LU87865A1 - Benzazepin-und benzothiazepin-derivate - Google Patents

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LU87865A1
LU87865A1 LU87865A LU87865A LU87865A1 LU 87865 A1 LU87865 A1 LU 87865A1 LU 87865 A LU87865 A LU 87865A LU 87865 A LU87865 A LU 87865A LU 87865 A1 LU87865 A1 LU 87865A1
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mmol
benzazepin
hydroxy
tetrahydro
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LU87865A
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John T Hunt
Joel C Barrish
George C Rovnyak
Spencer D Kimball
David M Floyd
Krapcho John
Das Jagabandhu
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Squibb & Sons Inc
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Description

Benzazepirv» und Benzothiazepin-Derivate
Dies iet eins "continuation-In-part" von ü.S. Ser. No, 208,521, eingereicht am 20.Juni 1988.
Kurze Beschreibung der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure LU87865A1D00021
(I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon veisen ge-fë£erweitemde Wirkung auf. in Formel I und in der Beschrei-bung sind die Symbole so definiert, da£ X eine der Gruppen -CH2- oder -S- bedeutet? R1 einen der Reet©
Figure LU87865A1D00022
oder -0-Y3 bedeutet; falls X die Gruppe -CS2- 1st, der Reet R2
Figure LU87865A1D00031
/
Figure LU87865A1D00032
/ oder
Figure LU87865A1D00033
bedeutet;
Figure LU87865A1D00034
wenn X ciie Gruppe -S- ist, 1*2 den Rest
Figure LU87865A1D00041
Figure LU87865A1D00042
Figure LU87865A1D00043
Oder
Figure LU87865A1D00044
bedeutet; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Arylalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkanoyloxy-,
Figure LU87865A1D00045
fluorsubstituierten Alkoxy-, fluorsubsti-tuierten Alkyl-, (Cycloalkyl)alkoxy-, -N02-, -NY, 0 Y,,-, -S(0)Balkyl-, -S(0)maryl-,
Figure LU87865A1D00046
,- oder
Figure LU87865A1D00047
j-Rest bedeuten; n oder n1 unabhängig voneinander den Wert 0, 1,2 Oder 3 haben; m den Wert 0, 1 oder 2 hat; Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, oder Y1 ein Wasserstoffatom und Y2 einen Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest, oder Y^ und Y2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten? Y3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkenyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder
Figure LU87865A1D00051
-Rest bedeutet; Y4 und Y5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-stoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten, wobei wenn beide Reste vorhanden sind, sie nicht beide ein Wasserstoffatom sind oder wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keiner da-von ein Wasserstoffatom ist; Y6 und Y7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylrest oder Y6 und Y7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe bedeuten; Y8 und Y9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder Ya und Y9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morphilinylgruppe bedeuten; Y^ 0 und Y1 1 jeweils unabhängig voneinandsr ein Wasser-stoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder
Figure LU87865A1D00061
-Reet bedeuten; Y)2 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkyi-amino- oder Dialkylaminorest bedeutet; χ13 einen Alkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet; . und Y14 einen Hydroxy-, Alkoxy-. Aryl- oxy oder Arylalkoxyres't bedeutet.
Nachstehend sind die Definitionen von verschiedenen Ausdrüüken, die zur Beschraibung der eriindungsgemäß erhältlichen Benzazapine verwendet werden, näher defi-niert, Diese Definitionen geiten für die gesamte Be-echreibung (sofern nicht in speziellan F&llen eine anderweitige Eingrenzung vorgenonwan 1st) entweder ein-zeln oder aie Teil einer größeren Gruppe,
Die Auadrücke "Alkyl" und "Alkoxy" beziehen sich auf lineare und verzweigte Reste. Diese Reste weieen vor-zugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf, Der Ausdruck "Alkonyl" beziehu aioh auf lineare und verzweigte Reste. Diese Reste weisen vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoff-atome auf.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substi-tuiertes Phenyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Reste, die 1-, 2- oder 3-fach durch Araino-(-NH2)-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-,
Trifluormethyl-, Alkyl-(1-4 Kohlenstoffatome) , Alkoxy-(1-4 Kohlenstoffatome) , Alkylthio-(1-4 Kohlenstoffatome), Alkanoyloxy-, Carbonyl- oder Carboxvlreste substituiert sind.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf Reste der Formel
Figure LU87865A1D00071
Diese Alkanoylreste weisen vorzugsweise 2 bis 11 Kohlenstoff-atome auf.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Heteroatom im Ring. Bevorzugt sind Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylreste.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Ausdrücke "fluorsubstituiertes Alkyl" und "fluorsubstituiertes Alkoxy" beziehen sich auf die vor-stehend beschriebenen Alkyl- und Alkoxyreste, in denen eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele dafür sind die Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, Fluormethoxy-oder Difluormethoxygruppe.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze slnd oft wertvoll zur Iaolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch, wobei man das Salz in einem Medium, in dem es unlöslich iet, bildet, Die freie Base läflt sich dann durch Neutralisation, 2.B. mit einer Base wie Natriumhydroxid, erhalten. Beliebige andere Saize lassen sich sodann aus der freien Base und entsprechenden an-organischen Oder organischen Säuren herstellen. Bei-apiele hierfür eind Hydrohalogenide, insbeaondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansul-fonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate.
Die Kohlenstoffatome in der 3« und 4-Stellung des Benz-azepinkerns und die Kohlenstoffatome in der 2- und 3-Stellung dee Benzothiazepinkerns der Verbindung der Formel I sind asymmetrisch. Die Varbindungen der Formel I können daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und ale ra2emische Gamische davon vorliegen. Alla diese Formen fallen unter den Schutzbereich der Erfindung. Es wird angenominen, dafl die Verbindungen der Formel I, die die cis-Konfiguration aufweisen, am wirkaamsten sind. Diese Verbindungen werden daher bevorzugt.
Beschrelbung der Erfindung im Elnzelnen
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch vertraglichen Saize davon stellen wertvolle Herz- und Kreislaufmittel dar. Sie wirken als den Caloium-Zugang blockierende, gefäßerweiternda Mittel und eignen sich insbesondere zur Blutdrucksenkung. Durch Verabreichung eines Präparats, das eina (Oder mehrere in Kombination) der Verbindungen der Erfindung enthält, wird der Blut-druok eines hypertonischen Säugetiers (z.B. eines Men-schen) verringert. Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg/kg pro Tag eignen sich zur Senkung des Blutdrucks und können in Einzeldosen oder in 2 bis 4 unterteilten
Tagesdosen verabreicht werden. Die Präparate werden vorzugsweise oral verabreicht, wobei aber auch parente-raie Verabreichungswege, wie die subkutane, intramusku-läre oder intravenöse Verabreichung, in Frage kommen.
Als Folge der den Calcium-Zugang blockierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, sind diese Verbindungen neben ihrer Eignung als blutdrucksenkende Mittel auch wertvolle Wirkstoffe gegen Rhythmusstörungen, Herzkrämpfe, Mus-kelflimmern, Asthma, Blutleere, zur Erhöhung des Ver-hältnisses von HDL-Cholesterin zum gesamten Serum-Cholesterin im Blut und zur Eindämmung von Myocard-In-farkten.
Auch sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll in der Behandlung bei Herzversagen durch Blutstau und bei peripheren Gefäßerkrankungen (z.B. Raynaud-Krankheit), als Wirkstoff gegen Thrombose und gegen Atherosklerose, in der Behandlung bei Herzhypertrophie (z.B. hypertro-phische Cardiomyopathie) und bei pulmonalem Hochdruck, als Zusatzstoff in Lösungen zur Ruhestellung des Herzens bei Herz-Lungen-Bypass-Operationen und als Hilfsmittel in der thrombolytischen Therapie.
Es ist auch anzunehmen, daß die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in der Behandlung von Gefäßerkrankungen des zentralen Nervensystems, z.B. als Wirkstoff gegen Schlaganfall und Migräne und in der Behandlung bei Blutleere im Gehirn und bei subarachnoidalen Blutungen, als auch in der Behandlung bei Verhaltensstörungen des zentralen Nervensystems, z.B. in der Behandlung von psychischen Störungen wie Depressionen, Manien, Angst-zuständen und Schizophrénie oder bei Epilepsie oder zur ünterstützung der Wahrnehmungsfähigkeit, verwendet werden können.
Weiterhin ist anzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel gegen Durchfall, in der Behand-lung von schmerzhaften Menstruationen, bei Ohrenklingeln and anderen Gehör- und vestibulären Erkrankungen, zur Linderung verschiedener Ödem-Arten, zur Umkehrung der Adriamycin-Resistenz, zur Kontrolle des Zellwachsturns and zur Behandlung von grünem Star, Nierenstörungen, Leberschädigungen (z.B. Leberzirrhose), verschiedenen endokrinen hypersekretorischen Zuständen (z.B. Diabetes, Rückenmarks-Paragangliom) , drogenverursachten verlang-samten motorischen Funktionen, Allergien, Ernährungs-störungen im Muskei und bei Krebs verwendet werden können.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in Kombination mit einem ß-adrenergischen Mittel, einem Wirkstoff gegen Rhythmusstörungen, einem harn-treibenden Mittel wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, als auch wie Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Tri-amteren, Amilorid und Spironolacton und Salze solcher Verbindungen, einem Inhibitor des Angiotensin-Umwand-lungs-Enzyms, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salze solcher Verbindungen oder thrombo-lytischen Wirkstoffen wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (GPA), rekombinanter GPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und anisolyliertem Plasminogen-Streptoki-nase-Aktivator-Komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) formuliert werden. Falls solche Kombinations- produkte in festgelegten Dosen formuliert werden, werden in ihnen die erfindungsgemäßen Verbindungen im vorste-hend beschriebenen Dosisbereich und die anderen Arznei-mittel in ihrem bewährten Dosisbereich verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können für den Gebraucn als blutdrucksenkendes Mittel in Form von Zusammen-setzungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixiere für orale Verabreichung oder als sterile LÖsungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichungen formuliert werden. Die Verbindungen der Formel I können auch über ein Hautpflaster oder mittels einer Naseninhalationslö-sung verabreicht werden. Etwa 10 bis 500 mg der Verbin-dung der Formel I werden mit einem physiologisch verträglichen Vermittler, Trager, Exzipienten, Binde-mittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacks-stoff, usw. zu einer in der pharmazeutischen Praxis üblichen Einheitsdosisform vermischt. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitun-gen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosismenge im vorstehend angeführten Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel I können aus den entspre-chenden Verbindungen der Formel II
Figure LU87865A1D00111
II
dargestellt werden. Die Herstellung der razemischen und nicht-razemischen Formen der Verbindungen der Formel II
mit X = CH2 ist für Verbindungen mit in der US-PS 4,752,645 erteilt am 21.Juni
Figure LU87865A1D00121
1988, für Verbindun* gen mit «= OY^ und Y3 = H in der US-PS 4,748,239 erteilt am 31. Mai 1988 beschrieben. Verbindungen der Formel II mit X * $ und R., * OY3 werden gemäß der US-PS 3,562,257 erteilt am 9. Februar 1971 hergestellt. Verbindungen der Formel II mit X = S und
Figure LU87865A1D00122
werden gemäß der US-PS 4,694,002 erteilt air 15. September 1987 hergestellt. Verbindungen der Formel II mit R1 OYj und Y3 i H konnen durch Alkylierung oder Acylierung mittels gewöhnlicher Techniken aus den ent-sprechenden Verbindungen der Formel II mit R, = OH er-halten werden.
Die Verbindungen der Formel II mit R1 * OH kônnen in ihrer nicht-razemischen Form durch Umsetzen der razemi-schen Verbindung der Formel II mit - OH mit einer nicht-razemischen Sâure oder AminosSure
Figure LU87865A1D00123
r in der Z und z, verschieden sind, unter Einsatz herkömmlicher Acylierungsmethoden, wie z.B. Car* bodiimid mit einem Katalysator, wie Dimethylaminopyri-din, aie ein Gemisch der diastereomeren Verbindungen II
mit Rt
Figure LU87865A1D00124
' erhalten werden. Dieses Gemisch der Diastereomeren kann vom Durchschnittafafihmann durch chromatographischa Methoden oder Kristallisation getrennt werden. Die nicht-razemischen Verbindungen der Formel II mit r,j « oh werden aus den gereinigten Diastereomeren durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid oder Natrium-methoxid erhalten.
Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Base (z.B. Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat ) in einem iner-ten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethyl-sulfoxid), gefolgt von der Reaktion mit einer Verbindung der Formel III r2-l, wobei L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt, ergibt das entsprechende Pro-dukt der Formel I.
Nach Wahl kann eine Verbindung der Formel I auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer der Formel III unter Phasentransferbedingungen in einem Ge-misch von Wasser und Dichlormethan oder Toluol in Ge-genwart einer geeigneten Base (z.B. Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid) und eines Katalysators (z.B. Benzyl-trimethylammoniumchlorid oder Tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat) hergestellt werden.
Wahlweise können die Produkte der Formel I mit R·, = OH mittels bekannter Methoden alkyliert oder acyliert werden, urn Produkte der Formel I mit R1 = 0Y3 und Y3 H zu erhalten.
Ein weiteres Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I mit R2 =
Figure LU87865A1D00131
umfaßt die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Di-methylsulfoxid), gefolgt von der Reaktion mit einer Verbindung der Formel
IV
Figure LU87865A1D00141
und ergibt die entsprechende Verbindung der Formel V V
Figure LU87865A1D00142
Figure LU87865A1D00143
Reduktioneiner Verbindung der Formel V durch z.B. katalytische Hydrierung (z.B. Rhodium auf Aluminiumoxid ) ergibt das entsprechende Produkt der Formel I mit der Formel VI
VI
Reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel VI mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton und einem chemischen
Reduktionsmittel (2.B. Natriumcyanoborhydrid) ergibt das entsprecnende Produkt der Formel I mit der Formel VII
VII
Figure LU87865A1D00151
} in der zumindest einer der Y6 - und Y7 -Reste kein Was-serstoffatom ist.
Wahlweise können Verbindungen der Formel I mit R2 =
Figure LU87865A1D00152
durch eine Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid ) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid
Oder Dimethylsulfoxid), gefolgt von der Umsetzung mit einer geeigneten Verbindung der Formel
VIII Ra -L
Figure LU87865A1D00161
oder dargestellt werden.
Die resultierende Verbindung der Formel IX
IX
Figure LU87865A1D00162
kann mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel (z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff) , gefolgt von einer Re-duktion (z.B. unter Verwendung eines chemischen Reduk-
tionsmittel, wie Dimethylsulfid) umgesetzt werden und ergibt die entsprechende Verbindung der Formel X
X
Figure LU87865A1D00171
Figure LU87865A1D00172
Eine Verbindung der Formel X kann mit einem geeigneten Amin der Formel XI hny6 y j in Gegenwart eines Reduktionsmittels (z.B. Wasserstoff unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle oder ein chemisches Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid) behandelt werden, und man erhält das entsprechende Produkt der Formel I.
Es ist auch möglich, eine Zwischenstufe der Formel X mit
Figure LU87865A1D00173
oder
Figure LU87865A1D00174
durch Umsetzen der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XI la
Figure LU87865A1D00181
XI Ib
Figure LU87865A1D00182
zu erhalten.
Verbindungen der Formel I mit R2 =
Figure LU87865A1D00183
konnen durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem alkylierenden Mittel wie Chloracetonitril unter Erhalt einer Verbindung der Formel I mit R2 = -CH2 CN hergestellt werden. Die resultierende Verbindung der Formel I mit R2 = -CH2 CN kann mit einem Alkohol, wie
Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure oder Natriumethoxid, zu einer Verbindung der Formel I mit
Figure LU87865A1D00184
umgesetzt werden. Behandlung dieser Verbindung mit einem Diamin der Formel H2N-CH2 (CH2 )nNHY6 ergibt Verbindungen der Formel I mit
Figure LU87865A1D00185
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene, in denen R3 an die 6- oder 7-Stellung des Benzazepinkerns oder an die 8*· oder 9-Stellung des Benzothiazepinkerns gebunden ist und ein Halogen,aeine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellt, und R4 an den Phenylring in 4-Stellung gebunden und ein Alkoxyrest ist. Speziell be-vorîugt sind Verbindungen mit R3 als eine 6-Trifluor-methyl- oder 7-Methoxygruppe am Benzazepinkern oder als eine 8-Methoxygruppe am Banzothiazepinkern und mit r4 als Methoxygruppe.
Die folgenden Beispiele sind besondere Ausführungsformen dieaer Erfindung.
Beispial 1 0 (trans),3-/2-(DinethylernlnoJ-cyclciieîiyV“1 »3/^/5- < tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid,
Zu einer Suspension von 0,3 g Natriumhydrid (6,3 mmol einer 50%igen öldispersion) in 20 ml trockenem Dimethyl formamid wird 2,0 g (cis)-l,3,4,5-Tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl)-3-methylfc6-(trifluormethyl)-2H-1-benzaze-pin-2-on (5,73 mmol) als Peststoff auf einmal zugegeben.
Die Lösung wird 45 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 1,59 g (6,3 mmol) (trans)-l-Iodo-2-(dimethylamino)-cyclohexan in 12 ml trockenem Dimethylformamid in einem Zeitraum von 15 Minuten zugetropft, Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 70 Minuten auf 75°C erhitzt. Weitere 0,15 g Natriumhydrid und 0,8 g (trans)-l-Iodo-2-(dimethylamino)-cyolohexan werden zugegeben und die Temperatur noch 30 Minuten lang gehalten. Die Lösung wird abgekühlt und das Dimethylformamid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die wäßrige Lösung zweimal mit Ethyl-acetat extrahiert und die vereinten organischen Phasen mit gesättigrer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und ergeben 3,15 g eines halbfesten Stoffes.
Chromatographie über Kieselgel mit 1 % Triethylamin/2 % Methanol/Dichlormethan ergibt 0,74 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Fest-stoffs. Die freie Base wird in Ether gelost und es wird mit
Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugesetzt, was einen weißen Niederschlag ergibt. Die Lösung wird eingeengt und zweimal zum Entfernen des überschüssigen Chlorwasserstoff s mit Ether gewaschen. Der verbleibende weiße Feststoff wird aus Isopropanol/Isopropylether umkri-stallisiert und ergibt 0,68 g der Titelverbindung; Fp. >250°C.
Analyse ber. für C2 7H3 4 ClF3 N2 02 · 1.5H2 0: C 62,51; H 6,77; N 5,40; Cl 6,83; F 10,99 Gef.î C 62,59; H 6,84; N 5,30; Cl 6,70; F 10,99.
Beispiel 2
(cis )-1-(2-( Dimethyl amino ) -propyl J -1,3,4,5 -tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A
Eine gerührte Lösung von 3,0 g (8,69 mmol) (cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-4 - ( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 90 ml 2-Butanon wird mit 1,7 g (10,75 mmol) N,N-Dimethyl-2-chlor-l-(methyl)-ethylamin, gefolgt von 3,0 g (2,17 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat behandelt und unter Rück-fluß erhitzt. Nach etwa 2 Tagen Erhitzen ist immer noch eine bedeutende Menge (cis ) -1,3,4,5-Tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trifluormethyl ) -2H-l-benz-azepin-2-on vorhanden. Weitere 1,2 g N,N-Dimethyl-2-chlor-1-(methyl)-ethylamin und 2,2 g Kaliumcarbonat werden zugesetzt und das Erhitzen einen Tag lang fort-gesetzt. Nach dem Abkühlen werden die Feststoffe abfil-triert, mit 2-Butanon gewaschen, und die vereinten Filtrate eingeengt. Der Rückstand wird mit 90 ml Ethyl-acetat und 30 ml Wasser geschüttelt, die Phasen ge-trennt, und die Ethylacetat-Phase mit jeweils 30 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge-trocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, das Einengen wiederholt, der Rückstand durch Abpumpen getrocknet, was 3,86 g eines Fëststoffs ergibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropylether erhält man 1,05 g eines Fëststoffs; Fp. 154-157°C (Sublimationspunkt 152°C). DC: Hauptpro-dukt: Rf=0,51, Nebenprodukt: Rf=0,42 (90:10 Dichlorme-than/Methanol) ; Hauptprodukt: Rf=0,27, Nebenprodukt: Rf=0,17 (30:70 Aceton/Hexan).
Das vorstehend beschriebene Material wird über 40 g Kieselgel mit 30:70 Aceton/Hexan chromatographiert und ergibt 0,6 g des einzelnen Isomers in Form eines farb-losen Fëststoffs: Fp. 159-161°C.
Analyse ber. für C24H29F3N2O2 : C 66,34; H 6,73; N 6,45 gef.: C 66,50; H 7,02; N 6,32
Der Rückstand der zweiten Umkristallisation aus Isopropylether und Fraktionen der vorstehend beschriebenen Chromatographie, die reich am Isomer A sind, werden vereint, chromatographiert und ergeben weitere 0,36 g des identischen Materials.
Die zwei Chargen werden vereint (zusammen 0,92 g), in 25 ml trockenem Methanol suspendiert, mit 0,45 ml 5 N ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das Lösungsmittel abgezogen. Der sirupöse Rückstand wird unter Ether verrieben, eingeengt und durch Abpumpen ge-trocknet. Dieser Vorgang wird wiederholt und ergibt 0,92 g des farblosen, nicht-hygroskopischen Titel-Hy-drochloridsalzes; Fp. 101-104°C (Schaumbildung), Sintern bei 88°C. DC: Rf=0,40 (40:60 Aceton/Hexan) ; Rf=:0,25 ( 8:1:1 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure ) .
Analyse ber. für C2 4 H2 9 F3 N2 02 · HC1· 0,5 H2 O : C 60,05; H 6,51; N 5,84; Cl 7,39 gef.: C 59,93; H 6,87; N 6,04; Cl 7,14.
Beispiel 3
( cis )-1-(2-( Dimethylamino ) -propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6 - ( trif luonnethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Die Isopropylether-Mutterlauge der Kristallisation der f reien Base von Isomer A in Beispiel 2 wird eingeengt, der Rückstand im Ölpumpenvakuum getrocknet und ergibt 2,4 g eines wachsartigen Rückstands. DC (40:60 Aceton/Hexan) dieses Materials zeigt eine 40:60-Mischung von Isomer A und Isomer B.
Das Gemisch wird über Kieselgel mit 40:60 Aceton/Hexan chromatographiert und ergibt 0,49 g der Base des Isomers B als einen wachsartigen Feststoff. DC: Rf=0,19 (40:60 Aceton/Hexan). Die Lösung der Base (0,48 g) in Methanol wird mit 0,24 ml 5 N ethanolischem Chlorwasserstof f behandelt, und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird unter Ether verrieben, eingeengt und durch Abpumpen getrocknet. Dieser Vorgang wird wiederholt und ergibt 0,50 g eines farblosen, leicht hygroskopischen Hydro-chloridsalzes? Fp. 83-86°C (Schaumbildung), Sintern bei 76°C. DC: Rf=0,22 (40:60 Aceton/Hexan) .
Analyse ber. für C24 H29 F3 N2 02 · HCl· 0,5 H20: C 60,05? H 6,51? N 5,84? Cl 7,39 gef.: C 60,30? H 7,00? N 5,62? Cl 7,17.
Beispiel 4
( cis )-1-( 2-Amino-l-methylethyl )-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benz-azepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
A) (cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-a,3- dimethyl-2-oxo~6-(trif luormethyl ) -lH-l-benzazepin- 1-acetonitril, schneller laufendes Isomer
Zu einer Suspension von 0,22 g Natriumhydrid (5,37 mmol einer 60%igen Öldispersion) in 15ml.trockenem Dimethylformamid wird 1,50 g (4,29 mmol) (cis)-3-Methyl-4- (4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und 0,42 ml (5,37 mmol) 2-Chlorpropionitril unverdünnt zugesetzt. Die Lösung wird bei 0°C 10 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur 15 Minuten lang und auf 45 °C 90 Minuten lang erwärmt. Weitere 50 mg Na-triumhydrxd und 0,15 ml 2-Chlorpropionitril werden zugesetzt und die Lösung bei 45°C 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wird mit 1 M Ammoniumchlorid abgeschreckt, und das Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ether und 1 M Ammonium- chlorid verteilt, und die organische Phase mit ge-sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet ( Magnesiumsulfat ) , eingeengt und ergibt einen braunen schaumigen Feststoff, der mit dem Rohpro-dukt eines ähnlichen 1,68 mmol-Ansatzes vereint wird. Das Rohprodukt besteht aus zwei Diastereome-ren des Produkts, die als das schneller laufende Isomer (FMI; Rf=0,74; 50 % Ethylacetat/Hexan) und als das langsamer laufende Isomer (SMI; Rf=0,66; 50 % Ethylacetat/Hexan) bezeichnet werden. Der Feststoff wird über Kieselgel chromatographiert (60 % Ether/Hexan) und ergibt 0,90 g des reinen FMI in Form eines weißen Feststoffs. Die Chromatographie liefert auch 0,34 g des annähernd reinen SMI, das in heißem Hexan mit 5 % Isopropylether aufge-löst wird und beim Abkühlen 0,29 g reines SMI in Form von hexagonalen Prismen ergibt; Fp. 166-168°C. Chromatographie der gemischten Fraktionen ergibt weitere 0,44 g reines FMI (zusammen 1,34 g) und 0,31 g reines SMI (zusammen 0,60 g).
B ) ( cis ) -1 - ( 2 -Amino-1 -methylethy 1 )-1,3,4,5 -tetrahydro-
4-( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Eine Lösung von 0,87 g (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-a,3- dimethyl-2-oxo-6-( trif luormethyl ) -lH-l-benzazepin-l-acetonitril, schneller laufendes Isomer (2,16 mmol) und 0,87 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid in 125 ml Methanol/Ammoniak (1:1) wird unter einem Wasserstoff-druck von 352 kPa (50 psi) 25 Stunden lang hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite zweimal mit Methanol gewaschen, und die vereinten Filtrate eingeengt. Der halbfeste Rück-stand wird in Dichlormethan aufgenommen, durch
Celite filtriert, eingeengt und ergibt 0,89 g eines weißen schaumigen Feststoffs. Zu einer Lösung von 0,34 g dieses Stoffes in Ether wird Chlorwasser-stoff-gesättigter Ether zugesetzt. Die milchig-trübe werdende Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und erneut eingeengt. Die-ser Rückstand wird wiederum in 1 ml Methanol auf-genommen, 20 ml Ether werden, gefolgt von 20 ml Hexan, zugesetzt, und die Lösung abgekühlt. Der weiße Feststoff wird filtriert, getrocknet und ergibt 0,30 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 157-162°C (Schaumbildung). Analyse ber. für C2 2 H2 6 C1F3 N2 02 · 0,21H20: C 59,15; H 5,96; N 6,27; Cl 7,93; F 12,76; gef.: C 59,15; H 6,10; N 6,04; Cl 7,84; F 12,78.
Beispiel 5
( cis ) -1- [ 2 - ( Dimethylamino ) -1-methyl ethyl ]-1,3,4,5-tetrahydro-4- {4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Eine Lösung von 0,62 g (cis )-1-{2-Amino-l-methylethyl ) -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B (1,52 mmol; siehe Beispiel 4) und 1,3 ml 37%igem wäßrigem Formaldehyd in 10 ml Acetonitril wird auf einmal unter Rühren auf 0,31 g festes Natriumcyano-borhydrid gegossen, sodann 0,16 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang ge-rührt, weitere 0,16 ml Essigsäure zugesetzt und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Ether und 5%iges Kalium-carbonat in Wasser werden zugesetzt, die Mischung ver-teilt, die organische Phase mit gesättigter Koch-salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,84 g eines dicken Öls. Chromatographie über Kieselgel mit 2 % Methanol/1 % Triethyl-amin/Dichlormethan ergibt 0,30 g der reinen freien Base der Titelverbindung. Dieser Stoff wird in Ether aufgelost, Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt, die weiße Suspension eingeengt, und der Rückstand wird zweimal in Methanol auf gelost und eingeengt. Dem glas-artigen Feststoff wird heißer Isopropylether zugesetzt, sodann heißes Methanol bis zum Auflösen des Feststoffs zugetropft. Die Lösung wird filtriert, heißer Isopropylether bis zu einer beständigen Trübung zugesetzt, und die Lösung abgekühlt. Der wachsartige Niederschlag wird filtriert, im Vakuum getrocknet und ergibt 220 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. >220°C.
