 .: 65) gegeben. Nach 40 Minuten wird das Gemisch filtriert und das Filtrat lyophilsiert, wobei man 2,1 g eines Feststoffes erhält. Der Feststoff wird in einer geringen Menge Acetonitril/Wasser (40 :60, pH 5,6) gelöst und auf eine Säule (800 ml) von makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer aufgetra-
'gen. Die Elution erfolgt stufenweise mit einem Acetonitril/ Wassergradienten. Das gewünschte Produkt wird bei etwa 30 % Acetontril eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilsisiert, wobei man die Titelverbindung
30. erhält.
H) (3S)-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[£i-[[[[[(1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methyl]-amino]-sulfonyl]-amino] -carbonyl] -2-oxo-3-azetidinyl] -amino] -2-oxoäthyliden]-aminoj-oxy]-2-methy!propionsäure
-810.86- 378531
-1 43-
Eine gerührte Suspension von 131 mg (0,113 mMol) (3S.)-2-OZD -(2-Ami no-4-thiazolyl)-2- £jj - [][X[][]( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-methylj-aminoj-sulfonylj-aminojcarbonylJ-2-oxo-3-azetidinylJ -aminoj -2-oxoäthylidenJ-arninoj-oxyJ-2-methylpropionsäurediphenylmethylester in 3 ml Dichlormethan und 0,3 ml Anisol wird bei 00C tropfenweise mit 4,7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei 50C werden 2 ml Toluol zugegeben und die flüchtigen Stoffe dann unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wird dreimal mit 4 ml Hexan gewaschen und der Feststoff dann mit 10 ml Äther digeriert. Der Feststoff wird einmal mit 10 ml Äther gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die vorstehende Umsetzung und Aufarbeitung werden mit 0,166 mMol ( 3S)-2-[[JJ - ( 2-Amino-4-
^ 5 thiazolyl)-2-[£i-[£CLD 1 ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methylj-aminoj-sulfonylj-aminoj-carbonylj-2-oxo-3-azetidinylj-aminoj-2-oxoäthylidenJ-aminoj -oxy~| -2-methylpropionsäurediphenylester wiederholt. Die rohen Feststoffe werden vereinigt, in 2 ml.Acetonitril/Wasser (40 : 60, pH 2,5) gelöst und an einer Säule (200 ml) von makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer chromatographiert. Zur EIution wird ein Acetonitril/Wassergradient verwendet. Das gewünschte Produkt wird bei Acetonitril/Wasser (20 : 80) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilsiert. Es werden 103 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem F. von 1800C (Zers.) erhalten.
-310.86- 378t:3i
Claims (2)
- (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIR2I2 (VII)NH2 1N-C-NH-SO9-Rmit einem von einer R -Carbonsäure stammenden R -Acylrest acyliert, oder(2) eine. -CO-Nder allgemeinen Formel IX1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen_der allgemeinen Formel IR-,R1-NEVCH.-N-C-NH-SO2-Roder pharmakologisch verträglicher Salze davon, in denenι—ι s jrVoKR -An-N N-A 2-C-Ar^N^9 οQ-N-A2-C-A^N-A.- W3 I/ \ [I lA-N N-A,- -N^1VlV => IOHoaer-NH-A,-C-AbedeutetR1 einen von einer Carbonsäure stammenden Acylrest darstellt; R2 und R^ die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkinylrest, einen Cycloalkylrest, eine-°1O«B- 378531Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterozyklus (nachstehend mit R bezeichnet) darstellen, oder einer der Reste R0 und R3 ein Wasserstoffatom ist und der andere einen Azido-, Halomethyl-, Dihalomethyl-, Trihalomethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl-, Carboxyl·-, -CH X - (wobei X. einen Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituierten Phenyl)-carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituierten Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierten Phe-0
nyl-, Cyano-, -A-C-NXgX -, -S-X« oder einen -0-X0-ReSt be-. deutet (wobei A, X0, X^ und X_ wie nachstehend beschriebenZb /• definiert sind), einen -S-X„- oder -0-X0-ReSt (wobei X„ einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierten Phenylalkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierten Phenylalkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierten Phenylcarbonyl- oder einenHeteroarylcarbonyl-Rest bedeutet), einen -O-C-X. oderX3 *5-S-C-X.-Rest (wobei einer der Reste X3 und X. ein Wasser- *5Stoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, oder X, und X. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten, und X1-einen Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierten Phenylcarbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, substituierten Phenylalkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, substituierten Aminocarbonyl- oder Cyano-Rest bedeutet),0
oder einen -A-C-NX5X7-ReSt bedeutet, (wobei A eine -CH=CH-,-(CH0) -, -(CH„) -O-, -(CH„) NH- oder -CHO-S-CHO-Gruppe be-2m zm Zm Z Zdeutet, m den Wert 0, 1 oder 2 hat und Xg und X7 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten oder X5 ein Wasserstoffatom und X7 eine . Aminogruppe, substituierte Aminogruppe, einen Alkanoylaminorest oder einenAlkoxyrest bedeutet oder X5 und-810HK- 37853-1]_ X7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterozyklus bedeuten);. 0 0A eine Einfachbindung, -NH-C-, -NH- oder -NH-NH-C- darstellt; ' 0A2 eine Einfachbindung, -NH-, -CH2-CH2NH- oder -C-NH-NH-bedeutet;A3 -(CH2) - ist, wobei ρ den Wert 0 oder 1 hat, oder0 0 .-NH-C-NH-, -NH-C-NH-CK2-, -NH-CH2-, -0-CH9-0 0il ' Ii
-CH2-C-NH- oder -CH9-C-NH-CH2- bedeutet;NH-, -NHA4 -NH-, -(CH2) - , -(CH2) -NH-, -NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH-CH.XI 2oder N- darstellt, wobei X ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, ρ den Wert 0 oder 1, und γ den Wert 2, 3 oder 4 aufweist; A eine Einfachbindung, -CH9-, -NH-CH9-, -N=CH- oder 0-C-NH-(CH2) - darstellt, wobei q den Wert 0 oder 1 hat; und Ag eine Einfachbindung, -CH=CH- oder - (CH9),-bedeutet, wobei t den Wert 1,2, 3 oder 4 aufweist, gekennzeichnet dadurch,, daß man - (2) eine. -CO-NH-SO R-Aktivierungsgruppe in eine Verbindung\:h (Ji-R3c NHeinführt.-Q in Q R-
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