JPH04502002A - ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体この出願は、Ｕ、Ｓ、特許出願第 ２０８５２１号（１９８８年６月２０日出願）の一部継続出願である。
発明の詳細な説明 下記式［１］で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、有用な血管 拡張活性を有する。
上記式［＋１中、および本明細書を通して、各種記号の定義は、以下の通りであ る。
Ｘは−ＣＨ，−または−８−； Ｙ。
Ｒ１は−ＣＨまたは一〇−Ｙ、。
ζ Ｙ。
Ｘが−ＣＨ，−のとき、Ｒｔは Ｘが−８−のとき、Ｒ６は Ｙａ Ｙ・ Ｒ８およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、 アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ 、アルカノイルオキシ、一〇−Ｃ−ＮＹ、Ｙ、、フルオロ置換アルコキシ、フル オロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、−Ｎｏ、、−Ｎ　Ｙ、。Ｙ ｏ、−５（０）ｍ・アルキル、−Ｓ（０）ｍ・アリール、ｎまたはｎ′は独立し て、０、■、２または３；ｍは０．１または２； Ｙ、およびＹ、はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキル、またはＹｌは水素 でＹ、はアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロア ルキル、またはＹ、とＹ、はそれらが結合すル炭素原子と合してシクロアルキル ； Ｙ、は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アリール力Ｙ４およびＹ、 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、但し 、Ｙ４とＹ、が共に存在するときは、それらは共に水素ではなく、さらにＹ４と Ｙ、が共に同一炭素原子に結合するときは、それらのいずれもは水素でない；Ｙ 、およびＹ？はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはア リールアルキル、またはＹ、とＹ、はそれらが結合する窒素原子と合してアゼチ ジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル； Ｙ、およびＹ、はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロ アリール、またはＹ、とＹ、はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニル 、ピペリジニルもしくはモルホリニル；Ｙｌ。およびＹｌｌはそれぞれ独立して 、水素、アルキル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボ ニルまたはキルアミノまたはジアルキルアミノ； Ｙ　１３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシ；およびＹ　１４はヒド ロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアリールアルコキシである。
本発明のベンズアゼピン類の説明に用いる各種語句の定義を以下に列挙する。こ れらの定義は、他に特別な指示がなければ、個別的にまたはより大なる基の一部 として本明細書で使用される語句に適用される。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、 炭素数１〜ｌＯの基が好ましい。
「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜１０の基 が好ましい。
「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称する。置換フェニルの具 体例は、アミノ（−ＮＨｌ）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハ ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル（炭素数１〜４）、アル コキシ（炭素数１〜４）、アルキルチオ（炭素数１〜４）、アルカノイルオ牛シ 、カルボニルまたはカルボキシル基の１．２または３個で置換されたフェニル基 である。
［アルカノイルＪとは、式：アルキル−Ｃ−の基を指称し、炭素数２〜１１のア ルカノイル基が好ましい。
「ヘテロアリールＪとは、少なくとも１個のへテロ原子を環中に有する芳香族複 素環式基を指称する。好ましい基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フ リル、チェニル、オキサシリルまたはチアゾリルである。
「／クロアルキル」とは、炭素数３．４．５．６または７の基を指称する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指称する。
「フルオロ置換アルキル」および「フルオロ置換アルコキシ」とは、１個もしく はそれ以上の水素がフッ素原子で置換された上述のアルキルおよびアルコキシ基 を指称する。かかる基の具体例は、トリフルオロメチル、２．　２．１−）リフ ルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ 等である。
化合物［１３は、無機および有機酸と共に酸付加塩を形成する。
これらの酸付加塩は、鎖環をその不溶性媒体中に形成して、反応混合物から目的 化合物を単離する有用な手段をしばしば提供する。次に、たとえば水酸化ナトリ ウムなどの塩基で中和して、遊離塩基を得ることができる。またこの遊離塩基と 適当な無機または有機酸から、他の塩を形成しうる。具体例として、ハロゲン化 水素酸塩（特に塩酸および臭酸）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸 塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコル ビン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ ンスルホン酸塩などが挙げられる。
化９物［１］の、ベンズアゼピン核の３および４位の炭素原子およびベンゾチア セビン核の２および３位の炭素原子は、不斉炭素である。従って、化合物［１］ は、エナンチオマーおよびジアステレオマ一体並びにそれらのラセミ混合物とし て存在する。これらは全て本発明の技術的範囲に属する。化合物［１コにあって 、シス配置を持つものが最も薬効が強く、好ましいと思われる。
発明の詳細な説明 化合物［Ｉ］およびその医薬的に許容しつる塩は、心臓血管剤である。これらは カルシウム進入ブロック血管拡張剤として作用し、特に抗高血圧剤として有用で ある。すなわち、本発明化合物の１種（または混合物）を含有する組成物の投与 により、高血圧症の哺乳動物（たとえばヒト）の血圧を低下せしめる。血圧を低 下させるには、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）　、好ましくは約 １〜５０ｓ＋ｇ／体重（ｋｇ）の用量に基づき、１日１回投与または２〜４回の 分割投与が適当である。有効成分の投与は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋 肉注射または静脈注射などの非経口投与も採用しうる。
化合物［１］およびその医薬的に許容しうる塩は、上記抗高血圧剤に加えて、そ れらのカルシウム進入ブロック活性により、抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維収 縮剤、抗喘息剤、抗虚血剤として、血液中のＨＤＬ−コレステロールと全血清コ レステロールの割合を増大する薬剤として、および心筋梗塞の制限にも有用であ る。
さらに加えて、本発明化合物はうっ血性心不全の治療に、末梢血管病（たとえば レイノー病）の治療に、抗血栓剤として、抗アテローム硬化剤として、心臓肥大 （たとえば肥大性心筋症）の治療に、肺高血圧の治療−に、心肺バイパス用心臓 麻痺性溶液の添加剤として、および血栓溶解療法の助剤として有用である。
また本発明化合物は、中枢神経系血管障害の治療に、たとえば抗発作剤、抗片頭 痛剤として、脳虚血の治療におよびくも膜下出血の治療に、並びに中枢神経系行 動異常の治療に、たとえばうつ病、踊病、不安および分裂病を含む精神状態の治 療に、またはてんかんもしくは認識恩恵（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｂｅｎｅｆｉｔ ）の治療に有用であると思われる。
さらに、本発明化合物は、抗下痢剤として、月経困難の治療に、耳鳴や他の聴覚 および前庭障害の治療に、各種水腫の緩和に、アドリアマイシン耐性の逆転、細 胞生長の調整に、緑内障、腎不全、肝毒性（たとえば肝硬変）、各種内分泌過多 状態（たとえば糖尿病、クロム親和）、薬物誘発晩期運動異常症、アレルギー症 、筋ジストロフィーおよび癌の治療に使用できると思われる。
また本発明化合物は、β−アドレナリン興奮剤もしくは抗不整脈剤；クロロチア ジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペンド ロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドま たはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフエン、クロルタリドン、 フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピ ロノラクトンおよびこれらの塩などの利尿剤；カプトプリル、ゾフェノプリル、 ホ／ノプリル、エナラプリル、デラプリル、ベントプリル、キナプリル、ラミプ リル、ワシノブリルおよびこれらの塩などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤； 組織プラスミノーゲン活性剤（ｔ　ＰＡ）　、組ｍ型ｔＰＡ、ストレプトキナー ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲン・ス トレプトキナーゼ活性剤錯体（ＡＰＳＡＣ，ビーチャム・ラボラトリーズ社のエ ミナーゼ）などの血栓溶解剤と組合せて配合することもできる。かかる組合せ製 剤には、固定用量で配合する場合、上記範囲用量の本発明化合物と、許容用量範 囲の他の医薬的活性成分を使用する。
化合物［Ｉ］は、血圧低下に使用するため、経口投与の場合錠剤、カプセル剤ま たはエリキシル剤などの製剤で、また非経口投与の場合滅菌溶液または懸濁液で 配合することができる。また化合物［１］は、経皮パッチまたは鼻吸入液を介し て投与してもよい。約１０〜５００ｍｇの化合物［１］を、医薬実務で許容され る単位投与剤形にて、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、 保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配合する。これらの組成物または製剤にお ける有効成分の量は、上記範囲に含まれる適当な投与量が得られるように選定さ れる。
化合物［１］は、下記式［■］の対応化合物から製造することがＸがＯＨ９であ るラセミ体および非ラセミ体の化合物［１１］の製法において、Ｒ３が 号（１９８８年６月２１日特許）に記載され、Ｒ１が−ＯＹ、でＹ。
が水素である化合物［１１］については米国特許第４７４８２３９号（１９８８ 年５月３１日特許）に記載されている。ＸがＳおよびＲ，がＯＹ　ｓである化合 物［１１］は、米国特許第３５６２２５７号（１９７１年２月９日特許）の記載 に従って製造される。
ＸがＳおよびＲ１が Ｙ。
９８７年９月１５日特許）の記載に従って製造される。Ｒ１が一〇−Ｙ、で、Ｙ 、が水素以外である化合物［ＩＩ］は、Ｒ１が一〇Ｈである対応化合物［１１］ のアルキル化またはアシル化（常法に従って）により得ることができる。
Ｒ，がＯＨである化合物［１１］は、以下の手順に従い非ラセミ体で製造するこ とができる。すなわち、Ｒ１がＯＨであるラセミ化合物［１１］を、通常のアシ ル化法により、ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、式・ Ｚ１／″−′。。、Ｈ（式中、Ｚと７１は異なる）の非ラセミ酸化合物またはア ミノ酸化合物（たとえばカルボジイミド）と反応させて、Ｉ 混合物を得る。このジアステレオマー混合物は、当業者によってクロマトグラフ ィー法または結晶化法で分離することができる。Ｒ１がＯＨである非ラセミ体の 化合物［１１］は、精製したジアステレオマーから、水酸化ナト・リウムまたは ナトリウムメトキシドなどの塩基による加水分解によって得られる。
化合物ＣＩＴ７を不活性溶媒（たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルス ルホキシド）中、塩基（たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸センラム）で処理 した後、式：％式％［［［］ （式中、Ｌはハロまたはトンルオキシなどの脱離可能基である）の化合物と反応 させ、対応目的化合物１１’ｒ］を得る。
別法として、化合物［Ｉ］は、化合物［１１］を相転条件下、水およびジクロロ メタンまたはトルエンの混合物中、適当な塩基（たとえば水酸化バリウムまたは 水酸化ナトリウム）および触媒（たとえばヘンシルトリメチルアンモニウムクロ リドまたは硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）の存在下で、化合物［ｍ ］　（７）１つ色反応させることにより製造することができる。
別法として、Ｒ３が−ＯＨである化合物［Ｉ］をアルキル化またはアソル化（常 法により）して、Ｒ，が−０−Ｙ、で、Ｙ、が水素以外である化合物［１］を得 ることができる。
Ｒ２か である化合物［＋１を製造する別の方法は、以下の手）＠力＼ら成る。
すなわち、化合物［ＴＩ］を不活性溶媒（たとえ（ｆジメチルホルｔ・アミドま たはジメチルスルホキシド）中、水素化アルカ１ノ金属（ｔことえば水素化ナト リウム）で処理した後、式。
の化合物と反応させて、式。
の化合物を得る。
この化合物［Ｖ′Ｊをたとえば接触水素添加（たとえばロジウム／アルミナ使用 ）で還元して、式： の対応化合物［Ｉ］を得る。化合物［ＶＩ］を適当なアルデヒドまたはケトンと 、化学的還元剤（たとえばシアノホウ素化水素ナトリウム）を用いて還元性アミ ノ化を行い、式：Ｙｓ　Ｙ７ （式中、Ｙ、とＹ７の少なくとも一方は水素以外である）の対応化合物［１］を 得る。
別法として、Ｒ２が である化合物［１］は、以下の手順に従って製造することができる。
先ず、化合物［ＩＩ］を不活性有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミドまたは ジメチルスルホキシド）中、水素化アルカリ金属（たとえば水素化ナトリウム） で処理した後、式：％式％［［］ （式中、Ｒａは の適当化合物と反応させる。得られる化合物は、式：で示され、該化合物［ＩＸ ］を不活性溶媒（たとえば）１０ゲン化炭化水素）中、オゾンと反応させた後、 還元して（たとえばジメチルスルフィドなどの化学的還元剤を使用）、式：（式 中、Ｒｂは の対応化合物を得ることができる。
化合物［Ｘ］を還元剤（たとえばパラジウム／炭素などの触媒を用いる水素、ま たはシアノホウ素化水素ナトリウムなどの化学的還元剤）の存在下、式： ％式％［［］ の適当アミンで処理して、対応化合物［１］を得ることができる。
またＲｂが である中間体化合物［Ｘ］は、化合物［１１］を式：Ｌ ｌ。
の化合物と反応させることによっても、得ることができる。
Ｒ７が である化合物［＋］は、以下の手順に従って合成することができる。
すなわち、化合物［１１］をアルキル化剤（たとえばクロロアセトニトリル）と 反応させて、Ｒ１が−ＣＨ，ＣＮである化合物［Ｉ］を得る。このＲ，が−ＣＨ ，ＣＮである化合物［１］を塩化水素酸またはナトリウムエトキシドなどの触媒 の存在下、エタノールなどのアルコールと反応させて、 Ｒ２が　−ＣＨ，Ｃ＝ＮＨ ＯＥｔ　である化合物［１］を得ることができる。この化合物を式： ％式％ のジアミンで処理して、Ｒ２が である化合物［Ｉ］を得る。
本発明化合物にあって、Ｒ８がベンズアゼピン核の６もしくは７位、またはベン ゾチアゼピン核の８もしくは９位に位置し、かつＲ３がハロゲン、トリフルオロ メチルまたはメトキシ：およびＲ４がそれが結合するフェニル環の４位に位置し 、かつＲ４がアルコキシである化合物が好ましい。最も好ましい化合物は、Ｒ３ がベンズアセビン核上の６−　トリフルオロメチルもしくは７−メトキシ、また はベンゾチアゼピン核上の８−メトキシ；およびＲ４がメトキシの場合である。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１ ［１（トランス）、３α、４α］−１−［２−（ジメチルアミン）シクロヘキサ ン］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メ チル−６−（トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ ノ塩酸塩の製４ニー２０村の乾燥ジメチルホルムアミド中の０．３９の水素化ナ トリウム（５０％油状分散体、６３ミリモル）の懸濁液に、２．０ｇの固体の（ シス）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３ −メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ ン（５゜７３ミリモル）を一部づつ加える。溶液を４５分間撹拌し、次いで１２ ｘＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の１゜５９ｇ（６，３ミリモル）のトランス ）−１−ヨード−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンの溶液を１５分にわた って滴下する。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで７５℃に７０分間加熱する 。さらに０．１５ｙの水素化ナトリウムおよび０．８９の（トランス）−１−ヨ ード−２−（ジメチルアミノ）シクロへ牛サンを加え、さらに３０分間加熱を続 ける。溶液を冷却せしめ、ジメチルホルムアミドを減圧除去する。残渣に水を加 え、水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、コンバインした有機相を塩水で洗い、乾 燥（硫酸マグネシウム）して、３゜１５１ｉ１の半固体を得る。シリカにて１％ トリエチルアミン／２％メタ／−ル／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィ ーに付し、０゜７４ｇの標記化合物（遊離塩基）を白色泡状固体で得る。この遊 離塩基をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エーテルを加えて、白色沈澱物を得る 。溶液を蒸発し、エーテルで２回洗って、過剰塩化水素を除去する。残った白色 固体をインプロパツール／イソプロピルエーテルより再結晶して、０．６８９の 標記化合物を得る。融点〉２５０℃。　− 元素分析（Ｃ，、Ｈ，１，Ｃｌ２Ｆ、Ｎ、Ｏ！・１．５Ｈ，ｏとして）計算値： Ｃ６２，５１、Ｈ６，７７、Ｎ５．４０ＳＣ１２６，８３、Ｆｌｏ、９９ 実測値：Ｃ６２，５９、Ｈ６，８４、Ｎ５．３０、ＣＱ６．７０、Ｆｌｏ、９９ 実施例２ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１．３，４．５−テトラ ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメチ ル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ）・モノ塩酸塩の製造ニ ー ９０酎の２−ブタノン中の３．０９（８，６９ミリモル）の（シス）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（） リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの撹拌溶液を、１． ７９（１０，７５ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロロ−１−（メチル） ・エチルアミン、次いで３．０９（２，１７ミリモル）の微粉砕炭酸カリウムで 処理し、還流加熱する。約２日間加熱後、無視できない量の（シス）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（） リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オンがなお存在する。さ らに１．２ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロロ−１−（メチル）・エチルアミン および２．２ｇの炭酸カリウムを加え、さらに１日加熱を続ける。冷却後、固体 を濾取し、２−ブタノンで洗い、コンバインした濾液を蒸発する。残渣を９０ｚ （ｌの酢酸エチルおよび３０ｘ（ｌの水と共に振とうし、各層を分離し、酢酸エ チル層をそれぞれ３０ｍ（１の水と塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、 蒸発する。残渣をエーテルに溶かし、蒸発を繰返し、残渣を減圧乾燥して３．８ ６９の固体を得る。イソプロピルエーテルより結晶化を２回行い、１．０５ｇの 固体を得る。融点１５４〜１５７℃（ｓ、１５２℃）。ＴＬＣ：主要生成物、Ｒ ｆＯ，５１，副生成物、Ｒｆｏ、４２（ジクｏｏメタン／／り／−ル＝９０：１ ０）、主要生成物、Ｒｆｏ、２７、副生成物、ＲｆＯ，１？（アセトン／ヘキサ ン＝３０ニア０）。
上記物質を４０９のベーカー（Ｂ　ａｋｅｒ）シリカゲルにて、アセトン／ヘキ サン（３０ニア０）で溶離するクロマトグラフィーに付し、０゜６２のシングル 異性体を無色固体で得る。融点１５９〜１６１”Ｃ０元素分析（Ｃ＝　−Ｈ＊　 −Ｆ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏｔとして）計算値：Ｃ６６，３４、Ｈ６，７３、Ｎ６．４ ５実測値：Ｃ６６，５０％Ｈ７，０２、Ｎ６．３２第２イソプロピルエーテル結 晶化の残渣と、上記クロマトグラフィーの異性体Ａ多量の画分をコンバインし、 これをクロマトグラフィーに付してさらに０．３６９の同一物質を得る。
２つのバッチ分をコンバインしくトータル０．９２９）、２５ｍｆｆのメタノー ルに懸濁し、０．４５＋１！の５Ｎエタノール性塩化水素（溶液）で処理し、溶 媒を蒸発する。シロップ状残渣をエーテル下でこすり、蒸発し、減圧乾燥する。
