CH670828A5 - - Google Patents
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Description
DESCRIPTION Les composés de formule I
RX-NH
[2
i R-
*ch-
I
•hr yZ N-C-NH-SO--R ,
J/ Il - ^
S -
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, font preuve d'une action antibactérienne.
35 Dans la formule I, et dans l'ensemble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous.
R est o
40
, , o rf >-oh
1 h il 1
-A. -N N-A- -C -N"
1 Y
H
iH
A«»
/ \ n jj m i i j rr
-A. -N N-A-'C-AgN' , -A, -N ,N-A_
45 1 \ / 2 6^ 1 b j
-NH-A-—
3 I H
-nh-a4-<ü-ä£ -1
itVoh avec un radical acyle R, dérivant d'un acide carboxylique.
Ri est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique; 60 R2 et R3 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, ou phényle éventuellement substitué, ou un hétérocycle à 4,5,6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par Rx), ou bien l'un de R2 et R3 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halomé-östhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phé-nyléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2Xi [où X! est un radical azide, amine (NH2), hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)-
5
670 828
carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano,
-A-C-NXgX7,
-S-X2, ou -0-X2 (où A, X2, X6 et X7 sont tels que définis ci-après)] , -S-X2 ou -0-X2 [où X2 est un radical alkyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbo-nyle, ou hétéroarylcarbonyle],
O O
-NH-C-NH-NH, -C-NH-NH-, ou -N-
ch2x où X est un atome d'hydrogène ou un groupement carboxyle ou 5 carbamoyle et p est égal à 0 ou 1, et y est égal à 2, 3 ou 4; A5 est une liaison simple ou un groupement de formule
-CH2-, -NH-CH2", -N=CH-,
10
h
?3
-0-C-X4 ou -S-C-X4 Xr X„
[où l'un de X3 et X4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; et X5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, ami-nocarbonyle
(NH2-C-),
(amino substitué)carbonyle ou cyano (-C=N)], ou O
-A-C-NXgX-,
[où A est -CH=CH-, (CH2)m-, -(CH2)m-0- (CH2)m-NH-, ou -CH2-S-CH2-, m est égal à zéro, un ou deux, et X6 et X7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou phényle éventuellement substitué, ou bien Xg est un atome d'hydrogène et X7 est un groupement amine éventuellement substitué, alcanoylamine ou alcoxy, ou encore XfS et X7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons];
A! est une liaison simple ou un groupement de formule
O O
-NH-C-, -NH- ou -NH-NH-C- ;
A2 est une liaison simple ou un groupement de formule
O
-NH-, -CH2-CH2~NH-, ou -C-NH-NH- ;
A3 est -(CH2)p- où p est égal à 0 ou 1,
-(CH2) - où p est égal à 0 ou 1,
ou -C-NH-(CH~) -2 q ou q est égal à 0 ou 1;
15 Â6 est une liaison simple ou un groupement de formule -CH=CH- ou (CH2)t- où t est égal à 1, 2, 3 ou 4,
Les symboles précédents (Ab A2, A3, A4, Aset A6par exemple) sont utilisés pour représenter des groupements d'atomes multiples. Ces groupements sont insérés dans les 20 formules développées représentées ici, dans l'ordre dans lequel ils se présentent (c'est-à-dire de gauche à droite). Par exemple, si R est
25
30
et Al est -NH-C-,
O II
35 le groupement R serait -NH-C-N^ ,N-
Y
h
40
et non
1? r-
-c-nh-n n-
Y
jj 8
-NH-C-NH-, -NH-C-
fl
•NH-CH2-, -NH-CH2-, -O-CH2-
CH--C-NH-, ou -CH2~C-NH-CH2-;
A4 est
-NH-, -(CH2) -, -(CH2)y-NH-,
On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes « utilisés pour décrire les ß-lactames de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins d'être plus limitées dans des cas précis), soit isolément soit en tant que parties de groupements plus importants.
50 Les termes «alkyle» et «alcoxy» désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone ont la préférence.
Les termes «cycloalkyle» et «cycloalcényle» désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes 55 de carbone.
Le terme «alkyle substitué» désigne des radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs (de préférence 1,2 ou 3) atomes ou groupements azide, amine (-NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, co phényloxy, (phényl substitué)oxy, mercapto, alkylthio, phényl-thio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.
Les termes «alcanoyle», «alcényle» et «alcynyle» désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone.
65 Les termes «halogène» et «halo» désignent les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Le terme «phényle substitué > désigne un radical phényle substitué par 1,2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NH;),
670 828
halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à4atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), alcanoyloxy, aminocarbonyle ou carboxy.
L'expression «hétérocycle à 4,5,6 ou 7 chaînons» (désigné par «Rx») désigne des radicaux aromatiques et non aromatiques, éventuellement substitué, qui contiennent un ou plusieurs (de préférence 1,2 ou 3) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les atomes et groupements oxo (=0), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furfuryli-dèneamine
(
Gr
,CH=N-
),
liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme «acyle» ; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de radicaux acyle sont:
(a) les radicaux aliphatiques de formule
0
M
R -C-a dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio. 15 (b) les radicaux aromatiques carbocycliques de formule
10
benzylidèneamine et alkyle substitué (dans lesquels le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone). Un type de «hétérocycle à 4, 5,6 ou 7 chaînons» est le radical «hétéroaryle». Le terme «hétéroaryle» désigne les hétérocycles à 4,5,6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques. Des exemples de radicaux hétéroaryle sont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazo-lyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyri-midinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle, éventuellement substitués. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire de radicaux hétérocycles totalement ou partiellement saturés) sont les radicaux azétidinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrro-lidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahy-droazépinyle, éventuellement substitués. Des exemples d'hétérocycles à 4,5,6 ou 7 chaînons substitués sont les radicaux 1-alkyl-3-azétidinyle, 2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyle,3-benzylidèneamino-2-oxo-l-imidazoli-dinyle, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle,3-benzyl-2-oxo-l-imidazoli-dinyle, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle,3-[alcoxycarbonyl)amino]-2-oxo-l-imi-dazohdinyle, 3-[2-[(alcoxycarbonyl)amino]éthyl]-2-oxo-l-imida-zolidinyle, 2-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle,2-oxo-l-hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydrofuranyle, 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5-dioxo-l-pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipé-razinyle et 4-phényl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle.
Le terme «amine substitué» désigne un groupement de formule -NHgXg dans laquelle Xs est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, etX9 est un radical alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)al-kyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amine (-NH2).
Le terme «acyle» désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle. Certains radicaux acyle sont, bien entendu, préférés, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention. Des exemples de radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la série des ß-lactames, y compris l'acide 6-amino-pénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalo-sporaniqueet des dérivés; voir, par exemple, «Cephalosporins andPenicillins», édité par Flynn, Academic Press (1972) , la • demande de brevet allemand N° 2 716 677 publiée le 10 octobre
1978, le brevet belge N° 867 994 publié le 11 dédembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4152 432 délivré le 1er mai
1979, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 971778 délivré le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'AmériqueN° 4172199 délivré le 23 octobre 1979, et le brevet britannique N° 1348 894 publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence. La
20
25
30
35
40
45
50
55
O 11
(ch2)n-c-,
I W
(' NV- ch--0-c-
*b c?°-
0
J-,
R
R,
0^-
O II
c^-c- ou
R
Ä-
o il
—CH2-S-C-
' où n est égal à 0,1,2 ou 3 ; Rb, Rc et Rd sont chacun, 60 indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène , un groupement hydroxyle, nitro, amineou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle ; et Re est un groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement car-65 boxyle protégé, un radical formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkyl-thio)thioxométhyl]thio.
Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule
HO
ch--c-,
-c-,
ho'
CK-C-
(Re est de préférence un sel carboxylique ou un sulfosel) et
(Re est de préférence un sel carboxylique ou un sulfosel).
(c) Les radicaux hétéro aromatiques de formule
O
Bf-{CH2)n^-'
O 1/
rf-ch-c-
R
e
O 11
rf—o—ch2-c- ,
O ti rf-s—ch2-c- ,
O O
n n où n est égal à 0,1,2 ou 3 ; Re est tel que défini ci-dessus ; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5,6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué, contenant 1,2,3 ou 4 (de préférence 1 ou2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux, thiényle, fur y le, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thia-diazolyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les atomes d'halogènes, les groupements hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, les radicaux trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou
O
• Il hooc-ch-chi-o-c-nh— .
! 2
nh2
Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux des formules précédentes dans lesquels Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thi-ényle, 2-furanyle, ou 6-aminopyridin-2-yle.
670 828
d) Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbo-nyl]amino]arylacétyle de formule
Il II f \
-c-ch-nh-c-n n-r,
I \ / 11 .
R J ^
g o o dans laquelle Rg est un groupement aromatique (y compris les groupements aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule et les groupements hétéroaromatiques qui sont inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto, ou un radical arylméthylène-amine (c'est-à-dire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule
O
-NH-C-R ' 9
dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus) ou alkylcarbonyl-amine.
Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbo-nyl]amino]arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthy-lèneamine.
(e) Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle de formule
-f-C=N-0-R.
I l dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rj est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle,
^ V 2 1,2 ou 3 —c-cooh
2-pyrrazolylméthyle, (2-oxo-3-pyrrolidinyl)méthyle, alkylami-nocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire de formule
O
-C-NH-Rg dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus) ou alkyle substitué (le radical alkyle étant substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkyl-thio, aromatiques (tels que définis par Rg), carboxyle (y compris les sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihv-droxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, dial-coxyphosphinyle ou tétrazolyle).
Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical 2-amino-4-thiazo-lyle. On préfère également les radicaux dans lesquels R; est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
670 828
(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle de formule
O O
I! Il
-C-CH-NH-C-R.
I J
R
g dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rj est un groupement
<ch2> «tramine, alkylamine (cyano alkyl)amine, amide, alkylamide, (cya-noalkyl)amide,
NH II
NH-l 2
O II
-CH2-NH-C
-CH-CH2-C-NH-CH3,
-O" '
H0V
2H°2-N(CE2-CE2-°H)2( "Ctf3'
OH
:N ^ if'—N N -C H ' ou
Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent les radicaux dans lesquels Rj est un groupement amine ou amide. On préfère également les radicaux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle.
(g) Les radicaux [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbo-nyl]amino]arylacétyle de formule
O O
Il II '
-C-CH-NH-C-N
I
R
g o n c
rRk
CH2—CH2
dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rk est un atome d'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, arylméthylèneamine (c'est-à-dire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus),
O
ft
-C-R
m
(où Rm est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par halogène), un groupement aromatique (tel que défini par Rg ci-dessus), ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto.
Les radicaux [[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]-amino]arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle. On préfère également les radicaux dans lesquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle, phénylméthylène-amine ou 2-furylméthylèneamine.
Les composés de cette invention forment avec diverses bases minérales et organiques des sels basiques qui entrent également s dans le champ d'application de cette invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels formés avec des bases organiques, par exemple la dicyclohexylamine, le benzathine, la N-méthyl-D-glucamine, l'hydrabamine, et les bases similaires. On 10 préfère les sels pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
On peut faire cristalliser ou recristalliser certains des composés de cette invention dans des solvants contenant de l'eau. 15 Dans ces cas-là, ilpeut se former del'eau d'hydratation. Cette invention englobe les hydrates stoechiométriques ainsi que les composés contenant des quantités variables d'eau qui peuvent être produits par des procédés tels que la lyophilisation.
Les ß-lactames de formule I contiennent au moins un centre 20 chiral - l'atome de carbone en position 3 du noyau ß-lactame auquel le substituant acylamine («RrNH-») est fixé. Cette invention a pour objet les ß-lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au centre chiral occupant la position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration sur .25 l'atome de carbone occupant la position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple). Sont également inclus dans le champ d'application de cette invention les mélanges racémiques 30 qui contiennent les ß-lactames décrits ci-dessus.
Les ß-lactames de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont actifs contre les organismes gram-positifs et gram-négatifs. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections 35 bactériennes (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez les espèces de mammifères, tels que les animaux domestiques, par exemple le chien, le chat, la vache, le cheval, et les animaux similaires et chez l'homme.
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammi-40 fères, un composé de cette invention peut être administré àun mammifère malade dans une quantité d'environ l,4mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les pénicillines et les 45 céphalosporines au foyer de l'infection sont également envisagés avecles ß-lactames de cette invention. Ces modes d'administration comprennent l'administration orale, intraveineuse et intramusculaire, et sous forme de suppositoires.
On peut préparer les ß-lactames de formule I à partir d'une 50amino-2-azétidinone 3-protégée, de formule II
R,-m
4 \
55
/
CH-
A_
R, i 2
-C-R-I --NH
Dans la formule II, et dans l'ensemble de la description, le 60 symbole «R4» désigne un groupement protecteur de la fonction amine. Ces groupements sont bien connus dans le domaine de la chimie des ß-lactames, et le groupement particulier choisi n'est pas crucial. Les radicaux benzyloxycarbonyle, trityle et t-butoxy-carbonyle sont des exemples de groupements protecteurs. La 65 réaction d'un ß-lactame de formule II avec un isocyanate de formule III
0=C=N-S02-Y,
670 828
dans laquelle Y est un substituant labile tel qu'un atome de chlore, donne le composé correspondant, de formule IV
r r4-nh
/
ch i
2
-R.
-n-c-nh-so--y .
U 2
On mène de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants . On peut réaliser le déplacement du substituant labile «Y» par le groupement voulu «R» à l'aide du nucléophile approprié, de formule V
RH,
facultativement en présence d'une base (la triéthylamine par exemple), ce qui donne le composé correspondant de formule VI
R~
i 2
r4-nh-
0^
■ N-j>NH-S02-R
suppression de laprotection par traitement d'un composé de ; formule VI par un acide (l'acide formique ou l'acide trifluoracéti-que par exemple). Si, par exemple, R4 est un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, on peut réaliser la suppression s de la protection par hydrogénation catalytique d'un composé de formule VI. Ou bien, on peut éliminer le groupement protecteur R4 en même temps que les autres groupements protecteurs de la Pyridine immédiatement après la réaction de déplacement ' • décrite ci-dessus.
10 On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un intermédiaire de formule VII en un produit correspondant de formule I. Des exemples de techniques comprennent la réaction d'un composé de formule VII avec un acide carboxylique (RrOH) ou avec un halogénure d'acide carboxyli-15 que ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. La réaction avec un acide carboxylique se fait le mieux en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide et d'une substance capable de former un ester actif in situ, telle que le N-hydroxybenzotriazole. Dans les cas où le radical acyle (RJ -20 contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger d'abord des groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la protection du produit résultant.
25 Un autre mode possible de préparation des composés de formule i consiste à acyler d'abord (des techniques d'acylation ont été décrites ci-dessus) une 3-amino-2-azétidinone de formule VIII
30
Ou bien, on peut réaliser le déplacement du substituant labile par réaction d'un composé de formule IV avec une forme protégée d'un composé de formule V. Après la réaction de déplacement, on peut éliminer les groupements protecteurs, à l'aide de techniques reconnues des spécialistes, pour obtenir un composé de formule VI.
Les formes protégées d'un composé de formule V, et de tous les produits réagissants qui sont décrits ici qui contiennent une partie 3-hydroxy-4-pyridone, comprennent les composés dans lesquels le groupement hydroxyle est protégé, les composés dans lesquels le groupement hydroxyle et l'azote du cycle sont protégés, et les composés dans lesquels les deux oxygènes de la pyridone sont protégés. Des exemples de groupements protecteurs sont les radicaux silyle (triméthylsilyle par exemple), benzyle et acyle (acétyle par exemple). Si on utilise un radical silyle, on peut réaliser ensuite la suppression de laprotection par hydrolyse ou par coupure au moyen d'un fluorure. Si l'on utilise un radical benzyle, on peut réaliser ensuite la suppression de la protection par hydrogénolyse. Si on utilise un radical acyle, on peut réaliser ensuite la suppression de la protection par hydrolyse.
En supprimant la protection d'un composé de formule VI à l'aide de techniques classiques, on obtient l'intermédiaire clé correspondant, de formule VII
35
pour obtenir un intermédiaire de formule IX
R„
40
r, -nh
1 \
ch-
h-
I I
-<T-R3 -nh
45
nh„
-ch-
S-
?2 1
-è-r,
I 3 -n-c-nh-s02-r s
On peut introduire un groupement activateur de formule .
O
-c-nh-so9-r
50 z en position 1 d'un composé de formule IX (en utilisant les modes opératoires décrits ci-dessus) pour obtenir le produit correspondant de formule I. Dans les cas où la chaîne latérale acyle «Rj» contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les 55 groupements amine), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à l'addition du groupement activateur en position 1, et enfin de supprimer la protection du produit résultant.
Encore un autre mode de synthèse permettant de préparer les «o composés de formule I consiste à utiliser une 3-azido-2-azétidi-none de formule X
*2
n,
ou un sel de celui-ci. La réaction particulière de suppression de la protection utilisée dépendra, bien entendu, du groupement protecteur («R4») qui est présent. Si, par exemple, R4 est un groupement protecteur t-butoxycarbonyle, on peut réaliser la
65
:h-
•c-r--llh
670 828 10
On peut introduire un groupement activateur de formule i O
-c-nh-s02"r en position 1 d'un composé de formule X (en utilisant les modes opératoires décrits ci-dessus) pour obtenir le composé correspondant de formule XI
R-12
ou un sel de celui-ci, comme produit de départ. En adaptant des modes opératoires qui sont décrits dans la littérature, on peut obtenir la 3-acylamino-2-azétidinone à partir de l'acide-6-acyl-aminopénicillanique correspondant de formule XII: voir, par s exemple, Chem. Soc. Special Publication N° 28, page288 (1977), The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, page 257, et Synthesis, 494 (1977).
Comme décrit dans la littérature, on peut désulfurer l'acide 6-acylamino pénicillanique, ou un sel de cet acide, pour obtenir un xo composé de formule XIII
n-
'CH C-Rn
-n-ç-nh-s02-r s
La réduction d'un intermédiaire de formule XI donne l'intermédiaire correspondant de formule VII
nh0
R-
-h-r-| 3
-n-c-nh-so^-r. il 2 o
On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon ou oxyde de platine par exemple) ou à l'aide d'agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphos-phine. On peut faire réagir une 3-amino-2-azétidinone de formule VIII de lafaçon décrite ci-dessus (c'est-à-dire, l'acyler d'abord puis la traiter comme décrit ci-dessus pour introduire un groupement activateur de formule o
-c-nh-so2-r en position 1) pour obtenir les produits de formule I.
Encore un autre mode de synthèse permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle r2 et r3 sont tous deux l'hydrogène consiste à utiliser un acide 6-acylaminopénicillani-que de formule XII
R-j^-NH
"NpH-
-N-
(ch3)2
• ch-cooh r-j-nh
/
£ —
-CH.
-ll-(j:K-CE(CH3)2 COOH
par réduction à l'acide de nickel Raney. On peut mener la 20 réaction dans de l'eau au reflux.
Par remplacement du groupement carboxyle d'un composé de formule XIII par un groupement acétate, puis hydrolyse, on obtient la 3-acylamino-2-azétidinone correspondante, de formule XIV
25
r, -nh
1
On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon ou oxyde de platine par exemple) ou à l'aide d'agents réducteurs tels que le zinc ou latriphénylphos-phine. Comme décrit ci-dessus, à partir de ces intermédiaires clés (les composés de formule VII), en utilisant des techniques d'acylation classiques, il est possible de préparer les produits de formule I.
Ou bien, on peut réduire une 3-azido-2-azétidinone de formule X en la3-amino-2-azétidinone correspondante, de formule VIII
-Ah
30
Le traitement d'un composé de formule XIII par de l'acétate cuivrique et du tétraacétate de plomb dans un solvant organique (l'acétonitrile par exemple) permet de remplacer le groupement 35 carboxyle par un groupement acétate. On peut réaliser l'hydrolyse du composé résultant en utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium.
On peut introduire un groupement activateur de formule
40
-c-nh~so2-r en position 1 d'un composé de formule XIV (ce qui donne les 45 produits de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène) en utilisant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus.
Encore une autre variante des voies de synthèse décrites ci-dessus pour préparer un composé de formule I dans laquelle R2 et 50 Rj sont tous deux l'hydrogène consiste à désulfurer d'abord l'acide 6-aminopénicillanique, à acyler le composé résultantpour obtenir un composé de formule XIII, puis à procéder comme décrit ci-dessus pour obtenir d'abord une 3-acylamino-2-azétidi-none de formule XIV, puis un produit de formule I. 55 On peut également préparer les azétidinones de formule I à partir d'amino acides de formule XV
OH
nh„
60
vch-
0r2
-C—R-,
y
-oh
65
On commence par protéger le groupement amine (avec un groupement protecteur «R4», le radical t-butoxycarbonyle par exemple). On fait ensuite réagir le groupement carboxyle de
11
670 828
l'amino acide protégé avec une amine de formule XVI Z-0-NH2
dans laquelle Z est un radicai alkyle, benzyle ou triphénylmé-thyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un composé de formule XVII
r4-nh
"CH-
OH
aR2
C-—R„
-NH-O-Z _
On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule XVII en un substituant labile («OL») à l'aide d'un réactif tel que le chlorure de méthanesulfonyle ou un complexe pyridine-S03.
On cyclise le composé totalement protégé, de formule XVIII 2o hydroxylé correspondant, qui, par traitement avec du trichlorure de titane, donne un intermédiaire de formule II. Si Z est un radical triphénylméthyle, le traitement par de l'acide formique ou par de l'acide acétique à 70% dans de l'eau donne initialement 5 le composé N-hydroxylé correspondant.
On peut introduire un groupement activateur de formule
-c-nh-sq2-r en position 1 d'un composé de formule II en utilisant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus, et on peut supprimer la protection du composé résultant et l'acyler.
15 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle Rest «
i—i h JmT°h
H
et Ai et A2 sont chacun une liaison simple, en faisant réagir un déreivé silylé de 2-imidazdlidinone
25
NH-O-Z
en le traitant par une base, le carbonate de potassium par exemple. On mène de préférence la réaction dans un solvant organique ou dans un mélange de solvant organique et d'eau, au reflux, et on obtient un composé de formule XIX
(EN NH),
Y
30 ou l'anion de 2-imidazolidinone formé avec une base non nucléo-phile forte, avec un dérivé activé, convenablement protégé, d'un acide de formule XX
R4-NH
'CH-
-f-
R, \ 2
y
3
•N-O-Z
35
40
OH
pourobtenir, après suppression delà protection, le composé correspondant de formule XXI
Ou bien, on peut réaliser la cychsation d'un composé de formule XVII sans transformer au préalable le groupement hydroxyle en un substituant labile. Par traitement d'un composé de formule XVII avec de la triphénylphosphine et du diéthylazo- 45 dicarboxylate, on obtient un composé de formule XIX.
Des exemples de modes opératoires permettant la transformation d'un composé de formule XVIII en un composé de formule XIX sont décrits dans J. Amer. Chem. Soc., 102,7Ô26 (1980) et J. Org. Chem., 47,5160 (1982). so
Chacun des deux procédés décrits ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule XVII aboutit à l'inversion de la stéréochimie sur l'atome de carbone portant les substituants R2 et
R3, quand ces deux derniers ne sont pas identiques. On peut mener la réaction dans un solvant organique inerte tel
On peut réaliser l'élimination du groupement protecteur de la 55 que je diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane ou
:itînn 1 H'nnp n7ptiriinrvnp Hp fnrmulp VTVr\nr rpHnrtinn svpr* i.. r\~ W oimr position 1 d'une azétidinone de formule XIX par réduction avec du sodium quand Z est un radical alkyle, ce qui donne un intermédiaire de formule II
R4-NH
CH-
A-
r_
2
• C—R-
I 3
-NH
(au moins un de R2 et R3 est un atome d'hydrogène). Si Z est un radical benzyle, une hydrogénation catalytique (palladium sur charbon par exemple) donne initialement le composé N-
le tétrahydrofuranne. On peut activer l'acide de formule XX avec du dicyclohexylcarbodiimide, ou une combinaison de dicyclo-hexylcarbodiimide et d'hydroxybenzotriazole. Un dérivé activé et convenablement protégé d'un composé de formule XX peut 60 également être le chlorure d'acide correspondant (préparé avec des réactifs tels que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle ou la combinaison triphénylphos-phine-tétrachlorure de carbone) ou un anhydride mixte (préparé avec des réactifs tels que le chlorure de diphénylphosphoryle, le 65 chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'isobutyle).
On peut préparer le composé de formule XX dans laquelle A(; est une liaison simple, de la façon décrite dans la littérature ; voir Helv. Chem. Acta 43,469 (1960) et J. Med. Chem., 17,1 (1974).