Analyse ber. für C24H30C1F3N202 · 0,60 H20: C 59,84; H 6,53; N 5,81; C3_7,36; F 11,83; gef.: C 59,84; H 6,52; N 5,76; Cl.7,27; F 11,93.
Beispiel 6 -
( cis ) -1- [ 2 - ( Dimethy lamino ) - 1-methy lethy 1 ] -1,3,4,5 -tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A
A) ( cis )-1-( 2-Amino-l-methylethyl )-1,3,4,5-tetrahydro- 4-( 4-methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trif luormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 0,60 g (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -a, 3-dimethyl-2-oxo-6- ( trif luormethyl) -lH-l-benzazepin-l-acetonitril, langsamer laufendes Isomer (1,49 mmol) und 0,49 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid in 125 ml Methanol/
Ammoniak (1:1) wird unter einem Wasserstoffdruck von 352 kPa (50 psi) 20 Stunden lang hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite zweimal mit Methanol gewaschen, und die vereinten Filtrate eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, durch Celite gefiltert, eingeengt und ergibt 0,56 g der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs.
B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethylJ-1,3,4,5-
tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(tri-fluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid Isomer A
Eine Lösung von 0,56 g rohem (cis)-1-(2-Amino-l-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphe-nyl ) -3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,38 mmol) in 10 ml Acetonitril, die 1,2 ml 37%iges wäßriges Formaldehyd enthält, wird unter Rühren auf 0,28 g testes Natriumcyanoborhydrid (4,44 mmol) gegossen, sodann 0,145 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, weitere 0,145 ml_Essigsaure zugesetzt und erneut 30 Minuten gerührt. Das.Reaktionsgemisch wird zwischen Ether und 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt, die organischen Phasen mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesium-sulfat), eingeengt und ergeben 0,70 g Ö1. Dieser Stoff wird über Kieselgel (1 % Methanol/0,5 % Tri-ethylamin/Dichlormethan) flash-chromatographiert und ergibt 0,32 g der reinen freien Base der Titelverbindung in Form eines schaumigen Feststoffs. Dieses Material wird in Ether aufgelost, Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugesetzt und ergibt einen weißen Niederschlag. Der Ether wird abgezogen, der Feststoff in Methanol aufgelost, und die Lösung eingeengt. Der Feststoff wird wieder in
Methanol aufgelöst und die Lösung durch Celite filtriert und eingeengt. Der Feststoff wird in 2 ml warmem Methanol aufgelöst, heißer Isopropylether bis zum ßestehenbleiben einer Triibung zugesetzt, die Lösung abgekühlt, und der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Es ergeben sich 0,27 g der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs; Fp. >220°C.
Analyse ber. für C2 4 H3 0 C1F3 N2 02 · HC1 : C 61,20; H 6,42; N 5,95; Cl 7,53; F 12,10; gef.ï C 61,15; H 6,52; N 5,88; Cl 7,71; F 11,78.
Beispiel 7 [ 3 R -[1(R * )/3α,4α ]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -1-[ ( l-methyl-2-pyrrolidinyl) -methyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-mono-hydrochlorid » A) R-N- (t-Butoxy carbonyl) -2-pyrrolidinmethanol
Zu· einer Lösung von R^-Pyrrolidinmethanol (5,0 g; 50 mmol) in trockenem Dichlormethan (125 ml) wird bei 0°C eine Lösung von Di-t-butyl-dicarbonat (13 g; 59,5 mmol) in 50 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft. Es entsteht sofort eine Kohlendioxid-Gasentwicklung.
Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für weitere 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und die Titelverbindung wird in Form eines leicht gelben viskosen 01s (13 g) er~ halten. Das Rohprodukt wird in der nâchsten Reak-tion ohne weitere Reinigung verwendet.
B ) R-N-Methyl-2-pyrrolidinmethanol
Lithiuinaluminimnhydrid (7,6 g; 200 mmol) wird in kleinen Portionen zu trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0 bis 5°C gegeben. Sodann wird eine
Losimg von R-N-(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrroli-dinmethanol (13 g roh, 50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter heftigem Rühren über einen Zeitraum von 45 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0°C wird das Reaktionsgemisch 16 Stun-den zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekiihlt und das überschüssige Hydrid durch langsames Zusetzen von gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung zerstört. Die Zugabe wird so lange fortgeführt, bis alle anorganischen Salze in Form eines weißen Granulats ausfallen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (500 ml) verdiinnt, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung in Form eines farblosen 01s (5,7 g). Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
C ) R-2- (Chlormethyl)-1-methylpyrrolidin-hydrochlo- rid
Zu einer Lösung von R-N-Methyl-2-pyrrolidin-methanol (2,0 g; 17,4 mmol) in Chloroform (18 ml) wird bei 0°C Thionylchlorid (0,74 g; 52,1 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekiihlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Riickstand wird aus Aceton/Ether umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Feststoffs (1,14 g).
D) [3 R -[1(R*),3α,4α]]-!-[( l-Methyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -3- {hydroxy) -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-me-thoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Natriumhydrid (0,19 g; 8,1 mmol) wird einer Lösung von ( 3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-( trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (1,05 g, 3,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine
Stunde gerührt, sodann R-2-(Chlormethyl)-1-me-thyl-pyrrolidin-hydrochlorid (0,78 g; 4,5 mmol) zugesetzt, und die Mischung eine Stunde lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekiihlt, mit gesättigtem wäßrigem Kaliumbicarbonat abge-schreckt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert.
Die vereinten Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesium-sulfat) und aufkonzentriert. Die rohe gelbe Flüs-sigkeit wird über Kieselgel mit 1 bis 3 % Methanol in" Dichlormethan extrahiert und ergibt die Titel.-verbindung in Form einer zähen Flüssigkeit (0,24 g).
E) [3 R -{1(R * ),3α,4α] ]-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-l-[ (l-methyl-2-pyr-rolidinyl ) -methyl ] -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benz-azepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung von (3 R -[l(R*),3a,4a]]-l-[ ( l-Methyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -3- ( hydroxy ) - 1,3,4,5-tetrahydr 0-4 - ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (0,24 g; 0,54 mmol), Essigsäureanhydrid (0,27 g; 2,68 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g; 1,07 mmol) in trockenem Dichlormethan (6 ml) wird bei Raumtempe-ratur 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert, auf eine Kieselgelsäule gegossen, mit 1 bis 3 % Methanol in Dichlormethan eluiert und ergibt die freie Base der Titelverbindung. Das zähe Ö1 wird in Ether aufgelost und mit einer gesättigten, etherischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Der weiße Nie-derschlag wird aus Toluol/Hexan umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,23 g); Fp. 158-162°C.
[a]0=+126,8° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C2 6 H3 0 F3 C1N2 04 · l,0H2O: C 57,31; H 5,92; N 5,14; F 10,46; Cl 6,51; gef.: C 57,63; H 5,68; N 5,23; F 10,21y Cl 6,34,-
Beispiel 8 [3 R — £ 1 (S*) ,3α,4a] ]-3-(Acetyloxy)-l-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl ) ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid A) S-2- (Dimethylamino) - 3-phenyl-1 -propanol -.
In. eine Lösung von S-2-Amino-3-pheny1-1-propanol.
(6,0 g; 4,0 mmol) und 37%igem wäßrigem Formaldehyd (20 ml) in Acetonitril (200 ml) wird unter Rühren Natriumcyanoborhydrid (4,0 g; 64 mmol) in kleinen Portionen eingetragen. Das* Gemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann zu der Lösung Eisessig bis zum neutralen Reagieren eines pH-Papiers zugetropft.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wobei gelegentlich zum Einstellen eines neutralen pH-Wertes Eisessig zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird dann aufkonzentriert, und das zurückbleibende Ö1 mit 2 N Kaliumhydroxid (250 ml) verdünnt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten Extrakte mit 1 N Kaliumhydroxid gewaschen und mit 1 N wäßriger Salzsäure dreimal extrahiert. Die Säureextrakte werden ver-eint, mit festem Kaliumhydroxid neutraliseert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergeben die Titelverbindung in Form eines zähen Öls (6,48 g).
B ) S-1 -Chlor-2- (dimethylamino ) -3-phenylpropan- hydrochlorid
Zu S-2-(Dimethylamino)-3-pheny 1-1 -propanol ‘ (3,0 g; 16,7 mraol) in Chloroform (20 ml) wird bei 0°C Thionylchlorid (5,97 g; 50,2 mmol) getropft.
Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Rück-fluß erhitzt und dann unteir reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ace-ton/Ether umkristallisiezrtr und ergibt die Titelverbindung in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs (2,38 g; Fp. 167,5-168,5°C).
C) [3 R -[1(S * ),3α,4a]]-l-[2-(Dimethylamino)-3- phenylpropyl]-3-( hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin- 2-on
Natriumhydrid (0,22 g; 9,0 mmol) wird einer Lösung von ( 3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-( trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (1,05 g; 3,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine
Stunde gerührt, sodann (S)-I-Chlor-2-(dimethyl-amino)-3-phenylpropan-hydrochlorid (0,89 g; 4,5 mmol) zugesetzt, und das Gemisch 2 Stunden auf 85° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Aufkonzentrieren wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 30 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert' und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (1,16 g).
D)' [3 R -[1(S *) , 3a,4a]}-3-(Acetyloxy)-l-[2-(dime- thylamino ) -3-phenylpropyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2 -on-monohydrochlorid
Eine Lösung von [3 R -[ 1 (S*),3a,4a] ]-l-[2-(dime-thylamino ) -3-phenylpropyl ] - 3- {hydroxy )-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (1,16 g; 2,26 mmol), Essig-säureanhydrid (1,16 g; 11,32 mmol) und 4-Dimethyl-aminopyridin (0,55 g; 4,53 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert, auf eine Kieselgelsâule gegossen, mit 5 bis 25 % Ethylacetat in Hexan eluiert und ergibt die freie Base der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums. Die freie Base wird in Ether auf gelost, ein überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung zugegeben und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,96 g); Fp. 144-147°C.
[a]D=+52,40° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C3 ^ H3 4 ClF3 N2 04 · 0,76H2 0: C 61,56; H 5,92; N 4,63; Cl 5,86; F 9,42; gef.ï C 61,60; H 6,00; N 4,59; Cl 5,93; F 9,23.
Beispiel9 [3 R ~[1(R*) ,3α,4a] ]-3-(Acetyloxy)-l-[2-(dimethylamino)- 3-phenylpropyl ] -1,3,4,5 -tetrahydro- 4.„ ( 4-methoxypheny 1 ) -6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid A) R-2- ( Dime thylamino) -3-phenyl-1 -propanol
Zu einer Lösung von R-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (6 g; 40 mmol) und 37%igem wäßrigem Form-aldehyd (20 ml) in Acetonitril (200 ml) wird unter Rühren Natriumcyanoborhydrid (4,0 g; 64 mmol) in kleinen Port ionen gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, sodann Eisessig zugetropft, bis die Lösung auf pH-Papier neutral regiert. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wobei gelegentlich zum Erhalt des neutralen pH-Werts Essigsâure zugetropft wird. Das Reaktionsge-misch wird dann aufkonzentriert, und das zurück-bleibende Ö1 mit 2 N Kaliumhydroxidlösung (250 ml) verdünnt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extra-hiert, die vereinten Extrakte mit einer 1 N Kaliumhydroxidlösung gewaschen und mit einer 1 N Salzsäurelösung dreimal extrahiert. Die Saureex-trakte werden vereint, mit festem Kaliumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergeben die Titelverbindung in Form eines zähen 01s (6,23 g).
B ) R-1 -Chlor-2- (dimethylamino) -3-phenylpropan-hydro-chlorid
Zu R-2- (Dimethylamino) -3-phenyl-1 -propanol (3,0 g; 16,7 mmol) in Chloroform (20 ml) wird bei 0°C Thionylchlorid (6,0 g; 50,2 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß er-hit2t, sodann unter reduziertem Druck zur Trockne eingee-ngt. Der Riickstand wird aus Aceton/Ether um-kristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs (2,27 g; Fp. 170-171,5°C).
C) [3 R -[1(R * ),3α,4a]]-l-[2-(Dimethylamino)-3- phenylpropyl ] -3- ( hydroxy )-1,3,4., 5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin- 2-on
Natriumhydrid (0,13 g ; 5,4 mmol) wird einer Lösung ·· voru (3 R-c i s ) -3 -Hydroxy- 4-(4 -methbxypheny 1 )-6-( trif luormethyl )-2H'-l-benzazepin-2-on (0,70 g; 2.0 mmol) in-trockenem DimethylformamicL (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine
Stunde geriihrt, sodann R—l-Chlor-2-(dimethyl-amino )-3-phenylpropan-hydrochlorid (0,60 g; 3.0 mmol) zugesetzt, und die Mischung 2,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abge-kühlt, mit Wasser abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid und einmal mit gesättigter KochsalzlÖsung gewa-schen, filtriert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird iiber eine Kieselgelsäule mit 20 bis 50 % Ethylacetat in Hexan extrahiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,60 g).
D) [3 R -[1(R*),3a,4a]]-3-{Acetyloxy)-1-[2-(dimethyl-amino)-3-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin- 2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung von [3 R -[1(R*),3a,4a]]-l-[2-(di-methylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6 - {trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (1,0 g; 1,95 mmol), Acetanhy-drid (1,0 g; 9,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,48 g; 3,90 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wird bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert, auf eine Kieselgelsäule gegossen, mit 5 bis 25 % Ethylacetat in Hexan eluiert und ergibt die freie Base in Form eines weißen Schaums. Die freie Base wird in Ether aufgelost, ein Überschuß etherischer Chlorwasserstofflösung zugesetzt und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,61 g); Fp. 146-150°C. [a]0-+137,3° (0=1,0, Methanol).
Analyse ber. für C31 H34C1F3N204 · 0,56-H20: C 61,93; H 5,89; N 4,66; Cl 5,90; F 9,48; gefC 62,02; H 6,21; N 4,67; Cl 5,83; F 9,33.
Beispiel 10 (3R-cis)-1-/"2- (Dimethylamino) -2-methylpropyl7-1 ,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die folgende Darstellung wird unter Argon als Schutzgas durchgeführt. Eine gerührte Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4- {4-methoxyphenyl ) -6- ( trifluormethyl ) -2H-1- benzazepin-2-on (2,5 g; 7,12 mmol) in 75 ml Dimethyl-formamid wird mit 0,3 g (7,5 mmol) 60%igem Natriumhydrid behandelt und für eine weitere Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wird eine getrocknete Toluollösung von l-Chlor-2-(dimethylamino)-2-methylpropan (entstanden aus 3,75 g (21,8 mmol) des Hydrochloridsalzes durch Umsetzen mit Kaliumcarbonat in Toluol) gegeben, und das Gemisch wird in einem Ölbad auf 71 bis 78° C 1,25 Stunden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Großteil des Dimethylform-amids unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei 0,2 mm Hg entfernt, und der Rückstand wird mit 125 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser geschiittelt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser (zweimal 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Ether suspen-diert, wiederum eingeengt, und der Feststoff durch Abpumpen getrocknet; Gewicht 3,33 g—Dies wird mit 0,64 g eines Produktes eines früheren Ansatzes vereint, in_-Ether auf gelost, gefiltert und eingeengt v Der feste Rückstand (3,94 g) wird mit 60 ml Ethylacetat und 40 ml. Wasser, das 17 ml. einer 1 N Salzsäure enthält, geschüt-telt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase mit 40 ml Wasser extrahiert. Die. vereinten wäßri-gen Phasen werden mit Ether gewaschen (die Waschflüs-sigkeit wird verworfen), auf 40 ml Ethylacetat gegeben, 19 ml 1 N Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch geschüttelt und getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (zweimal 30 ml) extrahiert, die vereinten Ethylacetatphasen mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), bei einem Druck bis zu 0,2 mm Hg eingeengt und ergibt 3,66 g Feststoff. Nachfolgende Kristallisation aus. 25 ml heißem Isopropanol ergibt einen farblosen Stoff (freie Base der Titel-verbindung) mit einem Gewicht von 2,36 g; Fp. 157-159°C (Sintern bei 155°C).
Analyse ber. fiir C2 4 H2 g F3 N2 03 C 63,98? H 6,49? N 6,22? F 12,65? gef.: C 64,17? H 6,53? N 6,08? F 12,93.
Die Base (2,34 g) in 50 ml Ethylacetat wird mit 1,2 ml 5 N ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das Lösungsmittel bis zu einem Druck. von 0,2 mm Hg ab-gezogen. Der fast feste Riickstand wird unter Ethylether verrieben, und das Einengen wiederholt, was nach Trocknen durch Abpumpen zu 2,67 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs führt? Fp. 90-93°C (Schaumbildung), Sintern bei 82° C.
[cc]d=+114° (c=l,Q, Methanol).
Analyse ber. für C2 4 H29 F3 N2 03 HCl*0,5H90 C 58,12? H 6,30? N 5,64? Cl 7,15? gef.: C 58,06? H 6,53; N 5,37; Cl 7,00?
Beispiel 11
(3R-cis)-1-/2- ( Dime thy lamino) -1 -phenylethyl7~1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A
Eine toluolische Lösung von N,N-Dimethyl-2-chlor-2-phe-nylethylamin wird durch Verteilen von 3,59 g des Hy-drochloridsalzes (16,3 mmol) zwischen 15 ml Toluol und 100 ml wäßrigem Natriumbicarbonat hergestellt. Die wäß-rigen Phasen werden mit weiteren 10 ml Toluol gewaschen, und die vereinten organischen Phasen getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Zu einer gerührten Suspension von 0,75 g Natriumhydrid (15,6 mmol einer 50%igen Öldispersion) in 30 ml trockenem Dimethylform-amid werden 5,0 g (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-inethoxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (14,2 mmol) im Ganzen als Feststoff zugesetzt. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 70°C erhitzt, und die toluolische Lösung von N,N-Dimethyl-2-chlor-2-phenylethylamin wird über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft. Eine Lösung von 1 g des vorstehend be-schriebenen Hydrochloridsalzes (4,5 mmol) und 0,51 g Kalium-t-butoxid (4,5 mmol) wird in 5 ml Dimethylform-amid 2 Minuten gerührt und zu der Alkylierungsreaktion gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 70°C für weitere 2,25 Stunden gerührt und mit wäßrigem Natrium-bicarbonat abgeschreckt. Die Lösungsmittel werden im Hochvakuum und unter leichtem Erwärmen entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem leicht gelben, schaumigen, gummiartigen Stoff eingeengt. Das Rohprodukt wird in 25 ml Ether auf gelost, mit (3R-cis) -3-Hydroxy- 4-.( 4-methoxyphenyl) -6- (trif luormethyl) -2H—1 -benzazepin- 2-on geimpft, abgekühlt und ergibt nach Filtration 0,25 g (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-mettLOxyphenyl)-6- __ (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on. Das Einengen der Mutterlauge ergibt 7,23 g eines schaumigen Fest-stoffs, der über Kieselgel (2 % Methanol/0,5 % Tri-ethylamin/Dichlormethan) extrahiert wird und 1,90 g reines FMI (schneller laufendes Isomer) in Form eines leicht gelben schaumigen Feststoffs ergibt. Eine Lösung von 0,41 g reinem FMI wird in Ether auf gelost und mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether behandelt. Der weiße Feststoff wird filtriert, zweimal mit Ether gewaschen, an der Luft getrocknet und ergibt 0,41 g weißen Fest-stoff. Dieser Stoff wird in 2 mi Isopropanol/6 ml Iso-propylether unter Erwärmen aufgelöst, und die Lösung wird von einer kleinen Menge unlöslichen Materials ab-filtriert. Das Filtrat wird mit Hexan behandelt, und der entstehende weiße Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und ergibt 0,39 g der Titelverbindung? Fp. 136-142°C.
[a]0=+146,2° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2a H3 0 C1F3 N2 03 · 0,52 Mol H20; C 61,77? H 5,75? N 5,14? Cl 6,51? F 10,47? gef.î C 61,77? H 6,02? N 5,26? Cl 6,46? F 10,63.
Beispiel 12
(3R-cis) -1-/2- (Dimethylamino) -l-phenylethyl7-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trifluor-methyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Aus der Chromatographie von (3R-cis) -l-/2-(Dimethyl-amino ) -1-phenylethyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- {4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A, werden keine Fraktionen mit reinem SMI (langsamer laufendes Isomer) erhalten. Fraktionen, die SMI, verunreinigt mit FMI und (3R-cis)-3-Hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on enthalten, werden gesammelt, eingeengt und ergeben 3,40 g rohes SMI. Dieser Stoff wird nochmals über Kieselgel (2 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlor-methan) chromatographiert und ergibt 0,81 g SMI, das Spuren von FMI und bedeutende Mengen (3R-cis)-3-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on enthâlt. Dieser Stoff wird auf 6 Platten zur präparativen Dünnschichtchromatographie (5 .% Methanol/Diehl ormethan) chromatographiert, die Hauptbande herausgeschnitten, zweimal mit 5 % Methanol/1 % Tri-ethylamin/Dichlormethan extrahiert, die vereinten Extrakte eingeengt und ergibt 0,41 g der reinen freien Base der Titelverbindung. Dieser Stoff wird in Ether gelost, zum Beseitigen der Trübung durch Celite fil-triert und Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugesetzt. Der entstehende weiße Feststoff wird filtriert, zweimal mit Ether gewaschen, an der Luft getrocknet und ergibt 0,42 g der Titelverbindung in Form eines weißen Fest-stoffs; Fp. 165-171°C. [a]D =+221,8° (c=d, Methanol).
Analyse ber. für C2 8 H3 0 N2 03 C1F3 · 0,49 H20; C 61,84; H 5,74; N 5,15; Cl 6,51; F 10,48; gef.: C 61,84? H 5,81; N 5,07; Cl 6,12; F 10,18.
Beispiel 13 [3 R -[1(S*),3a,4a]J-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -6- ( tri-f luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A) S-N- (Benzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinmethanol
Pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat (41 g? 297 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung von (S)-2-Pyrrolidinmethanol (6 g; 59,32 mmol) in Aceton (120 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und Benzylchlorformiat (16,94 ml? 118,6 mmol) zugetropft. Nach 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser ver-dünnt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat ) und aufkonzentriert. Das rohe Ö1 wird über Kieselgel mit 25 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung 2 (12,22 g) in Form eines schwach gelben 01s.
B) S -1~( Benzyloxycarbonyl )-2-( brommethyl )-pyrroli-din
Triphenylphosphin (4,46 g; 17 mmol) und Kohlen-stofftetrabromid (5,64 g; 17 mmol) werden zu einer Lösung von S-N- (Benzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinme-thanol (2 g; 8,5 mmol) in Ether (100 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 19 Stunden ge-rührt, abgekühlt, und die ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert. Die verbleibenden Feststoffe werden mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird kon-zentriert und durch Chromatographie über eine Kieselgelsâule mit 10 bis 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Es entsteht die Titelverbindung (2,11 g) in Form eines farbiosen 01s.
C) [3 R -(1(S*) ,3α,4a]]-l-[ (Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] - 3-hydroxy-1,3,4,5-tetra-hydro-4-{ 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g; 2,3 mmol) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,066 g; 2,7 mmol) in Dimethylformamid (23 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird S '-1- (Benzyloxycarbonyl )-2-(brommethyl ) -pyrrolidin (0,97 g; 3,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden auf 65°C erhitzt, und sodann werden weitere Mengen an Natriumhydrid (0,028 g; 1,14 mmol) und S -l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)-pyrrol (0,33 g; 1,14 mmol) zugefügt.
Nach einer weiteren Stunde bei 65° C wird das Ge-misch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimai mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Ex-trakte werden vereint, mit 10%igem wäßrigem Li-thiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsul-fat) und konzentriert. Der rohe Rückstand wird über eine Kieselgelsâule mit 20 bis 40 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelver-bindung (0,8 g).
D) [3 R — [ 1 (S* ) ,3a, 4a] ]-3-Acetoxy-l-[ (1-benzyiaxycar-bonyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzaze-pin-2-on N,N-Dimethylaminopyridin (0,45 g; 3,7 mmol) wird einer Lösung von [3 R -[l(S*),3a,4a]]-l-[ (benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4 - ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (1,14 g; 1,85 mmol) und Acetanhydrid (0,87“ml; 9,24 mmol) in; Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur, 4 Tage gerührt, auf Kieselgel (60- mesh) adsorbiert und über eine Kieselgelsâule mit 10 bis 40 % Ethylacetat in Hexan flash-chroma-tographiert. Es entsteht die Titelverbindung (0,68 g) in Form eines zähen Öls.
E) [3 R ~[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetoxy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinyl-me-thyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Ammoniumformiat (0,23 g; 3,64 mmol) wird im ganzen einer Suspension von 10 %igem Palladium auf Aktiv-, kohle (0,05 g) und [3 R ~[1(S*),3α,4α]]-3-acetoxy- 1 -£( 1 -benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl) -methylj- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,48 g; 0,73 mmol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Das Ge-misch wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, nachfolgend abgekühlt und durch Celite gefiltert.
Die verbleibenden Feststoffe werden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, und man erhält einen weißen Schaum, der in Ether aufgelöst wird und mit einem Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung behandelt wird. Die Lösung wird auf konzentriert und aus Toluol/Hexan kristal-lisiert und ergibt die Titelverbindung (0,325 g) in
Form eines gebrochen-weißen Feststoffs; Fp. 217- ___ 219°C. [a]0 =+78,7« (c=l ,0,‘ Methanol). "C7
Analyse ber. för C2 5 H27 F3 N2 04 · HC1'· 0,29 H2 0;
Cr58,06; H 5,37^; N'5,42; CU6r86? F 11,02; gef.: C 58,37; H 5,57; N 5,54; CL_7,05; F 10,58.
Beispie-1 14· [3 R — £ 1 (S*) ,3α;4α] ]-3-(Acetoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -1-[ ( l-methyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl] -6-(trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid A ) S-N- ( t-Butyloxycarbonyl ) -2-pyrrolidin-methanol
Zu einer Lösung von S-2-Pyrrolidinmethanol (10 g? 100 mmol) in trockenem Dichlormethan (250 ml) wird bei 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (26 g; 119 mmol) in 100 ml Dichlormethan zuge-tropft. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch aufkonzentriert, und man erhält die Titelverbindung (23,5 g) in Form eines zähen Öls.
2) S-N-Methyl-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von S-N-(t-Butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (17,5 g Rohprodukt; 87 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wird bei 0 bis 5°C einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (11,4 g; 300 mmol) zugetropft. Das Gemisch wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Sodann wird es in einem Eiswasserbad abgekühlt, und überschüssiges Hydrid wird durch Zutropfen einer gesättigten Natriumsulfatlösung zerstört. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt'und durch wasserfreies Mag-nesiumsulfat filtreert; Der verbleibende Feststoff wird gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Die ver-einten Filtrate werden unter;· reduziertem Druck aufkonzentriert-und-ergeben ein. gelbes Öl, das destilleert wird und-die Titelverbindung ergibt;
Kp. 97°C/50 mnrHg.
C) S~-2-(Chlormethyl ) -1-methylpyrrolidin
Thionylchlorid (3,28 ml; 45 mmol) wird zu einer ____ Lösung von S-N-Methyl-2--pyrrolidinraethanol. ' (1,73 g; 15 mmol) in Chloroform (15 ml) bei 0 bis 5°C getropft. Das Gemisch wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt und sodann aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird aus Aceton/Ether kristalliseert, und man erhält die Titelverbindung (1,48 g) als Hydrochloridsalz.
