CN86106980A - 2-氧代-1-{[(取代的磺酰基)-氨基]羰基}氮杂环丁烷类 - Google Patents

2-氧代-1-{[(取代的磺酰基)-氨基]羰基}氮杂环丁烷类 Download PDF

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Abstract

带有一个3-酰氨基取代基和在1-位上带有一个活化基团的2-氮杂环丁酮类显示出抗菌活性，此活化基团中的R是 或

Description

式（Ⅰ）化合物及其可供药用的盐类显示出抗菌活性。
Figure 86106980_IMG15
式（Ⅰ）及本说明书全文中的符号定义如下：R是
Figure 86106980_IMG16
或
Figure 86106980_IMG17
R1为自羧酸衍生的酰基;
R2和R3可相同或不同，各自为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基、取代的苯基，或一个4、5、6或7元杂环（下文中记作RX），或R2和R3中一个为氢，另一个为叠氮基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、烷氧基羰基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基、羧基、-CH2X1〔此X1为叠氮基、氨基（-NH2）、羟基、羧基、烷氧基羰基、链烷酰氨基、苯基羰基氨基、（取代的苯基）羰基氨基、烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、（取代的苯基）磺酰氧基、苯基、取代的苯基、氰基、
Figure 86106980_IMG18
、-S-X2，或-O-X2（这里的A、X2、X6和X7将在下文中予以定义）〕、-S-X2或-O-X2〔此X2为烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、（取代的苯基）烷基、链烷酰基、苯基链烷酰基、（取代的苯基）链烷酰基、苯基羰基、（取代的苯基）羰基，或杂环芳基羰基〕、
Figure 86106980_IMG19
〔此X3及X4中一个为氢，另一个为氢或烷基，或X3和X4同连接它们的碳原子一起形成一环烷基;X5为甲酰基、链烷酰基、苯基羰基、（取代的苯基）羰基、苯基烷基羰基、（取代的苯基）烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基
Figure 86106980_IMG20
、（取代的氨基）羰基、或氰基（-C≡N）〕、或 〔此A为-CH＝CH-、-（CH2）- m、-（CH2）m-O-、-（CH2）m-NH-，或-CH2-S-CH2-，m为0、1或2，X6和X7可相同或不同，各自为氢、烷基、苯基或取代的苯基，或X6为氢，而X7为氨基、取代的氨基、链烷酰基氨基或烷氧基，或X6和X7与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环〕;
是一个单键、
Figure 86106980_IMG23
-NH-或
A2是一个单键、-NH-，-CH2-CH2-NH-，或
Figure 86106980_IMG24
A3是-（CH2）p-其中（p是0或1）、
Figure 86106980_IMG25
，-NH-CH2-，-O-CH2-
Figure 86106980_IMG26
A4是-NH-，-（CH2）p-，-（CH2）y-NH-，
Figure 86106980_IMG27
其中X是氢、羧基或氨基甲酰基，P是0或1，Y为2、3或4;
A5是一个单键、-CH2-、-NH-CH2-、-N＝CH-、或
Figure 86106980_IMG28
，其中的q等于0或1;
A6是一个单键，-CH＝CH-或-（CH2）t-，其中t为1、2、3或4。
用上述符号（例如A1、A2、A3、A4、A5和A6）来代表多原子的基团，这些基团按其表达式中符号顺序（即从左至右）插入本文所示的结构式中，例如，如果R是
Figure 86106980_IMG29
，A1是
Figure 86106980_IMG30
，则R是
Figure 86106980_IMG31
而不是
Figure 86106980_IMG32
下面列出了用于描述本发明的β-内酰胺所用的各术语的定义，这些定义适用于整个说明书中，个别的或作为较大基团的一部份的术语（除非在某一特定例子中已经加以限制）。
“烷基”和“烷氧基”既包括直链的也包括支链的基团。最好是碳原子数为1至10的那些基团。
术语“环烷基”和“环链烯基”指的是有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基和环链烯基。
术语“取代的烷基”指的是被一个或多个（优选的是1、2或3个）下述基团取代的烷基：叠氮基、氨基（-NH2）、卤素、羟基、羧基、氰基、烷氧基羰基、氨基羰基、链烷酰氧基、烷氧基、苯氧基、（取代的苯基）氧基、巯基、烷基硫代、苯基硫代、（取代的苯基）硫代、烷基亚硫酰基、或烷基磺酰基。
术语“链烷酰”基、“链烯基”和“炔基”既指直链的，也指支链的基团，最好是含有2至10个碳原子的基团。
术语“卤素”和“卤”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“取代的苯基”指的是被1、2或3个下述基团取代的苯基：氨基（-NH2）、卤素、羟基、三氟甲基、烷基（1至4个碳原子）、烷氧基（1至4个碳原子）、链烷酰基氧、氨基羰基，或羧基。
所说的“4、5、6或7元杂环”（记作“Rx”）指的是取代和未取代的含有一个或多个（最好是1、2或3个）氮、氧或硫原子的芳香或非芳香基团。典型的取代基有：氧代（＝0）、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、烷基磺酰基、苯基、取代的苯基、2-呋喃亚甲基氨（
Figure 86106980_IMG33
，基、亚苄基氨基和取代的烷基（其中的烷基有1至4个碳）。“4、5、6或7元杂环”的类型之一是“杂芳基”，术语“杂芳基”指的是4、5、6或7元的芳香杂环。典型的杂芳基团是取代的和未取代的吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、噁唑基、三嗪基和四唑基。典型的非芳香杂环（即全部或部分饱和的杂环基团）是取代的和未取代的下述基团：氮杂环丁基噁丁环基（oxetanyl）、噻丁环基（thietanyl）、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡咯烷基、四氢嘧啶基、二氢噻唑基和六氢氮杂草基。取代的4、5、6或7元典型杂环有：1-烷基-3-氮杂环丁基、2-氧代-1-咪唑烷基、3-烷基磺酰基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-亚苄基氨基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-烷基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-苯基（或取代的苯基）-2-氧代-1-咪唑烷基、3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-（2-氨基乙基）-2-氧代-1-咪唑烷基、3-氨基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-〔（烷氧基羰基）氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基、3-〔2-〔（烷氧基羰基）氨基〕乙基〕-2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2-氧代-3-噁唑烷基、4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基、2-氧代-1-六氢氮杂
Figure 86106980_IMG34
基、2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-3-四氢呋喃基、2，3-二氧代-1-
Figure 86106980_IMG35
嗪基、2，5-二氧代-1- 嗪基、4-烷基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-苯基-2，3-二氧代-1-
Figure 86106980_IMG37
嗪基。
术语“取代的氨基”指的是通式-NX8X9的基团，其中的X8是氢、烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基或（取代的苯基）烷基;X9是烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、（取代的苯基）烷基、羟基、氰基、烷氧基、苯基烷氧基或氨基（-NH2）。
术语“酰基”指的是有机酸（即羧酸）分子中除去羟基后得到的全部有机基团，当然有些酰基是优选的，但不应把这些优选的酰基视为对本发明的范围的限制。典型的酰基是过去用于酰化β-内酰胺抗菌素的那些酰基，它包括6-氨基青霉烷酸及其衍生物，7-氨基头孢烷酸及其衍生物，例如参见Flynn编的、科学出版社（1972年）出版的（Cephalosporins    and    penicillins）（头孢菌素类和青霉素类）、1978年10月10日公开的德国公开说明书2，716，677、1978年12月11日公开的比利时专利867，994、1979年5月1日公开的美国专利4，152，432、1976年7月27日公开的美国专利3，971，778号、1979年10月23号公开的美国专利4，172，199及1974年3月27号公开的英国专利1，348，894号。描述各种酰基的这些文献的一部份亦列入本文作为参考文献。下面列出一些酰基以进一步举例说明术语“酰基”，但不应认为“酰基”仅仅局限于这些。它们是：
（a）其式为 的脂族基团，其中的Ra是烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环链烯基;环己二烯基;或为一个或多个卤素、氰基、硝基、氨基、巯基、烷硫基，或氰基甲硫基取代的烷基或链烯基。
（b）具有下述结构式的碳环芳族基团：
Figure 86106980_IMG39
Figure 86106980_IMG40
在上述式中：n为0、1、2或3;Rb、Rc和Rd各自都可独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基，或氨基甲基;Re是氨基、羟基、羧酸盐、保护的羧基、甲酸基、磺酸盐、磺氨基盐、叠氮基、卤素、肼基、烷基肼基、苯基肼基或〔（烷硫基）硫代甲基〕硫基。
优选的碳环芳酰基包括具有下式的基团：
Figure 86106980_IMG41
（c）具有下述结构式的芳香杂环基团：
Figure 86106980_IMG42
Figure 86106980_IMG43
在上述式中：n等于0、1、2或3;Re的定义同上;Rf为取代或未取代的含1、2、3或4（最好为1或2）个氮、氧和硫原子的5-、6-或7元杂环，具有代表性的杂环是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、噻二唑基和四唑基。有代表性的取代基是：卤素、羟基、硝基、氨基、保护的氨基、氰基、三氟甲基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、或
Figure 86106980_IMG44
优选的芳香杂环酰基团包括上述结构式的那些基团，其中，Rf为2-氨基-4-噻唑基、2-氨基-5-卤代-4-噻唑基、4-氨基嘧啶基-2、5-氨基-1，2，4噻二唑基、-3、2-噻吩基、2-呋喃基、或6-氨基吡啶基-2。
（d）具有如下结构式的〔〔（4-取代的-2，3-二氧代-1-
Figure 86106980_IMG45
嗪基）羰基〕氨基〕芳基乙酰基，
Figure 86106980_IMG46
此结构式中的Rg为芳基（包括碳环芳基团，如结构式为
Figure 86106980_IMG47
的那些基团和Rf定义范围内所包括的芳香杂环基团）;Rh是烷基、取代的烷基（该烷基为被一个或多个卤素、氰基、硝基、氨基或巯基所取代的烷基）、芳亚甲基氨基（即-N＝CH-Rg，此Rg规定如上）、芳羰基氨基（即
Figure 86106980_IMG48
，此Rg定义同上）或烷基羰基氨基。
优选的〔〔（4-取代的-2，3-二氧代-1-
Figure 86106980_IMG49
嗪基）羰基〕氨基〕芳基乙酰基团包括其中的Rh为乙基、苯基亚甲基氨基或2-呋喃基亚甲基氨基的那些基团。
（e）具有
Figure 86106980_IMG50
结构式的（取代的肟基）芳基乙酰基团，此结构式中：Rg的定义同上，Rj是氢、烷基、环烷基、
Figure 86106980_IMG51
，2或3、2-吡唑基甲基、（2-氧代-3-吡咯烷基）甲基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基（即
Figure 86106980_IMG52
，此Rg定义同上）或取代的烷基〔其中烷基被一个或多个下述取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、巯基、烷硫基、芳族基（由Rg定义之）、羧基（包括它们的盐类）、酰氨基、烷氧基羰基、苯基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、羟基烷氧基氧膦基、二羟基氧膦基、羟基（苯基甲氧基）氧膦基、二烷氧基氧膦基或四唑基〕。
优选的（取代的肟基）芳基乙酰基包括其中的Rg是2-氨基-4-噻唑基的那些芳基乙酰基，其中的Ri是甲基、乙基、羧基甲基、1-羧基-1-甲基乙基、2，2、2-三氟乙基或1-羧基环丙基的那些芳基乙酰基也是优选的。
（f）其结构式为
Figure 86106980_IMG53
的（酰氨基）芳基乙酰基团，其中的Rg定义同上，Rj是
Figure 86106980_IMG54
氨基、烷基氨基、（氰基烷基）氨基、酰氨基、烷基酰氨基、（氰基烷基）酰氨基、
Figure 86106980_IMG55
或
上述结构式中较好的（酰基氨基）芳基乙酰基团包括其中的Rj是氨基或酰氨基的那些基团，较好的还有这些基团，其中Rg是苯基或2-噻吩基的基团也较好。
（g）具有下述结构式的〔〔〔3-取代-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕芳基乙酰基团
Figure 86106980_IMG57
其中：Rg的定义同上，RK是氢、烷基磺酰基、芳基亚甲基氨基（即-N＝CH-Rg，其中Rg的定义同上）
Figure 86106980_IMG58
（Rm是氢、烷基或卤素取代的烷基）、芳族基（定义同上面的Rg）、烷基或取代的烷基（其中，烷基被一个或多个卤素、氰基、硝基、氨基或巯基所取代）。
上述结构式的优选的〔〔3-取代-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕芳基乙酰基团包括其中Rg是苯基或2-噻吩基的那些芳基乙酰基团，其中RK是氢、甲基磺酰基、苯基亚甲基氨基或2-呋喃基亚甲基氨基的芳基乙酰基团也是优选的。
本发明的化合物与本发明范围之内的各无机和有机碱形成各种碱式盐。也在这些盐包括铵盐、碱金属盐、碱土金属盐、有机碱（如二环己基胺、苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺等）的各种盐。虽然其他盐类也是有用的。例如在分离或纯化产物时;但可供药用的盐类是优选的。
本发明的某些化合物可用含水的溶剂来进行结晶或重结晶，在这些场合，可生成水合物。本发明仔细考虑了符合化学计量的水合物的不定量的水的化合物。
Ⅰ式的β-内酰胺至少含一个手性中心-与酰氨取代基（“R1-NH-”）相连的β-内酰胺核的3位上的碳原子。本发明涉及的是上面已经介绍过的那些β-内酰胺，其中：在这些β-内酰胺核的3-位的手性中心的立体化学和天然存在的青霉素类（例如青霉素G）第6位的碳原子的构型是相同的，也和天然存在的头霉素（例如头霉素C）第7位的碳原子构型相同。含有上述β-内酰胺的外消旋混合物也属于本发明的范围。
式Ⅰ的β-内酰胺类及其可供药用的盐类对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有活性。本发明的这些化合物可用作治疗哺乳动物，如家畜（狗、猫、牛、马等）及人体细菌感染（包括泌尿道感染和呼吸道感染）的药物。
为治疗哺乳动物的细菌感染，可按需要服用本发明的化合物，剂量约1.4毫克/公斤/天至约350毫克/公斤/天，最好是约14毫克/公斤/天至约100毫克/公斤/天。所有过去采用的以使青霉素类和头孢菌类药物作用到感染部位的给药方式。对本发明的β-内酰胺也考虑预以采用，这些给药途径包括口服、静注、肌注。以及栓剂。
用结构式为Ⅱ的3-保护的氨基-2-氮杂环丁酮可制备式Ⅰβ-内酰胺，
Figure 86106980_IMG59
在结构式Ⅱ中及本说明全文中，符号“R4”指的是一个氨基保护基。这些基团在β-内酰胺化学领域中是人所共知的，至于选用那一基团并不严格。典型的保护基团有苄氧基羰基、三苯甲基和叔-丁氧基羰基。将式Ⅱβ-内酰胺与式ⅢO＝C＝N-SO2-Y异氰酸酯反应便可制得相应的式Ⅳ化合物，式Ⅲ中的Y是一离去基团，如氯，
Figure 86106980_IMG60
反应最好是在一种惰性有机溶剂中进行，如乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈或这些溶剂的混合物。如欲用需要的基团“R”置换离去基团“Y”，可选择在碱存在下（如三乙胺），用适宜的亲核试剂（Ⅴ）来完成，
产物为相应的Ⅵ式化合物
Ⅴ    RH，
Figure 86106980_IMG61
或者通过Ⅳ式化合物与保护形式的化合物Ⅴ的反应来置换该离去基团，在置换反应后，可用本领域中熟知的技术除去该保护基团以得到Ⅵ式化合物。
保护形式的式Ⅴ化合物及本文描述的含3-羟基-4-吡啶酮母体的所有反应试剂，包括：其羟基已被保护，其羟基和环上氮已被保护，和其中吡啶酮的两个氧均已被保护等各类化合物。甲硅烷基（三甲基甲硅烷基）、苄基和酰基（例如乙酰基）是典型的保护基团。如用甲硅烷基，后面的脱保护则可用水解或通过氟化物中介的裂解来实现;如用苄基，则其后的脱保护可用氢解实现;如用酰基，则用水解来实现。
用常规技术将Ⅵ式化合物脱保护即可产生相应的关键中间体（Ⅶ）
Figure 86106980_IMG62
或其盐。当然，究竟采用什么特殊的脱保护反应取决于存在的保护基团（“R4”）。例如，如果R4是一个叔-丁氧基羰基保护基团，则可用酸（例如甲酸或三氟乙酸）处理Ⅵ式化合物来完成脱保护;又如R4是一个苄氧基羰基保护基团，则可对Ⅵ式化合物进行催化氢化来进行脱保护。或者，紧接着上述置换反应之后，R4保护基团与吡啶酮的其他保护基团一道被除去。
可用众所周知的酰化技术将式Ⅶ中间体转变为相应的式Ⅰ产物。典型的酰化技术包括将Ⅶ式化合物与羧酸（R1-OH），或相应的羧酸卤化物或酸酐反应。与羧酸的反应在碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺和如N-羟基苯并三唑这类能在“现场”形成活泼酯的物质存在下最容易进行。在这些例子中，当酰基（R1）含有具反应活性的官能基（如氨基或羧基）时，有必要首先保护这些官能团，然后再进行酰化反应，最后将生成的产物进行脱保护。
也可采用另外的步骤来制备式Ⅰ化合物，即首先将式Ⅷ的3-氨基-2-氮杂环丁酮进行酰化（上文已对酰化技术作了介绍）以制备中间体（Ⅸ）
Figure 86106980_IMG63
按上面介绍的步骤在Ⅸ式化合物的1位上引入活性基团
Figure 86106980_IMG64
以制备相应的Ⅰ式产物。当其中酰基侧链“R1”含有反应活性的官能基（如氨基）时，有必要首先保护这些官能团，然后在其1-位上引入活性基团，最后再除去产物的保护基团。
制备式Ⅰ化合物还有其他的合成方法，它包括使用式Ⅹ化合物（3-叠氮基-2-氮杂环丁酮），
Figure 86106980_IMG65
采用上面介绍的步骤便能在Ⅹ式化合物的1位上引入一个
Figure 86106980_IMG66
活化基团以制得其结构式为Ⅺ的相应的化合物
Figure 86106980_IMG67
将中间体Ⅺ还原得到相应的中间体Ⅷ
Figure 86106980_IMG68
此还原反应能借助催化氢化（例如用钯炭或用氧化铂作催化剂）或用诸如锌或三苯膦这类还原剂来实现。如上所述，从这些关键中间体（Ⅶ式化合物），采用常规酰化技术。可以制备式Ⅰ产物。
此外，还可将结构式Ⅹ的3-叠氮基-2-氮杂环丁酮还原为相应的3-氨基-2-氮杂环丁酮（Ⅷ）
Figure 86106980_IMG69
还原可采用催化氢化（例如用钯炭或用氧化铂）或用诸如锌或三苯膦之类的还原剂来实现。式Ⅷ的3-氨基-2-氮杂环丁酮可进行上述反应（即先进行酰化，然后再用上面介绍的方法处理以在其1位上引入一个活性基团
Figure 86106980_IMG70
）可生成Ⅰ式产物。
制备其中的R2和R3都是氢的Ⅰ式化合物的另一个合成方法是用结构式Ⅻ的6-酰基氨基青霉素烷酸或其盐作原料。
Figure 86106980_IMG71
采用文献中介绍的步骤，可由相应的式Ⅻ的6-酰氨基青霉烷酸制得3-酰胺基-2-氮杂环丁酮，例如参见Chem.Soc.SpecialPublication    28期，288页（1977）、The    Chemistry    of    Penicillins，Princeton    University    Press，257页及Synthesis，494页（1977）。
正如文献中所介绍的，6-酰氨基青霉烷酸或其盐可通过用阮内镍还原脱硫以制取结构式Ⅷ的化合物，该反应可在水中于迴流条件下进行。
Figure 86106980_IMG72
ⅩⅢ式化合物的羧基用乙酯基取代后，继之水解，即得相应的结构式ⅩⅣ的3-酰氨基-2-氮杂环丁酮
在有机溶剂（例如乙腈）中用乙酸铜和四乙酸铅处理ⅩⅢ式化合物，乙酸根便能置换羧基，在氢硼化钠存在下，用碳酸钾可实现该生成物的水解。
用上面叙述的步骤，即可在ⅩⅣ式化合物的1位上引入活性基团
Figure 86106980_IMG74
（产物是其中R2和R3都是氢的Ⅰ式化合物。）
还可用上述合成途径的另一种方法来制备其中R2和R3都是氢的Ⅰ式化合物这包括：先将6-氨基青霉烷酸脱硫、酰化所得化合物以制备ⅩⅢ式化合物，然后再按上述步骤处理。首先得到具有式ⅩⅣ的3-酰胺基-2-氮杂环丁酮，尔后则是Ⅰ式产物。
Ⅰ式氮杂环丁酮类也可用结构式为ⅩⅤ的氨基酸来制备
Figure 86106980_IMG75
首先用一个保护基团“R4”（例如叔-丁氧基羰基）保护氨基基团，然后在碳化二亚胺存在下，将此经保护的氨基酸的羧基与结构式为ⅩⅥ的胺反应，即可制得结构式为ⅩⅦ的化合物
在ⅩⅥ中，Z是烷基、苄基或三苯基甲基。
Figure 86106980_IMG76
用诸如甲基磺酰氯或吡啶-SO3复合物这类试剂，将化合物ⅩⅦ的羟基转变为离去基国（“OL”）。
完全保护的ⅩⅧ式化合物用碱如碳酸钾处理便能成环，此成环反应最好是在有机溶剂或有机溶剂/水的混合物中在迴流条件下进行，生成结构式为ⅩⅨ的化合物。
Figure 86106980_IMG77
或者ⅩⅦ式化合物的环，亦可先不将其羟基转化为离去基团。而是将ⅩⅦ式化合物用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理，得到式ⅩⅨ的化合物。
将ⅩⅧ式化合物转变为ⅩⅨ式化合物的有代表性的步骤在J.Amer.Chem.Sos.，102卷，7026页（1980）和J.Org.Chem.，47卷，5160页（1982）中已作了介绍。
上面公开的ⅩⅦ式化合物的两种闭环方法导致了带有R2和R3两个取代基的碳原子（当其R2和R3不同时）立体化学的转变。
当Z是烷基时，可通过钠还原法除去ⅩⅨ式化合物氮杂环丁酮的1位上的保护基团，并生成中间体Ⅱ
Figure 86106980_IMG78
此结构式中的R2和R3至少有一个是氢，如果Z是苄基，催化（如用钯炭）氢化最初将得到相应的N-羟基化合物，再用三氯化钛处理，即得到Ⅱ式的中间体;如果Z是三苯基甲基，将其用甲酸或70%的乙酸/水处理。最初，将得到相应的N-羟基化合物。