670 828
12
On peut former le composé de formule XX dans laquelle A6 est -CH=CH- en oxydant XXII
ment protégé, ayant pour formule XXVIII
O
HO.
H
V
| |l CH2-OH
(convenablement protégé) en l'aldéhyde correspondant de formule XXIII
O
(convenablement protégé) en faisant réagir cet aldéhyde avec un dérivé à fonction carboxyle protégée, de formule X}QV
O^ch-5-oh
10
(dans laquelle La est un substituant labile tel qu'un atome de chlore ou de brome ou un radical méthanesulfonyloxy ou to-luènesulfonyloxy) avec un cyanure, puis hydrolyse et suppression de la protection, pour obtenir le composé de formule XXVII dans
15 laquelle t est égal à 1. On peut préparer un composé de formule XXVIII à partir d'un composé de formule XXII (convenablement protégé) par des méthodes courantes dans la technique (par exemple à l'aide de chlorure de thionyle ou d'une combinaison chlorure de méthanesulfonyle-triéthylamine).
20 On peut préparer le nucléophile de formule V dans laquelle R est i—i » iVH
25 -A1-N^/N-A2-C-A6—j,
ô
H
et en supprimant la protection pour obtenir XXV O
HO
| ||^CH=CH-C-OH .
N'
i H
On peut former les composés de formule XX dans laquelle A6 est -(CH2)r et t est égal à 2,3 ou 4 par conjugaison d'un composé de formule XXHI (convenablement protégé) avec un réactif de Wittig ayant pour formule XXVI
Ai est une liaison simple et A2 est -NH-, en faisant réagir un dérivé activé et facultativement protégé d'un composé de for-30 mule XX avec la l-amino-2-imidazolidinone
(hlt
,n-nh2 )
35
pour obtenir, après suppression de la protection, XXIX
40
° H
HN._ Jr-NH-C-i
V
-Ar—-N H
l-OH
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle 45 R est
O
i 1 11 JM)
~A1~N\/N~A2~C~AS N '
(convenablement protégé sur la fonction carboxyle), puis hydrogénation de la double liaison exocyclique résultante, et suppression de la protection pour obtenir XXVII
50
Â
A! est une liaison simple et A2 est -CH2-CH2-NH- en faisant réagir un dérivé activé et facultativement protégé d'un composé de formule XX avec la l-(2-aminoéthyl)-2-imidazolidinone
O
55
HO
_<ch2)
v t-H:-OH ,
"N" i
H
(HN N-CH2CH2NH2)
T
pour obtenir, après suppression de la protection, XXX
65
où t est égal à 2, 3 ou 4.
On peut former les composés de formule XX dans laquelle A6 est -(CH2), et t est égal à 1 par réaction d'un composé convenable-
HN .N-CH0-CH_-NH-C-Ac-^N-
V 2 2- 6 k
13
670 828
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est d H
Ai est une liaison simple et A2 est O
-C-NH-NH-
en faisant réagir XXXI
S ïï
</ y-eH2-0-C-NH-NK-C-Cl avecundfoime silylée de la 2-imidazolidinone, l'anion de 2-imidazolidinone formé avec une base non nucléophile forte ou avec de la 2-imidazolidinone en présence d'une base organique, pour obtenir XXXII
V
Par hydrogénation catalytique du composé de formule XXXII, on obtient le composé de formule X2ÖQII
Aj est
-NH-C-
et A2 est une liaison simple, en faisant réagir un composé de s formule XXXVI
H i 1 ÏÏ
Cl-C-tt Jl-C-,
10
V
(convenablement protégé) avec de l'hexaméthyldisilazane pour obtenir, après hydrolyse et suppression de laprotection, un 15 composé de formule XXXVII
O
?
H-N—C-N N-C-Ac
20 ^
H
On peut préparer les composés de formule XXXVI (convenablement protégés) en faisant réagir une forme silylée d'un composé 25 de formule XXI (facultativement protégé) avec du phosgène.
Ou bien, on peut préparer un composé de formule XXXVII en faisant réagir une forme protégée d'un composé de formule XXI avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis en hydrolysant l'intermédiaire résultant et en coupant les groupements protec-30 teurs.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est h,n-nhJ-0-h
V
que l'on peut combiner avec un dérivé activé et facultativement protégé d'un composé de formule XX pour obtenir, après suppression de la protection, XXXTV
35
-Al"N-y'H"A2"C"A6
S u
I
H
DH
40
A! est -NH-C-
et A2 est -NH-, en faisant réagir une forme silylée du composé XXXVIII
HM~~N-I-NH-NH-C-A
V ° i
Ou bien, on peut préparer le composé de formule XXXIII en faisant réagir d'abord la l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone avec de l'hydrazine protégée par le radical t-butoxycarbonyle, pour obtenir XXXV
45
HN.
-NH-Prot où le symbole Prot peut désigner un groupement protecteur de la 50 fonction amine, tel que le radical t-butoxycarbonyle ou ben-zyloxycarbonyle, avec du phosgène pour obtenir XXXIX
55
-C-NH-NH-C-0-C(CH3)3 ,
et en supprimant la protection du composé de formule XXXV.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est
Cl-C-N^.L-NH-Prot,
Ö
que l'on peutfaire réagir avec de l'hexaméthylsilazane pour obtenir, après suppression de la protection, XL
60
65
NH,-C-Ì -N-NH-.
V
La réaction du composé de formule XL avec une forme activée et facultativement protégée d'un composé de formule XX donne.
670 828
14
après suppression de la protection, XLI suppression de la protection, XLV
a höh
Ou bien, on peut préparer un composé de formule XL en Ou bien, on peut préparer un composé de formule XLV en faisant réagir le composé de formule XLII 10 faisant réagir une forme protégée d'un composé de formule
XXXIV avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis en hydroly-sant l'intermédiaire résultant et en coupant les groupements protecteurs. Ou bien, on peut faire réagir le composé XXXII avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis hydrolyser l'inter-15 médiaire résultant, pour obtenir XLVI
20
i S R jr\
n-c-nh-nh-c-o-ch^k >.
-2W-
La suppression delà protection de XLVI par hydrogénolyse donne XLVII
jLC 114ÌICUICUI UC CC tUiUpUov pal Uli aUUC aXJUCUA UUilUC UH Sd UU q q composé de formule XL. 25 m F 1 q
On peut préparer les nucléophiles de formule V danslaquelle nh,cn .n-c-nh-i
R est *
que l'on peut combiner avec un dérivé activé et facultativement 30 protégé d'un composé de formule XXpour obtenir, après
- a.. -n _^n-a~ -c-ar n^, suppression de la protection, un composé de formule XLV.
I OnpeutpréparerlesnucléophilesdeformuleVdanslaquelle
O H *D ni*4-
O
a'est -a,-A Ì-a.j-
R est q
1—1 2 UT®
c-ac-—
1 2 6 ,
et A2 est-CH2-CH2-NH-en supprimant d'abord laprotection de q g lal-(aminocarbonyl)-3-[2-[[(t-butoxy)-carbonyl]amino]éthyl]-2-
imidazolidinone et en combinant le composé résultant avec une 40 Ai est -NH- et A2 est une liaison simple en combinant le composé forme activée d'un composé de formule XX (facultativement de formule XXXVIII à une forme activée d'un composé de protégé) pour obtenir, après suppression de la protection, XLIV formule XX (facultativement protégé) et en coupant le groupement protecteur pour obtenir XLVIII
S 9
S I 1 9 Wf-OH 45 o . >V-OH
' . BJwTll.lUp»' .
Ó H <3 h
50 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est R est
OH
1 1 H 11
55 ~A1~NV^^N-A2-C-Ag Ijl
H
1 2 6 1 ' Ai est-NH-et A2 est-NH-en combinant un dérivé monoprotégé
H (de préférence par un radical t-butoxycarbonyle ou benzyloxy-
60 carbonyle) de la l,3-diamino-2-imidazolidinone avec une forme
O O
Ai est -NH-C- et A2 est -C-NH-NH-
activée d'un composé de formule XX (facultativement protégé), et en supprimant la protection du composé résultant pour obtenir XLIX
en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule | ] ÏÏ ___
XXXIV (facultativement protégé) avec du phosgène, puis avec ^N-N-.N-NH-C-Ag"
de l'hexaméthyldisilazane, pour obtenir, après hydrolyse et
15 670 828
Ou bien, on peut former un composé de formule XLIX en élimination sélective du groupement protecteur de l'hydrazide, nitrosant une forme protégée d'un composé de formule XXIX, on obtient LV puis en réduisant le groupement nitroso et en coupant les i— > O
gr°C^^ut prép^ rerTes'nûcléophiles de formule V dans laquelle s Prot-NH-N\^N-Ü-NH-NH2
R est Ö
Par combinaison d'un composé de formule LV avec une forme activée et facultativement protégée d'un composé de formule -A, -Nv. ^,N-A -C-Ar-" io XX, suivie d'une suppression de la protection, on obtient un jç I composé de formule LU.
0 E On peut préparer les nucleophiles de formule V dans laquelle
Rest q
>».! est -Ml et est -CHr CH2-NH- en nitrosant un composé de 11
formule XXX (convenablement protégé) pour obtenir un com- i5 , -, O fili—
posé de formule L A _vl L . _U_A
O 1 2 5 I '
ff t^oh h
O
0=N-N ^-N-CH_-CH0-NH-C-A;— 20
2 2 H Al6St ~NH_NH-C"
(convenablement protégé) et en réduisant et supprimant la et A2 est une liaison simple, en faisant réagir un composé de protection de ce composé pour obtenir LI 25 formule XXXVI (de préférence un dérivé protégé de celui-ci)
O avec de l'hydrazine (jde préférence sous forme monoprotégée),
en présence d'une base, ou bien avec une forme silylée de l'hydrazine ou de l'hydrazine monoprotégée, pour obtenir un H2N-NXv^N-CH2-CH2 -NH-C-Ag—" ^ ^ . dérivé protégé de LVI
H
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle EL I
Rest
35 'H
-A -N N-A dont on peut supprimer la protection à l'aide de techniques
1 2 ° I ' classiques.
O H Ou bien, on peut faire réagir un composé de formule XXXV
q 40 (soit sous la forme d'un dérivé silylé soit sous la forme d'un anion
„ formé par réaction avec une base forte) avec une forme activée de
Ai est -NH- et A2 est -C-NH-NH- formule XX (convenablement protégé), puis supprimer lapro tection pour obtenir un composé de formule LVI.
en nitrosant, réduisant et supprimantlaprotection d'un dérivé On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle protégé d'un composé de formule XXXIV. Le composé résultant « Rest a pour formule LII
t ! H 2 (f J~°H -A1-N>^N-A2
jN-N^^.N-C-NH-Ì^H-C-Ag— . 50 ^ ^
-A, -N. /N-A--C-A-
h n-tt lt * ™ 1 2 5
2 y
Ou bien, on peut préparer un composé de formule LII en „
faisant réagir un composé de formule XXXVIII avec du phos- Ai est - NH - NH - C -
gène pour obtenir LIII 55
1 1 $ et A2 est -NH- par élimination sélective du groupement protec-
Prot-NH-N -N-C-Cl teur, ne protégeant pas lafonction hydrazide, d'un composé de formule LIV, suivie d'une combinaison avec un composé protégé «o et facultativement activé de formule XX, puis suppression de la qui, par réaction avec une hydrazine monoprotégée en présence protection, pour obtenir un composé de formule LVII d'une base, donne LIV
f
Prot-NH-N. ..N-C-NH-NH-Prot; 65 Q 1 1 O |J>j OH
H2N-NH-C-N. ^N-NH-C-Aj^"^ N
6 j
(les deux groupements protecteurs doivent être différents). Par Ö g
670 828 16
On peut préparer les nucléopiles de formule V dans laquelle R que l'on peut combiner avec un dérivé protégé de l'hydrazine est _ pour obtenir un dérivé protégé de LXI
5 H 1 1 8
-a, -î , h2n-nh-c-n ,n-c-nh-nh2 .
V
q Les groupements utilisés pour protéger les groupements amine
„ io terminaux dans un composé de formule LXI doivent avoir été
A[ est -NH-NH-C- choisis de telle sorte que l'un des groupements protecteurs puisse
être éliminé sélectivement. On peut combiner le composé résul-
avec du phosgène, puis avec de l'hydrazine (ou avec un dérivé 15 formule XX pour obtenir (après suppression de la protection) un monoprotégé de celle-ci), en présence d'un agent silylant tel que composé de formule LXII
le N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide, pour obtenir, O
après suppression de la protection, LVIII ^ ^ oh x 20 h-n-nh-ü-n. ^-s-nh-nh-c-afi-
lr-1 ï irH 2 Y k
C-N. Jî-CH--CH_-NH-C-A- . 0
h2n—v-—"-c- _i,<"
{f J, On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle
H R est
Ou bien, on peut faire réagir un dérivé à fonction amine 25 protégée de la l-(2-aminoéthyl)-2-imidazolidinone (facultative- _
mentsilylée)avecduphosgène,puisavecundérivémonoprotégé / \ 11 n de l'hydrazine, en présence d'une base ou d'un agent silylant (le - A^. -n n-A_ -c-Ar^ N
N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifhioracétamideoulebis(trimé- i thylsilyl)acétamideparexemple),pourobtenirundérivéprotégé 30 "
du composé de formule LIX en utilisant la méthodologie décrite ci-dessus pour la préparation des nucléophiles de formule V dans laquelle R est
H i 1
h2n-nh-c-n,v ^n-ch2-ch2-nh2 . 35
I 1 ï
-a,-n. jtf-a,-c-a,
Les groupements utilisés pour protéger les groupements amine terminaux dans un composé de formule LIX doivent avoir été 0
choisis de telle sorte que le groupement protecteur porté par le 40 mais en faisant réagir, à la place des 2-imidazolidinones, les 2,3-radical aminoéthyle puisse être éliminé sélectivement. Onpeut pipérazinediones appropriées.
combiner le composé résultant, dont l'une des deux protections a On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle été supprimée, avec une forme activée d'un acide de formule XX R est
(ou avec un dérivé protégé de celui-ci) pour obtenir (après O
suppression de la protection) un composé de formule LVIII. 45 /\_nh
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle | j J| il
R est
50 A] est une liaison simple et A5 est une liaison simple en utilisant -A, -ti un dérivé convenablement protégé du composé LXIII
O H0'
A, est -NH-NH-C- N
o h
II
etA2est -C-NH-NH- On peut préparer un composé de formule LXIV
60
en faisant réagir le composé de formule XXXII (facultativement sous la forme d'un dérivé silylé) avec du phosgène pour obtenir un dérivé protégé du composé de formule LX
» r~i î
h-n-nh-c-n jtf-c-cl
â
65
17
670 828
en transformant une forme protégé du composé de formule LXV suppression de la protection, la formule LXIX
î
>H
s Cl-CH0-CH0-NH-t-NH-CHx ^N-
Z £. Z |
H
Le traitement de LXIX (ou d'un dérivé convenablement protégé en une forme protégé du composé de formule LXIV par le mode de celui-ci) par une base donne le composé ayant pour formule opératoire de K. Heyns et al., Chem. Ber., 87,1440 (1954), puis io LXX en supprimant la protection, pour obtenir le composes de formule LXIV, per se. , , —OH
On peut préparer un composé de formule LXV à partir d'une
HN
r
N-CH,
forme convenablement protégée d'un composé de formule LXIII, par transformation en un ester (tel que l'ester éthylique ou 15 méthylique), réaction avec l'hydrazine et suppression delà protection. Ou bien, on peut faire réagir une forme activée et On peut préparer un composé de formule LXVIII à partir l'un convenablement protégée d'un composé de formule LXIII avec composé de formule XXVIII (convenablement protégé) par une hydrazine monoprotégée pour obtenir, après suppression de traitement avec un azide, réduction de l'azide, et suppression de la protection, un composé de formule LXV. 20 la protection.
Laiéaction du composé de formule LXIV (ou d'un dérivé On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle convenablement protégé de celui-ci) avec du 2-(chloréthyl)iso- R est cyanate, facultativement en présence d'une base, (telle que la triéthylamine) ou un agent silylant, donne, après suppression de OH
la protection, le composé de formule LXVI 25 1.
i?
C1-CH2-CH2-NH-C-NH
1 V
N-Ä
A! est une liaison simple et A5 est -N=CH- ou -NH-CH2 en 30 condensant la l-amino-2-imidazolidinone avec l'aldéhyde de formule XXIII (facultativement protégé) pour obtenir (après suppression de la protection) le composé de formule LXXI
Le traitement de LXVI (ou d'un dérivé convenablement protégé de clui-ci) par une base donne, après suppression de laprotec- 35 tion, le composé de formule LXVII
HNX^N-N=CH
Ö
40 La réduction du composé de formule LXXI (facultativement protégé), par hydrogénation catalytique ou à l'aide de cyanobo-rohydrure de sodium, donne le composé de formule LXXII
45
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est
"V
N-NH-CH,
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle 50 R est q
A! est une liaison simple et A5 est -CH2- en faisant réagir le composé de formule LXVIII
ch2nh2
(ou un dérivé dans lequel la pyridone est convenablement protégée et l'amine primaire n'est pas protégée) avec du 2-(chloréthyl)isocyanate pour obtenir le composé ayant, après la
55
-vhy1-A5
'H
T
H
65
11
Ai est une liaison simple et A5 est -C-NH- (
en faisant réagir la l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone avec un composé de formule LXXIII
O
OH
H2N-(CH2)9—Vn
670 828
18
(ou avec un dérivé convenablement progégé de celui-ci) en présence d'une base, ou bien avec un dérivé silylé d'un composé de formule LXXIII, pour obtenir, après suppression de la protection, le composé de formule LXXIV
hn^.n-c-nh-(ch2 )^
6
et Ai est -NH- en nitrosant un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII ou LXXIV (à l'aide d'acide nitreux par exemple), en réduisant le composé résultant (par exemple àl'aide de zinc en milieu acide) 5 et en supprimant la protection, pour obtenir LXXVII
10
h2n-n.
Y
n-a
Rest
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle Oubien, on peut préparer les composés de formule LXXVII
~ A1 ~N\^-N-A5
O
et Ai est -NHC-
en faisant réagir avec du phosgène un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII ou LXXTV, pour obtenir un dérivé protégé de LXXV
dans laquelle A5 est
//
-c-nh-(ch2)q en faisant réagir un composé de formule XXXIX avec une forme 20 facultativement protégée d'un composé de formule LXTV ou LXVIII, en présence d'une base ou d'un agent silylant, pour obtenir, après suppression de la protection, LXXVHI
25
h2n-n>
-N
O
-ü-nh-
<CH2>q ci-LN~3T-A5-J
Ö
30 Ou bien, on peut préparer les composés de formule LXXVII dans laquelle A5 est -N=CH- ou -NH-CH2- en faisant réagir la l,3-diamino-2-imidazolidinone monoprotégée avec un composé de formule XXIII (ou un dérivé protégé de celui-ci) et en supprimant la protection du produit résultant pour obtenir le 35 dérivé de formule LXXVII dans laquelle A5 est -N=CH. La que l'on peut faire réagir avec de l'hexaméthylsilazane pour ^
obtenir, après suppression de la protection et hydrolyse, LXXVI réduction de ce dérivé donne le composé de formule LXXVII
dans laquelle A5 est -NH-ŒL-. O On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle
-CT-0* /ea h-n-c-nl ^n-ac
2 Y' 5 '
h
Ou bien, on peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est
45
o et A, est -NHC-
etAjest -NH-NH-C-
50 en faisant réagir un composé de formule LXXV (convenablement protégé) avec une hydrazine monoprotégée, en présence d'une base ou d'un agent silylant. Les produits, après suppression de la protection, ont pour formule LXXIX
55
S
n-a5- n en faisant réagir un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII ou LXXIV avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir, après hydrolyse et suppression de la protection, un composé de formule LXXVI. 60
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est r est
-a, -n
1 V
n-a
65
19
670 828
Ai est une liaison et A5 est une liaison simple ou -CH2-, en faisant A! est une liaison simple et A5 est réagir un composé de formule LXIV ou LXVIII (ou un dérivé
convenablement protégé de celui-ci) avec de l'aziridine ou une q aziridine activée (activée par des groupements tels que les »
groupements acyle ou sulfonyle) pour obtenir, après suppression 5 -C-NH- ( CH~ ) _
de la protection, LXXX "
O
h2n-ch2 -ch2 -nh ( ch2 ) f h
On peut transformer un composé de formule LXXX (ou un dérivé convenablement protégé de celui-ci) en la pipérazidine-dione voulue ayant pour formule LXXXI
10
en faisant réagir un dérivé facultativement protégé de LXXXIV Ï N-C-C
hn
■Cl
par réaction avec un Oxalate de dialkyle (puis, éventuellement, suppression de la protection).
On peut préparer les nucléophiles de formule Vdans laquelle Rest
15 avec un composé de formule LXXIII (ou undérivé convenable-mentprotégé de oelui-ci) en présence d'une base ou d'un agent silylant. On peut supprimer la protection de l'intermédiaire résultant pour obtenir LXXXV
20
/"~\ J
hn n-c-nh-(ch2)
25
-a-, -n.
n-a
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle Rest
8
30
/ \ Jir-°E
-a- -n n-ac- ^n-^
// 5 I
0=i h
Aj est une liaison simple et A5 est -N=CH- ou -NHCH2- en utilisant la méthodologie décrite ci-dessus pour la préparation des nucléophiles de formule V dans laquelle R est
-A, -N.
35 et Ai est -NH- par nitrosation d'un dérivé protégé d'un composé de formule LXXXI, LXXXÏÏ, LXXXIII ou LXXXV (à l'aide d'acide nitreux par exemple), en réduisant le composé résultant (à l'aide de zinc en milieu acide par exemple) et en supprimant la protection, pour obtenir LXXXVI
40
1 V
/~\
45
Ai est une liaison simple et A5 est -N=CH- ou -NHCH2-, mais en remplaçant la l-amino-2-imidazolidinone par la l-amino-2,3-pipérazinedione. Les composés résultants auraient pour for-
h-n-n n—ac
2o^-^o5
Ou bien, on peut préparer les composés de formule LXXXVI dans laquelle A5 est -N=CH- ou -NH-CH2 en faisant réagir la 1,4-50 diamino-2,3-pipérazinedione monoprotégée avec un composé de formule XXIII (ou un dérivé protégé de celui-ci) et en supprimant la protection du produit résultant pour obtenir un composé de formule LXXXVI, dans laquelle As est -N=CH-, que l'on peut ensuite réduire en un composé de formule LXXXVI dans 55 laquelle A5 est -NH-CH2-. En variante, la réduction de -N=CH-peut précéder la suppression de la protection.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est
60
65
OH"
O
et A, est -NH-NH-C-
670 828
20
en faisant réagir avec du phosgène un dérivé convenablement Ou bien, on peut préparer les nucléophiles de formule V dans protégé d'un composé de formule LXXXI, LXXXII, LXXX3II, laquelle R est ou LXXXV, pour obtenir LXXXVII
-nh-a que l'on peut faire réagir avec de l'hexaméthyldisilazane pour obtenir, après suppression de laprotection ethydrolyse, LXXXVIII
S / \ ' jO 011
I^N-C-N^ /N-A5'^N^
i
-a- -n
— Vi
. jrv
N-A^\ir 5 i
» h
10
et A3 est -NH-C-NH- ou -NH-C-NH~CH2
à partir d'une forme convenablement protégée d'un composé de 15 formule LXIV ou LXVIII, par réaction avec du phosgène, suivie d'un traitement par un dérivé monoprotégé de l'hydrazine, en présence d'une base ou d'un agent silylant, puis suppression de la protection. •
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle 2o R est
Ou bien, on peut préparer les nucléopiles de formule V dans laquelle R est
-nh-a
25
30
etA3est -CH2~C-NH- ou -CH2-CO-NH-CH2-
et Ax est -NHC ou -CH2-CO-NH-CH2- en combinant un dérivé N-protégé et activé de la glycine avec un composé de formule LXIV ou LXVIII en faisant réagir un dérivé convenablement protégé d'un com- (facultativement protégé), puis en supprimant la protection, posé de formule LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou LXXXV avec 35 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir un composé de R est formule LXXXVIII, après hydrolyse et suppression de la protec- O
tion.
Les nucléophiles de formule V dans laquelle R est
O
-nh-a,— n'
3 h
40
-nh-a.
>h t h et A3 est -(CHo)p- ont été décrits ; voir les formules LXIV et LXVIII.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle V dans laquelle R est R est et A3 est -NH-CH2- en faisant réagir un dérivé facultativement protégé de l'aldéhyde de formule XXIII avec de l'hydrazine ou de 45 l'hydrazine monoprotégée, puis en réduisant la double liaison carbone-azote, puis en supprimant la protection.