D) [3 R — [ 1 (S*) ,3α,4α] ]-1-[ (1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -3-hydroxy-1,3,4,5 -tetrahydro-4- ( 4-methoxy-phenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (3 R -cis ) -3-Hydroxy-4- {4-methoxyphenyl ) -6- ( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,7 g; 2 mmol) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,13 g; 5,4 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde ge-rührt, auf 0°C abgekühlt, und das Hydrochloridsalz von S -2-( Chloromethyl ) - 1-methylpyrrolidin (0,52 g? 3 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rüh-ren bei Raumtemperatur wird weiteres Natriumhydrid (0,012 g; 0,5 mmol) hinzugefiigt. Das Gemisch wird dann für weitere 3 Stunden geriihrt und nachfolgend mit Wasser verdünnt. Es wird dann mit Ethylacetat extrahiert, und das Ethylacetat-Extrakt wird mit 10%igem wäßrigem LithiumchloricL gewaschen, ge-trocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird über Kieselgel mit 2 bis 5 % Methanol iiu Dichlormethan- chr.omatographiert7 und man erhält. die Titelverbindung- (0,65 g) in Form eines weißen Schaums.
E) [3 R -[1(S*),3α,4a]]-3-(Acetoxy)-l,3,4,5-tetra-hydro-4-( 4-methoxyphenyl )-!-[( l-methyl-2-pyrroli-dinyl ) -methyl ] -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin- -2 -on-monohydrochlorid N,N-Dimethylaminopyridin (0,41 g; 3,34 mmol) wird zu. einer Lösung von [3 R -[1(S*),3α,4a]]-!-[(1-Methyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-l, 3,4,5- tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (0,75 g; 1,67 mmol) und Acet-anhydrid (0,79 ml; 8,4 mmol) in Dichlormethan (18 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtempera-tur 24 Stunden gerührt. Es wird auf grobem Kiesel-gel absorbiert und über eine Kieselgelsâule mit 2 bis 3 % Methanol in Dichlormethan flash-chromato-graphiert, und man erhält die Titelverbindung als freie Base. Die freie Base wird in Ether auf gelost und dann mit einem Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Weitere 20 ml Ether werden zugesetzt, die ausgefallenen Salze dekantiert und im Vakuum bei.70°C getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (0,536 g) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 151-154°C.
[a]0=+80,0° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C26H29F3"N204 · HC1* 0,63 H20; C.'58,00; H 5,85; N 5,20; CL.6,59; F 10,59; gef.: C 57,74; H 5,56; N 4,93; Cl 7,01'; F 10,167
Beispiel 15 [3 R -£l(R*) ,3a,4a] ]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -1- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A) R -N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidin-methanol
Benzylchlorformiat (6 ml; 39,5 mmol) wird bei 0°C einer Suspension gepulverten wasserfreien .Kalium-carbonats (13,7 g; 99 mmol) und (R)-2-Pyrrolidin-methanol (2 g; 19,8 mmol) in Aceton (100 ml) zugetropft. Nach einer Stunde wird das Reaktions-gemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet (Magnesium-sulfat), filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Ö1 wird über eine Kieselgelsäule mit 20 bis 60 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (4,57 g).
B) R -l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)-pyrroli-din
Eine Lösung von R -N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrro-lidinmethanol (4,55 g; 19,3 mmol), Triphenylphos-phin (10,2 g; 38,7 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (12,8 g; 38,7 mmol) in Ether (200 ral) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktions-gemisch wird mit Hexan verdünnt und gefiltert. Die Filtrate werden konzentriert und der'Rückstand über eine Kieselgelsâule mit 5 bis 10 ' % Ethylacetat in-Hexan chromatographiert'. Man erhält die Titelverbindung (3,59 g) in. Form., eines farblosen Fest-stoffs.
C) [3 R -[ 1(R*),3α,4a] ]-l-[ ( l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-1,3,4,5 -tetrahydro— 4—( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-{4-methoxyphenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,46 g; 7 mmol) wird einer Suspension von Natriumhydrid (0,25 g; 10,5 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) zugesetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und R -l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brom-methyl)-pyrrolidin (3 g; 10,5 mmol) hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 80° C
erhitzt und weiteres Methanol (0,08 g; 3,5 mmol) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei 80° C wird das Gemisch abgekiihlt und mit Wasser abgeschreckt. Sodann wird es dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit einer 10%igen wäßrigen Lithiumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat ) und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit 1 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (4,32 g), verunreinigt mit unumgesetztem (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-(4-me-thoxyphenyl) -6-(trif luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on.
D) [3 R ~[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4 - ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinyl-methyl ) - 6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid
Ammoniumformiat (1,8 g; 28,3 mmol) wird im ganzen einer Suspension von 10 %igem- Palladium auf Aktiv— kohle (1 g) und [3 R -[1(R*),3α,4α]]-l-[(1-Benzyl— oxycarbonyl-2- ( pyrrolidinyl ) -methyl} -3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl ) -6-trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (3,5 g; 5,66 mmol) in_ Methanol (60 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt, abgekühlt und durch Celite gefiltert. Der verbleibende Feststoff. wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate werden aufkonzentriert und der Rückstand über eine
Kieselgelsäule mit 3 bis 10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert und ergibt die freie Base der Titelverbindung. Die freien Basen werden in Ether aufgelöst und mit einem Überschuß an etheri-scher Chlorwasserstofflösung versetzt. Aufkonzen-trieren unter vermindertem Druck und schließlich im
Vakuum ergibt die Titeiverbindung (0,21 g ) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 147-151°C.
[a]0 =+108,5° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C23 H25 F3N203 · HC1· 3,0 Ho0; C 56,50; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25; F 11,66; gef.î C 56,76; H 5,74; N 5,50; Cl 7,12; F 11,36.
Beispiel 16 [3 R — £ 1 (S*) ,3α,4a] ]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-{4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -6- ( trifluor-methyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A) [3 R -[ 1 (S*) ,3α,4a] ]-l-[ (l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl ) -methyl ) ] -3-hydroxy-l ,3,4,5-tetra-hydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1— benzazepin-2-οπ ( 3 R -cis ) -3-Hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( tri- -fluormethyl ) -2H-l~benzazepin-2-on (1,41 g; 4 mmol.) wird einer Suspension von Natriumhydrid (0,19 g ; 4,8 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) zugesetzt.
Nach einer Stunde wird (S)—1-(Benzyloxycarbonyl)-2--(brommethyl)-pyrrolidin (1,7 g; 6 mmol) hinzuge— fiigt, und die Mischung fiir_ 1,5 Stunden auf. 80° C erhitzt. Weiteres Natriumhydrid (0,05"g; 2 mmol) und (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl) -2Η-Ί -benzazepin-2-on. (0,57 g; 2 mmol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Sodann wird es dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem
Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnésium-suif at) und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit 30 bis 50 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (1,12 g) in Form eines weißen Schaums.
B) [3 R -[1(S*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinyl-methyl) -6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydro- . chlorid
Ammoniumformiat (0,57 g; 9,1 mmol) wird einer Suspension von 10 %igem Palladium auf AktjLvkohle (0,34 g) und /3R-/1(S*),3^,4öf7j^.-'l_/*('l_Benzyl°xy- carbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-ï,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (1,12 g; 1,82 mmol) in Methanol (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Der ver-bleibende Feststoff wird mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate werden aufkonzentriert und dann über eine Kieselgelsâule mit 2 bis 5 % Methanol in Ethylacetat, gefolgt von 10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert und ergeben die freie Base der Titelverbindung (0,72 g). Die freie Base wird in Ethylacetat aufgelöst und mit einem Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung versetzt, aufkonzentriert, im Vakuum bei 70°C getrocknet und ergibt die Titelverbindung (0,64 g) ; Fp. 159-163° C.
[a]D=+71,3° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C23 H25 F3 N2 03 · HCl· O ,5 H20; C 57,56; H 5,67; N 5,84; Cl 7,39; F 11,88; gef.: C 57,34; H 5,84; N 5,62; Cl 7,31; F 12,17.
Beispiel 17 (3 R -cis)-3-(Acetoxy)-l-[2-(dimethylamino)-2-methyl-propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl )-6-( tri-fluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 1,9 g (3,9 mmol ) von ( 3R-cis ) -1- [ 2 - ( Dimethylamino ) -2-methylpropyl ] -1,3,4,5-tetrahydro- 3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( tr if luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid (siehe Beispiel 10) in 50 ml Acetanhydrid wird in einem Ôlbad auf eine Tempe-ratur von 110 bis 124° C (Badtemperatur) erhitzt. Die Acetylierung ist verhältnismäßig langsam, und etwa 4,25 Stunden langes Erhitzen ist nötig, bis das Ausgangsma-terial nicht mehr durch DC nachgewiesen werden kann. In einer Nebenreaktion bildet sich wâhrend des Heizens allmählich ein Nebenprodukt mit einem hohen Rf-Wert.
Nach Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetanhydrids unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei 0,2 mm Hg entfernt, und das verbleibende Ö1 (3,6 g) wird in 10 ml Ethylacetat aufgenommen. Da keine Kristallisation auftritt, wird das Ethylacetat abgezogen, und das Ö1 in Ether unter Bildung eines Feststoffs verrieben. Der Hauptanteil des Ethers wird dekantiert, und der Stoff wird in frischem Ether verrieben und über Nacht ge-kühlt.
Der farblose Feststoff, der gelatineartig wird, wird unter Argon filtriert, mit Ether gewaschen (hygrosko-pisch) und im Vakuum getrocknet. Frei von Lösungsmittel ist der Feststoff nicht mehr langer hygroskopisch und kann der Atmosphäre ausgesetzt werden; Gewicht 1,23 g; Fp. 88-91°C (Blasen); Sintern bei 81°C.
[a]0=+104° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C2 6 H3 ^ N2 04 · HCl· H2 0; C 57,09; H 6,26; N 5,12; Cl 6,48; gef.: C 57,46; H 6,46; N 4,84; Cl 6,33.
Beispiel 18 (3 R -cis)-1-[l-[(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-
1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-( trifluonnethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
A) (3R-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl) -6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Zu einer gerührten Lösung von 10g (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- (trifluormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on (28,5 mmol) und 4,85 g Imidazol (71,2 mmol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden bei 35°C 5,10 g t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die Lösung wird bei 35°C über Nacht gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Ether und Wasser verterit. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 14,2 g der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs; Fp. 114-116°C.
B) (3 R -cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-[1-(cyano)-propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H- l-benzazepin-2-οπ
Zu einer gerührten Lösung von 0,54 g Natriumhydrid (11,2 minol einer 50%igen Öldispersion) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 4 g (3 R -cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy ) -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (8,6 mmol) im ganzen als ein Feststoff gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, 1,33 g 2-Chlorbutyronitril (12,9 mmol) werden unverdünnt zugegeben, und die Lösung auf 75°C eine Stunde lang erhitzt. Weitere 0,15 g Natriumhydrid und 0,3 g 2-Chlorbutyronitril werden hinzugefügt, und die Lösung 45 Minuten bei 75°C erhitzt. Die Lösung wird mit 1 M Ammonium-chlorid abgeschreckt, und Dimethylf ormamid wird im Vakuum und unter leichtem Erwärmen entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ether und 1 M Ammonium-chlorid verteilt, die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 4,68 g eines braunen gummiartigen Stoffs. Dünn-schichtchromatographie (50 % Ether/Hexan) zeigt ein 3ï2-Gemisch der Diastereomere des Produkts: das schneller laufende Isomer (Rf=0,63) und das lang-samer laufende Isomer (Rf=0,56). Flash-Chromato graphie über Kieselgel (30 % Ether/Hexan) ergibt 1,10 g der Titelverbindung, das schneller laufende Isomer, in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 54-57° C.
C) (3 R -cis)-l-[l-[ (Amino)-methyl7-propyl]-3-(t- butyldimethylsiloxy )-4-( 4-methoxyphenyl )-6-( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,10 g (3 R -cis)-3-(t-Butyldi-methylsiloxy ) -1- [ 1- ( cyano ) -propyl ] -4 - ( 4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,06 mmol) und 0,27 g Rhodium auf Aluminiumoxid in 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wird bei 352 kPa (50 psi) 6 Stunden lang hydriert. Weitere 0,10 g Rhodium auf Aluminiumoxid werden zugesetzt, die Lösung erneut mit Ammoniak gesättigt und weitere 2 Stunden bei 352 kPa (50 psi) hydriert.
Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite zweimal mit Methanol gespült, die vereinten Filtrate eingeengt, und man erhält 1,17 g eines schaumigen Feststoffs. Flash-Chromatographie über Kieselgel (2 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlor-methan) ergibt 0,70 g der Titelverbindung in Form eines gummiartigen Stoffs.
D) (3 R -cis)-1-[ 1-[ (Dimethylamino)-methyl]-propyl]-3-( t-butyldimethylsiloxy )-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Zu 0,26 g festem Natriumcyanoborhydrid (4,2 mmol) wird bei 0°C in Portionen unter Rühren eine Lösung von 0,70 g (3 R -cis)-l-[1-[(Amino)-methyl]-propyl ] -3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,30 mmol) und 1,2 ml 37%iges wäßriges Formaldehyd in 10 ml Acetonitril, gefolgt von 0,14 ml reiner Essigsäure, gegeben. Das Eisbad wird entfernt, die Lösung 2 Stunden gerührt, weitere 0,05 ml Essigsäure zugesetzt, und die Lösung für weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird zwischen Ether und 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt, die Etherphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge-trocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,91 g eines dicken Öls. Flash-Chromatographie über Kieselgel (1 % Methanol/0,2 % Triethylamin/Dichlor-methan) ergibt 0,49 g der Titelverbindung in Form eines klaren gummiartigen Stoffs.
E) (3 R -cis )-1-[1-[(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-
1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-( trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid, Isomer B
Zu einer Lösung von 0,49 g (3R-cis)-1-/I-/'(Dimethyl-amino)-methyl7-propyl7-3~(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzaze-pin-2-on (0,87 mmol) in 10 ml trockenem Dimethyl-formamid werden 0,55 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (1,74 mmol) im ganzen als Feststoff ge-geben. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,49 g eines halbfesten Stoffes. Präparative Dünn-schichtchromatographie (3 Platten, 5 % Metha-nol/Dichlormethan) ergibt 0,35 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen, kristallenen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether suspendeert, Ethylacetat bis zum Erhalt einer klaren Lösung zugesetzt, gefolgt von Chlorwasserstoff-gesättigtem Ether. Der resultierende weiße Feststoff wird schnell durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergibt 0,24 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 144-148°C. [a]D=+89,60° (c=l, Methanol) .
Analyse ber. für C2 4 H3 0 C1F3 N2 03 1,06H2 0; C 56,96; H 6,38; N 5,45; F 11,11; Cl 7,24; gef.î C 56,96; H 6,40; N 5,54; F 11,26; Cl 7,00.
B’ eispiel 19 (3 R -cis)-l-[l-[ (Dimethylamino)-methyl]-propyl]-
1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A
A) (3 R -cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyano)-propyl ] -4- (4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Durch Chromatographie des Nitrilgemisches, be-schrieben für (3 R -cis)-l-[1-(Dimethylamino)-methyl ] -propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benz-azepin-2-on-monohydrochlorid (siehe Beispiel 18) kann kein reines langsamer laufendes Isomer (SMI) erhalten werden. SMI enthaltende Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und ergeben 1,91 g eines Feststoffs. Dieser Stoff wird iiber Kieselgel (25 % Ether/Hexan) flash-chromatographiert und ergibt 1,21 g des fast reinen SMI der Titelverbiridung in Form eines weißen Feststoffs.
B) (3 R -cis)-l-[l-[ (Amino)-methyl]-propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy )-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( tri-f luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,21 g (3 R -cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy )-1-(1-(cyano)-propyl]-4-(4-methoxyphenyl) -6- (trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mmol) und 0,30 g 5%iges Rhodium auf Alu-miniumoxid in 75 ml Ammoniak gesättigtem Methanol wird bei 352 kPa (50 psi) 5 Stunden hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite zweimal mit Methanol gespült und die vereinten Filtrate eingeengt. Es ergeben sich 1,36 g der rohen Titelverbindung in Form eines klaren gummiartigen Stoffs.
C) (3 R -cis) — 1— [ 1— (Dimethylamino)-methyl]-propyl]- 3- ( t-butyldimethylsiloxy ) -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Zu 0,46 g festem Natriumcyanoborhydrid (7,26 mmol) wird bei 0°C in Port ionen und unter Rühren eine Lösung von 1,36 g (3 R -cis)-l-[l-[ (Amino)-methyl]-propyl ] -3- ( t-butyldimethylsiloxy )-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mmol) und 2,1 ml 37%iges wäßriges Formaldehyd in 20 ml Acetonitril, gefolgt von 0,3 ml reiner Essigsäure, gegeben. Das Eisbad wird entfernt, die Lösung 2 Stunden gerührt, weitere 0,15 ml Es-sigsäure zugesetzt, und die Lösung 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Ether und 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt, die Etherphase mit 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesium-sulfat), eingeengt und ergibt 1,31 g eines klaren gummiartigen Stoffs. Flash-Chromatographie über Kieselgel (1 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlor-methan) ergibt 1,02 g eines weißen schaumigen Feststoffs, der die rohe Titelverbindung enthält. Dieser Stoff wird über sechs präparative Dünn-schichtplatten chromatographiert (25 % Ethylace-tat/Hexan), die Bande mit Rf=0,52 ausgeschnitten und mit 5 % Methanol/Di-chlormethan extrahiert. Das Extrakt wird filtriert, das Filtrat eingeengt und ergibt 0,44 g der Titelverbindung in Form eines leicht braunen gummiartigen Stoffs.
D) (3 R -cis )-1-[1-[(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-
1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)- 6-( trifluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid, Isomer A
Zu einer Lösung von 0,44 g (3 R -cis)-l-[l-[(Di-methylamino ) -methyl ] -propyl ] -3- ( t-butyldimethyl-siloxy ) -4- ( 4-methoxyphenyl ) - 6- (trif luormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on (0,78 mmol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,49 g Tetrabutylammonium-fluorid-trihydrat (1,56 mmol) im ganzen als Fest-stoff gegeben. Die Lösung wird 25 Minuten gerührt, zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,45 g eines braunen gummiartigen Stoffs. Präpara-tive Dünnschichtchromatographie (3 Platten, 2 % Methanol/Dichlormethan) ergibt 0,36 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen kri-stallinen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether aufgelost, die Lösung durch Celite filtriert, und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether dem Filtrat zu-gesetzt. Der entstehende weiße Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, zweimal mit Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergibt 0,35 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 126-131°C.
[«30 =+106,8° (c=1, Methanol).
Analyse ber. für C2 4 H3 0 C1F3 N2 03 * 0,78 H20; C 57,54; H 6,35; N 5,59; Cl 7,08; F 11,38; gef.: C 57,54? H 6,39; N 5,64; Cl 6,96? F 11,09.
Beispiel 20
(3 R -cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl ) -1- [ l-methyl-2- ( methylamino ) -ethyl ] -6- ( trif luor-methyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
A) (3 R -cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-(1-cyano- ethyl ) -4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Zu einer gerührten Lösung von (3 R -cis-3-(t-Butyldimethylsiloxy ) -4 - ( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4 g; 8,60 mmol; siehe Beispiel 18) in trockenem Dimethyl formamid (40 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (380 mg; 9,50 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und unverdünntes 2-Chlorpropioni-tril (0,68 ml; 8,66 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wird eine Stunde auf 50°C erhitzt, weitere 0,02 g Natriumhydrid und 0,07 ml 2-Chlorpropionitril zu-gesetzt, und die Reaktion 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abge-kühlt, im Vakuum unter Entfernung des Dimethyl-formamids aufkonzentriert, und der braune Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesium-sulfat), eingeengt, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromato-graphiert. Es ergeben sich 1,76 g des schneller laufenden Isomers der Titelverbindung und 1,0 g des langsamer laufenden Isomers.
B) (3 R -cis)-l-[l-[ (Amino)-methyl]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy ) -4- {4-methoxyphenyl ) -6- ( tri-fluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3 R -cis)-3-(t-Butyldimethylsil-oxy ) -1- {1-cyanoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g; 1,5 mmol) in Methanol (100 ml) wird mit gasförmigem Ammoniak bei 0°C 5 Minuten lang gesättigt und 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid (0,2 g) zugesetzt. Die Lösung wird bei 316 kPa (45 psi) 1,5 Stunden hydriert, zusätzlicher Katalysator (100 mg) zugesetzt und die Lösung bei 387 kPa (55 psi) eine weitere Stunde hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, das nachfolgend mit Methanol gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt und ergeben 0,75 g der Titelverbindung.
C) (3 R -cis)-l-[l-[ (Trifluoracetyland.no)-methyl]-ethyl ] -3- ( t-butyldimethylsiloxy )-4-( 4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Zu einer Lösung von (3 R -cis)-1-[1-[(Ämino)-methyl ] -ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-( trifluormethyl)-2H-1-benzazepin- 2-on (0,76 g, 1,46 mmol) und Pyridin (0,37 ml? 4,66 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (0,41 ml; 2,91 mmol) in 5 ml Dichlormethan über einen Zeit-raum von 2 Minuten gegeben, und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weiteres Pyridin (0,37 ml? 4,66 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,41 ml) in 5 ml Dichlormethan werden zugesetzt, und die Lösung wird für 20 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlö-sung extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,77 g der Titelverbindung in Form eines roten Öls.
D) (3 R -cis)-l-[l-[ ( (Trifluoracetyl)-methylamino)-methyl ] -ethyl ] -3- ( t-butyldimethylsiloxy )-4-(4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin- 2-on
Zu einer Lösung von (3 R -cis)-l-[l-[(trifluor-acetylamino ) -methyl ] -ethyl ] - 3- ( t-butyldimethyl-siloxy ) -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on (570 mg; 0,94 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (44,9 mg; 1,12 mmol) gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtempe-ratur gerührt, Methyliodid (0,07 ml; 1,12 mmol) zugesetzt, und die Lösung bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulf at ), eingeengt und ergibt 450 mg der Titelverbindung in Form eines roten Öls.
E) (3 R -cis)-1-[ l-[ (Methylamino)-methyl]-ethyl]-3- ( t-butyldimethylsiloxy ) -4- (4-methoxyphenyl ) -6-tri-f luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Mischung von (3 R -cis)-1-[1-[((Trifluor-acety 1 ) -methy lamino ) -methyl ] -ethyl ] - 3 - ( t-butyldimethylsiloxy ) -4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (450 mg; 0,72 mmol) und Natriumcarbonat (0,5 g; 4,72 mmol) in Methanol (20 ml) wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Di-chlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalz-lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über drei präpara-tive Kieselgelplatten mit 5 % Methanol/Dichlor-methan chromatographiert. Die Banden des Produkts werden herausgeschnitten und mit 5 % Methanol/Di-chlormethan/0,5 % Triethylamin extrahiert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, das nachfol-gend mit Dichlormethan gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt, und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Es entstehen 230 der Titel-verbindung in Form eines gelben öls.
F) (3 R -cis)-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-
methoxyphenyl)-1-[l-methyl-2-(methylamino)-ethyl]-6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid, Isomer B
Zu einer Lösung von (3 R -cis)-1~[l-[(Methylamino)-methyl ] -ethyl ] -3- ( t-butyldimethylsiloxy ) -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin- 2-on (1,2 g; 2,24 mmol) in trockenem Tetrahydrofu-ran (50 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihy-drat (1,06 g; 3,36 mmol) gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt, eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt.
Die organische Phase wird mit Wasser und gesättig-ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,86 g eines gelben Öls. Der Rückstand wird über vier präparative Kieselgelplatten mit 10 % Methanol/ Dichlormethan chromatographiert. Die Banden des Produkts werden herausgeschnitten und mit 15 %
Methanol/Dichlormethan/O,5 % Triethylamin extra-hiert. Die Verbindung wird in Ether aufgelöst und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Es entsteht ein weißer Feststoff, der filtriert, mit Ether gespült wird, und zu 320 mg der reinen Titelverbindung führt; Fp. 178-180°C.
[«Jd =+63,90° (c=l, Ethanol).
Analyse ber. für C2 2 H2 5 F3 N2 03 HCl· 0,98 H20; C 55,45? H 5,90? N 5,73; C1 7,94? F 11,61? gef.: C 55,45? H 5,91? N 5,88; C1 7,44? F 11,96.
Beispiel 21 (cis)-1-(2-Aminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-meth-oxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin- 2-on-monohydrochlorid A) (cis )-1-( 2-Nitrophenyl )-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4- methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on
Zu einer Lösung von 125 mg Natriumhydrid (3,15 mmol einer 60%igen Öldispersion) in 5 ml trockenem Dimethylformaraid wird 1,0 g (2,86 mmol) (cis )- 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-(6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, und 0,32 ml (3,0 mmol) 2-Fluornitrobenzol un-verdünnt zugetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 105 Minuten gerührt und 40 Minuten auf 45°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum und unter leichtem Erwärmen entfernt, und der Rückstand zwischen Ether und 1 M Ammoniumchloridlösung ver-teilt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und ergibt einen gelben schaumigen Feststoff, der in 25 mi Ether aufgelöst wird. Zugabe von 175 ml Hexan und Kiihlen über Nacht ergeben 0,78 g der Titelverbindung A (58 %) in Form eines gelben kri-stallinen Feststoffs.
B) ( c is ) -1- ( 2 -Aminopheny 1 )-1,3,4,5 -t etrahydr o-4 -(4- methoxyphenyl ) -3-methyl-6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung von 0,73 g (1,55 mmol) der Titelverbindung A und 146 mg an 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 50 ml absolutem Ethanol wird 4,25 Stunden lang hydriert und durch Celite gefiltert-Das Celite wird zweimal mit Ethanol gewaschen, und die vereinten Filtrate werden eingeengt. Der Riick-stand wird zweimal in CC14 aufgelöst, eingeengt und ergibt 0,73 g eines weißen schaumigen Feststoffs, dessen 1 H und 1 3 C-NMR.-Spektren die fast reine freie Base des Produkts zeigen. Der Rückstand wird in 50 ml Ether aufgelöst und zur Beseitigung der Trii-bung durch Celite filtriert. Nach Zugabe von Chlorwasserstoff-gesättigtem Ether und Stehenlassen für 30 Minuten, wird der weiße Niederschlag durch Filtration abgetrennt, zweimal mit Ether gewaschen, im Vakuum bei 75° C für mehrere Tage getrocknet und ergibt 0,58 g (79 %) der Titelverbindung in Form eines weißen pulverigen Feststoffs; Fp. 165-170°C.
Analyse ber. für C2 5 H2 3 F3 N2 02 · 0,9HC1· 0,19 H20; C 63,00; H 5,13; N 5,88; F 11,96; Cl 6,96; gef.: C 63,00; H 4,87; N 6,03; F 11,79; Cl 6,55.
Beispiel 22 (3 R -cis)-1-[2-(Dimethylami.no)-phenyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A) (3 R -cis)-l-(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-6-(trifluormethyl)-2H- 1- benzazepin-2-on
Zu einer Lösung von (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin- 2- on (2 g; 5,69 mmol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (230 mg; 5,69 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und zu einer Lösung von l-Fluor-2-nitrobenzol (1,2 ml; 11,38 mmol) in 5 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 2 Stunden getropft. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum unter Entfernen des Dimethylformamids kon-zentriert, und der Rückstand wird zwischen Ethyl-acetat und 1 N wäßriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesium-sulfat), eingeengt und ergibt ein gelbes Öl. Das Ö1 wird in warmem Ethylacetat aufgelost, und der gelbe Feststoff, der aus der Lösung auskristallisiert, abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und ergibt 1,68 g (63 %) der Titelverbindung A.
B) (3R-cis)-1-(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung A (1,68 g; 3,56 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird Pyridin (0,32 ml; 3,92 mmol), gefolgt von Acetanhydrid (0,44 ml; 4,63 mmol), gegeben, und die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser ver-teilt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser, 1 N Natriumhydrogencar-bonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 0,85 g (46 %) der Titelverbindung B in Form eines gelben Feststoffs.