この操作を繰返して、０．９２９の標記無色非吸湿性塩酸塩を得る。融点１０１ −１０４℃（泡状）、８８℃で焼結。ＴＬＣ：　Ｒｒｏ、４０ｆｆセトン／ヘキ サ７＝４０：６０）、Ｒｆｏ。
２５（ジクロロメタン／メタノール／酢Ｍ＝８：１：１）。
元素分析ＣＣｘ−Ｈ＊ｓＦ　ｊＮｘｏ＊　・ＨＣＱ−ＨＣＱ　・０，５Ｈ＊Ｏと して）計算値：Ｃ６０，０５、Ｈ６，５１、Ｎ５．８４、Ｃ４７，３９実測値： Ｃ５９，９３、Ｈ６，８７、Ｎ８．０４、Ｃ（２７，１４実施例３ （シス）−１−［２−（ジメチルアミ７）プロピル］−１．３，４．５−テトラ ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（）リフルオロメチ ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩の製造ニ ー 実施例２の異性体Ａの遊離塩基を結晶化して得られるイソプロピルエーテル母液 を蒸発し、残留油状物を減圧乾燥して、２．４９のワ・ノクス状残渣を得る。Ｔ ＬＣ（アセトン／ヘキサン−４０：６０）ｌ：、Ｊ−リ、この物質が異性体Ａと 異性体Ｂの混合物（約４０：６０）であることが認められる。
混合物をベーカーシリカゲルにて、アセトン／ヘキサン（４０：６０）で溶離す るクロマトグラフィーに付し、０４９ｇの異性体Ｂ塩基をワックス状固体で得る 。ＴＬＣ：　Ｒｒｏ、１９（アセトン／ヘキサン−４０：６０）。塩基（０，４ ８９）のメタノール溶液を０．２４ｘＱ。
の５Ｎエタノール性塩化水素で処理し、溶媒を蒸発する。残渣をエーテル丁でこ すり、蒸発し、減圧乾燥する。この操作を繰返して、０、５０９の無色やや吸湿 性の塩酸塩を得る。融点８３〜８６°Ｃ（発泡）、７６°Ｃて焼結。ＴＬＣ：　 Ｒｆｏ、２２（アセトン／ヘキサン−４０：６０）。
元素分析（Ｃ，、ｌ（ｔ、Ｆ、Ｎ、Ｏ，・ＨＣＱ・０．５Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ６０，０５、Ｈ６，５１、Ｈ５，８４、（Ｊ１７．３９実測値：Ｃ６０，３ ０、Ｈ７，００、Ｈ５，６２、ＩＪ７．１７実施例４ （／ス）−１−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（）リフルオロメチル ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ）（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル） −α、３−ジメチルー２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−Ｈ−１−ベン ズアゼピン−１−アセトニトリル（速移動Ｘ性体）１５峠の乾燥ジメチルホルム アミド中の０．２２９の水素化ナトリウム（６０％浦状分散体、５．３７ミリモ ル）の懸濁液に１．５０ｇ（４゜２９ミリモル）の（シス）−３−メチル−４− （４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−］−］ベンズ アゼピンー２−オを加える。溶液を室温で１５分間撹拌し、０℃で冷却し、０． ４２！（（５，３７ミリモル）の２−クロロ−プロピオニトリルを加える。
溶液をＯ′Ｃで１０分間撹拌し、室温まで１５分間加温し、４５°Ｃに９０分間 加熱する。さらに５０ＲｆＩの水素化ナトリウムおよび９．１５肩σのクロロプ ロピオニトリルを加え、溶液を４５℃で２０分間撹拌する。１Ｍ塩化アンモニウ ムで反応を抑え、高減圧下おだやかに加温しなからジメチルホルムアミドを除去 する。残渣をエーテルと１Ｍ塩化アンモニウム間に分配し、有機層を塩水で洗い 、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して褐色泡状固体を得、これを１．６８ミ リモルスケールで同様に行った反応の粗生成物とコン／　ｓｌインする。
粗生成物は２つのジアステレオマー生成物からなり、その特性は、速移動異性体 （ＦＭＩ’、Ｒｆ＝０．７４．５０％酢酸エチル／ヘキサン）および速移動異性 体（ＳＭＩ、Ｒｒ＝０．６６．５０％酢酸エチル／ヘキサン）である。固体をシ リカにてクロマトグラフィー（６０％エーテル／ヘキサン）に付し、０．９０ｇ の純粋なＦＭＩを白色固体で得る。またクロマトグラフィーを行って、０．３４ ｇのほぼ純粋なＳＭＩを得、これを５％イソプロピルエーテルを含む温へ牛サン に溶解し、冷却して０２９ｇの純粋なＳＭＩを六方晶で得る。融点１６６〜１６ ８℃。混合画分をクロマトグラフィーに付し、さらに０゜４４ｇの純粋なＦＭＩ （）−タル１．３４ｇ）と０．３１ｇのＳＭＩ（）−タル０．６０９）を得る。
Ｂ）（シス）−１−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１，３，４゜５−テト ラヒドロ−４−（４−メトキンフェニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩 メタノール／アンモニア飽和メタノール（１：１）１２５ｘ（！中の鉤８７ｇの （シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−α 、３−ジメチルー２−オキソ−６−０リフルオロメｆル）−ＬＨ−１−ベンズア ゼピン−１−アセトニトリル（遷移動異性体）（２，１６ミリモル）および０． ８７９の５％ロジウム／アルミナの溶液を、５０ｐｓｉの水素下２５時間水素添 加する。溶液をセライ）　（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、セライトをメタノールで ２回リンスし、コンバインした濾液を蒸発する。半固体残渣をジクロロメタンに 溶力）し、セライトで濾過し、蒸発して０．８９ｙの白色泡状固体を得る。この 物質０．３４９のエーテル溶液に、塩化水素飽和エーテルを加える。
温白色となった溶液を蒸発し、残渣をメタノールに溶かし、蒸発する。残渣をＩ ｙ（ｌのメタノールに溶かし、２０Ｉ！ρのエーテル、次いで２０ｙＩ２のへキ サンを加え、溶液を冷却する。白色固体を濾別し、乾燥して０．３０９の標記化 合物を白色固体で得る。融点１５７〜１６２°Ｃ（発泡）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＣＣＦ、Ｎ、Ｏ，−０，２１Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ５９，１５、Ｈ５，９６、Ｈ６，２７、Ｃｌ２７．９３、Ｆ１２．７６ 実測値：Ｃ５９，１５、Ｈ６，１０％Ｎ６．０４、Ｃｌ２７．８４、Ｆ１２．７ Ｂ 実施例５ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチルコー１゜３．４． ５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（）リフ ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸 塩の製造ニーｉｏ村のアセトニトリル中の、０．６２９の（シス）−１−（２− アミノ−１−メチルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メト キンフェニル）−３−メチル−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズ アゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩（実施例４参照、１．５２ミリモ ル）および１．３ｍ（の３７％水性ホルムアルデヒドの溶液を一部づつ、撹拌下 ０．３１ｙのシアノホウ水素化ナトリウム固体を加え、次いで０．１６ｍ１２の 酢酸を加える。溶液を室温で２時間撹拌し、さらに０．１６１５の酢酸を加え、 溶液を３０分間撹拌する。エーテルおよび５％炭酸カリウムを加え、混合物を分 配し、有機層を塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して０．８４９ の粘稠油状物を得る。シリカにて２％メタノール／１％トリエチルアミン／ジク ロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し、０．３０９の標記化合物の純遊 離塩基を得る。この物質をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エーテルを加え、白 色懸濁液を蒸発し、残渣をメタノールに２回溶解し、蒸発する。ガラス状固体に 温イソプロピルエーテルを加え、次いで固体が溶解するまで温メタノールを滴下 する。溶液を濾過し、濁りが持続するまで温イソプロピルエーテルを加え、溶液 を冷却し、冷凍する。ワックス状沈澱物を濾別し、減圧乾燥して２２０ｚｇの標 記化合物を白色固体で得る。融点〉２２０℃。
元素分析（Ｃ＊＊Ｈｓ。ＣＱ　Ｆ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ＊・０．６０Ｈ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５９，８４、Ｈ６，５３、Ｈ５，８１、Ｃｌ２７．３６、Ｆｌｌ、８ ３ 実測値：Ｃ５９，８４、Ｈ６，５２、Ｈ５，７６、Ｃ（２７，２７、Ｆｌｌ、９ ３ 実施例６ （シス’）−１−［２−（ジメチルアミノ＞−１−メチルエチル）−１゜３、４ ．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−０リフ ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ）・モノ塩酸 塩の製造ニーＡ）（シス）−１−（２−アミ／−１−メチルエチル）−１，３， ４゜５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（ト リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン１２５＊ρのメタノ ール／アンモニア飽和メタノール（１：ｌ）中の０．６０９の（シス’）−１， ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−α、３−ジメチル ー２−オキソ−６−（）リフルオロメチル）−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１− アセトニトリル（速移動異性体）（１，４９ミリモル）および０．４９ｇの５％ ロジウム／アルミナの溶液を、５０ｐｓｉの水素下で２０時間水素添加する。溶 液をセライトで濾過し、セライトをメタノールで２回リンスし、フンバインした 濾液を蒸発する。半固体残渣をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過し、蒸 発して０．６６９の標記Ａ化合物を白色泡状物で得る。
Ｂ）（／スｌ−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（） リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ）・モノ 塩酸塩 １．２Ｒρの３７％水性ホルムアルデヒドを含有する１０ｘ（ｌのアセトニトリ ル中の０５６９の粗（シス）−１−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキンフェニル）−３−メチル−ｆ３− （）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（１，３８ミリ モル）の溶液を、撹拌下０．２８２のシアノホウ水素化ナトリウム固体（４，４ ４ミリモル）に加え、次いで０．１４５ｘ（！の酢酸を加える。溶液を２時間撹 拌し、さらに０゜１４５６！の酢酸を加え、溶液を３０１Ａ間撹拌する。反応液 をエーテルと１０％水性炭酸カリウム間に分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、蒸発して０．７０９の油状物を得る。この物質をノリ力 にてフラツフ】りロマトグラフィ−（１％メタノール１０．５％トリエチルアミ ン／ジクロロメタン）に付し、０．３２９の標記化合物の純粋な遊離塩基を白色 泡状固体で得る。この物をエーテルに溶解し、塩化水素酸飽和エーテルを加えて 、白色沈澱物を生成する。エーテルを蒸発し、固体をメタノールに溶解し、溶液 を蒸発する。固体を再度メタノールに溶解し、溶液をセライトで濾過し、蒸発す る。固体を２村の温メタノールに溶解し、濁りはじめるまで温イソプロピルエー テルを加え、溶液を冷却し、固体を濾取して、０、２７ｇの標記化合物を白色結 晶固体で得る。融点〉２２０℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ５゜Ｃｆ２Ｆ、Ｎ、Ｏ，・ＨＣｌ２として）訂算値：　Ｃ６ １，２０，Ｈ６，４２、Ｈ５，９５、Ｃｄ７．５３、Ｆ　１２．１０ 実測値：Ｃ６１，１５、Ｈ６，５２、Ｈ５，８８、Ｃｒ７，７１、Ｆｌｌ、７Ｂ 実施例７ ［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α）］−３−（アセチルオキシ）−１，３゜４ ．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（１−メチル−２ −ピロリジニル）メチル］−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１〜ベンズア ゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造、−Ａ）Ｒ−Ｎ−（ｔ−−ブトキシカルボ ニル）−２−ピロリジンメタノ乾燥ジクロロメタン（１２５ｚ１２）中のＲ−２ −ピロリジンメタノール（５，Ｏｙ、５０ミリモル）の溶液をＯ′Ｃにて、５０ 好のジクロロメタン中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１３９，５９，５ミリモル）の 溶液で１５分にわたって滴下処理する。二酸化炭素ガスが急速に発生する。
冷却浴を取除き、ａ６物を室温でさらに６時間撹拌する。次いで反応混合物を減 圧濃縮して、標記Ａ化合物を淡黄色粘稠油状物で得る（１３ｇ）。この組物質を 精製せずに、次反応に用いる。
Ｂ）Ｒ−Ｎ−メチル−２−ピロリジンメタノールＯ〜５℃に冷却した乾燥テトラ ヒトσフラン（２００舷）に、水素化リチウムアルミニウム（７６９，２００ミ リモル）を少量づつ加える。次いで激しく撹拌下、乾燥テトラヒドロフラン（１ ００ｉ１２）中のＲ−Ｎ＝（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノ ール（１３ｇ、粗、５０ミリモル）の溶液を４５分にわたって滴下する。０℃で ３０分後、反応混合物を１６時間加熱還流する。次いで反応混合物をＯ′Ｃに冷 却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えて、過剰の水素化物を分解する 。無機塩の全てが白色粒状固体で沈澱するまで、添加を続ける。混合物を酢酸エ チル（５０Ｃｒｙので希釈し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して 、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る（！５．７））。この粗生成物を精製せずに 、次反応に用いる。
Ｃ）Ｒ−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジン・塩酸塩クロロホルム（ １８ｚの中のＲ−Ｎ−メチル−２−ピロリジンメタノール（２，０ｇ、１７．４ ミリモル）の溶液に０°Ｃで、塩化チオニル（０７４ｇ、５２．１ミｌＪモル） を滴下する。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮す る。残渣をアセトン／エーチルより再結晶して、標記Ｃ化合物を淡黄色固体で得 る（１．１４９）。
Ｄ）Ｅ３Ｒ−Ｅｌ（Ｒ＊）、３α、４α月−１−［（１−メチル−２−ピロリジ ニル）メチル］−３−（ヒドロキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（ ４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍの中の（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４ −（４〜メトキシフエニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ アゼピン−２−オン（１，０５ｙ、３．０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウ ム（０，１９９，８，１ミリモル）を加える。
混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＲ−２−（クロロメチル）−１−メチルピ ロリジン塩酸塩（０，７８９，４，５ミリモル）を加え、混合物を８０℃に１時 間加熱する。次いで反応混合物を冷却し、飽和重炭酸カリウム水溶液で反応を抑 え、酢酸エチルで抽出する（３回）。
コンバインした抽出物を１０％水性塩化リチウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウ ム）し、濃縮する。この粗黄色液体をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー に付し、１〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標記り化合物を粘稠 液体で得る（０．２４ｇ）。
Ｅ）　［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、　３α、４α］］−，３−（アセチルオキシ）− １゜３．４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（１− メチル−２−ピロリジニル）メチル］−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩乾燥ジクロロメタン（６１Ｑ）中の［ ３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α旧−１−Ｅ（１−メチル−２−ピロリジニル） メチル］−３−（ヒドロキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ トキシフェニル）−〇−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オン（０，２４ｇ、０．５４ミリモル）、無水酢酸（０，２７９，２，６８ ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０７９，１，０７ミリモル ）の溶液を、室温で６０時間撹拌する。次いで反応混合物をシリカゲル（６０〜 ２００メッシ、＞に吸着せしめ、これをシリカゲルカラムに注入し、１〜３％メ タノール／ジクロロメタンで溶離して、標記化合物の遊離塩基を得る。この粘稠 油状物をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エーテル溶液で処理する。白色沈澱物 をトルエン／ヘキサンより再結晶して、標記化合物を白色固体で得る（０．２３ ９）。融点１５８〜１６２℃。［α］Ｄ＝＋　１２６．８°（ｃ＝１．０．メタ ノール）。
元素分析（ＣｙｓＨｓ。ＦａＣｅＮ、Ｏ，−１，ＯＨ，Ｏとして）計算値：Ｃ５ ７，３１、Ｈ５，９２、Ｎ５．Ｉ４、Ｆｌｏ、４８、Ｃｆｆ６．５１ 実測値：Ｃ５７，６３、Ｈ５，６Ｂ、Ｎ５．２３、Ｆ　ｌ　Ｏ，２１、ＣＩ！６ ．３４ 実施Ｍ８ ［３Ｒ−［１（Ｓ　＊＞、　３α、４α］コー３−（アセチルオキシ）−１−［ ２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−４−（４〜メトキシフエニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩のｍＭニーＡ）Ｓ−２−（ジメチルア ミノ）−３−フェニル−１−プロパノ−アセトニトリル（２００峠）中の５−２ −アミノ−３−フェニル−１−プロパツール（６，０９，４，０ミリモル）およ び３７％水性ホルムアルデヒド（２０ｘのの溶液に、撹拌下シアノホウ水素化ナ トリウム（４，０９，６４ミリモル）を少量づつ加える。混合物を３０分間撹拌 し、次いで該溶液にｐＨ試験紙で中性となるまで氷酢酸を滴下する。混合物を室 温で２時間撹拌し、その間中性ｐＨを維持するため時々氷酢酸を添加する。次い で反応混合物を濃縮し、残留油状物を２Ｎ水酸化カリウム（２５０ｍので希釈す る。これを酢酸エチルで３回抽出し、コンバインした抽出物をＩＮ水酸化カリウ ムで洗い、ＩＮ塩酸で３回抽出する。酸抽出物をコンバインし、水酸化カリウム 固体で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物をコンバインし、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濃縮して標記Ａ化合物を粘稠油状物で得る（６．４８９ ）。
Ｂ）Ｓ−１−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン塩酸塩 クロロホルム（２０ｘの中のＳ−２−（ジメチルアミ／）−３−フェニル−１− プロパツール（３，０ｇ、１６．７ミリモル）にｏ’ｃで、塩化チオニル（５， ９７ｇ、５０．２ミリモル）を滴下する。反応混合物を２時間加熱還流し、次い で減圧−ドで蒸発乾固する。残渣をアセトン／エーテルより再結晶して、標記Ｂ 化合物をオフホワイト固体で得る（２．３８９、融点１６７．５〜１６８゜５℃ ）。
Ｃ）Ｊ３Ｒ［１（Ｓ＊）、３α、４α月−ｋ［２−（ジメチルアミノ）−３−フ ェニルプロピル］−３−（ヒドロキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４− （４−メ］・キシフェニル）−６−トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア セピン−２−オン乾燥ジメチルホルム了ミド（３０ｘの中の（３Ｒ−シス）−３ −ヒト「コキ／−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリフルオロメチル） −２Ｉ］−１−ベンズアゼピン−２−オン（１，０５ｇ、３０ミリモル）の溶液 に、水素化ナトリウム（０，２２ｇ、９．０　ミリモル）を加える。
混合物を室温で１時間撹拌し、次いで（Ｓ）−１−クロロ−２−（ジメチルアミ ン）−３−フェニルプロパン塩酸塩（０，８９９，４，５ミリモル）を加え、混 合物を８５°Ｃに２時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で反応を抑え、酢酸 エチルで３回抽出する。コンバインした抽出物を１０％水性塩化リチウム（３回 ）、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮後、粗生成物をシリ カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、１０〜３０％０〜３０％酢酸エチ ル／ヘキサン、標記Ｃ化合物を白色泡状物で得る（１．１６ｇ）。