用上述步骤，可在Ⅱ式化合物的1位上引入一个活性基团
Figure 86106980_IMG79
生成的产物可以脱保护并酰化。
R是
Figure 86106980_IMG80
并且A1和A2各为单键的Ⅴ式化合物亲核试剂的制备方法是，将2-咪唑烷酮
Figure 86106980_IMG81
的甲硅烷化衍生物或用强的非亲核性碱形成的2-咪唑烷酮的阴离子与酸ⅩⅩ经活化的并适当保护的衍生物反应，在脱保护后，即得相应的式ⅩⅪ化合物
Figure 86106980_IMG82
该反应可在诸如二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷，或四氢呋喃这类惰性溶剂中进行。结构式为ⅩⅩ的酸可用二环己基碳化二亚胺，或将二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑结合使用进行活化。经活化的并予适当保护的ⅩⅩ的衍生物也可以是相应的酰基氯（用下述试剂制备，例如五氯化磷、亚硫酰二氯、草酰氯或三苯膦/四氯化碳）或混合酸酐（用如二苯磷酰氯、新戊酰氯或氯代甲酸异丁酯之类的试剂制备）。
式ⅩⅩ的化合物中当A6是一个单键时。可用下述文献中介绍的方法制备：参见Helv.Chem.Acta，43卷，469页（1960）和J.Med.Chem.，17卷，1页（1974）。
其中A6是-C＝C-的化合物ⅩⅩ的制备方法是，把适当保护的化合物（ⅩⅫ）氧化为相应的醛（ⅩⅩⅢ）（适当保护的），再把醛ⅩⅩⅢ与羧基保护的衍生物（ⅩⅩⅣ）反应，脱保护即得化合物（ⅩⅩⅤ）。
其中的A6是-（CH2）t-、而t＝2，3或4的化合物ⅩⅩ的制备方法是，将适当保护的化合物ⅩⅩⅢ与其羧基适当保护的维悌希试剂ⅩⅩⅥ发生共轭，然后再氢化生成的环外双键，再脱保护。即得到化合物（ⅩⅩⅦ），其中t＝2，3或4。
当A6是-C（CH2）t-且t＝1的化合物ⅩⅩ的制备方法是，将适当保护的化合物（ⅩⅩⅧ）与氰化物反应，继之水解并脱保护，即得化合物ⅩⅩⅦ，其中t＝1。化合物ⅩⅩⅥ可由适当保护的化合物ⅩⅫ、用本技领域中熟知的方法（如亚硫酰二氯或甲磺酰氯/三乙胺）来制备。
Figure 86106980_IMG86
化合物ⅩⅩⅦ中的La是一个离去基团，例如氯化物、溴化物、甲磺酰氧或甲苯磺酰氧。
当R是
Figure 86106980_IMG87
A1是单键、A2是-NH-的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，经活化的并有选择地保护的化合物ⅩⅩ的衍生物与1-氨基-2-咪唑烷酮（
Figure 86106980_IMG88
）反应，脱保护后即得化合物（ⅩⅩⅨ）
Figure 86106980_IMG89
当其中R是
Figure 86106980_IMG90
、A1是单键、A2是-CH2-CH2-NH-的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将活化的、有选择地保护的化合物ⅩⅩ的衍生物ⅩⅩ与1-（2-氨乙基）-2-咪唑（
Figure 86106980_IMG91
）
反应，脱保护后即得化合物（ⅩⅩⅩ）
Figure 86106980_IMG92
当其中R是
Figure 86106980_IMG93
、A1是单键、A2 的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将化合物（ⅩⅩⅪ）与甲硅烷基化形式的2-咪唑烷酮反应，与非亲核性强碱形式的2-咪唑烷酮阴离子，或在有机碱存在下与2-咪唑烷酮反应，得到化合物（ⅩⅩⅫ）。催化氢化化合物ⅩⅩⅫ，即得化合物（ⅩⅩⅩⅢ），它能与活化的、有选择地保护的化合物ⅩⅩ的衍生物偶合，脱保护后，得到化合物（ⅩⅩⅩⅣ）。
Figure 86106980_IMG95
Figure 86106980_IMG96
或者，化合物ⅩⅩⅩⅢ也可用另外的方法制备，即首先使1-氯羰基-2-咪唑烷酮与叔-丁氧基羰基保护的肼反应，得到化合物（ⅩⅩⅩⅤ），再脱保护而得。
Figure 86106980_IMG97
当其R是
Figure 86106980_IMG98
、A1是
Figure 86106980_IMG99
、A2是单键的亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，将适当保护的化合物（ⅩⅩⅩⅥ）与六甲基二硅氮烷反应、水解、脱保护后得化合物（ⅩⅩⅩⅦ）。将甲硅烷化形式的、有选择性保护的化合物ⅩⅪ与光气反应，可制备适当保护的化合物ⅩⅩⅩⅥ。
或者，化合物ⅩⅩⅩⅦ还可用另一种方法制备，即将保护形式的化合物ⅩⅪ与氯磺酰基异氰酸酯反应，继之水解所得的中间体并裂解除去保护基。
当其中R是
Figure 86106980_IMG101
、A1是 、A2是-NH-时亲核试剂Ⅴ的制备方法是将甲硅烷基化形式的化合物（ⅩⅩⅩⅧ）（其中的符号“prot”可以是一个氨基的保护基团，如叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基）与光气反应。得到化合物（ⅩⅩⅩⅨ），它再与六甲基硅氮烷反应。脱保护后，得到化合物（XL）。化合物XL与有选择性保护的，活化形式的化合物ⅩⅩ反应，在脱保护后，得到化合物（XLI）。
Figure 86106980_IMG103
或者，化合物XL还可用另一种方法来制备。将化合物（ⅩLⅡ）与氯磺酰基异氰酸酯反应，水解，得到化合物（ⅩLⅢ），此化合物再用含水酸处理，得到化合物ⅩL的盐。
Figure 86106980_IMG104
当R是
Figure 86106980_IMG105
、A1是
Figure 86106980_IMG106
、A2是-CH2-CH2-NH-的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，首先将1-（氨基羰基）-3-〔2-〔〔（叔-丁氧基）羰基〕氨基〕乙基〕-2-咪唑烷酮脱保护，再将所得化合物与活化形式的化合物ⅩⅩ（有选择地保护）偶合，脱保护后，得到化合物（ⅩLⅣ）。
Figure 86106980_IMG107
当其中R是 、A1是
Figure 86106980_IMG109
、时，亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，将有选择保护的、甲硅烷基化形式的化合物ⅩⅩⅩⅣ与光气反应，继之再与六甲基二硅氮烷反应，水解和脱保护后，得到化合物ⅩLⅤ。
或者化合物ⅩLⅤ可用另一种方法制备，将保护形式的化合物ⅩⅩⅩⅣ与氯磺酰基异氰酸酯反应、水解生成的中间体，裂解脱保护基团。或者，将化合物ⅩⅩⅫ与氯磺酰基异氰酸酯反应，继之水解其生成的中间体，得到化合物（ⅩLⅥ），氢解脱去其保护基，得化合物（ⅩLⅦ），它能与活化的，并有选择保护的化合物ⅩⅩ的衍生物偶合，脱保护后，得到化合物ⅩLⅤ。
Figure 86106980_IMG111
当其中R是
Figure 86106980_IMG112
、A1是-NH-、A2是单键的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，化合物ⅩⅩⅩⅧ与有选择保护的、活化形式的化合物ⅩⅩ偶合，裂解脱去保护基团后，得到化合物ⅩLⅧ。
Figure 86106980_IMG113
当其中R是
Figure 86106980_IMG114
、A1是-NH-、A2是-NH-的亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，将单保护的（最好是用叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基）1，3-二氨基-2-咪唑烷酮衍生物与活化形式的化合物ⅩⅩ（有选择保护）偶合，对所得化合物脱去保护，得到化合物ⅩLⅨ
Figure 86106980_IMG115
或者，化合物ⅩLⅨ也可通过将保护形式的化合物ⅩⅩⅨ进行亚硝基化，再还原亚硝基，裂解除去其保护基而制得。
当其中R是 、A1是-NH-、A2是-CH2-CH2-NH-的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将适当保护的化合物ⅩⅩⅩ亚硝基化，得到化合物（L）（适当保护的）、还原和脱去保护后即得到化合物（LⅠ）
Figure 86106980_IMG117
A1是-NH-、A2是
Figure 86106980_IMG118
的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将化合物ⅩⅩⅩⅣ的被保护的衍生物进行亚硝基化、还原和脱保护，得到化合物LⅡ
Figure 86106980_IMG119
或者化合物LⅡ还可用下述方法制得，化合物ⅩⅩⅩⅧ与光气反应，得到化合物LⅢ，于碱存在下将它与单保护的肼反应，得到化合物LⅣ（LⅤ中的两个保护基团必须不同），有选择地除去酰肼的保护基团，得到化合物（LⅤ）。该化合物LⅤ再与活化的、有选择保护的化合物ⅩⅩ偶合、脱保护，得到化合物LⅡ。
Figure 86106980_IMG120
当其中R是 、A1是
Figure 86106980_IMG122
、A2是单键的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，于碱存在下将化合物ⅩⅩⅩⅥ（最好是其保护的衍生物）与肼（最好是单保护形式）反应，或将其与甲硅烷基化形式的肼或单保护的肼反应，得到化合物LⅥ的保护的衍生物，再用常规方法进行脱保护。
Figure 86106980_IMG123
或者，亦可将化合物ⅩⅩⅩⅤ（它的甲硅烷基化的衍生物或将其与强碱反应形成的阴离子）与活化形式的化合物ⅩⅩ（适当保护的）反应、脱去保护，即得化合物LⅥ。
当其中R是 A1是
Figure 86106980_IMG125
、A2是-NH-时的亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，有选择地除去LⅣ化合物的非酰肼保护基团，继之再与活化的、有选择保护的化合物ⅩⅩ偶合，脱保护后，即得化合物LⅦ
当其中R是
Figure 86106980_IMG127
、A1是 、A2是-CH2-CH2-NH-的亲核试剂Ⅴ的制备方法为，在甲硅烷基化试剂，如N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺存在下，依次将化合物ⅩⅩⅩ（或其保护的衍生物）与光气，再与肼（或其单保护的衍生物）反应，脱去保护后，得到化合物LⅧ
Figure 86106980_IMG129
或者，亦可将1-（2-氨基乙基）-2-咪唑烷酮（有选择地甲硅烷基化）的氨基保护的衍生物与光气反应，于碱或甲硅烷化试剂〔如N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺或双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺〕存在下，再与肼的单保护的衍生物反应，得到（LⅨ）化合物的保护的衍生物
Figure 86106980_IMG130
选择用于保护LⅨ化合物末端氨基的保护基团，应能使氨基乙基上的保护基能被选择性地除去。所得到的单去保护化合物能与活化形式的酸ⅩⅩ（或其保护的衍生物）偶合，脱去保护基后，得到化合物LⅧ。
其中R是
Figure 86106980_IMG131
、A1是
Figure 86106980_IMG132
的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将化合物ⅩⅩⅫ（有时可用其甲硅烷基化的衍生物）与光气反应，得到LⅩ的保护的衍生物，它再与保护的肼的衍生物偶合，得到（LⅪ）的保护的衍生物。选择化合物LⅪ末端氨基的保护基时，应能使其中一个保护基可被选择性地除去。得到的单保护的化合物与有选择保护的、活化形式的酸ⅩⅩ偶合，脱去保护后，得到化合物LⅧ。
Figure 86106980_IMG133
Figure 86106980_IMG134
利用上面介绍的、制备其中R是
Figure 86106980_IMG135
的亲核试剂Ⅴ的类似方法，可制备其中R是
Figure 86106980_IMG136
的亲核，但是用适当的2，3-
Figure 86106980_IMG137
嗪二酮类试剂代替2-咪唑烷酮类试剂。
其中R是 、A1是单键、A5是单键的亲核试剂Ⅴ可用化合物LⅩⅢ的、适当保护的衍生物制备。
Figure 86106980_IMG139
化合物（LⅩⅣ）可用K.Heyns等人介绍的方法（Chem.Ber.，87卷，1440页（1954）），将保护形式的化合物LⅩⅤ转变为保护形式的化合物LⅩⅣ，然后再脱去其保护，由自身得到化合物LⅪⅤ。
化合物LⅩⅤ能用适当保护形式的化合物LⅩⅢ制备，其方法是将其转变为酯（如Z基或甲基），再与肼反应、脱保护。或者，亦可将适当保护的、活化形式的化合物LⅩⅢ与单保护的肼反应，脱去保护后，制得化合物LⅩⅤ。化合物LⅩⅣ（或其适当保护的衍生物）与2-（氯乙基）异氰酸酯的反应（可在碱（如三乙胺）或甲硅烷化试剂存在下进行，脱保护后即得到化合物（LⅩⅥ）
Figure 86106980_IMG141
用碱处理化合物LⅩⅥ（或其适当保护的衍生物），脱保护，得到化合物（LⅩⅦ）
Figure 86106980_IMG142
其中R是
Figure 86106980_IMG143
、A1是单键、A5是-CH2-的亲核试剂Ⅴ制备方法是，将化合物（LⅩⅥ）〔或其衍生物（其中吡啶瓦司被适当保护而伯胺不被保护）〕与2-（氯乙基）异氰酸酯反应，脱保护后，得到化合物（LⅩⅨ）
Figure 86106980_IMG144
将化合物LⅩⅨ（或其适当保护的衍生物）用碱处理得到如下化合物
LXX
Figure 86106980_IMG145
化合物LⅩⅧ制备如下：用叠氮化物处理化合物ⅩⅩⅧ（适当保护），再将叠氮化物还原，脱保护。
其中R是
Figure 86106980_IMG146
、A1是单键、A5是-N＝CH-或-NH-CH2-的亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，将1-胺基-2-咪唑烷酮与选择保护的醛ⅩⅩⅢ缩合，（脱去保护后）得到化合物（LⅩⅪ）
Figure 86106980_IMG147
将LⅩⅪ化合物（适当保护的）用催化氢化或用氰基硼氢化钠还原，得到化合物LⅩⅫ
其中R是
Figure 86106980_IMG149
、A1是单键、 的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将1-氯羰基-2-咪唑烷酮与化合物（LⅩⅩⅢ）（或其适当保护的衍生物）在碱存在下反应，或与化合物LⅩⅩⅢ的甲硅烷基化的衍生物反应、脱去保护，得到化合物（LⅩⅩⅣ）
Figure 86106980_IMG151
其中R是
Figure 86106980_IMG152
、A1是 的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将化合物LⅩⅦ、LⅩⅩ、LⅩⅪ、LⅩⅫ或LⅩⅩⅣ的适当保护的衍生物与光气反应，得到化合物（LⅩⅩⅤ）的保护的衍生物，它能与六甲基硅氮烷反应，在脱保护和水解后，得到化合物（LⅩⅩⅥ）
Figure 86106980_IMG154
或者，其中R是
Figure 86106980_IMG155
、A1是
Figure 86106980_IMG156
的亲核试剂Ⅴ还可用下述方法制备，将化合物LⅩⅦ、LⅩⅩ、LⅩⅩⅠ、LⅩⅫ或LⅩⅩⅣ的适当保护的衍生物与氯磺酰基异氰酸酯反应，水解并脱保护后，即得到化合物LⅩⅩⅥ。
其中R是
Figure 86106980_IMG157
、A1是-NH-的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将化合物LⅩⅦ、LⅩⅩ、LⅩⅪ、LⅩⅫ或LⅩⅩⅣ的适当保护的衍生物亚硝基化（例如用亚硝酸）、还原所得化合物（例如在酸性条件下用锌）、脱去保护，得到化合物LⅩⅩⅦ
Figure 86106980_IMG158
或者，其中A5是
Figure 86106980_IMG159
的化合物LⅩⅩⅦ可用另一种方法制备，在碱或甲硅烷基化试剂存在下，将化合物ⅩⅩⅩⅨ与适当保护形式的化合物LⅩⅣ或LⅩⅧ反应，脱保护后，得到化合物（LⅩⅩⅧ）
Figure 86106980_IMG160
或者，其中A5是-N＝CH-或-NH-CH2-的化合物LⅩⅩⅦ还可用另一种办法制备，将单保护的1，3-二氨基-2-咪唑烷酮与化合物ⅩⅩⅢ（或其保护了的衍生物）反应、将产物脱去保护，得到其中A5是-N＝CH-的LⅩⅩⅦ的衍生物，还原此衍生物，得到其中A5是-NH-CH2-的化合物LⅩⅩⅦ。
其中R是
Figure 86106980_IMG161
、A1是
Figure 86106980_IMG162
的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，在碱或甲硅烷基化试剂存在下，将适当保护的化合物LⅩⅩⅤ与单保护的肼反应，脱去保护后，得到化合物（LⅩⅩⅨ）
Figure 86106980_IMG163
其中R是
Figure 86106980_IMG164
、A1是单键、A5是单键或-CH2-的亲核亲剂Ⅴ的制备方法是，将化合物LⅩⅣ或LⅩⅧ（或它们的适当保护的衍生物）与氮丙啶或活化的氮丙啶（用如酰基或磺酰基之类的基团。活化）反应，脱保护后即，得化合物（LⅩⅩⅩ）
式LⅩⅩⅩ的化合物（或其适当保护的衍生物）可与草酸二烷基酯反应（必要时再脱保护）转变为欲得的
Figure 86106980_IMG166
嗪二酮（LⅩⅩⅪ）
其中R是
Figure 86106980_IMG168
、A1是单键、A5是-N＝CH-或-NHCH2-的亲核试剂Ⅴ可用上面介绍的（制备其中R是
Figure 86106980_IMG169
、A1是单键、A5是-N＝CH-或-NHCH2-时的方法来制备，但要用1-氨基-2，3-
Figure 86106980_IMG170
嗪二酮代替1-氨基-2-咪唑烷酮。得到的化合物是（LⅩⅩⅫ）和（LⅩⅩⅩⅢ）
其中R是
Figure 86106980_IMG172
、A1是
单键，A5是
Figure 86106980_IMG173
的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，在碱或甲硅烷基化试剂存在下，将化合物（LⅩⅩⅩⅣ）的适当保护的衍生物与化合物LⅩⅩⅢ（或其适当保护的衍生物）反应。将得到的中间体脱保护，得到如下化合物。
Figure 86106980_IMG174
其中的R是
Figure 86106980_IMG175
、A1是-NH的亲核试剂Ⅴ可制备如下，将化合物LⅩⅩⅪ、LⅩⅩⅫ、LⅩⅩⅩⅢ或LⅩⅩⅩⅤ的保护的衍生物亚硝基化（如用亚硝酸），还原所得产物（如在酸性条件下用锌）并脱保护，得到如下化合物。
Figure 86106980_IMG176
其中的A5是-N＝CH-或-NH-CH2-的化合物LⅩⅩⅩⅥ还可用下述方法制备：将单保护的1，4-二胺基-2，3-
Figure 86106980_IMG177
嗪二酮与化合物ⅩⅩⅢ（或其保护的衍生物）反应，将产物脱去保护得到化合物LⅩⅩⅩⅥ，其中A5是-N＝CH-，然后它能被还原得到其中A5是-NH-CH2-的LⅩⅩⅩⅥ;也可先还原-N＝CH-，再脱保护。
其中的R是
Figure 86106980_IMG178
、A1是 的亲核试剂Ⅴ可采取下述方法制备，将化合物LⅩⅩⅪ、LⅩⅩⅫ、LⅩⅩⅩⅢ或LⅩⅩⅩⅤ的适当保护的衍生物与光气反应，得到化合物（LⅩⅩⅩⅦ），它能与六甲基二硅氮烷反应，脱保护和水解后即得化合物（LⅩⅩⅩⅧ）
或者，其中R是
Figure 86106980_IMG181
、A1是
Figure 86106980_IMG182
的式亲核试剂的另一种制备方法是，将化合物LⅩⅩⅪ、LⅩⅩⅫ、LⅩⅩⅩⅢ或LⅩⅩⅩⅤ的适当保护的衍生物与氯磺酰基异氰酸酯反应，水解和脱保护后，得到化合物LⅩⅩⅩⅧ。
其中R是
Figure 86106980_IMG183
、A3是-（CH2）p-的亲核试剂Ⅴ已作了叙述，参见化合物LⅩⅣ和LⅩⅧ。
其中R是
Figure 86106980_IMG184
、A3是
Figure 86106980_IMG185
的亲核试剂Ⅴ可采用下述方法制备，在碱或甲硅烷基化试剂存在下，将化合物ⅩⅩⅪ与化合物LⅪⅤ或LⅩⅧ（有选择保护的）反应，接着除去所有保护基团。
或者，其中R是
Figure 86106980_IMG186
、A3是
Figure 86106980_IMG187
的亲核试剂Ⅴ还可用下述方法制备，将适当保护形式的化合物LⅩⅣ或LⅩⅧ与光气反应，再在碱或甲硅烷基化试剂存在下用单保护的肼的衍生物处理并脱去保护。
其中R是
Figure 86106980_IMG188
、A3是
Figure 86106980_IMG189
的亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，将活化的N-保护的甘氨酸衍生物与化合物LⅩⅣ或LⅩⅧ（有选择保护的）偶合，接着再脱去保护。
其中R是
Figure 86106980_IMG190
、A3是-NH-CH2-的亲核试剂Ⅴ可用下述方法制备，使醛ⅩⅩⅢ的选择保护的衍生物与肼或单保护的肼反应，接着还原碳-氮双键，再脱保护
或者，也可用化合物ⅩⅩⅧ（适当保护的）使单保护的肼的游离氨基单烷基化，再脱保护，得到其中的R是
Figure 86106980_IMG191
、A3是-NH-CH2-的亲核试剂Ⅴ。
其中R是
Figure 86106980_IMG192
、A3是-O-CH2-的亲核试剂Ⅴ的制备方法为，在Mitsunobu条件（即在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下）下，将化合物ⅩⅫ的适当保护的衍生物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物（LⅩⅩⅩⅨ）的保护的衍生物，它能被脱保护而得到化合物Xc
Figure 86106980_IMG193
或者，还可用另一种方法制备化合物Xc，在碱存在下，将适当保护的化合物ⅩⅩⅧ与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应。
其中R是
Figure 86106980_IMG194
、A4是-NH-的亲核试图Ⅴ的制备方法是，将保护的肼与酸ⅩⅩ的活化的、有选择保护的衍生物反应，脱去保护后得到化合物（ⅩCⅠ）
Figure 86106980_IMG195
或者，化合物ⅩCⅠ还有另一种制备方法，将化合物ⅩⅩ的适当保护的衍生物羧酸酯与肼反应，然后脱保护。
其中的R是
Figure 86106980_IMG196
、A4是-（CH2）p、p＝0的亲核试剂Ⅴ的制备方法是，将氨或六甲基二硅氮烷与酸ⅩⅩ的活化的、有选择保护的衍生物反应，脱保护后得到如下化合物。
制备其中R是
Figure 86106980_IMG198
、A4是-（CH2）p-，p＝1的亲核试剂Ⅴ的制备方法是：将化合物ⅩⅩ的适当保护的、活化的衍生物用重氮甲烷处理，继之用盐酸处理，得到化合物（ⅩCⅢ）的保护的衍生物，ⅩCⅢ中的“Lb”是氯。用碘化物或溴化物的盐（如碘化钠或溴化锂）处理其中Lb是氯的化合物ⅩCⅢ，得到其中Lb是溴或碘的化合物ⅩCⅢ的保护的衍生物。离去基团“Lb”（其中Lb是氯、溴或碘）用叠氮化物置换、随之还原并脱去保护，得到化合物（ⅩCⅣ）。
Figure 86106980_IMG199
制备其中R是
Figure 86106980_IMG200
、A4是-（CH2）y-NH的亲核试剂Ⅴ使化合物（ⅩCⅤ）（有选择单保护基）（NH2-（CH2）y-NH2）与酸ⅩⅩ的活化的、有选择保护的衍生物反应，脱保护后得到化合物（ⅩCⅥ）
Figure 86106980_IMG201
制备其中R是 、A4是
Figure 86106980_IMG203
的亲核试剂Ⅴ：在甲硅烷基化试剂存在下，将适当保护的化合物ⅩCⅠ与化合物（ⅩCⅦ）（保护的
Figure 86106980_IMG204
）反应，再除去保护基团。
制备其中R是
Figure 86106980_IMG205
、A4是
Figure 86106980_IMG206
的亲核试剂Ⅴ：在碱或甲硅烷基化试剂存在下，将
Figure 86106980_IMG207
与结构式ⅩⅩ的活化的、有选择保护的衍生物反应，脱保护后得到化合物（ⅩCⅧ）