C ) ( 3R-cis ) -1 - ( 2-Aminopheny 1) -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -3-acetyloxy-6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung B (0,85 g; 1,65 mmol) in 100 ml Acetonitril werden 10 %iges Palladium auf Aktivkohle (0,2 g) gegeben. Die Lösung wird bei 352 kPa (50 psi) 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, das anschließend mit Acetonitril gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt und ergeben 0,60 g (75 %) der Titelverbindung C.
D) (3R-cis)-1-(2-Dimethylaminophenyl)-1,3,4,5-tetra-hydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -3-acetyloxy-6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung C (120 mg; 0,25 mmol) und 37%iges Formaldehyd (0,6 ml) in
Acetonitril (5 ml) wird festera Natriumcyanoborhy-drid (62 mg; 0,98 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von 0,1 ml Essigsäure. Weitere 0,1 ml Essigsäure werden nach 2 Stunden hinzuge-fügt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether aufgelöst und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Es entsteht ein weißer Feststoff. Durch 1H-NMR wird festgestellt, daß die Acetyl-gruppe teilweise hydrolysiert ist.
E) (3R-cis)-1-/2-(Dimethylamino)-phenyl7~1/3,4,5- tetrahydro-3-hydroxy-4 - ( 4-methoxyphenyl )-6-( tri-f luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Ein Gemisch der Titelverbindung D (420 mg; 0,79 mmol) und Kaliumcarbonat (2 g) in Methanol (30 ml) wird unter Argon 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über vier präpa-rative Kieselgelplatten mit Ethylacetat/Hexan (1:1) chromatographiert. Die Banden des Produkts werden herausgeschnitten und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, was nach-folgend mit Dichlormethan gespült wird. Die ver-einten Filtrate werden eingeengt. Der gelbe Feststoff wird in Ether aufgelöst und Chlorwasser-stoff-gesättigter Ether zugesetzt. Der leicht gelbe
Feststoff wird filtriert, mit Ether gespiilt und ergibt 302 mg (74 %) der reinen Titelverbindung;
Fp. 217-220° C.
[a]D=+243,4° (c=l,3, Ethanol).
Analyse ber. fiir C2 6 H2 5 F3 N2 03 · HCl· 0,72 H20; C 60,07; H 5,31; N 5,38; Cl 6,81; F 10,96; gef.: C 60,07? H 5,27? N 5,18; Cl 6,89; F 10,62.
Beispiel 23 (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl )-1-( 2-pyridinylmethyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-bénzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 5,0 g (14,2 mmol) (3R-cis)- 3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on in 150 ml Butanon wird mit 2,8 g (17,1 mmol) 2-Chlor-methylpyridin-hydrochlorid und 5,0 g (36,2 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. DC (95:5 Dichlorme-than/Methanol) zeigt die Beendigung der Reaktion. Nach Vereinigen mit einem friiheren Ansatz (0,5 g) werden die Feststoffe abfiltriert, mit Butanon gewaschen, und der Großteil des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfeis entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser geschüttelt, die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser (50 ml), gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), das Lösungsmittel bis 0,2 mm Hg abgezogen und führt zu 7,3 g eines leicht gelben schaumigen Rückstands. Nach Stehenlassen über das Wochenende wird der vorstehend beschriebene Rückstand in Ether aufgenommen, zur Entfernung etwas unlöslichen orangen Materials filtriert, eingeengt und durch Abpum-pen getrocknet. Es entstehen 6,9 g eines leicht gelben brüchigen Schaums. DC: Rf=0,65 (95:5 Di-chlormethan/Methanol).
Die vorstehend beschriebene Base in 50 ml Methanol wird mit 3,5 ml 5 N ethanolischer Salzsäure behandelt, und das Lösungsmittel bis zu einem Druck von 0,2 mm Hg ab-gezogen. Der halbfeste Rückstand wird in Ether verrieben und das Einengen wiederholt, was nach Trocknen durch Abpumpen zu 8,3 g eines leicht gelben Feststoffs führt. Nachfolgende Kristallisation aus 90 ml heißem Isopropa-nol ergibt 6,95 g (93 %) des farblosen Produkts: Fp. 184-186°C (Schäumen); Sublimation bei 170°C.
[cc]o = +97,0° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C24 H21 N2 F3 03 · HC1· 0,75 H20; C 58,54; H 4,81; N 5,69; Cl 7,20; gef.: C 58,46; H 5,15; N 5,34; Cl 7,24.
Beispiel 24
(3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3~hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl )-1-( 2-piperidinylmethyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A
Eine Lösung von 3,00 g (6,09 mmol) der Titelverbindung des Beispiels 23 in 200 ml Ethanol wird mit 0,30 g Pt02 behandelt und in einem Parr-Apparat unter einem Wasser-stoffdruck von 352 kPa (50 psi) 2 Stunden hydriert. Die Überprüfung durch DC an dieser Stelle ergibt, daß die Reduktion der Pyridylgruppe beendet ist. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert, und das Lösungsmittel unter Erhalt eines festen Rückstands abgezogen. Dieser wird in 30 ml Acetonitril aufgelost und mit 330 ml Ether unter Entstehen eines Feststoffs verdiinnt. Dieses Ge-misch wird iiber Nacht gekühlt, filtriert und ergibt 1,29 g (43 %) des Isomers A; Fp. 177-180°C (Sublimation 160° C). Das Isomer A wird in 20 ml heißem Isopropanol gelöst, durch eine Filtrierhilfe filtriert (urn die letzten Spuren des Katalysators zu beseitigen), iiber Nacht gekühlt und filtriert. Es ergeben sich 0,72 g eines nahezu farblosen Feststoffs; [a]D=+112° (c=l,0 Methanol). Nach Umkristallisieren aus 18 ml heißem Isopropanol wiegt das Produkt 0,63 g (21 %); Fp. 177-180°C (Sublimation 160°C); [a]0-=+113° (c=1,0, Methanol); Rf=0,59 (80:20 Dichlormethân/Methanol).
Analyse ber. für C2 4 H2 7F3 N2 03 · HCl· 0,25 H20; C 58,89; H 5,87; N 5,72; Cl 7,24; gef.: C 58,82; H 5,90; N 5,68; Cl 7,23.
(3 R -cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl )-1- ( 2-piperidinylmethyl ) -6- ( trif luonnethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Das Einengen des Filtrats, erhalten während der ersten Kristallisation des Isomers A, ergibt 1,46 g des rohen Isomers B. Umwandlung zur freien Base, gefolgt von einer Säulen-Chromatographie über 35 g Kieselgel mit Dichlormethân/ Methanol (15:1) ergibt 0,48 g des reinen Isomers. Dieser Stoff wird in 5 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,22 ml 5,1 N ethanolischer Salzsäure in 3 ml Chloroform behandelt. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen Feststoff, der mit Ether verrieben wird. Es entstehen 0,54 g des Produkts; Fp. 130-140°C.
[a]D=+66,0° (c=l,0, Methanol)
Analyse ber. für C24 H27F3N203 · HCl· 1,25 H20; C 56,80; H 6,05; N 5,52; Cl 6,98; gef.: C 56,77; H 5,77; N 5,39; Cl 6,93.
Beispiel 25 [3 R —[1(R*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-1-(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
A) [3 R -[1(S*),3a,4a]]-[(Benzyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on und B) [3 R -[l(R*),3a,4a]]-l-(Benzyl-3-piperidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -6-( trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Natriumhydrid (1,44 g; 59',9 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung von (3R-cis)-3-(hydroxy)- 1,3,4,5-tetrahydro-4 - ( 4-me-thoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (10 g; 28,5 mmol) in trockenem
Dimethylformamid (250 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0° C gekühlt und S-3-Benzyl-2-(chlormethyl)-pyrrolidin (7,36 g; 30 mmol) wird im ganzen zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwârmt und 4 Stunden gerührt. Sie wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der orange Feststoff wird in einer minimalen Menge 0,5 N Salzsäure aufgelost und dreimal mit Ether extrahiert, urn unumgesetztes (3R-cis)-3-hydroxy -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2~on zu entfernen.
Festes Natriumchlorid wird zugegeben, und die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magne-siumsulfat), filtriert, konzentriert und ergeben die rohen Titelverbindungen A und B in Form eines schwach orangen Feststoffs. Die Addukte der Titelverbindungen A und B kônnen an dieser Stelle nicht getrennt werden und werden in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung übernommen.
C) [3· R — [ 1 (S*),3α,4a]]-l-[(2-Pyrrolidinyl)-methyl]- 3—hydroxy—1,3,4,5-tetrahydro-4 - ( 4-methoxyphenyl ) -6-(trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on und D) [3 R -[1(R*), 3α,4α]]-l-(3-Piperidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl ) -6- (trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Ammoniumformiat (9,58 g; 151,9 mmol) wird zu einer Suspension von 10%igem Palladium auf Aktivkohle (3,7 g) und einer Mischung der Titelverbindungen A und B (18,5 g, 33 mmol) unter Argon in trockenes Methanol (350 ml) gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Die ver-bleibenden Feststoffe werden gut mit Methanol ge-waschen. Das Filtrat wird konzentriert, in einer minimalen Menge Wasser aufgelost und dreimal mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumhydrogencarbonat basisch gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Man erhâlt ein Gemisch der Titelverbindung C und der Titelverbindung D (10f89 g; 76 %) in Form eines leicht gelben Schaums. Die Isomere können nicht getrennt werden und werden in der nâchsten Stufe ohne weitere Reinigung übernommen.
E) [3 R —[1(S *),3α,4a]]-l-[(Benzyloxycarbonyl-2-pyr-rolidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro~4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benz-azepin-2-on und F) [3 R -[ 1 (R*) ,3a, 4a] ]-l-(Benzyloxycarbonyl-3-piperi-dinyl ) -3-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Zu einem Gemisch der Titelverbindungen C und D (7,07 g; 16,3 mmol) in 1,4-Dioxan (80 ml) und gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat (30 ml) wird bei Raumtemperatur Benzylchlorformiat (5,84 g? 32,5 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird sofort mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Die rohe gelbe Flüssigkeit wird über Kieselgel mit 15 bis 30 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung E (7,89 g; 85 %; Rf=0,38 (Kieselgel, 50 % Ethylacetat /Hexan ) ) und die Titelverbindung F (0,87 g; 9,4 %; Rf=0,50 (Kieselgel, 50 % Ethylacetat/He-xan)).
G) [3 R —[1(R*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 4-(4-methoxyphenyl)-1-( 3-piperidinyl)-6-(trifluor-methyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Zu einer Lösung der Titelverbindung F (800 mg; 1,41 mmol) in Ethylacetat (25 ml) und Trifluor-essigsäure (1 ml) wird unter Rühren Palladiumhy-droxid auf Aktivkohle (160 mg) gegeben. Der Reaktionskolben ist mit einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon ausgestattet. Der Reaktionskolben wird dreimal unter reduziertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor der Wasserstoff entfernt und Magnesiumsulfat (wasserfrei) zugesetzt wird. Die Feststoffe werden durch Saugfil-tration abgetrennt und gut mit Ethylacetat gewa-schen. Das Filtrat wird dreimal mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden vereint, ge-trocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkon-zentriert. Der rohe Rückstand wird in 20 ml Ether verrieben und das ausfallende freie Amin gefiltert, gesanrcelt und getrocknet. Es entsteht ein weißer Feststoff (420 mg), der in 5 ml Dichlormethan aufgelöst wird, wozu eine etherische Chlorwasserstofflösung (5 ml) gegeben wird. Die Lösung wird unter reduziertem Druck und schließlich im Vakuum aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung (450 mg; 68 %) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 183-188°C. [a]D=+102,6° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C23 H2 5 F3 N2 03 · HCl-H2 O; C 56,51; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25; gef.î C 56,58; H 5,75; N 5,53; Cl 7,02.
Beispiel 26 [3 R ~[1(R*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro~ 4 -{4-methoxyphenyl )-1-( 3-piperidinyl )-6-( trifluorme-thyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A) [3 R ~[1(R*) ,3α,4α] ]-l-(Benzyloxycarbonyl-3-pipe-ridinyl ) -3-acetyloxy-l, 3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung F aus Beispiel 25 (880 mg; 1,53 mmol) in Ethylacetat (20 ml) wird tropfenweise mit Acetylchlorid (700 μΐ) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 70° C er-hitzt, sodann wird es abgekühlt und überschüssiges Acetylchlorid durch Zugabe von Methanol (2 ml) zerstort. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen werden einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsul-fat), filtriert und unter reduziertem Druck auf-konzentriert. Es entsteht die Titelverbindung A (920 mg; 100 %) in Form eines weißen Schaums.
B) [3 R ~[1(R*),3α,4α]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 3-piperidinyl ) - 6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid
Zu einer Lösung der Titelverbindung A (920 mg; 1,53 mmol) in Ethylacetat (25 ml) und Trifluores-sigsâure (1 ml) wird unter Rühren 200 mg Palla-diumhydroxid auf Aktivkohle (Pearlman's-Katalysa-tor) gegeben. Der Reaktionskolben ist mit einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon ausgestattet. Der Kolben wird dreimal unter reduziertem Druck evaku-iert und mit Wasserstoff aus dem Ballon gefüllt. Dann wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, sodann der Ballon entfernt. Es wird dem Reaktions-gemisch wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt und durch eine Lage Magnesiumsulfat filtriert. Die Peststoffe werden mit Ethylacetat gewaschen. Die Filtrate werden dreimal mit wäßrigem Kaliumhydro-gencarbonat gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen werden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzen-triert. Der braune ôlige Rückstand (770 mg) wird über eine mit 1 % Triethylarain vorbehandelte Kieselgelsâule mit 5 % Methanol in Ethylacetat chromatographiert, und man erhält das freie Amin (430 mg) in Form eines weißen Schaums. Das freie Amin wird in Dichlormethan gelöst und ein Überschuß etherischen Chlorwasserstoffs zugesetzt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung (420 mg; 65 %) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 177-180°C.[a]D=+107,9° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 5 H2 7 F3 N2 04 * HCl· 0,81H2 0; C 56,91; H 5,66; N 5,31; Cl 6,72; F 10,80; gef.: C 56,84; H 5,67; N 5,38; Cl 6,41; F 10,79.
Beispiel 27 [3 R -[l(S*),3a,4a]]-6-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on A) S-N-t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinmethanol S-2-Pyrrolidinmethanol (15 g, 148,3 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (40 g; 178 mmol) werden in Dichlormethan (500 ml) 5 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Das Lôsungsmittel wird unter reduziertem Drùck abgezogen und das Rohprodukt in der nâchsten Stufe (B) ohne weitere Reinigung umgesetzt.
B) S-N-t-Butoxycarbonyl-2-(brommethyl)-pyrrolidin
Die Titelverbindung A (29,8 g; 148,3 mmol), Tri-phenylphosphin (77,8 g; 297 mmol) und Kohlenstoff-tetrabromid (99 g; 297 mmol) werden in Ether (1000 ml) 18 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt.
Der feste Niederschlag wird durch Filtration ent-fernt, und der Feststoff gut mit Hexan gewaschen. Konzentration des Filtrats ergibt eine gelbe Flüs-sigkeit, die nach Chromatographie über eine Kie-selgelsaule mit 0 bis 5 % Ethylacetat in Hexan die Titelverbindung B (17,49 g; 45 %) in Form einer farblosen Flüssigkeit ergibt.
C) [3 R -[ 1 (S*y,3α,4α] ]-l-[ (t-Butoxycarbonyl)-2-pyrro-lidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzaze-pin-2-οπ ( cis ) -6-Chlor-4- ( 4-methoxyphenyl ) -3-hydroxy-l, 3,4, 5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (3,0 g; 9,44 mmol) wird zu einer Suspension von Natriumhy-drid (0,27 g; 11,33 mmol) in Dimethylformamid (95 ml, aufbewahrt über 4Â-Molekularsieb) zugesetzt und eine Stunde gerührt. Die Titelverbindung B (3,0 g; 11,33 mmol) wird hinzugefügt, und die Mischung 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Weitere Mengen Natriumhydrid (0,11 g; 4,58 mmol) und Titelverbindung B (1,25 g; 4,72 mmol) werden zugegeben. Die • Reaktion wird für weitere 2 Stunden bei 80°C er hitzt, abgekühlt, abgeschreckt durch Zugabe von Wasser und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat ) und aufkonzentriert. Die rohe gelbe Flüssigkeit wird über eine Kieselgelsäule mit 5 bis 20 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung C (0,65 g? 13,7 %; [a]0=+135,2° (c=l,0, Methanol)).
D) [3 R —[1(S*),3a,4a]]-6-Chlor-l,3,4,5—tetrahydro—3— hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung C (0,67 g; 1,34 mmol) und Trifluoressigsäure (1 ml; 13,1 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) 6 Stunden bei Raum-temperatur gerührt. Zum alkalisch machen des Reak-tionsgemisches wird gesättigtes wäßriges Kalium-bicarbonat zugesetzt, das dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesium-sulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergeben das Rohprodukt, das über preparative Kieselgelplatten chromatographiert wird. Es entsteht dabei die Titelverbindung (0,28 g; 52 %) in Form eines schwach gelben Schaums; Fp. 80-84°C, [a]0=+148,0° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 2 H2 5 ClN2 03 · 0,42H2 O; C 64,70; H 6,38; N 6,86; Cl 8,68; gef.: C 64,96; H 6,34; N 6,60; Cl 8,78.
Beispiel 28 [3 R -[1(S*),3α,4α]]-3-(Acetyloxy)-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on A) [3 R — £ 1 (S*) ,3a,4a] ]-l-[ (t-Butoxycarbonyl-2-pyrra-lidinyl) -methyl7~3-acetyloxy-1,3,4,5—tetrahydro— 4- ( 4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H—1 -benzaze-pin-2-on N,N-Dimethylaminopyridin (0,35 g; 2,88 mmol) wird einer Lösung der Titelverbindung C aus Beispiel 27 (0,72 g; 1,44 nunol) und Acetanhydrid (0,68 ml; 7,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Kieselgel (60 bis 200 mesh) adsorbiert, über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (0,66 g; 85 %) in Form eines weißen Schaums.
B) [3 R -[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -1- ( 2-pyrrolidinyl-methyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung A (0,65 g; 1,20 mmol) und Trifluoressigsâure (1,37 ml; 18,0 mmol) wird in Dichlormethan (15 ml) 1,5 Stun-den bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsge-misch wird gesättigtes wäßriges Kaliumhydrogen-carbonat, gefolgt von» Wasser zugesetzt, sodann dreimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung (0,53 g; 100 %) in Form eines weißen Schaums; Fp. 74-78°C.
[et30 =+130,0° (σ*=1, Methanol).
Analyse ber. für C24 H27C1N204 · 0,29H2O; C 64,33; H 6,20; N 6,25; Cl 7,91; gef.: C 64,61; H 6,09; N 5,97; Cl 7,51.
Beispiel 29
[3. R ~[1(2R*) ,3α,4a] ]-l-[2-(Dimethylamino)-l-phenyl-propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer A
A) lS,2R-2-(N,N-Dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol
Zu einer Suspension von 20 g 1S,2R-(+)-Nore-phedrin-hydrochlorid (106 mmol) in 50 ml Ether werden 21 g 25%iges Natriummethoxid in Methanol (100 mmol) gegeben. Weitere 50 ml Methanol werden zugesetzt, und die LÖsung für mehrere Minuten gerührt und filtriert. Der weiße Niederschlag wird mehrere Male mit Ether gespült und die vereinten
Filtrate eingeengt. Man .erhält 16,6 g der freien
Base von 1S,2R-Norephedrin in Form eines klaren Öls (100 %). Die freie Base wird in 125 ml Acetonitril gelost und 37%iges wäßriges Formaldehyd (42 ml) zugesetzt. Unter stoßweisem Kiihlen durch ein Eisbad werden 10,5 g Natriumcyanoborhydrid (167 mmol) in Portionen als Feststoff zugesetzt.
Wieder unter stoßweisem Kiihlen wird Eisessig bis zum Absinken des pH-Werts auf 8 zugetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und eingeengt. Der Riickstand wird aus 2 N Natron-lauge dreimal mit Ether extrahiert, die vereinten Etherphasen mit 0,5 N Natronlauge gewaschen und dreimal mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinten Säurephasen werden mit festem Natriumhydro-xid neutralisiert und dreimal mit Ether extrahiert.
Die vereinten Etherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbo-nat ), eingeengt und ergeben 15,6 g der Titelver-bindung A (82 %) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs.
B) 1R72R-2- (N,N-Dimethylamino)-1-phenyl-1-chlor- * V
propan
Zu einer Lösung der Titelverbindung A (15,2 g; 70,5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird Thionyl-chlorid (20,6 ml; 282 mmol) in Dichlormethan (100 ml) iiber einen Zeitraum von einer Stunde ge-tropft. Die Zugabe von 200 ml Kohlenstofftetra-chlorid und Abkiihlen auf 0°C ergibt kein f estes Produkt. Dichlormethan wird abdestilliert und die verbleibende Lösung iiber Nacht abqekühlt, was zu einem 1:1-Gemisch der 1R,2R- und 1S,2R-' Isomeren der Titelverbindung B in Form eines rosa
Feststoffes führt. Erhalten wird er durch Filtration, gefolgt von dreimaligem Waschen mit Hexan und Trocknen an Luft. Die Umkristallisation aus 150 ml Aceton/5 ml Methanol ergibt 0,98 g der Titelverbindung B, Isomer A in Form von hellbraunen Prismen.
Ccxjo =~ 110,9'° (0=1, Methanol).
C) /3R-/1 (2R*) ,3^,4^77-1-/2-(Dimethylamino)-I- Λ ·
phenylpropyl ] -3- ( t-butyldimethylsiloxy )-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Isomer A
Zu einer Suspension von 93 mg Natriumhydrid (1,93 mmol einer 50%igen Öldispersion) in 4 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,75 g 3-t-Butyldimethylsilylether von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzaze- ~~ pin-2-on (1,61 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, auf 70° C aufgeheizt und eine Lösung von 0,87 g der Titelverbindung B (3,22 mmol) und 0,36 g Kalium-t-butoxid (3,22 mmol) in 2 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Erhitzen und Riihren wird 70 Minuten fortgesetzt, weitere 45 mg Natriumhydrid und 0,22 g der Titelverbindung B zugesetzt. und die Lösung weitere 90 Minuten er-hitzt. Die Lösung wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat abgeschreckt, Dimethylformamid wird im Hochvakuum unter leichtem Erwärmen entfernt, und der Rückstand wird zwischen Ether und wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsul-fat), eingeengt und ergibt 1,51 g eines leicht gelben Öls. Flash-Chromatographie über Kieselgel mit 40 % Ethylacetat/Hexan ergibt 0,58 g der Titelverbindung C in Form eines weißen schaumigen
Feststoffs, verunreinigt mit etwa 20 % des Imidats aus der Alkylierung am Carbonyl-Sauerstoff des Amids.
D) (2R*) ,3^,4^//-1-/2- (Dimethylamino)-I-
phenyl-propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Isomer A
Zu einer Lösung der rohen Titelverbindung C (0,58 g; <1,02 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,68 g, 1,56 mmol) als Feststoff im ganzen zuge-geben. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Koch-salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,51 g eines klaren gummiar-tigen Stoffs. Dieser Stoff wird über drei präpara-tive Kieselgel-Dünnschichtplatten mit 5 %; Methanol/ Dichlormethan chromatographiert. Die dem Rf-Wert 0,48 entsprechende Bande (10 % Methanol/Dichlormethan) wird mit 10 % Methanol/Dichlormethan/0,5 % Triethylamin extrahiert, und die Lösung wird fil-triert, eingeengt und ergibt 0,37 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether gelost, durch eine Lage Celite filtriert, und Chlorwasser-stoff-gesättigter Ether zugesetzt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration abge-trennt, mit Ether gespült, getrocknet und ergibt 205 mg der Titelverbindung in Form eines weißen, pulverförmigen Feststoffs; Fp. >220°C. [a]D=+180,0° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C29 H3 , F3 N2 03 · HCl* 1,26H2 O; C 60,92; H 6,09; N 4,90; F 9,97; Cl 6,20; gef.: C 60,92; H 6,05; N 4,74; F 9,76; Cl 6,11.
Beispiel 30
/311-/1 (2R* )-3Q", 4Ç/7-1 -/2- (Dimethylaiai.no )-1 -phenyl-propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphe-nyl ) -6- ( trifluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid, Isomer B
A) /3R-/1 ( 2R*)-3<y, AùJJ-1-/2-( Dimethylamino)-1 -phe-
nylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer B
Zu einer Suspension von 1,08 g Natriumhydrid (22,6 mmol einer 50%igen Ôldispersion) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) werden 3-t-Butyldimethyl-> silylether von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,5 g; 7,52 mmol) gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, ein l:l-Gemisch von 1R,2R- und 1S,2R-(N,N-Dimethylamino)-1-phenyl-l-chlorpropan (3,05 g; 13 mmol, siehe Beispiel 29) als Feststoff zugegeben, und die Lösung wird gerührt und eine Stunde lang auf 65°C aufgeheizt. Die Lösung wird mit wäßrigem Natrium-hydrogencarbonat abgeschreckt, Dimethylformamid wird unter Hochvakuum und leichtem Erwarmen ent-fernt, und der Rückstand wird zwischen Ether und wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewa-schen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 6,18 g eines dicken braunen Öls. Flash-Chromatographie über Kieselgel mit 75 % Ether/ Hexan, gefolgt von 75 % Ethylacetat/Hexan ergibt 1,18 g der rohen Titelverbindung A (Rf=0,41 in 50 % Ethylacetat/Hexan), verunreinigt mit kleinen Mengen des schneller laufenden Isomers (Verbindung C aus Beispiel 29). Flash-Chromatographie dieses Stoffes über Kieselgel mit 50 % Ethylacetat/Hexan ergibt 0,84 g der Titelverbindung A (18 %) in Form eines gelben schaumigen Feststoffs.
B) /3R-/1 (2R*)-3y,4AiZ7“‘l~/2“(Diinethylamino)-1-phe-nylpropyl] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-me-thoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Zu einer Lösung der rohen Titelverbindung A (0,84 g; 1,34 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,90 g; 2,86 mmol) als Feststoff im ganzen zuge-geben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, und die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Koch-salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,85 g eines klaren gummiartigen Stoffs. Dieser Stoff wird über 4 präparative Kieselgel-Dünnschichtplatten mit 75 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die dem Rf -Wert 0,19 (75 % Ethylacetat/Hexan) entsprechende Bande wird mit 5 % Methanol/Dichlormethan extrahiert, die Lösung wird filtriert, eingeengt und ergibt 0,50 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs.
Die freie Base wird in Ether gelöst, durch eine
Lage Celite filtriert, and Chlorwasserstoff-gesät-tigter Ether zugesetzt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Ether gespült und getrocknet. Beim Stehenlassen erscheint er allerdings hygroskopisch. Der Fest-stoff wird daraufhin in Methanol gelost, eingeengt, in heißem Isopropylether suspendiert, und Methanol wird bis zum Erhalt einer klaren Lösung zugetropft. * Die Lösung wird abgekühlt, und der entstehende weiße Feststoff durch Filtration abgetrennt, getrocknet und ergibt 0,42 g der Titelverbindung in Form eines weißen pulverförmigen Feststoffs, Fp. 191-192° C.
[a]D =+242,6° (c=1,05, Methanol).
Analyse ber. für C2 9 % ^ F3 N2 03 · HC1· 0,22H2 0 ; C 62,98; H 5,91; N 5,06; Cl 6,41; F 10,30; gaf.: C 62,98; H 5,79; N 5,04; Cl 6,21; F 10,58.