Ｄ）　［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］コー３−（アセチルオキシ）− １−［２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テ トラヒドロ−４−（４−メトキシフェニルｌ−６−（１−リフルオロメチル）− ２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩乾燥ジクロロメタン（２５＊ の中の［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１−［２−（ジメチルアミ ノ）−３−フェニルプロピル］−：３−（ヒドロ牛／）−１，３，４，５−テト ラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ −１−ベンズアセピン−２−オン（１，１６ｇ、２．２６ミリモル）、無水酢酸 （１，１６ｇ、１１３２ミリモル）および４−ジメチルアミ／ピリジン（０，５ ５ｙ、４゜５３ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物をノ リ力ゲル（６０〜２００メツシユ）に吸着せしめ、これをシリカゲルカラムに注 入し、５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物のｉ１Ｍ塩基を 白色泡状物で得る。この遊離塩基をエーテルに溶解し、過剰の塩化水素エーテル 溶液を加えて、標記化合物を白色固体で得る（０．９６９）。融点１４４〜１４ ７°Ｃ，［α］Ｄ＝＋５２．４００（ｃ＝　１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃｆｆ、Ｈ３，（Ｊ！Ｆ３Ｎ、０．−０．７ｓＨｔｏとして）計算値 　Ｃ６１，５６、Ｈ５，９２、Ｈ４６３、Ｃｆｆ５．８６、Ｆ　９．４２ 実測値：Ｃ６１，６０、Ｈ６００、Ｈ４，５９、Ｃ１！５．９３、Ｈ９，２３ 実施例９ ［３Ｒ−［ｌ（Ｒ＊）、３α、４α］］−３−（アセチルオキ／）−１−［２− （ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ −４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニーＡ）Ｒ−２−（ジメチルアミノ ）−３−フェニル−１−プロパツール アセトニトリル（２００＊Ｉ２）中のＲ−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ パツール（６，０９，４，０ミリモル）および３７％水性ホルムアルデヒド（２ ０１０の溶液に、撹拌下シアノホウ水素化ナトリウム（４，０ｇ、６４ミリモル ）を少量づつ加える。混合物を３０分間撹拌し、次いで該溶液にｐＨ試験紙で中 性となるまで氷酢酸を滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、その間中性ｐＨ を維持するため時々氷酢酸を添加する。次いで反応混合物を濃縮し、残留油状物 を２Ｎ水酸化カリウム（２５０１１２）で希釈する。これを酢酸エチルで３回抽 出し、コンバインした抽出物をＩＮ水酸化カリウム溶液で洗い、ＩＮ塩化水素酸 溶液で３回抽出する。酸抽出物をコンバインし、水酸化カリウム固体で中和し、 酢酸エチルで３回抽出する。抽出物をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濃縮して標記Ａ化合物を粘稠油状物で得る（６．２３９）。
Ｂ）Ｒ−１−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン塩酸塩 クロロホルム（２０ｍ１２）中のＲ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニル− １−プロパツール（３，０ｇ、１６．７ミリモル）に０℃で、塩化チオニル（６ ，０ｇ、５０．２ミリモル）を滴下する。反応混合物を２時間加熱還流し、次い で減圧下で蒸発乾固する。残渣をアセトン／エーテルより再結晶して、標記Ｂ化 合物をオフホワイト固体で得る（２．２７９、融点１７０．〜１７１．５℃）。
Ｃ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α］］−１−［２−（ジメチルアミノ）− ３−フェニルプロピル］−３−（ヒドロキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ −４−（４−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル）＝２８−１−ベン ズアゼピン−２−オン乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｘの中の（３Ｒ−シス） −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０，７０ｐ、２，０ミリモル）の溶 液に、水素化ナトリウム（０，１３９，５，４ミリモル）を加える。
混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＲ−１−クロロ−２−（ジメチルアミノ） −３−フェニルプロパン塩酸［（０，６０９，３，Ｏミ’Ｊモル）を加え、混合 物を８０℃に２．５時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で反応を抑え、酢酸 エチルで３回抽出する。コンバインした抽出物を１０％水性塩化リチウム（３回 ）、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリ カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサ ンで溶離して、標記Ｃ化合物を白色泡状物で得る（ｏ、ｅｏｔ）。
Ｄ）［３Ｒ−［１（ＳＳ）、３α、４α月−３−（アセチルオキシ）−１−［２ −（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒド ロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）！Ｊフルオロメチル）−２８−１ −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩乾燥ジクロロメタン（２０ｍの中の［ ３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α月−１−［２−（ジメチルアミノ）−３−フェ ニルプロピル］−３−（ヒドロキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（ ４−メトキシフェニル）−６−（）！／フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オン（１，Ｏｙ、１．９５ミリモル）、無水酢酸（１，Ｏｙ、９． ８ミリモル）および４〜ジメチルアミノピリジン（０，４８ｆ、３．９０ミリモ ル）の溶液を、室温で１４時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル（６０〜２０ ０メツシユ）に吸着せしめ、これをシリカゲルカラムに注入し、５〜２５％酢酸 エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物の遊離塩基を白色泡状物で得る。この 遊離塩基をエーテルに溶解し、過剰の塩化水素エーテル溶液を加えて、標記化合 物を白色固体で得る（０．６１９）。融点１４６〜１５０℃、［α］Ｄ＝＋　１ ３７゜３°（ｃ＝＝１．ｏ、メタノール）。
元素分析（Ｃ！、Ｈ，、Ｃ（Ｆ、Ｎ、Ｏ，−０，５６８，Ｏとして）計算値：Ｃ ６１，９３、Ｈ５，８９、Ｈ４，６６、Ｃ４５，９０゜Ｆ　９．４８ 実測値：Ｃ６２，０２、Ｈ６，２１、Ｈ４，６７、ＣＣ５，８３、Ｆ９．３３ 実施例１０ （３Ｒ−シス）−１［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６ −（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 の製造ニー下記の製造をアルゴン下で行う。
７５ｘＱのジメチルホルムアミド中の（３Ｒ−／ス）−３−ヒドロキシ−１（４ −メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアセビ ン−２−オン（２，５９，７，１２ミリモル）の撹拌溶液を、０．３９（７，５ ミリモル）の６０％水素化ナトリウムで処理し、１時間撹拌する。この溶液に、 ｌ−クロロ−２−（ジメチルアミ／）−２−メチルプロパンの乾燥トルエンＦＪ （３，７５１Ｆ（２１８ミリモル）の塩酸塩から炭酸カリウムでトルエン中に放 出）を加え、混合物を７１〜７８°Ｃ（浴温）のすイルバスで１．２５時間加熱 する。冷却後、０．２ｍｍＨＨの回転エバポレータで大部分のジメチルホルムア ミドを除去−残渣を１２ＦＭ！の酢酸エチルおよび５０吋の水と共に振とうする 。各層を分離し、有機相を水（５０村、２回）、塩水（２５Ｒので洗い、乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、蒸発する。
固体残渣をエーテルに懸濁し、蒸発を繰返し、固体を減圧乾燥する（３．３３９ ）。これを先行工程の生成物０．６４９と、エーテルに溶解し、濾過透明化し、 次いで蒸発してフンバインする。固体残渣（３゜９４ｇ）を６０ｍ１２の酢酸エ チルおよび１７酎のＩＮ塩酸を含む４０＋１１の水と共に振とうする。各層を分 離し、有機相を４０ｘＱの水で抽出する。コンバインした水性相をエーテルで洗 い（洗液を捨てる）、４０ＲＱの酢酸エチルで分層し、１９ｘＱの規定の水酸化 ナトリウムを加え、混合物を振とうし、分離する。水性相を酢酸エチル（３０罰 、２回）で抽出し、コンバインした酢酸エチル層を塩水（２０１ので洗い、乾燥 （硫酸マグネシウム）シ、最後に０．２ｍｍＨｇで蒸発して３゜６６ｇの固体を 得る。２５ｍ（！の温イソプロパツールから結晶化して、無色物質（標記化合物 の遊離塩基）を得る（２．３６ｇ）。融点１５７〜１５９℃（１５５℃で焼結） 。
元素分析（、Ｃｔ−ＨｔｅＦ３Ｎ！０３として）計算値：Ｃ６３，９８、Ｈ６， ４９、Ｈ６，２２、Ｈ１２，６５実測値：Ｃ６４，１７、Ｈ６，５３、Ｈ６，０ Ｂ、Ｈ１２，９３上記塩基（２，３４９）を５０峠の酢酸エチル中、■、２１ν の５Ｎエタノール性塩化水素で処理し、最後に溶媒を０．２＋ｕＨｇで蒸発する 。
はとんどの固体残渣をエチルエーテル下でこすり、蒸発を繰返し、減圧乾燥して ２．６７９の標記化合物を無色固体で得る。ｌＩｌρ、９０〜９３°Ｃ（発泡） （８２℃で焼結）、［αｌＤ＝＋Ｉ　ｌ　４°（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃｔ−ＨｐｅＦ、Ｎ−Ｏｓ・）（ＣＩ２・０．５Ｈ，Ｏとして）計算 値　Ｃ５８，１２、Ｈｆ’ｓ、　３０、Ｈ５，６４、Ｃ０，７，１５実測値　Ｃ ５８，０６、Ｈ６５３、Ｈ５，３７、Ｃａ２００実施例１１ （３Ｒ〜／ス’）−］、　、、−［２−ｃジメチルアミノ）−１−フェニルエチ ルｌ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフ ェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２１−１−１−ベンズアゼピン−２− オン（異性体Ａ）・モノ塩酸塩の製造、−Ｎ、Ｎ−ジメチルー２−クロロー２− フェニルエチルアミンのトルエン溶ｉ［ｉ”、３．５９９の塩酸塩（１６，３ミ リモル）を１５村のトルエンと１０（ｌｖＱの水性重炭酸ナトリウム間に分配す ることによって製造する。水性相をさらに１０Ｊ１１２のトルエンで洗い、コン バインした有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過する。３０ｊ１１２の乾 燥ジメチルホルムアミド中の０．７５９の水素化ナトリウム（５０％油状分散体 、１５．６　ミリモル）の撹拌懸濁液に、５．Ｏｖの（３Ｒ−シス）−３−ヒド ロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８− １−ベンズアゼピン−２〜オン（１４，２ミリモル）を固体で一部づつ加える。
溶液を室温で１時間撹拌し、７０℃に加熱し、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２〜クロロ− ２−フェニルエチルアミンのトルエン溶液を２時間にわたって滴下する。上記塩 酸塩Ｉｙ（４，５ミリモル）および０．５１９のカリウム・ｔ−ブトキシド（４ ゜５ミリモル）の溶液を、５籾のジメチルホルムアミド中２分間撹拌し、これを アルキル化反応液に加える。得られる溶液を７０°Ｃてさらに２２５時間撹拌し 、水性重炭酸ナトリウムで反応を抑える。
ゆっくり加温しながら、高減圧下で溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルと水性重 炭酸ナトリウム間に分配し、有機相を塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し 、濾過し、蒸発して淡黄色泡状ゴム状物を得る。この粗生成物を２５１のエーテ ルに溶解し、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル） −６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンで播種し 、冷却し、濾過して０．２５９の回収した（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４ −（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ アゼピン−２−オンを得る。母液を蒸発して７．２３ｇの泡状固体を得、これを シリカにてクロマトグラフィー（２％メタ／−ル１０．５％トリエチルアミン／ ジクロロメタン）に付し、１．９０９の純粋な速移動異性体（ＦＭＩ）を淡黄色 泡状固体で得る。０，４１９の純粋ＦＭＩの溶液をエーテルに溶解し、塩化水素 飽和エーテルで処理する。白色固体を濾別し、エーテルで２回リンスし、風乾し て０４１９の白色固体を得る。この物質を加温しながら２ｘＱのインプロパツー ル／６＊Ｑのイソプロピルエーテルに溶解し、溶液から少量の不溶物質を濾去す る。１ａ液をヘキサンで処理し、生成する白色固体を濾取し、乾燥して０．３９ ９の標記化合物を得る。融点１３６〜１４２℃、［’α］Ｄ＝＋　１４６．２° （ｃ−１、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ３ｏＣＱＦ、Ｎ、Ｏ，−０，５２Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ６１，７７、Ｈ５，７５、Ｈ５，１４、ＣＮ６．５１、Ｆｌｏ、４７ 実測値：Ｃ６１，７７、Ｈ６，０２、Ｈ５，２６、ＣＱ６．４６、Ｆｌｏ、６３ 実施例１２ （３Ｒ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１〜フェニルエチルコー１． ３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（トリフルオロメチル）−２）（−１−ベンス゛アゼピンー２−オン（異性 体Ｂ）・モノ塩酸塩の製造ニー（３Ｒ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ） −１〜フェニルエチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４ −（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ アゼピン−２−オン（異性体Ａ）・モノ塩酸塩のクロマトグラフィーから、純粋 でない遷移動異性体（ＳＭＩ）含有画分を得る。ＳＭＩ含有画分（ＦＭＩおよび （３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが混入）をプールし、 蒸発して３．４０ｙの粗ＳＭｌを得る。この物質を再度、シリカにてクロマトグ ラフィー（２％メタノール１０．５％トリエチルアミン／ジクロロメタン）に付 し、痕跡量のＦＭＩおよび有効量の（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４ −メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−２−オンを含有する、ｏ、ａｔｔのＳＭＩを得る。
この物質を６枚の分取薄層クロマトグラフィー板にてクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）に付し、主要帯を除去し、５％メタノール／１％ トリエチルアミン／ジクロロメタンで２回抽出し、コンバインした抽出物を蒸発 し、四塩化炭素で３回追い出して、０．４１９の標記化合物の純粋な遊離塩基を 得る。この物質をエーテルに溶解し、セライトで濾過して、濁りを消し、塩化水 素飽和エーテルを加える。得られる白色固体を濾別し、エーテルで２回リンスし 、風乾して０．４２９の標記化合物を白色固体で得る。融点１６５〜１７１’Ｃ １［αコＤ＝＋２２１．８°（Ｃ＝１、メタノール）。
元素分析（Ｃ，＠Ｈ，，Ｎ、０３Ｃ（ＩＦ、−０，４９Ｈ，０として）計算値： Ｃ６１，８４、Ｈ５，７４、Ｈ５，１５、（Ｊ６．５１、Ｆｌｏ、４８ 実測値：Ｃ６１，８４、Ｈ５，８１、Ｈ５，０７、Ｃ＆６．１２、Ｆ　１０．１ ８ 実施例１３ ［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、ｓα、４α］］−３−（アセチルオキシ）−１，３゜４ ．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニル メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ・モノ塩酸塩の製造ニーＡ）Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロ リジンメタメール アセトン（１２０＋ｖの中の５−２−ピロリジンメタノール（６ｇ、５９．３２ ミｌＪモル）の溶液に、撹拌子無水炭酸カリウム粉末（４１９，２９７ミリモル ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（１６，９４１ １ρ、１１８．６ミリモル）を滴下する。４０分後、反応混合物を酢酸エチルお よび水で希釈する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機抽出 物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。ｍ油状物をシリカ ゲルカラムにてクロマト・グラフィーに付し、２５％酢酸エテル／ヘキサンで溶 離］、て、標記Ａ化合物（１２，２２９）を淡黄色油状物で得る。
Ｂ）Ｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ブロモメチル）ピロリジン エーテル（］　００ｘ（り中の５−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）〜２−ピ ロリジンメタノール（２り、８．１うミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフ ィン（４，４６ｇ、１７ミリモル）および四臭化炭素（５，６４９、］７ミ７ミ リ）を加える。混合物を室温で１９時間撹拌し、冷却し、沈澱固体を濾別する。
残留固体をヘキサンで洗う。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにてクロマトグラ フィーで精製する。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ｂ化合 物（２，１１９）を無色油状物で得る。
Ｃ）［３Ｒ−［１（Ｓ）＊、３α、４α］］−１−［（ベンジルオキシカルボニ ル−２−ピロリジニル）メチルコー３−ヒドロ手シー１．３，４゜５−テトラヒ ドロ−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２８−ｉ −ベンズアゼピン−２−オンジメチルホルムアミド（２Ｍ）中の水素化ナトリウ ム（０，０６６９，２，７ミリモル）の懸濁液に、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロ キシ−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンズアゼピン−２−オン（０，８ｙ、２．３ミリモル）を加える。
室温で１時間後、Ｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ブロモメチル ）ピロリジン（０，９７９，３４ミリモル）を加える。反応混合物を６５°Ｃで ２５時間加熱し、次いで追加の水素化ナトリウム（０，０２ａｔ、１．１４ミリ モル）およびＳ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−、−２−（ブロモメチル ）ビロール（０，３＋３ｇ、１．１４ミリモル）を加える。さらに６５°Ｃで１ 時間後、混合物を冷却し、次いて水希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エ チル抽出物をフンバインし、１０％水性塩化リチウムで洗い、乾燥（硫酸マグネ シウム）シ、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付 し、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキ号ンで溶離して、標記Ｃ化合物（０，８ｇ） を得る。
Ｄ）ｆ３Ｒ−［１（Ｓｌ）、３α、４α１コー３−アセトヰ／−１−［（１−ベ ンノルオキシカルボニルー２−ピロリジニル）メチル］−１，３゜４．５−テト ラヒドロ−４−（４−メトキンフェニル）−ｆ３−（ｉ−リフルオロメチル）− 、−２８−１−へ／ズアセ゛ビンー２−オンジクロロメタン（２０岐）中のＥ３ 　Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１［（ヘンノルオキソカルナニル− ２−ビロリンニル）メチル］−，３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒド ロ−４−（４−メトキシフェニルシン−６−（トリフルオロメチル ２ーオン（１．１４ｇ、１．８５ミリモル）および無水酢酸（０．　８　７峠、 ９、２４ミリモル）の溶１夜に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０。