Figure 86106980_IMG208
制备其中R是
Figure 86106980_IMG209
、A4是
Figure 86106980_IMG210
的亲核试剂Ⅴ：将适当保护的肼的衍生物
与酸ⅩⅩ的活化的，适当保护的衍生物反应，脱保护后，得到如下化合物。
Figure 86106980_IMG211
或者，其中的X是氢的化合物C的另一种制备方法为：将甲基肼与酸ⅩⅩ的羧酸酯衍生物（或其适当保护的衍生物）反应。
式Ⅰ的化合物中，其R为
Figure 86106980_IMG212
者是优选的。而最好是其中R表示
Figure 86106980_IMG213
的那些化合物Ⅰ。
其中R1是 （Rg是2-氨基-4-噻唑基而Ri是甲基、乙基、羧甲基、1-羧基-1-甲基乙基、1-羧基-1-乙基或
Figure 86106980_IMG215
，这里的S＝1，2或3）的式Ⅰ化合物Ⅰ也是较好的。
使用这些较好的R1酰基得到的产品是以顺式或反式异构体的形式或以异构体混合物的形式存在。顺式异构体比反式异构物体显示出更强的活性。
实施例1
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）2-（羟甲基）-5-（苯基甲氧基）-4H-吡喃-4-酮
69克（3摩尔）的钠溶于5升甲醇中，随后加入425.3克（3摩尔）5-羟基-2-（羟甲基）-4H-吡喃-4-酮并于30℃下搅拌直至溶液透明。加入595克（3.5摩尔）苄基溴，于回流下搅拌1小时，将此温热而颜色很暗的溶液倒入15升冰水中，产物立即结晶析出，收集晶体，先用8升水洗涤，再用2.5升乙醚洗涤两次，将产物放置过夜，最后于50℃下干燥16小时，产物重646克，产率92.6%。
B）4-氧代-5-（苯基甲氧基）-4H-吡喃-2-羧酸
将232克（1摩尔）2-（羟甲基）-5-（苯基甲氧基）-4H-吡喃-4-酮于搅拌下倒入到盛有6.6升丙酮和400毫升水的10升烧瓶中，用冰浴将此澄清溶液冷却到5℃，在维持其温度5°～10℃下，于1小时内滴加640毫升琼斯试剂（CrO3202克，水600毫升，H2SO4174毫升），撒去冰浴并继续搅拌2小时，将此反应混合物经烧结玻璃过滤，用500毫升丙酮洗涤暗绿色残余物，蒸发此滤液直至丙酮全部挥发，向此含水的部分结晶产物中加入1.2升甲醇并加热该混合物直至其沸点温度，将所得暗绿色溶液放入冰浴中让其结晶析出，过滤结晶产物，用含250毫升甲醇和250毫升水组成的500毫升冷的混合溶剂洗涤，最后干燥，产物重195克，产率79%。还可从母液中回收5%的产物。
C）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸
将300克（1.22摩尔）4-氧代-5-（苯基甲氧基）-4H-吡喃-2-羧酸倒入烧瓶内，于搅拌下小心加入5升NH4OH（33%）。然后于回流下搅拌此反应混合物。3小时后，再徐徐加入33%的NH4OH1升，并于回流下继续搅拌2小时，蒸发此溶液直至结晶析出，再将其倒回反应烧瓶中，加水直至得到透明的溶液（约5升，pH6.38），在激烈搅拌下滴加浓盐酸直至pH为3，过滤析出的白色产物，用水彻底洗涤，干燥，产物重273克（1.12摩尔），产率91.8%。
D）1，4-二氢-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酰胺
1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸（12.26克0.05摩尔）和1-氨基-2-咪唑烷酮（5.56克0.055摩尔）悬浮于120毫升二甲苯甲酰胺中。于此悬浮液中加入0.3克二甲氨基吡啶和0.4克N-羟基苯并三唑。于室温下搅拌30分钟后，滴加入11.35克（0.055摩尔）二环己基碳化二亚胺的50毫升二甲基甲酰胺溶液，并于室温下搅拌过夜，滤出沉淀物（二环己基脲），将滤液在真空下蒸发，用碳酸氢钠水溶液处理残留的糖浆状物以进行结晶，得到标题化合物11.7克，熔点158～160℃。还从含水滤液中再结晶出0.8克产品，熔点162～164℃。
E）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-2-吡啶羧酰胺
于12克（0.0365摩尔）1，4-二氢-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酰胺在150毫升乙腈中的悬浮液中加入36.1毫升（0.146摩尔）双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺以形成略微混浊的溶液。过滤后，加入6克10%的钯-碳，并使氢气通过搅拌着的反应混合物。氢化60分钟后，滤出催化剂，加入甲醇15毫升，乙酸2毫升。继续搅拌过夜结晶析出标题化合物，重6.6克，熔点270～275℃。
F）（3S）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
于13.8克（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮在500毫升乙酸乙酯中的悬浮液中加入5.63毫升（0.0626摩尔）氯磺酰基异氰酸酯。于室温下搅拌该混合物1小时以形成（S）-1-〔〔（氯磺酰基）氨基〕羰基〕-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮溶液。冷却到0℃，于此温度下缓缓加入甲硅烷基化的1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-2-吡啶羧酰胺溶液〔此溶液是由14.9克（0.0626摩尔）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-2-吡啶羧酰胺在500毫升乙酸乙酯悬浮液中，加入46.4毫升N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟代乙酰胺（0.25摩尔）并搅拌30分钟制备的〕。然后加入150毫升二氯甲烷，将混合物于室温下搅拌过夜。向此透明的溶液中加入26.2毫升（0.188摩尔）三乙胺，随之再加冰300克、水200毫升，pH为6.5。搅拌1.5小时后，分开两相，水层用乙酸乙酯洗涤3次，每次200毫升。于真空下除去残余的乙酸乙酯后，于冷却下徐徐加入2N盐酸（47毫升）调节水层的pH到2。滤出结晶并悬浮在200毫升乙酸乙酯中搅拌1小时。然后滤出结晶，分别用30毫升乙酸乙酯、50毫升石油醚各洗涤2次，真空下干燥，得到标题化合物28.6克熔点190～200℃，（分解）。
G）（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2）
于室温下，将4克（0.00713摩尔）（3S）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁烷基〕氨基甲酸苯甲酯于10℃下加入到15毫升三氟乙酸和3.5毫升苯硫基甲烷的混合物中。于10℃下搅拌此透明溶液过夜，室温下真空蒸发后用乙醚处理残留的糖浆状物，得到标题化合物，呈浅黄色固体物，其产率几乎是定量的。
H）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代-亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸的二苯基甲酯
于3.08克（0.007摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸的70毫升二甲基甲酰胺溶液中加入2.9毫升（0.021摩尔）三乙胺，于氮气氛中冷却到-30℃后，再加入1.55毫升（0.007摩尔）氯磷酸二苯酯，混合物在-30℃下搅拌1小时。加入三乙胺1.95毫升（0.014摩尔），然后再加入0.007摩尔3S-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2），将该反应混合物于-10℃下搅拌2小时而后0℃下搅拌1小时。真空下除去溶剂，残余物用水和乙酸乙酯处理，得到不溶物，用乙醚处理便固化，粗品重8.0克。
I）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁烷基〕氨基〕-2-氧代-亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
将粗品〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁烷基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸的二苯甲酯（8克）悬浮于15ml苯甲醚中。冷却到-10℃后，滴加80ml三氟乙酸并在-10℃下搅拌1小时。于0℃下加入乙醚，沉淀析出游离酸产物的三氟乙酸盐（粗品4.1克）。将此粗品悬浮在水中，用碳酸氢钠溶液调节pH到5.5，将该溶液冷冻干燥，此粗品钠盐用HP-20柱大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂，Mitsubishi化学工业公司出售）进行色谱纯化。产品用水稀释，产物重0.52克。
核磁共振（DMSOd6）测定：δ＝1.35（s，3H）;1.40（s，3H），3.37（dd，1H）;3.47（t，2H）;3.81（t，2H+dd，1H）;5.05（m，1H）;6.75（s，1H）;7.27（s，1H）;7.72（s，1H）;11.52（宽s，1H）。
实施例2
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕酰肼
1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸（61.3克，0.25摩尔）于室温下悬浮于500毫升二甲基甲酰胺中，继之再加入39.65克（0.3摩尔）N-（叔-丁氧基羰基）肼、1.5克二甲氨基吡啶和2.0克N于30分钟内-羟基苯并三唑，于室温下将混合物搅拌30分钟，然后再在搅拌下滴加入57.7克（0.28摩尔）二环己基碳化二亚胺（溶解在100毫升二甲基甲酰胺中），并将混合物于室温下搅拌过夜。滤去沉淀（二环己基脲）将滤液在真空下蒸发，残留的糖浆状物用碳酸氢钠稀溶液处理进行结晶。此干的粗品用2升乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物69.5克，熔点173～175℃。母液蒸发后又得产品3.2克，熔点160～165℃。
B）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸，酰肼1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕酰肼（69克，0.191摩尔）于0℃下加到370毫升三氟乙酸中。于室温下搅拌1小时，然后蒸发。残留的糖浆状物用乙醚处理，得到68.2克粗1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸，酰肼，三氟乙酸盐（1∶2）固体。
将此粗品1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸酰肼三氟乙酸盐（1∶2）溶解在250毫升乙腈中，在冷却下搅拌1小时，滤去结晶并悬浮于600毫升乙腈中。加入双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（135毫升）后再加入28克10%的钯-木炭。然后使氢气通过搅拌下的此溶液，90分钟后氢化完全，过滤后加入70毫升甲醇和2毫升乙酸。搅拌过夜，滤出生成的结晶，得到标题化合物19.4克，熔点290～340℃，分解。
C）（3S）-〔1-〔〔〔〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
于室温搅拌下将2.05克（0.0236摩尔）氯磺酰基异氰酸酯，加入到5.19克（0.0236摩尔）（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮的160毫升乙酸乙酯悬浮液中于室温下搅拌1小时形成（S）-1-〔〔（氯磺酰基）氨基〕羰基〕-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮溶液，将该溶液冷却至0℃后加入80毫升二氯甲烷、再加入9.9毫升（0.0707摩尔）三乙胺和甲硅烷基化的1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸，酰肼〔由3.99克（0.0236摩尔）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸酰肼的50毫升乙酸乙酯和8.75毫升N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（8.75毫升＝0.0472摩尔）悬浮液制备〕，将混合物于室温下搅拌过夜，加入冰水，继续搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，水相分为一层，将其酸化到pH2.5，搅拌1小时后析出结晶，得到标题化合物6.6克。
蒸发乙酸乙酯层，用石油醚处理，又得到第二份标题化合物1.4克。
D）（3S）-3-氨基-N-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2）
将（3S）-〔1-〔〔〔〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（6.6克，0.0133摩尔）于室温搅拌下加入到由22毫升三氟乙酸和5.3毫升苯硫基甲烷组成的混合物中，室温下搅拌过夜。于真空下除去三氟乙酸，将剩余的糖浆状物用乙醚处理，得定量产率的标题化合物。
E）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
于5.84克（0.0133摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚胺基〕-4-吡唑乙酸的135毫升二甲基甲酰胺溶液中加入5.6毫升三乙胺，然后冷却至-30℃后，再加入3.57克（0.0133摩尔）氯磷酸二苯酯，在-30℃下搅拌1小时，加入3.72毫升三乙胺，继之再加入0.0133摩尔（3S）-3-氨基-N-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁基羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2）。
于-10℃下搅拌混合物2小时，于0℃再搅拌1小时，真空下除去溶液，将剩余的糖浆状物用150毫升乙酸乙酯和70毫升冰水处理，加入2N盐酸调节pH1.5～2，除去不溶物，用乙醚研制，得到粗品5.3克。
F）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕胺基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐。
将〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羰基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（5.3克，0.0069摩尔）悬浮于10.6毫升苯甲醚中，冷却到-10℃后，于搅拌下加入三氟乙酸53毫升，并在此温度下搅拌1小时，然后于-10℃下加入200毫升乙醚以沉淀出该标题化合物游离酸的三氟乙酸盐，重7.3克。
将此粗品溶于100毫升水和50毫升丙酮混合液中，调节pH5～5.5真空下除去丙酮，将剩下的水溶液冷冻干燥，得到粗品8.1克，用HP-20进行色谱纯化，水洗脱，色谱纯化的产品重1.05克。
核磁共振（DMSOd6）测定：δ＝1.40（S，3H）;1.42（S，3H）;3.25（dd，1H）;3.70（dd，1H）;5.10（M，1H）;6.75（S，1H）;7.40（S，1H）;7.80（S，1H）;11.32（宽S，1H）。
实施例3
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-乙酸二钠盐
A）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-乙酸二苯甲酯
于2.06克（0.005摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-2-氧代乙氧基〕亚胺基〕-4-噻唑乙酸的100毫升二甲基甲酰胺溶液中加入2.1毫升（0.015摩尔）三乙胺，冷却至-30℃，于搅拌下加入1.1毫升（0.005摩尔）氯磷酸二苯酯。于-30℃下搅拌1小时后，再于-30℃下加入三乙胺1.4毫升（0.1摩尔），随之再加入2.7克（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2）
将此反应混合物于-10℃下搅拌2小时，而后于0℃下搅拌1小时，真空蒸去溶剂，将油状残留物悬浮于水中，用2N盐酸调节悬浮液pH到2，于室温下将该悬浮液搅拌30分钟，过滤，将其固体悬浮于水中，再过滤，在真空中用五氧化二磷干燥，得粗品5.0克，该粗品可用在下步反应而无需纯化。
B）〔3S（Z）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代〕-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-乙酸二钠盐
于-10℃下，将5.0克粗品〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-乙酸二苯甲酯悬浮在10毫升苯甲醚和50毫升三氟乙酸的混合液中。于-10℃下搅拌该反应混合物1小时，然后小心地加入100毫升乙醚，以沉淀出标题化合物的粗品三氟乙酸盐重3.7克。将该粗品溶解在30毫升水和60毫升丙酮的混合液中，用0.1N氢氧化钠调节混合液的pH到5～5.5，蒸去丙酮，水相冷冻干燥，得到粗品3.9克，用Hp-20进行色谱纯化。用水（每次10毫升）洗脱，将含产品的洗脱液组份冷冻干燥，得到0.6克产品，再用Hp-20进行第二次色谱纯化，得纯品重0.25克。
实施例4
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸
A）2-（羟甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮
将2-（羟甲基）-5-（苯甲氧基）-4H-吡喃-4-酮（9.65克，41.59摩尔）、95毫升浓氨水和20毫升乙醇的混合物加热回流过夜，再加入75毫升氢氧化铵，再回流2小时后冷却，滤出生成的棕色固体物，用水洗涤直至洗出液为中性，将该粗品悬浮在乙醇中，过滤，用乙醇己烷洗涤，真空下干燥，得到标题化合物7.61克。
B）2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮-盐酸盐
于氩气氛下将2-（羟甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮（3克，12.99毫摩尔）在氯仿（15毫升）中的悬浮液冷却到0℃并用6.1毫升（83.62毫摩尔）亚硫酰二氯处理。于几分钟内可得均相溶液，继续搅拌5分钟，即沉淀析出膏状有色固体。撒去冷浴，回流加热45分钟，冷却至0℃，滤出白色沉淀物，用氯仿、己烷洗涤，真空下干燥，得到标题化合物3.65克。
C）2-（叠氮基甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮
于氩气氛下、室温下将2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮-盐酸盐（3.59克，12.54毫摩尔）、叠氮化钠（4.08克，62.7毫摩尔）和二异丙基乙胺（2.19毫升，12.54毫摩尔）在70毫升二甲基甲酰胺中的混合物搅拌3.5天，再加入叠氮化钠4.08克，此混合物于45～50℃下加热2小时，冷却后倒入500毫升水中，出现不溶的白色固体，用稀盐酸将上层清液的pH从8.5降至7.5，滤出白色沉淀，经水、丙酮、己烷洗涤过的固体在真空下干燥。得到2.81克标题化合物。
D）2-（氨基甲基）-4-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮
于室温一个大气压的氢气氛下，将2-（叠氮甲基）-5-（苯基甲氧基）-4-（1H）-吡啶酮（2.03克，7.93毫摩尔）和氧化铂（200毫克）在100毫升二甲基甲酰胺中的混合物搅拌6小时。过滤除去催化剂，于真空下浓缩溶液，得到1.5克（产率82%）标题化合物，呈灰色粉状。
E）（3S）-〔1-〔〔〔〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
于搅拌下的2-（氨基甲基）-5-（苯基甲氧基）-4-（1H）-吡啶酮（2.330克，10.13毫摩尔）的60毫升乙酸乙酯悬浮液中加入N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（3.76毫升，20.26毫摩尔）。室温下搅拌30分钟，冷却到0℃。同时，于（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕-氨基〕-2-氮杂环丁酮（2.228克，10.13毫摩尔）的60毫升乙酸乙酯悬浮液中边搅拌，边加入氯磺酰基异氰酸酯（882微升，10.13毫摩尔）。将所得溶液于室温下搅拌30分钟，冷却到0℃，最后用三乙胺（4.23毫升，30.39毫摩尔）处理，继之再用上面叙述的甲硅烷基化的2-（氨基甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮处理。将此混合物于室温下搅拌两天。
真空下浓缩，残余物溶解在CH3CN-水（40～60）中，pH降到2.9此时分离出粘稠的油状物，冷却至5℃时，此油状物便固化。分离此固体，用水洗涤四次，真空下干燥，得到3.4克粗品，用最小体积的二甲基甲酰胺溶解此粗品并装入1升的HP-20树脂柱上进行色谱纯化，用丙酮-水进行梯度洗脱，欲要的物质用约65%的丙酮洗脱，合并相关部分，冷冻干燥，得到标题化合物2.69克。
F）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（单钾盐和单三乙铵盐的混合物）
于一个大气压的氢气氛下搅拌在16毫升二甲基甲酰胺中的（3S）-〔1-〔〔〔〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（912毫克，1.64毫摩尔）、对-甲苯磺酸-水合物（625毫克，3.28毫摩尔）和10%的钯-碳（190毫克）的混合物直至耗去3.28毫摩尔（73毫升）氢（约3小时）。向搅拌着的-20℃的（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚胺基〕-4-噻唑乙酸（846毫克，1.804毫摩尔）的16毫升二甲基甲酰胺溶液中加入氯磷酸二苯酯（374微升，1.804毫摩尔），继之再加入三乙胺（450微升，3.28毫摩尔），于-20℃下搅拌1小时，随后加入上述的氢解了的（3S）-〔1-〔〔〔〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕-氨基甲酸苯基甲酯的混合物。将所得混合物于-20℃下搅拌1小时，再于5℃下搅拌过夜，滤出催化剂，真空下除去挥发物。所得油状物溶解在最小体积的丙酮-水（75～25，pH＝5.2）中，再滴加到搅拌下的20毫升Dowex50×2-400（K+）接有-SO3-基团的苯乙烯-二乙烯苯共聚物凝胶，由美国道化学公司（DOW Chemical CO.）出售）的丙酮-水（35～65）悬浮液中。40分钟后，过滤此混合物，对滤液进行冷冻干燥，得到2.1克固体。将此固体溶解在最小量的乙腈-水（40～60，pH＝5.6）中，并装入Hp-20树脂（800毫升）柱上，用乙腈-水进行梯度洗脱，用约30%的乙腈洗脱欲要的产品，合并含产品的洗脱组份，冷冻干燥得到不纯的标题化合物254毫克。