Beispiel31 /3R-/1 ( 2S* )~3o(, AOfJj-ï -/2.- (Dimethylamino )-1 -phenyl-· ~
propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methóxyphe-nyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-. chlorid, Isomer B
^) lR,2S-2- (N,N-i3imethylamino )-1-phenyl-1-propa nol
Zu einer gerührten Lösung von 1R,2S-Norephedrin (25 g; 0,165 mol) und Formaldehyd (50 ml einer 37%igen wäßrigen Lösung) in Acetoni-tril (150 ml) werden bei.0°C 16,3 g Natriumcyano-borhydrid (0,26 mol) in mehreren Portionen zugegeben. 35 ml Eisessig werden über einen Zeit-raum von 20 Minuten zugesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, zu einem Drittel des Volumens aufkonzentriert und auf pH 10 mit 1 N Natronlauge neutralisiert. Die Lösung wird mit 3x100 ml Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättig-ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Die Verbindung wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und ergibt 7,01 g (24 %) der Titelverbindung A.
B) 1R,2S-2- (N/N-Dimethylamino ) -1 -phenyl-· 1 -chlor-propan
Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung A (2,19 g; 12,22 mmol) in Chloroform (25 ml) wird eine Lösung von Thionylchlorid (8,89 ml; 122 mmol) in Chloroform (15 ml) iiber einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft. Die Reaktion wird 15 Minuten gerührt und eingeengt. Der dunkle Rückstand wird mit Chloroform (2x100 ml) auf gerührt und mit 50 % Ether/Hexan (3x100 ml) verrieben. Man erhält 2,28 g (80 %) der Titelverbindung B in Form eines gelben Feststoffs, der 15 % des lS,2S-Isomers enthält.
C) /3R-/1 (2S*)-3&,4<yJJ-'l-f2- (Dimethylamino)-1-phe-nylpropyl ] -3- ( t-buty ldimethylsiloxy )-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Isomer B
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung des Teils A von Beispiel 18 (1,5 g; 3,22 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (0,39 g; 9,67 mmol) ge-geben. Die Reaktion wird eine Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung B (0,76 g; 3,22 mmol) wird pur zugesetzt, und die Reaktion wird bei 50°C über Nacht gerührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und ein-geengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und einge-engt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit 50 % Ether/Hexan chromatographiert und ergibt 1,18 g (56 %) der Titelverbindung C.
D) /3R-/Î (2S* )-3*f -/"2- (Dimethylamino )-1 -phe-
nylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-me-thoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B
Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung C (1,18 g; 1,78 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (1,12 g; 3,56 mmol) gegeben. Die Reaktion wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Ether chromatographiert und ergibt einen Feststoff, der in Ether aufgelost wird. Chlorwasserstoff-gesat-tigter Ether wird zugesetzt, und es entsteht ein weißer Feststoff, der filtriert und mit Ether ge-spült wird und zu 470 mg der reinen Titelverbindung führt; Fp. 148-151°C.
[ot]o =_t*167,6° (c=0,75, Methanol).
Analyse ber. für C2 9 H3 , F3 N2 03 · HCl-1,87H2 O; C 59,77; H 6,18; N 4,80; Cl 6,08; F 9,78; gef.î C 59,37; H 5,78; N 4,90; Cl 6,51; F 9,84.
Beispiel 32
/3R-/"1 (2S*),30f, 4ρζ7/-1-/2-(Dimethylamino)“1-phenyl-propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4 - ( 4-methoxyphe-nyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chiorid, Isomer A
A) 1S,2S-2-{Ν,Ν-Dimethylamino)-1-phenyl-1-chlor-propan
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung des Teils A aus Beispiel 31 (2,19 g; 12,22 nunol) in Chloroform (25 ml) wird eine Losung von Thionylchlorid (8,89 ml; 122 mmol) in Chloroform (15 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten getropft. Die Reaktion wird eine Stunde bei Raumtemperatur geriihrt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform auf-gerührt (3x100 nil), mit 50 % Ether/Hexan verrieben (4x100 ml) und ergibt ein l:l-Gemisch der 1R,2S- und 1S,2S-Isomeren in Form eines gelben amorphen Feststoffs. Umkristallisation aus Aceton ergibt 0,8 g der reinen Titelverbindung A.
B) /3R-/1 (2S*) ,30^/4^7/-1-/2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl)-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer A
Ein Gemisch der Titelverbindung A (0,4 g; 1,72 mmol) der Verbindung des Teils A aus Beispiel 18 (0,8 g; 1,42 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,7 g; 5,16 mmol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wird bei 55°C 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Wasser verrieben. Der Feststoff wird abgetrennt und in Ethylacetat aufgelost. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsâule mit 50 % Ether/Hexan chromatographiert und ergibt 0,7 g der reinen Titelverbindung B.
c) /’3R-/’1 (2S* ) ,3<y, 4q£/-1-/2~ (Dimethylamino)-1-
phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A
Zu einer gerührten LÖsung der Titelverbindung B (0,7 g; 1,12 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (0,35 g; 1,12 mmol) gegeben. Die Reaktion wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über 4 präparative Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Dichlormethan chromatographiert. Die Banden des Produkts werden ausgeschnitten und mit 10 % Metha-nol/Dichlormethan extrahiert. Die Verbindung wird in Ether gelost, und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Die Lösung wird eingeengt, mit Methanol aufgerührt und ergibt 380 mg der reinen Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs;
Fp. 233-235°C.
Analyse ber. für C2 9 H3 1 F3 N2 03 · HCl· Ο , 8H2 O; C 61,83; H 6,01; N 4,97; Cl 6,29; F 10,12; gef.: C 61,77; H 5,81; N 5,03; Cl 6,54; F 10,00.
Beispiel 33 [3 R —[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4- methoxyphenyl )-1-( 3-pyrrolidinyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H- 1-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1) A) 3R-1-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin
Ein Gemisch aus 3R-1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin (1 g; 5,6 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,6 g; 8,4 mmol) wird in Pyridin (10 ml) 4 Stunden ge-riihrt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan verterit. Die organische Phase wird mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung. Dann wird sie ge-trocknet (Natriumsulfat ), mit schwachem Vakuum und schließlich an einer Hochvakuumpumpe zur Entfernung der Pyridin-Spuren aufkonzentriert. Der entstehende gelbe Riickstand wird iiber eine 5x25 cm-Kieselgel-säule mit 50 % Ethylacetat/Hexan flash-chromato-graphiert. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und ergeben 933 mg der Titelverbindung A in Form ernes farblosen 01s.
B) [3 R —[1(S*),3α,4a]]-l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydr oxy-1,3,4,5 -tetrahydr o-4 - ( 4 -methoxypheny 1 )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch aus (3 R -cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl) -6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (911 mg; 2,60 mmol), der Titelverbindung A (900 mg; 2,72 mmol) und Cäsiumcarbonat (4,23 g; 13 mmol) in 26 ml destilliertem Methylethylketon wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Es wird Ethylacetat (60 ml) zuge-setzt, und die Suspensicm filtriert. Das Filtrat wird aufkonzentriert, und der Riickstand iiber eine 5x25 cm-Kieselgelsäule gemäß dem folgenden Elua-tionsschema flash-chromatographiert: 2 1 50 % Ethylacetat/Hexan, 1 1 66 % Ethylacetat/Hexan, 500 ml 1 % Methanol/Ethylacetat. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und ergeben 1,24 g eines gebrochen weißen Feststoffs. Der Feststoff wird aus Ethylether umkristallisiert und ergibt 935 mg (71 %) der Titelverbindung B in Form eines weißen kristallinen Pulvers; Fp. 147-149°C.
C) [3 R -[ 1 (S*),3α,4a]]-l-(3-Pyrrolidinyl)-3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch der Titelverbindung B (865 mg; 1,7 mmol), Ammoniumformiat (552 mg; 8,76 mmol) und 10%iges Palladium auf Aktivkohle (150 mg) wird in 25 ml 75 % Methanol/Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig werden zusätzliche Mengen Ammoniumformiat (220 mg; 3,5 mmol) und 10%iges Palladium auf Aktivkohle (120 mg) zuge-setzt. Dieses Gemisch wird 30 Minuten unter Riick-fluß erhitzt, sodann der Katalysator mittels Filtration durch Celite entfernt. Der Filterkuchen wird gut mit Methanol gewaschen, und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Riickstand wird zwischen einer Natriumcarbonat-Lösung und Ethylacetat ver-teilt. Die organische Phase wird mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsul-fat) und aufkonzentriert. Der Rückstand wird über eine 5x20 cm-Kieselgelsäule, die mit 94 % Dichlor-methan/5 % Methanol/1 % Triethylamin vorbehandelt worden ist; flash-chromatographiert. Die Säule wird zuerst mit 2 1 5 % Methanol/Dichlormethan, sodann mit 2 1 10 % Methanol/Dichlormethan eluiert. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und erge-ben 60 mg (84 %) der Titelverbindung C als farblo-sen Schaum.
D) [3 R -[1(S*) ,3a,4a] ]-1,3f4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 4-(4-methoxyphenyl )-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)
Die Titelverbindung C (600 mg; 1,43 mmol) wird in 5 ml Methanol gelost, und Fumarsaure (166 mg, 1,43 mmol) wird als heiße methanolische Lösung zu-gesetzt. Die Lösung wird zur Trockne aufkonzentriert, der feste Rückstand aus Methanol/Ethylether umkristallisiert und ergibt 650 mg (86 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen kristallenen Feststoffs; Fp. 228-231°C.
[a]D = + 57,8° (c=l,0,! Essigsäure) .
Analyse ber. für C2 2 H2 3 F3 N2 03 · C4 H4 04 ; C 58,20; H 5,07; N 5,22; F 10,62; gef.: C 58,09; H 4,81; N 5,27; F 10,45.
Beispiel 34 [3 R -[1(R*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-1-( 3-pyrrolidinyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1) A) 3S-1-Benzyl-3-(benzoyloxy)-pyrrolidin Diethylazodicarboxylat (4,8 ml; 30 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 3(R)-l-Benzyl-3-hy-droxypyrrolidin (3,5 g; 20 mmol), Triphenylphosphin (7,86 g; 30 mmol) und Benzoesäure (6,32 g; 50 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei Raumtem-peratur getropft. Nach 1,5 Stunden Riihren wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, und der Riick-stand zwischen 1 N Salzsäure und Ethylacetat verfeilt. Die Ethylacetat-Phase wird wiederum mit 1 N Salzsäure extrahiert, und die vereinten Säurephasen werden mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Die entstehenden basischen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die organische Phase wird aufkonzentriert, und der Rückstand kurz über eine 5x30 cm-Kieselgelsäule mit 25 % Ethylacetat /Hexan chromatographiert. Die reinen Frak-tionen werden aufkonzentriert und ergeben 3,30 g (59 %) der Titelverbindung A in Form eines farblo-sen 01s.
B) 3S-1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin 1 N Natronlauge (25 ml; 25 mmol) wird einer Lösung der Titelverbindung A (3,15 g; 11,2 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort trüb und klärt sich nach 30 Minuten. Nach weiteren 30 Minuten Riihren wird das Methanol im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (Natriumsulfat) wird das Ethylacetat im Vakuum entfernt, und man erhält 1,5 g (77 %) der Titelverbindung B in Form eines farblosen 01s.
C) 3S-1-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin
Ein Gemisch der Titelverbindung B (1,45 g; 8,2 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (2,35 g; 12,3 mmol) wird in 16 ml Pyridin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktions-gemisch zwischen Ethylether und einer wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit einer Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) wird die organische Phase zuerst unter schwachem Vakuum und schließlich unter Hochvakuum zur Entfernung der Pyridin-Spuren auf-konzentriert. Der Rückstand wird kurz über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 25 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, die reinen Fraktionen aufkon-zentriert. Man erhält 2,31 g (85 %) der Titelverbindung C in Form eines leicht gelben Öls.
D) [3 R — [ 1 (R*),3α,4a]]-l-(Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch der Titelverbindung C (2,2 g; 6,64 mmol), (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphe-nyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (1,86 g; 5,31 mmol) und Cäsiumcarbonat (8,65 g; 26,5 mmol) wird in 75 ml Methylethylketon 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 150 ml Ethylether verdiinnt und durch Celite filtriert. Die Filtrate werden auf-konzentriert, und der Rückstand kurz auf einer 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 75 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Dies führt nur zu einer teil-weisen Reinigung, so daß die aufkonzentrierten Fraktionen (2,35 g; 88 % Rohstoff) nochmals auf einer 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 2,5 % Methanol /Dichlormethan chromatographiert werden. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und erge-ben 1,64 g (61 %) der Titelverbindung D in Form eines weißen Schaums.
E) [3 R -[1(R*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1) i
Eine Lösung der Titelverbindung D (1,58 g; 3,1 mmol) in 30 ml Eisessig wird über 20 % Palladium ( II ) -hydroxid auf Aktivkohle 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Kolbens mit Ballon hydriert. Sodann wird der Katalysator abge-filtert, und der Filterkuchen mit 15 ml Eisessig gewaschen. Die Filtrate werden mit 150 ml Wasser verdünnt, und die saure Mischung wird mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Dieses Gemisch wird mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlö-sung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat).
Nach dem Aufkonzentrieren des Filtrats wird der Rückstand über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule, die mit 94 % Dichlormethan/5 % Methanol/1 % Triethylamin gepackt worden ist, flash-chromatographiert. Die Saule wird fo^gpndermaßen eluiert: 215 % Methanol/Di-chlormethan und 1 1 10 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen werden zu einem halbfesten Rückstand aufkonzentriert, der in 5 % Methanol/Dichlor-methan aufgelöst und durch Celite filtriert wird.
Die Filtrate werden aufkonzentriert und ergeben 1,173 g (90 %) der freien Base in Form eines weißen Schaums.
Die freie Base (1,08 g; 2,57 mmol) wird in Methanol gelöst, und Fumarsäure (2,98 mg; 2,57 mmol) wird als heiße methanolische Lösung zugegeben. Die ent-stehende Lösung wird zu einem weißen Schaum auf-konzentriert, der aus heißem Isopropanol umkristal-lisiert wird. Filtrieren und Trocknen im Vakuum ergeben 925 mg (68 %) der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs; Fp. 214-216°C. [a]0 =+58,9° (c=0,50, Methanol).
Analyse ber. für C2 2 H2 3 N2 F3 03 · C4 H4 04 · 0,1C3 Ha 0 (Isopropanol) ; C 58,22; H 5,17; N 5,16; F 10,51; gef.: C 58,07; H 5,11; N 5,26; F 10,44.
Beispiel 35
Dieses Beispiel entspricht der Titelverbindung von Beispiel 16, zeigt aber ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung A aus Beispiel 16 auf.
[3 R -[1(S*) ,3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -6-( trifluorme-thyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid / A. S—1- (Benzyloxycarbonyl)-2-^(4-methylphenyl-sulfo- nyloxy) -methyl7-pyrrolidin
Zu S-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidin-methanol (105,7 g; 449 mmol) in Pyridin (400 ml) wird bei 0°C langsam p-Toluolsulfonylchlorid (102,8 g; 539 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und fiir insgesamt 20 Stunden geriihrt. Die Hälfte des Pyridins wird unter redu-ziertem Druck entfernt, bevor die Mischung mit
Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit verdünnter wäßriger Salzsäure/wäßriges Kupfersulfat extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), fil-triert, konzentriert und ergeben eine rohe, zähe Flüssigkeit, die mit warmem Hexan dreimal extrahiert wird. Die dunkel-orange zähe Flüssigkeit (147,7 g; 84 %) verfestigt sich bei 5°C langsam und ergibt die Titelverbindung A in Form eines schwach-violetten Feststoffs.
B. [3 R -[ 1 (S*),3α,4a]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2- pyrrolidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-l ,3,4,5-tetrahydro-4 - ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benz-azepin-2-on ( 3R-cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxy-phenyl ) -6- (trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (25 g; 71,2 mmol), CMsiumcarbonat (34,8 g; 106,7 mmol) und die Titelverbindung A (34,6 g; 89,0 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) werden auf 50°C erhitzt. Nach 8 Stunden werden weitere Mengen der Titelverbindung A (2,8 g; 7,2 mmol) zugesetzt, und das Rühren wird für weitere 12 Stunden fortge-setzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid dreimal gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der leicht gelbe Feststoff wird in Ether (100 ml) 30 Minuten lang verrieben, sodann Hexan (100 ml) zugesetzt und für weitere 30 Minuten gerührt. Die Filtration ergibt die Titelverbindung B in Form eines leicht gelben Pulvers (34,5 g).
C. [3R-[1(S*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(tri-fluonnethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung B (35 g; 61,6 mmol), Palla-diumhydroxid auf Aktivkohle (7 g) und Acetylchlorid (35 ml) in absolutem Ethanol (700 ml) werden in eine Parr-Schüttelapparatur gefüllt und 1 Stunde und 40 Minuten bei einem Wasserstoffdruck von 352 kPa (50 psi) geschüttelt. Nach Entweichen des ganzen Wasserstoffs wird wasserfreies Magnesium-sulfat zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Die Feststoffe werden mit absolutem Ethanol gut gewaschen. Das Filtrat wird aufkonzentriert, und der Rückstand wird mit gesättigter, wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat), gefiltert, aufkonzentriert und ergeben einen leicht gelben Schaum, der in Methanol (350 ml) gelost und filtriert wird. Fumarsäure (7,15 g; 61,6 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad bis zur Bildung einer homogenen Lösung erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und über Nacht kristallisiert.
Der weiße kristalline Feststoff wird filtriert und gut mit Ethylacetat gewaschen, wobei man das Fu-marsäuresalz der Titelverbindung (29,76 g; 88 %) erhält. Das Fumarsäuresalz wird zur freien Base durch Waschen mit wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und dreimaliges Extrahieren mit Ether/Ethylacetat umgesetzt. Zur freien, in Ether gelösten Base wird ein Überschuß etherischen Chlorwasser-stoffs zugesetzt. Der weiße Niederschlag wird abge-trennt, getrocknet und ergibt die Titelverbindung (21,6 g; 100 % aus dein Fumarat); Fp. 165-167° C.
[a]0=+75,3° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 3 H2 5 F3 N2 03 · HC1· 0,73 H2 O
C 57,07; H 5,72; N 5,79; Cl 7,32; F 11,78; gef.: C 57,31; H 5,56; N 5,55; Cl 7,42; F 12,03.
Beispiel 36 [ 3R-[ 1 (S* ), 3a, 4a] ] -3- (Acetyloxy ) -1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxymethoxy-4-( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1) A. [ 3R— [ 1(S*),3a,4a]]-!-[(N-Benzyloxycarbonyl-2- pyrrolidinyl ) -methyl ] -3-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydro— 4-(4-methoxyphenyl)-7-(methoxymethoxy)-2H-l-benz-azepin-2-on
Eine Suspension aus cis-3-Hydroxy-7-methoxymeth-oxy-4- (4-methoxyphenyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (1,5 g; 4,37 mmol), wasserfreiem Cäsiumcarbonat (2,84 g; 8,75 mmol) und der Titelverbindung A aus Beispiel 35 (2,55 g; 6,56 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wird 28 Stunden auf 58°C erhitzt. Das Re-aktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die or-ganischen Extrakte werden vereint, mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zum Rohprodukt aufkonzentriert. Eine Serie von Chromatographie-Läufen über Kieselgelsäulen werden zur Isolation des gewünschten (+)-Isomeren der Titelverbindung A durchgeführt. Die erste Säule wird zur Isolierung der reinen (±)-Diastereomeren mit 20 % Ethylacetat /Dichlormethan eluiert. Die zweite Säule wird mit 1 bis 10 % Ether/Dichlormethan eluiert und er-gibt das schnell laufende Isomer der Titelverbindung A (0,44 g; Rf=0,64 (50 % Ether/Dichlormethan), [a]D=+161,31° (c=l,0, Methanol)), das langsamer laufende Isomer (0,08 g; Rf=0,55 (50 % Ether/Dichlormethan), [a]D=-81,81° (c=l,0, Methanol)) und einige gemischte Fraktionen (0,57 g). Die abschließende Chromatographie der gemischten Fraktionen wird mit 4 bis 10 % Ether/Dichlormethan durchgeführt und ergibt eine zusätzliche Menge des schneller laufenden Isomers (0,33 g) . Die Gesamt-ausbeute am schneller laufenden Isomer beträgt 0,77 g.
B. [3R- [1(S*),3α,4α]]-1-[(l-Benzyloxycarbonyl-2- pyrrolidinyl)-methyl]-3-(acetyloxy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl ) -7- (methoxymethoxy ) -2H-1-benzazepin-2-on
Die Titelverbindung A (0,70 g; 1,25 mmol), 4-Di-methylaminopyridin (0,31 g; 2,5 mmol) und Acetan-hydrid (0,64 g; 6,24 mmol) wird bei Raumtemperatur unter Argon 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Kieselgel adsorbiert (60 bis 200 mesh) und über eine Kieselgelsâule mit 20 bis 40 % Ethylace- tat/Hexan chroraatographiert. Man erhält die Titel-verbindung B (0,74 g) in Form eines weißen Schaums.
C. [3R-[1(S*),3α,4a]]-3-{Acetyloxy)-l,3,4,5~tetra-hydro-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumar-säuresalz (1:1)
Zu einer Lösung der Titelverbindung B (0,64 g; 1,06 mmol) in Ethylacetat (10 ml) und Trifluores-sigsäure (0,4 ml) wird unter Riihren Palladiumhy-droxid auf Aktivkohle (130 mg) gegeben. Der Reaktionskolben ist mit einem mit Wasserstoff ge-füllten Ballon ausgestattet. Der Reaktionskolben wird unter reduziertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Die Mischung wird dann heftig bei Raumtemperatur 6 Stunden geriihrt, sodann der Wasserstoff entfernt und wasserfreies Magnesium-sulfat zugesetzt. Die Feststoffe werden abgenutscht und gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Riickstand in Ethylacetat gelost. Die organische Phase wird mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen und verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Phasen getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergeben das freie Amin in Form eines schwach orangen Schaums (0,32 g). Das freie Amin wird in Methanol (20 ml) gelost, Fumarsäure (79,3 mg;' 0,68 mmol) wird zugesetzt und bis zum Entstehen einer homogenen Lösung geriihrt. Aufkonzentrieren ergibt die Titelverbindung (0,41 g) in Form eines schwach gelben Schaums;
Fp. 126-130°C. [a]0=+89,7° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 6 H3 2 N2 06 C4 H4 04 · 0,6 H2 0 C 60,50; H 6,30; N 4,71; gef.: C 60,44; H 6,00; N 4,74.
Beispiel 37 [ 3R-[ 1 ( 2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxypheny1 ) -l-[ [ 4- ( phertylmethoxy ) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -6- ( trif luormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on-mono-hydrochlorid A. ( 2S, 4R ) -4-Hydroxy-* 1- ( t-butoxycarbonyl ) -2-pyrroli- dincarbonsäure
Eine Suspension von 20,0 g (0,152 mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin und 38,0 g (0,174 mol) Di-t-butyl-dicarbonat in 250 ml Dioxan wird nach und nach mit 350 ml 1 N Natronlauge behandelt, sodann bei Raum-temperatur 24 Stunden geriihrt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ungefähr 200 ml konzentriert, dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Nach Waschen mit Ethylace-tat wird die wäßrige Phase mit 6 N Salzsäure ange-sauert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und ergibt 30,9 g der Titelverbindung A in Form eines hellbraunen Feststoffs; Fp. 104-106°C.
Analyse ber. für 0 H1 7N05 : C 51,94; H 7,40; N 6,05; gef.: C 51,31; H 7,65; N 5,67.
B. ( 2S, 4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsâure
Eine Lösung von 7,04 g (30 mmol) der Titelverbin-dung A und 5,2 g (0,030 mol) Benzylbromid (Benzylchlorid ist genauso verwendbar) in 70 ml Dimethylformamid in einem Trockeneisbad von -78° C wird mit 0,38 g (9 mmol) 60%igem Natriumhydrid versetzt, bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wird mit Ethyl-acetat gewaschen und bis zum pH-Wert 2 mit 6 N Salzsäure, gesättigt mit Natriumchlorid, ange-sâuert. Zweimalige Extraktion mit Ethylacetat ergibt 7,16 g eines 01s. Flash-Chromatographie mit Ethylacetat ergibt 4,44 g der Titelverbindung B.
Analyse ber. für C17H23N05: C 63,53; H 7,21; N 4,35; gef.: C 63,08; H 7,38; N 4,06.
C. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von 4,40 g (13 mmol) der Titelverbindung B und 1,47 g (13 mmol) Ethylchlorformiat in 65 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g (13 mmol) Triethylamin in 10 ml •THF versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch direkt in einen Drei-halskolben filtriert. Zur gerührten Lösung wird dann eine Lösung von 0,75 g (20 mmol) Natriumbor-hydrid in 8 ml Wasser getropft. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelost und mit 1 N Salzsäure, Wasser, 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalz-lösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wird ein-geengt, und ergibt 3,23 g eines 01s. Flash-Chromatographie mit 33 % Ethylacetat/Hexan ergibt 2,76 g der Titelverbindung C; [a]D =-28,3°; (c=1,86, Chloroform).
D. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl) -2-(brommethyl)-pyrrolidin
Eine Lösung von 2,7 g (8,7 mmol) der Titelverbindung C, 5,8 g (17,4 mmol) Kohlenstofftetrabromid und 4,5 g (17,4 mmol) Triphenylphosphin in 150 ml Ether wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ether wird dekantiert und die verbleibenden Feststoffe zweimal mit heißem Hexan gewaschen. Die Hexanextrakte werden mit der Etherlösung vereint, die Lösungsmittel werden abgezogen und hinterlassen einen halbfesten Stoff, der zweimal mit siedendem Hexan extrahiert wird. Der ölige Rückstand nach dem Abziehen des Hexans wird in Ethylacetat gelost und mit Baker-Kieselgel (60200 mesh) behandelt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, das Pulver auf eine Saule desselben Kieselgels gegeben und mit Hexan zum Entfernen des überschüssigen Kohlenstofftetra-bromids eluiert. Eluation mit 33 % Ethylacetat/ Hexan ergibt 2,3 g der gewünschten Titelverbindung D? [°]d =-37,9° ;V (c=2,59, Chloroform), E. [3R-[1(2S*4R*),3a,4a]]—1—[[ 1-(t-butoxycarbonyl)-4-( phenylmethoxy ) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine gerührte Lösung von 0,93 g (2,6 mmol) (3R-cis ) -3-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luor- methyl)-2H-l-benzazepin-2-on in Dimethylformamid (10 ml) wird mit 0,13 g Kaliumhydrid (3,3 mmol; 0,39 ml einer 35%igen Ölsuspension) versetzt. Nach einer Stunde wird eine Lösung der Titelverbindung D (1,23 g; 3,3 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) nach und nach dem Reaktionsgemisch zugesetzt, dann 18 Stunden erhitzt (Ölbadtemperatur 60°C). Das abge-kiihlte Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlö-sung gewaschen. Das getrocknete Lösungsmittel wird abgezogen, und man erhält 2,2 g eines halbfesten Materials. Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Toluol aufgelost, eine Stunde gekühlt, gefiltert und er-gibt 0,28 g des Ausgangsmaterials. Flash-Chromato-graphie der verbleibenden Lösung über 400 ml Kieselgel mit 40 % Ethylacetat/Hexan ergibt 0,57 g der Titelverbindung E in Form eines glasartigen Feststoffs; [a]D25=+116,9° , (c=1,95, Chloroform).
F. [3R-[1(2S*,4R*) ,3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3- hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -1- [ [ 4- (phenylmethoxy ) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung E (0,95 g; 1,48 inmol) wird in 8 ml Dichlormethan, das 0,84 g (7,4 mmol) Tri-fluoressigsäure enthält, gelost. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird in Toluol aufgelost, und das Lösungsmittel im Vakuum zum Entfernen der überschüssigen Säure eingeengt. Der Rückstand, gelost in Ethylacetat, wird mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingeengt und ergibt 0,51 g der Titelverbindung in Form eines Öls. [a]0 =+137,0°, (c=1,0, Chloroform).
Analyse ber. für C3 0 % ·, N2 F3 04 : C 66,65; H 5,77; N 5,18; gef.: C 65,13; H 5,69; N 5,04.