Ou bien, on peut faire subir à une hydrazine monoprotégée une monoalkylation sur le groupement amine libre à l'aide d'un composé de formule XXVIII (convenablement protégé), puis so supprimer la protection, pour obtenir un nucléophile de formule
-nh-a
I H
N'
ih
55
-nh-a et A-i est
O O
-NH-C-NH- ou -NH-C-NH-CH2~
et A3 est -NH-CH2.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle « R est
-nh-a en faisant réagir un composé de formule XXXI avec un composé 65 de formule LXIV ou LXVIII (facultativement protégé) en présence d'une base ou d'un agent silylant, puis en éliminant les et A3 est -0-CH2- en faisant réagir un dérivé convenablement groupements protecteurs éventuels. protégé du composé de formule XXII avec du N-hydroxyphthali-
21
670 828
mide, dans les conditions de Mitsunobu (en présence de triphé- On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle nylphosphine et de diéthylazodicarboxylate) pour obtenir un R est dérivé protégé du composé LXXXIX
,ch2-o-n dont on peut supprimer la protection pour obtenir le composé XC
o 15
-NH-A^-C-Ag et A4 est -(CH2)p- et p est égal à 1 par traitement d'un dérivé activé io et convenablement protégé d'un composé de formule XX par du diazométhane, puis par de l'acide chlorhydrique, pour obtenir un dérivé protégé d'un composé de formule XCIII
| il ch_-0-nh.
* 20 dans laquelle «Lb» est un atome de chlore. On peut ensuite traiter un composé de formule XCIII dans laquelle Lb est un atome de chlore, par uniodure ou un bromure (tel que l'iodure de sodium ou le bromure de lithium) pour obtenir un dérivé protégé d'un Ou bien, on peut préparer le composé de formule XC en composé de formule XCIII dans laquelle Lb est le brome ou faisant réagir un composé de formule XXVIII (convenablement 25 l'iode. Par déplacement de substituant labile «Lb» (où Lb est le protégé) avec du N-hydroxyphthalimide en présence d'une base, chlore, le brome ou l'iode) par un groupement azide, puis par On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle réduction et suppression de la protection, on obtient XCIV R est
—" - - 8 ■ -fV—
À
nh2 -ch2 — fc-ag ^ n
À
35
et A4 est -NH- en faisant réagir une hydrazine monoprotégée avec On peut préparer le nucléophile de formule V dans laquelle R un dérivé activé et facultativement protégé d'un acide de formule est XX pour obtenir, après suppression de la protection, un composé
de formule XCI Q ^ ^
nh2-nh-c-a
40
-nh-a4-c-a6
45 et A4 est -(CH2)y-NH en faisant réagir un composé (facultative-Ou bien, on peut préparer les composés de formule XCI en ment monoprotégé) de formule XCV faisant réagir un ester d'acide carboxylique d'un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule XX avec de l'hydra- NH2-(CH2)y-NH2 zine, puis en supprimant la protection.
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle so avec un dérivé activé et facultativement protégé d'un acide de R est formule XX pour obtenir, après suppression de la protection, un composé de formule XCVI
S
-nh-a4-c-a6
55
fi nh2-(ch2 )y-nh-c-ag -n h
et A4 est -(CH2)P- et p est égal à 0 en faisant réagir de l'ammoniac On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle ou de l'hexaméthyldisilazane avec un dérivé activé et facultative- 60 r est mentprotégéd'unacidedeformuleXXpourobtenir, après suppression de la protection, un composé de formule XCII
-nh-a.-ü-ar-
o -oh « à
nh2-c-a5
et A4 est -NH-C-NH-NH-
670 828
22
en faisant réagir un composé de formule XCI (convenablement protégé) avec un composé de formule XCVII
Prot-NH-NH-C-Cl
Les composés de formule I dans laquelle R est
R
'h
■r""I- "
Y ' ° À
en présence d'un agent silylant, puis en éliminant les groupements protecteurs. ont la préférence. On préfère tout particulièrement les composés
On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle 10 de formule I dans laquelle R est R est
-nh-a4-c-a5
o
15
et A4 est -C-NH-NH-0
20
en faisant réagir
On préfère également les composés de formule I dans laquelle Ri est
O
-c-c=n~0-r.
1
nh2-c-nh-nh2
(en présence d'une base ou d'un agent silylant) avec un dérivé activé et facultativement protégé de formule XX pour obtenir, après suppression de laprotection, un composé de formule xcvm
O O
NH2-ï-NH-NH-â-i
25 et Rg est le radical 2-amino-4-thiazolyle, et R; est le radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 1-carboxy-l-éthyle ou
«Sz-Wb
30 -c-cooh,
est dans lequel s est égal à 1,2 ou 3. L'utilisation de ces radicaux acyle Ri préférés donne un produit qui existe sous la forme de l'isomère syn ou anti ou sous la forme d'un mélange d'isomères. L'isomère On peut préparer le nucléophile de formule V dans laquelle R 35 syn fait prevue d'une plus grande activité que l'isomère anti.
Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de cette invention.
-nh-a4-c-a6
ch-x i z
40
et A4 est -IT-
en faisant réagir un dérivé d'hydrazine facultativement protégé, de formule XCIX
NHrNH-ŒrX
avec un dérivé activé et facultativement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après suppression delà protection, un composé de formule C
nh2-n-
Ou bien, on peut préparer les composés de formule C dans laquelle X est un atome d'hydrogène en faisant réagir de la méthylhydrazine avec un dérivé d'ester carboxylique de l'acide de formule XX (ou d'un dérivé convenablement protégé de celui-ci).
Exemple 1
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidmyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-45 méthylpropanoïque
A) 2-(Hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one On a dissous 69 g (3 moles) de sodium dans 51 de méthanol.
On a ensuite ajouté 425,3 g (3 moles) de 5-hydroxy-2-(hydroxy-méthyl)-4H-pyran-4-one, et on a agité à30 °C jusqu'à obtenir une 50 solution limpide. On a ensuite ajouté 595 g (3,5 moles) de bromure de benzyle et on a agité pendant une heure au reflux. On a versé la solution tiède et de couleur très foncée dans 151 d'eau glacée. Le produit a immédiatement cristallisé. On a recueilli les cristaux et on les a lavés d'abord avec 81 d'eau, puis deux fois avec 55 2,51 d'éther. On a laissé reposer le produit pendant une nuit et on l'a finalement séché à 50 °C pendant 16 h. Rendement: 646 g = 92,6%.
B) Acide 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-2-carboxylique 60 On a placé 232 g (1 mole) de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylmé-
thoxy)-4H-pyran-4-one dans un ballon d'agitation de 101 contenant 6,61 d'acétone et 400 ml d'eau. On a refroidi la solution limpide à +5 °C au moyen d'un bain de glace. Tout en maintenant la température entre +5 °C et 10 °C, on a ajouté goutte à goutte 65640 ml de réactif de Jones (202 g de Cr03,600 ml d'eau et 174 ml de H2S04) goutte à goutte en une heure. On a continué l'agitation pendant 2 h sans refroidir. On a filtré le mélange réactionnel sur du verre fritté et on a lavé le résidu vert foncé avec 500 ml
23 670 828
d'acétone. On a ensuite fait évaporer le filtrat jusqu'à ce que la a ajouté 5,63 ml (0,0626 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle.
totalité de l'acétone ait été éliminée. Au produit aqueux et On a agité le mélange pendant 1 h à la température ambiante partiellement cristallin on a ajouté 1,21 de méthanol, puis on a pour former une solution de (S)-l-[[(chlorosulfonyl)amino]car-
chauffé ce mélange à son point d'ébullition. On a placé la solution bonyl]-3-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino-2-azétidinone. On vert foncé limpide résultante dans un bain de glace et on a laissé s a refroidi la solution à 0 °C, température à laquelle on a ajouté
cristalliser le produit. On a filtré le produit cristallin et on l'a lavé lentement une solution de 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-
avec 500 ml d'un mélange de solvants froid se composant de oxo-l-imidazolidinyl)-2-pyridinecarboxamide silylé (préparé à
250 ml de méthanol et de 250 ml d'eau, et on a séché. Rendement: partir d'une suspension de 14,9 g (0,0626 mole) de 1,4-dihydro-5-
195 g = 79%. On a pu isoler de la liqueur mère 5 % de produit hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-pyridinecarboxa-supplémentaire. io mide dans 500 ml d'acétate d'éthyle, par addition de 46,4 ml de N-
méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide (0,25 mole) et agita-
C) Acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecar- tion pendant 30 min). On a ensuite ajouté 150 ml de dichloromé-
boxylique thane, et on a agité le mélange à la température ambiante
On a placé 300 g (1,22 mole) d'acide 4-oxo-5-(phénylmé- pendant une nuit. A la solution limpide on a ajouté 26,2 ml de thoxy)-4H-pyran-2-carboxylique dans un ballon et on a ajouté is triéthylamine (0,188 mole), puis 300 g de glace et 200 ml d'eau,
avec précaution 51 d'ammoniaque à 33%, en agitant. On a Le pH était égal à 6,5. Après avoir agité pendant 1 h et demie, on ensuite agité le mélange réactionnel au reflux. Au bout de 3 h, on a séparé les deux phases et on a lavé la phase aqueuse avec trois a encore ajouté, lentement, 11 d'ammoniaque à 33%. On a fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle. Après élimination de continué l'agitation pendant encore 2 h au reflux. On a ensuite l'acétate d'éthyle résiduel sous vide, on a ajusté le pH de la phase fait évaporer la solution réactionnelle jusqu'à ce que le produit 20 aqueuse à2 en lui ajoutant lentement 47 ml d'acide chlorhydrique cristallise. On a retransféré le produit dans le ballon de réaction 2 N, en refroidissant. On a séparé les cristaux par filtration, on les et on a ajouté de d'eau jusqu'à obtenir une solution limpide (51 a mis en suspension dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on a agité
environ, ph6,38). On a agité énergiquement cette solution en pendant une heure. On a ensuite séparé les cristaux par filtration,
même temps que l'on ajoutait goutte à goutte de l'acide chlorhy- on les a lavés deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle et deux fois drique concentré jusqu'à obtenir un pH égal à 3. On a séparé par 25 avec 50 ml d'éther de pétrole et on a séché sous vide, pour obtenir filtration le produit blanc qui avait précipité, on l'a lavé soigneu- 28,6 g du composé du titre, point de fusion 190-200 °C, décompo-
sement avec de l'eau et on l'a séché. Rendement: 273 g (1,12 sition.
mole) 91,8%. q-j Trifhiciracétate (1:2) du (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-di-
D) 1,4-Dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-5-(phénylmé-30 hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-
thoxy)-2-pyridinecarboxamide imidazolidinyl]-sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide
On a mis en suspension dans 120 ml de diméthylformamide de ^ température ambiante, on a ajouté 4 g (0,00713 mole)
l'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecar- ^ ester phénylméthylique d acide (3S)-[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-
boxylique (12,26 g, 0,05 mole) et de la l-amino-2-imidazolidi- hydroxy4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazoli-
none (5,56 g, 0,055 mole). A la suspension on a ajouté 0,3 g de 35 dinyl]sulfonyl]ammo]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique a diméthylaminopyridine et 0,4 g de N-hydroxybenzotriazole. ur| mélange de 15rnld acide trifluoracétique et de 3,5 ml de
Après avoir agité pendant 30 min à la température ambiante, on a thioanisole à 10 C. On a agite la solution limpide pendant une ajouté goutte à goutte une solution de 11,35 g (0,055 mole) de nuif a ^ "C. Après évaporation sous vide à la température dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de diméthylformamide, et ambiante, on a traité le sirop restant avec de 1 ether pour obtenir on a agité le mélange pendant une nuit à la température 40 le composé du titre sous la forme d un solide jaunatre. Le ambiante. On a séparé le précipité (dicyclohexylurée) par filtra- rendement était presque quantitatif.
tionetonafaitévaporerlefiltratsousvide.Lesiroprestant ^ ~ rm, ^
cristallisait par traitement avec du bicarbonate de sodium ?l eir ,^^7 ?rrî 5 5 ßS(Z)]-2-[[[l-(2-amino-
aqueux, en donnant 11,7 g du composé du titre, point de fusion 4-thiazoIyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-
158-160 °C. Une récolte supplémentaire de 0,8 g de produit, 45 nyl)carbonyl]amino]-2-oxo4-imidazolidmyl]sulfonyl]amino]-
point de fusion 162-164 °C, cristallisait du filtrat aqueux. carbonyl]-2-oxo-3-azetidinyl]anuno]-2-oxoethylidene]ami-
noJoxyJ-2-methylpropanoique
A une solution de 3,08 g (0,007 mole) d'acide (Z)-2-amino-a-
E)l,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2- [[2-diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thia-pyridinecarboxamide 50 zoleacétique dans 70 ml de diméthylformamide, on a ajouté
Aune suspension de 12 g (0,0365 mole) de l,4-dihydro-4-oxo- 2,9 ml (0,021 mole) de triéthylamine, puis, après refroidissement
N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecar- à-30 °C sous azote, 1,55 ml (0,007 mole) de chlorophosphate de boxamide dans 150 ml d'acétonitrile, on a ajouté 36,1 ml (0,146 diphényle. On a agité le mélange pendant une heure à-30 °C. On mole) de bis(triméthylsilyl)acétamide de façon à former une a ensuite ajouté 1,95 ml (0,014 mole) de triéthylamine, puis 0,007
solution légèrement trouble. Après filtration, on a.ajouté 6 g de ss mole de trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihy-
palladium à 10% sur charbon et on a fait passer de l'hydrogène dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imi-
dans le mélange réactionnel agité. Après 60 min d'hydrogéna- dazolidinyl]-sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide. On a agité
tion, on a séparé le catalyseur par filtration et on a ajouté 15 ml de le mélange réactionnel à -10 °C pendant 2 h et à 0 °C pendant 1 h.
méthanol et 2 ml d'acide acétique. On a continué l'agitation On a ensuite chassé le solvant sous vide. Par traitement du résidu pendant une nuit; le composé du titre s'est séparé par cristallisa- 60 avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on a obtenu un produit tion, rendement 6,6 g, point de fusion 270-275 °C. insoluble qui se solidifiait par traitement avec de l'éther en donnant 8,0 g de composé brut.
F) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-[l-[[[[3-[[(l,4-di-
hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l- I) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]car- 65 [[l-[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-
bamique amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-sulfonyl]amino]carbonyl]-2-
A une suspension de 13,8 g de (S)-3-[[(phénylméthoxy)- oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-
carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 500 ml d'acétate d'étyle, on propanoïque
670 828
24
On a mis en suspension dans 15 ml d'anisole 8 g d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)car-bonyl]amino]-2-oxo-3-azétidinylamino]-2-oxoéthylidène]ami-no]oxy]-2-méthylpropanoïque brut. Après avoir refroidi à -10 °C, on a ajouté goutte à goutte 80 ml d'acide trifluoracétique et on a agité le mélange à-10 "Cpendant 1 h. L'addition d'éther à 0 °C a fait précipiter le trifluoracétate de l'acide libre du produit (4,1 g de substance brute). On a mis cette substance brute en suspension dans de l'eau; on a ajusté le pH à 5,5 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium, et on a lyophilisé la solution formée. On a ensuite purifié le sel de sodium brut par Chromatographie sur HP-20*. On a élué le produit avec de l'eau, ce qui a donné 0,52 g de produit.
* HP-20: résine macroréticulaire de copolymère de styrène et de divinylbenzène vendue par Mitsubishi Chemical Industries Ltd.
RMN (DMSOd6:6 = 1,35 (s, 3H); 1,40 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H); 3,47 (t, 2H); 3,81 (t, 2H+dd, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 11,52 (large, s, 1H).
Exemple 2
Sel disodique de l'acide [3s(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
[[l-[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]ammo]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque
A) 2-[(l ,l-diméthyléthoxy)carbonyl]hydrazide de l'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique On a mis en suspension de l'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phé-
nylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique (61,3 g, 0,25 mole) dans 500.ml de diméthylformamide à la température ambiante, puis on a ajouté 39,65 g (0,3 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)hydrazine, 1,5 g de diméthylaminopyridine et 2,0 g de N-hydroxybenzotri-azole, et on a agité le mélange pendant 30 min à la température ambiante. On a ensuite ajouté goutte à goutte, en agitant, en 30 min, 57,7 g (0,28 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 100 ml de diméthylformamide, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On a séparé le précipité (dicyclohexylurée) par filtration et on a fait évaporer le filtrat sous vide. Le sirop restant cristallisait par traitement avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On a recristallisé le produit brut séché dans 21 d'acétate d'éthyle pour obtenir 69,5 g du composé du titre, point de fusion 173-175 °C. On a obtenu une seconde récolte après évaporation delà liqueur mère; 3,2 g, point de fusion 160-165 °C.
B) Hydrazide de l'acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-
necarboxylique On a ajouté du 2-[(l, l-diméthyléthoxy)-carbonyl]hydrazide d'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecar-boxylique (69 g, 0,191 mole), à0°C, à370ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a fait évaporer. On a traité le sirop restant par de l'éther pour obtenir 68,2 g de trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecar-boxylique brut sous la forme d'un solide.
On a dissous le trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique brut dans 250 ml d'acétonitrile, et on a agité en refroidissant pendant 1 h. On a ensuite séparé les cristaux par filtration et on les a remis en suspension dans 600 ml d'acétonitrile. On a ajouté 135 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide, puis 28 g de palladium à 10% sur charbon. On a ensuite fait passer de l'hydrogène dans la solution agitée. L'hydrogénation était terminée au bout de 90 min. Après filtration, on a ajouté 70 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique.
Après avoir agité pendant une nuit, on a séparé par filtration les cristaux qui s'étaient formés, ce qui a donné 19,4 g du composé du titre, point de fusion 290-340 °C, décomposition.
C) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-[1-[[[[[[1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]-hydrazino]sulfo-nyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétindlyl]-carbamique Aune suspension de 5,19 g (0,0236 mole) de (S)-3-[[(phényl-îo méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 160 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, en agitant, à la température ambiante, 2,05 g (0,0236 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant 1 h à la température ambiante pour former une solution de (S)-l-[[(chlorosulfonyl)amino]carbonyl]-3-15 [[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-2-azétidinone. On a refroidi la solution à 0 °C, on a ajouté 80 ml de dichlorométhane, puis 9,9 ml (0,0707 mole) de triéthylamine et une solution d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecar-boxylique silylé (obtenu à partir d'une suspension de 3,99 g 2o (0,0236mole) d'hydrazide d'acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxylique dans 50 ml d'acétate d'éthyle et de 8,75 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide (8,75 ml = 0,0472 mole). On a agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on a ajouté de l'eau glacée et on a continué 25 l'agitation pendant encore 30 min. On a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et onl'aacidifiéeàpH2,5. Le précipité cristallisait après une heure d'adigation, en donnant 6,6 g du composé du titre.
Par évaporation de la phase acétate d'éthyle et traitement 30 avec de l'éther de pétrole, on a obtenu une seconde récolte de 1,4g du composé du titre.
35 D) Trifluoracétate (1:2) du (3S)-3-amino-N-[[2-[(l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]-2-oxo-1-azétidinecarboxamide On a ajouté de l'ester phénylméthylique d'acide (3S)-[1-[[[[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbo-40nyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]car-bamique (6,6 g, 0,0133 mole) à un mélange agité de 22 ml d'acide trifluoracétique et de 5,3 ml de thioanisole à la température ambiante, et on a agité pendant une nuit àia température ambiante. On a chassé l'acide trifluoracétique sous vide et on a 45 traité le sirop restant par de l'éther pour obtenir le composé du titre avec un rendement quantitatif.
E) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-50 4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azéti-dinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropa-noïque
A une solution de 5,84 g (0,0133 mole) d'acide (Z)-2-amino-55 a-[[2-(diphénylméthoxy)-l, l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 135 ml de diméthylformamide, on a ajouté 5,6 ml de triéthylamine et (après avoir refroidi à-30°C) 3,57 g (0,0133 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange pendant 1 h à-30 °C, puis on a ajouté 3,72 ml de 60triéthylamine, suivi de 0,0133 mòle de trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]hydrazino]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide.
On a agité le mélange à-10 °C pendant 2 h et à 0 °C pendant 1 h, on a chassé le solvant sous vide et on a traité le sirop restant 65par 150 ml d'acétate d'éthyle et 70 ml d'eau glacée, que l'on a ajusté à pH 1,5-2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On a séparé la substance insoluble et on l'a triturée avec de l'éther pour obtenir 5,3 g de produit brut.
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F) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amrao]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque On a mis en suspension dans 10,6 ml d'anisole de l'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque (5,3 g, 0,0069 mole). On a refroidi la suspension à -10 °C et on a ajouté 53 ml d'acide trifluoracétique, en agitant. On a agité le mélange à cette température pendant une heure, puis on a ajouté 200 ml d'éther à-10 °C pour faire précipiter le sel d'acide trifluoracétique de l'acide libre du composé du titre ; le rendement était de 7,3 g.
On a dissous la substance brute dans un mélange de 100 ml d'eau et de 50 ml d'acétone. On a ajusté le pH à 5-5,5 et on a chassé l'acétone sous vide. On a lyophilisé la solution aqueuse restante pour obtenir 8,1 g de produit brut, que l'on a purifié par Chromatographie sur HP-20, en éluant avec de l'eau. La Chromatographie a donné 1,05 g de produit.
RMN(DMSOd6): ô = 1,40 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 5,10 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 11,32 (large s, 1H).
Exemple 3
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidizolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-acétique
A) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidizolidinyl]sulfonyl]amino]car-bonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-
2-acétique
A une solution de 2,06 g (0,005 mole) d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 100 ml de diméthylformamide, on a ajouté 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30 °C et on a ajouté 1,1 ml (0,005 mole) de chlorophosphate de diphényle, en agitant. Après avoir agité pendant 1 h à-30 °C, on a ajouté encore 1,4 ml (0,1 mole) de triéthyamine à-30 °C, puis 2,7 g de trifluoracétate (1:2 de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l ,4-dihydro-5-hy-droxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidi-nyl]sulfonl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide.
On a agité le mélange réactionnel à-10 °C pendant 2 h et à 0 °C pendant 1 h. On afait évaporer le solvant sous vide, on a mis le résidu huileux en suspension dans de l'eau et on a ajusté le pH de la suspension à 2 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N. On a agité la suspension pendant 30 min à la température ambiante, on l'a filtrée, on a remis le solide en suspension dans de l'eau et on l'a à nouveau filtré. Après séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore, on a obtenu 5,0 g de produit brut. On a utilisé cette substance dans l'étape suivante sans autre purification.
B) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-
nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-acé-tique
On a mis en suspension 5,0 g d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidizolidinyl] sulfonyl] amino] carbony 1] -2-oxo-3-azétidinyl] -amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-acétique, à-10°C, dans un mélange de 10 ml d'anisole et de 50 ini d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange réactionnel à-10 °C pendant 1 h, puis on lui a ajouté avec précaution 100 ml d'éther pour faire précipiter le trifluoracétate brut du composé du titre. Rendement 3,7 g. On a dissous la substance brute dans un mélange de 30 ml 5 d'eau et de 60 ml d'acétone, et on a ajusté le pH du mélange à 5-5,5 en lui ajoutant de la soude 0,1 N. On a fait évaporer l'acétone et on a lyophilisé la phase aqueuse pour obtenir 3,9 g de produit brut. On a purifié la substance brute par Chromatographie sur HP-20. On a élué le produit avec de l'eau (fractions de io 10 ml chacune). On a lyophilisé les fractions contenant le produit pour obtenir 0,6 g d'une substance que l'on a rechromatogra-phiée sur HP-20 pour obtenir 0,25 g de produit pur.
Exemple 4
15 Acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[l ,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]-amino]-oxy]-2-méthylpropanoïque A) 2-(Hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4-(lH)-pyridinone
20
On a chaffé au reflux pendant une nuit un mélange de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one (9,65 g, 41,59 moles), de 15 ml d'ammoniaque concentrée et de 20 ml d'éthanol. On a ajouté encore 75 ml d'ammoniaque, onamisle 25 mélange au reflux pendant 2 h et on l'a refroidi. On a filtré le solide brun résultant et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On a mis le produit brut en suspension dans de l'éthanol, onafiltré, onalavéavecde l'éthanol et de l'hexane et on a séché sous vide. Le rendement du 30 composé du titre était de 7,61 g.