G）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸。
于0℃搅拌下，将三氟乙酸（4.7毫升）滴加到上述不纯的〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（单钾盐和单三乙铵盐的混合物）（131毫克）的3毫升二氯甲烷和0.3毫升苯甲醚悬浮液中，于5℃下搅拌45分钟后加入2毫升甲苯，真空下除去挥发物，所得油状物用己烷洗涤（3×4毫升），并用10毫升乙醚研磨得到的固体物质，此固体物质用乙醚（10毫升）洗涤一次，真空下干燥。用166毫克〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（单钾盐和单三乙铵盐的混合物）重复上述反应和后处理操作。合并粗品，溶解在2毫升CH3CN-水（40～60）（pH＝2.5）中，于Hp-20树脂柱（200毫升）上用乙腈-水梯度洗脱以进行色谱分离，用CH3CN-水（20～80）洗脱欲要的产品，合并有关的洗脱液组份，冷冻干燥得到103毫克〔3S（Z）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，为白色固体。
实施例5
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸，2-〔〔（4-甲氧基苯基）甲氧基〕羰基〕酰肼
于室温下，将4.54克（0.022摩尔）二环己基碳化二亚胺的25毫升干燥二甲基甲酰胺溶液加到搅拌下的含4.90克（0.020摩尔）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸、4.50克（0.022摩尔）肼基甲酸4-甲氧基苄酯、0.12克（1.0毫摩尔）4-二甲氨基-吡啶和0.155克（1.0毫摩尔）1-羟基苯并三唑水合物的25毫升干燥二甲基甲酰胺的悬浮液中，继续搅拌过夜，滤出沉淀，滤液在真空中蒸发，其残余物在加入乙醚及碳酸氢钠水溶液搅拌后固化，收集固体，用水洗涤，最后在真空下干燥，粗品（8.14克）在索格利特抽提器中用800毫升CHCl3抽提7小时，直接从冷的CHCl3提取液中结晶析出纯品1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶甲酸，2-〔〔（4-甲氧基苯基）甲氧基〕羰基〕酰肼5.70克（67%），真空下蒸发CHCl3溶液，又获得了不纯的标题化合物1.5克（18%），熔点174.5～178℃。
B）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸酰肼三氟乙酸（1∶2）盐
将-10℃的3.81毫升（35.04毫摩尔）苯甲醚的38毫升三氟乙酸溶液加入到冰冷却的3.71克（8.76毫摩尔）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-吡啶羧酸，2-〔〔（4-甲氧基苯基〕甲氧基〕羰基〕酰肼的15毫升干燥二氯甲烷悬浮液中。于0℃下搅拌20分钟，真空中蒸发，其残余物则是标题化合物，呈固状，将它和数毫升干燥乙醚一起搅拌，抽滤，真空下干燥，得产物重3.25克（99%），熔点173～175℃，分解。
C）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸酰肼
将3.84毫升（19.64毫摩尔）N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺加到3.19克（8.55毫摩尔）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸酰肼三氟乙酸（1∶2）盐的35毫升干燥乙腈悬浮液中，在室温下继续搅拌30分钟，于真空下蒸发后，将残余物溶在乙醚中，接着再滴加1毫升甲醇，抽滤收集沉淀，用乙醚、石油醚洗涤，真空下干燥，得到标题化合物2.05克（92%）（熔点204～208℃，（分解））。
D）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸，2-〔〔2-（苯基甲氧基）羰基〕肼基〕羰基〕酰肼
于冷却下将11.69毫升（0.060摩尔）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加到5.19克（0.020摩尔）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸酰肼的20毫升干燥乙腈悬浮液中，于室温下继续搅拌30分钟，真空下蒸发此透明溶液，将残余物溶解在30毫升干燥二氯甲烷中。于0～5℃下将此溶液滴加到搅拌下的4.57克（0.020摩尔）
Figure 86106980_IMG216
（J.Gante，Chem.Ber.97卷，2551页，（1964））的60毫升二氯甲烷溶液中，在此温度下搅拌2.5小时后，于真空下蒸发，此固体泡沫体再用20毫升甲醇溶解，真空下蒸发得到固体泡沫状的标题化合物，用干燥乙醚搅拌则变为结晶，该品重8.87克（98%），熔点＞120℃，（分解）。
E）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸，2-（肼基羰基）酰基，二盐酸盐
于0.4克（10%）钯-碳存在下，将4.02克（8.9毫摩尔）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸，2-〔〔2-（苯基甲氧基）羰基〕肼基〕羰基〕酰肼的2.94毫升（35.6毫摩尔）浓盐酸的50毫升甲醇溶液氢化10分钟，滤出催化剂，真空下蒸去溶剂后即得到标题化合物，为固体（2.58克），与数毫升干燥乙醚一起搅拌，抽滤收集，真空下干燥，重2.47克（92%），熔点235～236℃，分解。
F）（3S）-〔1-〔〔〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
将4.86毫升（25.0毫摩尔）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加到1.5克（5.0毫摩尔）的1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸，2-（肼基羰基）酰肼，二盐酸盐的20毫升干燥乙腈悬浮液中，室温下搅拌45分钟，将此透明溶液在真空下蒸发，残余物溶解在20毫升干燥乙酸乙酯中（溶液A）
于搅拌下将0.45毫升（5.0毫摩尔）氯磺酰基异氰酸酯加入到1.10克（5.0毫摩尔）（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮的40毫升干燥乙酸乙酯悬浮液中。于室温下搅拌1小时，冷却到0℃。加入10毫升干燥二氯甲烷和2.09毫升（15.0毫摩尔）三乙胺后，于0℃搅拌下滴加A溶液至该溶液中。0℃下搅拌过夜后，将此反应混合物倒入冰水中，分离有机层。用1N盐酸酸化水相至pH2，得到粘稠状沉淀物，抽滤收集水洗涤，真空下干燥，即为标题化合物，重1.76克（64%）。
G）（3S）-3-氨基-N-〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸（1∶2）盐
于0℃下，在5.13毫升三氟乙酸和1.21毫升苯硫基甲烷的混合物中加入1.73克（3.1毫摩尔）（3S）-〔1-〔〔〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯。室温下搅拌过夜后，真空下蒸发，将残余物与干燥二氯甲烷一起搅拌，抽滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤，真空下干燥，得标题化合物1.78克（88%）。
H）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
向-30℃的1.10克（2.5毫摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔（2-二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸的22毫升干燥二甲基甲酰胺溶液中加入1.05毫升（7.5毫摩尔）三乙胺，接着再加入氯磷酸二苯酯0.53克（2.5毫摩尔）。于-30℃下搅拌1小时后，滴加1.05毫升（7.5毫摩尔）三乙胺，接着再加1.62克（2.5毫摩尔）（3S）-3-氨基-N-〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2）盐。于-10℃下搅拌2小时，再于0℃下搅拌1小时。真空下除去溶剂，将残余物提取到数毫升的乙酸乙酯和冰水中。用稀盐酸把其pH调到2，抽滤收集不溶物，并与数毫升的乙酸乙酯一起搅拌直至结晶，于真空下干燥后，得到标题化合物1.72克（82%）。
I）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二钠盐
于-10℃下向1.68克（2.0毫摩尔）粗品〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二苯甲酯的3毫升干燥二氯甲烷悬浮液中加入2.0毫升苯甲醚，接着再加入20毫升三氟乙酸。于0℃下搅拌10分钟后，于0°～5℃下真空除去溶剂，残余物溶解在冰水和乙醚中并用氢氧化钠稀溶液（1%）调pH到6.0，将有机相和不溶性物性（0.38克）分开，水相冷冻干燥（2.66克），将冷冻干燥得到的残余物用XAD-2树脂（大网络苯乙烯-二乙烯苯树脂）纯化（用水洗脱），冷冻干燥得到无色粉末状标题化合物0.25克（17%），熔点＞213℃，（分解）。
实施例6
〔3S-〔3α（Z），4β〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二钠盐
A）（3S-反式）-〔1-〔〔〔〔2-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-羟基-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸，苯甲酯
于2.34克（3S-反式）-（4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基）氨基甲酸，苯甲酯的50毫升干燥乙酸乙酯悬浮液中加入1.41g氯磺酰基异氰酸酯。室温下搅拌1小时后，形成透明溶液（A溶液）。
于1.70克1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸，酰肼的50毫升干燥乙酸乙酯悬浮液中加入6克N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺。50℃下搅拌1小时后，形成透明溶液（溶液B）。
冷却到-10℃后，将溶液B加到溶液A中，室温下搅拌过夜，冷却到-15℃，就向其中加入3克三乙胺，接着再加入150毫升冰水。0℃下搅拌1小时后，用50毫升水洗涤有机相。用1N盐酸调节合并后的水相pH到2，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，干燥合并的有机相，蒸发溶剂，得到标题化合物3.64克。
B）（3S-反式）-3-氨基-N-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，三氟乙酸盐（1∶2）
于室温下，向3.5克（3S-反式）-〔1-〔〔〔〔2-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-羟基-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯的20毫升苯硫基甲烷中加入50毫升三氟乙酸，搅拌13小时。加入100毫升乙醚后得到沉淀下来的粗品3.2克。于50毫升异丙醇/二氯甲烷（1∶1）中搅拌此粗品1小时，得到标题化合物2.21克。
C）〔3S-〔3α（Z），4β〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸、二苯甲酯
于-30℃下向1.8克（Z）-2-氨基-α-〔〔2-二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸和1.2克三乙胺的30毫升二甲基甲酰胺溶液中加入2.1克氯磷酸二苯酯。于-30℃下搅拌45分钟后，加入1.95克（3S-反式）-3-氨基-N-〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁氧基羧酰胺，三氟乙酸盐（1∶2）盐的10毫升二甲基甲酰胺，接着加入0.8克三乙胺。于-10℃下搅拌2小时，再于0℃下搅拌1小时后，真空中除去二甲基甲酰胺。残余物在250毫升乙酸乙酯和400毫升冰水中搅拌。用2N    HCl调节水相pH到1.5，并用200毫升乙酸乙酯分别萃取二次，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物粗品1.3克。
D）〔3S-〔3α（Z），4β〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二钠盐
于-5℃下将30毫升三氟乙酸加入到1.2克〔3S-〔3α（Z），4β〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二苯甲酯溶解在10毫升二氯甲烷和15毫升苯甲醚混合溶剂中所得溶液中。搅拌30分钟后，加入100毫升乙醚，得到0.8克沉淀物。将此沉淀物悬浮在20毫升水中，并用碳酸氢钠调节pH到6.5，然后将此透明溶液用XAD-2进行色谱分离，水作洗脱液，得到纯的标题化合物0.28克。
实施例7
〔3S（Z）〕-1-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕环戊羧酸，二钠盐
A）〔3S（Z）〕-1-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕环戊羧酸，二苯甲酯
将3.5毫升（25毫摩尔）三乙胺加入到3.9克（8.3毫摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔〔1-（二苯基甲氧基）羰基〕环戊基〕氧〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸的100毫升干燥乙腈悬浮液中并形成透明溶液。冷却到-30℃后，加入氯磷酸二苯酯1.8毫升（8.3毫摩尔），于-30℃下搅拌1小时（溶液A）。
同时，将4.5克（8.3毫摩尔）（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，三氟乙酸（1∶2）盐悬浮在100毫升干燥乙酸乙酯中。然后，于室温下加入7.2毫升双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺，5分钟后得到透明溶液。搅拌1小时后，将此溶液冷却到0℃（溶液B）。
于-30℃搅拌下向溶液A滴加溶液B，历时10分钟。于-10℃下搅拌1小时，再于0℃搅拌1.5小时。蒸去挥发物，残余物用水研制，固化后收集固体，并将其悬浮于pH约2的水中，搅拌30分钟后，收集固体，干燥，得到粗品标题化合物12.0克。
B）〔3S（Z）〕-1-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕环戊羧酸，二钠盐
将粗品〔3S（Z）〕-1-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕环戊羧酸，二苯甲酯（12克）悬浮在20毫升苯甲醚中，将其冷却到-10℃时，加入100毫升三氟乙酸。于-10℃下搅拌1小时，于-10℃下加入300毫升乙醚以进行沉淀，搅拌1小时后，滤出沉淀，得5.7克。将其溶解在30毫升水和60毫升丙酮的混合物中。于0℃搅拌下加入0.1NNaOH调节pH到5.5。真空下蒸去丙酮。水溶液经冷冻-干燥，得到固体残余物5.7克。用Hp-20（水作洗脱液）进行色谱层析，得到标题化合物纯品1.69克（27%）。
1H-核磁共振（DMSO-d6+CF3COOH）：S＝1.67（S，4H）;2.07（α，4H）;3.65（t，2H）;3.75（dd，1H）;3.97（dd，1H）;4.07（t，2H）;5.07（dd，1H）;7.00（S，1H）;7.67（S，1H）;8.07（S，1H）;ppm。
实施例8
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二钠盐
A）2-（叠氮基甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮
于2.0克（6毫摩尔）2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮的20毫升乙腈悬浮液中加入3.9克（60毫摩尔）叠氮化钠和0.1克18-冠（醚）-6。刚流加热4小时，抽吸滤出盐，真空下蒸发滤液。残余物用硅胶色谱柱纯化（乙酸乙酯-甲醇8∶2作洗脱液），得到标题化合物1.86克，熔点120℃。
B）2-（氨基甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮
将2-（叠氮基甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮（1.0克，2.89毫摩尔）溶解在50毫升甲醇中，加入氧化铂0.10克。向此混合物中通入氢气发泡30分钟，用海福洛（Hy+10）抽吸滤出催化剂，真空下蒸发滤液，其油状残余物用乙醚研制，得到结晶标题化合物（0.89克），熔点207℃。
C）2-〔〔〔〔（2-氯乙基）氨基〕羰基〕氨基〕甲基〕-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮
于48.0克（0.15摩尔）2-（氨基甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮的1.5升乙酸乙酯悬浮液中加入12.8毫升（0.15摩尔）2-氯乙基异氰酸酯。于室温下搅拌过夜，将产物抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空下干燥，得到标题化合物59.6克，熔点130℃。
D）2-〔（2-氧代-1-咪唑烷基）甲基〕-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮
将7.29克（0.13摩尔）氢氧化钾的乙醇（500毫升）溶液滴加到60.8克（0.13摩尔）2-〔〔〔〔（2-氯乙基）氨基〕羰基〕氨基〕甲基〕-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮和1.3升乙醇的混合物中。回流加热3小时，真空下除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇（7∶3）混合物作洗脱液，得产物23.1克，用乙腈重结晶进一步纯化，得到标题化合物17.0克，熔点190℃，分解。
E）5-羟基-2-〔（2-氧代-1-咪唑烷基）甲基〕-4（1H）-吡啶酮，对甲苯磺酸盐
于2-〔（2-氧代-1-咪唑烷基）甲基〕-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮（4.98克，12.8毫摩尔）的90毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入对-甲苯磺酸-水合物（4.86克，25.6毫摩尔）和钯-碳（1.0克），通入氢气，发泡30分钟，抽吸滤出催化剂，真空下蒸发滤液，残余物用二氯甲烷和乙醚研制，抽吸滤出产品，得到标题化合物4.12克，熔点195℃
F）5-羟基-2-〔（2-氧代-1-咪唑烷基〕甲基-4（1H）-吡啶酮
将5-羟基-2-〔（2-氧代-1-咪唑烷基）甲基〕-4（1H）-吡啶酮，对-甲苯磺酸盐（4.0克，10.5毫摩尔）溶解在50毫升水中，用2N    NaOH调节pH到6.5，抽吸滤出沉淀，水洗涤，真空下干燥，得到标题化合物1.5克，熔点280℃，（分解）。
G）（S）-〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸，苯甲酯
将1.10克（5毫摩尔）（S）-3-〔〔（苯基甲氧基〕羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮悬浮在20毫升干燥乙酸乙酯中，加入0.44毫升（5毫摩尔）氯磺酰基异氰酸酯。于室温下搅拌混合物1小时，（溶液a）。
于1.04克（5毫摩尔）5-羟基-2-〔（2-氧代-1-咪唑烷基）甲基〕-4（1H）-吡啶酮的10毫升干燥乙酸乙酯悬浮液中加入3.70毫升（20毫摩尔）N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺，将混合物加热至60℃，于60℃下真空蒸发此透明溶液，将残余物溶解在10毫升干燥乙酸乙酯中（溶液b）。
将溶液b加到溶液a内，于室温下搅拌过夜，真空下除去溶剂，残余物用乙醚研制，得到标题化合物2.91克，熔点180℃，分解。
H）（S）-3-氨基-N-〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，三氟乙酸盐
于0.5毫升苯硫基甲烷和2毫升三氟乙酸的混合物中加入（S）-〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（0.50克，0.93毫摩尔），于室温下搅拌过夜，真空下蒸发，残余物用乙醚研制，抽滤，真空中干燥，得到标题化合物0.49克，熔点155℃。
I）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二苯基甲酯
于0.41克（0.93毫摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚胺基〕-4-噻唑乙酸的20毫升干燥乙腈悬浮液中加入0.39毫升
（2.8毫摩尔）三乙胺。将混合物冷却到-30℃，并滴加入0.19毫升（0.93毫摩尔）氯磷酸二苯酯。于-30℃下搅拌此反应混合物1小时（溶液a）。
于（S）-3-氨基-N-〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，三氟乙酸盐（0.48克，0.93毫摩尔）的20毫升干燥乙腈的悬浮液中加入0.78毫升（3.2毫摩尔）双-三甲基甲硅烷基乙酰胺。于室温下搅拌30分钟后，将其加入至溶液a中。
于-10℃下搅拌此反应混合物1小时，再于0℃下搅拌1.5小时。于真空下蒸发此透明溶液，向此油状残余物中加入50毫升水，用2N    HCl调节pH至2，即从此溶液中结晶析出〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二钠盐。抽吸滤出该品，用水洗涤，真空下干燥，得到标题化合物0.7克。
J）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代-亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
将〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（0.7克，0.85毫摩尔）悬浮在1.4毫升苯甲醚中并冷却到-10℃。加入三氟乙酸后，于-10℃下搅拌1小时。加入乙醚100毫升，抽吸滤去沉淀物，乙醚洗涤，真空下干燥。
将此三氟乙酸盐溶解在甲醇和水的混合物中，并用2N    NaOH调节到pH到6.5，真空下除去甲醇，将水溶液冷冻干燥，得到标题化合物0.5克，用中压液相色谱（MPLC）纯化，熔点250℃，（分解）。
实施例9
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2，3-二氢-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮盐酸盐