Der oben beschriebene Stoff wird in 15 ml Ether gelost und mit einem Âquivalent etherischem Chlor-wasserstoff versetzt. Es bildet sich 0,42 g eines farblosen Produktes; Fp.184-186°C.
[a]0 =+50,4°; (c=1,15, Methanol).
Analyse ber. für C3 0 H3 , F3 N2 04 · HCl : C 60,55; H 5,93; N 4,70; Cl 5,95; gef.: C 60,79; H 5,59; N 4,43; Cl 6,04.
Beispiel 38 [ 3R- [1(2S*,4R*),3a,4a]]~l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[ ( 4-hydroxy-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -4- ( 4-methoxyphenyl ) - 6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo- rid
Eine Suspension der Titelverbindung aus Beispiel 37 (1,9 g; 3,5 mmol) in Essigsaure (25 ml) wird mit 0,5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und bei At-mosphârendruck 24 Stunden hydriert. DC (20 % Methanol/ Ethylacetat) zeigt, daß etwa 60 % umgesetzt sind.
Weitere 0,2 g Katalysator werden zugegeben, und die Reaktion wird für weitere 48 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wird gefiltert und mit Ethanol gewaschen.
Die Lösung wird im Vakuum eingeengt (40°C), und der Rückstand, gelost in Ethylacetat, wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Dies führt zur Bildung eines festen Produkts, unlöslich in jeglicher Phase. 1,3 g dieses Materials, gelost in 7 ml heißem
Ethanol, wird durch ein Hyflo-Papier (Nr. 50) filtriert. Das Lösnngsmittel wird abgezogen, und der Rückstand mit Acetonitril behandelt, wobei sich 0,77 g eines farblosen Feststoffs bilden; Fp. 212-214°C. [a]025=+74,1°, (c=0,72, Methanol) .
Das vorstehend beschriebene Produkt wird in 3 ml Methanol gelost und mit einem Äquivalent etherischem Chlor-wasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, und der Rückstand mit Acetonitril behandelt, wobei sich 0,61 g eines farblosen Feststoffs bilden; Fp. 214-216°C. Analytisch reines Material wird durch Auflösen in heißem Methanol und allmählicher Zugabe von Acetonitril, wobei das Methanol durch Sieden entfernt wird, erhalten. Die trübe Suspension wird abgekühlt, gefiltert und ergibt 0,45 g der farblosen Titelverbindung; Fp. 217-218°C.
[a]D 2 5 =+75,2° , (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C23 H2 5 F3 N2 04 · HCl· 0,75 H20: C 55,21; H 5,54; N 5,60; Cl 7,09; F 11,39; gef.: C 55,24; H 5,50; N 5,62; Cl 7,29; F 11,37.
Beispiel 39 [ 3R- [1(2S*,4S*),3a,4 a J]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -1-[ [ 4- (phenylmethoxy ) -2-pyrrolidinyl ] methyl ] -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-mono-hydrochlorid A. ( 2S, 4S)-4-Hydroxy-l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrroli- dincarbonsäure
Eine Lösung von N-Boc-4-trans-hydroxy-L-prolin (11,55 g; 0,05 mol) und Triphenylphosphin (14,4 g; 0,055 mol) in trockenem THF (450 ml) wird unter
Argon bei 20°C tropfenweise mit einer Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (10,9 ml; 11,1 g; 0,055 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran iiber einen Zeitraum von 30 Minuten versetzt, sodann weitere 2 Stunden geriihrt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf 100 ml aufkonzentriert, dann mit 100 ml 1 N Natronlauge behandelt. Nach 15 Minuten Riihren wird das Tetrahydrofuran entfernt, und die ver-bleibende wäßrige Lösung mit Ethylacetat, das ver-worfen wird, gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 6 N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 ange-säuert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei man 13 g eines zähen Öls erhält. Verreiben mit heißem Isopropylether (IPE) und Abkühlen führt zu 10,2 g der Titelverbindung A; Fp. 147-148,5°C. [a]D25=-47,1°, (c=0,92, Ethanol).
B. (2S,4S)-4-( Phenylmethoxy )-1-( t-butoxycarbonyl ) -2- pyrrolidincarbonsäure
Eine Lösung der Titelverbindung A (10,1 g; 43,8 mmol) und Benzylchlorid (5,55 g; 43,8 mmol) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) wird unter Argon auf -78°C abgekiihlt und Natriumhydrid (3,50 g; 87 mmol; 60%ig in einer Öldispersion) im ganzen zugesetzt. Das Kiihlbad wird entfernt, die Reak-tionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und iiber Nacht geriihrt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die basische wäßrige Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 2,0 mit 6 N Salzsäure angesâuert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen werden mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), ixn Vakuum aufkonzentriert und ergeben 18,6 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 1700 ml LPS-l-Kieselgel und Eluation mit 0,5 % Ethylacetat/Essigsäure ergeben 9,35 g der Titel-verbindung B in Form eines groben Feststoffs. Um-kristallisation aus Isopropylether (IPE) ergibt 7,75 g der Titelverbindung B; Fp. 110-111°C.
[a]0 25 =-28,8° , (c=0,96, Ethanol).
C. (2S,4S)-4-( Phenylmethoxy ) -1- ( t-butoxycarbonyl ) - 2- pyrrolidinmethanol
Eine Lösung der Titelverbindung B (7,75 g; 24 mmol) und Ethylchlorformiat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei 15 bis 20°C tropfenweise mit einer Lösung von Triethylamin (2,44 g; 24 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten versetzt. Nach 2 Stunden Rühren werden die Feststoffe filtriert und mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden abgekühlt und in einem Wasserbad bei 15°C tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid (1,36 g; 36 mmol) in 10 ml Wasser versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, und der Rückstand, aufgelost in Ethylacetat, mit 1 N Salz-sâure, Wasser, 1 N Natronlauge, Wasser und gesât-tigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Fraktion wird im Vakuum eingeengt und ergibt 7,2 g des Rohprodukts. Flash-Chromatographie über 1 1 LPS-l-Kieselgel mit 4 1 30 % Ethylacetat/Hexan und 2 1 50 % Ethylace-tat/Hexan ergibt 6,15 g der Titelverbindung C in Form eines Öls. [α]0 2 5 =-18,5° ; (c=1,5, Chloroform).
D. (2S,4S)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-[4~(methylphenylsulfonyloxy)-methylZ-pyrrolidin
Eine Lösung der Titelverbindung C (3,0 g; 9,6 mmol) in 15 ml trockenem Pyridin wird mit Toluolsulfonyl-chlorid (2,05 g; 10,7 mmol) behandelt und unter Argon bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure gewaschen, bis die Waschflüssig-keit sauer bleibt (drei- bis viermal). Anschließend wird noch mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Frak-tion wird im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 4,55 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 800 ml LPS-l-Kieselgel mit 20 % Ethylacetat/Hexan ergibt 3,9 g der Titelverbindung D. [a]D25=-8,01°, (c=1,76,
Chloroform).
E. [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-!-[[l-(t-Butoxycarbonyl)-4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-3-hydroxy- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (2,35 g; 6,7 mmol) und der Titelverbindung D (3,50 g; 7,6 mmol) in 25 ml trockenem Dimethyl-formamid wird unter Argon mit Cäsiumcarbonat (3,26 g; 10,05 mmol) versetzt, dann über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Ausgangs-Benzazepin ist verblie-ben, obwohl Tosylat verbraucht wird. Weitere 0,4 g (0,8 mmol) Tosylat werden zugegeben, und das Ge-misch bei 60°C für 2 weitere Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch, verdünnt mit Ethylacetat, wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 4,87 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 1000 ml LPS-l-Kieselgel mit 17 % Toluol/Ethylacetat ergibt 3,36 g der Titelverbindung E.
[a]025=+113,2°; (c=0,84, Chloroform).
F. [3R-[1(2S*,4S*) ,3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hy- droxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[4-(phenylmethoxy) - 2-pyrrolidinyl ] -methyl ] - 6- {trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung E (3,1 g; 4,84 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird unter Argon bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (7,5 ml; 0,1 mol) zersetzt und eine Stunde auf Rückflußtem-peratur erhitzt. Flüchtige Stoffe werden im Vakuum abgezogen und der Rückstand, gelost in Ethylacetat, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrock-nete (Magnesiumsulfat) organische Fraktion wird im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 2,5 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 800 ml LPS-l-Kieselgel mit 93 % Ethylacetat/Methanol ergibt 2,08 g der Titelverbindung in Form eines Öls. [a]D25=+141,1°; (c=0,88, Chloroform),
Die vorstehend beschriebene freie Base (700 mg; 1,3 mmol) in 15 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Isopropylether (IPE) verrieben und ergeben 730 mg des Salzes in Form eines gebrochen-weißen Pulvers; Fp. 120-140°C (Schaumbildung). (a]D25=+78,6°, (c=0,90, Methanol).
Analyse ber. für C3 0 H3 1 F3 N2 04 · HCl· 0,2 H20: C 62,03; H 5,63; N 4,82; F 9,81; Cl 6,10; gef.: C 61,93; H 5,77; N 4,92; F 9,79; Cl 6,01.
Beispiel 40 [3R- [1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[ ( 4-hydroxy-2-pyrrolidinyl ) -methyl ] -4- {4-methoxyphenyl ) - 6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid
Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 39 (1,25 g; 2,31 mmol) in 15 ml Methanol mit 400 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle wird mit Ammoniumformiat (730 mg; 11.6 mmol) behandelt, und die Mischung über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. DC-Analyse zeigt, daß die Reaktion unvollstândig ist. Weiteres 10%iges Palladium auf Aktivkohle (200 mg) und Ammoniumformiat (300 mg) werden zugesetzt, und das Erhitzen über Nacht fortge-setzt. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt, und das Solvent im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand, gelost in Ethylacetat, wird mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Lösung wird im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 0,75 g eines 01s. Flash-Chromatographie über 200 ml LPS-1-Kieselgel (mit Dichlormethan/1 % Triethylamin vorbehan-delt) mit 95 % Dichlormethan/Methanol ergibt 0,50 g der Titelverbindung in Form eines Schaums. Fp. 75-90°C.
[a]025=+148,9°; (c=Q,85, Chloroform).
Die vorstehend beschriebene freie Base (0,48 g; 1.06 mmol) in 10 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff behandelt, was zum Aus-fallen des Salzes fiihrt. Das Salz wird abgetrennt, mit Acetonitril und Ether gewaschen, im Vakuum über P2 05 bei 100°C getrocknet und ergibt 436 mg; Fp. 252-255° C.
[a]D25=+84,8°; (c=0,56, Methanol).
Analyse ber. fiir C23 H25F3N204 · 0,5 H20: C 56,73; H 5,38; N 5,75; Cl 7,28; F 11,71; gef.: C 56,55; H 5,26; N 5,70; Cl 7,48; F 11,74.
Beispiel 41 [ 3R-[1(3S*,5S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[5- ( hydroxymethyl ) -3-pyrrolidinyl ] -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäure-salz (1:1) A. ( 2S, 4R) -4-Hydroxy-2-pyrrolidin-carbonsaure-methyl-ester
Acetylchlorid (7,6 ml; 107 mmol) wird langsam Methanol (70 ml) zugesetzt. Die Reaktion ist exotherm. (2S,4R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure (10 g, 76,2 mmol) wird hinzugefiigt, und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit werden weitere 3 ml Acetylchlorid in 30 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird für weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekiihlt. und etwa 750 ml Di-ethylether zugesetzt. Die entstehenden farblosen Kristalle werden gefiltert, getrocknet und ergeben 11,89 g der Titelverbindung A.
B. ( 2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidin-carbonsâureinethylester
Ein Gemisch der Titelverbindung A (11,85 g; 65,2 mmol), Triethylamin (18,55 ml; 130,04 mmol) und Benzylchlorid (15 ml; 130,04 mmol) wird in 60 ml Dichlormethan 7 Stunden unter Rückfluß er-hitzt. Die entstehende Suspension wird zwischen Chloroform und 1 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit 1 N Natronlauge, gefolgt von gesâttigter Kochsalzlösung, gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 12x35 cm-Kieselgelsâule mit folgendem Eluationsschema unterworfen: 2 1 Dichlormethan, 4 1 3 % Methanol/Dichlormethan und 4 1 5 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Frak-tionen werden eingeengt und ergeben 15,3 g der Titelverbindung B in Form eines farblosen 01s.
C. ( 2S, 4R ) -4-Hydroxy-1- ( phenylmethyl ) -2-pyrrolidin-methanol
Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (5 g; 126 mmol) in 250 ml Diethylether wird auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung B (9,88 g; 42 mmol) wird tropfenweise als Lösung in 150 ml Dimethyl-ether zugesetzt. Nach einstündigera Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig durch Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15%iger Natronlauge und 15 ml Wasser abgeschreckt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension durch Celite gefiltert, und der Filterkuchen wird gründlich mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird zusammen mit Toluol eingeengt (2x100 ml). Es entstehen 7,97 g der Titelverbindung C in Form eines farblo-sen 01s.
D. (2S, 4R) -4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphe-nylsilyloxymethyl)-pyrrolidin t-Butylchlordiphenylsilan (11,05 ml; 42,5 mmol) wird zu einer Lösung der Titelverbindung C (7,97 g; 38,5 mmol) in 20 ml Pyridin bei 0°C getropft. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsge-misch zwischen Ether und Wasser verterit. Die organische Phase wird mit Wasser (2x50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 2,5x40 cm-Kieselgelsâule mit Dichlorme-than (2 1), gefolgt von 5 % Methanol/Dichlormethan (2 1) unterworfen. Die reinen Fraktionen werden vereint, und die gemischten Fraktionen nochmals über eine 5x25 cm-Kieselgelsâule mit 2 % Metha-nol/Dichlormethan chromatographiert. Alle reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 9,88 g der Titelverbindung D.
E. ( 2S, 4R)-4-[(4-Methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-1-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)- pyrrolidin p-Toluolsulfonylchlorid (3,10 g; 16,3 mmol) wird einer Lösung der Titelverbindung D (4,56 g; 10,9 mmol) in 12 ml Pyridin bei 0°C zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Diethyl-ether verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. DC zeigt, daß beachtliche Mengen der Titelverbindung D unumge-setzt bleiben. Der Rückstand wird wieder in Pyridin (12 ml) aufgelost und p-Toluolsulfonylchlorid (2 g; 11 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird für weitere 18 Stunden gerührt. Vorstehend beschriebe-nes Aufarbeiten ergibt einen rohen Rückstand (5f8 g), der einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kieselgelsâule mit 80 % Hexan/ Ethylacetat unterworfen wird. Die reine Fraktion wird eingeengt und ergibt 4,44 g der Titelverbindung E in Form eines leicht gelben Öls.
F. [3R-[1(3S*,5S*) ,3a,4a]]-l-[5-(t-Butyldiphenyl- silyloxymethyl )-1-( phenylmethyl ) -3-pyrrolidinyl ] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4 - ( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch. von C3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4 - ( 4-methoxyphenyl ) -6- (trif luormethyl ) -2H- l-benzazepin-2-on (1,58 g; 4,5 mmol), die Titelverbindung E (3,00 g; 5 mmol) und Cäsiumcarbonat (7,34 g; 22,5 mmol) wird 18 Stunden in destillier-tem Methylethylketon (45 ml) unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 50 ml Ether zugesetzt und die Suspension durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird gut mit Ether gewaschen, und das Filtrat wird zu einem dunkel-orangen Ö1 eingeengt. Das Rohprodukt wird einér Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kie-selgelsäule unterworfen und mit 15 % Ethylacetat/ Hexan eluiert. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 2,4 g der Titelverbindung F in Form eines farblosen Schaums.
G. [3R-[1(3S*,5S*),3α,4α]]-l-[ 5-( Hydroxymethyl)-1- ( phenylmethyl ) -3-pyrrolidinyl ] - 3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl ) - 6- {trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (2,90 g; 9,18 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung F (3,19 g; 4,17 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und die Diethyl-ether-Phase wird mit Wasser (50 ml) und gesâttigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und einge-engt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x30 cm-Kieselgelsâule mit 5 % Methanol/Dichlormethan unterworfen. Die reinen Fraktionen werden vereint, und die gemischten Fraktionen nochmals über eine 5x30 cm-Kiesel-gelsâule nach folgendem Eluationsschema chromato-graphiert: 1 1 Dichlormethan, 1 1 1 % Methanol/ Dichlormethan, 1 1 2 % Methanol/Dichlormethan, 500 ml 3 % Methanol/Dichlormethan und 500 ml 5 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen des vorstehend beschriebenen Durchlaufs ergeben 1,788 g der Titelverbindung G in Form eines weißen Schaums.
H. [3R-[1(3S*,5S*),3a, 4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1- [ 5- ( hydroxymethyl ) - 3-pyrrolidinyl ] - 4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsâuresalz (1:1)
Die Titelverbindung G (1,55 g; 2,87 mmol) wird über 20%igem Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (175 mg) in Ethylacetat (30 ml) 24 Stunden lang mittels eines Ballon-Apparats hydriert. DC zu diesem Zeit-punkt zeigt, daß wesentliche Mengen des Ausgangs-materials unumgesetzt sind. Weiteree 20%iges Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (175 mg) wird zu-gesetzt und die Hydrierung für weitere 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion ist immer noch nicht be-endet, so daß das Reaktionsgemisch durch Celite gefiltert und der Filterkuchen gut mit Methanol (etwa 150 ml) gewaschen wird. Das Filtrat wird zu einem dunkien Rückstand eingeengt, der wieder in Methanol (30 ml, frische Flasche) aufgelost wird. 20%iges Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (370 mg) wird zugesetzt, und das Gemisch, wie zuvor beschrie-ben, 8 Stunden hydriert. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch gefiltert, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule gemäß folgendem Eluationsschema chromatographiert : 2 1 94 % Dichlormethan/5 % Methanol/1 % Triethylamin, 1 1 89 % Dichlorme-than/10 % Methanol/1 % Triethylamin. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben einen grauen Feststoff, der zusammen mit 50 % Toluol/Me-thanol (50 ml) und 50 % Ethylacetat/Methanol (2x50 ml) eingeengt wird. Man erhält 1,04 g der Titelverbindung. Die freie Base (972 mg; 2,158 mmol) wird in Methanol gelost, und Fumarsäure (250 mg; 2,158 mmol) wird als heiße methanolische Lösung zugesetzt. Diese Lösung wird zu einem Schaum eingeengt, der in einem Gemisch aus Methanol, Iso-propanol und Ethanol gelost und durch Celite gefiltert wird. Das Filtrat wird zu einem gelben kristallinen Feststoff eingeengt, der mit heißem Isopropanol verrieben wird und 1,15 g der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Fest-stoffs ergibt; Fp. 212-214°C (Zers.), 168°C (Erweichung), 185°C (Dunkelfärbung). DC: Rf=0,19; 95 % Dichlormethan/4 % Methanol/1 % Ammoniak (freie Base). [a]D25 = +66,8° (c=1,0, Methanol).
Analyse ber. für C23 H25 F3N204 · C4 H4 04 · 0,5C3HgO: C 57,38; H 5,58; F 9,55; N 4,67; gef.s C 57,33; H 5,59; F 9,41; N 4,73.
Beispiel 42 [3R- [1(3R*,5S*),3a, 4a ]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1- « /5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidiny1/-4-(4-methoxyphenyl)- 6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1) A. (2S,4S)-4-(Phenylcarbonyloxy)-1-(phenylmethyl)-2- ( t-butyldiphenylsilyloxymethyl ) -pyrrolidin
Diethylazodicarboxylat (2,80 ml; 16,8 mmol) wird zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung D aus Beispiel 41 (5 g; 11,2 mmol), Triphenylphosphin (4,41 g; 16,8 mmol) und Benzoesäure (3,14 g; 28 mmol) in 110 ml Tetrahydrofuran bei Raumtempe-ratur innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylether und gesättigter Natriumcarbo-natlösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 5 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. Die reinsten Fraktionen werden auf-konzentriert und ergeben 3,97 g der Titelverbindung A in Form eines leicht gelben Öls.
B. ( 2S, 4S ) -4-Hydroxy-1- ( phenylmethyl )-2-( t-butyldiphe-nylsilyloxymethyl ) -pyrrolidin
Ein Gemisch der Titelverbindung A (3,95 g; 7,2 mmol), 1 N Natronlauge (72 ml; 72 mmol), 72 ml Tetrahydrofuran und 72 ml Methanol wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigter Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat-Phase wird mit gesattig-ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x20 cm-Kieselgelsaule mit 25 % Ethylacetat/Hexan unter-worfen. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 1,85 g der Titelverbindung B in Form eines farblosen 01s.
C. (2S,4S)-4-[ (4-Methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-l- ( phenylmethyl )-2-( t-butyldiphenyl-silyloxymethyl ) -pyrrolidin
Ein Gemisch der Titelverbindung B (1,85 g; 4,15 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,2 g; 6,25 mmol) in 5 ml Pyridin wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigter Natriumcarbonatlösung und Ethylether verteilt. Die organische Phase wird mit gesâttigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kie-selgelsaule mit 10 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 2,13 g der Titelverbindung C in Form eines farblosen 01s.
D. [3R-[1(3R*,5S*),3α,4α]]-l-[5-(-Butyldiphenylsi- lyloxymethyl )-1-( phenylmethyl ) -3-pyrrolidinyl ] -3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch der Titelverbindung. C (2 g; 3,33 mmol), Cäsiumcarbonat (5,4 g; 16,7 mmol), (3R-cis)-3-Hy-droxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,2 g; 3,33 mmol) und Methyl-ethylketon (30 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtempe-ratur abgekühlt, und 50 ml Ethylether werden zuge-setzt. Die entstehende dicke Suspension wird durch .Celite filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chroma-tographie über eine 5x35 cm-Kieselgelsäule mit 20 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. -Einengen der reinen Fraktionen ergeben 980 mg der Titelverbindung D. Einengen der gemischten Fraktionen ergeben 800 mg unreinen Materials, das nochmals über eine 5x35 cm-Säule nach folgendem Eluationsschema chromatogra-phiert wird: 3 1 15 % Ethylacetat/Hexan und 1 1 25 % Ethylacetat/Hexan. Diese reinen Fraktionen werden mit den reinen Fraktionen des ersten Durch-laufs vereint und ergeben 1,45 g der Titelverbindung D in Form eines farblosen Öls.
E. [3R-[1(3R*,5S*),3a,4a]]-l-[5-(Hydroxymethyl)-1 — (phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl ) - 6- (trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine 1 N Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (3,65 ml; 3,65 mmol) wird zu einer Lösung der Titelverbindung D (1,395 g; 1,83 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diethylether verdünnt, und die entstehende organische Phase mit Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen (Magnesiumsulfat) wird das Filtrat zu einem gelben Schaum aufkonzentriert, der einer Flash-Chromatographie über eine 5x30 cm-Kieselgelsâule mit 75 % Ethylacetat/Hexan unter-worfen wird. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 0,85 g der Titelverbindung E in Form eines weißen Schaums.
F. [3R-[ 1 (3R*,5S*) ,3α,4a] ]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hy-droxy-1-[5-(hydroxymethyl) -3-pyrrolidinyl] -4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fmnarsäuresalz (1:1)
Ein Gemisch der Titelverbindung E (0,80 g; 1,48 mmol) und 20%iges Palladiumhydroxid auf Ak-. tivkohle in 20 ml Essigsäure wird mittels eines Ballon-Apparats 18 Stunden bei Raumtemperatur hy-driert. Der Katalysator wird mittels Filtration durch Celite entfernt, und der Filterkuchen wird mit 20 ml Essigsäure gewaschen. Das Entfernen der Essigsäure im Vakuum führt zu einem Öl, das zwischen gesättigter Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat verteilt wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge-trocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem weißen Schaum konzentriert. Dieser Schaum wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x20 cm-Kieselgel-säule gemäß folgendem Eluationsschema unterworfen: 1 1 5 % Methanol/Dichlormethan, 1 1 10 % Methanol /Diehlormethan, 2 1 15 % Methanol/Dichlormethan und 500 ml 50 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 595 mg (89 %) der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
Die freie Base (405 mg; 0,9 mmol) wird in 3 ml Methanol gelost, und eine Lösung von Fumarsaure (104 mg; 0,9 mmol) in 2 ml heißem Methanol zuge-setzt. Das resultierende Gemisch wird zu einem Feststoff eingeengt, der mit Ether verrieben und bei 50°C, 0,5 mm fig getrocknet wird. Man erhält 532 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers; Fp. 121-130°C (Zers.).
[a]D25=+68,0° (c=0,54, Methanol).
Analyse ber. für C2 3 H2 9 F3 N2 08 · 1,41H2 Oï C 54,78; H 5,42; F 9,63; N 4,73; gef.: C 55,16; H 5,27; F 9,24; N 4,79.
Beispiel 43 ( 3R-cis ) -1- [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid
Zu einer gekühlten Lösung von 2-Chlormethyl-imida-zolin-hydrochloridsalz (3 g; 19,4 mmol; Darstel-lung beschrieben in Helv. Chim. Acta. 27./ 1773 (1944)) in 5 ml Wasser werden etwa 75 ml wasser-freier Ethylether zugesetzt. Zu dieser Lösung wird ein überschuß festen Kaliumcarbonats zugefügt und das entstehende Gemisch 10 Minuten gerührt. Die Etherphase wird dekantiert, und der verbleibende Brei viermal mit etwa 75 ml wasserfreiem Ethylether gewaschen. Die Etherphasen werden vereint und ge-trocknet (Magnesiumsulfat ) . Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 1,89 g der Titelverbindung A in Form eines weißen Schaums; Fp. 63-64° C.
B. ( 3R-cis ) -1- [ (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) - 6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von ( 3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4,44 g, 12,6 mmol) und eine 60%ige Öldispersion von Natriumhydrid (0,62 g; 15,5 mmol) in 70 ml trockenem DMF (4 A-Molekularsieb) wird 30 Minuten auf 70° C erhitzt. Dann wird 2-Chlormethyl-imidazo-lin (1,08 g; 9,1 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird bei 70° C 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Eiswasser gewaschen. Die organi-schen Phasen werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat ), eingeengt und ergeben einen gelblichen Rückstand. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelost und einer Flash-Chromatographie (800 ml Kieselgel, mit einer Ethylacetat/Methanol/ Triethylamin-Lösung (10:1:1) vorbehandelt) unterworfen. Eluation mit
Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (10:1:0,1) er-gibt 2,55 g der Titelverbindung B. [a]D 25 =+116,5° ; (c=1,07, Methanol).
C. (3R-cis)-l-[ (4,5-Dihydro-lH-imidazol~2-yl)-methyl]- 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) - 6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid
Eine Lösung der Titelverbindung B (1,02 g; 23,5 mmol) in 30 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum ent-fernt, mit wasserfreiem Diethylether verrieben und ergeben die Titelverbindung (1,03 g) . Die Titel-verbindung (0,96 g; 2,04 mmol) wird aus Dichlorme-than und Isopropanol umkristallisiert und ergibt 0,86 g der Titelverbindung: Fp. 128-130°C.
[α]0 2 5 =+90,6° ; (c=0,98·, Methanol).
Analyse ber. für C2 2 H2 2 F3 N3 O3 · HCl· -(,2¾ O: C 53,77; H 5,21; N 8,55; Cl 7,21; F 11,60; gef.î C 53,77; H 4,91; N 8,55; Cl 7,14; F 11,38.
Beispiel 44 cis-1 [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl) -methyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 3 -hydroxy- 7 - ( methoxymethoxy )-4-(4 -methoxy-phenyl )-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsauresalz (1:1)
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren, beschrie-ben in Beispiel 43, dargestellt, jedoch wird cis-3-Hydr oxy- 7 -methoxymethoxy-4 - ( 4 -methoxypheny 1 ) -2H- 1-benz-azepin-2-on anstelle von (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on in Stufe B dieses Beispiels eingesetzt; Fp. 200-210°C (Zers.).