４５９、３　７ミリモル）を加える。混合物を室温で４日間撹拌し、シリカゲル （６０メソシユ）に吸着せしめ、シリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラ フィーに付す。１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記り化合物（ ０．　６　８１？）の粘稠油状物で得る。
Ｅ）　Ｃ３　Ｒ　−（１　（Ｓ　＊）、　３α，４α月−３−（アセチルオキシ ン−１。
３、４．５−−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピロ リジニルメチル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアセビン− ２−オン・モノ塩酸塩メタノール（１０ｚの中の１０％パラジウム／活性炭（０ ．０５９）および（３　Ｒ−４１　（Ｓ　＊）、　３α，４α］］−３−アセト キ７−１　−［（１　−ペンンルオキシ力ルボニルー２ーピロリジニル）メチル ］−１．３，４。
５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル ）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（０，４８ｇ、０゜７３ミリモル）の 懸濁液に、ギ酸アンモニウム（０，２３ｙ、３．６４ミリモル）を一部づつ加え る。混合物を３０分間加熱還流し、次いで冷却し、セライトで濾過する。残留固 体を酢酸エチルで洗う。濾液を濃縮して白色泡状物を得、これをエーテルに溶解 し、過剰の塩化水素エーテル溶液で処理する。溶液を濃縮し、トルエン／ヘキサ ンより晶出させて、標記化合物（０，３２５９）をオフホワイト固体で得る。融 点２１７〜２１９℃、［α］Ｄ＝＋　７８．７°（ｃ＝１．０、メタ／−ル）。
元素分析（ＣｔｓＨｔｔＦ３Ｎ１０４・ＨＣＱ・０．２９Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５８，０６、）［５，３７、Ｎ５．４２、Ｃ４６，８６、Ｆｌｌ、０２ 実測値：Ｃ５Ｂ、３７、Ｈ５，５７、Ｎ５．５４、Ｃｄ！７．０５、Ｆｌｏ、５ ８ 実施例１４ ［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−３−（アセチルオキシ）−１，３ ゜４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（１−メチル −２−ピロリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニーＡ）Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）−２−ピロリジンメタノール 乾燥ジクロロメタン（２５０ｘＱ）中の５−２−ピロリジンメタノール（１０ｇ 、１００ミリモル）の溶液を、０〜５℃にて１００畦のジクロロメタン中のジ− ｔ−ブチルジカーボネート（２６９，１１９ミリモル）の溶液で３０分にわたっ て滴下処理する。室温で６時間後、反応混合物を濃縮して標記Ａ化合物（２３， ５ｇ）を粘稠油状物で得る。
Ｂ）Ｓ−Ｎ−メチル−２−ピロリジンメタノール水素化リチウムアルミニウム（ １１，４９，３００！リモル）の懸濁液に、０〜５℃で乾燥テトラヒドロフラン （１００ｚｆｆ）中のＳ　−Ｎ−０−ブチルオキシカルボニル）−２−ピロリジ ンメタノール（粗製、１７、５９．８７ミリモル）の溶液を滴下する。混合物を １６時間加熱還流する。次いでこれを氷水浴で冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液 を滴下して、過剰水素化物を分解する。混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸 マグネシウムで濾過する。残留固体を酢酸エチルで十分に洗う。コンバインした 濾液を減圧濃縮して、黄色油状物を得、これを蒸留して標記Ｂ化合物を得る。沸 点９７℃１５０ｓａＨｇ０Ｃ）Ｓ−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジ ンクロロホルム（１５１Ｃ）中の５−Ｎ−メチル−２−ピロリジンメタノール（ １，７３ｙ、１５ミリモル）の溶液に０〜５℃で、塩化チオニル（３，２８ｄｌ 、４５ミリモル）を滴下する。混合物を２時間加熱還流し、次いて濃縮する。粗 残渣をアセトン／エーテルより晶出させて、標記Ｃ化合物（１，４８９）を塩酸 塩で得る。
Ｄ）　［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１−［（１−メチル−２− ピロリジニル）メチルニー３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４ −（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズ アゼピン−２−オン ジメチルホルムアミド（２０ｍの中の水素化ナトリウム（０，１３ｇ、５４ミリ モル）の懸濁液に、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ ニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（ ０，７９１，２ミリモル）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、０°Ｃで冷 却し、Ｓ−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジンの塩酸塩（０，５２９ ，３ミリモル）を加える。室温で１時間撹拌後、追加の水素化ナトリウム（０， ０１２９，０，５ミリモル）を加える。混合物をさらに３時間撹拌し、次いで水 希釈する。次にこれを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を１０％塩化リチ ウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗残渣をシリ カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、２〜５％メタノール／ジクロロメ タンで溶離して、標記ｐ化合物（。
、６５ｇ）を白色泡状物で得る。
Ｅ）　［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−３−（アセチルオキシ）− １゜３．４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキンフェニル）−１−［（１− メチル　２−ピロリジニル）メチル］−６−（）リフルオロメチル）−２８−１ −ベンズアゼビン−２−オン・モノ塩酸塩ジクロロメタン（１８村）中の［３Ｒ −［１（Ｓ＊）、３α、４α］〕−１−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メ チル］−３−ヒドロキシ−１゜３．４．５−−テトラヒドロ−４−（４−メトキ シフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２− ＝オン（０，７５９，１ロアミリモル）および無水酢酸（０，７９ｘ（１，８， ４ミリモル）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンピリジン（０，４１９，３，３ ４ミリモル）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。これを粗／リカゲル に吸着せしめ、シリカゲルカラムにて、溶離剤として２〜３％メタノール／ジク ロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、遊離塩基の標記化合 物を得る。この遊離塩基をエーテルに溶解し、次いで過剰の塩化水素エーテル溶 液で処理する。さらに２０ｘ（ｌのエーテルを加え、沈澱した塩をデカントで除 去し、７０°Ｃで減圧乾燥して、標記化合物（０，５３６９）を白色固体で得る 。
融点１５１〜１５４°Ｃ，［α］Ｄ−＋８０．０°（ｃ＝１．０、メタノール） 。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，−ＨＣｌ２・０．６３Ｈ，Ｏとして）計算 値：Ｃ５８，０Ｏ１Ｈ５，８５、Ｎ５．２０．　Ｃｆ２６．５９、Ｆｌｏ、５９ 実測値：Ｃ５７，７４、Ｈ５，５６、Ｎ４９３、Ｃ（２７，０１、ＦＩｏ、１６ 実施例１５ ［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニルメチル） −６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸 塩の製造−Ａ）Ｒ−Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンメタ ノール アセトン（１００ｘＱ）中の無水炭酸カリウム粉末（１３，７９，９９ミリモル ）および（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（２９，１９，８ミリモル）の懸８ 液に、０℃でペンジルクロロホルメー）（６ｉ（、３９゜５ミリモル）を滴下す る。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、 水性層を酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（硫酸マ グネシウム）し、濾過し、濃縮する。粗浦秋物をシリカゲルカラムにて、クロマ トグラフィーに付し、２０〜６０％酢酸エチル／ヘキ号ンで溶離して、標記Ａ化 合物（４，５７ｙ）を得る。
ｉ３）　Ｒ−１−（ベンジルオキ／カルボニル）−２’（ブロモメチル）ビロリ ンン エーテル（２００ｘＱ）中のＲ−Ｎ−（ヘンノルオキシカルボニル）−２−ピロ リジンメタノール（４，５５ｇ、１９．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン （１０，２ｇ、３８．７ミリモル）および四臭化炭素（１２８９，３８７ミリモ ル）の溶液を、室温で一夜撹拌する。反応混合物をヘキ号ンで希釈し、濾過する 。濾液を濃縮］７、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。５ 〜ｌＯ％酢酸エチル／へ牛サンで溶離して、標記Ｂ化合物（３，５９９）を無色 固体で得る。
Ｃ）　［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、　３α、４α］］−ｉ−［（１−ベンジルオキシ カルボニル−２−ピロリジニル）メチル］−３−ヒドロキシ−１，３゜４．５− テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）− ２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンンメチルホルムアミド（７０ｍの中の水素 化ナトリウム（０，２５４Ｆ、１０．５ミリモル）の懸濁液に、（３Ｒ−シス） −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−０リフルオロメチル） −２Ｈｉ−ヘングアセビン−２−オン（２，４６９，７ミリモル）を加える。混 合物を室温で１時間撹拌し、Ｒ−１−（ベンジルオキ／カルボニル）−２−（プ ロモメチルンビロリジン（３ｆ、１０．５ミリモル９を加える。
反応混合物を８０℃で４時間加熱し、さらにメタノール（０，０８ｙ、３．５ミ リモル）を加える。８０℃で２時間後、混合物を冷却し、水で反応を抑える。こ れを酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした抽出物を１０％塩化リチウム水 溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）シ、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラ ムにてクロマトグラフィーに付し、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離して 、標記Ｃ化合物（４，３２ｇ）を得る［未反応の（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキ シ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２８−１− ベンズアゼピン−２−オンが混入コ。
Ｄ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α月−１．３，４．５−テトラヒドロ−３ −ヒドロキシ−４−（４−メトキンフェニル）−１−（２−ピロリジニルメチル ）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン−モノ 塩酸塩 メタノール（６０１の中の１０％パラジウム／活性炭（１ｆ）および［３Ｒ−［ １（Ｒ＊）、３α、４α月−１−［（１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロ リジニル）メチル］−３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（ ４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼ ピン−２−オン（３，５ｇ、５．６６ミリモル）の懸濁液に、キ酸アンモニウム （１，８ｇ、２８．３ミ’Ｊモル）を一部づつ加える。混合物を１．５時間加熱 還流し、冷却し、セライトで濾過する。残留固体をクロロホルムで洗う。コンバ インしたｌ！＠液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに 付す。３〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、遊離塩基の標記化合 物を得る。この遊離塩基をエーテルに溶解し、過剰の塩化水素エーテル溶液で処 理する。減圧濃縮して、標記化合物（０，２１９）を白色固体で得る。融点１４ ７〜１５１°Ｃ１［α］Ｄ＝＋１０８．５°（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，Ｈ，！Ｆ５ＮｔＯ，ｔ−Ｈ（Ｊｌ−１，ＯＨ，ｏとして）計算値 ：　Ｃ５６，５０，Ｈ５，７７、Ｎ５．７３、Ｃａ２．２５、Ｆｌｌ、６６ 実測値：Ｃ５６，７６、Ｈ５，７４、Ｎ５．５０、Ｃ（７，ｌ　２、Ｆｌｌ、３ ６ 実施例１６ ［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニルメチ ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ ノ塩酸塩の製造ニーＡ）　［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α月−１−［（ １−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジニル）メチルコーターヒドロキシ −１，３゜４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンジメチルホルムアミド （４０１１Ｉ２）中の水素化ナトリウム（０，１９９，４，８ミリモル）の懸濁 液に、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６’ −（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１，４１ｇ 、４ミリモル）を加える。１時間Ｌ　（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル ）−２−（ブロモメチル）ピロリジン（１，７ｇ、６ミリモル）を加え、混合物 を８０℃に１゜５時間加熱する。追加の水素化ナトリウム（０，０５ｇ、２ミリ モル）および（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル） −６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（０，５ ７９，２ミリモル）を加える。反応混合物をさらに２時間加熱し、冷却し、水の 添加で反応を抑える。これを酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした酢酸エ チル抽出物をｌＯ％塩化リチウム水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、 濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、３０〜５ ０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ａ化合物（１，１２９）を白色泡状 物で得る。
Ｂ）　［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α月−１．３，４．５−テトラヒド ロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニル メチル’）−６−（、トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２− オン・モノ塩酸塩 メタノール（４０Ｒの中の１０％パラジウム／活性炭（０，３４９）および［３ Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４αコニ１−１−［（１−ベンジルオキ７カルボニル ー２−ピロリジニル）メチル］−３−ヒドロキシ−１，３，４゜５−テトラヒド ロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−〇リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン（１，１２９，１゜２８ミリモル）の懸濁液に、ギ酸ア ンモニウム（０，５７ｇ、９．１　ミリモル）を加える。混合物を３０分間加熱 還流し、冷却し、無水硫酸マグネ／ラムで濾過する。残留固体を酢酸エチルで洗 う。コンバインした痔液を濃縮し、次いでンリカゲルにてクロマトグラフィーに 付す。２〜５％メタノール／酢酸エチル、次いで１０％メタノール２／ジクロロ メタンで溶離して、遊離塩基の標記化合物（０，７２９）を得る。この遊離塩基 を酢酸エチルに溶解し、過剰の塩化水素エーテル溶液で処理し、濃縮し、７０° Ｃで減圧乾燥して標記化合物（０゜６４９）を得る。ｍ、ｐ、　１５９〜１６３ °Ｃ，［ａコＤ＝＋７１．３°（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０３・ＨＣ（・０．５Ｈ，Ｏとして）計算値： Ｃ５７，５６、Ｈ５，６７、Ｈ５，８４、Ｃｌ２７．３９、Ｆｌｌ、８８ 実測値：Ｃ５７，３４、Ｈ５，８４、Ｈ５，６２、Ｃ１２７，３１、Ｆ１２．１ ７ 実施例ｌ７ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２ −メチルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４〜メトキシフエ ニル）−ｅ−＜トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・ モノ塩酸塩の製造ニー１１０〜１２４°Ｃ（浴温）の油浴で加熱した５０酎の無 水酢酸中で、１、９９（３，９ミリモル）の（３Ｒ−シス）−１−［１−（ジメ チルアミノ）−２−メチルプロピル］ｉ、３．４．５−テトラヒドロ−３−ヒト ロキ／−４−（４−メトキンフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８− １−ベンズアゼピン−２−オン争モノ塩酸塩（実施例＋０参照）の撹拌溶液を加 熱する。アセチル化は比較的にゆっくりで、Ｔ　Ｌ　Ｃにより出発物質がもはや 見えなくなる前に、約４．２５時間の加熱が必要である。加熱中、併発的にＲｆ の高い副生物か徐々に形成する。冷却後、０．２ｍｍＨｇの回転エバポレータで 無水酢酸の大部分を除去１−１残留浦状物（３，６ｙ）を１ｏｊＩ７！の酢酸エ チルに溶かす。
結晶化か起こらなくなったので、酢酸エチルを蒸発し、油状物をエーテル下でこ すり、固体を得る。エーテルのほとんどをデカントし、物質を新し、いエーテル 下でこすり、−夜冷却する。
ゼラチン状になった無色固体をアルゴン下で濾過し、エーテルで洗い（吸湿性） 、減圧乾燥する。溶剤がなくなると、固体はもはや吸湿性でなくなり、大気にさ らすことができる。重量１．２３ｇ、融点８８〜９１Ｃ（発泡）、８１°Ｃで焼 結、［α］Ｄ＝＋１０４°（ｃ＝Ｉ。
０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ３，Ｎ、Ｏ，−ＨＣ（１−Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ５７， ０９、Ｈ６，２６、Ｈ５，１２、（ｄ！６．４８実測値：Ｃ５７，４，６、Ｈ６ ，４６、Ｈ４，８４、Ｃ１！６．３３実施例１８ （３Ｒ−シス）−１−［１−Ｅ（ジメチルアミ／）メチルプロピルコー１．３， ４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メト牛ジフェニル）−６− （）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・ モノ塩酸塩の製造ニーＡ）（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ ）！−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン １０３１１２の乾燥ジメチルホルムアミド中の１０９の（３（Ｒ）−シス）−３ −ヒドロキシ−４−（４−メトキンフェニル）−６−）リフルオロメチル）−２ Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２８，５ミリモル）および４．、Ｂ５９の イミダゾール（７１，２ミリモル）の撹拌溶液に３５℃で、５．１０９のｔ−ブ チルジメチルシリルクロリドを加える。溶液を３５℃で一夜撹拌し、室温に冷却 し、エーテルと水門に分配する。有機相を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸マグ ネシウム）し、蒸発して１４，２ｙの標記Ａ化合物を非晶質固体で得る。融点１ １４〜１１６℃。