将3.21克（10毫摩尔）2-（羟基甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮的20毫升氯仿悬浮液冷却到0℃并滴加入4.65毫升（64毫摩尔）亚硫酰二氯。0℃下搅拌10分钟而后回流加热1小时，真空下蒸去溶剂，残余物用石油醚洗涤，真空下干燥，得到标题化合物3.66克，熔点85℃，（分解）。
B）2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮
将2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮盐酸盐（3.5克，9.3毫摩尔）溶解在水/乙酸乙酯的混合物中，分层，用水洗涤有机相两次，硫酸镁干燥，真空下蒸发，残余物用石油醚研制，抽滤，真空下干燥，得到标题化合物2.27克，熔点115～120℃，（分解）。
C）N-（三苯基甲基）哌嗪-2，3-二酮
将2，3-哌嗪二酮（11.4克，100毫摩尔），双三甲基甲硅烷基乙酰胺（55.7克，270毫摩尔）和150毫升乙腈的混合物加热回流1小时。在30分钟内，滴加入三苯基甲基氯22.2克（80毫摩尔），再回流加热2小时，室温下搅拌过夜后，向此透明溶液中加21.6毫升水，滤出其沉淀物（3.13克），真空下浓缩滤液，残余物用水研制，经干燥得到粗品标题化合物25.5克，用乙醇重结晶，纯品重12.19克，熔点230～235℃。
D）1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-4-（三苯基甲基）-2，3-哌嗪二酮
于N-（三苯基甲基）哌嗪-2，3-二酮（4.19克，11.77毫摩尔）的95毫升干燥二甲基甲酰胺溶液中加入0.35克（11.77毫摩尔）氢化钠（80%油）。停止释放氢气后于此稠的悬浮液中加入2-（氯甲基）-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-4（1H）-吡啶酮（4.0克，11.77毫摩尔）的25毫升干燥二甲基甲酰胺溶液，该混浊液变为透明溶液。于室温下搅拌1小时后开始沉淀，两小时后滤出结晶、洗涤、真空下干燥，得到标题化合物5.13克，熔点165～168℃。
E）1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-2，3-哌嗪二酮
于室温下向1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-4-（三苯基甲基）-2，3-哌嗪二酮（8.77克，13.23毫摩尔）的65毫升二氯甲烷溶液中滴加65毫升甲酸。搅拌3天后，于真空下蒸馏除去挥发性物质，残余物用乙醚研制两次，得到5.24克1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-2，3-哌嗪二酮，熔点260～265℃。
F）（S）-〔1-〔〔〔〔4-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
于（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）-羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮（0.44克，2.0毫摩尔）的25毫升干燥乙酸乙酯溶液中加入0.28克（2.0毫摩尔）氯磺酰基异氰酸酯，于室温下搅拌30分钟。向此溶液中加入12毫升二氯甲烷、0.61克（6毫摩尔）三乙胺和予先搅拌过（3小时）的由1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-2，3-哌嗪二酮（0.83克，2.0毫摩尔）和N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）。三氟乙酰胺（1.59克，8.0毫摩尔）组成的在25毫升干燥乙酸乙酯中的混合物。于室温下搅拌3天后，加入冰水，用盐酸调节pH到1，滤去不溶残余物，真空下干燥，得到1.15克标题化合物，纯度72%。
G）（S）-3-氨基-N-〔〔4-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，4-甲基苯磺酸盐
于（S）-〔1-〔〔〔〔4-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-1-（苯基甲基）-2-吡啶基〕甲基〕-2，3-二氧-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（0.98克，1.32毫摩尔）的20毫升二甲基甲酰胺溶液中加入对-甲苯磺酸0.5克（2.64毫摩尔）和（10%）钯-碳0.5克。向此混合物中通氢气，发泡1小时，滤出催化剂，真空下蒸去溶剂，其残余物用二氯甲烷研制，干燥后，得到标题化合物0.82克，熔点160～185℃，分解。
H）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
于-30℃下，向（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸（0.57克，1.3毫摩尔）的30毫升二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺（0.39克，3.9毫摩尔）和氯磷酸苯酯（0.31克，1.3毫摩尔）。搅拌1小时后，加入三乙胺（0.39克，3.9毫摩尔）和（S）-3-氨基-N-〔〔4-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，4-甲基苯磺酸盐（0.98克，1.3毫摩尔）。于-10℃下搅拌2小时，再于0℃下搅拌1.5小时。加入水和乙酸乙酯，用3N的HCl将pH调到1，滤出沉淀物用乙酸乙酯洗涤，真空下干燥，得到标题化合物0.86克，熔点130～190℃，（分解）。
I）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
于-10℃下，将7毫升三氟乙酸加到〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（0.8克，0.94毫摩尔）的1.4毫升苯甲醚悬浮液中。搅拌1小时后，加入30毫升乙醚，滤出沉淀物，真空下干燥。将此三氟乙酸盐悬浮在水中，用氢氧化钠（2N）调节pH到6.5。将溶液冷冻干燥，得到0.66克粗品将它与用同样方法制备的第二批样品一起（共1.55克）于大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物上进行中压液相色谱层析，得到0.34克标题化合物。再用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物色谱行第二次层析，得到标题化合物0.18克，熔点242～270℃。
实施例10
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）亚甲基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲丙酸二钠盐
A）4，5-双（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸苯甲酯
于29.4克（120毫摩尔）邻-苄基考闷安酸的350毫升二甲基甲酰胺悬浮液中加入21.5克（156毫摩尔）砖酸钾并于室温下搅拌1小时。加入31毫升（264毫摩尔）苄基溴，于搅拌下加热混合物到100℃，保持25小时。冷却到室温后，真空下蒸去二甲基甲酰胺。残余物用乙酸乙酯研制，可短时加热（至60℃）。滤出无机盐（40克），将滤液浓缩到约75毫升，用硅胶色谱柱纯化〔乙酸乙酯∶石油醚（90∶10）作洗脱液〕，得到标题化合物35.5克，熔点116.7℃。
B）4，5-双（苯基甲氧基）-2-吡啶甲醇
于0℃下，将1.06克（25毫摩尔）4，5-双（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸苯甲酯分成三份加入到95毫克（25毫摩尔）氢化铝锂的10毫升乙醚和10毫升四氢呋喃的悬浮液中。于0℃下搅拌20分钟后，加入0.2毫升饱和碳酸氢钠溶液，0.2毫升10%的氢氧化钾溶液，再加入饱和碳酸氢钠溶液直到无机的沉淀物絮凝在一起。倾出透明的有机相并在真空下蒸发，得到一种油，它可缓缓析出结晶，重0.6克，熔点96.6℃。
C）4，5-双（苯基甲氧基）-2-吡啶甲醛
于0.54克（1.7毫摩尔）4，5-双（苯基甲氧基）-2-吡啶甲醇的15毫升丙酮溶液中加入1.5毫克（17毫摩尔）二氧化锰，于室温下搅拌过夜，将混合物通过硅胶柱（70～250目）过滤，用丙酮洗脱醛，蒸发洗脱液，残余物用石油醚研制，得到标题化合物0.3克，熔点104.3℃。
D）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶甲醛
于4，5-双（苯基甲氧基）-2-吡啶甲醛（1.9克，6.0毫摩尔）的25毫升干燥二甲基甲酰胺溶液中加入0.2克钯-碳催化剂，于此混合物中通入氢气发泡三小时，滤出催化剂，于真空下蒸去溶剂，残余物用乙醚研制，得到标题化合物0.64克，熔点174～177℃，分解。
E）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）亚甲基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
于〔3S（Z）〕-2-〔〔〔2-〔〔1-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-咪唑烷基）磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-丙酸-钠盐（0.64克，1.1毫摩尔）的15毫升干燥二甲基甲酰胺溶液中加入1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶甲醛（0.18克，1.3毫摩尔），搅拌4.5小时后，加入0.02克（0.14毫摩尔）的4，于室温下搅拌过夜，真空下蒸去溶剂，残余物溶在30毫升水中，过滤，溶液经冷冻干燥，将粗品（0.82克）溶解在5毫升水中并用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂进行色谱分离，水作洗脱液，得到纯品0.22克，熔点248℃，分解。
实施例11
〔3S（Z）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-氨基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕-磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶羧酸
向11.8克（28毫摩尔）4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶羧酸苯甲酯的115毫升四氢呋喃的溶液中，加入16毫升水和35毫升1N氢氧化钾。室温下搅拌过夜后加入115毫升水，用1N盐酸调节pH到2.5。滤出酸，水洗，真空干燥，得8.6克标题化合物，熔点203.6℃。
B）N-（2，3-二氧代-1-哌嗪基）-4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶羧酰胺
将4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶羧酸（7.1克，21.17毫摩尔）、羟基苯并三唑（0.29克，2.12毫摩尔）和N-氨基哌嗪-2，3-二酮（2.73克，21.17毫摩尔）的140毫升干燥二甲基甲酰胺的悬浮液搅拌15分钟，然后加入4.80克（23.3毫摩尔）二环己基碳化二亚胺。室温下搅拌21小时后，滤出二环己基脲（4.0克），真空蒸发溶剂。用240毫升四氢呋喃研制固体残余物40分钟，过滤，用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得7.76克标题化合物，熔点231.1℃。
C）（S）-〔1-〔〔〔〔4-〔〔〔4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
向（S）-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮（2.02克，9.18毫摩尔）的130毫升乙酸乙酯的悬浮液中，加入氯磺酰基异氰酸酯（1.43克，10毫摩尔），搅拌1小时后，于0℃下加入三乙胺（2.79克，27.54毫摩尔）。将N-（2，3-二氧代-1-哌嗪基）-4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶羧酰胺（4.10克，9.18毫摩尔）和N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（5.4克，27.54毫摩尔）在150毫升乙酸乙酯中的溶液，预搅拌1.5小时后，加入到上述混合物中。室温下搅拌过夜后，加入220毫升冰水，用3N盐酸调节pH至2（从10.3）。用盐水处理分出的有机相，沉淀出标题化合物，过滤，水洗和真空干燥，得产物5.35克。用25毫升水和37.5毫升丙酮的混合物将2.5克此物质在pH＝6.3时研制1小时，得2.12克标题化合物。
D）（S）-N-〔4-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）-羰基〕氨基〕磺酰基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺
在（S）-〔1-〔〔〔〔4-〔〔〔4，5-双（苯甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（1.54克，2毫摩尔）的30毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入0.77克钯/碳，氢解此混合物45分钟。在Hyflo上滤除催化剂，所得到溶液不济离析出标题化合物就可直接用于下一步骤。
E）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
向（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚胺基〕-4-噻唑乙酸（0.88克，2.0毫摩尔）的20毫升二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺（0.60克，6.0毫摩尔），并在-30℃和氮气氛下加入氯代磷酸三苯酯（0.54克，2.0毫摩尔）。于-30℃下搅拌1小时后，滴加三乙胺（0.20克，2毫摩尔）和（S）-N-〔4-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺的二甲基甲酰胺溶液。将此混合物在-10℃下搅拌2小时，而后在0℃下搅拌17小时。真空中蒸出溶剂，使残余物分配于40毫升乙酸乙酯和20毫升冰水中。用稀盐酸调pH至1.5，分离从溶剂中分出的油状物，真空下干燥，产出1.35克标题化合物。
F）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）-羰基〕氨基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
于-10℃下向2.6毫升苯甲醚和13毫升三氟乙酸的混合物中，加入〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔4-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2，3-二氧代-1-哌嗪基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（1.3克，1.48毫摩尔），于0℃下搅拌此混合物2小时。真空蒸出挥发物，用乙醚研制残余物，干燥后得出1.06克三氟乙酸盐。将此三氟乙酸盐悬浮于20毫升水中，用1N    NaOH将pH调节到6.5。冷冻干燥该溶液，得1.10克粗产物，于大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物上对该产物进行中压液相色谱分离，用水作洗脱液。产率0.48克。此物质再与按同样方式制备的其它样品再行色谱层析两次。第二次柱层析使用大网络终苯乙烯-二乙烯苯共聚物，第三次柱层析使用欧盖诺根（Organogen），每次均用水作洗脱液。最后得产物0.10克，熔点大于300℃。
实施例12
〔3S（Z）〕-3-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔（2-氟代乙氧基）亚胺基〕乙酰基〕氨基〕-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，乙基二异丙基胺盐
向（Z）-2-氨基-α-〔（2-氟代乙氧基）亚氨基〕-4-噻唑乙酸（0.33克，1.4毫摩尔）的5毫升干燥二甲基甲酰胺的溶液中，加入N-羟基苯并三唑（0.19克，1.4毫摩尔）和N-乙基二异丙基胺（0.18克，1.4毫摩尔）。于0℃下加入二环己基碳化二亚胺（0.29克，1.4毫摩尔），搅拌此混合物1小时。加入（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐（1∶2）（0.87克，1.6毫摩尔;见例1G）和N-乙基二异丙基胺（0.41克，3.2毫摩尔）的3毫升干燥二甲基甲酰胺溶液，于0℃下搅拌2小时，室温下将此混合物再搅拌16小时。滤出二环己基脲，真空中蒸出溶剂，用水研制残余的油状物，直到完全结晶为止。过滤收集固体（0.82克），将滤液pH调到6.1，冷冻干燥。将此固体悬浮在40毫升水中，用0.25N    NaOH调pH至6.0。滤出未溶解的物质，冷冻干燥滤液。合并这两份冷冻干燥的物质（约0.6克），于大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱上行色谱分离，以水以及水∶乙腈（95∶5）作洗脱液。冷冻干燥后，从适当的洗脱组份得0.22克标题化合物，熔点为163～165℃。
实施例13
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸三钠盐
A）N，O-二苄基-考闷安酰氯盐酸盐
于0°～5℃下将11.45克（55.0毫摩尔）五氯化磷分批加入到16.77克（50.0毫摩尔）N，O-二苄基考闷安酸的360毫升干燥二氯甲烷的悬浮液中，于室温下继续搅拌1小时，抽滤出沉淀，用20毫升干燥的二氯甲烷洗涤，真空干燥，得15.02克标题化合物，熔点126～127℃（分解）。
B）〔2-〔（苯基甲氧基）羰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯
向搅拌着的6.65克（0.040摩尔）N-〔（苯基甲氧基）羰基〕肼的40毫升二甲基甲酰胺的溶液中，滴加8.58克（0.044摩尔）溴乙酸叔丁酯在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，然后滴加8.2毫升（0.048摩尔）N，N-二异丙基乙胺在8毫升二甲基甲酰胺中的溶液。室温下将混合物搅拌1天之后，真空蒸除溶剂，将残余物溶解于乙醚和水中。用水洗涤有机层三次，干燥（硫酸镁），真空蒸发，留下油状物（10.6克），用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯-甲苯（1∶1）洗脱。在真空中蒸发适当的洗脱组份，将残余物与石油醚一起搅拌，得6.0克标题化合物，熔点61～62℃。
C）〔1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕-2-〔（苯基甲氧基）羰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯
将15.6毫升（80.0毫摩尔）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加入到含11.2克（40.0毫摩尔）〔2-〔（苯基甲氧基）羰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯的60毫升干燥乙腈溶液中。室温下搅拌30分钟，真空蒸发透明液，将残余物溶解在45毫升干燥二氯甲烷中。于室温下将此溶液滴到含15.61克N，O-二苄基考闷安酰氯盐酸盐的60毫升干燥二氯甲烷悬浮液中。搅拌过夜后，真空蒸发此反应混合物，将留下的残余物与10毫升甲酸共同搅拌，再次真空蒸发，然后进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯-甲醇（10∶1）洗脱。真空蒸发后，从适当的洗脱组份得到一种固体泡沫物，它与乙醚一起搅拌后变成结晶，得12.7克，熔点177～178℃（分解）
D）〔1-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯
在1.6克钯炭（10%）存在下，将7.17克（12.0毫摩尔）〔1-〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕-2-〔（苯基甲氧基）羰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯在400毫升甲醇中的悬浮液氢化40分钟。滤出催化剂和沉淀出的产物，用300毫升干燥的二甲基甲酰胺充分洗涤以溶解沉淀的产物。由合并的滤液中真空除去溶剂，将留下的残余物与乙醚一起搅拌，析出结晶〔1.68克，熔点221℃，（分解）〕。自甲醇中重结晶，得到纯化合物1.26克，熔点225℃，229℃熔结（分解）。
E）（3S）-〔1-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-2-〔〔〔〔2-氧代-2-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕肼基〕乙酸，1，1-二甲基乙酯
将9.0毫升（46.2毫摩尔）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加入到含3.2克（11.0毫摩尔）〔1-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯的120毫升干燥乙酸乙酯悬浮液中。室温下继续搅拌1小时，得到清液（溶液A）。
于搅拌下，向2.42克（11.0毫摩尔）（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮在80毫升干燥乙酸乙酯的悬浮液里加入0.99毫升（11.0毫摩尔）氯磺酰基异氰酸酯。于室温下搅拌混合物1小时，然后冷却到0℃。于0℃下滴入溶液A并继续在室温下搅拌过夜。加入4毫升三乙胺后，真空蒸发此混合物。将残余物溶解在10毫升甲醇-水混合物（4∶1）中。将此溶液滴入30毫升甲醇-水混合物中，维持其pH为2，留下的残留物（10.25克）与数毫升水和甲醇搅拌时变成结晶。依次用异丙醇-水（4∶1）、甲醇、甲醇-乙醚（1∶1）和乙醚洗涤（并搅拌）沉淀，使其纯化。真空干燥后得2.39克。
F）（S）-3-氨基-1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氮杂环丁酮三氟乙酸盐
于0℃下，向7.0毫升三氟乙酸和1.66毫升苯硫基甲烷的混合物中，加入2.39克（3.9毫摩尔）（3S）-〔1-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-2-〔〔〔〔2-氧代-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕肼基〕乙酸1，1-二甲基乙酯。室温下搅拌过夜，真空蒸发此溶液。残余物相继用乙酸乙酯、乙酸乙酯-石油醚（1∶1）、石油醚和二氯甲烷洗涤（并搅拌）。然后真空干燥。此粗品盐无需进一步纯化就用于下步骤中，得2.15克。