B) Monochlorhydrate de la 2-(chlorométhyl)-5-(phénylmé-
thoxy)-4-(lH)pyridinone On a refroidi à 0 °C sous argon une suspension de 2-35 (hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone (3 g, 12,99 moles) dans 15 ml de chloroforme, et on a traité par du chlorure de thionyle (6,1 ml, 83,62 mmoles). On a obtenu une solution homogène en quelques minutes. Après encore 5 min d'adigation, un solide de couleur crème a précipité. On a retiré le 40 bain de refroidissement et on a chauffé le mélange au reflux pendant 45 min. On a refroidi le mélange à 0 °C et on a filtré le précipité blanc, on l'a lavé avec du chloroforme et de l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé du titre était de 3,65 g.
45
C) 2-(Azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4-(lH)pyridinone On a agité à la température ambiante sous argon pendant 3,5
jours un mélange de monochlorhydrate de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4-(lH)-pyridinone (3,59 g, 12,54 mmoles), so d'azoture de sodium (4,08 g, 62,7 mmoles) et de diisopropyléthyl-amine (2,19 ml, 12,54 mmoles) dans 70 ml de diméthylformamide. On a ajouté encore 4,08 g d'azoture de sodium et on a chauffé le mélange à45-50 °C pendant 2 h. Après avoir refroidi, on a versé le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, ce qui a 55 produit un solide blanc insoluble. On a abaissé de 8,5 à 7,5 le pH du liquide surnageant, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, et on a filtré le solide blanc. Après avoir lavé avec de l'eau, de l'acétone et de l'hexane, on a séché le solide sous vide. Le rendement du composé du titre était de 2,81 g.
60
D) 2-(Aminométhyl)-4-(phénylméthoxy)-4-(lH)pyridinone On a agité pendant 6 h à la température ambiante, sous une atmosphère d'hydrogène, un mélange de2-(azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone (2,03 g, 7,93 mmoles) et de 65 200 mg d'oxyde de platine dans 100 ml de diméthylformamide. On a séparé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide pour obtenir 1,5 g (rendement 82%) du composé du titre sous la forme d'une poudre grise.
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E) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-[1-[[[[[[1,4-dihydro-4-oxo-5-(phényhnéthoxy)-2-pyridinyl]méthyl]amino]sulfonyl]ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique
A une suspension agitée de 2-(aminométhyl)-5-phénylmé-thoxy)-4(lH)pyridinone (2,330 g, 10,13 mmoles) dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté du N-méthyl-N-(triméthylsilyl)tri-fluoracétamide (3,76 ml, 20,26 mmoles). On a agité la solution résultante pendant 30 min à la température ambiante, puis on a refroidi à 0 °C. Dans le même temps, à une suspension agitée de (S)-3-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]-2-azétidinone (2,228 g, 10,13 mmoles) dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté de l'isocyanate de chlorosulfonyle (882 ni, 10,13 mmoles). On a agité la solution résultante pendant 30 min à la température ambiante, on l'a refroidie à 0 °C, et enfin on l'a traitée par de la triéthylamine (4,23 ml, 30,39 mmoles), puis par la solution de 2-(aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)pyridinone silylée décrite ci-dessus. On a agité le mélange pendant deux jours à la température ambiante.
On a concentré le mélange sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange40:60 d'acétonitrile et d'eau, et on a abaissé le pH à 2,9, et une huile épaisse s'est alors séparée. Par refroidissement à 5 °C, cette huile s'est solidifiée. On a séparé le solide, on l'a lavé quatre fois avec de l'eau, et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,4 g de produit brut. On a dissous ce produit brut dans un volume minimal de diméthylformamide et on a chargé la solution dans une colonne de 11 de résine HP-20. On a élué la colonne avec un gradient progressif d'acétone et d'eau. La produit voulu a étééluéavecunmélangeà65% d'acétone environ. Ona rassemblé les fractions intéressantes et on les alyophilisées pour obtenir 2,69 g du composé du titre.
F) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyI]-2-oxo-3-azétidi-
nyl]amino]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]-amino]oxy]-2-méthylpropanoïque (sous la forme d'un mélange des sels de monopòtassium et de monotriéthylammonium) Ona agité sous une atmosphère d'hydrogène un mélange d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-[l-[[[[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]méthyl]amino]sulfonyl]ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique (912 mg, 1,64 mmole), d'acide p-toluènesulfoniquemonohydraté (625 mg, 3,28 mmoles) et de palladium à 10% sur charbon (190 mg) dans 16 ml de diméthylformamide, jusqu'à ce que 3,28 mmoles (73 ml) d'hydrogène aient été consommées (3 h environ).
A une solution agitée d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphényl-méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique (846 mg, 1,804mmole) dans 16 ml de diméthylformamide à -20 °C, on a ajouté du chlorophosphate de diphényle (374 ul, 1,804 mmole), puis de la triéthylamine (450 (il, 3,28 mmoles). On a agité la solution pendant 1 h à -20 °C, après quoi on a ajouté le mélange décrit ci-dessus d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-[l-[[[[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]mé-thyl]amino]solfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carba-mique hydrogénolysé. On a agité le mélange résultant à-20 °C pendant 1 h, puis à 5 °C pendant une nuit. On a séparé le catalyseur par filtration, on a chassé les matières volatiles sous vide et on a dissous l'huile résultante dans un volume minimal d'acétone et d'eau (75-25, pH 5,2), et on a ajouté la solution goutte à goutte à une suspension agitée de 20 ml de Dowex 50x2-400* (K+) dans un mélange 35-65 d'acétone et d'eau. Au bout de 40 min, on a filtré le mélange et on a lyophilisé le filtrat pour obtenir 2,1 g de solide. On a dissous ce solide dans une quantité minimale d'acétonitrile et d'eau (40-60, pH, 5,6), et on a chargé la solution dans une colonne de 800 ml de résine HP-20, en éluant avec un gradient progressif d'acétonitrile et d'eau. Le produit voulu était élué avec un mélange à 30% d'acétonitrile environ. On a rassemblé les fractions intéressantes et on les a lyophilisées pour obtenir le composé du titre à l'état impur (254mg).
s *Dowex50x2-400: geldecopolymèredestyrèneetdedivinyl-benzène auquel sont fixés des groupements -S03-, vendu par Dow Chemical Co.
10 G) Aide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-no]oxy]-2-méthylpropanoïque On a ajouté goutte à gutte 4,7 ml d'acide trifluoracétique à 15 une suspension agitée de l'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbo-nyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque impur ci-dessus (mélange des sels de mono-20 potassium et de monotriéthylammonium) (131 mg) dans 3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml d'anisole à 0 °C. Après avoir agité pendant 45 min à 5 °C, on a ajouté 2 ml de toluène et on a chassé les matières volatiles sous vide. On a lavé l'huile résultante avec trois fois 4 ml d'hexane et on l'a triturée avec 10 ml d'éther jusqu'à 25 obtenir un solide. On a lavé ce solide une fois avec 10 ml d'éther et on l'a séché sous vide. On a répété la réaction et l'élaboration précédentes sur 166 mg d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbo-30 nyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque (mélange de sels de monopotassium et de monotriéthylammonium). On a rassemblé les produits bruts, on les a dissous dans 2 ml d'un mélange 40-60 d'acétonitrile et d'eau (pH 2,5) et on a chromatographié la solution dans une colonne de 35 200 ml de résine HP-20, enutilisantungradientd'acétonitrile et d'eau. Le produit voulu était élué par un mélange 20-80 d'acétonitrile et d'eau. On a rassemblé les fractions intéressantes et on les a lyophilisées pour obtenir 103 mg d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-40 pyridinyl)méthyl]amino]sulfony]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azéti-dinyl]-amino]-2-oxo-3-azétidinyl]ammo]-2-oxoéthylidène]ami-no]oxy]-2-méthylpropanoîque sous la forme d'un solide blanc.
4S Exemple 5
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]hydrazino]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-50 propanoïque
A) 2-[[(4-Méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]hydrazide de 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique On a ajouté une solution de 4,54 g (0,022 mole) de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 25 ml de diméthylformamide sec à une 55 suspension agitée de 4,90 g (0,020 mole) d'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique, de 4,50 g (0,022 mole) de carbazate de 4-méthoxybenzyle, de 0,12 g (1,0 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et de 0,155 g (1,0 mmole) d'hydrate de 1-hydroxy benzotriazole dans 25 ml de diméthylformamide 60 sec, à la température ambiante, et on acontinuél'agitation pendant une nuit. On a séparé le précipité par filtration et on a fait évaporer le filtrat sous vide. Le résidu se solidifiait par agitation avec de l'éther et du bicarbonate de sodium aqueux, et on a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'eau et enfin on l'a 65 séché sous vide. On a extrait la substance brute (8,14 g) dans un soxhlet avec 800 ml de chloroforme (7 h). 5,70 g (67%) de 2-[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]hydrazide d'acide 1,4-dihy-dro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique pur cris
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tallisaient directement de l'extrait chloroformique froid, et on a pu obtenir un supplément de produit impur (1,5 g 18%) du composé du titre par évaporation de la solution chloroformique sous vide; point de fusion 174,5-178 °C.
B) Trifluoracétate (1:2) del'hydrazide de l'acide l,4-dihydro-4-
oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique On a ajouté une solution à-10 °C de 3,81 ml (35,04 mmoles) d'anisole dans 38 ml d'acide trifluoracétique, à une suspension, refroidie dans la glace, de 3,71 g (8,76 mmoles) de 2-[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]hydrazide d'acide 1,4-dihy-dro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-pyridinecarboxyliquedans 15 ml de dichlorométhane sec. Après avoir agité à 0 °C pendant 20 min, on a fait évaporer la solution sous vide pour laisser le composé du titre sous la forme d'un solide que l'on a agité avec quelques millilitres d'éther sec, que l'on a recueilli par aspiration et que l'on a séché sous vide. Rendement: 3,25 g (99%) ; point de fusion 173-175 °C, décomposition.
C) Hydrazide de l'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-
2-pyridinecarboxylique On a ajouté 3,84 ml (19,64 mmoles) de N-méthyl-N-(trimé-thylsilyl)trifluoracétamide à une suspension de 3,19 g (8,55 mmoles) de trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique dans 35 ml d'acétonitrile sec, et on a continué l'agitation pendant 30 min à la température ambiante. Après évaporation sous vide, on arepris le résidu dans de l'éther, puis on lui a ajouté goutte à goutte 1 ml de méthanol. On a recueilli le précipité par aspiration, on l'a lavé avec de l'éther et de l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,05 g (92%) du composé du titre (point de fusion 204-208 °C, décomposition).
D)2-[[2-(Phénylméthoxy)carbonyl]hydrazino]carbonyl]hydra-zide de l'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-
carboxylique
En refroidissant, on a ajouté 11,69 ml (0,060 mole) de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide à une suspension de 5,19 g (0,020 mole) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique dans 20 ml d'acétonitrile sec, et on a continué l'agitation pendant 30 min à la température ambiante. On a fait évaporer sous vide la solution limpide, et on aredissous le résidu dans 30 ml de dichlorométhane sec. On a ensuite ajouté cette solution goutte à goutte à une solution agitée de 4,57 g (0,020 mole) de
O îl
PhCH2OCNHNHCOCl
[J. Gante, Chem. Ber. 97,2551 (1964)] dans 60 ml de dichlorométhane à 0-5 °C. Après l'avoir agitée à cette température pendant 2,5 h, on a fait évaporer la solution sous vide et on a redissous la mousse solide dans 20 ml de méthanol. Par évaporation sous vide, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une mousse solide qui devenait cristalline par agitation avecde l'éther sec. Rendement: 8,87 g (98%); point de fusion > 120 °C, décomposition.
E) Dichlorhydrate du 2-(hydrazinocarbonyl)hydrazide de l'acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxylique On a hydrogéné une solution de 4,02 g (8,9 mmoles) de 2-[[2-(phénylméthoxy)carbonyl]hydrazino]carbonyl]hydrazide d'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecar-boxylique dans 50 ml de méthanol contenant2,94ml (35,6 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré, en présence de 0,4 g de palladium (10%) sur charbon, pendant 10 min. On a séparé le catalyseur par filtration et on a chassé le solvant par distillation sous vide pour laisser le composé du titre sous la forme d'une solide (2,58 g) que l'on a agité avec quelques millilitres d'éther sec, que l'on a recueilli par aspiration et que l'on a séché sous vide. Rendement: 2,47 g (92%) ; point de fusion 235-236 °C, 5 décomposition.
F) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-[l-[[[[2-[[2-[(l ,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]carbo-nyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]car-îo bamique
On a ajouté 4,86 ml (25,0 mmoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une suspension de 1,5 g (5,0 mmoles) de dichlorhydrate de 2-(hydrazinocarbonyl)hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxylique dans 20 ml 15 d'acétonitrile sec. Après avoir agité pendant 45 min à la température ambiante, on afait évaporer sous vide la solution limpide, et on a dissous le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle sec (solution A).
A une suspension de 1,10 g (5,0 mmoles) de (S)-3-[[(phényl-20 méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 40 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 0,45 ml (5,0 mmoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle, en agitant, et on a agité le mélange pendant 1 h à la température ambiante, puis on l'a refroidi à 0 °C. Après avoir ajouté 10 ml de dichlorométhane sec et 2,09 ml (15,0 mmoles) de 25 triéthylamine, on a ajouté goutte à goutte à la solution A, en agitant, à 0 °C. Après avoir agité pendant une nuit à 0 °C,on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on a séparé la couche organique. Par acidification de la phase aqueuse à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, on a obtenu le composé 30 du titre sous la forme d'un précipité collant que l'on a recueilli par aspiration, que l'on a lavé avec de l'eau et que l'on a séché sous vide. Rendement: 1,76 g (64%).
35 G) Trifluoracétate (1:2) du (3S)-3-amino-N-[[2-[[2-[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]carbonyl]hydrazino]carbo-nyl]hydrazino]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide A 0 °C, on a ajouté 1,73 g (3,1 mmoles) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-[l-[[[[2-[[2-[(l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-40 pyridinyl)carbonyl]hydrazino]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-carbamique à un mélange de 5,13 ml d'acide trifluoracétique et de 1,21 ml de thioanisole.
Après avoir agité pendant une nuit àia température ambiante, on a fait évaporer la solution sous vide et on a agité le résidu avec du 45 dichlorométhane sec. On a recueilli le précipité par aspiration, on l'a lavé avec du dichlorométhane et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,78 g (88%) du composé du titre.
H) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-50 4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl)carbonyl]hydrazino]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]ami-
no]oxy]-2-méthylpropanoïque Aune solution à-30 °C de 1,10 g (2,5 mmoles) d'acide (Z)-2-55 amino-a[(2-diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]i-mino]-4-thiazoleacétique dans 22 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 1,05 ml (7,5 mmoles) de triéthylamine, puis 0,53 ml (2,5 mmoles) de chlorophosphate de diphényle. Après avoir agité à-30 °C pendant 1 h, on a ajouté goutte à goutte 1,05 ml (7,5 60 mmoles) de triéthylamine, puis on a ajouté 1,62 g (2,5 mmoles) de trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N-[[2-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]carbonyl]hydrazino]carbonyl]-hydrazino]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide. On a agité le mélange pendant 2 h à -10 °C et pendant encore 1 h à 0 °C. On a 65 chassé le solvant sous vide et on a repris le résidu dans quelques millilitres d'acétate d'éthyle et d'eau glacée. On a ajusté le pH du mélange à 2 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué. On a recueilli la substance insoluble par aspiration et on l'a agitée avec
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quelques millilitres d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'elle devienne cristalline pour obtenir, après séchage sous vide, 1,72 g (82%) du composé du titre.
I) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]hydrazino]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
A une suspension de 1,68 g (2,0mmoles) d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydra-zino]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azé-tidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoï-que brut dans 3 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 2,0 ml d'anisole, puis 20 ml d'acide trifluoracétique à-10 °C. Après avoir agité à 0 °C pendant 10 min, on a chassé le solvant sous vide à 0-5 °C. On a repris le résidu dans de l'eau glacée et de l'éther et on a ajusté lepH à 6,0 par addition de soude diluée (1%). On a séparé la phase organique et la matière insoluble (0,38 g) et on a lyophilisé la phase aqueuse (2,66 g). On a purifié le résidu de la lyophilisation sur de la résine XAD-2* (en éluant avec de l'eau) pour obtenir, après lyophilisation, 0,25 g (17%) du composé du titre sous laforme d'une poudre incolore (point de fusion >213 °C, décomposition).
Exemple 6
Sel disodique del'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)car-bonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropio-
nique
A) Ester phénylméthylique de l'acide (3S-trans)-[l-[[[[2-[[l ,4-dihydro-4-oxo-5-hydroxy-2-pyridinyl]carbonyl]hydrazino]sulfo-
nyl]amino]carbonyl]-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique A une suspension de 2,34 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-(4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl)carbamique dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 1,41 g d'isocyanate de chlorosulfonyle. Au bout d'une heure d'agitation à la température ambiante, il s'est formé une solution limpide (solution A).
Aune suspension de 1,70 g d'hydrazide d'acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxylique dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 6 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)tri-fluoracétamide. Au bout d'une heure d'agitation à 50 °C, il s'est formé une solution limpide (solution B).
Après avoir refroidi à-10 °C, on a ajouté la solution B à la solution A, et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir refroidi à—15 °C, on a ajouté 3 g de triéthylamine, puis 150 ml d'eau glacée. Après avoir agité pendant lhà0°C,ona lavé la phase organique avec 50 ml d'eau. On a ajusté l'ensemble des phases aqueuses àpH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N et on a extrait trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les phases organiques réunies et on a fait évaporer le solvant pour obtenir 3,64 g du composé du titre.
B) Trifluoracétate (1:2) du (3S-trans)-3-amino-N-[[2-[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sul-
fonyl]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinecarboxamide A 3,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-[l-[[[[2-[[l,4-dihydro-4-oxo-5-hydroxy-2-pyridinyl]carbonyl]hydrazino]-sulfonyl]amino]carbonyl]-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl]carbami-que dans 20 ml de thioanisole, on a ajouté 50 ml d'acide trifluoracétique à la température ambiante, puis on a agité le mélange réactionnel pendant 13 h. Après avoir ajouté 100 ml
* Résine XAD-2: Copolymère macroéticulaire de styrène et de divinylbenzène d'éther, on a obtenu 3,2 g d'un précipité brut. On a alors agité ce précipité pendant une heure dans 50 ml d'un mélange 1:1 d'isopropanol et de chlorure de méthylène pour obtenir 2,21 g du composé du titre.
5
C) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-4-mé-thyl-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-io méthylpropionique
A une solution de 1,8 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-diphényl-méthoxy)-l, l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique et de 1,2 g de triéthylamine dans 30 ml de diméthylformamide à -30 °C, on a ajouté 2,1 g de chlorophosphate de diphényle. Après 15 avoir agité à-30 °Cpendant 45 min, on a ajouté 1,95 g de trifluoracétate (1:2) de (3S-trans)-3-amino-N-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]4-méthyl-2-oxo-l-azétidinecarboxamide dans 10 ml de diméthylformamide, puis 0,8 g de triéthylamine. Après avoir agité à 20 -10°Cpendant2hetà0°Cpendantlh,onachasséle diméthylformamide sous vide, on a agité le résidu avec 250 ml d'acétate d'éthyle et 400 ml d'eau glacée. On a ajusté la phase aqueuse à pH 1,5 vec de l'acide chlorhydrique 2 N et on l'a extraite deux fois avec des fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle. 25 On a séché la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'a fait évaporer pour obtenir 1,3 g du composé du titre à l'état brut.
D) Sel disodique de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-30 nyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl]amino-2-oxoéthylidène]-amino]-oxy]-2-mé-
thylpropionique A une solution de 1,2 g d'ester diphénylméthylique d'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-35 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfo-nyl]amino]carbonyl]-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropionique dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et de 15 ml d'anisole, on a ajouté 30 ml d'acide trifluoracétique à-5 °C. Après avoir 40 agité pendant 30 min, on a ajouté 100 ml d'éther pour obtenir 0,8 g de précipité. On a mis ce précipité en suspension dans 20 ml d'eau et on a ajusté le pH à 6,5 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite chromatographié la solution limpide sur de la résine XAD-2, avec de l'eau comme éluant, pour obtenir 0,28 g du 45 composé du titre à l'état pur.
Exemple 7
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-l-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-.[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-50 amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-cyclo'pentane-carboxylique
A) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)-l-[[[l-(2-amino-55 4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-
no]oxy]cyclopentanecarboxylique A une suspension de 3,9 g (8,3 mmoles) d'acide (Z)-2-amino-60 a-[[[l-(diphénylméthoxy)carbonyl]cyclopentyl]oxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 100 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 3,5 ml (25 mmoles) de triéthylamine pour former une solution limpide. Après avoir refroidi à-30 °C, on a ajouté 1,8ml (8,3 mmoles) de chlorophosphate de diphényle, et on a agité le mélange à-30 °C 65pendant une heure (solution A).
Dans le même temps, on amis en suspension 4,5 g (8,3 mmoles) de trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-
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imidazolidinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamidedans 100 ml d'acétate d'éthyle sec. On a ensuite ajouté 7,2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide à la température ambiante pour obtenir une solution limpide au bout de 5 min. Après avoir agité pendant une heure, on a refroidi la solution à 0 °C (solution B).
OnaajoutélasolutionB, goutte à goutte en agitant, àia solution A à -30 °C, en 10 min. On a agité le mélange pendant 1 h à -10 °C et pendant 1,5 h à 0 °C. On a fait évaporer les matières volatiles et on a trituré le résidu avec de l'eau. Le résidu s'est solidifié, et on a recueilli les solides et on les a remis en suspension dans de l'eau à un pH de 2 environ. Après avoir agité pendant 30 min, on a recueilli le solide et on l'a séché pour obtenir, 12,0 g du composé du titre à l'état brut.
B) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-l-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]cyclopen-tanecarboxylique
On a mis en suspension 12 g d'ester diphénylméthylique d'acide pS(Z)]-l-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]cyclopentanecarboxylique dans 20 ml d'anisole, et, après avoir refroidi à-10 °C, on a ajouté 100 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange à-10 °C pendant une heure, et on a ajouté 300 ml d'éther à-10 °Cpour obtenir un précipité. Après avoir agité pendant une heure, on a séparé ce précipité par filtration pour obtenir 5,7 g d'une substance. On a dissous cette substance dans un mélange de 30 ml d'eau et de 60 ml d'acétone et on a ajusté le pH de la solution à 5,5 en lui ajoutant de la soude 0,1 N à 0 °C en agitant. On a fait évaporer l'acétone sous vide, et on a lyophilisé la solution aqueuse pour obtenir 5,7 g d'un résidu solide. On a chromatogra-phié ce résidu sur HP-20 (en éluant avec de l'eau) pour obtenir 1,69 g (27%) du composé du titre à l'état pur.
'H-RMN (DMSO-d6 + CF3COOH): ô = 1,67 (s, 4H); 2,07 (2, 4H); 3,65 (t, 2H); 3,75 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,07 (t, 2H); 5,07 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); ppm.
Exemple 8
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque A)2-(Azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4-(lH)pyridinone
A une suspension de 2,0 g (6 mmoles) de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone dans 20 ml d'acétonitrile, on a ajouté 3,9 g (60 mmoles) d'azoture de sodium et 0,1 g de «18-crown-6»*, et on a chauffé le mélange au reflux pendant4h. On a filtré les sels par aspiration, etonafait évaporer le filtrat sous vide. On a purifié le résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice (mélange 8:2 d'acétate d'éthyle et de méthanol), ce qui a donné 1,86 g du composé du titre, point de fusion 120 °C.
* agent de transfert de phase vendu par Abaldrich Chemical Company (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane)
B)2-(Aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-
4(lH)pyridinone On a dissous de la 2-(azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone (1,0 g, 2,89 mmoles) dans 50 ml de méthanol, et on a ajouté 0,10 g d'oxyde platinique. On a fait barboter de l'hydrogène dans le mélange pendant 30 min et ona filtré le catalyseur par aspiration sur Hyflo. On a fait évaporer le filtrat sous vide et on a trituré le résidu huileux avec de l'éther pour obtenir le composé du titre à l'état cristallin (0,89 g), point de fusion 207 °C.
5
C)2-[[[[(2-Chloréthyl)amino]carbonyl]amino]méthyl]-5-(phé-nylméthoxy)-2-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone
A une suspension de 48,0 g (0,15 mole) de 2-(aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinonedans io 1,51 d'acétate d'éthyle, on a ajouté 12,8 ml (0,15 mole) de 2-chloréthylisocyanate. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on a filtré le produit par aspiration, on a lavé avec de l'acétate d'éthyle, et on aséché sous vide, ce qui a donné 59,6 g du composé du titre, point de fusion 130 °C.