Ｂ）（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−［１−（シア ノ）プロピル］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（１−リフルオロメチル ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン１０ｙＣの乾燥ジメチルホルムアミド 中の０．５４９の水素化ナトリウム（１１，２ミｌＪモル）の５０％油状分散体 ）の撹拌懸濁液に、４ｇの（３Ｒ−シス＞−５−Ｏ−ブチルジメチルシロキシ） −４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン（８，６ミリモル）を固体で一部づつ加える。溶液を３ ０分撹拌し、１．３３ｇの２−クロロブチロニトリル（１２，９ミリモル）をき ちんと加え、溶液を７５°Ｃに１時間加熱する。さらに０．１５ｇの水素化ナト リウムおよび０．３９の２−クロロブチロニトリルを加え、溶液を７５°Ｃて４ ５分間加熱する。溶液に１Ｍ塩化アンモニウムを加えて反応を抑え、穏やかに加 温しなからジメチルホルムアミドを減圧除去する。残渣をエーテルと１Ｍ塩化ア ンモニウム間に分配し、有機相を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム ）し、蒸発して４．６８ｇの褐色ゴム状物を得る。薄層クロマトグラフィー（５ ０％エーテル／ヘキサン）により、標記Ｂ化合物のジアステレオマー混合物（３ ：２）、すなわち速移動異性体（Ｒｆ＝０゜６３）および遅移動異性体（Ｒｆ＝ ０．５６）が認められる。シリカにてフラッシュクロマトグラフィー（３０％エ ーテル／ヘキサン）を行い、１．１０ｙの標記Ｂ化合物（速移動異性体）を白色 固体で得る。
融点５４〜５７℃。
Ｃ）（３Ｒ−シス）−１−［１−［（アミノ）メチル］プロピル］−３−（ｔ− ブチルジメチルシロキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオ ロメチルン−２Ｈ−１−ペンス′アゼピンー２−オン１００村の飽和アンモニア メタノール溶液中の１．１０ｙの（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−ブチルジメチルシ ロキシ）−１−［１−（シアノ）プロピル］−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２，０６ ミリモル）および０．２７９のロジウム／アルミナの溶液を、５０ｐｓｉで６時 間水素添加する。さらに０．１０９のロジウム／アルミナを加え、溶液をアンモ ニアで再飽和し、溶液を５０ｐｓｉでさらに２時間水素添加する。
溶液をセライトで濾過し、セライトをメタノールで２回リンスし、コンバインし た濾液を蒸発して１．１７９の泡状固体を得る。シリカにてフラッシュクロマト グラフィー（２％メタノール１０．５％トリエチルアミン／ジクロロメタン）を 行い、０７０ｇの標記Ｃ化１１をゴム状物で得る。
Ｄ）（３Ｒ−シス’）−１−［１−［（ジメチルアミノ）メチル］プロピル］− ３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（ ）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ０．２６９のシアノホウ水素化ナトリウム固体（４，２ミリモル）に０℃で、撹 拌しながら、１０ｘ（ｌのアセトニトリル中の０．７０９の（３Ｒ−シス）−１ −［１−［（アミノ）メチルコブロピル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ ’）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンズアゼピン−２−オン（１，３０ミリモル）および１．２籾の３７％水性 ホルムアルデヒドの溶液を加えた後、０．１４ｘＱ正味の酢酸を加える。水浴を 取外し、溶液を２時間撹拌し、さらに０．０５ｘ（ｌの酢酸を加え、溶液を３０ 分間撹拌する。溶液をエーテルと１０％水性炭酸カリウム間に分配し、エーテル 層を塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して０．９１９の濃厚油状 物を得る。シリカにてフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール１０．２ ％トリエチルアミン／ジクロロメタン）を行い、０、４９ｇの標記り化合物を透 明ゴム状物で得る。
Ｅ）（３Ｒ−シス）−１−［１−［（ジメチルアミ７）メチルＪブロビルコ−１ ，，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキンフェニル ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性 体Ｂ）・モノ塩酸塩１、Ｏｘ（の乾燥シ゛メチルホルムアミド中の０４９９の（ ３Ｒ−／ス）１−Ｕｌ−［（ジメチルアミノ）メチルＪプロピル、ｌ−３−（ｔ −ブチルジメチルシロキン）−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリフル オロメチル）−２１１−１−ベンズアセビン−２−オン（０，８７ミリモル）の 溶液に、０５５ｇのテトラブチルアンモニウムフルオライド３水和物（１，７４ ミリモル）を固体で一部つつ加える。溶液を２０分間撹拌し、エーテルと水門に 分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネ／ラム）し、蒸発して０．４９ ９の半固体を得る。分取薄層クロマトグラフィー（３プレート、５％メタノール ／ジクロロメタン）を行い、０３５ｇの遊離塩基の標記化合物を白色結晶固体で 得る。この遊離塩基をエーテルに懸濁し、溶解するまで酢酸エチルを加え、塩化 水素飽和エーテルを加える。得られる白色固体を素早く濾取し、エーテルで洗い 、減圧乾燥して０．２４９の標記化合物を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１４４〜 １４８℃、［α］Ｄ−＋８９．６０゜（ｃ−１、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ（Ｆ３Ｎ、Ｏ，−１，０６Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ５６，９６、Ｈ６，３８、Ｈ５，４５、Ｆｌｌ、１１゜Ｃ（！７．２４ 実測値：Ｃ５６，９６、Ｈ６，４０ＳＮ５．５４、Ｆｌｌ、２６、（Ｊ７．　Ｏ Ｏ 実施例１９ （３Ｒ−シス）−１−［１−［（ジメチルアミノ）メチル］ブロビルコ−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６ −（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ） ・モノ塩酸塩の製造・−Ａ）（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ ン）−１−［１−（シアノ）プロピル］−４＝（４−メトキシフェニル）−６− （）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ｒ−シス） １．−［１−（ジメチルアミノ）メチル」プロピル」−１，３，４，５−−テト ラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキ／）Ｔ−ニル）−６−（）リフル オロメチル）−２）ｉ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ、ノ塩酸塩（実施例 １８参照）の場合に記載した、ニトリル混合物のクロマトグラフィーから、純粋 でない遅移動異性体（ＳＭＩ）を得る。ＳＭ＋ａ有画分全画分ルし、蒸発して１ ９１ｇの固体を得る。この物質をンリカにてフラッシュクロマトグラフィー（２ ５％エーテル／′ヘキサン）に付し、１２１ｇのほぼ純粋なＳＭＩの標記Ａ化合 物を白色固体で得る。
Ｂ）（３Ｒ−シス）−１−ｒｌ、−［（アミノ）メチル］プロピル］−３−（ｔ −ブチルジメチルシロキン）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフル オロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン７５罰の飽和アンモニアメ タノール溶液中の１．２１ｇの（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−）゛チルジメチルシ ロキシ’）−１−［１−（シアノ）プロピル］−４−（４−メトキシフェニル） 、−６−（トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（２， ２７ミリモル）および０、３０ｇの５％ロンウム／アルミナの溶液を、５０ｐｓ ｉで５時間水素添加する。溶液をセライトで濾過し、セライトをメタノールで２ 回リンスし、コンバインした濾液を蒸発して、１３６ｇの粗標記Ｂ化合物を透明 ゴム状物で得る。
Ｃ）（３Ｒ−−シス）ｉ−［１−（ジメチルアミノ）メチル］プロピル］−３− （１−ブチルジメチルシロキン）−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ０．４６ｇの７ｒノホウ 水素化ナトリウム固体（７，２６ミリモル）に００Ｃで、撹拌しなから、２０ｉ （！のアセトニトリル中の１．３６ｇの（３Ｒ−シス）−１−［＋−［（アミノ ）メチル］プロピル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４−メト キシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２ −オン（２，２７ミリモル）および２．ｌｚＱの３７％水性ホルムアルデヒドの 溶液を加えた後、０，３ｚ（ｌ正味の酢酸を加える。水浴を取外し、溶液を２時 間撹拌し、さらにＯ，１５ｙ（の酢酸を加え、溶液を２時間撹拌する。
溶液をエーテルと、１０％水性炭酸カリウム間に分配し、エーテル層を１０％水 性炭酸カリウムおよび塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して１． ３１ｇの透明ゴム状物を得る。シリカにてフラッシュクロマトグラフィー（１％ メタノール１０．５％トリエチルアミン／ジクロロメタン）を行い、粗標記Ｃ化 合物を含有する１、０２９の白色泡状固体を得る。この物質を６つの分取薄層プ レートにテ、クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付シ、Ｒｆ ＝０．５２のバンドを除き、５％メタノール／ジクロロメタンで抽出する。抽出 物を濾過し、濾液を蒸発して０．４４９の標記Ｃ化合物を淡褐色ゴム状物で得る 。
Ｄ）（３Ｒ−シス’）−１−［１−［（ジメチルアミノ）メチル］プロピル］− １，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性 体Ａ）・モノ塩酸塩１０ｚＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の０．４４９の（３ Ｒ−シス）−１−［１−［（ジメチルアミノ）メチル］プロピル、ｌ−３−（ｔ −ブチルジメチル７０キシ）〜４−（４−メトキシフェニル）−６−（＋−リフ ルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（０，７８ミリモル）の 溶液に、０．４９ｇのテトラブチルアンモニウムフルオライド３水和物（１，５ ６ミリモル）を固体で一部づつ加える。溶液を２５分間撹拌し、エーテルと水門 に分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して０．４ ５ｇの黄褐色ゴム状物を得る。分取薄層クロマトグラフィー（３プレート、２％ メタノール／ジクロロメタン）を行い、０．３６９の遊離塩基の標記化合物を白 色結晶固体で得る。この遊離塩基をエーテルに溶解し、溶液をセライトで濾過し 、濾液に塩化水素飽和エーテルを加える。得られる白色固体を濾取し、エーテル で２回洗い、減圧乾燥して、０．３５９の標記化合物を白色固体で得る。蹟、９ ．１２６〜１３１’Ｃ１［α］Ｄ＝＋１０６．８°（ｃ＝１、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ（ＩＦ、ＮｔＯｓ−０，７８Ｈ，Ｏとして）計算値： Ｃ５７，５４、Ｈ６，３５、Ｈ５，５９、Ｃ（！７．０８、Ｆｌｌ、３Ｂ 実測値：Ｃ５７，５４、Ｈ６，３９、Ｈ５，６４、Ｃｆｆ６．９６、Ｆｌｌ、０ ９ 実施例２０ （３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４− メトキシフェニル）−１−［１−メチル−２−（メチルアミノ）エチル］−６− （トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・ モノ塩酸塩の製造：〜ＡＸ３Ｒ−シス）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ） −１−（１−シアノエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフル オロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン乾燥ジメチルホルムアミド （４０ｘ（り中の（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）〜４− （４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オン（４ｇ、８．６０ミ！ｊモル、実施例１８参照）の撹拌溶液に 、６０％の油状分散体の水素化ナトリウム＜３８０ｘｇ、ｃａ、５ｏミリモル） を加える。
溶液を室温で３０分間撹拌し、２−クロロプロピオニトリル（０，６８ｘＱ、　 ８．６６　ミリモル）を加える。溶液を５０℃に１時間加熱し、さらに０．０２ ９の水素化ナトリウムおよび０．０７ｘ１２の２−クロロプロピオニトリルを加 え、反応液を５０’Ｃで３時間加熱する。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮してジ メチルホルムアミドを除去し、褐色残渣を酢酸エチルと水門に分配する。有機相 を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウムル、蒸発し、残渣をシリカゲル カラムにａ　用する。５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ａ化合物の速 移動異性体１．７６ｇと、遅移動異性体１．０９を得る。
Ｂ）（３Ｒ−：／ス）−１−［１−［（アミノ）メチルコニチル］−３−（ｔ− ブチルジメチルシロキ／）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオ ロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンメ９　／　−ル（Ｉ　ＯＯｘ （り中（７）（３Ｒ−シス）−３−（ｔ−プチルジメチーオン（０，８ｇ、１． ５ミリモル）の溶液を、０°Ｃにてアンモニアガスで５分間飽和にし、５％ロジ ウム／アルミナ（０，２ｙ）を加える。
溶液を４５ｐｓｉで１．５時間水素添加し、さらに触媒（１００１１＋９）を加 え、溶液を５５ｐｓｉでさらに１時間水素添加する。混合物をセライトバッドで 濾過し、これをメタノールでリンスする。コンバインした濾液を蒸発して、０． ７５９の標記Ｂ化合物を得る。
ＣＸ３Ｒ−７ス）−１−［１−［（１−リフルオロアセチルアミノ）メチルコニ チルＥ−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキン）−４−（４−メトキンフェニル） −６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン シロｏｏ）　９　ン（１０ｘ（り中の（３（Ｒ）−シス）−１−［１［（７ミノ ）メチルコニチル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４−メトキ シフェニル）−６−（１−リフルオロメチル＞−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２ −オン＜０．７６９．１．４６ミリモル）およびピリジン（０，３７ｍ（，４， ６６ミリモル）の溶液に、５岐のジクロロメタン中の無水トリフルオロ酢酸（０ ，４１ｘＱ、　２．９１　ミリモル）の溶液を２分にわたって加え、溶液を室温 で一夜撹拌する。さらにジクロロメタン＜５ｘρ）中のビリノン（０，３７Ｊ（ 、４，、６６ミリモル）および無水トリフｌレイロ酢酸（０，４１１のを加え、 溶液を２０分間撹拌する。溶液を水および塩水で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウ ム）し、蒸発して、０．７７ｇの標記Ｃ化合物を赤色油状物で得る。
Ｄ）（３Ｒ−シス）−１−４１−［（０リフルオロアセチル）メチルアミノ）メ チルコニチル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキン）−４−（４−メトキシフ ェニル）−６−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（５１の中の（３Ｒ−シス）−１−［１−［（トリフ ルオロアセチルアミ／）メチルコニチル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ ）−４〜（４〜メトキ７フエニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１− ベンズアゼピン−２−オン（５７０３１１７，０゜９４ミリモル）の溶液に、６ ０％油状分散体の水素化ナトリウム（４４，９ｍｇ、１．１２ミリモル）を加え る。溶液を室温て３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０，０７ｚ＆、１１２ミリモ ル）を加え、溶液を室温で２時間撹拌する。溶液を酢酸エチルと水門に分配し、 有機相を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウムンし、蒸発して４５０巧 の標記り化合物を赤色油状物で得る。
Ｅ）（３Ｒ−シス）−１−［１−［（メチルアミノ）メチルコニチル］−３−（ ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフ ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オメタノール（２０Ｒ１２） 中の（３Ｒ−シス）−１−［１−［（（トリフルオロアセチル）メチルアミノ） メチルコニチル）−１−（ｔ−ブチルジメチルノロキシ）−４−（４−メトキン フェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オ ン（４５０肩９．０．７２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０，５９，４，７ ２ミリモル）の混合物を、−夜還流する。反応液を室温に冷却し、蒸発し、残渣 をジクロロメタンと水門に分配する。有機相を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸 マグネシウム）し、蒸発する。残渣を３つのブレ１＜ラテイブシリカゲルプレー トに適用し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離スる。生成物バンドをカッ トし、５％メタノール／ジクロロメタン１０，５％トリエチルアミンで抽出する 。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをジクロロメタンでリンスする。コ ンバインした濾液を蒸発し、残渣をトルエンで追い出し、２３０ｏの標記Ｅ化合 物を黄色油状物で得る。
Ｆ）（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（ ４−メトキシフェニル）−１−［１−メチル−２−（メチルアミン）エチル］− ６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ ）・モノ塩酸塩乾燥テトラヒドロフラン（５０村）中の（３Ｒ−シス）−１−［ １−［（メチルアミノ）メチル］エチル）−３−（ｔ−プチルジメチルンロキシ ）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１− ベンズアゼピン−２−オン（１，２ｙ、２，２４ミリモル）の溶液に、テトラブ チルアンモニウムフルオライド・３水和物（１，０６９，３，３６ミリモル）を 加える。溶液を一夜撹拌し、蒸発し、残渣をジクロロメタンと水量に分配する。
有機相を水および塩水で洗い、乾燥（ｌｉｌ！酸マグネシウム）し、蒸発して０ ．８６９の黄色油状物を得る。
残渣を４つのプレバラティブシリカゲルプレートに適用し、１０％メタノール／ ジクロロメタンで溶離する。生成物バンドをカットし、１５％メタノール／ジク ロロメタン１０，５％トリエチルアミンで抽出する。化合物をエーテルに溶解し 、塩化水素飽和エーテル溶液を加え、白色固体を得、これを濾別し、エーテルで リンスして、３２０即の純粋な標記化合物を得る。ｔａ、ｒ）、　１７８〜１８ ０°Ｃ１［α］Ｄ＝＋　６３．９０（Ｃ＝　１、エタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０．ＨＣＱ−０，９８Ｈ，Ｏとして）計算値： Ｃ５５，４５、Ｈ５，９０、Ｎ５．７３、Ｃ１２７，９４、Ｆｌｌ、６１ 実測値：Ｃ５５，４５、Ｈ５，９１、Ｎ５．８８、ＣＱ７．４４、Ｆｌｌ、９６ 実施例２１ （シス）−１〜（２−アミノフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４− （４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（）リフルオロメチル）−２８− １−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ）（シス）−１−（２−ニトロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−０リフルオロメチル）−２Ｈ −１−ベンズアゼピン−２−オン５村の乾燥ジメチルホルムアミド中の１２５ｘ ＠の水素化ナトリウム（６０％油状分散体、３．１５　ミリモル）１７）溶液に 、１．０９（２，８６ミリモル）の（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−（６−ドリフルオロメチノリー２ Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを加える。溶液を室温で３５分間撹拌し、０ ．３２１１！（３，０ミリモル）の２−フルオロニトロベンゼンを滴下する。溶 液を室温で１０５分間撹拌し、４５℃に４０分間加熱する。緩やかに加泥しなが ら、高減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテルとＩＭ塩化アンモニウム間に分配 する。有機層を水で２＠、塩水で１回洗い、乾燥し、蒸発して黄色泡状固体を得 、これを２５ｍ（ｌのエーテルに溶解する。１７５＊Ｑのへ牛サンを加え、−夜 冷却して、０．７８９（５８％）の標記Ａ化合物を黄色結晶固体で得る。