G）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯基甲酯
将0.70毫升（3.24毫摩尔）氯代磷酸二苯酯滴加入冷到-30℃下的一个混合物中，此混合物是在30毫升干燥乙腈中含有1.42克（3.24毫摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸和1.81毫升（12.96毫摩尔）三乙胺，（溶液A）。
于室温下将3.27毫升（12.96毫摩尔）双三甲基甲硅烷基乙酰胺加入到含2.13克（～3.3毫摩尔）粗品（S）-3-氨基-1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氮杂环丁酮三氟乙酸盐的30毫升干燥乙酸乙酯的悬浮液中。搅拌1小时后，冷却此澄清液并将其滴入-30℃溶液A中。于-10℃下搅拌此混合物1小时，0℃下再搅拌1.5小时，然后真空蒸发。将此残余物与数毫升水一起搅拌，加入稀盐酸将其pH调节到2。滤出沉淀，水洗，在pH为5.5～6.0下（加入稀氢氧化钠）使其再溶于水-丙酮中，并在大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物上进行中压液相色谱纯化，用水-甲醇作梯度洗脱（0～100%）冷冻干燥合适的洗脱组分，得270毫克纯品。将它悬浮在几毫升冷水中，并用稀盐酸酸化到pH2以沉淀游离酸，吸滤收集之，真空干燥，得0.19克，熔点＞180℃（分解）。
H）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸三氟乙酸酯
将0.17克（0.2毫摩尔）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代-亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯基甲酯慢慢加入到冷却到-10℃搅拌着的0.62毫升（8.0毫摩尔）三氟乙酸和0.087毫升（0.8毫摩尔）苯硫基甲烷溶液中。于0℃下继续搅拌15分钟。在0～5℃下真空蒸发此悬浮液，残余物与干燥乙醚一起搅拌，抽滤收集，用干燥乙醚洗涤，真空干燥，得产品0.14克，熔点＞230℃（分解）。
I）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸三钠盐
将115毫克（0.146毫摩尔）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-（羧甲基）-2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸三氟乙酸盐悬浮在15毫升水中，滴加稀氢氧化钠将pH调节到5.5。依次将此溶液通过大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物（0.05～0.1毫米）柱和交联的聚糖凝胶（25～100微米）柱，用水洗脱。合并适当的洗脱组分，冷冻干燥，得100毫克标题化合物。
实施例14
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）乙酰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）2-（氰甲基）-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-4（1H）-吡啶酮
向2.0克（6毫摩尔）2-（氯甲基）-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-4（1H）-吡啶酮在20毫升乙腈中的悬浮液中加入3.9克（60毫摩尔）氰化钾和0.1克18-冠醚-6，将此混合物加热回流2.5小时。吸滤法分出盐，真空蒸发滤液。用硅胶色谱柱纯化得到的残余物，用乙酸乙酯-甲醇（8∶2）作洗脱液，得0.55克标题化合物，熔点175～180℃。
B）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-1-（苯甲基）-2-吡啶乙酸
于70℃下，将2.45克（7.16毫摩尔）2-（氰甲基）-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-4（1H）-吡啶酮和40毫升浓盐酸（37%）的混合物搅拌4小时，然后真空蒸发。将残余物悬浮在15毫升冰冷的水中，加入5N氢氧化钠调节pH至2.0。滤出沉淀，用冰水和乙醚洗涤，真空干燥（1.71克）。将此粗酸溶解在20毫升0.5N    NaOH中，用2N盐酸酸化（pH1.8）使之重新沉淀，吸滤收集，用冰水洗涤。得1.52克，熔点231～235℃。
C）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-1-（苯甲基）-2-吡啶乙酸胺
将4.99毫升（35.83毫摩尔）三乙胺加入到含下列物质的悬浮液中：9.29克（35.83毫摩尔）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-1-（苯甲基）-2-吡啶乙酸，0.28克（1.79毫摩尔）N-羟基苯并三唑、0.22克（1.79毫摩尔）N-二甲氨基吡啶、3.62克（35.83毫摩尔）N-氨基咪唑烷酮和8.13克（39.41毫摩尔）二环己基碳化二亚胺在115毫升干燥的二甲基甲酰胺中。室温下持续搅拌过夜。滤出沉淀的二环己基脲，用二甲基甲酰胺洗涤，真空蒸发滤液留下残余物，当其与110毫升二氯甲烷一起搅拌时变成结晶。吸滤法收集沉淀，真空干燥。将此粗品悬浮于65毫升干燥乙腈中，加入14.0毫升（71.6毫摩尔）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺。室温下搅拌30分钟后，滤出未溶的二环己基脲，真空蒸发滤液。将油状残余物于70毫升甲醇中煮沸15分钟，冷却。吸滤收集沉淀。依次用甲醇、甲醇-乙醚（1∶1）和乙醚洗涤，真空干燥。得8.7克。242℃熔结，熔点260～265℃（分解）。
D）（S）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔〔1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-1-（苯甲基）-2-吡啶基〕乙酰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯的单钠盐
将5.86毫升（30.0毫摩尔）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加入到3.42克（10.0毫摩尔）的1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-1-（苯甲基）-2-吡啶乙酰胺的50毫升干燥乙酸乙酯的悬浮液中，室温下继续搅拌1小时（溶液A）。
于搅拌下，将0.90毫升（10.0毫摩尔）氯磺酰基异氰酸酯加入到2.20克（10.0毫摩尔）的（S）-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮的50毫升干燥乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌此混合物1小时，然后冷却到0℃。在0℃搅拌下，将溶液A滴入。于室温下搅拌过夜后，真空蒸发此混合物，残余物溶解在数毫升甲醇和水中。加入稀氢氧化钠，将pH调至5.5，冷冻干燥滤出的溶液。在大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物上进行中压液相色谱纯化，用水-丙酮（8∶1）洗脱，对有关的纯洗脱组分进行冷冻干燥，得0.40克标题化合物。用同样条件对不纯组分进行第二次中压液相色谱纯化，得产品0.60克。
E）（S）-N-〔3-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕-1，4-二氢-S-羟基-4-氧代-2-吡啶乙酰胺三氟乙酸酯
在0.15克钯碳（10%）存在下，将0.90克（1.3毫摩尔）（S）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔〔1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-1-（苯甲基）-2-吡啶基〕乙酰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯单钠盐在含0.50毫升（6.5毫摩尔）三氟乙酸的13毫升干燥二甲基甲酰胺溶液中氢化20分钟。滤除催化剂，用数毫升二甲基甲酰胺洗涤。真空蒸发滤液后得到油状残余物，与数毫升乙酸乙酯一起搅拌后变成结晶。得产品0.675克，熔点＞150℃（分解）。
将此粗品标题化合物于干燥乙酸乙酯中简单搅拌1小时，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，以提高纯度。产率80%，熔点＞165℃，（分解）。
F）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）乙酰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
将1.1毫升（4.45毫摩尔）双三甲基甲硅烷基乙酰胺加入到0.75克（1.35毫摩尔）（S）-N-〔3-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶乙酰胺三氟乙酸盐在12毫升干燥乙酸乙酯的悬浮液中。室温搅拌1小时后，真空蒸发此澄清液，将油状残余物溶解在12毫升干燥乙酸乙酯中（溶液A）。
将0.60克（1.35毫摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸在12毫升干燥乙腈中的悬浮液冷却到-30℃，在其中逐滴加入0.57毫升（5.4毫摩尔）三乙胺，然后再滴入0.29毫升（1.35毫摩尔）氯代磷酸二苯酯。于-30℃下继续搅拌1小时后，再于0℃下搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物与数毫升水（0℃）一起搅拌使之沉淀。吸滤收集沉淀，冷水洗涤，悬浮于pH＝2的水中（加入几滴稀盐酸），过滤，依次用水、甲醇和乙醚洗涤，真空干燥。得产品1.07克，熔点＞180℃（分解）。该粗品可用于下一步骤而无需纯化。
G）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）乙酰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
向2.0毫升苯甲醚在10毫升三氟乙酸中的-10℃溶液中，加入1.01克（1.17毫摩尔）粗品〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）乙酰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯基甲酯。于-10℃下搅拌20分钟后，在10℃下真空除去溶剂。使残余物与数毫升二氯甲烷一起搅拌，过滤，与数毫升二氯甲烷一起再搅拌一次，通过吸滤，己烷洗涤，真空干燥收集产品。将此粗产物（1.06克）悬浮在数毫升水-乙腈中，然后加入1N    NaOH调pH至6.0使之溶解。真空浓缩后，将此水溶液在大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物上进行中压液相色谱纯化，用水洗脱。合并适当的洗脱组分，冷冻干燥。得产品0.10克，溶点＞255℃。
实施例15
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔3-（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）2-〔（1-羟基-1-甲氧基）甲基〕-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮
室温下，将9.0克2-（羟甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮和26克二氧化锰（已活化）于100毫升甲醇中搅拌过夜，生成产物结晶，将反应混合物煮沸10分钟后，通过Hyflo热滤，用50毫升沸腾甲醇洗涤滤饼两次，蒸发合并的滤液，残余物与50毫升乙酸乙酯一起搅拌，形成白色产品结晶。得到9.7克，熔点156℃（分解）。
B）3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸乙酯
70℃下，将0.5克对甲苯磺酸、6.26克2-（1-羟基-1-甲氧甲基）-5-（苯基甲氧基）-4（1H）-吡啶酮和8.35克乙酯基亚甲基三苯基正膦在100毫升二噁烷中搅拌3小时，形成透明的深色溶液。真空蒸发溶剂，得标题化合物和氧化三苯膦的油状残余物，将其溶解在30毫升异丙醇中，开始析出产品结晶。在冰箱中放置过夜后，滤出晶体，用乙醚洗涤，用异丙醇重结晶。得5.72克，熔点188℃。
C）3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸
将3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（1.5克）和0.29克氢氧化钾在30毫升乙醇中于50℃下搅拌2小时。蒸发溶剂后，将残余物溶解在100毫升水中，过滤。滤液中加入2N盐酸至pH为5.0，从溶液中结晶析出标题化合物，将其过滤，用水洗涤，真空干燥，得1.14克，熔点236℃。
D）3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-2-丙烯酰胺
将3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸（10.85克）、1克N-羟基苯并三唑、0.01克N，N-二甲基胺基吡啶和8.24克二环己基碳化二亚胺在100毫升二甲基甲酰胺中搅拌30分钟。冷却到0℃后，加入4克N-氨基咪唑烷酮，于0℃下继续搅拌1小时，并在室温下继续搅拌10小时，然后将得到的悬浮液加热到60℃，过滤。再将其悬浮于50毫升二甲基甲酰胺中，加热到60℃，再次过滤。40℃（油泵真空度）下蒸发合并的滤液。将油状残余物与含2克碳酸氢钠的50毫升水一起搅拌，过滤后用水、丙酮和乙醚洗涤固体，干燥后得到12.3克固体物质。将它与8克对甲苯磺酸一起在100毫升二氯甲烷中搅拌1小时。过滤得到12.98克白色固体，将它悬浮于水中。用水-二甲基甲酰胺重结晶，得8.49克标题化合物，熔点271℃。
E）（3S）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
将3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-2-丙烯酰胺（3.55克）悬浮在100毫升乙酸乙酯中，加入6.3克N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺。搅拌1小时后得到透明溶液。然后在10分钟之内将此溶液加入到3.3克（S）-1-〔〔（氯磺酰基）氨基〕羰基〕-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮在50毫升乙酸乙酯内的冷溶液（0℃）中。搅拌过夜后蒸发溶剂，将油状残余物与50毫升异丙醇一起搅拌1小时。过滤分离生成的沉淀，用异丙醇和乙醚洗涤，得5.91克。
F）（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐
于室温下，将（3S）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-2-吡啶基〕-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（6.8克）在60毫升三氟乙酸-苯硫基甲烷（3∶1）中搅拌过夜。将所得到的溶液蒸发到1/3体积后，加入50毫升异丙醇和10毫升乙醚。得到白色沉淀状的（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-1-氮杂环丁烷羧酰胺三氟乙酸盐。用乙醚洗涤几次，干燥。得4.30克。
G）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔3-（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
将（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸（2.2克）和1.5克三乙胺溶解在150毫升乙腈中。-30℃下，滴加1.4克氯代磷酸二苯酯，搅拌混合物1小时。
用6毫升N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺处理悬浮在100毫升乙酸乙酯中的（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕-1-氧代-2-丙烯基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-1-氮杂环丁烷羧酰胺2.0三氟乙酸盐（3.3克），于室温下搅拌1小时。于-30℃下将此溶液滴加到活化的酸中（15分钟）。然后在-10℃下搅拌1小时并于0℃下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，剩余的油状物与pH2的冰水（2N磷酸）一起搅拌。弃去冰水，残余物再用冰水洗涤，然后溶解在100毫升四氢呋喃中。用硫酸钠干燥此溶液，蒸发滤液。得固体泡沫物形式的标题化合物的二苯基甲酯1.81克。
0℃下，将1.5克此物质在30毫升三氟乙酸-苯甲醚中搅拌30分钟，加入100毫升乙醚后过滤分离得标题化合物的三氟乙酸盐1.7克。将其溶解在10毫升水中，加入碳酸氢钠直到pH为5.5。将此过滤的溶液，在大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物（400克）上进行色谱纯化，用水作洗脱液。合适的洗脱液组分中含0.64克产物。生物自显影法显示存在一种少量的具生物活性的副产物。用Merck    Lobar    C对此物质进行第二次色谱纯化，用水作洗脱液。在适当的洗脱液组分中含0.17克标题化合物。
实施例16
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔3-（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）-1-氧代-2-丙烯基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸，2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕酰肼
于0℃下，将1.36克3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸、0.75克N-羟基苯并三唑、0.01克N，N-二甲氨基吡啶和1.06克二环己基碳化二亚胺于20毫升二甲基甲酰胺中搅拌20分钟。加入0.66克N-（叔丁氧基羰基）肼。搅拌过夜后，滤出形成的二环己基脲，用10毫升二甲基甲酰胺洗涤滤液。将滤液蒸干，残余物悬浮在30毫升水中，加入1克碳酸氢钠，搅拌后过滤分离标题化合物。用二甲基甲酰胺-水重结晶后得到白色结晶。得产品1.47克，熔点141℃。
B）3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酰肼。
0～5℃下，将3.86克3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酸，2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕酰肼在30毫升三氟乙酸中搅拌半小时。加入50毫升乙醚后沉淀出标题化合物的三氟乙酸盐。将盐悬浮于30毫升水中，加入2克碳酸氢钠后搅拌20分钟，滤出标题化合物，水洗，干燥，得到一米色粉末，产量2.75克。
C）（3S）-1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸，2-〔〔〔〔2-氧代-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕酰肼
将2.86克3-〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕-2-丙烯酰肼和8.1克N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺在50毫升乙酸乙酯中搅拌1小时。于0℃下在所得到的澄清溶液中加入3.27克（S）-1-〔〔（氯磺酰基）氨基〕羰基〕-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮在30毫升乙酸乙酯中的溶液（在10分钟内加毕）。搅拌过夜后，蒸发溶剂，残余物和50毫升异丙醇和一滴酸一起搅拌。滤出标题化合物，用异丙醇和乙醚洗涤。产量5.42克。
D）（3S）-3-〔1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕-2-丙烯酸，2-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕酰肼三氟乙酸盐
室温下，将5.2克（3S）-1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酸2-〔〔〔〔2-氧代-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕酰肼于50毫升三氟乙酸-苯硫基甲烷（3∶1）中搅拌过夜。在此清液中加入100毫升乙醚-异丙醇混合物（8∶2）。滤出生成的沉淀，用乙醚洗涤，干燥后得4.01克。
E）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔3-（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）-1-氧代-2-丙烯基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
将（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸（1.5克）和1克三乙胺溶解在100毫升乙腈中。于-30℃下滴加1克氯代磷酸二苯酯，搅拌此混合物1小时。
于室温下，将（3S）-3-〔1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕-2-丙烯酸，2-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕酰肼三氟乙酸盐（2.0克）和5.5毫升N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺在50毫升乙酸乙酯中搅拌1小时，形成一种澄清溶液，冷却后于-30℃下将其滴加到活化的酸中，在-30℃下将混合物搅拌1小时，而后于-10℃下搅拌30分钟，0℃下搅拌1小时。然后真空蒸发此溶剂，残余物与50毫升异丙醇一起搅拌，形成一种固体物，过滤使其分离并于pH2时（磷酸调节）与100毫升冰水搅拌20分钟。过滤得到标题化合物的二苯基甲酯，用冰水洗涤三次，每次用50毫升，干燥（1.78克）。0℃下将1.5克这种酯与50毫升三氟乙酸-苯甲醚（4∶1）一起搅拌30分钟。加入150毫升乙醚后，过滤分离标题化合物游离酸的三氟乙酸盐1.65克。
将1克此物质悬浮于5毫升水中，调节pH至6.0（碳酸氢钠）然后将此清液在400克大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物上进行色谱纯化，用水作洗脱液，得413毫克标题化合物。将400毫克此物质于Merck    Lobar    C上再次进行色谱纯化，用水作洗脱液，得160毫克。
实施例17