15
D)2-[(2-Oxo-l-imidazoldinyl)méthyl]-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone
On a ajouté goutte à goutte une solution de 7,29 g (0,13 mole) de potasse dans 500 ml d'éthanol à un mélange de 60,8 g (0,13
20 mole) de2-[[[[(2-chloréthyl)amino]carbonyl]amino]méthyl]-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone et de 1,31 d'éthanol. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 3 h et on a fait évaporer le solvant sous vide. On a purifié le résidu par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 7:3 d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui a donné 23,1 g de produit, que l'on a encore purifié par recristallisation dans de l'acétonitrile, ce qui a donné 17,0 g du composé du titre, point de fusion 190 °C, décomposition.
30 E) Para-toluènesulfonate de 5-hydroxy-2-[(2-oxo-l-imidazoli-dinyl)-méthyl]-4(lH)pyridinone
A une solution de 2-[(2-oxo-l-imidazolidinyl)-méthyl]-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone (4,98 g;
35 12,8 mmoles) dans 90 ml de diméthylformamide, on a ajouté de l'acide p-toluènesulfonique monohydraté (4,86 g; 25,6 mmoles) et 1,0 g de palladium sur charbon, et on a fait barboter de l'hydrogène dans le mélange pendant 30 min. On a séparé le catalyseur par filtration avec aspiration et on a fait évaporer le filtrat sous vide. On a trituré le résidu avec du dichlorométhane et de l'éther, et onafiltré le produit par aspiration, cequiadonné 4,12 g du composé du titre, point de fusion 195 °C.
25
40
45 F) 5-Hydroxy-2-[(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthyl]-4(lH)pyridi-
none
On a dissous dans 50 ml d'eau du p-toluènesulfonate de 5-hydroxy-2-[(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthyl]-4(lH)pyridinone (4,0 g; 10,5 mmoles), et on a ajusté le pH à 6,5 en ajoutant de la so soude 2 N. On a filtré le précipité par aspiration, on l'a lavé avec de l'eau, et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 1,5 g du composé du titre, point de fusion 280 °C, décomposition.
G) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-[l-[[[3-[(l,4-dihydro-5-55 hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sul-fonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique
On a mis en suspension 1,10 g (5 mmoles) de (S)-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 20 ml d'acétate d'éthyle sec, et on a ajouté 0,44 ml (5 mmoles) d'isocyanate de so chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 h (solution a).
A une suspension de 1,04 g (5 mmoles) de 5-hydroxy-2-[(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthyl]-4(lH)pyridinone dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 3,70 ml (20 mmoles) de N-méthyl-N-65 (triméthylsilyl)trifluoracétamide, et on a chauffé le mélange à 60 °C. On a fait évaporer la solution limpide résultante sous vide à 60 "C et on a dissous le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec (solution b).
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30
On a ajouté la solution (b) à la solution (a) et on a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On a chassé le solvant sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther, ce qui a donné 2,91 g du composé du titre, point de fusion 180 °C, décomposition.
H) Trifluoracétate du (S)-3-amino-N-[[3-[(l,4-dihydro-5-hy-droxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sul-fonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide
On a ajouté de l'ester phénylméthylique d'acide (S)-[l-[[[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2-oxo-l-imi-dazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carba-mique (0,50 g, 0,93 mmole) àun mélange de 0,5 ml de thioanisole et de 2 ml d'acide trifluoracétique. On a agité la solution pendant une nuit à la température ambiante et on l'a fait évaporer sous vide. On a trituré le résidu avec de l'éther, onl'afiltrépar aspiration, et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 0,49 g du composé du titre, point de fusion 155 °C.
I) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)méthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
A une suspension de 0,41 g (0,93 mmole) d'acide (Z)-2-amino-a[[2-diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy]-imino]-4-thiazoleacétique dans 20 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 0,39 ml (2,8 mmoles) de triéthylamine. On a refroidi le mélange à-30 °C, et on a ajouté goutte à goutte 0,19 ml (0,93 mmole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 h à -30 °C (solution a).
On a mis en suspension du trifluoracétate de (S)-3-amino-N-[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide (0,48 g, 0,93 mmole) dans 20 ml d'acétonitrile sec, et on a ajouté 0,78 ml (3,2 mmoles) debis-triméthylsilylacétamide. On a agité la suspension pendant 30 min à la température ambiante, puis on l'a ajoutée à la solution (a).
On a agité le mélange réactionnel pendant 1 h à-10 °C, puis pendant 1,5 h à 0 °C. On a fait évaporer sous vide la solution limpide résultante, et on a ajouté 50 ml d'eau au résidu huileux. On a ajusté le mélange àpH 2 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N, et le sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbo-nyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque a cristallisé de la solution. On afiltréle produit par aspiration, on l'alavé avec de l'eau, et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 0,7 g du composé du titre.
J) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[l-[[[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)mé-thyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]-amino]oxy]-2-méthylpropa-noïque
On a mis en suspension de l'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sul-fonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthyli-dène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque (0,7 g, 0,85 mmole) dans 1,4 ml d'anisole, et on a refroidi à-10 °C. On a ajouté de l'acide trifluoracétique, et on a agité la solution pendant 1 h à -10 °C. On aajouté 100 ml d'éther, et on a filtré le précipité par aspiration, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide.
On a dissous le sel d'acide trifluoracétique dans un mélange de méthanol et d'eau et on a ajusté le pH à 6,5 par addition de soude 2 N. On a chassé le méthanol sous vide et on a lyophilisé la solution aqueuse, ce qui a donné 0,5 g du composé du titre. On a purifié celui-ci par MPLC (Chromatographie liquide à pression moyenne): point de fusion 250 °C, décomposition.
5 Exemple 9
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[4-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque 10 A) Chlorhydrate de la 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-phénylméthyl)-4(lH)pyridinone On a refroidi à 0 °C une suspension de 3,21 g (10 mmoles) de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone dans 20 ml de chloroforme, et on a ajouté 15 goutte à goutte 4,65 ml (64 mmoles) de chlorure de thionyle. Ona agité le mélange pendant 10 min à 0 °C, puis on l'a chauffé au reflux pendant 1 h. On a fait évaporer le solvant sous vide et on a lavé le résidu avec de l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 3,66 g du composé du titre, point de fusion 85 °C, 20 décomposition.
B)2-(Chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4-(ÎH)pyridinone
25 On a dissous du chlorhydrate de 2-(chlorométhyl)-5-(phényl-méthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone(3,5 g, 9,3 mmoles) dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, et on a séparé les couches. On a lavé la phase organique deux fois avec de l'eau, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on a fait évaporer 30 sous vide. On a trituré le résidu avec du l'éther de pétrole, on l'a filtré par aspiration et on a séché sous vide, ce qui a donné 2,27 g du composé du titre, point de fusion 115-120 °C, décomposition.
C) N-(Triphénylméthyl)pipérazine-2,3-dione 35 On a chauffé au reflux pendant 1 h un mélange de 2,3-pipérazinedione (11,4 g, 100 mmoles), debistriméthylsilylacét-amide (55,7 g, 270 mmoles) et de 150 ml d'acétonitrile. En 30 min, on a ajouté goutte à goutte du chlorure de triphénylméthyle (22,2 g, 80 mmoles) et on a à nouveau porté le mélange au reflux 40 pendant 2 h. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 21,6 ml d'eau à la solution limpide. On a séparé par filtration le précipité résultant (3,13 g) etona concentré le filtrat sous vide. On a trituré le résidu avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir 25,5 g du composé du titre à l'état brut, 45 que l'on a recristallisé dans de l'éthanol. Rendement du produit pur: 12,19 g, point de fusion 230-235 °C.
D) l-[[l,4-Dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylmé-thyl)-2-pyridinyl]méthyl]-4-(triphénylméthyl)-2,3-pipérazine-50 dione
A une solution de N-(triphénylméthyl)pipérazine-2,3-dione (4,19 g, 11,77 mmoles) dans 95 ml de diphénylformamidesec, on a ajouté 0,35 g (11,77 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans de l'huile). Après que le dégagement d'hydrogène eut cessé, on a 55 ajouté une solution de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone (4,0 g, 11,77 mmoles) dans 25 ml de diméthylformamide sec à la suspension épaisse, qui s'est alors transformée en une solution limpide. Après 1 h d'agitation à la température ambiante, la précipitation acommencé. Au bout 60 de 2 h, on a séparé les cristaux par filtration, on les a lavés et on les a séché sous vide, ce qui a donné 5,13 g du composé du titre, point de fusion 165-168 °C.
65
E)l-[[l,4-Dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyl]méthyl]-2,3-pipérazinedione Aune solution de l-[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyl]méthyl]-4-(triphénylméthyl)-2,3-pipérazinedione (8,77 g, 13,23 mmoles) dans 65 ml de dichloro-
31 670 828
méthane, on a ajouté goutte à goutte, à la température ambiante, I) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-65 ml d'acide formique. Après avoir agité pendant trois jours, on [[l-[[[[4-[(l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2,3-a chassé les matières volatiles par distillation sous vide et on a dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-
trituré le résidu deux fois avec de l'éther pour obtenir 5,24 g de 1- nyI]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque [[1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2- s A une suspension d'ester diphénylméthylique d'acide pyridinyl]méthyl]-2,2-pipérazinedione, point de fusion [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[4-[(l,4-dihydro-5-
260-265 °C. hydroxy-4 -oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)sul-
fonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyI]amino]-2-oxoéthyIi-dène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque (0,8 g, 0,94 mmole) dans
F) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-[l-[[[[4-[[l,4-dihydro-4- io i;4 ml d'anisole, on a ajouté, à-10 °C, 7 ml d'acide trifluoracéti-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyl]méthyl]- qUe. Après avoir agité pendant 1 h, on a ajouté 30 ml d'éther et on 2,3-dioxo-l-pipérazinyljsulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azéti- a séparé par filtration le précipité résultant, que l'on a séché sous dinyljcarbamique vide. On amis ce sel d'acide trifluoracétique en suspension dans
A une solution de (S)-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]- de l'eau et on a ajusté le pH à 6,5 avec de la soude 2 N. Par 2-azétidinone (0,44 g, 2,0 mmoles) dans 25 ml d'acétate d'éthyle 15 lyophilisation de la solution, on a obtenu 0,66 g de produit brut, sec, on a ajouté 0,28 g (2,0 mmoles) d'isocyanate de chlorosulfo- que l'on achromatographié en compagnie d'un second échantil-nyle, et on a agité la solution pendant 30 min à la température Ion préparé de la même façon (total: 1,55 g) sur un copolymère ambiante. On lui a ensuite ajouté 12 ml de dichlorométhane, macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène dans ces condi-0,61 g (6 mmoles) de triéthylamine et un mélange, agité au tions de MPLC, ce qui a donné 0,34 g du composé du titre. Une préalable pendant 3 h, de l-[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméth- 20 seconde Chromatographie dans une colonne sur copolymère ox.v)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyl]méthyl]-2,3-pipérazinedione macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène a donné 0,18 g (0,83 g, 2,0 mmoles) et de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluora- du composé du titre, point de fusion 242-270 °C.
cétamide (1,59 g, 8,0 mmoles) dans 25 ml d'acétate d'éthyle sec.
Après avoir agité pendant trois jours à la température ambiante,
on a ajouté de l'eau glacée et on a ajusté le pH à 1 avec de l'acide 25 Exemple 10
chlorhydrique. On a séparé par filtration le résidu insoluble et on Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-1 a seche sous vide ce qui a donne 1,15 g du compose du titre avec [[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylè-une pureté de 72%. ne]amino]-2 -oxo-l-imidazoldinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-
30 oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
G) Sel d'acide 4-méthylbenzènesulfonique du (S)-3-amino-N-[[4- A) Ester phénylméthylique de l'acide 4,5-bis(phénylméthoxy)-2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-2,3-dioxo-l- pyridinecarboxylique pipérazinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide Qn a ajouté 21,5 g (156 mmoles) de carbonate de potassium à
Aune solution d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[[l-[[[[4- 35 une suspension de 29,4 g (120mmoles) d'acide O-benzylcoména-[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2- mique dans 350 ml de diméthylformamide, et on a agité pendant pyridinyl]méthyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]car- 1 h à la température ambiante. On a ajouté du bromure de bonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique (0,98 g, 1,32 mmole) dans benzyle (31 ml, 264 mmoles) et on a chauffé le mélange à 100 °C 20 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,5 g (2,64 mmoles) en agitant pendant 25 h. Après avoir refroidi à la température d'acide p-toluzènesulfonique et 0,5 g de palladium sur charbon 40 ambiante, on a chassé le diméthylformamide par distillation sous (10%). On afait barboter de l'hydrogène dans le mélange vide et on a trituré le résidu avec de l'acétate d'éthyle en pendant 1 h. On a séparé le catalyseur par filtration, on a chassé le chauffant rapidement à 60 °C. On a séparé par filtration 40 g de solvant par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec du sels minéraux, on a concentré le filtrat à 75 ml environ et on l'a dichlorométhane pour obtenir, après séchage, 0,82 g du composé chromatographié sur gel de silice en utilisant comme éluant un du titre, point de fusion 160-185 °C, décomposition. 45 mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, ce qui a donné 35,5 g du composé du titre, point de fusion 116,7 °C.
H) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino- B) 4,5-Bis(phénylméthoxy)-2-pyridineméthanol 4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[4-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi- A une suspension de 95 mg (25 mmoles) d'hydrure de lithium nyl)méthyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]- 50 et d'aluminium dans 10 ml d'éther et 10 ml de tétrahydrofuranne, 2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-mé- on a ajouté 1,06 g (25 mmoles) d'ester phénylméthylique d'acide thylpropanoïque 4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique, en trois frac-
A une solution d'acide (Z)-2-ammo-<x-[[2-(diphényl- tions à 0 °C. Après avoir agité pendant 20 min à 0 °C, on a ajouté
méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique 0,2 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 0,2 ml
(0,57 g, 1,3 mmole) dans 30 ml de diméthylformamide, on a 55 d'une solution de potasse à 10%, et un complément de solution ajouté, à-30 °C, de la triéthylamine (0,39 g, 3,9 mmoles) et du saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le précipité
chlorophosphate detriphényle (0,31 g, l,3mmole). Aprèsavoir minéral se rassemble au fond du récipient. On a fait décanter la agité pendant 1 h, on a ajouté de la triéthylamine (0,39 g, 3,9 phase organique limpide et on l'a fait évaporer sous vide pour mmoles) et du sel d'acide 4-méthylbenzènesulfonique de (S)-3- obtenir une huile, qui a cristallisé lentement. Rendement: 0,6 g,
amino-N-[[4-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)mé- 6" point de fusion 96,6 °C. thyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecar-
boxamide(0,98g, 1,3 mmole) . On a agité le mélange pendant 2 h C) 4,5-Bis(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxaldéhyde
à-10 °C et pendant 1,5 h à 0 °C. On a ajouté de l'eau et de A une solution de 0,54 g (1,7 mmole) de 4,5-bis(phénylmé-
l'acétate d'éthyle, et on a porté le pH à 1 avec de l'acide thoxy)-2-pyridineméthanol dans 15 ml d'acétone, on a ajouté
chlorhydrique 3 N. On a séparé le précipité par filtration, on l'a 65 1,5 mg (17 mmoles) de bioxyde de manganèse, et on a agité le lavé avec de l'acétate d'éthyle et on l'a séché sous vide, ce qui a mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a donné 0,86 g du composé du titre, point de fusion 130-190 °C, ensuite filtré le mélange dans une colonne de gel de silice (61 à
décomposition. 210 (i), et on a élué l'aldéhyde avec de l'acétone. Par évaporation
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de l'éluant et trituration du résidu avec de l'éther de pétrole, on a obtenu 0,3 g du composé du titre, point de fusion 104,3 °C.
D) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxaldéhyde
A une solution de 4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinecar-boxaldéhyde (1,9 g, 6,0 mmoles), dans 25 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,2 g de palladium sur charbon servant de catalyseur, et on a fait barboter de l'hydrogène dans le mélange pendant3h. On a séparé le catalyseur par filtration, onachasséle solvant par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 0,64 g du composé du titre, point de fusion 174-177 °C, décomposition.
E) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylé-ne]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
A une solution de sel monosodique d'acide [3S(Z)]-2-[[[2-[[l-[[[(3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyl)sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoéthylidè-ne]amino]oxy]-2-propanoïque (0,64 g, 1,1 mmole) dans 15 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté du 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxaldéhyde (0,18 g, 1,3 mmole) et, après avoir agité pendant 4,5 h, on a encore ajouté 0,02 g (0,14 mmole) del,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxaldéhyde. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a fait évaporer le solvant sous vide, on a repris le résidu dans 30 ml d'eau, on a filtré et on a lyophilisé la solution. On a dissous la substance brute (0,82 g) dans 5 ml d'eau et on l'a chromatogra-phiée sur une résine macroéticulaire de copolymère styrène-divinylbenzène, en utilisant l'eau comme éluant, ce qui a donné 0,22 g de produit pur, point de fusion 248 °C, décomposition.
Exemple 11
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[4-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-amino]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidmyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
A) Acide 4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique A une solution de 11,8 g (28 mmoles) d'ester phénylméthylique d'acide 4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique dans 115 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 16 ml d'eau et 35 ml de potasse 1 N. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 115 ml d'eau et on a ajusté le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On a séparé l'acide par filtration, on l'alavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 8,6 g du composé du titre, point de fusion 203,6 °C.
B)N-(2,3-Dioxo-l-pipérazinyl)-4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyri-dinecarboxamide A une suspension d'acide 4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridi-necarboxylique (7,1 g, 21,17 mmoles), d'hydroxybenzotriazole (0,29 g, 2,12 mmoles) et de N-aminopipérazine-2,3-dione (273 g, 21,17 mmoles) dans 140 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté, après avoir agité pendant 15 min, 4,80 g (23,3 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir agité pendant 21 h à la température ambiante, on a séparé par filtration la dicyclohexy-lurée (4,0 g) et on a fait évaporer le solvant sous vide. On a trituré le résidu solide pendant 40 min avec240 ml de tétrahydrofuranne, on a filtré, on a lavé avec du tétrahydrofuranne et on a séché sous vide pour obtenir 7,76 g du composé du titre, point de fusion 231,1 °C.
C) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-[l-[[[[4-[[[4,5-bis(phé-nylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-2,3-dioxo-l-pipérazi-
nyl]sulfonyl]amino]carbonyl-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique A une suspension de (S)-3-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]-5 amino]-2-azétidinone (2,02 g, 9,18 mmoles) dans 130 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté deï'isocyanate de chlorosulfonyle (1,43 g, 10 mmoles) et, après avoir agité pendant 1 h, on a ajouté de la triéthylamine (2,79 g, 27,54 mmoles) à 0 °C. A ce mélange, on a ajouté une solution, agitée au préalable pendant 1,5 h, de N-io (2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxamide (4,10 g, 9,18 mmoles) et de N-méthyl-N-(triméthyl-silyl)-trifluoracétamide (5,4 g, 27,54 mmoles) dans 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 220 ml d'eau glacée et on a ajusté le pH à 2 15 (à partir de 10,3) avec de l'acide chlorhydrique 3 N. Quand on a traité la phase organique séparée par de la saumure, le composé du titre a précipité, et on l'a filtré, lavé à l'eau et séché sous vide, rendement 5,35 g. Quand on a trituré 2,5 g de cette substance pendant 1 h avec un mélange de 25 ml d'eau et de 37,5 ml 20 d'acétone à pH 6,3, on a obtenu 2,12 g du composé du titre.
D)(S)-N-[4-[[[3-Amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sul-fonyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-5-
pyridinecarboxamide 25 A une solution d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[l-[[[[4-[[[4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyljcarbamique (1,54 g, 2 mmoles) dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,77 g de palladium sur charbon, et on a 30 hydrogéné le mélange pendant 45 min. On a séparé le catalyseur par filtration sur Hyflo et on a utilisé la solution résultante dans l'étape suivante sans isoler le composé du titre.
E) Ester diphénylméthylique del'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-35 4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[4-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-
nyl)carbonyl]amino]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-
no]oxy]-2-méthylpropanoïque A une solution d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméth-40 oxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique (0,88 g, 2,0 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide, on a ajouté de la triéthylamine (0,60 g, 6,0 mmoles) et, à-30 °C sous azote, du chlorophosphate de triphényle (0,54 g, 2,0 mmoles). Après avoir agité pendant 1 h à-30 °C, on a ajouté goutte à goutte de la 45 triéthylamine (0,20 ng, 2 mmoles) et la solution du (S)-N-[4-[[[3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sulfonyl]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarbox-amide dans le diméthylformamide. On a agité le mélange pendant 2 h à-10 °C et pendant 17 h à 0 °C. On a chassé le solvant par 50 distillation sous vide et on a partagé le résidu entre 40 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau glacée. Quand on a ajusté le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, une huile s'est séparée, que l'on a séparée du solvant et que l'on a séchée sous vide, pour obtenir 1,35 g du composé du titre.
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F) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[4-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-
nyl]amino]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]ammo]carbonyl]-2-60 oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque A un mélange de 2,6 ml d'anisole et de 13 ml d'acide trifluoracétique, on a ajouté de l'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ l-[[[[4-[[l,4-65dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2,3-dioxo-l-pipérazinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque (1,3 g, 1,48 mmole) à-10 °C, et on a agité le mélange pendant 2 h
33
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25
à 0 °C. On a chassé les matières volatiles par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,06 g de sel d'acide trifluoracétique après séchage. On a mis ce sel d'acide trifluoracétique en suspension dans 20 ml d'eau, et on a ajusté le pH à 6,5 avec de la soude 1 N. La solution lyophilisée a donné 5 1,10 g de produit brut, que l'on a chromatographié sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène dans des conditions de MPLC, en utilisant l'eau comme éluant. Rendement: 0,48 g. On a à nouveau chromatographié cette substance à deux reprises, en compagnie d'autres échantillons préparés de la io même manière. On a effectué la seconde Chromatographie dans une colonne de copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène et la troisième sur Organogen, en utilisant chaque fois l'eau comme éluant. Renedement final 0,10 g, point de fusion >300 °C. 15
Exemple 12
Sel d'éthyldiisopropylamine de [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thia-zolyl)-[(2-fhioréthoxy)imino]acétyl]amino]-N-[[3-[[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l- 20 imidazolidinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide A une solution d'acide (Z)-2-amino-a-[(2-fluoréthoxyimino]-4-thiazoleacétique (0,33 g, 1,4 mmole) dans 5 ml de diméthylformamide sec, on aajouté duN-hydroxybenzotriazole (0,19 g, 1,4 mmole) etdelaN-éthyl-diisopropylamine (0,18 g, 1,4 mmole). A0 °C, on a ajouté du dicyclohexylcarbodiimide (0,29 g, 1,4 mmole) et on a agité le mélange pendant 1 h.'On a ajouté une solution de trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide (0,87 g, 30 1,6 mmole) ; voir l'exemple 1G) et de la N-éthyldiisopropyl-amine, (0,41 g, 3,2 mmoles) dans 3 ml de diméthylformamide sec. On a agité le mélange pendant 2 h à 0 °C, puis pendant encore 16 h à la température ambiante. On a séparé la dicyclohexylurée par filtration, et on a chassé le solvant par distillation sous vide. On a 35 trituré l'huile résiduelle avec de l'eau jusqu'à ce que la cristallisation soit complète. On a recueilli le solide (0,82 g) par filtration, on a porté le filtrat à pH 6,1 et on l'a lyophilisé. On a mis le solide en suspension dans 40 ml d'eau et on a porté le pH à 6,0 avec de la soude0,25N. On a séparé par filtration la matière non dissoute et 40 on a lyophilisé le filtrat. On a rassemblé deux fractions (0,6 g environ) de la matière lyophilisée et on les a chromatographiées sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène en utilisant comme éluant de l'eau et un mélange 95:5 d'eau et d'acétonitrile. Après lyophilisation, les fractions appropriées ont 45 donné 0,22 g du composé du titre, point de fusion 163-165 °C.
Exemple 13
Sel trisodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpro-
panoïque
A) Chlorhydrate du chlorure de N,0-dibenzyl-coménamyle 55 A une suspension de 16,77 g (50,0 mmoles) d'acide N,0-dibenzylcoménamique dans 360 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 11,45 g (55,0 mmoles) de pentachlorure de phosphore,
petit à petit à 0-5 °C. On a continué l'agitation pendant 1 h à la température ambiante, et on a recueilli le précipité par aspira- 60 tion, on l'a lavé avec 20 ml de dichlorométhane sec et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 15,02 g du composé du titre, point de fusion 126-127 °C, décomposition.
B) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [2-[(phénylméthoxy)- 6s carbonyl]hydrazino]acétique A une solution agitée de 6,65 g (0,040 mole) de N-[(phényl-méthoxy)carbonyl]hydrazine dans 40 ml de diméthylformamide,
on a ajouté goutte à goutte une solution de 8,58 g (0,044mole) de bromacétate de t-butyle dans 20 ml de diméthylformamide, puis une solution de 8,2 ml (0,048 mmole) de N,N-diisopropyléthyl-amine dans 8 ml de diméthylformamide. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant un jour, on a chassé le solvant par distillation sous vide et on a repris le résidu dans de l'éther et de l'eau. On a lavé la couche organique à trois reprises avec de l'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer sous vide pour laisser une huile (10,6 g), que l'on a purifiée par Chromatographie dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de toluène. On a fait évaporer sous vide les fractions appropriées et on a agité le résidu avec de l'éther de pétrole, ce qui a donné 6,0 g du composé du titre, point de fusion 61—62 °C.
C) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [1-[[1,4-dihydro-4-oxo-5-phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]-2-[(phénylméthoxy)-carbonyl]hydrazino]acétique On a ajouté 15,6 ml (80,0 mmoles) deN-méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une solution de 11,2 g (40,0 mmoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [2-[(phénylméthoxy)car-bonyl]hydrazino]acétique dans 60 ml d'acétonitrile sec. Après avoir agité pendant 30 min à la température ambiante, on a fait évaporer sous vide la solution limpide et on a dissous le résidu dans 45 ml de dichlorométhane sec. On a versé goutte à goutte cette solution dans une suspension de 15,61 g de chlorhydrate de chlorure de N,0-dibenzylcoménamyle dans 60 ml de dichloromé-thanesec à la température ambiante. Après avoir agitépendant une nuit, on a fait évaporer le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un résidu que l'on a agité avec 10 ml de méthanol, que l'on a fait à nouveau évaporer sous vide puis que l'on a chromatographié sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange 10:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Après évaporation sous vide, les fractions appropriées ont donné une mousse solide qui devenait cristalline par agitation avec de l'éther. Rendement: 12,7 g; point de fusion 177-178 °C, décomposition.
D) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [l-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]acétique On a hydrogéné une suspension de 7,17 g (12,0 mmoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [l-[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]-2-[(phénylméthoxy)car-bonyl]hydrazino]acétique dans 400 ml de méthanol, en présence de 1,6 g de palladium à 10% sur charbon, pendant 40 min. On a séparé par filtration le catalyseur et le précipité et on les a lavés soigneusement avec 300 ml de diméthylformamide sec pour dissoudre le précipité. On a chassé les solvants de l'ensemble des filtrats pour obtenir un résidu que l'on a fait cristalliser en l'agitant avec de l'éther (1,68 g; point de fusion 221 °C, décomposition). Par recristallisation dans du méthanol, on a obtenu le composé pur. Rendement: 1,26 g; point de fusion 225 °C, frittage à 229 °C, décomposition.
E) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (3S)-[l-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-2-[[[[2-oxo-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinyl]carbonyl]amino]sulfo-nyl]hydrazino]acétique On a ajouté 9,0 ml (46,2 mmoles) de N-méthyl-N-triméthylsi-lyltrifluoracétamide àune suspension de 3,2 g (11,0 mmoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [l-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]acétique dans 120 ml d'acétate d'éthyle sec. A la température ambiante, on a continué l'agitation pendant 1 h pour obtenir une solution limpide (solution A).
A une suspension de 2,42 g (11,0 mmoles) de (S)-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 80 ml d'acétate
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d'éthyle sec, on a ajouté 0,99 ml (11,0 mmoles) d'isocyanate de H) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-
chlorosulfonyle, en agitant. On a agité le mélange pendant 1 h à la amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l,4-dihydro-température ambiante, puis on l'a refroidi à 0 °C. On a versé 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]ami-
goutteàgouttela solution AàO°Cetonacontinuéragitation no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-
pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir ajouté 5 no]oxy]-2-piéthylpropanoïque
4 ml de triéthylamine, on afait évaporer le mélange sous vide. On Qn a ajouté lentement 0,17 g (0,2 mmole) d'ester diphénylmé-a dissous le résidu dans 10 ml d'un mélange 4:1 de méthanol et thylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-d'eau. On a versé goutte à goutte cette solution dans un mélange (carboxyméthyl)-2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-de 30 ml de méthanol et d'eau, dont on maintenait le pH à 2, pour carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-obtenir un résidu (10,25 g) qui est devenu cristallin quand onl'a 10 nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque à agité avec quelques millilitres d'eau et de méthanol. On apurifié une solution agitée etrefroidie à-10 °Cde 0,62ml (8,0 mmoles) le précipité par lavages successifs (en agitant) avec un mélange d'acide trifluoracétique et de 0,087 ml (0,8 mmole) de thioani-4:1 d'isopropanol et d'eau, avec du méthanol, avec un mélange soie Qn a continué l'agitation pendant 15 min à 0 °C. On a fait 1:1 de méthanol et d'éther et avec de l'éther. Rendement après évaporer la suspension sous vide à 0-5 °C, et on a agité le résidu séchage sous vide: 2,39 g. I5 avec de l'éther sec, on l'a recueilli par aspiration, on l'a lavé avec de l'éther sec et on l'a séché sous vide, rendement 0,14 g; point de fusion >230 °C, décomposition.
F) Trifluoracétate de la (S)-3-amino-l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazi-
no]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-azétidinone 2Q I) Sel trisodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-
' A0 °C, on a ajouté 2,39 g (3,9 mmoles) d'éster 1,1-diméthyl- 2-[[l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-éthylique d'acide (3S)-[l-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri- pyridinyl)carbonyl]hydrazmo]sulfonyl]ammo]carbonyl]-2-oxo-dinyl)carbonyl]-2-[[[[2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]- 3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthyhdène]ammo]oxy]-2-méthylpro-
amino]-l-azétidinyl]carbonyl]amino]sulfonyl]hydrazino]acéti- panoïque que à un mélange de 7,0 ml d'acide trifluoracétique et de 1,66 ml 25 On a mis en suspension dans 1,5 ml d'eau 115 mg (0,146 de thioanisole. Après avoir agité pendant une nuit à la tempéra- mmole) de sel d'acide trifluoracétique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-ture ambiante, on a fait évaporer la solution sous vide. On a lavé amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l ,4-dihydro-le résidu successivement (enl'agitant) avec de l'acétate d'éthyle, 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]ami-unmélange 1:1 d'acétated'éthyleetd'étherdepétrole, de l'éther no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-de pétrole, et du dichlorométhane, puis onl'a séché sous vide. On 30 no]oxy]-2-méthylpropanoïque, et on a ajusté le pH à5,5 en a utilisé ce sel brut dans l'étape suivante sans aucune autre ajoutant goutte à goutte de la soude diluée. On a fait passer la purification. Rendement 2,15 g. solution dans deux colonnes successives de copolymère macroré
ticulaire de styrène et de divinylbenzène (0,05 à 0,1 mm) et d'un gel de dextranne réticulé (25 à 100 [im), en éluant avec de l'eau.
G) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino- 35 On a rassemblé les fractions appropriées et on les a lyophilisées 4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l,4-dihydro-5-hy- pour obtenir 100 mg du composé du titre. droxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]-
carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-
no]oxy]-2-méthylpropanoïque Exemple 14
On a versé goutte à goutte 0,70 ml (3,24 mmoles) de chloro- 40 Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-phosphate de diphényle dans un mélange, refroidi à-30 °C, de [[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)acétyl]-1,42 g (3,24 mmoles) d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméth- amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-oxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétiqueetde 3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpro-1,81 ml (12,96 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml d'acétonitrile panoïque sec (solution A). 45 A)2-(Cyanométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4-
On a ajouté3,27 ml (12,96mmoles) debistriméthylsilylacét- (ÎH)pyridinone amide àune suspension de 2,13 g (3,3 mmoles environ) de A une suspension de2,0 g (6 mmoles) de 2-(chlorométhyl)-5-
tnfluoracétate de (S)-3-amino-l-[[[[2-(carboxyméthyl)-2-[(l,4- (phénylméthoxy)l-(phénylméthyl)-4(lH)pyridinone dans dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridmyl)carbonyl]hydrazino]sulfo- 200 ml d'acétonitrile, on a ajouté 3,9 g (60 mmoles) de cyanure de nyl]amino]carbonyl]-2-azétidmone brut dans 30 ml d'acétate so potassium et 0,1 g de «18-crown-6»; on a chauffé le mélange au d'éthyle sec à la température ambiante. Après avoir agité pen- reflux pendant 2,5 h. On a séparé les sels par filtration sous dant une heure, on a refroidi la solution limpide et on 1 a versée aspiration, et on a fit évaporer le filtrat sous vide. On a purifié le goutte à goutte dans la solution A à-30 °C. On a agité le mélange résidu résultant par Chromatographie dans une colonne de gel de pendant 1 h à -10 C, pendant encore 1,5 h à 0 C, puis on 1 afait silice, en utilisant un mélange 8:2 d'acétate d'éthyle et de évaporer sous vide. On a agité le résidu avec quelques millilitres 55 méthanol comme éluant; rendement 0,55 g du composé du titre, d'eau, dont on a ajusté le pH à 2 par addition d'acide chlorhydri- point de fusion 175-180 °C.
que dilué. On aséparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a redissous dans un mélange d'eau et d'acétone à pH
5,5-6,0 (addition de soude diluée) et on l'a purifié par MPLC sur ' Acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyri-un copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, 60 dineacétique en éluant avec un gradient (0 à 100%) d'eau et de méthanol. Par On a agité pendant 4 h à 70 °C un mélange de 2,45 g (7,16 lyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu270 mg des mmoles) de 2-(cyanométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylmé-produits purifiés. On a acidifié une suspension de ce sel dans thyl)-4(lH)pyridinone et de 40 ml d'acide chlorhydrique concen-
quelques millilitres d'eau froide avec de l'acide chlorhydrique tré (37%), puis on a fait évaporer sous vide. On a mis le résidu en dilué à pH 2 pour faire précipiter l'acide chlorhydrique dilué à 65 suspension dans 15 ml d'eau glacée et on a ajusté le pH à2,0 par pH2 pour faire précipiter l'acide libre, que l'on a recueilli par addition de soude 5 N. On a séparé le précipité par filtration, on aspiration et que l'on a séché sous vide; rendement 0,19 g; point l'a lavé avec de l'eau glacée et de l'éther et on l'a séché sous vide de fusion >280 °C, décomposition. (1,71g). Onadissousl'acidebrutdans20mldesoude0,5N,on
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l'a fait reprécipiter par acidification (pH 1,8) avec de l'acide chlorhydrique 2N, on Farecueilli par aspiration et on l'a lavé avec de l'eau glacée. Rendement: 1,52 g; point de fusion 231-235 °C.
C) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-l-(phénylméthyl)-2-pyridineacétamide On a ajouté 4,99 ml (35,83 mmoles) de triéthylamine à une suspension de 9,29 g (35,83 mmoles) d'acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyridineacétique, de 0,28 g (1,79 mmole) de N-hydroxybenzotriazole, de 0,22 g (1,79 mmole) deN-diméthylaminopyridine, de 3,62 g (35,83 mmoles) de N-aminoimidazolidinone et de 8,13 g (39,41 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 115 ml de diméthylformamide sec. On a continué l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. On a séparé par filtration la dicyclohexylurée qui avait précipité, on l'a lavée avec du diméthylformamide, et on a fait évaporer le filtrat sous vide pour obtenir un résidu, qui est devenu cristallin quand on l'a agité avec 110 ml de dichlorométhane. On a recueilli le précipité par aspiration et on l'a séché sous vide. A une suspension de ce produit brut dans 65 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 14,0 ml (71,6 mmoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyltri-fluoracétamide. Après avoir agitée pendant 30 min à la température ambiante, on a séparé par filtration la dicyclohexylurée non dissoute et on a fait évaporer le filtrat sous vide. On a fait bouillir le résidu huileux dans 70 ml de méthanol pendant 15 min, puis on a refroidi. On a recueilli le précipité par aspiration, on l'a lavé successivement avec du méthanol, un mélange 1:1 de méthanol et d'éther, et de l'éther, et on l'a séché sous vide. Rendement: 8,7 g; frittage à 242 °C, point de fusion 260-265 °C, décomposition.
D) Sel monosodique de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-[l-[[[[3-[[[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl)-2-py-ridinyl]acétyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]-
carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique On a ajouté 5,86 ml (30,0 mmoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une suspension de 3,42 g (10,0 mmoles) del,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-l-(phénylméthyl)-2-pyridineacétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, et on a continué l'agitation pendant 1 h à la température ambiante (solution A).
A une solution de 2,20 g (10,0 mmoles) de (S)-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 0,90 ml (10,0 mmoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle, et on a agité le mélange pendant 1 h àia température ambiante, puis on l'a refroidi à 0 °C. On a versé goutte à goutte la solution A dans ce mélange, en agitant, à 0 °C. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on afait évaporer le mélange sous vide et on arepris le résidu dans quelques millilitres de méthanol et d'eau. On a ajusté le pH à 5,5 par addition de soude diluée et on a lyophiolisé la solution filtrée. Par MPLC sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en éluant avec un mélange 8:1 d'eau et d'acétone, et lyophilisation des fractions pures intéressantes, ona obtenu 0,40 g du composé du titre .Ona purifié les fractions impures par une seconde MPLC dans les mêmes conditions. Rendement: 0,60 g.
E) Trifluoracétate du (S)-N-[3-[[[3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)-carbonyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-l,4-dihydro-
5-hydroxy-4-oxo-2-pyridineacétamide On a hydrogéné une solution de 0,90 g (1,3 mmole) de sel monosodique d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[l-[[[[3-[[[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl)~2-pyridinyl]-acétyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique dans 13 ml de diméthylformamide sec contenant 0,50 ml (6,5 mmoles) d'acide trifluoracétique, en présence de 0,15 g de palladium à 10% sur charbon, pendant 20 min. On a séparé le catalyseur par filtration et on l'a levé avec quelques millilitres de diméthylformamide. Par évapo-5 ration du filtrat sous vide, on a obtenu un résidu huileux qui est devenu cristallin quand on l'a agité avec quelques millilitres d'acétate d'éthyle. Rendement: 0,675 g; point de fusion >150 °C, décomposition.
Par simple agitation de ce composé du titre à l'état brut, dans io de l'acétate d'éthyle sec pendant 1 h, puis par filtration, lavage à l'acétate d'éthyle et séchage sous vide, on a amélioré sa pureté ; rendement 80%, point de fusion >165 °C, décomposition.
15 F) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)acétyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-sulfonyl]amino]car-bonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque 20 On a ajouté 1,1 ml (4,45 mmoles) de bistriméthylsilylacéta-mite à une suspension de 0,75 g (1,35 mmole) de trifluoracétate de(S)-N-[3-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sul-fonyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridineacétamide dans 12 ml d'acétate d'éthyle sec. Après avoir 25 agité pendant 1 h à la température ambiante, on a fait évaporer sous vide la solution limpide et on a dissous le résidu huileux dans 12 ml d'acétate d'éthyle sec (solution A).
Dans une suspension refroidie à-30 °C de 0,60 g (1,35 mmole) d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-30 oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 12 ml d'acétonitrile sec, on a versé goutte à goutte 0,57 ml (5,4 mmoles) de triéthylamine, puis 0,29 ml (1,35 mmole) de chlorophosphate de diphényle. On a continué l'agitation pendant 1 h à-30 °C et pendant encore 1 h à 0 °C. On a chassé le solvant sous vide et on a 35 fait précipiter le résidu en l'agitant avec quelques millilitres d'eau (0°C). On a recueilli le précipité par filtration, onl'alavéàl'eau froide, on l'a mis en suspension dans de l'eau à pH 2 (addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué), on l'a séparé par filtration, on l'a lavé successivement avec de l'eau, du méthanol 40 et de l'éther, et on l'a séché sous vide. Rendement: 1,07 g; point de fusion >180 °C, décomposition. On a utilisé ce produit brut dans l'étape suivante sans aucune autre purification.
45 G) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-acétyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-sulfonyl]amino]carbonyl-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-mé-thylpropanoïque 50 On a ajouté 1,01 g (1,17 mmole) d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)acétyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amìno]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïquebrut 55 à une solution à-10 °C de 2,0 ml d'anisole dans 10 ml d'acide trifluoracétique. Après avoir agité pendant 20 min à 10 °C, on a chassé le solvant sous vide à +10 °C. On a agité le résidu avec quelques millilitres de dichlorométhane, on a filtré, on a agité une fois encore avec quelques millilitres de dichlorométhane, on 60 a recueilli le précipité par aspiration, on l'a lavé avec de l'hexane et onl'a séché sous vide. On a mis ce produit brut (1,06 g) en suspension dans quelques millilitres d'eau et d'acétonitrile, puis on a dissous en ajustant le pHà 6,0 par addition de soude 1 N. Après avoir concentré sous vide, on a chromatographié (MPLC) 65 la solution aqueuse sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en éluant avec de l'eau. On a rassemblé les fractions appropriées et on les a lyophilisées. Rendement: 0,10 g. point de fusion >255 °C.
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Exemple 15
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[3-(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-l-oxo-2-propényl] amino] -2-oxo-l-imidazolidinyl] sulfonyl] amino] carbo-nyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque
A)2-((l-Hydroxy-l-méthoxy)méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone
On a agité 9,0 g de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy-4(lH)-pyridinone et 26 g de bioxyde de manganèse (activé) dans 100 ml de méthanol pendant une nuit à la température ambiante. Il s'est formé des cristaux de produit. Après avoir fait bouillir le mélange réactionnel pendant 10 min, puis l'avoir filtré à chaud sur Hyflo, et après avoir lavé le gâteau de filtration à deux reprises avec 50 ml de méthanol bouillant, on a fait évaporer l'ensemble des filtrats et on a agité le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Il s'est formé des cristaux blancs de produit. Rendement: 9,7 g, point de fusion 156 °C, décomposition.
B) Ester éthylique de l'acide 3-[l ,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl-
méthoxy)-2-pyridinyl]-2-propénoïque
On a agité 0,5 g d'acidep-toluènesulfonique, 6,26 g de 2-(l-hydroxy-l-méthoxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridi-none et 8,35 g de carbéthoxyméthylènetriphényl-phosphorane pendant 3 h dans 100 ml de dioxanne à 70 °C. Il s'est formé une solution limpide de couleur foncée. Par évaporation du solvant sous vide, on a obtenu un résidu huileux du composé du titre et d'oxyde de triphénylphosphine. On a dissous ce résidu dans 30 ml d'isopropanol, et des cristaux de produit ont commencé à se séparer. Après avoir laissé reposer dans un réfrigérateur pendant une nuit, on a séparé les cristaux par filtration, on les a lavés avec de l'éther et on les a recristallisés dans del'isopropanol. Rendement: 5,72 g, point de fusion 188 °C.
C) Acide 3-[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-
propénoïque
On a agité 1,5 g d'acide 3-[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméth-oxy)-2-pyrdinyl]-2-propénoïque et 0,29 g de potasse dans 30 ml d'éthanol pendant 2 heures à 50 °C. Après avoir fait évaporer le solvant, on a dissous le résidu dans 100 ml d'eau et on a filtré. Au filtrat on a ajouté de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à ce que le pH soit égal à 5,0. Des cristaux du composé du titre se sont séparés de la solution. On les a filtrés et lavés avec de l'eau puis on lesaséchéssousvide. Rendement: 1,14g, point defusion236°C.
D) 3-[l ,4-Dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-N-(2-
oxo-l-imidazolidinyl)-2-propénamide
On a agité 10,85 gd'acide 3-[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl-méthoxy)-2-pyridinyl]-2-propénoïque, 1 gdeN-hydroxybenzo-triazole, 0,01 g de N,N-diméthylaminopyridine et 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide pendant 30 min dans 100 ml de diméthylformamide. Après avoir refroidi à 0 °C, on a ajouté 4 g de N-aminoimidazolidinone et on a continué l'agitation pendant 1 h à 0 °C et pendant 10 h à la température ambiante. On a ensuite chauffé la suspension résultante à 60 °C et on l'a filtrée. On l'a remise en suspension dans 50 ml de diméthylformamide, puis on l'a chauffée à 60 °C et on l'a à nouveau filtrée. On a fait évaporer l'ensemble des filtrats à 40 °C (sous vide d'huile). On a agité le résidu huileux avec 50 ml d'eau contenant 2 g de bicarbonate de sodium. Après filtration, on a lavé le solide avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther. On a obtenu après séchage 12,3 g de solide. O l'a agité en compagnie de 8 g d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de dichlorométhane pendant 1 h. La filtration a donné 12,98 g d'une solide blanc. On amis cette substance en suspension dans de l'eau. Par recristallisation dans un mélange d'eau et de diméthylformamide, on a obtenu 8,49 g du composé du titre, point de fusion 271 °C.
E) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-[12-[[[[3-[[3-[l,4-di-hydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-l-oxo-2-propé-
nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique 5 On a mis en suspension 3,55 g de 3-[l ,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-propénamide dans 100 ml d'acétate d'éthyle, et on a ajouté 6,3 g deN-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide. Après avoir agité pendant 1 h, on a obtenu une solution limpide. On a ensuite 10 ajouté cette solution, en 10 min, à une solution refroidie (0 °C) de 3,3 g de (S)-l-[[(chlorosulfonyl]amino]carbonyl]-3-[[(phényl-méthoxy)-carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir agité pendant une nuit, on a fait évaporer le solvant et on a agité le résidu huileux pendant 1 h avec 50 ml 15 d'isopropanol. On a isolé par filtration le précipité résultant et on l'a lavé avec de l'isopropanol et de l'éther. Rendement: 5,91 g.
F) Trifluoracétate du (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hy-droxy-4-oxo-2-pyridinyl)-l-oxo-2-propényl]amino]-2-oxo-l-imi-
dazolidinyl)sulfonyl]-l-azétidinecarboxamide On a agité à la température ambiante pendant une nuit 6,8 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-[l-[[[[3-[[3-[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-l-oxo-2-propényl]-25 amino]-2-oxo-l-imidazoMnyl]suIfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique dans 60 ml d'un mélange 3:1 d'acide trifluoracétique et de thioanisole. Après avoir fait évaporer la solution résultante au tiers de son volume, on a ajouté 50 ml d'isopropanol et 10 ml d'éther. On a obtenu du trifluoracétate de 30 (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl]-l-oxo-2-propényl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]-1-azétidinecarboxamide sous la forme d'une précipité blanc. On alavé celui-ci avec de l'éther à plusieurs reprises et onl'a séché. Rendement: 4,30 g.
20
35
G) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[3-(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-l-oxo-2-propényl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]car-40 bonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque On a dissous 2,2 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméth-oxy)-l ,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique et 1,5 g de triéthylamine dans 150 ml d'acétonitrile. A-30 °C, on a 45 ajouté goutte à goutte 1,4 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant 1 h.
On a traité 3,3 g de trifluoracétate de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-l-oxo-2-propényl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]-l-azétidinecarbox-50 amide, en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle, par 6 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifhioracétamide, et on a agitépen-dant 1 h à la température ambiante. On a ajouté goutte à goutte la solution à l'acide activé à-30 °C (15 min). On a ensuite agité pendant 1 h à-10 °C et pendant 30 min à 0 °C. On afait évaporer 55 le solvant sous vide et on a agité l'huile restante avec de l'eau glacée à pH 2 (acide phosphorique 2 N). On a jeté l'eau glacée et on a lavé à nouveau le résidu avec de l'eau glacée puis on l'a dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On a séché la solution sur du sulfate de sodium et on a fait évaporer le filtrat. On a isolé 60 l'ester diphénylméthylique du composé du titre sous la forme d'une mousse solide 1,81 g.