Ｂ）（シス）−１−（２−アミノフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ− ４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（）リフルオロメチル）−２ Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩５０ＲＩ２の無水エタノール中 の０．７３ｇ（１，５５ミリモル）の上記Ａ化合物および１４６ｘ＠の１０％パ ラジウム／炭素の溶液を、４゜２５時間水素添加し、セライトで濾過する。セラ イトをエタノールで２回リンスし、コンバインした濾液を蒸発する。残渣をＣＣ Ｑ４に２回溶解し、蒸発して０．７３９の白色泡状固体を得、これは’Ｈ−およ び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより、生成物のほぼ純粋なＪｌｌｉ塩基であるこ とが認められる。残渣を５０１のエーテルに溶解し、セライトで濾過して濁りを 除く。ＨＣｌ２飽和エーテルを加え、３０分間静置した後、白色沈澱物を濾取し 、エーテルで２回リンスし、７５°Ｃで数日間減圧乾燥して、０．５８ｇ（７９ ％）の標記化合物を白色粉末固体で得る。−、ｐ、＋ｅｓ〜１７０°Ｃ０元素分 析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏｆ・０．９ＨＣ（・０．１９Ｈ飽とし、て）計算値 ・Ｃ６３，００、Ｈ５，１３、Ｎ　５　、８８、Ｆｌｌ、９６、Ｃ（６，６９ 実測値：Ｃ６３，ＯＯ，Ｈ４，８７、Ｈ６，０３、Ｆｌｌ、７９、（Ｊ！６．５ ５ 実施例２２ （３Ｒ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，３，４゜５− テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフ ルオロメチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造・− Ａ）（３Ｒ−シス）−１−（２−ニトロフェニル）　１＋３．４，５−テトラヒ ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン乾燥ジメチルホルムアミド（１０ 肩の中の（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６ −（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（２９，５， ６９ミリモル）の溶液に、６０％油状分散体の水素化ナトリウム（２３０３＋９ ．５．６９ミリモル）を加える。溶液を室温で１時間撹拌し、これを、５１１Ｑ のジメチルホルムアミド中の１−フルオロ−２−二トロベンゼン（１゜２ｘ（１ ，１１，３８ミリモル）の溶液に２時間にわたって滴下する。反応液を室温で一 夜撹拌し、減圧濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、残渣を酢酸エチルとＩ Ｎ塩酸間に分配する。有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、蒸発して黄色油状物を得る。油状物を温酢酸エチルに溶解し、溶液から晶出 した黄色固体を濾別し７、冷酢酸エチルでリンスして、１．６８９（６３％）の 標記Ａ化合物を得る。
Ｂ）（３Ｒ−シス）−１−（２−ニトロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ＝６−　（トリフル オロメチル：）−２Ｉ（ｉ−ベンズアゼピン−２−オンテトラヒドロフラン（５ ０肩の中の上記Ａ化合物（１，６８９，３，５６ミリモル）および４−ジメチル アミノビ＋７ジン（５０ｊｆｇ）の撹拌溶液に、ピリジン（０，３２ｘ１２．３ ．９２ミリモル）、次いで無水酢酸（０，４４ｚＣ１４６３ミリモル）を加え、 反応液を室温で一夜撹拌する。
溶液を酢酸エチルと水門に分配する。水性相を酢酸エチル（５０＋（×３）で抽 出する。コンバインした有機相を水、ＩＮ重炭酸ナトリ′ウムおよび塩水で洗い 、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、０．８５９（４６％） の標記Ｂ化合物を黄色固体で得る。
Ｃ）（３Ｒ−シス）−１−（２−アミ／フェニル）−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−４−（４−メトキンフェニル）−３−アセチルオキシ−６−（トリフルオ ロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン１００１１２のアセトニトリ ル中の上記Ｂ化合物（０，８５ｇ、１．６５ミリモル）の溶液に、１０％パラジ ウム／炭素（０，２９）を加える。
溶液を５０ｐｓｉで３時間水素添加する。混合物をセライトパッドで濾過し、ア セトニトリルでリンスする。コンバインした濾液を蒸発して、０．６０ｇ（７５ ％）の標記Ｃ化合物を得る。
Ｄ０３Ｒ−シス）−１−（２−ジメチルアミ／フェニル）ｉ、３゜４．５−テト ラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ−６−（）リフ ルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 アセトニトリル（５酎）中の上記Ｃ化合物（１２０１９，０，２５ミリモル）お よび３７％ホルムアルデヒド（０，６ｘのの溶液を、ＮａＣＮＢＨ３固体（６２ １１？、０．９ＥＮリモル）に加える。反応液を室温で５分間撹拌した後、０川 １の酢酸を加える。２時間後、さらに０．１肩（の酢酸を加える。溶液を酢酸エ チルと水性炭酸カリウム間に分配する。有機相を水性炭酸カリウム、水および塩 水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をエーテルに溶解し、 ＨＣ１２飽和エーテル溶液を加えて、白色固体を得る。’Ｈ−ＮＭＲにより、ア セチル基は部分的に加水分解していた。
ＥＸ３Ｒ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）フェニルｌ−１，３゜４．５ −テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 メタノール（３０蛙）中の上記り化合物（４２０ｇ、０，７９ミリモル）および 炭酸カリウム（２ｇ）の混合物を、アルゴン下で５時間還流する。反応液を室温 に冷却し、減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出する。有機相を水および塩水 で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を４つのプレバラティブ シリカゲルプレートに適用し、酢酸エチル／ヘキサン（１：ｌ）で溶離する。生 成物バンドをカットし、塩化メチレンで抽出する。溶液をセライトパッドで濾過 し、パッドを塩化メチレンでリンスする。コンバインした濾液を蒸発する。黄色 固体をエーテルに溶解し、ＨＣＱ飽和エーテル溶液を加える。淡黄色固体を濾別 し、エーテルでリンスして、３０２ｏ（７４％）の純粋な標記化合物を得る。［ α］Ｄ＝＋２４３．４°（Ｃ−１，３、エタノール）、ｍ、ｐ、２１７〜２２０ ℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈｔ、Ｆ、Ｎ、Ｏ，・ＨＣｆｆ−０，７２Ｈ，Ｏとして）計算 値：Ｃ６０，０７、Ｈ５，３１、Ｈ５，３Ｂ、Ｃｌ２６．８ＬＦ１０．９６ 実測値：Ｃ６０，０７、Ｈ５，２７、Ｈ５，１８、Ｃ＆６．８９、Ｆｌｏ、６２ 実施例２３ （３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４− メトキシフェニル）−１−（２−ピリジニルメチル）−６−（トリフルオロメチ ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー １５０ｉ（７のブタノン中（Ｄ５．０ｆ（０，０１４２（−ル）の（３Ｒ−シス ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチ ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの撹拌溶液を、２、８９（０，０１ ７１モル）の２−クロロメチルビリジン・塩酸塩および５．０９（０，０３６２ モル）の炭酸カリウム粉で処理し、−後加熱還流する。ＴＬＣ（ＣＨｔＣ１２ｔ ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により、反応の終了が認められる。先の０．５９反応物 とコンバインした後、固体を濾別し、ブタノンで洗い、回転エバポレータにて溶 媒の大部分を除去する。残渣を１５０ｍｇの酢酸エチルおよび５０ｚＣの水と共 に振とうし、各層を分離し、有機相を水（Ｓｏｍｅ＞、塩水（５０ｘρ）で洗い 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後に０．２ｍｓＨｇで溶媒蒸発して、７．３ ９の淡黄色泡状残渣を得る。週末にかけて静置した後、上記残渣をエーテルに溶 かし、不溶のオレンジ色物質を濾去し、蒸発し、吸引乾燥して６．９ｇの淡黄色 脆性泡状物を得る。ＴＬＣ（ＣＨ，ＣＮｆｆ１／ＭｅＯＨ＝９５：５）、Ｒｆ＝ ０．６５゜上記塩基を５０ｘＱのメタノール中、３．５１１２の５Ｎエタノール 性塩化水素酸で処理し、最後に０．２＋ｕＨｇで溶媒蒸発し、部分固体の残渣を エーテル下で摩砕し、蒸発を繰返し、吸引乾燥して、８．３ｇの淡黄色固体を得 る。９０ｚ（ｌのｍｌ−ＰｒＯＨより結晶化して、６゜９５９（９３％）の無色 生成物を得る。ａ、ｐ、１８４〜１８６℃（発泡）、１７０℃で焼結、［ａ］Ｄ ＝＋９７．０°（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
元素分析（Ｃ，４Ｈ１，Ｎ、Ｆ、Ｏ，−Ｈ（Ｊ！−０，７５Ｈ＊Ｏとして）計算 値：Ｃ５８，５４、Ｈ４，８１、Ｈ５，６９、Ｃ１，２０実測値：Ｃ５８，４６ 、Ｈ５，１５、Ｈ５，３４、Ｃａ２．２４実施例２４ （３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒトａ−３−ヒドロキシ−４−（４− メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジニルメチル）−６−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ〜１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）の製造 ニー ２００ｘＱのエタノール中の３．００９（６，０９ミリモル）の実施例２３の標 記化合物の溶液を、０．３０９のＰｔＯ，で処理し、５０ｐｓｉの水素下のバー ル（Ｐ　ａｒｒ）装置に２時間入れる。この時点でＴＬＣによれば、ピリジル基 の還元の終ｒが認められる。触媒を窒素下で濾過し、溶媒を蒸発して固体残渣を 得る。固体残渣を３０ｘＱのＣＩ、ＣＮに溶解し、３３０ｚＯ，のエーテルで希 釈して固体を得る。この混合物を一夜冷却し、濾過して０．７２７のほぼ無色の 固体を得る。
［α］Ｄ＝＋１１２″（Ｃ＝　１．０、ＭｅＯＨ）。１８ｚ（！の温イソプロピ ルアルコールより再結晶した後、生成物を得る（０．６３ｇ、２１％）。
ｍ、ｐ、１７７〜＋８０’Ｃ（１６０℃焼結）、「αＪＤ＝＋１１３６Ｃ（Ｃ＝ １．０、ＭｅＯＨ）。Ｒｒｃｃ　ＨｔｃＱｔ／　ＭｅＯＨ＝　８０　：２０）、 ０．５９゜元素分析（Ｃ？、Ｈ，Ｆ、Ｎ、Ｏ，・ＨＣｉ！−０，２５８，Ｏとし て）計算値：Ｃ５８，８９、）！５．８７、Ｈ５，７２、Ｃ１２７，２４実測値 ：Ｃ５８，８２、Ｈ５，９０、Ｈ５，６８、Ｃ１２７，２３（３Ｒ−シス）〜１ ．３，４．５−テトラヒドロー３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル） −１−（２−ピペリジニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ１−ベ ンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ）の製造ニー 上記異性体Ａの最初の結晶中に得られる濾液を蒸発して、１．４６９の粗異性体 Ｂを得る。これを遊離塩基に変換した後、３５９のシリカゲルにて塩化メチレン ／メタノール（１５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、０．４８ ９の純異性体を得る。この物質を５　ｙＱのクロロホルムに溶解し、３ＪｌｌＣ のクロロホルム中の０．２２ｚｅの５．ＩＮアルコール性ＨＣＱで処理する。溶 媒を減圧除去して固体を得、これをエーテルと共にトリチュレートして、０．５ ４ｙの生成物を得る［α］Ｄ＝＋６６．０’　（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）、ｔｐ 、１３元素分析（Ｃ７４Ｈ１７Ｆ３Ｎ、０．・ＨＣａ・１．２５Ｈ９Ｏとして） 計算値：Ｃ５６，８０、Ｈ６，０５、Ｈ５，５２、Ｃｌ２６．９８実測値：Ｃ５ ６，７７、Ｈ５，７７、Ｈ５，３９、Ｃ（６，９３実施例２５ ［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、　３α、４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３ 〜ヒドロキシ−４−（４〜メト牛ンフエニル）−１−（３−ピペリジニル）−６ −（１−リフルオロメチル）〜２８−１−ベンズアゼピンー２−オン・モノ塩酸 塩の製ａニー Ａ＞Ｅ３Ｒ−ｒ＋　＜Ｓ＊＞、３α、４α］コー［（ベンジル−２−ビロリジニ ノリメチルｊ−３−ヒドロ牛ン−１，３，４，５−テトラヒトｃ７−４−（４− −メトキシフェニル）−６−〇リフルオロメチル）−２Ｈ−ＩＢ）［３Ｒ−［１ （Ｒ＊）、　３α、４α月−１−（ベンジル−３−ピペリジニル）−３−ヒドロ キ’／　−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６ −（）リフルオロメチル）−２１１−１−ベンズアゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（２５０ｉの中の（３Ｒ−シス）−３−（ヒドロキシ ）、−、−１、３，４，、５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル＞− ６−Ａトリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（１０ｇ、 ２８．５ミリモル）の溶液に、撹拌下水素化ナトリウム（１，４４９，５９，９ ミリモル）を加える。室温で１時間後、混合物を０°Ｃに冷却し、５−１−ベン ジル−２−（クロロメチル）−ピロリジン（７，３６ｇ、３０ミリモル）を一度 に加える。混合物を室温まで加諷し、４時間撹拌する。これを飽和重炭酸カリウ ム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を１ ０％水性塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮す る。オレンジ色固体を最小量の０．５Ｎ−ＨＣ４溶液に溶解し、エーテルで３回 抽出して、未反応の（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（１−リフルオロメチル）−２Ｈ −１−ベンズアゼピン−２−オンを除去する。塩化ナトリウム固体を加え、水性 層を酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした抽出物を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、濃縮して粗標記Ａ化合物および標記Ｂ化合物を淡オレンジ色固 体で得る。この段階では、標記Ａ化合物と標記Ｂ化合物の付加体を分離できず、 精製せずに次工程に供した。
Ｃ）［３Ｒ−［１（Ｓ　＊ン、３α、４αコ］−１−［（２−ピロリジニル）メ チル］−３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ ン および Ｄ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α］］−１−（３−ピペリジニル）−３− 七ドロ半シー１．３，４．５−テトラヒト０−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（１−リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン アルゴン下無水メタノール（３５０ｘＣ）中の１０％パラジウム／炭素（３，７ ｇ）および標記Ａ化合物と標記Ｂ化合物の混合物（１８，ｓｇ、３３ミリモル） の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（９，５Ｂ９．１５１゜９ミリモル）を加える。
混合物を５時間加熱還流し、冷却し、無水硫酸マグネシウムで濾過する。残留固 体をメタノールで十分に洗う。
濾液を濃縮し、最小量の水に溶解し、エーテルで３回洗う。水性層を水性重炭酸 カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出する。
コンバインした抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し て標記Ｃ化合物と標記り化合物の混合物（１０，８９ｇ、７６％）を淡黄色泡状 物で得る。この両翼性体は分離できず、精製せずに次工程に供する。
Ｅ）［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］コー１−［（ベンジルオキシカルボニ ル−２−ピロリジニル）メチルコーク−ヒドロキシ−１，３，４゜５−テトラヒ ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンズアゼピン−２−オンおよび Ｆ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α月−１−（ベンジルオキシカルボニル− ３−ピペリジニル）−３−ヒドロキシーＬ３，４．５−テトラヒドロ−４−（４ −メトキシフェニルシン−８−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−２−オン１、４−ジオキサン（８　０ｍｇ）および飽和重炭酸カリウム水溶 液（３０ｍの中の標記Ｃ化合物および標記り化合物の混合物（７．　０　７ｙ、 １６、３ミリモル）に室温にて、クロロギ酸ベンジル（５．　８　４９、３　２ 。
５ミリモル）を滴下する。反応混合物を直ちに水で希釈し、酢酸エチルで３回抽 出する。コンバインした抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、濃縮する。粗黄色液体をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し 、１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ｅ化合物［７．　８　９ ９、８５％、Ｒｆ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／へ牛サン）、０．３８］お よび標記Ｆ化合物［０．８７９、９．４％、Ｒｆ（シリカゲル、５０％酢酸エチ ル／ヘキサン）、０．５０］を得る。
Ｇ．’［３　Ｒ　−［　１　（Ｒ　＊）、　３α，４α］］−　１．　３．　４ ．　５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１− （３−ピペリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−２−オン・モノ塩酸塩 酢酸エチル（２５ｊＩｅ）およびトリフルオロ酢酸（１１１Ｏ中の標記Ｆ化合物 （８００ｉ９、１．４１ミ！Ｊモル）の溶液に撹拌下、水酸化パラジウム／炭素 （１６０１９）を加える。反応フラスコに水素充填バルーンを備える。反応フラ スコを減圧下で排気し、水素を３回充填する。
次いで混合物を室温で一夜撹拌した後、水素を除去し、無水硫酸マグネシウムを 加える。固体を吸引濾過で取出し、酢酸エチルで十分に洗う。濾液を重炭酸カリ ウム水溶液で３回洗う。コンバインした水性層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出 物をコンバインし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。１１残渣 を２０ｘＱのエーテルと共にトリチユレートし、沈澱した遊離アミンを濾過し、 収集し、乾燥して白色固体（４２０ｚｙ）を得、これを５ｘ（ｌのＣＨ，Ｃρ， に溶解し、ＨＣＱエーテル溶液（５畦）を加える。溶液を減圧濃縮し、最後に真 空濃縮して、標記化合物を白色固体で得る。糺ｐ．１８３〜１８８℃、［α］Ｄ ＝＋ｌＯ２．６（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ，Ｎ，Ｏ．・ＨＣｌ・Ｈ．Ｏとして）計算値：Ｃ５６ ，５１、Ｈ５，７７、Ｎ５．７３、（Ｊ７．２５実測値：Ｃ５６，５８、Ｈ５， ７５、Ｎ５．５３、Ｃａ２．０２実施例２６ ［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、　３α、４α］］−３−（アセチルオキシ）−１，３゜ ４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−ｉ−（３−ピペリジニ ル）−６−（１−リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・ モノ塩酸塩の”Ａ造ニーＡ、、　［３Ｒ−［＋　（Ｒ＊）、　３α４α］］−１ −（ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリジニル）−３−アセチルオキシ−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフル オロメチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン酢酸エチル（２０ｊ＋の中 の実施例２５／Ｆ化合物（８８０ｘ９．１，５３ミリモル）の溶液を、塩化アセ チル（７００μので滴下処理する。
反応混合物を７０°Ｃに２４時間加熱し、次いで冷却し、これにメタノール（２ ｊＩ０．）を加えて、過剰の塩化アセチルを分解する。混合物を酢酸エチルで希 釈し、重炭酸カリウム水溶液で３回洗う。コンバインした水性洗液を酢酸エチル で１回抽出する。有機抽出物をコンバインし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、減圧濃縮して、標記Ａ化合物を白色泡状物で得る（９２０ｚｙ、１００％ ）。