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）N-（4-甲氧苄基）-O-苄基考闷安酸
将10克O-苄基考闷安酸和10毫升4-甲氧基苄胺在60毫升水中回流4小时。室温下用2N盐酸酸化此反应混合物至pH＝2，得15克结晶。用二噁烷重结晶，得12.3克标题化合物，熔点175℃。
B）1，4-二氢-1-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-N-〔2-〔（苯甲基）氨基〕乙基〕-2-吡啶羧酰胺
于室温下将3.69克N-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-O-苄基考闷安酸、1.50克N-羟基苯并三唑和2.05克二环己基碳化二亚胺在50毫升二噁烷中搅拌1小时。然后滴加1.35克N-苄基亚乙基二胺在5毫升二噁烷中的溶液。搅拌过夜后滤出形成的二环己基脲，蒸发滤液中的二噁烷。将残余油状物溶解在50毫升二氯甲烷中，用10%碳酸氢钠萃取两次，每次使用50毫升，水洗。用硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，蒸发，用乙醇重结晶残余的固体，得到标题化合物结晶4.2克，熔点112℃。
C）N-（2-氨乙基）-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺对甲苯磺酸盐
1，4-二氢-1-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-N-〔2-〔（苯甲基）氨基〕乙基〕-2-吡啶羧酰胺（9.95克）和7.7克对甲苯磺酸在100毫升甲醇中的混合物，用3克钯炭（10%）处理，在45～50℃下于此反应混合物中通氢气6小时。然后在此反应混合物中通氩气10分钟，过滤，蒸发滤液，得到米色标题化合物结晶，用20毫升冷甲醇再用50毫升乙醚洗涤，产量10.5克，熔点271℃。
D）N-（2-氨乙基）-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺二盐酸盐
将5.42克N-（2-氨乙基）-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺对甲苯磺酸盐溶解在50毫升甲酸中，依次加入7.5毫升甲酸-盐酸气体（2.2当量盐酸）和150毫升乙醚，得到白色结晶。过滤分离并用200毫升乙醚洗涤后，得2.60克标题化合物，熔点287℃。
E）（3S）-〔1-〔〔〔〔〔2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
于室温下向4.38克（S）-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮在50毫升乙酸乙酯中的悬浮液中加入2.83克氯磺酰基异氰酸酯，搅拌30分钟后得到一澄清溶液。
于50℃下，将5.40克N-（2-氨乙基）-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺二盐酸盐在50毫升乙腈中的混合物与24克（6当量）N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺共同搅拌1小时，然后于真空下蒸发挥发物质，向残余的油状物中加入50毫升乙酸乙酯。
冷却上面制备的溶液至0℃，于搅拌下将第二溶液加入至第一溶液中。搅拌过夜后，于0℃和搅拌下，加入200毫升异丙醇，得米色结晶形标题化合物8.77克，熔点145℃。
F）（3S）-N-〔〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕乙基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺，2.0三氟乙酸盐
于0℃下，在20毫升苯硫基甲烷-40毫升三氟乙酸的混合物中，将（3S）-〔1-〔〔〔〔〔2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯（2克）搅拌12小时。加入100毫升乙醚后，过滤分离出标题化合物的白色晶体（细）。用50毫升异丙醇和100毫升乙醚洗涤后，得2.12克标题化合物，熔点136℃（分解）。
G）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
在150毫升乙腈中溶解4.40克（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯基甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸和3克三乙胺。于-30℃下滴加2.8克氯代磷酸二苯酯，将混合物搅拌1小时。
将（3S）-N-〔〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕乙基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺、2.0三氟乙酸盐（6.13克）和17克N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺在100毫升乙酸乙酯中搅拌2小时，真空蒸馏出此清液中的溶剂，再于30℃下蒸发（油泵真空度＜0.01毫米）残余油状物2小时。将残余物再次溶解在100毫升乙酸乙酯中并于-30℃下于30分钟内将其滴入至活化的酸中。分别在-10℃和0℃将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，在pH3（2N磷酸）下将残余油状物与冰水一起搅拌，弃去冰水，残余物用冰水洗涤，干燥，得7.8克米色结晶。
H）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基）氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
在30毫升三氟乙酸-苯甲醚中，将3克的〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯搅拌30分钟。用乙醚沉淀后分离游离酸的三氟乙酸盐。将7.9克此物质悬浮在20毫升水中，用碳酸氢钠调节pH至6.0。搅拌半小时之后，过滤悬浮液，用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物对此溶液进行色谱纯化，用水作洗脱液，得产品0.24克。用Merck    Lobar    C柱对此物质再次进行色谱纯化，得产品0.078克，熔点275℃（分解）。
实施例18
〔2S〔2α，3β（Z）〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-甲基-4-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）（2S-反式）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-甲基-4-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
将2.35克（3S-反式）-（4-甲基-2-氧代-3-氮杂环丁基）氨基甲酸苯甲酯和1.41克氯磺酰基异氰酸酯于50毫升乙酸乙酯中在0°～5℃下搅拌1小时，得到澄清的溶液（溶液A）。于40℃下，在50毫升乙酸乙酯中，将3.28克1，4-二氢-4-氧代-N-（2-氧代-1-咪唑烷基）-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶羧酰胺和6克N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺搅拌1小时（溶液B）。
于搅拌下30分钟内，向冷（0℃）的溶液A中加入溶液B。连续搅拌过夜后，蒸发溶剂，将残余物（油状）与50毫升异丙醇和一滴乙酸一起搅拌，生成米色标题化合物沉淀4.3克，熔点163℃（分解）。
B）（2S-反式）-N-〔3-〔〔〔（3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺，二对甲苯磺酸盐
室温下，在50毫升二甲基甲酰胺、3.8克水合对甲苯磺酸和2.5克钯炭（10%）中，将5.9克（2S-反式）-〔1-〔〔〔〔3-〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯基甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-甲基-4-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯氢化1小时。用Hyflo过滤后，真空蒸除二甲基甲酰胺。油状残余物与100毫升二氯甲烷一起搅拌，立即形成白色结晶状标题化合物（5.8克）。
C）〔2S-〔2α，3β（Z）〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-甲基-4-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
将（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸（4.40克）和3.0克三乙胺溶解在150毫升乙腈中。于-30℃下滴加2.8克氯代磷酸二苯酯并且搅拌1小时。
于-20℃下在50毫升二甲基甲酰胺中，将7.9克（2S-反式）-N-〔3-〔〔〔（3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺，二对甲苯磺酸盐和2.02克三乙胺搅拌5分钟。
于-30℃下合并上面制备的悬浮液和溶液并在-30℃下搅拌1小时，而后于-10℃下搅拌1小时，0～10℃下搅拌过夜。真空蒸除溶剂，残余物与100毫升冰水在pH3（磷酸）下一起搅拌。滤出标题化合物的二苯甲酯，用水洗，得6.13克米色粉末。
0℃下于30毫升三氟乙酸-苯甲醚（4∶1）中将2克上述酯搅拌30分钟。加入100毫升乙醚，沉淀析出上述游离酸的三氟乙酸盐。将其悬浮于10毫升水中，调pH至6.0。过滤后，使滤液通过大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱，用水作洗脱液，得产品0.48克。
用Merck    Lobar    C柱进行第二次色谱纯化（水作洗脱液）后，得到0.17克标题化合物。
实施例19
〔3S（Z）〕-2-氨基-N-〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪噻烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕-α-（甲氧亚氨基）-4-噻唑乙酰胺，一钾盐
室温下，向0.6克（Z）-2-氨基-α-（甲氧亚氨基）-4-噻唑乙酸（0.003摩尔）的悬浮液中加入2.14毫升（0.009摩尔）三丁胺。将此悬浮液冷却至-30℃，于此温度下加入0.66毫升氯代磷酸二苯酯（0.003摩尔）。于-30℃下搅拌此反应混合物1小时（混合物A）。
室温下，向1.62克（0.003摩尔）（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺在20毫升乙酸乙酯的悬浮液中加入2.6毫升双-三甲基甲硅烷基乙酰胺，形成一种棕色的透明溶液，室温下将其搅拌1小时，然后冷却到0℃（溶液B）。
于搅拌下，将溶液B滴加入混合物A中，同时保持其温度为-30℃（约10分钟）。于-10℃下将此混合物搅拌1小时，再于0℃下搅拌1.5小时，真空蒸发。将剩下的糖浆状物溶解在50毫升丙酮中。向此溶液中加入6毫升1摩尔乙己酸钾，以沉淀3克粗产物。在滤液中加入乙醚可再沉淀析出0.2克粗产物。粗产物经大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱色谱纯化，得到1.85克标题化合物。
实施例20
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸
将〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐（2.2克，见实施例1）溶解在20毫升丙酮-水（1∶1）中，用2N盐酸调pH至2。用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物进行色谱纯化，得0.7克标题化合物。
实施例21
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-N-羟基-2-甲基丙酰胺-钠盐
将（Z）-2-氨基-α-〔〔1，1-二甲基-2-氧代-2-〔（三苯甲氧基）氨基〕乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸（4.72克）悬浮在65毫升乙腈中，于-30℃下加入3.72毫升三乙胺。搅拌10分钟后，滴入1.97毫升氯代磷酸二苯酯，然后继续搅拌90分钟（溶液A）。
将（3S）-3-氨基-N-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕磺酰基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺（8.9毫升）悬浮在70毫升乙腈中，加入7.7毫升双三甲基甲硅烷基乙酰胺。于-10℃搅拌1小时和0℃下搅拌1.5小时后，得到澄清溶液。真空蒸发溶剂和形成的三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯，将残余油状物溶于70毫升乙酸乙酯中（溶液B）。
然后在-20℃下于30分钟内将溶液A滴入到搅拌着的溶液B中，于-10℃继续搅拌1.5小时并在0℃下搅拌1小时完成反应。
然后真空蒸出溶剂。将油状残余物与300毫升冰水（其pH值用10%磷酸调至4.0）一起搅拌。滤出形成的固体，水洗，真空干燥过夜，得9克粗品。
将4.5克粗产物与45毫升甲酸（98%）和4.5毫升二氯甲烷在0℃下一起搅拌1小时。用乙醚沉淀，得到2.3克标题化合物。
实施例22
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）2-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-咪唑烷酮
将1-氨基-2-咪唑烷酮（26克，0.257摩尔）溶解在200毫升水中。用200毫升乙酸乙酯和43.8克氯甲酸使溶液分层;搅拌下在混合物中滴入苄基酯（0.257摩尔）并同时加入铯和碳酸氢钠溶液以维持pH为8.5～9。室温下搅拌过夜后，滤出标题化合物，先用水洗，然后用乙酸乙酯洗涤，得46.7克，熔点140～144℃。
B）1-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-3-（氯羰基）-2-咪唑烷酮
向69.9克（0.297摩尔）2-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-咪唑烷酮在1升二氯甲烷的悬浮液中，加入35克碳酰氯在200毫升二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌混合物过夜，形成透明溶液。真空除去溶剂，用乙醚研制残余的浆状物，得76.0克，熔点102～105℃。
C）3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷羧酸，2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕酰肼
将76克（0.255摩尔）1-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-3-（氯羰基）-2-咪唑烷酮于室温下加入到1.5升乙酸乙酯中。冷却到0～5℃后，于30分钟内滴入39.6克（0.9摩尔）N-（叔丁氧羰基）酰肼和41.8毫升三乙胺（0.3摩尔）在150毫升乙酸乙酯中的溶液。将混合物搅拌过夜，滤出沉淀，干燥，与800毫升水一起搅拌以除去三乙胺盐酸盐，过滤，水洗和干燥，得产品71.2克，熔点195～198℃。
D）2-〔〔3-〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼羧酸1，1-二甲基乙酯
将31.5克（0.08摩尔）3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷羧酸，2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕酰肼溶解在400毫升二甲基甲酰胺中，加入16克钯炭（10%），搅拌下使氢气通过反应混合物。1小时后，滤出催化剂。于滤液中加入19.62克邻-苄基考闷安酸（0.08摩尔）、0.48克二甲氨基吡啶和0.64克N-羟基苯并三唑。室温下搅拌此混合物1小时。于室温下加入18.13克二环己基碳化二亚胺溶液（0.088摩尔），将此混合物搅拌过夜。滤出沉淀（二环己基脲），真空蒸发滤液，用水研制残余物，在其中加入碳酸氢钠将pH调节到7.5。滤出沉淀，得36克标题化合物。
E）3-〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷酸酰肼
于-10℃和搅拌下，将36克2-〔〔3-〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼羧酸1，1-二甲基乙基酯加入到300毫升三氟乙酸中。混合物在0℃搅拌1小时，真空除去三氟乙酸，用乙醚研制残余物，得41克标题化合物的三氟乙酸盐。冷却下将此三氟乙酸盐悬浮在水中，加入2N氢氧化钠调节pH至7，滤出沉淀，得21.9克标题化合物。
F）3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）-羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷羧酸酰肼
将21.9克3-〔〔〔1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-2-吡啶基〕羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷羧酰肼悬浮在250毫升乙腈中。向此悬浮液中加入75毫升双三甲基甲硅烷基乙酰胺，搅拌此混合物以形成溶液。在此溶液中加入10克钯炭（10%），剧烈搅拌下使氢气通过混合物。1小时后，脱苄反应完全。过滤后，加入15毫升甲醇和10滴乙酸以沉淀标题化合物，得10.8克。将此粗品与150毫升乙醇一起搅拌，得8.8克标题化合物，熔点＜205℃（分解）。
G）（S）-〔1-〔〔〔〔2-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯
向5.9克（0.02摩尔）粗品3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷羧酰肼的悬浮液中，加入14.9毫升（0.08摩尔）N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺，并于50℃下搅拌此混合物以形成溶液（溶液A）。
在含有4.4克（S）-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氯杂环丁酮（0.02摩尔）和160毫升乙酸乙酯的悬浮液中，于室温下加入1.76毫升氯磺酰基异氰酸酯。搅拌此混合物1小时（溶液B）。
于冰冷却下，将溶液A加入溶液B中。搅拌1小时后，向混合物中加入2.8毫升（0.02摩尔）三乙胺，然后在室温下搅拌过夜。再加入2.8毫升（0.02摩尔）三乙胺，然后加入冰水。将混合物彻底搅拌1小时，溶液分层。将水层酸化到pH3，过滤分离沉淀，得5.3克粗品标题化合物。
将此粗品溶解在丙酮-水中，加入2N氢氧化钠调节溶液pH至6.5，真空除去丙酮后，过滤水溶液并冷冻干燥，得5.5克标题化合物的粗钠盐。用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物对此粗钠盐进行色谱纯化，得到0.64克纯物质。将其溶于水中，用2N盐酸酸化以沉淀标题化合物，产量0.5克。
H）（S）-N-〔3-〔〔2-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕肼基〕羰基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺
将0.5克（S）-〔1-〔〔〔〔2-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基甲酸苯甲酯加入到0.5毫升苯硫基甲烷和2毫升三氟乙酸的混合物中。室温下将混合物搅拌过夜，真空蒸发。用乙酸乙酯研制残余物，以定量产率得到标题化合物。
I）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-〔2-氨基-4-噻唑基〕-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
向0.35克（0.0008摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸的10毫升乙腈溶液中，加入0.34毫升三乙胺。将混合物冷却到-30℃，加入0.17毫升氯代磷酸二苯酯。反应混合物于-30℃下搅拌1小时（溶液A）。
向0.008摩尔（S）-N-〔3-〔〔2-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕肼基〕羰基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酰胺在6毫升乙酸乙酯中的悬浮液中，加入0.7毫升双三甲基甲硅烷基乙酰胺（溶液B）。
-30℃下，将溶液B加至溶液A中。先后在-10℃和0℃将混合物分别搅拌2和1小时，真空蒸发。残余物用水处理后，得到0.7克粗品标题化合物，熔点155℃（分解）。
J）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
于-10℃下，向0.7克〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔〔3-〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸，二苯甲酯（0.00077摩尔）在1毫升苯甲醚的悬浮液中，加入6毫升三氟乙酸。混合物在-10℃保持1小时，在-10℃下加入乙醚以沉淀原料游离酸的三氟乙酸盐，产量0.5克。
在冷却下将此沉淀悬浮于水中，加入2N氢氧化钠调pH至5.5。冷冻干燥后得到0.55克粗产物。该粗产品用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物进行色谱纯化，得纯标题化合物0.1克。
实施例23
〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-2-甲基肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
A）1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-2-吡啶羧酸1-甲基酰肼
冰冷却下，将N，O-二苄基考闷安酰氯（0.15摩尔）悬浮在150毫升二氯甲烷中。在此悬浮液中加入26.2毫升（0.5摩尔）甲基肼，然后加入150毫升乙腈。此混合物在室温下搅拌过夜，真空蒸发此混浊溶液，用300毫升水研制。得到的固体物质，经过滤干燥后得26.3克粗品。用水重结晶此粗品，得到12.7克纯标题化合物，熔点138～142℃。
B）（S）-1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-2-吡啶羧酸，1-甲基-2-〔〔〔〔2-氧代-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕酰肼