Analyse ber. für C23 H27N3O5 · C4H404 · 0,83 H20: C 58,28; H 5,91; N 7,55; gef.: C 58,46; H 5,73; N 7,37.
Beispiel 45 ( 3R-cis ) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[ ( lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. (3R-cis)-l-[ (lH-3-phenylmethyl-imidazol-2-yl)- methyl ]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4 - ( 4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl ) -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,02 g; 5,74 mmol), l-Phenylmethyl-2-chlormethyl-imidazol-hydrochlorid (1,67 g; 6,87 mmol, Darstel-lung beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 21, 383 (1949)) und eine 60%ige öldispersion von Natriumhy-drid (0,59 g; 14,8 mmol; 2,6 Äquivalente) wird über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure abge-schreckt und anschließend mit 50%iger Natronlauge der pH-Wert auf etwa 11 eingestellt. Das Reak-tionsgemisch wird zweimal mit Ethylacetat extra-hiert. Die organischen Phasen werden vereint und zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung gewaschen, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung (2x50 ml). Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und es bleibt ein rotbraunes Ö1 zurück. Flash-Chromatographie über 800 ml LPS-1-Kieselgel mit Ethylacetat/5 % Methanol ergibt 1,11 g der Titelverbindung A in Form eines weißen Schaums. [a]D25=+105,0°; (c=1,01, Methanol).
B. (3R-cis)-l-[(1H-Imidazol-2-yl)-methyl/-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,09 g; 1,95 mraol) und 10%igem Palladium auf Aktivkohle (0,24 g) in 5 ml 95%igem Alkohol wird bei Atmos-phârendruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsge-misch wird filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N Natronlauge gewaschen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extra-hiert. Die vereinten organischen Phasen werden ge-trocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzen-triert und ergeben 0,666 g der Titelverbindung B in Form eines weißen schaumigen Feststoff.
C. (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[(1H-imidazol-2-yl ) -methyl ] -4- (4-methoxyphenyl ) -6-(tri-f luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,52 g; 1,21 mmol) in Acetonitril wird mit einem Überschuß etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die flüch-tigen Stoffe werden im Vakuum entfernt und es ent-steht ein weißer Feststoff. Der Feststoff wird mit Isopropylether verrieben und im Vakuum über P2 05 bei 100°C getrocknet und ergibt 0,45 g der Titelverbindung; Fp. 188-191°C. [a]D 2 5 =+101,0° ; (c=1,02, Methanol).
Analyse ber. für C22 H2oF3N3°3 ' HC1'0/2H20: C 56,03; H 4,58; N 8,91; Cl 7,52; F 12,09; gef.: C 56,20; H 4,35; N 8,92; Cl 7,15; F 11,71.
Beispiel 46 [2S-[ 2a, 3a,5 (R* ) ] ]-3-(Acetyloxy ) -2,3-dihydro-2-(4-me-thoxyphenyl ) -5- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) -1,5-benzothiaze-pin-4-( 5H) -on-monohydrochlorid A. s-1 - ( t-Butoxycarbonyl ) -2-/ ( 4-methylphenyl-sulf onyl-oxy) -methyl7-pyrrolidin
Zu S-1-( t-Butoxycarbonyl )-2~pyrrolidin-methanol (20,6 g; 102,4 mmol) in Pyridin (100 ml) wird bei . Raumtemperatur unter Argon und Rühren p-Toluol-sulfonylchlorid (23,4 g? 122,8 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden wird weiteres p-Toluolsulfonylchlorid (9,8 g; 51,2 mmol) zugesetzt. Nach insgesamt 23 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit gesâttigter wäßriger Kupfersulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Die gelbe Flüssigkeit wird über eine Kieselgelsâule mit 10 bis 30 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (32,1 g) in Form einer zâhen farblosen Flüssigkeit.
B. [2S-(2a,3a,5(R*) ] ]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidi-nyl ] -methyl ] -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H ) -on ( 2S-cis ) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) - l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (3,56 g; 11,81 mmol), Cäsiumcarbonat (5,77 g; 17,72 mmol) und die Titelverbindung A (6,30 g; 17,72 mmol) in Dimethylform-amid (40 ml) werden auf 50°C erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera-tur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der gelbe Schaum wird über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 25 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung B (4,51 g) in Form eines gelben Schaums.
C. [2S-[2oc,3a,5(R*) ] ]-2,3-Dihydro-3-(acetyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)-5- ( 1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidi-nyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H ) -on
Die Titelverbindung B (1,0 g; 2,06 mmol), 4-Di-methylaminopyridin (0,50 g; 4,13 mmol) und Acetan-hydrid (1,05 ml; 10,3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) werden bei Raumtemperatur 15 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Kie-selgel (60-200 mesh) adsorbiert und über eine Kie-selgelsâule mit 5 bis 20 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung C (0,94 g) in Form eines weißen Feststoffs.
D. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl ) -5- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) -1,5-benzo-thiazepin-4- ( 5H ) -on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung C (0,84 g; 1,60 mmol) in Tri-fluoressigsäure (50 ml) und Dichlormethan (5 ml) wird unter Argon eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck eingeengt, dann mit wäßrigem Kaliumhydrogen-carbonat verdiinnt und dreimal mit Ethylacetat ex-trahiert. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der gelbe Schaum wird in Ethylacetat gelost und ein Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff zuge-setzt. Einengen, gefolgt von Verreiben mit Ether (50 ml) ergibt die Titelverbindung (0,75 g) in Form eines weißen Schaums; Fp.132-135°C.
[aJD 25 =+66,06° ; (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 3 H2 6 N2 04 S· HC1· 0,73 H20: C 58,01; H 6,03; N 5,88? Cl 7,44; S 6,73? gef.: C 58,00? H 6,06? N 5,89; Cl 7,18; S 6,48.
Beispiel 47 [ 2S- ( 2a, 3a, 5 (R* ) ] ] -3- (Acetyloxy ) -2,3-dihydro-8-methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -5- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) -1,5-benzo-thiazepin-4- ( 5H ) -on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 46 dargestellt, jedoch wird cis-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -8-methoxy-l, 5-benzothiaze-pin-4-(5H)-on anstelle von (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hy-droxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H ) -on in der Stufe B jenen Beispiels verwendet; Fp. 147-154°C. [ot]0 25 =+50,0° (c=l; Methanol).
Analyse ber. für C2 $ H2 s N2 05 S-HCl-0,89 H20: C 56,63; H 6,09; N 5,51; Cl 6,97; S 6,30; gef.: C 56,72; H 5,94; N 5,42; Cl 7,15; S 6,30.
Beispiel 48 [2S-[2a,3a,5 (R*) ] ]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl ) -5- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid A. (2S-[2a,3a,5(R*) ] ]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-me-thoxyphenyl )-5-(1-( benzyloxycarbonyl ) -2-pyrrolidi-nyl ] -methyl ] -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H ) -on ( 2S-cis ) -2,3-Dihydro-3-hydroxy-2- ( 4-methoxypheny1 ) - l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (1,25 g; 4,15 mmol), Câsiumcarbonat (2,03 g; 6,22 mmol) und -^Benzyl— oxycarbonyl ) -2-[ (4-methylphenylsulfonyloxy) -methyl ]-pyrrolidin (2,02 g, 5,19 mmol) in Dimethyl-formamid (20 ml) wird auf 50°C erhitzt. Nach 23 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera-tur gekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat ), filtriert und eingeengt. Das zâhe gelbe Ö1 wird über eine Kieselgelsâule mit 15 bis 30 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (1,74 g) in Form eines weißen Feststoffs.
B. [2S-(2a,3cr,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-me-thoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzo-thiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung A (1,2 g; 2,31 mmol), 10%iges Palladium auf Aktivkohle (1,2 g; 100 % (G/G)) und Ammoniumformiat (1,2 g; 19,0 mmol) in Methanol (40 ml) werden unter Rückfluß erhitzt. Nach 5 Stunden wird weiteres Palladium auf Aktivkohle (0,6 g) zugesetzt und 19 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abge-kühlt, wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt und der Katalysator abfiltriert. Die Feststoffe werden gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird ein-geengt, und der Rückstand mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem schwach gelben Schaum eingeengt, der in Dichlormethan gelost wird. Dazu wird ein Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff gegeben. Das Ent-fernen der flüchtigen Stoffe unter reduziertem Druck, gefolgt von Verreiben der entstehenden Feststoffe mit einem 66 % Ether/Dichlormethan-Ge-misch ergibt die Titelverbindung (0,35 g) in Form eines amorphen weißen Feststoffs; Fp. >240°C (Zers.). [a]D25=+91,6°; (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 ^ H24N203 S*1,1HC1*0,461^0: C 58,26; H 6,06; N 6,47; Cl 9,01; S 7,41; gef.: C 58,45; H 5,76; N 6,28? Cl 9,35? S 7,41.
Beispiel 49 [2S-[2a,3a,5 (R*) ] ]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1-oxopropoxy )-5-(2 -pyrrolidiny lmethyl )-1,5 -benzo-thiazepin-4- ( 5H)-on-monohydrochlorid A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-(2-methyl-1-oxopropoxy )-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycar-bonyl ) -2-pyrrolidiny 1 ] -methyl ] -1,5-benzothiaze-pin-4-(5H)-on
Eine LÖsung von [2S-[2α,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -5- ( 1- ( t-butoxycarbo-nyl )-2-pyrrolidinylj-methyl] -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (847 mg; 1,75 mmol), N,N-Dimethylaminopy-ridin (427 mg; 3,5 mmol) und Isobuttersäureanhydrid (600 ml; 3,6 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reak-tionsgemisch wird unter reduziertem Druck einge-engt, und das verbleibende Ö1 über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (0,870 g) in Form eines weißen Schaums.
B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl) -3- ( 2-methyl-1-oxopropoxy ) -5- ( 2-pyrrolidiny lmethyl ) -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H ) -on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung A (1,02 g; 1,84 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wird für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter reduziertem Druck eingeengt, der entstehende Rückstand in Ethylacetat gelost und mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydro-gencarbonat gewaschen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die ver-einten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulf at ), filtriert und eingeengt. Der gelbe Feststoff wird über eine Kieselgelsâule (mit 1 % Triethylamin vorbehandelt ) mit 7 % Methanol/Di-chlormethan chromatographiert. Das freie Amin wird in Ether gelost und zum Hydrochloridsalz durch Zugabe eines Überschusses an etherischem Chlorwas-serstoff umgewandelt. Einengen liefert einen leicht gelben Schaum, der gut mit Ether verrieben und filtriert wird. Man erhält die Titelverbindung (0,70 g) in Form eines gelben Feststoffs; Fp. 197-199°C (Zers.). [a]025=+34,86°; (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 5 H3 0 N2 04 S* HCl· 0,3 H20: C 60,47? H 6,42; N 5,64? Cl 7,14? S 6,46? gef. C 60,32; H 6,38; N 5,76; Cl 6,80? S 6,55.
Beispiel 50 [ 2S- [ 2a, 3a, 5 (R* ) ] ] -2,3-Dihydro-2- ( 4-methoxyphenyl )-3-[ [ (methylamino ) -carbonyl ] -oxy ] -5- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H) -on-monohydrochlorid A. [2S-[2a,3a,5 (R*) ] ]-2,3-Dihydro-3-[ [ ( methylamino )- carbonyl ] -oxy ] - 2- ( 4-methoxyphenyl )-5-(1-( t-butoxy-carbonyl ) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -1,5-benzothiaze-pin-4-(5H)-on
Zu einer Lösung von [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro- 3- hydroxy-2- ( 4-methoxyphenyl )-5-(1-( t-butoxycarbo-nyl ) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -1,5-benzothiazepin- 4- (5H)-on (1,0 g, 2,06 mmol) in trockenem Dichlor-methan (15 ml) wird bei 0°C unter Rühren Triethylamin (116 ml? 0,82 mmol) und Methylisocyanat (0,19 g; 3,30 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 10 Stunden wird weiteres Methylisocyanat (0,19 g; 3,39 mmol) zugesetzt und das Rühren für weitere 5 Stunden fortgesetzt. Wasser wird zugegeben- und das wäßrige Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der rohe weiße Schaum wird über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (0,89 g) in Form eines weißen Schaums.
B. [2S-[2ct,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)- 3-[ [(methylamino)-carbonyl]-oxy]-5-(2-pyrrolidinyl-methyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlo-rid
Die Titelverbindung A (0,89 g; 1,64 mmol) in Di-chlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur geriihrt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der entstehende Riickstand in Ethylacetat aufgelöst und mit gesät-tigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Die freie Base wird in Ether aufgelöst, wobei eine minimale Menge Ethylacetat zum Erreichen einer homogenen Lösung zugegeben wird. Überschüssiger etherischer Chlorwasserstoff wird zugesetzt und die fliichtigen Stoffe unter reduziertem Druck entfernt. Man erhält die Titelverbindung (0,66 g) in Form eines schwach-gelben Feststoffs; Fp. 170-177°C. [a]025=+37,02°; (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 3 H2 7 N3 04 S* HCl-H2 O: C 55,70; H 6,10; N 8,47; Cl 7,15; S 6,46; gef. C 55,79; H 5,81; N 8,49; Cl 7,03; S 6,50
Beispiel 51 [ 3R-[ 1 (S* ), 3a,4a] ]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -2H- 1- benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 13 unter Verwendung von cis-3-Hydroxy-7-methoxy-4-(4-meth-oxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on dargestellt; ip. >250°C; [ et ] o 25 =+92,17° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C2 5 H3 0N2 05 · HCl· 0,2 H2Oî C 62,74; H 6,61; N 5,86; Cl 7,41; gef. C 62,88; H 6,70; N 6,04; Cl 7,26.
Beispiel 52 [ 2S-( 2a, 3a) ] -2,3-Dihydro-5-[ ( 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] -3-hydroxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -1,5-benzothia-zepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 43 unter Verwendung von (2S-cis ) -2,3-Dihydro-3-hydroxy- 2- (4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on dargestellt. Das Produkt wird aus Ethanol umristallisiert ;
Fp. 252°C (Zers.).
[a]0=+94,0° (c=l,0; Methanol).
Rf=0,28 (90 % Dichlormethan/5 % Methanol/5 % Essig-säure).
Analyse ber. fiir C2 0 H2 ^ N3 03 S· HC1* 0,7 H2 O ; C 55,53; H 5,45; N 9,71; Cl 8,20; S 7,41; gef. C 55,38; H 5,64; N 9,68; Cl 8,50; S 7,55.
Beispiel 53 [2S~(2a,3a) ]-3-(Acetyloxy) -2,3-dihydro-2-(4-methoxyphe-nyl ) -5-(2-pyridinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on- inonohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 durch Erhitzen der Titelverbindung mit Essigsäurean-hydrid 3 Stunden lang bei 110-115°C dargestellt. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das farblose Produkt bei 200-202°C (Zers.).
[a]0=+137° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C24 H2 2N2 04 S· HCl-1,5 H20: C 57,88; H 5,26; N 5,63; Cl 7,12; S 6,44; gef. C 58,09; H 5,20; N 5,62; Cl 7,48; S 6,52.
Beispiel 54 ( 3R-CÎS ) -3- (Acetyloxy) -1-[ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-( trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-l-(t-butoxycarbonyl)-imi-dazol-2-yl)-methyl]-!,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl )-6-( trifluormethyl ) -2H-l-benzaze-pin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 43 (3,83 g; 8,84 mmol) in 30 ml trockenem Dichlorme-than wird mit t-BOC-Anhydrid (2,77 g; 12,7 mmol; 1,4 Äquivalente) und DMAP (0,11 g; 0,90 mmol) ver-setzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 15 ml eingeengt und einer Flash-Chromatographie über ca. 800 ml LPS-1-Kieselgel mit 66 % Hexan/Ethylacetat unterworfen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum verbleiben 1,51 g der Titelverbindung A in Form eines weißen festen Schaums; Fp. 114-116°C.
B. (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-l-[ (4,5-dihydro-l-(t-butoxycarbonyl ) -imidazol-2-yl ) -methyl J -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,50 g; 2,8 mmol) in 30 ml trockenem Dichlormethan wird mit Acetanhydrid (1,66 g; 16,2 mmol; 5,8 Äquivalente) und DMAP (0,68 g; 5,7 mmol; 2 Äquivalente) ver-setzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 30 ml Celite adsor-biert und über 350 ml LPS-l-Kieselgel chromatogra-phiert (1,5:1:0,1 Hexan/Ethylacetat/ Methanol).
Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum verbleiben 0,96 g der Titelverbindung B in Form eines weißen Schaums; Fp. 105-108°C.
C. (3-R-cis)-3~(Acetyloxy)-l-[ (4,5-dihydro-lH-imida-zol-2-yl ) -methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl) -6-(trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,87 g; 1,5 iranol) in 10 ml trockenem Dichlormethan wird mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsge-misch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und das entstehende Ö1 in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wird zweimal mit gesättigter Ka-liumcarbonatlösung, gefolgt von gesättigter Koch-salzlösung, gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat ) und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 0,770 g eines weißen Schaums; Fp. 109-111°C. Eine Lösung der vorstehend beschriebenen freien Base (0,740 g; 1,6 mmol) in Ethylacetat wird mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der entstehende Fest-stoff wird abgetrennt und viermal mit Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird vom Filter mit Acetonitril gelost, und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 0,42 g (51 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 260-261° C.
[a]D=+84,6°; (c=1,11, Methanol).
Analyse ber. für C24 H24F3N304 · HC1* 1,43.H20 C 53,72; H 5,04; N 7,83; Cl 10,62; F 6,61; gef. C 53,87; H 5,14; N 7,68; Cl 10,70; F 6,79.
Beispiel 55 ( 3R-cis ) -1- [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- (4-methoxyphe-nyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. [ 3R- ( 3α,4α,3S*)]-3-(2-Benzyloxycarbonylamino-3- phenyl ) -propionyl-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine Suspension von (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-on (7,24 g; 23,1 mmol) in 70 ml Tetrahydrofuran wird mit 2S-N-Carbobenzyloxyaminophenylalanin (8,60 g; 28,88 mmol) versetzt, gefolgt von wasserlöslichem Carbodiimid (8,82 g; 46,2 mmol). Nach einer Stunde wird N,N-Dimethylaminopyridin (566 mg) zugesetzt und die homogene Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 250 ml Ether zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit jeweils 250 ml 1 N Salzsäure, gesättigter Natrium-bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit 50 bis 75 % Ethylacetat in Hexan, gefolgt von reinem Ethylacetat, chromato-graphiert und ergibt 10,5 g eines weißen Schaums.
Der weiße Schaum wird weiter mit 50 % Ethylace-tat/Hexan chromatographiert und ergibt 4,4 g des diastereomeren (3S-cis)-Produkts und 4,6 g der (3R-cis)-Titelverbindung A.
B ‘ ( 3 R-cis )-1,3,4,5 -Tetrahydro- 3 -hydroxy- 7 -methoxy-4- (4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Eine geriihrte Suspension der Titelverbindung A (4,6 g; 7,73 mmol) in 85 ml Methanol wird mit einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (5,52 ml; 23,19 mmol) versetzt. Innerhalb 5 bis 10 Minuten gehen alle Feststoffe in Lösung. Nach 30
Minuten wird das Gemisch in 250 ml 1 N wäßrige Säure geschüttet und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 % Ethylacetat/ Hexan verrieben, und der ausgefaliéné Feststoff wird filtriert, im Vakuum getrocknet und ergibt 1,73 g der Titelverbindung. Die Mutterlauge wird aufkon-zentriert und dann über eine Kieselgelsäule mit 50 bis 75 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt weitere 350 mg der Titelverbindung G in Form eines weiden Feststoffs; Fp. 171-173°C.
[a]0=187° (c=0,55; Methanol).
C. ( 3R-cis ) -1- [ (4,5-Dihydro-lH-imidazol~2-yl ) -methyl} - 1,3,4, 5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-me-thoxyphenyl ) -2H-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Natriumhydrid (100 mg; 4,14 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung der Titelverbindung B (1,08 g; 3,45 mmol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid ge-geben. Nach 30 Minuten wird 2-Chlormethyl-imida-zolin (490 mg; 4,14 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint und dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen. Der Ethylacetat-Extrakt wird dann mit verdünnter Salzsaure und Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden vereint, mit festem Kaliumbicarbonat alkalisch ge-macht und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergeben 1,32 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. Eine Lösung der freien Base (1,8 g) in Dichlormethan/Ethylacetat wird tropfenweise mit einem Überschuß an etheri-schem Chlorwasserstoff versetzt und der ausgefal-lene weiße Feststoff filtriert, zweimal mit Ethylacetat und zweimal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,64 g der Titelver-bindung; Fp. 183-188°C. [a]0=+155,5° (c=l,0, Methanol ).
Analyse ber. für C22H25N305 · HC1· 0,62 ü20: C 59,78; H 5,98; N 9,51; Cl 8,02 gef. C 59,36; H 6,14; N 9,43; Cl 7,92.
Beispiel 56 ( 3R-cis ) -3- ( Acetyloxy ) -1- [ ( 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl ) methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphe-nyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird dargestellt aus (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -2H-benz-azepin-2-on gemäß dem in Beispiel 54 beschriebenen Ver-fahren; Fp. >270°C. [a]D=+95,0° (c=l,0 , Methanol).
Analyse ber. für C2 4 H2 7 N3 05 · HC1* 0,72 H20: C 59,19; H 6,09; N 8,63; Cl 7,28; gef. C 59,36; H 5,75; N 8,46; Cl 7,05.
Beispiel 57 [ 3R-[ 1(S*), 3a, 4a ] ]-l, 3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. [ 3R— [1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl) -1-[ [i(N-benzyloxycarbo-nyl)-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-2H-l-benzazepin-2-on
Dargestellt aus (cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy- 7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (Abschnitt E von Beispiel 55) gemäß dem beschrie-benen Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung A aus Beispiel 38.
B. [3R-[1(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Dargestellt aus [3R-[1(S*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetra-hydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -1- //(N-benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-2-y 17-methy 17-211-l-benzazepin-2-on gemäß dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung aus Beispiel 16; Fp. 179-181°C. [a]0=+109,4° (c= 1,0, Methanol) .
Analyse ber. für C24H28N204 · HC1· 0,48 H20: C 62,55; H 6,84; N 6,35; Cl 8,03 gef. C 62,86; H 6,88; N 6,04; Cl 8,23.
Beispiel 58 [ 2S-[2oc, 3α, 5 (R* ) ] ]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-( 4-methoxyphenyl )-5-( 2-pyrrolidinyl-methyl ) -1,5-benzothia-zepin-4- ( 5H ) -on-monohydrochlorid A. [2S-[2a,3a,3(R*)]]-2,3-Dihydro-3-(2-benzyloxycarbo-nylamino-3-phenyl)-propionyl-8-methoxy-2-(4-meth-oxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-{5H)-on ( 2S)-Carbobenzyloxyaminophenylalanin (6,88 g, 22,99 mmol) wird unter Argon und Rühren bei Raum-temperatur zu cis-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2 - ( 4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (6,09 g; 18,4 mmol) in trockenem Dimethylformamid (55 ml) zugesetzt. Wasserlösliches Carbodiimid (7,05 g; 36,7 mmol) wird hinzugefügt, gefolgt nach einer Stunde von Dimethylaminopyridin (0,45 g; 3,7 mmol). Das Rühren wird für 45 Minuten fortge-setzt, das Gemisch mit Ether (280 ml) verdünnt, mit 1 N Sälzsäure, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrock-net (Magnesiumsulfat ) · und im Vakuum eingeengt. Das Gemisch wird durch Chromatographie gereinigt, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC und ergibt die Titel-verbindung A (1,30 g).
B. ( 2S-cis ) -2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on
Die Titelverbindung A (1,30 g; 2,12 mmol) in Methanol (21 ml) und Wasser (0,2 ml) wird unter Argon mit 25%igem Natriummethoxid in Methanol (1,0 ml; 4,3 mmol) versetzt. Das Rühren wird für 90 Minuten fortgesetzt und das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und weitere 30 Minuten gerührt. Das farb-lose feste Produkt wird durch Filtration abge-trennt; Fp. 180-183°C (Zere.)· [a]D =+85,4° (c=0,79, Dimethylformamid).
C. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy- 2- (4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus (2S-cis)-2,3-Dihydro- 3- hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on gemäß dem in Beispiel 46, Stufe B und D beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 121-124°C (Zers.). [a]0=+62,9° (c=l,08; Methanol ) .
Analyse ber. für 022^26^2204 · HCl* 2,14 H20 C 53,98; H 6,44; N 5,72; Cl 7,24; S 6,55; gef. C 53,99; H 6,02; N 5,71; Cl 7,57; S 6,65.
Beispiel 59 ( 2S-cis)-5-f( 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-methvl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl )-1,5- benzothiazepin-4- ( 5H) -on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -1,5-benzothiaze-pin-4-(5H)-on gemäß dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 192-199°C. [a]0=+62,9° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C2 .| H22N3 04 S* HCl* O, 66 H20: C 54,30; H 5,30; N 9,05; Cl 8,40; S 6,90; gef. C 54,16; H 5,52; N 9,19; Cl 8,04; S 6,92.
Beispiel 60 ( 2S-cis ) -3-Acetyloxy-5- [( 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl) -methyl ] - 2,3-dihydro-8-methôxy-2- ( 4-methoxyphenyl )-1,5-benzothiazepin-4- ( 5E ) -on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus (2S-cis)-5-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl ) -methyl ] -2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H) -on (Titelverbindung aus Beispiel 59) gemäß dem im Beispiel 54 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 275°C.
[a]0 = +65,19° (c=l,0, Methanol).
Analyse ber. für C2 3 H2 5 N3 C1S05 · HCl· 0, 93Η2<3 : C 54,29; H 5,52; N 8,26; Cl 6,97; S 6,30; gef. C 54,68; H 5,32; N 7,72; Cl 7,42; S 5,95.
Beispiel 61 ( cis ) -1- [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio~4- (4-methoxyphenyl ) -2H-i-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methyIthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on gemäß dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 195-198°C;
Analyse ber. für C2 2 H2 5 N3 03 S· HCl- 0,64 H20: C 57,50} H 5,98; N 9,15; Cl 7,72; S 6,98; gef. C 57,60; H 6,19; N 9,05; Cl 7,63; S 6,84.
Beispiel 62 ( cis ) -1 -f{ 4,5-Dihydro-1 H-imidazol- 2-y 1) -methylJ-1,3,4,5- tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulf inyl-4- ( 4-methoxyphe-nyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. (cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulf i-nyl-4- (4-methoxyphenyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Eine Lösung von (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methyl-thio-4- (4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (1,0 g; 3,04 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wird bei 5°C mit m-Chlorperbenzoesäure (0,615 g; 3,04 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet, und das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesät-tigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird filtriert, im Vakuum eingeengt und er-gibt einen festen Rückstand (1,02 g) . Verreiben mit heißem Ethylacetat, Abkühlen und Filtrieren führt zum Produkt (600 mg); Fp. 214-216°C. Die Mutter-lauge wird im Vakuum eingeengt und über LPS-l-Kie-selgel mit Dichlormethan/Methanol chromatogra-phiert. Die Produktfraktionen werden vereint und im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand aus Ethylacetat kristalliseert. Man erhält weitere 200 mg Produkt.
B. (cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid
Die Titelverbindung B wird aus der Titelverbindung A gemäß dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 195-205°C.
Analyse ber. für C22H2^ClN304 S* 1,3 H20: C 54,21; H 5,91; N 8,62; S 6,58; Cl 7,27; gef. C 54,48; H 5,77; N 8,35; S 6,33; Cl 7,62.
Beispiel 63 [ 3R- [ 1- ( S* ), 3a, 4a] ] -1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4- methoxyphenyl) -1- ( 2-azetidinylmethyl) -6- ( trifluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsauresalz (1:1).