Ｂ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α］、１−：３−（アセチルオキシ）−１ ゜３．４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピペ リジニル）−６−（１−リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２− オン・モノ塩酸塩 酢酸エチル（２５１のおよびトリフルオロ酢酸（ＩＪＩＯ中の標記Ａ化合物（９ ２Ｃ）ｙｙ、１５３ミリモル）の溶液に、撹拌下２００罪の水酸化パラジウム／ 炭素（パールマンの触媒）を加える。反応フラスコに水素充填バルーンを備える 。フラスコを減圧下で排気し、バルーンから水素を３回充填する。次いで、室温 にて一夜撹拌し、次いでバルーンを除去する。反応混合物に無水硫酸マグネシウ ムを加え、これを硫酸マグネ／ラムのパッドで濾過する。固体を酢酸エチルで十 分に洗う。濾液を重炭酸カリウム水溶液で３回洗う。コンバインし５た水性層を 酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、硫酸マグネシウム七で 乾燥し、濾過し、濃縮する。褐色油状残渣（７７０Ｑ）をシリカゲルカラム（予 め１％ＥｔｓＮで処理うにて、クロマトグラフィーに付し、５％メタノール／酢 酸エチルで溶離して、遊離アミン（４３０ｍｇ）を白色泡状物で得る。遊離アミ ンをＣＨ，（Ｊ！、に溶解し、過剰のエーテル性ＨＣ０，を加える。溶液を減圧 濃縮して、標記化合物（４２０Ｒ９，６５％）を白色固体で得る。ｏ＋、ｐ、１ ７７〜】８０°Ｃ，［ａコＤ＝＋１　０７．９°　（Ｃ＝　Ｉ　、ＭｅＯＨ）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，−Ｈ（Ｊ！−０，８１８，Ｏとして）計算 値Ｃ５６，９＋、Ｈ５，６６、Ｎ５３１、Ｃ（６，７２、Ｆｌｏ、８０ 実測値：Ｃ５６，８４、Ｈ５６７、Ｎ５．３８、Ｃａ６．４１、Ｆｌｏ、７９ 実施例２７ ［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α月−６−クロロー１．３，４．５＝テト ラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリ ジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造ニー Ａ）Ｓ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール塩化メチレン （５００ｍの中の５−２−ピロリジンメタノール（１５９，１４８，３ミリモル ）および重炭酸ジ−ｔ−ブチル（４０ｇ、１７８ミリモル）を、室温で５時間撹 拌する。溶媒を減圧蒸発し、粗生成物を精製せずに次工程（Ｂ）に移す。
Ｂ）Ｓ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ブロモメチル）ビロリジ標記Ａ化 合物（２９，８９，１４８，３ミリモル）、トリフゴ、ニルホスフィン（７７， ８ｇ、２９７ミリモル）および四臭化炭素（９９９，２９７ミリモル）をエーテ ル（ｉｏｏｏｍｃ）中、室温で１８時間撹拌する。固体沈澱物を濾別し、ヘキサ ンで十分に洗う。濾液を濃縮して黄色液体を得、これをシリカゲルカラムにてク ロマトグラフィーに付し、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ｂ化 合物（ｆ７．４９ｙ、４５％）を無色液体で得る。
Ｃ）［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１−［（ｔ−ブトキシカルボ ニル−ラヒドロ−４　−（４　？メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチ ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンジメチルホルムアミド（９５ｓ＋（ 、４人士レキコラシーブ上で貯蔵）中の水素化ナトリウム（０．２７ｙ、１　１ ．３３ミリモル）の懸濁液に、（シス）−６−クロロ−４−（４−メトキシフェ ニル）−３−ヒドロキシ−１、３．４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オン（３、Ｏｇ、９．４４ミリモル）を加え、１時間撹拌する。標 記Ｂ化合物（３、０９、１１．３３ミリモル）を加え、混合物を８０°Ｃに３時 間加熱する。
さらに水素化ナトリウム（０．　Ｉ　Ｉｆ、４．　５　８ミリモル）および標記 Ｂ化合物（１．２５９、４．７２ミリモル）を加える。
反応液をさらに８０℃で２時間加熱し、冷却し、水を加えて反応を抑え、酢酸エ チルで３回抽出する。コンバインした抽出物を１０％塩化リチウム水溶液で３回 洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗黄色液体をシリカゲルカラム にてクロマトグラフィーに付し、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、 標記Ｃ化合物（０．　６　５ｇ、１３，７％）を単離する。［α］Ｄ＝＋　１　 ３　５．　２°（Ｃ＝１、０、メタノール）。
Ｄ）［３　Ｒ−［１　（Ｓ　＊）、　３α，４α］］−６−クロロ−１．３，４ ．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（ ２−ピロリジニルメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オ塩化メチレン（ １０酎）中の標記Ｃ化合物（０．　８　”／ｖ、１．３４ミリモル）およびトリ フルオロ酢酸（１ｚ５，　１　３．　１　ミリモル）の溶液を、室温で６時間撹 拌する。反応混合物に飽和重炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性化し、さらに水 希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。
コンバインした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成 物を得、プレパラテイブシリカゲルプレートにてクロマトグラフィーに付し、標 記化合物（０．　２　８９、５２％）を淡黄色泡状物で得る。ｔｐ．８０〜８４ °Ｃ，　［α］Ｄ＝＋　１　４　８．　０°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
元素分析＜ＣｔｔＨｖ＊ＣＱＮｔＯｓ・０．４２Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ　６ 　４．　７　０、Ｈ６．３Ｂ、Ｈ６．８６、Ｃ（！８．　６　８実測値：Ｃ６４ ．９６、Ｈ６．３４、Ｈ６．６０、ＣＱ８．　７　Ｂ実施例２８ ［３Ｒ−ＣＩ（Ｓ＊）、３α１４αｊコー３−（アセチルオキシ）−６−クロロ −１．３，４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−　１−（２ −ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造ニー Ａ）［３　Ｒ−［１　（Ｓ　＊）、　３α，４α］］−　１−［（ｔ−ブトキシ カルボニル−２−ピロリジニル）メチルｊー３ーアシルオ牛シ］−　１．　３， 　４．　５〜テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオ ロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩化メチレン（２０３１＋２ ）中の実施例２７／Ｃ化合物（０．　７　２９、１。
４４ミリモル）および無水酢酸（０．６８ｘｄ、７．２ミリモル）の溶液に、Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．　３　５ｇ、２．８８ミリモル）を加える 。混合物を室温で１８時間撹拌し、シリカゲル（６０〜２００メツシユ）に吸着 せしめ、シリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、１０〜２０％酢酸エ チル／ヘキサンで溶離して、標記Ａ化合物（０．　６　６９、８５％）を白色泡 状物で得る。
Ｂ）［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α，４α］］−３−（アセチルオキシ）−６〜ク ロロ−１．３，４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）ｉ−（２ −ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 塩化メチレン（１５ｍの中の標記Ａ化合物（０．　６　５９、１．２０ミリモル ）およびトリフルオロ酢酸（１，３７ｘｆ２．　１８．０ミリモル）の溶液を、 室温で１．５時間撹拌する。反応混合物に飽和重炭酸カリウム水溶液、次いで水 を加えた後、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 濃縮して標記Ｂ化合物（０，５３９，１００％）を白色泡状物で得る。ｖａ、　 ｐ、　７４〜７８℃、［α］Ｄ＝＋１３００°（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃｆ２Ｎ、Ｏ，−０，２９Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ６ ４，３３、Ｈ６，２０、Ｈ６，２５、Ｃａ２．９１実測値：Ｃ６４，６１、Ｈ６ ，０９、Ｈ５，９７、Ｃ（７，５１実施例２９ ［３Ｒ−［１（２Ｒ＊）、３α、４α］］−１−［２−（ジメチルアミノ）−１ −フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４− （４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズア ゼピン−２−オン（異性体Ａ）の製造ニーＡ）Ｉ　Ｓ、２Ｒ−２−（Ｎ、Ｎ−ジ メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパツール ５０ｘＱのエーテル中の２０９のＩｓ、２Ｒ−ルフェドリン・塩酸塩（１０６ミ リモル）の＠濁液に、ナトリウト・メトキシドの２５％メタ／−ル溶ａ（２１ｇ 、１００ミリモル）を加える。さらに５０１（！のメタノールを加え、溶液を数 分間撹拌し、濾過する。白色沈澱物をエーテルで数回リンスし、コンバインしま た濾液を蒸発して、１６゜６ｇの遊離塩基のＩＳ、２Ｒ−ルフェドリンを透明油 状物で得る（１００％）。この遊離塩基を１２５ｍ１のアセトニトリルに溶解し 、４２夏ρの３７％水性ホルムアルデヒドを加える。水浴で間欠的に冷却し７な がら、１０．５９のシアノホウ水素化ナトリウム（１ロアミリモル）を固体で小 量つつ加える。再度間欠冷却下で、溶液のｐＨが８まで下がるまで氷酢酸を加え る。溶液を室温で３０分間撹拌し、蒸発する。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムより エーテルで３回抽出【２、コンバインしたエーテル層を０．５Ｎ水酸化ナトリウ ムで洗い、１０％塩酸で３回抽出する。フンバインした酸性洗液を水酸化ナトリ ウム固体で中和し、エーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル洗液を塩 水で洗い、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発して１５．６ｇの標記Ａ化合物（８２ ％）を白色結晶固体で得る。
Ｂ）ＩＲ，２Ｒ−１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−クロロ プロパン １０Ｃ）ｙＣの塩化メチレン中の標記Ａ化合物（１５，２９，７０，５ミリモル ）の溶液に、１００ｘ（の塩化メチレン中の２０．６ｚ（の［化チオニル（２８ ２ミリモル）を１時間にわたり滴下する。２００ｍ（の四塩化炭素を加え、０℃ に冷却したところ、固体生成物は得られなかった。塩化メチレンを留去し、残っ た溶液を一夜冷却して、標記Ｂ化合物のＩＲ，２ＲおよびＩｓ、２Ｒ異性体混合 物（１：１）をピンク色固体で得、これを濾取し、ヘキサンで３回リンスし、風 乾する。アセトン１５０＋Ｍメタノール５峠より再結晶して、０９８ｇの標記Ｂ 化合物（異性体Ａ）を淡黄褐色柱状結晶で得る。［α］Ｄ−−１１０９°（Ｃ− １、メタノール）。
Ｃ）［３Ｒ−［１（２Ｒ＊）、　３α、４α］］−１−［２−（ジメチルアミノ ）−１−フェニルプロピル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキンフェニル）−６−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ） ４峠の乾燥ジメチルホルムアミド中の９３ｍｇの水素化ナトリウム（５０％油状 分散体、１９３ミリモル）の懸濁液に、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４− （４−メトキンフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オンの３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル０．７５１（１，６ １ミリモル）を加える。
溶液を１０分間撹拌し、７０’Ｃに加熱し、２ＲＩ２の乾燥ジメチルホルムアミ ド中の０．８７９の標記Ｂ化合物（３，２２ミリモル）および０゜３６９のＫＯ −ｔ−Ｂｕ（３，２２ミリモル）の溶液を加える。加熱と撹拌を７０分間続け、 さらに４５Ｒ９の水素化ナトリウムおよび０．２２９の標記Ｂ化合物を加え、さ らに９０分間溶液を加熱する。溶液に水性炭酸カリウムを加えて反応を抑え、お だやかに加温しなからジメチルホルムアミドを高減圧下で除去し、残渣をエーテ ルと水性炭酸カリウム間に分配する。有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、蒸発して１．５１９の淡黄色油状物を得る。シリカにてフラッシュク ロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、０．５８９の標記 Ｃ化合物を白色泡状固体で得る。なお、アミドカルボニル酸素のアルキル化によ って生成する約２０％のイミデートが混入していた。
Ｄ）［３Ｒ−［１（２Ｒ＊）、３α、４α］コ〜１−Ｃ２−（ジメチルアミノ） −１−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ− ４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン（ｇ柱体Ａ）２５舷の乾燥テトラヒドロフラン中の０１５ ８ｇの粗標記Ｃ化１（＜１．０２ミリモル）の溶液に、０．６８ｇのフッ化テト ラブチルアンモニウム・３水和物（１，５６ミリモル）を固体で加える。溶液を ２０分間撹拌し、エーテルと水量に分配する。水性層をエーテルで洗い、コンバ インした有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発してｏ、５１ ｇの透明ゴム状物を得る。この物質を３つのプレパラティブシリ力薄層クロマト グラフィープレートにて、クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン ）に付す。Ｒｆ＝０．４８（１０％メタノール／塩化メチレン）に対応するバン ドを１０％メタノール／塩化メチレン１０．５％トリエチルアミンで抽出し、溶 液を濾過し、蒸発して０．３７９の遊離塩基の標記化合物を白色泡状固体で得る 。この遊離塩基をエーテルに溶解し、セライトパッドで濾過し、ＨＣＱ飽和エー テルを加える。得られる白色沈澱物を濾取し、エーテルでリンスし、乾燥して２ ０５ｓ＋ｙの標記化合物を白色粉末固体で得る。議、ｐ、＞２２０℃、Ｅα、） Ｄ＝＋１８０゜ｏ’　（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，。Ｈｓ＋ＦｓＮ＊Ｏｓ・ＨＣ７２・１．２６Ｈ，Ｏとして）計算 値：Ｃ６０，９２、Ｈ６，０９、Ｈ４，９０、Ｆ９．９７、Ｃ１２６，２０ 実測値：Ｃ６０，９２、Ｈ６，０５、Ｈ４，７４、Ｆ　９．７６、ＣＣ６，１１ 実施例３０ ［３Ｒ−［１（２Ｒ＊）、　３α、４α］コー１−［２−（ジメチルアミノ）− １−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４ −（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩（Ｘ柱体Ｂ）の製造ニー Ａ）［３Ｒ−［１（２Ｒ１）、３α、４α月−１−［２−（ジメチルアミノ）− １−フェニルブロピル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１，３，４， ５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ） ］　０．ｗ＆ノｌＪジメチルホルムアミド中の１．０Ｂｙの水素化ナトリウム（ ５０％油状分散体、２２．６ミリモル）の懸濁液に、（３Ｒ−シス）−３−ヒド ロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ− １−ベンズアゼピン−２−オン３．５ｇ（７゜５２ミリモル）を加える。溶液を ３０分間撹拌し、ＩＲ，２Ｒ−およびＩＳ、２Ｒ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） −１−フェニル−１−クロロプロパンの１＝１混合物３．０５９（１３ミリモル 、実施例２９参照）を固体で加え、溶液を撹拌し、６５℃に１時間加熱する。溶 液に水性重炭酸カリウムを加えて反応を抑え、おだやかに加温しながら高減圧下 てせジメチルホルムアミドを除去し、残渣をエーテルと水性炭酸カリウム間に分 配する。有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して６．１８ ９のどろりとした褐色油状物を得る。
シリカにてフラッシュクロマトグラフィー（７５％エーテル／ヘキサン、次いで ７５％酢酸エチル／へ牛サン）に付して、１．１８９の粗標記Ａ化合物（Ｒｆ＝ ０．４１．５０％酢酸エチル／ヘキサン中）を得る（なお、小量の速移動異性体 、すなわち実施例２９の化合物Ｃを混入）。この物質をシリカにてフラッシュク ロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．８４ｇの標記 Ａ化６物（ｉ８％）を黄色泡状固体で得る。
Ｂ）［３Ｒ−［１（２Ｒ＊）、　３α、４α］］−１−［１−（ジメチルアミノ ）−１−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ −４−（４−メトキシフェニル）−６−＜　トリフルオロメチル）−２８−１− ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩 ２５ｍ（の乾燥テトラヒドロフラン中の０．８４９の粗標記Ａ化合物（１，３４ ミリモル）の溶液に、０．９０ｇのフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物 （２，８６ミリモル）を固体で加える。溶液を３０分間撹拌し、エーテルと水量 に分配する。水性層をエーテルで洗い、コンバインした有機層を塩水で洗い、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して０．８５９の透明ゴム状物を得る。この物 質を４つのプレバラティグ／リカ薄層クロマトグラフィープレートにて、クロマ トグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付す。Ｒｆ＝０．１９（７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に対応するバンドを５％メタノール／塩化メチレンで抽 出し、溶液を濾過し、蒸発１，２て０．５０ｇの遊離塩基の標記化合物を白色泡 状固体で得る。この遊離塩基をエーテルに溶解し、セライトパッドで濾過し、Ｈ Ｃρ飽和エーテルを加える。得られる白色沈澱物を濾取し、エーテルでリンスし 、乾燥したが、静置すると吸湿性を示した。この固体をメタノールに溶解し、蒸 発し、温イソプロピルエーテルに懸濁し、これに溶解するまでメタノールを滴下 する。溶液を冷却し、得られる白色固体を濾取し、乾燥して０．４２ｇの標記化 合物を白色粉末固体で得る。＋ａ、ｐ、　］、　９１〜１９２℃、［α］Ｄ−＋ 　２４２．６（Ｃ＝　１．０５、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，−ＨＣｄ−０，２２Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ６２，９８、Ｈ５，９１，Ｎ５．０６、Ｃ１２６，４１、Ｆｌｏ、３０ 実測値：Ｃ６２，９８、Ｈ５，７９、Ｎ５．０４、Ｃ（６，２１、Ｆｌｏ、５８ 実施例３１ ［３Ｒ−［１（２Ｓ　＊）、　３α、４α］コー１−［（２−（ジメチルアミノ ）−１−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ −４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベ ンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ）、ＩＲ，２Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロ パツール アセトニトリル（１５０ｘの中のＩＲ，２Ｓ−ルフエドリン（２５９，０，１６ ５モル）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、５０ｇのの撹拌溶液に０℃で 、１６．３１Ｆのシアノホウ水素化ナトｌＪ９ム（Ｑ。
２６モル）を数回に分けて加える。氷酢酸（３５１１Ｑ）を２０分にわたつて加 える。反応液を室温で１時間撹拌し、３分の１容量に濃縮し、ＩＮ水酸化ナトリ ウムでｐＨ１０に中和する。溶液をエーテル（１００ｘ（！ｘ３）で抽出する。
コンバインした有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸 発する。化合物をエタノール／水より再結晶して、７．０１ｇ（２４％）の標記 Ａ化合物を得る。