On a agité 1,5 g de cette substance dans 30 ml d'un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole à 0 °C pendant 30 min et, après avoir ajouté 100 ml d'éther, on a isolé par filtration 1,7 g du 65 sel d'acide trifluoracétique du composé du titre. On a dissous celui-ci dans 10 ml d'eau, et on a ajouté du bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le pH soit égal à 5,5. On a chromatographié la solution filtrée sur 400 g de copolymère macroréticulaire de
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styrène et de divinylbenzène, en utilisant l'eau comme éluant. solution limpide on a ajouté 100 ml d'un mélange 8:2 d'éther et
Les fractions appropriées contenaient 0,64 g de produit. La d'isopropanol. On a séparé par filtration le précipité résultant et bioautographie a révélé la présence d'un produit secondaire on l'a lavé avec de l'éther. Rendement: 4,01 g après séchage, bioactif mineur. On a fait subir à la substance une seconde
Chromatographie dans une colonne de Merck Lobar C, en s E) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-
utilisant l'eau comme éluant. Les fractions appropriées conte- 2-[[l-[[[[2-[3-(l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-l-oxo-
naient 0,17 g du composé du titre. 2-propényl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azéti-
dinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropa-
Exem le 16 noïque
„ , ,. , „ ., ^ rrr, „ io On a dissous 1,5 g d'acide (Z)-2-amino-a-[T2-diphénylméth-
rrrroM^6 ^j-u Cj ßS(Z.)]-2-[[[l-(2-^mo-4-thi^olyl)-2- oxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique et 1 g
[[l-[[[[2-[3-(l,4-(hhydro-5-hyclrojgr-4-oxo-2-pyndmyl)-l-oxo-2- de triéthylamine dans 100ml d'acétonitrile. A-30°C, on a ajouté
propenyl]hydrazmo]sulfonyl]ammo]carbonyl]-2-oxo-3-azetidi- tte j de chlorophosphate de diphényle et on a agité le nyl]amino]-2-oxoethylidene]ammo]oxy]-2-methylpropanoique mélange pendant une heure 0n a agité 2 Q g de trifluoracétate de A) 2-[(l,l-Diméthyléthoxy)carbonyl]hydrazidede l'acide 3-[l,4:15 2-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sulfonyl]hy-
dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-2-propénoïque drazide d'acide (3S)-3-[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-
On a agité 1,36g d'acide 3-[l ,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl- nyl]-2-propénoïque et 5,5 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)tri-
méthoxy)-2-pyridinyl]-2-propénoïque, 0,75 g de N-hydroxyben- fluoracétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle àia température zotriazole, 0,01 g de N,N-diméthylaminopyridine et 1,06 g de ambiante pendant 1 h. Il s'est formé une solution limpide que l'on dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de diméthylformamide à 20 a ajoutée goutte à goutte, après l'avoir refrodie, à l'acide activé, à
0 °C pendant 20 min. On a ajouté 0,66 g de N-(5-butoxycarbonyl)- -30 °C. On a agité le mélange pendant 1 h à -30 °C, pendant hydrazine. Après avoir agité pendant une nuit, on a séparé par 30 min à -10 °C et pendant 1 h à 0 °C. On a ensuite fait évaporer filtration la dicyclohexylurée qui s'était formée et on a lavé le les solvants sous vide, et on a agité le résidu avec 50 ml filtrat avec 10 ml de diméthylformamide. On a fait évaporer le d'isopropanol. Il s'est formé en solide. On l'a isolé par filtration filtrat à siccité et on a mis le résidu en suspension dans 30 ml 25 et on l'a agité avec 100 ml d'eau glacée pendant 20 min à pH 2
d'eau, on a ajouté 1 g de bicarbonate de sodium et, après avoir (acide phosphorique). Par filtration, on a obtenu l'ester diphé-
agité, on a isolé le composé du titre par filtration. Par recristalli- nylméthylique du composé du titre, que l'on a lavé trois fois avec sation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, on a des fractions de 50 ml d'eau glacée et que l'on a séché (1,78 g). On obtenu des cristaux blancs. Rendement: 1,47 g, point de fusion a agité 1,5 g de cet ester avec 50 ml d'un mélange 4:1 d'acide
141 °C. 30 trifluoracétique et d'anisole pendant 30 min à 0 °C. Après avoir ajouté 150 ml d'éther, on a isolé par filtration le sel d'acide
B)Hydrazidedel'acide3-[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl- trifluoracétique de l'acide libre du composé du titre (1,65g).
méthoxy)-2-pyridinyl]-2-propénoïque On a mis 1 g de cette substance en suspension dans 5 ml d'eau
On a agité 3,86 gde2-[(l,l-diméthyléthoxy)-carbonyl]hydra- et on a ajusté le pH à 6,0 (bicarbonate de sodium). On a ensuite zide d'acide 3-[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridi- 35 chromatographié la solution limpide sur 400 g de copolymère nyl]-2-propénoïque pendant une demi-heure dans 30 ml d'acide macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en utilisant trifluoracétique à 0-5 °C. Le sel d'acide trifluoracétique du l'eau comme éluant, ce qui a donné 413 mg du composé du titre,
composé du titre a précipité après addition de 50 ml d'éther On a rechromatographié 400 mg de cette substance sur Merck diéthylique. On a mis le sel en suspension dans 30 ml d'eau, on a Lobar C en utilisant l'eau comme éluant; rendement: 160 mg.
agité avec 2 g de bicarbonate de sodium pendant 20 min, et on a 40
séparé par filtration le composé du titre, on l'a lavé avec de l'eau Exemple 17
et on l'a séché, ce qui a donné une poudre beige. Rendement: sd disodique de i>acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
2''5 g- [[l-[[[[[2-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4»oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-
4S amino]éthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-
C)2-[[[[2-Oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidi- nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque nyl]carbonyl]amino]sulfonyl]hydrazide de l'acide (3S)-l,4-di- A) Acide N-(4-méthoxybenzyl)-0-benzylcoménamique hydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique On a mis au reflux pendant 4 h 10 g d'acide O-benzylcoméni-
On a agité pendant 1 h, dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 2,86 g que et 10 ml de 4-méthoxybenzylamine dans 60 ml d'eau. Par d'hydrazide d'acide 3-[l ,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- 50 acidification du mélange réactionnel à la température ambiante pyridinyl]-2-propénoïque et 8,1 g de N-méthyl-N-(triméthyl- avec de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à pH 2, on a obtenu 15 g silyl)trifluoracétamide. A la solution limpide résultante on a de cristaux. Par recristallisation dans le dioxanne, on a obtenu ajouté une solution de3,27gde(S)-l-[[(chlorosulfonyl)amino- 12,3 g du composé du titre, point de fusion 175 °C. ]carbonyl]-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 30 ml d'acétate d'éthyle (addition en 10 min) à 0 °C. Après 55 B) l,4-Dihydro-l-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-oxo-5-(phényl-
avoir agité pendant une nuit, on a fait évaporer le solvant et on a méthoxy)-N-[2-[(phénylméthyl)amino]éthyl]-2-pyridinecar-
agité le résidu avec 50 ml d'isopropanol et une goutte d'acide. On boxamide a séparé par filtration le composé du titre et on l'a lavé avec de On a agité pendant une heure à la température ambiante,
l'isopropanol et de l'éther. Rendement: 5,42 g. dans 50 ml de dioxanne, 3,69 g d'acide N-[(4-méthoxyphényl)mé-
60 thyl]-0-benzyl-coménamique, l,50gdeN-hydroxybenzotriazole
D) Trifluoracétate du 2-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo- et 2,05 g de dicyclohexylcarbodiimide. On a ensuite ajouté goutte nyl]amino]sulfonyl]hydrazide de l'acide (3S)-3-[l,4-dihydro-5- àgoutte une solution de 1,35 g de N-benzyléthylènediamine dans hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl]-2-propénoïque 5 mi de dioxanne. Après avoir agité pendant une nuit, on a séparé
On a agité 5,2 g de 2-[[[[2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]- par filtration la dicyclohexylurée qui s'était formée et on a fait amino]-l-azétidinyl]carbonyl]amino]sulfonyl]hydrazide d'acide 65 évaporer le dioxanne du filtrat. On a dissous le résidu (huile) dans
(3S)-1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxyli- 50 ml de dichlorométhane et on a extrait la solution avec deux que dans 50 ml d'un mélange 3:1 d'acide trifluoracétique et de fractions de 50 ml de bicarbonate de sodium à 10%, puis on a lavé
thioanisole à la température ambiante pendant une nuit. A la avec de l'eau. Après avoir séché la solution dans le dichloromé-
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thane sur du sulfate de sodium et avoir fait évaporer, on a recristallisé le solide restant dans de l'éthanol, ce qui a donné 4,2 g de cristaux du composé du titre, point de fusion 112 °C.
C) P-toluènesulfonate du N-(2-aminoéthyl)-l ,4-dihydro-5-hy-
droxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide Onatraité9,95gdel,4-dihydro-l-[(4-méthoxyphényl)mé-thyl]-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-N-[2-[(phénylméthyl)ammo]-éthyl]-2-pyridinecarboxamide et 7,7 g d'acide p-toluènesulfoni-que dans 100 ml de méthanol par 3 g de palladium à 10% sur charbon, et on afait barboter de l'hydrogène dans le mélange réactionnel à 45-50 °C pendant 6 h. On a ensuite fait passer un courant l'argon dans le mélange réactionnel pendant 10 min. Par filtration et évaporation du filtrat, on a obtenu des cristaux beige du composé du titre, que l'on a lavés d'abord avec 20 ml de méthanol froid puis avec 50 ml d'éther. Rendement: 10,5g,point de fusion 271 °C.
D) Dichlorhydrate duN-(2-aminoéthyl)-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide On a dissous 5,42 g de p-toluènesulfonate deN-(2-amino-éthyl)-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide dans 50 ml d'acide formique, et on a ajouté 7,5 ml d'acide formique et d'acide chlorhydrique gazeux (2,2 équivalents d'acide chlorhydrique), puis 150 ml d'éther; on a obtenu des cristaux blancs. En isolant le produit par filtration et en le lavant avec200 ml d'éther, on a obtenu 2,60 g du composé du titre, point de fusion 287 °C.
E) Ester phénylméthylique de l'acide (3S)-[l-[[[[[2-[[(l ,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]éthyl]ami-
no]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique A 4,38 g de (S)-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-azéti-dinone en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2,83 g d'isocyanate de chlorosulfonyle à la température ambiante. Après 30 min d'agitation, on a obtenu une solution limpide.
On a agité 5,40 g de dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide dans 50 ml d'acétonitrile avec 24 g (6 équivalents) de N-méthyl-N-(trimé-thylsilyl)trifluoracétamide à50 °Cpendant 1 h. On a ensuite fait évaporer les matières volatiles sous vide. Au résidu huileux restant on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle.
On a refroidi à 0 °C les solutions préparées ci-dessus et on a ajouté la seconde solution à la première en agitant. Après avoir agité pendantunenuit, on a ajouté 200 ml d'isopropanol, en agitant à 0 °C, pour obtenir le composé du titre sous la forme de cristaux beige. Rendement: 8,77 g, point de fusion 145 °C.
F) Trifluoracétate 2.0 du (3S)-N-[[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidi-nyl)carbonyl]amino]sulfonyl]amino]éthyl]-l,4-dihydro-5-hy-
droxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide On a agité 2 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-[l-[[[[[2-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-éthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carba-mique dans 20 ml de thioanisole et 40 ml d'acide trifluoracétique à 0 °C pendant 12 h. Après avoir ajouté 100 ml d'éther, on a isolé par filtration de fins cristaux blancs du composé du titre. Par lavage avec 50 ml d'isopropanol et 100 ml d'éther, on a obtenu 2,12 g du composé du titre, point de fusion 136 °C, décomposition.
G) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[2-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]ammo]éthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
On a dissous dans 150 ml d'acétonitrile 4,40 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]-imino]-4-thiazoleacétique et 3 g de triéthylamine. A-30 °C, on a ajouté goutte à goutte 2,8 g de chlorophosphate de diphényle, et s on a agité le mélange pendant 1 h.
On a agité pendant 2 h, dans 100 ml d'acétate d'éthyle, 6,13 g de trifluoracétate 2.0 de (3S)-N-[[[[3-amino-2-oxo-l-azétidinyl]-carbonyl]amino]sulfonyl]amino]éthyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide et 17 g de N-méthyl-N-(triméthylsi-io lyl)trifluoracétamide. On a chassé par distillation sous vide le solvant de la solution limpide et on a fait évaporer l'huile restante pendant 2 h à 30 °C (sous vide d'huile <0,01 mm). On a à nouveau dissous le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on a ajouté la solution goutte à goutte à l'acide activé à-30 °C (30 min). On a 15 agité le mélange pendantlhà-10°Cetpendantlhà0°C. Ona fait évaporer le solvant et on a agité le résidu huileux résultant avec de l'eau glacée à pH 3 (acide phosphorique 2 N). On a j été l'eau glacée et on a lavé le résidu avec de l'eau glacée et onl'a séché. Rendement: 7,8 g de cristaux beige.
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H) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[2-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]amino]éthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azéti-25 dinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropa-
noïque
Ona agité 3 g d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]éthyl]amino]sulfonyl]amino]-30 carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-no]oxy]-2-méthylpropanoïque pendant 30 min dans 30 ml d'acide trifluoracétique et d'anisole. On a isolé, après précipitation avec de l'éther, le sel d'acide trifluoracétique de l'acide libre. On a mis 7,9 g de cette substance en suspension dans 20 ml d'eau et on a 35 ajusté le pH à 6,0 avec du bicarbonate de sodium. Après avoir agité pendant une demi-heure, on a filtré la suspension et on a chromatographié la solution sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en éluant avec de l'eau, pour obtenir 0,24 g de produit. On a ànouveau chromatographié celui-40 ci sur une colonne de Merck Lobar C; rendement: 0,078 g, point de fusion 275 °C, décomposition.
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Exemple 18
Sel disodique de l'acide [2S[2a,3ß(Z)]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-[[l-[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]ami-50 no]oxy]-2-méthylpropanoïque
A) Ester phénylméthylique de l'acide (2S-trans)-[l-[[[[3-[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl]carbamique 55 On a agité pendant une heure, à 0-5 °C dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 2,35 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-(4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl)carbamique et 1,41 g d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a obtenu une solution limpide (solution A). On a agité 3,28 g de l,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidi-60 nyl)-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxamide et 6 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant 1 h à 40 °C (solution B).
A la solution A refroidie (0 °C), on a ajouté la solutionB, en 30 min et en agitant. Après avoir agité continuellement pendant 65 une nuit, on a fait évaporer le solvant et on a agité le résidu huileux avec 50 ml d'isopropanol et une goutte d'acide acétique. Le composé du titre s'est formé sous la forme d'un précipité beige; point de fusion 163 °C, décomposition; 4,3 g.
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B) Di-p-toluènesulfonate du (2S-trans)-N-[3-[[[(3-amino-2-mé-thyl-4-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-l-imi-dazolidinyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarbox-amide
On a hydrogéné à la température ambiante pendant une heure 5,9 g d'ester phénylméthylique d'acide (2S-trans)-[l-[[[[3-[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]-carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl]carbamique dans 50 ml de diméthylformamide et 3,8 g d'acide p-toluènesulfonique hydraté et 2,5 g de palladium à 10% sur charbon. Après avoir filtré sur Hyflo, on a chassé le diméthylformamide par distillation sous vide. On a agité le résidu huileux avec 100 ml de dichlorométhane. Le composé du titre (5,8 g) s'est formé immédiatement sous la forme d'une substance cristalline blanche.
pour former une solution brunâtre limpide, que l'on a agitée pendant une heure à la température ambiante, puis que l'on a refroidie à 0 °C (solution B).
On a ajouté goutte à goutte la solution B, en agitant, au 5 mélange A, en maintenant la température à -30 "C (10 min environ) .Ona agité le mélange à -10 °C pendant une heure et à 0 °C pendant encore 1 h et demie, puis on l'a fait évaporer sous vide. On a dissous le sirop restant dans 50 ml d'acétone. A la solution on a aj outé 6 ml d'éthylhexanoate de potassium 1M pour io faire précipiter 3,0 g de produit brut. L'addition d'éther au filtrat a fourni 0,2 g supplémentaire de produit brut. Par Chromatographie du produit brut sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, on a obtenu 1,85 g du composé du titre.
15
C) Sel disodique de l'acide [2S-[2a,3ß(Z)]]-2-[[[l-(l-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]-carbonyI]-2-méthyI-4-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthyli- 20
dène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque On a dissous dans 150 ml d'acétonitrile 4,40 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]-imino]-4-thiazoleacétique et 3,0 g de triéthylamine. A-30°C, on aajouté goutte à goutte 2,8 g de chlorophosphate de diphényle, et25 on a agité pendant 1 h.
On a agité 7,90 g de di-p-toluènesulfonate de (2S-trans)-N-[3-[[[3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyl)-carbonyl]amino]sulfo-nyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide et 2,02 g de triéthylamine pendant 5 min à 30 -20 °C dans 50 ml de diméthylformamide.
On a réuni à -30 °C la suspension et la solution préparées ci-dessus et on a agité pendant une heure à-30 °C, pendant une heure à-10 °C et pendant une nuit à 0-10 °C. On a ensuite chassé les solvants par distillation sous vide et on a agité le résidu avec 35 100 ml d'eau glacée à pH 3 (acide phosphorique). On a séparé par filtration l'ester diphénylméthylique du composé du titre et on l'a lavé avec de l'eau. Rendement: 6,13 g d'une poudre beige.
On a agité 2 g de l'ester dans 30 ml d'un mélange 4:1 d'acide trifluoracétique et d'anisole pendant 30 min à 0 °C. En ajoutant 40 100 ml d'éther, on afait précipiter le sel d'acide trifluoracétique de l'acide libre. On l'a mis en suspension dans 10 ml d'eau et on a ajusté le pH à 6,0. Après filtration, on a fait passer le filtrat dans une colonne de copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en utilisant l'eau comme éluant. Rendement: 45 0,48 g.
Une seconde Chromatographie dans une colonne de Merck Lobar C, en utilisant l'eau comme éluant, a donné 0,17 g du composé du titre.
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Exemple 19
Sel monopotassique du [3S(Z)]-2-amino-N-[l-[[[[3-[[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidmyl]a- 55 (méthoxyimino)-4-thiazoleacétamide A une suspension de 0,6 g (0,003 mole) d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, on a ajouté, àia température ambiante, 2,14 ml (0,009 mole) de tributylamine. On a refroidi la suspension à -30 °C, température à laquelle on a ajouté so 0,66 ml (0,003 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange réactionnel à -30 °C pendant une heure (mélange A).
A une suspension de 1,62 g (0,003 mole) de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]- 65 amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecar-boxamide dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté à la température ambiante, 2,6 ml de bis-triméthylsilylacétamide
Exemple 20
Acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidmyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque On a dissous du sel disodique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]-çarbonyl]-2-oxo-3-azétidinyI]amino]-2-oxoéthylidène]ami-no]oxy]-2-méthylpropanoïque (2,2 g; voir l'exemple 1) dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'acétone et d'eau, et on a ajusté le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. Par Chromatographie sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, on a obtenu 0,7 g du composé du titre.
Exemple 21
Sel monosodique du [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-
[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-N-hydroxy-2-méthylpropanamide On a mis en suspension 4,72 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[l ,1-diméthyl-2-oxo-2-[(triphénylméthoxy)amino]éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 65 ml d'acétonitrile et, à-30 °C, on a ajouté 3,72 ml de triéthylamine. Après avoir agité pendant 10 min, on a versé goutte à goutte 1,97 ml de chlorophosphate de diphényle. On a ensuite continué l'agitation pendant 90 min (solution A).
On a mis en suspension dans 70 ml d'acétonitrile 8,9 ml de (3S)-3-amino-N-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)-carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]-2-oxo-l-azétidinecarboxamide, et on a ajouté 7,7 ml de bis-trimethylsilyl-acétamide. On a obtenu une solution limpide après avoir agité pendant 1 h à -10 °C et pendant 1 h et demie à 0 °C. On a fait évaporer sous vide le solvant et l'ester triméthylsilylique d'acide trifluoracétique formé, et on a dissous l'huile restante dans 70 ml l'acétate d'éthyle (solution B).
On a ensuite versé goutte à goutte la solution A dans la solution B agitée, à -20 °C en 30 min. On a parachevé la réaction en agitant continuellement à -10 °C pendant 1 h et demie et à 0 CC pendant 1 h.
On a ensuite chassé les solvants par distillation sous vide et on a agité le résidu huileux avec300 ml d'eau glacée, dont on avait ajusté le pH à 4,0 avec de l'acide phosphorique à 10%. On a ensuite séparé par filtration le solide formé on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pendant une nuit. Rendement: 9 g de produit brut.
On a agité 4,5 g de ce produit brut avec 45 ml d'acide formique à 98% et 4,5 ml de dichlorométhane, à 0 °C pendant 1 h. On a obtenu 2,3 g du composé du titre par précipitation avec de l'éther diéthylique.
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Exemple 22
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]-hydrazino]sulfo-nyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétinyl]amino]-2-oxoéthyhdène]-amino]oxy]-2-méthylpropanoïque A) 2-[[(Phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-imidazolidinone On a dissous de la l-amino-2-imidazolidinone (26 g, 0,257 mole) dans 200 ml d'eau. On a extrait la solution avec 200 ml d'acétate d'éthyle, et on a versé goutte 43,8 g (0,257 mole) d'ester benzylique d'acide chloroformique dans le mélange, en agitant, tout en maintenant le pH entre 8,5 et 9 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a séparé par filtration le composé du titre, on l'a lavé d'abord avec de l'eau puis avec de l'acétate d'éthyle. Rendement: 46,7 g, point de fusion 140-144 °C.
B) l-[[(Phénylméthoxy)carbonyl]amino]-3-(chlorocarbonyl)-2-imidazolidinone A une suspension de 69,9 g (0,297 mole) de 2-[[(phénylméth-oxy)carbonyl]amino]-2-imidazolidinone dans 11 de dichlorométhane, on a ajouté une solution de 35 g de phosgène dans 200 ml de dichlorométhane. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour former une solution limpide. On a . chassé le solvant sous vide et on a trituré le sirop restant avec de l'éther. Rendement: 76,0 g, point de fusion 102-105 °C.
C)2-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]hydrazide de l'acide 3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinecar-boxylique
On a ajouté de la l-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-3-(chlorocarbonyl)-2-imidazolidinone (76 g, 0,255 mole), à la température ambiante, à 1,51 d'acétate d'éthyle. Après avoir refroidi à 0-5 °C, on a versé goutte à goutte, en 30 min, une solution de 39,6 g (60,9 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)hydrazide et de 41,8 ml (0,3 mole) de triéthylamine dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On a agité le mélange pendant une nuit. Onaséparéle précipité par filtration, on l'a séché, onl'a agité avec 800 ml d'eau pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, onl'afiltré, onl'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. Rendement: 71,2 g, point de fusion 195-198 °C.
D) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 2-[[3-[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-2-oxo-l-
imidazolidinyl]carbonyl]hydrazinecarboxylique On a dissous du2-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]hydrazide d'acide 3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazoli-dinecarboxylique (31,5 g, 0,08 mole) dans 400 ml de diméthylformamide, on a ajouté 16 g de palladium à 10% sur charbon, et on a fait passer de l'hydrogène dans le mélange réactionnel agité. Au bout d'une heure, on a séparé le catalyseur par filtration. Au filtrat on a ajouté 19,62 g (0,08 mole) d'acide O-benzylcoména-mique, 0,48 g de diméthylaminopyridine et 0,64 g de N-hydroxy-benzotriazole. On a agité le mélange pendant 1 h à la température ambiante. On a ajouté une solution de 18,13 g (0,088 mole) de dicyclohexylcarbodiimide, à la température ambiante, et on a agité le mélange pendant une nuit. On a séparé par filtration le précipité de dicyclohexylurée, on a fait évaporer le filtrat sous vide, et on a trituré le résidu avec de l'eau à laquelle on avait ajouté du bicarbonate de sodium pour ajuster le pH à7,5. On a séparé le précipité par filtration pour obtenir 36 g du composé du titre.
E) Hydrazide de l'acide 3-[[[l ,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméth-oxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinecarb-
oxylique
On a ajouté 36 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide 2-[[3-[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]hydrazinecarboxylique à-10 °C en agitant, à 300 ml d'acide trifluoracétique. Onaagitéle 5 mélange à 0 °C pendant 1 h, on a chassé sous vide l'acide trifluoracétique et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 41 g du trifluoracétate du composé du titre. On a mis ce trifluoracétate en suspension dans del eau, enrefroidissant, et on a ajusté le pH à 7 en ajoutant de la soude 2 N. On a séparé le io précipité par filtration pour obtenir 21,9 g du composé du titre.
F) Hydrazide de l'acide 3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl)-carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinecarboxylique On a mis en suspension dans 250 ml d'acétonitrile 21,9 g 15 d'hydrazide d'acide 3-[[[l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinecarboxyli-qüe. A la suspension on a ajouté 75 ml de bis-triméthylsilylacét-amide, et on a agité le mélange pour former une solution. A cette solution on a ajouté 10 g de palladium à 10% sur charbon et on a 20 fait passer de l'hydrogène dans le mélange énergiquement agité. La débenzylation était complète au bout d'une heure. Après filtration, on a ajouté 15 ml de méthanol et 10 gouttes d'acide acétique pour faire précipiter le composé du titre. Rendement: 10,8 g. On a agité ce produit brut avec 150 ml d'éthanol pour 25 obtenir 8,8 g du composé du titre, point de fusion <205 °C, décomposition.
G) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-[l-[[[[2-[[3-[[(l ,4-di-30 hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]amino]-2-oxo-l-
imidazolidinyl]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique A une suspension de 5,9 g (0,02 mole) d'hydrazide d'acide 3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]amino]-2-35 oxo-l-imidazolidinecarboxylique brut, on a ajouté 14,9 ml (0,08 mole) deN-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide, et on a agité le mélange à 50 °C pour former une solution (solution A).
A une suspension de 4,4 g (0,02 mole) de (S)-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 160 ml d'acétate 40 d'éthyle, on a ajouté 1,76 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle à la température ambiante. On a agité le mélange pendant 1 h (solution B).
On a ajouté la solution A, en refroidissant dans la glace, àia solutionB. Après avoir agité pendant 1 h, on a ajouté 2,8 ml (0,02 « mole) de triéthylamine au mélange, que l'on a ensuite agité pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté encore 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, puis de l'eau glacée. On a agité soigneusement le mélange pendant une heure et on aséparé les couches. On a acidifié la phase aqueuse à pH 3 et on a isolé le so précipité par filtration. Rendement: 5,3 g du composé du titre à l'état brut.
On a dissous ce produit brut dans un mélange l'acétone et l'eau et on a ajusté le pH de la solution à 6,5 en lui ajoutant de la soude 2 N. Après avoir chassé l'acétone sous vide, on a filtré la 55 solution et on l'alyophilisée pour obtenir 5,5 g du sel de sodium brut du composé du titre. Par Chromatographie de ce sel de sodium brut sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, on a obtenu 0,64 g de produit purifié. Ona dissous celui-ci dans de l'eau et on l'a acidifié avec de l'acide 60 chlorhydrique 2 N pour faire précipiter le composé du titre. Rendement: 0,5 g.
H)(S)-N-[3-[[2-[[[(3-Amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]ami-no]sulfonyl]hydrazino]carbonyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-l,4-di-
65 hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide
On a ajouté 0,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[l-[[[[2-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]-
41
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amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique à un mélange de 0,5 ml de thioanisole etde 2 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'a fait évaporer sous vide. On a trituré le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre avec un 5
rendement quantitatif.
I) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-[2-amino-4-thiazolyl]-2-[[l-[[[[2-[[3-[[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl)-carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]hydra- io zino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-
oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque Aune solution de 0,35 g (0,0008 mole) d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 10 ml d'acétonitrile, on a ajouté 0,34 ml de is triéthylamine. On a refroidi le mélange à-30 °C et on a ajouté 0,17 ml de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange réactionnel à -30 °C pendant une heure (solution A).
Aune suspension de 0,008 mole de (S)-N-[3-[[2-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sulfonyl]hydrazino]carbo- 20 nyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl]-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide dans 6 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 0,7ml de bis-triméthylsilylacétamide (solution B).
On a ajouté la solution B àIasolutionAà-30°C. Onaagitéle mélange à-10 °C pendant 2 h et à 0 °C pendant 1 h, puis on l'afait 25 évaporer sous vide. Après traitement du résidu par de l'eau, on a obtenu 0,7 g du composé du titre à l'état brut, point de fusion 155 °C, décomposition.
J) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-30 [[l-[[[[2-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl]amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]hydrazino]sulfo-nyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthyli-
dène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque Aune suspension de 0,7 g (0,00077 mole) d'ester diphénylmé-35 thylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-[2-amino-4-thiazolyl]-2-[[l-[[[[2-[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]hydrazino]sulfonyl]-amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]-amino]oxy]-2-méthylpropanoïque dans 1 ml d'anisole, on a 40 ajouté 6 ml d'acide trifluoracétique à-10 °C. On a maintenu le mélange à-10 °C pendant une heure. A -10 °C, on a ajouté de l'éther pour faire précipiter le trifluoracétate de l'acide libre du produit de départ, rendement 0,5 g.
On a mis le précipité en suspension dans de l'eau, en 45
refroidissant, et on a ajusté le pH à 5,5 par addition de soude 2 N. Par lyophilisation, on a obtenu 0,55 g de produit brut. On a purifié ce produit brut par Chromatographie sur copolymère macroréticulaire du styrène et de divinylbenzène pour obtenir 0,1 g de composé du titre purifié.
so
Exemple 23
Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- 55 [[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-2-méthylhydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-
amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque A) 1-Méthylhydrazide de l'acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl-méthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxylique 60 On amis en suspension0,15 mole de chlorure deN,0-dibenzylcoménamyle dans 150 ml de dichlorométhane, en refroidissant dans la glace. A la suspension, on a ajouté 26,2 ml (0,5 mole) deméthylhydrazine, puis 150 ml d'acétonitrile. On a agitélemélangependantunenuitàlatempératureambiante.On 65 afait évaporer sous vide la solution trouble et on l'a triturée avec 300 ml d'eau. On a filtré la matière solide obtenue et on l'a séchée pour obtenir 26,3 g de produit brut. Par recristallisation de ce produit brut dans de l'eau, on a obtenu 12,7 g du composé du titre à l'état pur, point de fusion 138-142 °C.
B) l-Méthyl-2-[[[[2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinyl]carbonyl]amino]sulfonyl]hydrazide de l'acide (S)-
l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyri-dinecarboxylique
On a mis en suspension du 1-méthylhydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridi-necarboxylique (1,82 g, 0,005 mole) dans 20 ml d'acétate d'éthyle. A la température ambiante, on a ajouté un total de 1,85 ml (0,01 mole) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide. On a agité le mélange pendant 4 h à 60 °C (suspension A).
On a mis en suspension de la (S)-3-[[(phénylméthoxy)carbo-nyl]amino]-2-azétidinone (1,1 g, 0,005 mole) dans 40 ml d'acétate d'éthyle à la température ambiante, et on a ajouté 0,5 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 h pour former une solution (solution B).
A la solution B, on a ajouté 1,2 ml de triéthylamine (en refroidissant dans la glace), puis 20 ml de dichlorométhane et la suspension A. On a agité la suspension résultante pendant une nuit à la température ambiante .Ala solution légèrement trouble, on a ajouté 30 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau et on a agité le mélange pendant 1 h à la température ambiante.
LepH de la phase aqueuse était de 6,5-7. On a ajouté 60 ml d'acétate d'éthyle, on a séparé la couche organique et on a lavé deux fois la phase aqueuse avec un mélange 1:3 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des phases organiques et on les a fait évaporer pour obtenir 4,5 g d'un sirop, qui a cristallisé au repos pendant deux jours. Après traitement avec de l'éther, on a obtenu 2,6 g du composé du titre à l'état brut.
C) Trifluoracétate du2-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-nyl]amino]sulfonyl]-l-méthylhydrazide de l'acide 1,4-dihydro-5-
hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxyIique
A une solution de 2 g de l-méthyl-2-[[[[2-oxo-3-[[(phényl-méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinyl]carbonyl]amino]sulfo-nyl]hydrazide d'acide (S)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylmé-thoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxylique dans 60 ml de diméthylformamide, on a ajouté 1,1 ml d'acide trifluoracétique, puis 1 g de palladium à 10% sur charbon. Après avoir purgé avec de l'azote, on a fait passer de l'hydrogène dans la solution pendant 60 min en agitant, on a séparé le catalyseur par filtration, on a fait évaporer le filtrat sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,1 g du composé du titre à l'état brut. Rendement: 86,6%.
D) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl]-2-méthylhydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque
A une suspension de 0,88 g (0,002 mole) d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique dans 30ml d'acétonitrile, ona ajouté 0,7 ml (0,005 mole) de triéthylamine, puis, à-30 °C, 0,44 ml (0,002 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange à -30 °C pendant 1 h (solution A).
Aune suspension de 1,2 g (0,002 mole) de trifluoracétate de 2-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sulfonyl]-l-méthylhydrazide d'acide l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-4-pyridi-necarboxylique dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2 ml (0,008 mole environ) de bis-triméthylsilylacétamide à la température ambiante pour former, au bout de 30 min, une solution limpide (solution B).
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42
A -30 °C, on a ajouté goutte à goutte la solution B à la solution A (10 min environ). On a maintenu la température à -10 °C pendant une heure et à 0 °C pendant encore 1 h. On a fait évaporer le solvant et on a traité le résidu par de l'eau, pour obtenir, après filtration et séchage, 2,4 g du composé du titre à l'état brut.
E) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-2-méthylhydrazino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque A-10 °C, on a ajouté 2,4 g d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-2-méthylhydrazino]sulfo-nyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]oxy]-2-méthyl-propanoïque brut à un mélange de 20 ml d'acide trifluoracétique et de 4 ml d'anisole. On a agité le mélange à-10 °C pendant 1 h et on a fait précipiter le produit de laréaction en ajoutant de l'éther à-10°C. Rendement: 1,12 g du trifluoracétate brut du composé du titre.
On a transformé ce produit brut en sol de sodium en ajoutant de la soude 2 N à une suspension dans un mélange d'acétone et d'eau, et en lyophilisant. On a purifié le sel de sodium par Chromatographie sur copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en éluant avec de l'eau. Rendement: 0,25 g.
Exemple 24
Acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l ,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-
no]oxy]-2-méthylpropanoïque A) 2-(Hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one On a traité une suspension de 5-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-4H-pyran-4-one (56,8 g, 0,4 mole) dans 400 ml de méthanol par de la soude (16 g, 0,4 mole) dans 200 ml de méthanol tiède, puis par 50,6 g (46 ml, 0,4 mole) de chlorure de benzyle. On a chauffé le mélange au refluxpendant3,5h, onarefroidi, etonaversé dans 11 d'eau. On a filtré le solide résultant et on l'a lavé avec environ 1,51 d'eau, 200ml d'éthanol et400ml d'hexane. Après séchage sous vide poussé, le poids du produit était de 55,7 g.
B)l,4-Dihydro-2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4-pyri-dinone
On a chauffé au reflux pendant une nuit un mélange de 2-hydroxyméthyl-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one (9,65 g, 41,59 mmoles), de 95 ml d'ammoniaque concentrée et de 20 ml d'éthanol. Onaajouté encore 75ml d'ammoniaque, onachauffé le mélange au reflux pendant 2 h, puis ona refroidi. On a filtré le sodium brun résultant et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On a mis le produit brut en suspension dans de l'éthanol, on l'a filtré, on l'alavé avec de l'éthanol et de l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé du titre était de 7,61 g.
C) Chlorhydrate delà l-(chlorométhyl)-l,4-dihydro-5-phé-
nylméthoxy)-4-pyridinone On a refroidi à 0 °C sous argon une suspension de 1,4-dihydro-2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4-pyridinone (3 g, 12,99 mmoles) dans 15 ml de chloroforme, et on a traité par du chlorure dethionyle (6,1ml, 83,62 mmoles). Au bout de plusieurs minutes, on a obtenu une solution homogène. Après encore 5 min d'agitation, un solide de couleur crème a précpité. On a retiré le bain de refroidissement et on a chauffé le mélange au reflux pendant 45 min .Ona refroidi le mélange à 0 °C et on a filtré le produit blanc en suspension, on l'alavé avecdu chloroforme et de l'hexane et on l'a séché sous vide, Le rendement du composé du titre était de 3,65 g.
D) 2-(Azidométhyl)-l ,4-dihydro-5-(phénoxyméthyl)-4-pyridi-
none
On a agité à la température ambiante sous argon pendant 3,5 jours un mélange de chlorhydrate de l-(chlorométhyl)-l ,4-dihy-5 dro-5-(phénylméthoxy)-4-pyridinone (3,59 g, 12,54mmoles), d'azoture de sodium (4,08 g, 62,7 mmoles) et de diisopropyléthyl-amine (2,19 ml, 12,54 mmoles) dans 70 ml de diméthylformamide. On a ajouté encore 4,08 g d'azoture de sodium et on a chauffé le mélange à 45-50 °C pendant 2 h. Après avpoir refroidi, io on a versé le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, ce qui a donné un solide blanc insoluble. On a abaissé le pH du liquide surnageant de 8,5 à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on a filtré le solide blanc. Après l'avoir lavé avec de l'eau, de l'acétone, et de l'hexane, on a séché le solide sous vide. Le 15 rendement du composé du titre était de 2,81 g.
E) 2-(Aminométhyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)pyridine
On a agité pendant 6 h à la température ambiante, sous une 20 atmosphère d'hydrogène, une suspension de 2-(azidométhyl)-l,4-dihydro-5-(phénoxyméthyl)-4-pyridinone (2,030 g, 7,93 mmoles) et de 200 mg d'oxyde de platine dans 100 ml de diméthylformamide. On a séparé le catalyseur par filtration et on a concentré le solution sous vide pour obtenir 1,5 g du composé 25 du titre sous la forme d'une poudre grise.
F) (3S)-1-[[[[[1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]-amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-
30 carbonyl]amido]azétidine
A une suspension agitée de 2-(aminométhyl)-4-oxo-5-(phé-nylméthoxy)pyridine (2,330 g, 10,13 mmoles) dans 60ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté du N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-acétamide (3,76 ml, 20,26 mmoles). On a agité la solution 35 résultante pendant 30 min à la température ambiante, puis onl'a refroidie à 0 °C. Parallèlement, à une suspension agitée de (S)-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone (2,228 g, 10,13 mmoles) dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté de l'isocyanate de chlorosulfonyle (882 [xl, 10,13 mmoles). On a 40 agité la solution résultante pendant 30 min à la température ambiante, puis on l'a refroidie à 0 °C et on l'a traitée par de la triéthylamine (4,23 ml, 30,39 mmoles), puis par la solution de 2-(aminométhyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)pyridine silylée décrite ci-dessus. On a agité le mélange pendant deux jours à la 45 température ambiante.
On a concentré le mélange sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange 40-60 d'acétonitrile et d'eau, et on a abaissé le pH à 2,9, et une huile épaisse s'est alors séparée. Par refroidissement à 5 °C, l'huile s'est solidifiée. On a séparé le solide, onl'a so lavé quatre fois avec de l'eau, et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,4 g du composé du titre à l'état brut. On a dissous ce produit brut dans un volume minimal de diméthylformamide et on l'a chargé dans une colonne de 11 de copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène. On a élué la colonne avec 55 un gradient progressif d'azétone et d'eau. Le produit voulu était élué par un mélange contenant environ 65% d'acétone. Ona rassemblé les fractions intéressantes et on les a lyophilisées pour obtenir 2,69 g du composé du titre.
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G) Ester diphénylméthylique de l'acide (3S)-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-
méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque 65 On a agité sous une atmosphère d'hydrogène de la (3S)-1-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]-sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]-aminojazétidine (912 mg, 1,64 mmole), de l'acide p-toluènesulfo-
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nique monohydraté (625 mg, 3,28 mmoles) et 190 mg de palladium à 10% sur charbon, dans 16 ml de diméthylformamide,
jusqu'à ce que 3,28 mmoles (73 ml) d'hydrogène aient été consommés (3 h environ).
5
A une solution agitée d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphényl-méthoxy)-l, l-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique (846 mg, 1,804 mmole) dans 16 ml de diméthylformamide à -20 °C, on a ajouté du chlorophosphate de diphényle (374 |il, 1,804 mmole), puis de la triéthylamine (450 (il, 3,28 mmoles). On io a agité la solution pendant une heure à-20 °C, après quoi on a ajouté le mélange décrit ci-dessus de composé hydrogénolysé. On a ensuite ajouté de la triéthylamine (921 jxl, 6,6mmoles). Ona agité le mélange résultant à-20 °C pendant une heure, puis à 5 °C pendant une nuit. On a séparé le catalyseur par filtration, on a 15 chassé les matières volatiles sous vide et on a dissous l'huile résultant dans un volume minimal d'acétone et d'eau (75-25) (pH 5,2), et on a ajouté la solution goutte à goutte à une suspension agitée de 20 ml de Dowex 50x2-400 (K+) dans un mélange 35-65 d'acétone et d'eau. Au bout de 40 min, on a filtré 20 le mélange et on a lyophilisé le filtrat pour obtenir 2,1 g de solide. Ona dissous ce solide dans une quantité minimale d'un mélange 40-60 d'acétonitrile et d'eau (pH 5,6) et on a fait passer la solution dans une colonne de 800 ml de copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en éluant avec un gradient 25 progressif d'acétonitrile et d'eau. Le produit voulu était élué par un mélange contenant environ 30% d'acétonitrile. On a rassemblé les fractions intéressantes et on les a lyophilisées pour obtenir le composé du titre.
H) Acide (3S)-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-di-hydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl] aminojsulfonyl] ami-no]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]ami-no]oxy]-2-méthylpropanoïque On a agité goutte à goutte 4,7 ml d'acide trifluoracétique à une suspension agitée d'ester diphénylméthylique d'acide (3S)-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azé-tidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoï-que (131 mg, 0,113 mmole) dans 3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml d'anisole à 0 °C. Après avoir agité pendant 45 min à 5 °C, on a ajouté 2 ml de toluène et on a chassé les matières volatiles sous vide. On a lavé l'huile résultante avec trois fois 4 ml d'hexane et on l'a triturée avec 10 ml d'éther jusqu'à obtenir un solide. On a lavé ce solide une fois avec 10 ml d'éther et on l'a séché sous vide. On a répété la réaction et l'élaboration précédentes sur 0,166 mmole d'ester diphénylméthylique d'acide (3S)-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyIpropanoïque. On a rassemblé les solides bruts, on les a dissous dans 2 ml d'un mélange 40-60 d'acétonitrile et d'eau (pH 2,5) et on a chromatographié la solution dans une colonne de 200 ml de copolymère macroréticulaire de styrène et de divinylbenzène, en utilisant un gradient d'acétonitrile et d'eau. Le produit voulu était élué par un mélange 20-80 d'acétonitrile et d'eau. On a rassemblé les fractions intéressantes et on les a lyophilisées pour obtenir 103 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 180 °C, décomposition.
m
Claims (26)
- 670 828REVENDICATIONS 1. Composé de formuleR?I 2I"CH- 'R^NHSjz^I-N-C-NH-S0o-R4éventuellement sous laforme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle R estV"2 6 | HX5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)al-kylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitue)carbonyle, ou cyano;X6 et X7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome 5 d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical phényle éventuellement substitué, ou bien X6 est un atome d'hydrogène et X7 est un radical amine éventuellement substitué, alcanoylamine ou alcoxy, ou encore Xf, et X7 forment, avecl'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons;10 A est -CH=CH-, -(CH2)m-, -(CH-,)m-0-, -(CH,)m-NH- ou -CH2-S-CH2-;m est égal à 0,1 ou 2;Ai est une liaison simple ou un radical de formule^ S iiT0H i—i JUoa^F-Aj-C-Ag N , -Aj-N^^N-Ag "^îjK1520"^OH0 0-NH-C-, -NH- ou -NH-NH-C- ;A2 est une liaison simple ou un radical de formule0-NH-, -CH2-CH2~NH-, OU -C-NH-NH- ;A3est/ \ il U
- -A.-N N-Ar^Nx , -NH-Ar^-^o5 ÀOH\\ IT0 h h il H H-NH-A.-C-Ar4 6 â2530-(ch2) -, -nh-c-nh-, -nh-c-nh-ch2",0-nh-ch2-, -0-ch2-, -ch2-c-nh-,o ou -ch2-c-nh-ch2" ;A4 estRt est un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique; 35R2 et R3 sont identiques ou différents et sont chacun un atome -NH-, -(CH2) -, -(CH2) -NH-, d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, " ^ouphényleéventuellementsubstitué,ouunhétérocycleà4,5,6 O Oou7chaînons,oubienrundeR2etR3estunatomed'hydrogène -NH-C-NH-NH- -C-NH-NH- ou -N-et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, 40 ' ■ 'trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényl-éthynyle, carboxyle, A5 est une liaison simple ou un radical de formuleCH-Xt ^-ch2x.X, X.I 3 1 3:lf -S-X2, -0-X2, -0-j:-X4, -S-Ç-X4 ou 43 -ch2~, -nh-ch2-, -n=ch-,X«. X,- ^-A-C1-nx6X7^50ou -C-NH-(CH-) - ;2 q-X, est un radical azide, amine, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substi- A6 est une liaison simple ou un radical de formule tué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phé- -CH=CH- ou -(CH2)t-;nyl substitué)sulfonyloxy, phényle éventuellement substitué, p est égal à 0 ou 1 ;cyano, 55 y est égal à 2, 3 ou 4;O q est égal à 0 oui;-A—C—NX X —S-X , ou —O-X-^ ; t est égal à 1, 2, 3 ou 4; et• 6 7' - ■ 2 2 X est un atome d'hydrogène ou un groupement carboxyle ou carbamoyle.X2 est un radical alkyle éventuellement substitué, phényle 60 éventuellement substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)al- 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel kyle, alcanoyle, phénylalcanoyle (phényl substitué)alcanoyle, R est phénylcarbonyle (phényl substitue jcarbonyle, ou hétéroarylcar- n bonyle;l'un de X3 et X4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un 65 1 1 9 f| H ^atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et Xt Jj-a -C-a'— n forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical 1 2 6 1cycloalkyle; O H3 670 828
- 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 1-R est carboxy-l-éthyle ou/ \ jj JmT°H 5 C?2")'CH2)S" 1"nv . -C-COOH,où s est égal à 1,2, ou 3.
- 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel 14. Composé selon la revendication 1, dans laformule duquel Rest n io R! estO-C-C=N-0-R.,i 115Rg
- 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel Rg est un radical 2-amino-4-thiazolyle et Rj est un radical r est O carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 1-carboxy-l-éthyle,ou« „ CL-lŒj),/—\ n j — « "X'p's-A-^ — y • -C-COOH,H où s est égal à 1,2, ou 3.où s est égal à 1, 2, ou 3.
- 15. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel 25 Ri est Rest O£ -C-C=N-0-Ri,-OH £-NH-A5—. 30 9' I Rg est un radical 2-amino-4-thiazolyle et Rj est un radicalH
- 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 1-carboxy-l-éthyle ouRest 35 CH_-.(CH0 )2 s-C-COOH,où s est égal à 1,2, ou 3.
- 16. Composé selon la revendication 2, dans laformule duquel "o Rt estOtt■** C ~ C=N O -* R
- 8. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel , i 'Ai est une liaison simple. R
- 9. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel « 9A2 est -NH-. Rg est un radical 2-amino-4-thiazolyle et R, est un radical
- 10. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 1-carboxy-l-éthyle A6 est une liaison simple. ou
- 11. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel CH.,- ( CH., )Rest 50q -C-COOH,L ^ où s est égal à 1, 2 ou 3.duquel Ri est1 1 Ì1 11 II — 17. Composé selon la revendication 11, dans la formule
- -N. -N-NH-C—Nx0^55H—C ~ C=N O - R
- 12.Composéselonlarevendicationl,danslaformuleduquel ■ ■ ■ i'R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène. R
- 13. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel 60Ri est Rg est un radical 2-amino-4-thiazolyle et Rj est un radical0 méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 1--C-C=N-0-R carboxy-l-éthyle ouR 65 CH_ - ( CH_ )g \2 y 2 S-C-COOH,et Rg est un radical 2-amino-4-thiazolyle et Rj est un radical où s est égal à 1,2, ou 3.670 828
- 18. Composé selon la revendication 11, dans la formule duquel R! estOII-C-C=N-0-R.,■ • . - ■ i rgRg est un radical 2-amino-4-thiazolyle et Rj est un radical carboxyméthyle ou 1-carboxy-l-méthyléthyle.
- 19. Composé selon la revendication 11, dans la formule duquel R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène.
- 20. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-amino]-2-oxo-l-imidazoli-dinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 21. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-hydrazino]sulfonyl]amino]carbo-nyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 22. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidizoli-dinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-acétique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 23. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl]amino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpro-panoïque, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 24. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]~ 2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[[2-[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]carbonyl]hydra-zino]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoïque, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 25. Composé selon la revendication 1, quiestl'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[2-[(l,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]hydrazino]sulfonyl]-amino]carbonyl]-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxo-éthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropionique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 26. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]-l-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2-oxo-l-imidazoli-dinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]cyclopentanecarboxylique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
- 27. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 à 26, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formuleR2i zNH'ch---r-/■•n-c-nh-so2r&
- 28. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 à 26, caractérisé en ce qu'on introduit un groupement activateur -C0-NH-S02R dans un composé de formule r1~nh1015202530ch1C -R2r i•é-i-nh
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