A. S. -1-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure
Di-t-butyldicarbonat (2,18 g; 9,9 mmol) wird im ganzen zu einem gerührten Gemisch aus (L)-Azetidin-2-carbonsäure (1,0 g; 9,9 mmol), Triethylamin (2,12 ml; 15,0 mmol), 10 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Sodann wird das Gemisch zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird bis zu einem pH-Wert von 3 mit 10%iger Zitronensäure an-gesäuert. Das entstehende saure Gemisch wird mit 2x200 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat ), eingeengt und ergeben die Titelverbindung A (2,0 g) in Form eines farblosen 01s.
B. S -1-( (1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von S -l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ]-azetidin-2-carbonsäure (2,0 g; 9,9 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g; 50,0 mmol) und Methyliodid (6,25 ml; 100,0 mmol) in 20 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei Raumtemperatur 1 Tag geriihrt. Überschüssiges Methyliodid wird in eine mit Trockeneis gekühlte Falie abgepumpt, das verblei-bende Gemisch in Wasser gegossen und mit 300 ml Ethylether extrahiert. Das organische Extrakt wird zweimal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung ge-waschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergibt 1,85 g der Titelverbindung B in Form einer farblosen Flüssigkeit. [cr]D25 = -114,8° (c= 2,5; Chloroform).
C. R,S -l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
Zu einer Lösung von s-l-[(1r1-Dimethylethoxy)-carbonyl ] -azetidin-2-carbonsäure-methylester (1,83 g; 8,5 mmol) in 38 ml t-Butanol werden bei Raumtemperatur 18,8 ml einer 1 M Lösung von Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reak-tionsgemisch wird 5 Stunden gerührt, wobei es währenddessen mit 200 ml Ethylether verdünnt wird.
Das erhaltene Gemisch wird nacheinander mit jeweils 100 ml gesättigter Kochsalzlösung, 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und ge-sättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen , Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), kon-zentriert und ergeben 1,63 g der Titelverbindung C in Form einer farblosen Flüssigkeit.
D. R, s -l-[ ( 1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-methanol
Lithiumborhydrid (0,23 g; 10,5 mmol) wird im ganzen zu einer Lösung von R,'S -l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ] -azetidin-2-carbonsäure-l, 1-dimethylethyl-ester (1,59 g; 6,19 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 18 Stunden gerührt und zwischen gesättigter Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte werden mit 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,92 g der Titelverbindung D in Form eines farblosen Öls. [a]D 25 = 0° .
E. R,<S rl-[( 1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-methyl- ( 4-methylbenzol ) -sulf onat
Ein Gemisch von R, S -l-[ ( 1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl] -azetidin-2-methanol (0,9 g; 4,9 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,87 g; 9,8 mmol) in 10 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt, sodann weitere 0,5 g (2,6 mmol) p-Toluolsulfonyl-chlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch für weitere 2 Stunden gerührt. Dent Gemisch werden 10 ml gesättigte" Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und für weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird es zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml gesâttigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit 2x70 ml 1 N Salz-sâure, 50 ml gesâttigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml gesâttigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und einge-engt. Der rohe Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (5x12 cm; 80 % Hexan/Ethylacetat) gereinigt und ergibt 1,43 g der Titelverbindung E in Form eines gelben 01s.
F. [3R-[1(S*),3α,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl )-l-[l-[(l, 1-dimethylethoxy ) -carbonyl ]’-azetidinyl-2-methyl ] -6- ( trif luormethyl ) -2H-1-(6) benzazepin-2-on und [3R-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ] -azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Ein Gemisch von R, .s -l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ] -azetidin-2-methyl-(4-methylbenzol)-sul-fonat (0,492 g; 1,46 mmol), (3R-cis)-l,3,4,5-Tetra-hydro-3-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl ) -2H-l-benzaze-pin-2-on (0,46 g; 1,3 mmol) und Casiumcarbonat (0,977 g; 30,0 mmol) in 4 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden bei 60°C gerührt und auf 100 ml Ethyl- acetat und 100 ml Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden mit 2x50 ml Wasser und 50 ml gesät-tigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Mag-nesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe leicht gelbe Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (5x12 cm; 5 1 75 % Hexan/Ethylacetat; 1 1 50 % Hexan/Ethylacetat) gereinigt und die Isomeren ge-trennt. Es ergeben sich 0,2 g (30 %) [3R-[1(S*), 3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-l-[l-[ (1, 1-dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benz-azepin-2-on in Form eines weißen Schaums zusammen mit 0,232 g (34 %) [3R-[1(R*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -l-[ 1-[ ( 1,1-dimethylethoxy) -carbonyl J -azetidinyl-2-methyl ] -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on ebenfalls in Form eines weißen Schaums und zusätz-lich 0,15 g gemischte Fraktionen.
G. [3R-[1(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-azetidinylmethyl)" -6- ( tri-fluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)
Ein Gemisch von [3R-[ 1(’S*) ,3α,4a] ]-1,3,4,5-Tetra-hydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -1-[ 1-( ( 1,1-dimethylethoxy )-carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,55 g; 1,06 mmol) und 3,3 ml Trifluoressigsäure in 3,3 ml Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduzier-tem Druck eingeengt. Es wird Toluol zugesetzt, und das Gemisch wird wieder auf ein gelbes Ö1 eingeengt, das zwischen Ethylacetat und 1 N Natronlauge verteilt wird. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,424 g der rohen freien Base, die durch Flash-Chromato-graphie gereinigt wird. Fp. 155°C (Erweichung), 162-170°C (Zers.).
[a]D = +62,8° (c = 0,50, Methanol).
Analyse ber. für C2 2 H2 3 N2 F3 03 · C4 H4 04 · 0,4 9H2 O: C 57,26; H 5,17; N 5,14; F 10,45 gef. C 57,24; H 5,05; N 5,16; F 10,61.
Beispiel 64 [ 3R-{ 1 (R* ),3a,4a]]-l, 3,4,5-Tetrahydra-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-1-( 2-azetidinylmethyl) -6- ( trifluorme-thyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)
Die Titelverbindung wird aus [3R-[1(R*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -l-[ l-[ ( 1,1-di-methylethoxy ) -carbonyl J -azetidinyl-2 -methyl ] -6- ( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, dargestellt in Stufe F aus Beispiel 63, gemäß dem in Stufe G aus Beispiel 63 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 112°C (Erweichung), 140-146°C (Zers.).
[a]D = +90,2° (c=0,55, Methanol).
Analyse ber. für C2 2 H23 N2 F3 03 · C4 H4 04 · 0,99^0: C 56,33; H 5,27; N 5,05; F 10,28; gef. C 56,21; H 5,22; N 5,17; F 10,55.
Beispiel 65 ( 3R-cis) -1-/"( 1 -Me thyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -methyl/- 3 -hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on A> ( 3 R- ci s ) -1- (Cyanomethy1)-3-hydroxy-4-(4-methoxy- phenyl ) -6- ( trifluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on
Zu einer Lösung von 0,60 g Natriumhydrid (14,9 mmol einer 60%igen Öldispersion) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,0 g (3R-cis)-3-Hydroxy- 4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benz-azepin-2-on gegeben. Die Lösung wird bei Raumtempe-ratur 15 Minuten gerührt, auf 0°C abgekiihlt, und eine Lösung von 1,03 ml Iodacetonitril (14,2 mmol) in 10 ml trockenem THF zugetropft. Die Lösung wird iiber einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtempera-tur erwärmt und zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, und die vereinten Etherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesium-sulfat). Die Lösung wird auf etwa 20 ml eingeengt, 10 ml Hexan zugefügt und abgekiihlt. Man erhâlt 0,74 g (3R-cis)-1-(Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on in Form eines leicht gelben, kristallinen Feststoffs. Die Mutterlauge ergibt weitere 2,04 g des Produkts.
B. ( 3R-cis ) -1 ~£{ 1 -Methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl) - methyl ]-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -6- (trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on
Chlorwasserstoffgas wird durch eine Lösung von 1,95 g (3R-cis)-1-(Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on (5,0 mmol) in 20 ml Ether und 0,31 ml absolu-tem Ethanol (5,24 mmol) bei 0°C bis zum Auflösen des Feststoffs geleitet. Die Lösung wird verschlos- sen und 4 Tage bei 5°C und 6 Tage bei -20°C gela-gert- Der Ether wird von dem sich abgesetzten dicken öligen Rückstand dekantiert, und trockener Ether wird zum Rückstand zugegeben und führt zur Bildung eines weißen Feststoffs. Der Ether wird dekantiert und der weiße Feststoff mit Ether gewaschen. Der weiße Feststoff wird in 25 ml Dime-thylformamid gelöst, und 12,5 ml dieser Lösung werden bei 0°G zu 0,33 ml N-Methylethylendiamin (3,75 mmol) in 5 ml trockenem Dimethylformamid ge-tropft. Die Lösung wird 90 Minuten bei Raumtem-peratur gerührt, wäßriges Kaliumcarbonat wird zugesetzt. und die Lösung zweimal mit Ether extra-hiert. Die vereinten Ether-Extrakte werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlö-sung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), einge-engt und ergeben 0,77 g eines weißen Feststoffs.
Der Feststoff wird in Ether gelöst, und die Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether ergibt einen weißen Feststoff. Der Feststoff wird fil-triert, zweimal mit Ether gespült und in einem homogenen Gemisch aus wäßrigem Kaliumcarbonat,
Ether und Dioxan aufgelöst. Zum Erreichen einer Phasentrennung wird Ether zugesetzt, die wäßrige Phase mit weiterem Ether, und die vereinten or-ganischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), eingeengt und ergeben 0,66 g eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wird über 3 präparative Kieselgelplatten (vorbehandelt mit 5 % Triethylamin/Dichlormethan) mit 5 % Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Die Hauptbande wird ausgeschnitten und zweimal mit 10 % Methanol/Dichlormethan extrahiert, und die vereinten Lösungen eingeengt, wobei 0,27 g eines leicht gelben schaumigen Feststoffs zurückbleiben. Der Feststoff wird in Ethylacetat gelöst, und
Chlorwasserstoff-gesättigter Ether wird zugesetzt. Es entsteht ein wachsartiger Feststoff. Die Lösung wird eingeengt und mit Ether aufgerührt. Der Feststoff wird in 20 ml 50 % Methanol/Isopropylether aufgelost, und 150 ml Isopropylether werden zuge-.setzt. Der Feststoff wird filtriert, an der Luft getrocknet und ergibt 235 mg (3R-cis)-1-/"(1“ Methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl ) -methyl ] -3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trifluormethyl ) -2H- 1- benzazepin-2-on in Form eines hellbraunen Feststoff s; Fp. >240°C.
[α]ο=+98,2° (c=l, Methanol).
Analyse ber. für C23 H2 5 N3 03 F3 Cl· 1,70 H20: C 53,68; H 5,56; N 8,16; F 11,07; Cl 6,89; gef. C 54,08; H 5,46; N 7,90; F 10,68; Cl 6,90.
Beispiel 66 ( 3R-cis )-1-((4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid A. (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyl)-car boxyl ]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin- 2- on
Eine geriihrte Suspension von (cis)-1,3,4,5-Tetra-hydro-3~hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, dargestellt gemäß dem Verfahren aus Beispiel 61, wird in Dichlormethan (100 ml) mit einer Lösung von Triethylamin (5,55 g; 55 mmol) in Dichlormethan (50 ml) versetzt, gefolgt von Dime-thylaminopyridin (1,0 g) und Phthalsäureanhydrid (8,2 g; 55 mmol). Die Feststoffe lösen sich schnell auf, und die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird portions-weise mit 1 N Salzsäure (83 ml) versetzt und ergibt einen schweren Niederschlag. Nach 30 Minuten Rühren und Kühlen wird das Produkt filtriert, fünfmal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt die Titelverbindung A (22,58 g); Fp. 165-167°C. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt eine Probe dieses Materials bei 220-222°C.
B. ( 3R-cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3 -[ ( 2-carboxyphenyl ) -carboxyl ] -6-chlor-4- ( 4-methoxyphenyl) -2H-l-benzaze-pin-2-on, (S)-(-)-a-Methylbenzylaminsalz
Eine gerührte Suspension von (cis )-1,3,4,5-Tetra-hydro-3-[ (2-carboxyphenyl)-carboxy]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (22,17 g; 47,5 mmol) in Methanol (250 ml) wird erwärmt und mit einer Lösung von (S)-(-)-of-Methylbenzylamin (5,80 g; 47,5 mmolj in Methanol (50 ml) versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Es ent-steht eine Lösung, die dann zu kristallisieren be-ginnt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das kristalline Produkt filtriert, mit 3x20 ml Methanol gewaschen, getrocknet und ergibt die Titelverbindung B (12,03 g); Fp.
160° C.
[a]0 = -15,5° (c=l,0, Essigsäure).
C. ( 3R-CÏS)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on
Zu einer gerührten Lösung von Lithiumhydroxid-Hy-drat (3,40 g; 81 mmol) in Wasser (113 ml) wird die Titelverbindung B (11,85 g; 20,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wird mit Methanol (11 ml) versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Ein schwerer Niederschlag setzt sich ab. Diese Suspension wird eine Stunde lang auf 60 bis 70°C erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt die Titelverbin-dung C in Form eines farblosen Feststoffs (5,76 g); Fp. 191-193° C.
[a]0 = +83,4° (c=l,0, Essigsëure).
D. (3R-cis)-l-[ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl ]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4- ( 4-methoxy-phenyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung D wurde aus der Titelverbindung C gemäß dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt? Fp. 196-200°C.
[a]D = +80,4° (c = 1,0, Methanol).
Analyse ber. für C21 H22C12N303 · 1,06 H20: C 55,38? H 5,56? N 9,23? Cl 15,57? gef. C 54,98? H 5,15? N 8,87? Cl 15,95.
Beispiel 67 [3R-[ 1 (R* ),3a,4a] ]-3-Acetyloxy-l,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl ) -6-trif luormethyl -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird aus R-l-(t-Butoxycarbonyl)-2-[ ( 4-methylphenylsulfonyloxy ) -methyl ] -pyrrolidin und ( 3R-cis )-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxypheny 1 ) - 6- (trifluormethyl)-2H~l-benzazepin-2-on geinäß dem in Bei-spiel 46 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 153-157° C.
[a]D = +104,8° (c = 1,0, Methanol).
Analyse ber. für C2 5 H2 7N2 04 F3 · HCl· 0,32 H20: C 57,88; H 5,57; N 5,40; Cl 6,83; F 10,99; gef. C 57,78; H 5,89; N 5,50; Cl 6,88; F 10,61.

Claims (38)

  1. 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
    Figure LU87865A1C01661
    bedeutet.
  2. 3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R^ -0-Y.j bedeutet. 4* Verbindung nach Anspruch 1/ wobei Rj bedeutet.
    Figure LU87865A1C01662
  3. 5. Verbindung' nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure LU87865A1C01663
    bedeutet.
  4. 6. Verbindmg · nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure LU87865A1C01671
    bedeutet.
  5. 7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure LU87865A1C01672
    bedeutet.
  6. 8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure LU87865A1C01673
    bedeutet.
  7. 9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2
    Figure LU87865A1C01681
    bedeutet.
  8. 10. Verbindung' nach Anspruch 1, wobei R3 eine Methoxy-oder Trifluormethyl-Gruppe bedeutet, R4 in 4-Stel-lung des Phenyl-Rings gebunden ist und R4 einen Alkoxy-Rest bedeutet.
  9. 11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 eine 4-Methoxy-Gruppe bedeutet.
  10. 12· VerbäMorig nach Anspruch 1, wobei R3 eine Methoxy-oder Trifluormethyl-Gruppe bedeutet.
  11. 13. Verbindung nach Anspruch 1, [ 3R— [1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetra-hydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinyl-methyl)-6-(trifluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on Oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz davon.
  12. 14. Verbindung nach Anspruch 1, 1 (S *) , 3g·, 440./-1,3,4,5~Tetrahydro-3-hydroxy- 4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch vertragliches- Salz davon.
  13. 15. Verbindimg nach Anspruch 1, [ 3R- [1(S*),3a,4a]]-6-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl ) -1- ( 2-pyrrolidinylme-thyl)-2H-l-benzazepin-2-on.
  14. 16. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinyl-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on.
  15. 17. Verbindung nach Anspruch 1, [ 3R-1 (2S* ), 3a, 4a] ] -l-[ {2-Dimethylamino) -1-phenyl-propyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( tri„f luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B.
  16. 28. Verbindung nach Anspruch 1, ....... (3R-cis )-1-/2-(Dimethylamino)-1-phenylethy 17“ 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl ) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid, Isomer B.
  17. 19. Verbindung nach Anspruch 1, /3R-/1 /2 (S*)/, 3 of, 4^//-1-/2- (Dime thy lamino) -1-phenylpropyl )-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4 - ( 4-methoxyphenyl) -6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A.
  18. 20. Verbindung nach Anspruch-1, /3R-/1 (R*) , 2#, 4<y//-1 ,.3., 4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-( 3-pyrrolidinyl )-6-( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1).
  19. 21. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(2S*,4R*), 3α,4a] ]-l, 3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1-[[4-( phenylmethoxy ) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -6 - ( trif luonnethyl )-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
  20. 22. Verbindung nach Anspruch [3R-[1(2S*,4R*) ,3a, 4a] ]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1- [ ( 4-hydroxy-2-pyrrolidinyl )methyl ] -4- ( 4-methoxyphenyl ) -6- ( trif luonnethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid. 23. verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1- [ ( 4-hydroxy-2-pyrrolidinyl ) methyl ] -4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luormethyl ) -2H- 1-benzazepin- 2- on-monohydrochlorid.
  21. 24. Verbindung nach Anspruch.1, ( 3R-cis ) -1- [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl )methyl ] - 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-( trif luormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydro-chlorid.
  22. 25. Verbindung nach Anspruch 1, [2S-[2a,3a,5 (R*) ] ]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-8-methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -5- ( 2-pyrrolidinyl-methyl ) -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H ) -on-monohydrochlo-rid.
  23. 26. Verbindung nach Anspruch 1, [ 2S-[ 2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)- 3- ( 2-methyl-1-oxopropoxy ) -5- ( 2-pyrrolidinylmethyl ) - 1.5- benzothiazepin-4- ( 5H) -on-monohydrochlorid.
  24. 27. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[ 1 (S*) ,3α,4a] ]-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5-tetra-hydro-7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl )-1-( 2-pyrrolidinylmethyl )-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
  25. 8. Verbindung nach Anspruch 1 , (3R-cis)-3-(Acetyloxy )-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphe-nyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-mono-hydrochlorid. 2g# Verbindung nach Anspruch 1 , (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]- 1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-me-thoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
  26. 0. Verbindung nach Anspruch 1, ( 3R-cis)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid.
  27. 31. Verbindung nach Anspruch 1, [ 3R- [1(S*), 3ct, 4a ))-1,3,4,5 -Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-1- (2-pyrrolidinyl-methyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
  28. 32. Verbindung nach Anspruch 1, [2S-(2a,3a,5(R*)))-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8~methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl )-5-( 2-pyrrolidinylmethyl )-1,5-benzothiazepin-4 - (5H) -on-monohydrochlorid.
  29. 33. Verbindung nach Anspruch 1, ( 2S-cis)-5-/( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methy1/- 2,3 -dihydro- 3 -hydroxy- 8 -met hoxy-2 - ( 4 -methoxyphe-nyl ) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid.
  30. 34. Verbindung nach Anspruch 1, (2S-cis)-3-Acetyloxy~5-/(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl ) -methyl ] -2,3-dihydro-8-methoxy-2- ( 4-methoxyphenyl ) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid.
  31. 35. Verbindung nach Anspruch 1, (cis ) -l-[ (4 , 5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1,3,4 , 5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methyl-4- ( 4-methoxy-phenyl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
  32. 36. Verbindung nach Anspruch 1, ( cis ) -1- [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulf inyl-4- ( 4-methoxyphenyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlo-rid.
  33. 37. Verbindung nach Anspruch 1, [ 3R-[ 1 (S* ),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-azetidinylmethyl )-6-( tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1).
  34. 38. Verbindung nach Anspruch 1, [ 3R- [l(R*),3a,4a]]-l,3,4, 5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-( 4-methoxyphenyl )-1-( 2-azetidinylmethyl )-6-( tri-fluormethyl ) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1).
  35. 39. Verbindung nach Anspruch 1, ( 3R-cis ) -1 -[( 1 -methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -methyl ] -3-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenyl )-6-( trif luor-methyl)-2H-l-benzazepin-2-on.
  36. 40. Verbindung nach Anspruch 1, ( 3R-cis ) -1- [ ( 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl ) -methyl ] - 1.3.4.5- tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4- ( 4-methoxy-phenyl ) -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid.
  37. 41. Verbindung nach Anspruch 1, [3R-[1(R*),3α,4a]]-3-Acetyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-mathoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-trif luormethyl-2H-l-benza?epin-2-on-monohydrochlo-rid.
  38. 42, Verfahren zur Behandlung eines Wlrts, der eine Krankheit hat, die einer Behandlung mit einem ge-fäßerweiternden Mittel zugänglich ist, umfassend das Verabreiohen an den Wirt einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure LU87865A1C01731
    und phassiazeutiaeh verträglicher Salze davon, wobei X eine der Grappen -GH2- oder badeutet; ?> einen der Reste -CH oder —0—Yj bedeutet* V falls X die Grappa iet, der Rast Rj
    Figure LU87865A1C01732
    ! o
    Figure LU87865A1C01741
    Figure LU87865A1C01742
    odar
    Figure LU87865A1C01743
    bedeutet;
    Figure LU87865A1C01744
    wenn X die Gruppe -5- ist, K2 den Keet
    Figure LU87865A1C01745
    Figure LU87865A1C01751
    Figure LU87865A1C01752
    ββίΐΓ
    Figure LU87865A1C01753
    bedeutet; Rj und R4 jeweils unabhängig voneinander ain Wasserstoff- odar Halogenatom, ainan Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Arylalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkanoyloxy-,
    Figure LU87865A1C01754
    fluorsufastituiarten Alkoxy-, flüorsubsti-tuiertaa Alkyl-, {Cycloalkyl)alkoxy-, -N02-, -NY1QYn-, -S(0)Ralkyl-, -S(Q)maryl-,
    Figure LU87865A1C01755
    odar
    Figure LU87865A1C01756
    -Rest bedeuten; n odar n’ unabhängig voneinander den Wert 0, 1, 2 Oder 3 hahen; m den Wert 0, 1 Oder 2 hat; Yi and Y2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-stoffatom oder einen Alkylrest, oder Yt ein Wassar-stoffatom und Y2 einen Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Hetaroaryl- oder Cyeloalkylrest, oder Y1 und Y2 zusammen mit défit Kohlenstaffatom, an das sie gabundan eind, einen Cyeloalkylrest bedeuten; Y3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkenyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder
    Figure LU87865A1C01761
    Y9-Reat bedeutet? Y4 und Y5 j ewe il s unabhängig vonainandar ein Wassar-stoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- odar Arylalkylrest bsdeuten, wobei im Falie dee Vorhandeneeins beider dieser Reste aie nicht beide ein Wasserstoffatom sind oder wann beide an dasselbe Kohlenatoffatom gebunden sind, keiner davon ein Wasserstoffatoiu ist? Y$ und Y7 jeweiis unabh&ngig voneinander ein Wasser-stoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylrest oder Υή und Υ7 2usanmen mit dent Stickatoffatom, an das sle gebunüan sind, aine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe badeuten; Ys und Y9 jeweils unahh&ngig voneinander ein Wasser-stoffatam, einen Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder YB und Y9. zuiamman mit dam St ic ka t o £ £ at om, an das sia gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- odar Morpholinylgruppe bedeuten? Y1 g und Y, 1 jeweils unabhângig voneinander ein Wasser-stoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder 0 -C-NY|Y9-Rest bedauten; Y^ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkyl-amino- oder Dialkylaminorest bedeutet; Y, 3 einen Alkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyreat bedeutet? und eine Hydroxylgrupp©/ einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxyrest bedeutet. Verbindung der allyer.ielnen Formel
    Figure LU87865A1C01771
    oder pharmazeutisch verträglichesSalz davon, wo*-bei Ri einen der Reste
    Figure LU87865A1C01772
    sder -O-Y3 bedeutet; R2 einen der Reste
    Figure LU87865A1C01773
    Figure LU87865A1C01774
    Figure LU87865A1C01775
    oder
    Figure LU87865A1C01781
    bedeutet; R3 und R4 jeweila unabhängig voneinander ein Wasserstoff- odar Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Diarylalkoxy-, Arylalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkanoyloxy-, 0 li -0-c-NY8Y9-, fluoraubstituierten Alkoxy-, fluorsubatituierten Alkyl-, (Cycloalkyl)alkoxy-, -NÛj-, -ΝΥι ογι 1 -/ -S(0)malkyl-, -S(O)maryl-,
    Figure LU87865A1C01782
    oder
    Figure LU87865A1C01783
    5-Rest bedeuten; n den Wert 0, lr 2 oder 3 hat; m den Wert 0, 1 oder 2 hat; Y1 und Y2 jeweila unabhängig voneinander ein Waaserstoffatom oder einen Alkylrest, oder Y, ein Waaserstoffatom und Y2 einen Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cyoloalkylrest, oder Y, und Y2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylraat bedeuten; Y3 ein Waaserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkenyl-, Arylc&rbonyl-, Heteroaryloarbonyl- oder -
    Figure LU87865A1C01784
    .._eY9-Rest bedeutet; Y4 und Y5 jeweila unabhängig voneinander ein Waaserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten, wobei, wenn beide Rests vorhanden sind, sie nicht beide ein Wasserstoff-a toni sind Qdf»r wenn bei do an daeselbo Kuhlen-stoffatom gebunden sind, keiner davon ein Waseerst off atom ist; Y6 und Υ7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- Oder Arylalkylrest oder Y6 und Y7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden eind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe bedeuten; Y8 und Y9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Hetsroarylreet oder Y8 und Υ9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe bedeuten; Y1o und Y,1'jeweils unabhângig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-/ Heteroarylcarbonyl- oder 0 n -C-NYSY9-Rest bedeuten; Y12 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet; Y13 einen Alkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008284A (en) * 1989-02-15 1991-04-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4963671A (en) * 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
US5112969A (en) * 1990-04-02 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyano esters and azepinones
IT1240686B (it) * 1990-04-27 1993-12-17 Luso Farmaco Inst Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
IT1244878B (it) * 1990-12-11 1994-09-12 Lusochimica Spa Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato
EP0593603B1 (de) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bizyklische fibrinogenantagonisten
IT1255545B (it) * 1992-10-23 1995-11-09 Procedimento per la preparazione di diltiazem
CA2098446A1 (en) * 1992-09-30 1994-03-31 Eckard Weber 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
AU691829B2 (en) * 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5854233A (en) * 1993-09-08 1998-12-29 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
US6174917B1 (en) 1993-09-08 2001-01-16 Pharmacy And Therapeutic Advisory Consultancy Ltd. Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents
CN1144482A (zh) * 1994-03-24 1997-03-05 默里尔药物公司 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
DE69717148T2 (de) * 1996-12-10 2003-10-02 Abbott Laboratories, Abbott Park 3-pyridylenantiomere und ihre verwendung als analgetika
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6472533B1 (en) 1999-04-08 2002-10-29 The Texas A & M University System Ligands for chiral catalysis
GB9907895D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Texas A & M Univ Sys Novel ligands for chiral catalysis
WO2003088909A2 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 University Of Arizona Methods for modulating phototoxicity
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS59191036A (ja) * 1983-04-14 1984-10-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
GB2154577A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co 1,5-benzothiazepines
GB2154578A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4748239A (en) * 1985-06-12 1988-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
CA1271747C (en) * 1985-06-12 1990-07-17 BENZAZEPINE DERIVATIVES
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1271748A (en) * 1985-12-12 1990-07-17 Jagabandhu Das Benzazepine derivatives
FR2597097B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-02 Synthelabo Derives de benzothiazepine-1, 5, leur preparation et leur application en therapeutique
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DE3771143D1 (de) * 1986-08-20 1991-08-08 Mcneilab Inc Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution.
US4694002A (en) * 1986-08-21 1987-09-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
ZA893392B (en) * 1988-05-24 1990-01-31 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones

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