将1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-2-吡啶羧酸1-甲基酰肼（1.82克，0.005摩尔）悬浮于20毫升乙酸乙酯中。室温下加入总量为1.85毫升（0.01摩尔）的N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺，于60℃下搅拌此混合物4小时（悬浮液A）。
于室温下将1.1克（0.005摩尔）（S）-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮悬浮在40毫升乙酸乙酯中，加入0.5毫升氯磺酰基异氰酸酯。室温下将混合物搅拌1小时以形成溶液（溶液B）。
于冰冷却下向溶液B中先后加入1.2毫升三乙胺、20毫升二氯甲烷和悬浮液A。室温下将此悬浮液搅拌过夜，向此稍呈混浊的溶液中加入30毫升二氯甲烷和20毫升水，并在室温下搅拌此混合物1小时。
此水相pH为6.5～7。加入60毫升乙酸乙酯，分出有机层，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物（1∶3）洗涤水相两次。合并的有机相用MgSO4干燥，蒸发，得4.5克糖浆状物，经过周末放置后析出结晶。用乙醚处理后，得到2.6克粗品标题化合物。
C）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸2-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕-1-甲基酰肼三氟乙酸盐
向含有2克（S）-1，4-二氢-4-氧代-5-（苯甲氧基）-1-（苯甲基）-2-吡啶羧酸1-甲基-2-〔〔〔〔2-氧代-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁基〕羰基〕氨基〕磺酰基〕酰肼的60毫升二甲基甲酰胺溶液中，依次加入1.1毫升三氟乙酸和1克钯炭（10%）。用氮气冲洗后，于搅拌下在溶液中通入氢气60分钟，滤除催化剂，真空蒸发滤液，用乙醚研制残余物，得到1.1克标题化合物粗品，产率86.6%。
D）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-2-甲基肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
向含有0.88克（0.002摩尔）（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸的30毫升乙腈的悬浮液中加入0.7毫升（0.005摩尔）三乙胺，然后在-30℃下加入0.44毫升（0.002摩尔）氯代磷酸二苯酯。于-30℃下搅拌此混合物1小时（溶液A）。
于室温下，向含有1.2克（0.002摩尔）1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶羧酸，2-〔〔〔（3-氨基-2-氧代-1-氮杂环丁基）羰基〕氨基〕磺酰基〕-1-甲基酰肼，三氟乙酸盐的30毫升乙酸乙酯的悬浮液中，加入2毫升双-三甲基甲硅烷基乙酰胺（约0.008摩尔），在30分钟后即形成澄清的溶液（溶液B）。
在-30℃下将溶液B滴入（约10分钟）溶液A中。在-10℃下保温1小时，再于0℃保持1小时。蒸发溶剂，残余物用水处理，过滤和干燥之后，得2.4克标题化合物粗品。
E）〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-2-甲基肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二钠盐
于-10℃下，将2.4克粗品〔3S（Z）〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔2-〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）羰基〕-2-甲基肼基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯加到20毫升三氟乙酸和4毫升苯甲醚的混合物中。于-10℃下将混合物搅拌1小时并在-10℃下加入乙醚以沉淀反应产物，得1.12克标题化合物的三氟乙酸盐粗品。
在此粗品的丙酮-水悬浮液中加入2N氢氧化钠并冷冻干燥，即可使此粗品转化为钠盐。在大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱上对此钠盐进行色谱纯化，以水作洗脱液，得到0.25克。
实施例24
（3S）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸
A）2-（羟甲基）-5-（苯甲氧基）-4H-吡喃-4-酮
将内含56.8克（0.4摩尔）5-羟基-2-（羟甲基）-4H-吡喃-4-酮的400毫升甲醇悬浮液，先用溶在200毫升温热甲醇中的16克（0.4摩尔）氢氧化钠处理，然后用50.6克（46毫升，0.4摩尔）苄基氯处理。将混合物加热回流3.5小时，冷却后倒入1升水中。滤出得到的固体并用约1.5升水、200毫升乙醇和400毫升己烷洗涤。高真空下干燥后，产品重55.7克。
B）1，4-二氢-2-（羟甲基）-5-（苯甲氧基）-4-吡啶酮
将9.65克（41.59毫摩尔）2-羟甲基-5-（苯甲氧基）-4H-吡喃-4-酮、95毫升浓氨水和20毫升乙醇组成的混合物在回流下加热过夜。再加入75毫升氢氧化铵，将混合物回流2小时后冷却。滤出生成的褐色固体物，用水洗到洗出液呈中性。将粗品悬浮在乙醇中，过滤，用乙醇和己烷洗涤，真空干燥。得标题化合物7.61克。
C）1-（氯甲基）-1，4-二氢-5-（苯甲氧基）-4-吡啶酮盐酸盐
于氩气氛下，将内含1，4-二氢-2-（羟甲基）-5-（苯甲氧基）-4-吡啶酮（3克，12.99毫摩尔）的氯仿（15毫升）悬浮液冷却到0℃，并用亚硫酰氯（6.1毫升，83.62毫摩尔）处理。在几分钟内得到一种均匀溶液。再搅拌5分钟后，沉淀析出膏状有色固体。移去冷浴并将混合物回流加热45分钟。将混合物冷却到0℃，滤出白色悬浮物质，用氯仿和己烷洗涤，真空干燥。得标题化合物3.65克。
D）2-（叠氮甲基）-1，4-二氢-5-（苯氧甲基）-4-吡啶酮
于室温和氩气氛下，将1-（氯甲基）-1，4-二氢-5-（苯甲氧基）-4-吡啶酮盐酸盐（3.59克，12.54毫摩尔）、叠氮化钠（4.08克，62.7毫摩尔）和二异丙基乙胺（2.19毫升，12.54毫摩尔）在70毫升二甲基甲酰胺中的混合物搅拌3.5天。再加入4.08克叠氮化钠，并且将混合物在45～50℃下加热2小时。冷却后，将反应物倾入500毫升水中，生成不溶性白色固体。用稀盐酸使上清液pH从8.5降低到7.5，滤出白色固体。用水、丙酮和己烷洗涤后，真空干燥此固体物，标题化合物的产量为2.81克。
E）2-（氨甲基）-4-氧代-5-（苯甲氧基）吡啶
在室温和1大气压氢气氛下，将内含2-（叠氮甲基）-1，4-二氢-5-（苯氧甲基）-4-吡啶酮（2.030克，7.93毫摩尔）和氧化铂（200毫克）的100毫升二甲基甲酰胺悬浮液搅拌6小时。滤除催化剂，真空浓缩此溶液，得到灰色粉状标题化合物1.5克。
F）（3S）-1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕氮杂环丁烷
向内含2-（氨甲基）-4-氧代-5-（苯甲氧基）吡啶（2.330克，10.13毫摩尔）的60毫升乙酸乙酯悬浮液中，在搅拌下加入N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（3.76毫升，20.26毫摩尔）。室温下将得到的溶液搅拌30分钟，然后冷却到0℃，同时，向内含（S）-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕-2-氮杂环丁酮（2.228克，10.13毫摩尔）的60毫升乙酸乙酯的悬浮液中，于搅拌下加入氯磺酰异氰酸酯（882微升，10.13毫摩尔）。于室温下将得到的溶液搅拌30分钟，然后冷却到0℃，用三乙胺（4.23毫升，30.39毫摩尔）处理，然后用上述甲硅烷基化的2-（氨甲基）-4-氧代-5-（苯甲氧基）吡啶处理。于室温下将此混合物搅拌2天。
真空浓缩此混合物，将残余物溶解在乙腈-水（40∶60）混合物中，pH降至2.9后分出粘稠状的油状物。当冷却到5℃时，此油状物固化。分离出此固体，用水洗涤四次，真空干燥后得到3.4克标题化合物粗品。将此粗品溶解在尽可能小体积的二甲基甲酰胺中，并装入大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱（1升）中。用阶梯浓度的丙酮-水作梯度洗脱，用约65%丙酮洗脱所需的物质。合并有关的洗脱液组分，冷冻干燥后得到2.69克标题化合物。
G）（3S）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯
在一大气压氢气氛下，搅拌由（3S）-1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-〔〔（苯甲氧基）羰基〕氨基〕氮杂环丁烷（912毫克，1.64毫摩尔）、对甲苯磺酸-水合物（625毫克，3.28毫摩尔）和10%钯炭（190毫克）在16毫升二甲基甲酰胺中组成的混合物，直到消耗3.28毫摩尔（73毫升）氢气（约3小时）。
在内含（Z）-2-氨基-α-〔〔2-（二苯甲氧基）-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸（846毫克，1.804毫摩尔）的16毫升二甲基甲酰胺的溶液中，于-20℃和搅拌下加入氯代磷酸二苯酯（374微升，1.804毫摩尔），然后加入三乙胺（450微升，3.28毫摩尔）。
-20℃下将此溶液搅拌1小时，然后加入氢解了的化合物的上述混合物。接着加入三乙胺（921微升，6.6毫摩尔）。在-20℃将得到的混合物搅拌1小时而后在5℃搅拌过夜。滤除催化剂，真空除去挥发物，将得到的油状物溶于尽可能小体积的丙酮-水（75∶25）（pH5.2）中，边搅拌边将其滴入20毫升Dowex50×2-400（K+）在丙酮-水（35∶65）中的悬浮液中。40分钟后，过滤此混合物，滤液经冷冻干燥后得到2.1克固体。将此固体溶解在尽可能小体积的乙腈-水（40∶60）（pH5.6）中，装入大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱（800毫升）中，用阶梯浓度乙腈-水作梯度洗脱。所需的物质被大约30%的乙腈洗脱下来。合并有关的洗脱组分，冷冻干燥后得到标题化合物。
H）（3S）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸
于0℃搅拌下，将三氟乙酸（4.7毫升）滴加到内含（3S）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯（131毫克，0.113毫摩尔）的3毫升二氯甲烷和0.3毫升苯甲醚悬浮液中。5℃下搅拌45分钟后，加入2毫升甲苯，真空除去挥发物。用己烷（3×4毫升）洗涤生成的油状物，再用10毫升乙醚研制，使之变成固体。用10毫升乙醚将此固体洗涤一次，真空干燥。用0.166毫摩尔（3S）-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-〔〔〔〔〔（1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-吡啶基）甲基〕氨基〕磺酰基〕氨基〕羰基〕-2-氧代-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸二苯甲酯，重复上述反应和后处理操作。合并所得固体粗品，将其溶解在2毫升乙腈-水（40∶60）（pH2.5）中，用大网络苯乙烯-二乙烯苯共聚物柱（200毫升）进行色谱纯化，用乙腈-水进行梯度洗脱。当用乙腈-水（20∶80）时，可洗脱出所需的物质。合并有关的组分，冷冻干燥后得到103毫克标题化合物，白色固体，熔点180℃（分解）。
Figure 86106980_IMG217

Claims (1)

1、一种制备具有下式(A)的化合物或其药用盐的方法，
Figure 86106980_IMG3
式(A)中R是：
Figure 86106980_IMG4
R1是由羧酸衍生而来的酰基，R2和R3相同或不同，各自为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基、取代的苯基或者是4、5、6或7元杂环，或者R2和R3中一个是氢，另一个是叠氮基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、烷氧羰基、2-苯乙烯基、2-苯乙炔基、羧基、-CH2X1、-S-X2、-O-X2、
Figure 86106980_IMG5
X1是叠氮基、氨基、羟基、羧基、烷氧羰基、链烷酰基氨基、苯基羰基氨基、(取代的苯基)羰氨基氨基、烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、(取代的苯基)磺酰氧基、苯基、取代的苯基、氰基、
Figure 86106980_IMG6
X2是烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、苯烷基、(取代的苯基)烷基、链烷酰基、苯基链烷酰基、(取代的苯基)链烷酰基、苯羰基、(取代的苯基)羰基或杂芳基羰基，
X3和X4中，一个是氢，另一个是氢或烷基，
或者X3和X4和与它们相连的碳原子一起形成一个环烷基；
X5是甲酰基、链烷酰基、苯羰基、(取代的苯基)羰基、苯烷羰基、(取代的苯基)烷羰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、(取代的氨基)羰基或氰基；
X6和X7相同或不同，各自是氢、烷基、苯基或取代的苯基，或者X6是氢而X7是氨基、取代的氨基、链烷酰基氨基或烷氧基，或者X6和X7和与它们相连的氮原子共同形成4、5、6或7元杂环；
A是-CH=CH-，-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，
-(CH2)m-NH-或-CH2-S-CH2-；
m是0，1或2；
A1是一个单键，
Figure 86106980_IMG7
A2是一个单键，-NH-，-CH2-CH2-NH-，或
Figure 86106980_IMG8
A3是-(CH2)p-，
Figure 86106980_IMG9
-NH-CH2-，-O-CH2-，
Figure 86106980_IMG10
A4是
Figure 86106980_IMG11
A5是一个单键，-CH2-，-NH-CH2-，-N=CH-，或
A6是一个单键，-CH=CH-或-(CH2)t-；
p是0或1；
y是2、3或4；
q是0或1；
t是1、2、3或4；而且
X是氢、羧基或氨基甲酰基，
本方法的特征在于：
(1)使下式化合物与由R1-羧酸衍生而来的一个R1酰基进行酰化反应，
Figure 86106980_IMG13
或者
(2)在下式化合物中：引入一个-CO-NH-SO2R活化基团。
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ZA (1) ZA867373B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100467021C (zh) * 2003-07-15 2009-03-11 韩国生命工学研究院 新的2-氧代-杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物的用途
CN106986820A (zh) * 2017-02-24 2017-07-28 浙江工商大学 多功能的羟基吡啶酮衍生物及其水合物的制备法和用途

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7541487A (en) * 1986-05-23 1987-12-22 Upjohn Company, The N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
DE3864257D1 (de) * 1987-02-11 1991-09-19 Upjohn Co Neue n-1 substituierte beta-lactame als antibiotika.
WO1988006587A1 (en) * 1987-02-27 1988-09-07 The Upjohn Company ANTIBIOTIC beta-LACTAMS CONTAINING A PYRIDONE CARBOXYLIC ACID OR ACID DERIVATIVE
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US4762922A (en) * 1987-07-01 1988-08-09 Squibb Corporation 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4772693A (en) * 1987-07-01 1988-09-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-((Substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
AU2125188A (en) * 1987-07-22 1989-02-13 Upjohn Company, The Therapeutically useful beta-lactams
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4889930A (en) * 1987-12-21 1989-12-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein
US4871841A (en) * 1987-12-23 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
JPH01290674A (ja) * 1988-04-04 1989-11-22 E R Squibb & Sons Inc アゼチジニル誘導体
US4959470A (en) * 1988-08-17 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
ES2133376T3 (es) * 1992-12-23 1999-09-16 Novartis Ag Derivados de imidazol y su uso como agentes agroquimicos.
DE69405535T2 (de) * 1994-03-11 1998-04-02 Agfa Gevaert Nv Photographisches Material, das einen neuen Typ eines Hydrazides enthält
WO2005063704A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アゼチジン環化合物およびその医薬
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
AP2014007637A0 (en) * 2011-11-15 2014-05-31 Takeda Pharmaceutical Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199981A (en) * 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
CA1272726C (en) * 1982-01-04 1990-08-14 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl- aminocarbonyl)azetidines
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4801705A (en) * 1986-06-23 1989-01-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100467021C (zh) * 2003-07-15 2009-03-11 韩国生命工学研究院 新的2-氧代-杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物的用途
CN106986820A (zh) * 2017-02-24 2017-07-28 浙江工商大学 多功能的羟基吡啶酮衍生物及其水合物的制备法和用途
CN106986820B (zh) * 2017-02-24 2019-05-21 浙江工商大学 多功能的羟基吡啶酮衍生物及其水合物的制备法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
SE8604089D0 (sv) 1986-09-26
YU165986A (en) 1988-06-30
SE8604089L (sv) 1987-03-27
CA1308719C (en) 1992-10-13
GR862449B (en) 1987-01-27
AU600912B2 (en) 1990-08-30
PT83440A (pt) 1986-10-01
NL8602446A (nl) 1987-04-16
DE3632876A1 (de) 1987-04-02
NZ217704A (en) 1989-02-24
IT1214533B (it) 1990-01-18
DK460386D0 (da) 1986-09-26
KR870003101A (ko) 1987-04-15
NO863837D0 (no) 1986-09-26
HUT44535A (en) 1988-03-28
CH670828A5 (zh) 1989-07-14
FI863890A0 (fi) 1986-09-26
NO863837L (no) 1987-03-27
IE862547L (en) 1987-03-26
GB2181130B (en) 1989-09-20
PT83440B (pt) 1989-05-12
GB2181130A (en) 1987-04-15
IL80160A (en) 1991-04-15
FR2587700A1 (fr) 1987-03-27
ZA867373B (en) 1987-05-27
DK460386A (da) 1987-03-27
KR900001013B1 (ko) 1990-02-24
PL261575A1 (en) 1988-07-21
HU198044B (en) 1989-07-28
ATA257986A (de) 1994-07-15
PL151546B1 (en) 1990-09-28
GB8623151D0 (en) 1986-10-29
FI863890A7 (fi) 1987-03-27
BE905502A (fr) 1987-01-16
PH23315A (en) 1989-07-14
IL80160A0 (en) 1986-12-31
IT8621834A0 (it) 1986-09-26
IE59686B1 (en) 1994-03-23
FR2587700B1 (fr) 1988-09-16
AU6315686A (en) 1987-04-02
YU46177B (sh) 1993-05-28
JPS6284082A (ja) 1987-04-17
EG18314A (en) 1993-02-28
DD250121A5 (de) 1987-09-30
ES2001995A6 (es) 1988-07-01
LU86611A1 (fr) 1987-04-02

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