Ｂ）Ｉ　Ｒ，、２Ｓ　−２−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニル−１ −クロロプロパン クロロホルム（２５１の中の標記Ａ化合物（２，１９ｇ、１２．２２ミリモル） の撹拌溶液に、クロロホルム（１５ｚ（２）中の塩化チオニル（８゜８９ｊＩＱ 、１２２ミリモル）の溶液を５分にわたって滴下する。反応液を１５分間撹拌し 、蒸発する。暗色残渣をクロロホルム（１００１１２Ｘ２）で追出し、エーテル ／ヘキサ７（１：１）（］　００ｚＱＸ３）と共にトリチュレートして、２．２ ８９（８０％）の標記Ｂ化合物を黄色固体（１５％のＩＳ、２Ｓ異性体を含有） で得る。
Ｃ）［３Ｒ−［１（２Ｓ＊）、３α、４α］ｌ−１，−［２−（ジメチルアミノ ）−１−フェニルプロピル］−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ） 乾燥ジメチルホルムアミド（２０１の中の実施例１　Ｂ／Ａ化合物（１，５ｇ、 ３．２２ミｌｊモル）の撹拌溶液に、６０％油状分散体の水素化ナトリウム（０ ，３９ｇ、９．ロアミリモル）を加える。反応液をアルゴン下室温にて１時間撹 拌する。標記Ｂ化合物（０，７６ｇ、３．２２ミリモル）を加え、反応液を５０ ℃で一夜撹拌する。溶液を室温まで冷却し、蒸発する。残渣を水と塩化メチレン 間に分配する。有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸 発する。
残渣をシリカゲルカラムに適用し、エーテル／ヘキサン（１：１）で溶離して、 １．１８９（５６％）の標記Ｃ化合物を得る。
Ｄ）［３Ｒ−［１（２Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１−［（２−（ジメチルア ミノ）−１−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロ キシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２８−１ −ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（２Ｏｆｆ６）中の標記Ｃ化合物（１，１ａｖ、１．７ ８ミリモル）の撹拌溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム・３水和物 （１，１２ｙ、３．５６ｔリモノリを加える。反応液を室温で１時間撹拌し、エ ーテルで希釈する。有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、蒸発する。残渣をシリカゲルカラムに適用し、カラムをエーテルで溶離して、 固体を得、これをエーテルに溶解する。ＨＣＱ飽和エーテル溶液を加えて、白色 固体を得、これを濾過し、エーテルでリンスして、４７０ｉ＋ｙの純粋な標記化 合物を得る。ｓ、ｐ、　１４８〜１５１°Ｃ，［α］Ｄ＝＋　１６７゜６°（Ｃ ＝０．７５、ＣＨ，ＯＨ）。
元素分析（Ｃ＊ｓＨｓ＋ＦａＮｔＯｓ・ＨＣＱ・１．８７ＨｔＯとして）計算値 ：Ｃ５９，７７、Ｉ（６，１８、Ｎ４．８０％Ｃｊ６．０Ｂ、Ｆ　９．７８ 実測値：Ｃ５９，３７、Ｈ５，７Ｂ、Ｎ４．９０、Ｃ１２６，５１、Ｆ９．８４ 実施例３２ ［３Ｒ−［１（２Ｓ＊）、３α、４α且−１−［２−（ジメチルアミノ）−１− フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒトａ−３−ヒドロ牛／−４−（ ４−メトキシフェニル）−ｅ　−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）の製造ニー Ａ）Ｉ　Ｓ、２Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−クロ ロプロパン クロロホルム（２５酎）中の実施例３１／Ａ化合物（２，１９ｙ、１２．２２ミ リモル）の撹拌溶液に、クロロホルム（１５１Ｑ）中の塩化チオニル（８，８９ ｉｆｆ、１２２ミリモル）の溶液を５分にわたって滴下する。反応液を室温で１ 時間撹拌し、蒸発する。残渣をクロロホルム（１００ｘＱｘ　３）で追い出し、 エーテル／ヘキサン（１：ｌＸ１００ｚ（Ｘ４ンと共にトリチュレートして、Ｉ Ｒ，２ＳおよびＩｓ、２Ｓ異性体（１：１）ｉ合物を黄色非晶質固体で得る。ア セトンより再結晶して、０．８９の純粋な標記Ａ化合物を得る。
Ｂ）［３Ｒ−［１（２Ｓ＊）、３α１４αココ−１−［（２−（ジメチルアミノ ）−１−フェニルプロピルコ〜３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６〜（トリフルオロメ チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ） 乾燥ジメチルホルムアミド（１０友の中の標記Ａ化合物（０，４９，１，７２ミ リモル）、実施例１８Ａ化合物（０，８ｇ、１．４２ミリモル）およびＣ５ｙＣ Ｏｓ（１，７ｇ、５．１６ミリモル）の混合物を、５５℃に２時間加熱する。反 応液を減圧濃縮し、残渣を水中でトリチュレートする。固体を集め、酢酸エチル に溶解する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲ ルに適用し、エーテル／へ牛サン（１・１）で溶離して０．７９の純粋な標記Ｂ 化合物を得る。
Ｃ）［３Ｒ−ｉ’、　１　（２Ｓ　＊）、　３α、４α刊−１−［２−（ジメチ ルアミノ）−１，−＝−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ− ３＝ヒドロキシ−４−（４，−メトキシフェニル）−６−（１−リフルオロメチ ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モム塩酸塩乾燥テトラヒドロフラ ン（２０１０中の標記Ｂ化合物（０，７ｇ、ｉ。
１２ミリモル）のｔｌｎ−ｍ　ｉ＆に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ・３水和物（０，３５ｇ、１１２ミリモル）を加える。反応液を室温で２時間撹 拌し、蒸発する。残渣を酢酸エチルと水量に分配する。
有機相を水および塩水で洗い、硫酸マグネ／ラム上で乾燥し、蒸発する。残渣を ４つのプレバラティブシリカゲルプレートに適用し、塩化メチレンて溶離する。
生成物バンドをカットし５．１０％メタノール／塩化メチレンで抽出する。化合 物をエーテルに溶解し、ＨＣＱ飽和エーテル溶液を加える。溶液を蒸発し、メタ ノールで追い出して、３８０ｚｙの純粋な標記化合物を白色固体で得る。ｔａ、 　ｐ、　２３３〜２３５°Ｃ０ 元素分析（ＣｔｓＨａ＋　Ｆ　ｓＮ　ｔＯ３・ＨＣｌ２・０．８Ｈ２Ｏとして） 計算値：Ｃ６１，８３、Ｉ−（６，０１、Ｎ４．９７、（ｌＪ６．２９、Ｆｌｏ 、１２ 実測値：Ｃ６１，７７、Ｈ５，８１、Ｎ５．０３、Ｃり６，５４、Ｆｌｏ、００ 実施例３３ ［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル：Ｌ−１−（３−ピロリジニル） −６−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマＬ ／−ト（＋、：１）塩の製造ニーＡ）３Ｒ−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエン スルホニルオキシ）ピロリジン ３Ｒ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン（Ｉｇ、５．６ミリモル）およ びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１，６ｇ、８．４ミリモル）の混合物を、 ピリジン（１０１の中４時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液と塩 化メチレン間に分配する。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗う。
次にこれを硫酸ナトリウム上で乾燥し、最初低減圧ポンプにて、最後に高減圧ポ ンプにて濃縮し、痕跡量のピリジンを除去する。得られる黄色残渣を５Ｘ２５　 ａｘ　Ｓ　ＩＯＨカラムにて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を 用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。純粋な画分を濃縮して、９３３ｘ ｇの標記Ａ化合物を無色油状物で得る。
Ｂ）［３Ｒ−［＋　（Ｓ　＊）、　３α、４α］］−１−ベンジル＝（３−ピロ リジニル）−３−ヒドロキシ−１，３，４，５〜テトラヒドロ−４−（４−メト キシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアセピン−２ −オン ２６１ｉＱの蒸留ＭＥＫ中の（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メト キシフェニル）−，６−０リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２ −オン（９１１ｚ９．２，６０ミリモル）、標記Ａ化合物（９００ｘｇ、２．７ ２ミリモル）およびＣ５ｆＣＯバ４．２３９．１３ミリモル）の混合物を、８時 間還流し、室温で１８時間撹拌する。
酢酸エチル（６Ｍ）を加尤、懸濁液を濾過する。濾液を濃縮し、残渣を５　ｘ　 ２５ｃｘＳ　ｉｏｔカラムにて、下記の溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラ フィーに付す：２１２の酢酸エチル／ヘキサン（１：１）、１ａの酢酸エチル／ ヘキサン（３：ｌ）、５００ｘ（の１％メタノール／酢酸エチル。純粋な画分を 濃縮して、１．２４ｇのオフホワイト固体を得る。この固体をエチルエーテルよ り再結晶して、９３５ｘｇ（７１％）の標記Ｂ化合物を白色結晶粉末で得る。ｍ 、ｐ、１４７〜１４９℃。
Ｃ）［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］１−１−（３−ピロリジニル）＝３− ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン 標記Ｂ化合物（８６５１９，１，７！リモル）、アンモニウムホルメ−）（５５ ２１９，８，フロミリモル）および１０％パラジウム／炭素（１５０ｏ）の混合 物を、２５．ｗ１２のＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ（４：１）中で４時間還流する。この 時点で、追加のアンモニウムホルメー）（２２０ＪＥ９．３．５ミリモル）およ び１０％パラジウム／炭素（１２０ｘｙ）を加える。
この混合物を３０分間還流し、次いで触媒をセライトで濾去する。
濾過ケーキをメタノールで十分に洗い、濾液を減圧濃縮する。残渣をＮａ、Ｃｏ 、溶液と酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濃縮する。残渣を５　Ｘ　２０ｃｘＳ　ｉｏ、カラム（予めＣＨ，（Ｊ、 ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ−Ｎ＝９４＋５：１で処置しておく）にて、フラッシュクロマ トグラフィーに付す。カラムを最初に２ｅの５％ＭｅＯＨ／　ＣＨ＝ＣＩ２１、 次いで２ａの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ。
Ｃσ、で溶離する。純粋な両分を濃縮して、６０ｕ（８４％）収量の標記Ｃ化合 物を無色泡状物で得る。
Ｄ）［３Ｒ−［１（Ｓネ）、３α、４αコ］−１，３，４，５−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル”）−１−（３−ピロｌ　リジニ ル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フ マレー）（１：ｌ）塩標記Ｃ化合物（６００１ｇ、１．４３ミリモル）を５酎の メタノールに溶解し、フマル酸（１６６宵ｙ、１．４３ミリモル）を温メタノー ル溶液で加える。溶液を濃縮乾固し、固体残渣をメタノール／エチルエーテルよ り結晶化して、６５０ｚ９（８６％）の標記化合物を無色結晶固体で得る。日、 ｐ、２２８〜２３１’Ｃ１［αＪＤ＝＋５７．８°（Ｃ＝１．０．ＨＯＡｃ）。
元素分析ＣＣｔｔＨ□ＦｓＮｘＯｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，として）計算値：Ｃ５８，２ ０、Ｈ５，０７、Ｈ５，２２、Ｆｌｏ、６２実測値：Ｃ５Ｂ、０９、Ｈ４，８１ 、Ｈ５，２７、Ｆｌｏ、４５実施例３４ ［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４ａ月−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ ドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−ピロリジニル）−６−（ ）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマレーＢ１： １）塩の製造ニーＡ）３Ｓ−１−ベンジル−３−（ペンゾイルオ牛シ）ピロリジ ン２００ａ（ｌのテトラヒドロフラン中の３（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロ キシピロリジン（３，５ｇ、２０　ミリモル）、トリフェニルポスフィン（７， ８６９，３０ミリモル）、および安息香酸（６，１２ｇ、５０ミリモル）の撹拌 溶液に室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（４，８ｘ（１，３０ミリモル ）を滴下する。　１．５時間撹拌後、テトラヒドロフランを減圧除去し、残渣を ＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配する。酢酸エチル層を再びＩＮ塩酸で抽出し、コ ンバインした酸性層を炭酸す）　ＩＪウム固体で塩基性化する。得られる塩基性 層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリ ウム上で乾燥する。有機層を濃縮し、残渣を５　Ｘ　３０ｃｘＳ　ｉｏ。
カラムにて、移動相として酢酸エチル／ヘキサン（ｉ　：３）を用いるフラッシ ュクロマトグラフィーに付す。純粋な画分を濃縮して、３゜３０ｙ（５９％）収 量の標記Ａ化合物を無色油状物で得る。
Ｂ）３Ｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１００ｘ（ｌのメタノール 中の標記Ａ化合物（３，ｌ　５９．　１１．２ミリモル）の溶液に、ＩＮ水酸化 ナトリウム（２５ｍ（１，２５ミリモル）を加える。反応液は直ちに濁りはじめ 、３０分後に透明になる。さらに３０分撹拌後、メタノールを減圧除去し、残留 する水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで塩水で洗う。硫酸 ナトリウム上で乾燥後、酢酸エチルを減圧除去して、１．５９（７７％）収量の 標記Ｂ化合物を無色油状物で得る。
Ｃ）３Ｓ−１−ベンジル−３−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）ピロリジン Ｉ記Ｂ　化合物（１，４５９，８，２ミリモル）およびｐ−）ルエンスルホニル クロリド（２，３５９，１２，３ミリモル）の混合物を、（６ｍ（１のピリジン 中、室温にて２０時間撹拌する。この後、反応混合物をエチルエーテルと炭酸ナ トリウム溶液間に分配する。有機層を炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗う 。硫酸ナトリウム上で乾燥後、有機層を最初低減圧で、最後に高減圧で濃縮し、 痕跡量のピリジンを除去する。残渣を５　Ｘ　２５ｃｚＳ　ｉｏ−ラムにて、溶 離剤として酢酸エチル／へ−ｔ−ｌＪン（１，：３　）ヲ用いるフラノ／−クロ マトグラフィーに付し、純粋な両分を濃縮して、２．３１ｉｉ（８５％）収量の 標記Ｃ化合物を淡黄色油状物で得る。
Ｄ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊ン、３α、４Ｃ月−ｉ−＜ベンジル−３−ヒ゛ロリジニ ル）−３−ヒドロキシ−１，３，４，，５−テトラヒドロ−４−（４−メト牛７ フエニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈｉ−ベンズアゼピン−２−オン 標記Ｃ化合物（２，２ｇ、６．６４ミリモル）、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキ シ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１− ベンズアゼピン−２−オン（１，８６ｙ、５．３１ミリモル）および炭酸センラ ム（８，６５ｇ、２６．５ミリモル）の混合物を、７５村のメチルエチルケトン 中で１８時間還流する。反応液を冷却し、１５０ｉｔ２のエチルエーテルで希釈 し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、残渣を５　Ｘ　２５ｅｘＳ　ｉｏｙカ ラムにて、溶離剤として酢酸エチル／−キサン（３１）を用いるフラッシュクロ マトグラフィーに付す。カラノ・のみに部分精製を行い、そして、濃縮画分（２ ，３５９，８８％粗）を再しψ、５　Ｘ　２５ｃｘＳ　ｉｏ、カラムにて、溶離 剤として２，５％ＭｅＯＨ／（’ｊ（ｔｃｆ２ｔを用いるクロマトグラフィーに 付す。純粋な画分を濃縮して、１．６４９（６１％）収量の標記り化合物を白色 泡状物で得る。
Ｅ）［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４Ｃ月−１，３，４，５−テトラヒドロ−３ −ヒドロキシ−４−４４−メトキンフェニル）−１−（３−ピロリジニル）−６ −（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマレート （１：１）塩３０ｚＱの氷酢酸中の標記り化合物（１，５８９，３，１ミリモル ）の溶液をバルーン装置を用い、室温で２０％Ｐｄ（ＯＨ）、／Ｃ上にて、３時 間水素添加する。この後、触媒を濾去し、濾過ケーキを１５ｉＣの氷酢酸で洗う 。濾液を１５０ｘｊの水で希釈し、酸性混合物を炭酸ナトリウム固体で塩基性化 する。この塩基性混合物を酢酸エチル（１５０ｘので抽出する。有機層を塩水で 洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。ａ液を濃縮後、残渣を５Ｘ２５ｃｘＳｉ ＯＪラム（ＣＨｔＣ１２ｔ／ＭｅＯＨ／　Ｅ　ｔ−Ｎ＝　９４　：５　：　１に 充填）にて、フラッシュクロマトグラフィーに付す。カラムを２Ｃの５％Ｍ　ｅ 　ＯＨ／　ＣＨｅ　ＣＱ　＝およびＩＱの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ（、で溶離 する。純粋な画分を半固体残渣に濃縮し、該残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ、ＣＩ２ ．に溶解し、セライトで濾過する。濾液を濃縮して、１．１７３９（９０％）収 量の遊離塩基を白色泡状物で得る。
この遊離塩基（１，０８ｇ、２．５７ミリモル）をメタノールに溶解し、フマル 酸（２９８靜、２．５７ミリモル）を温メタノール溶液で加える。得られる溶液 を白色泡状物に濃縮し、該泡状物を温インプロパツールより結晶化する。濾過お よび減圧乾燥を行い、９２５゜（６８％）収量の標記化合物を白色結晶固体で得 る。ｍ、ｐ、２１４〜２１６℃、［（！］Ｄ−＋５８．９°（Ｃ＝０．５０、Ｍ ｅＯＨ）。
元素分析（ＣｙｔＨｔｓＮ　ｔ　Ｆ　ｓｏ　ｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・０．ＩＣ，Ｈ， Ｏ（インプロパツール）として） 計算値：Ｃ５Ｂ、　２２、Ｉ５．１７、Ｎ５．１６、Ｆ　１．０゜５１実測値： Ｃ５８，０７、Ｉ５．１１、Ｎ５．２６、Ｆｌｏ、４４実施例３５（この実施例 ３５は実施例１６の標記化合物の実施例であるが、実施例１６の標記Ａ化合物の 他の製造操作を示すものである） ［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］コー１．３，４．５−テトラヒドロ−３− ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニルｌ−１−（２−ピロリジニルメチル） −６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩 酸塩の製造ニーＡ、Ｓ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［（４−メチ ルフェニルスルホニルオキシ）メチル］ピロリジンピリジン（４００Ｉｆ２）中 のＳ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジン−メタノール（１０ ５，７９，４４９ミリモル）に０℃で、ｐ−１ルエンスルホニルクロリド（１０ ２，８ｙ、５３９ミリモル）をゆっくりと加える。反応混合物を室温まで加温せ しめ、トータル２０時間撹拌する。ピリジンの半分を減圧除去した後、水で希釈 し、エーテルで３回抽出する。コンバインした抽出物を希ＨＣ＆水溶液−ＣｕＳ Ｏ，水溶液、で３回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、濃縮して粗粘稠液体 とし、これを温ヘキサンで３回抽出する。暗オレンジ色粘稠液体（１４７，７９ ，８４％）を５℃でゆっくり固化せしめて、標記Ａ化合物を淡紫色固体で得る。
Ｂ、　［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α、４α］コー１−［（１−ベンジルオキ シカルボニル−２−ピロリジニル）メチルコー３−ヒドロキシ−１，３゜４．５ −テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル） −２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンＤＭＦ（２００＋の中の（３Ｒ−シス） −１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニ ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２ ５２，７１，２ミリモル）、炭酸センラム（３４，８ｇ、１０６．７ミリモル） および標記Ａ化合物（３４，６９，８９，０ミリモル）を、５０℃に加熱する。
８時間後、さらに標記Ａ化合物（２，８９，７，２ミリモル）を加え、撹拌を１ ２時間続ける。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽 出する。コンバインした抽出物を１０％ＬｉＣｌ２水溶液で３回洗い、乾燥（Ｍ ｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、濃縮する。
淡黄色固体をエーテル（ｔｏＯｘｄ）と共に３０分間トリチュレートした後、ヘ キサン（ｌｏＯｘｊ）を加え、さらに３０分間撹拌する。濾過して、標記Ｂ化合 物を淡黄色粉末で得る（３４．５９）。
Ｃ，［３Ｒ−［１（Ｓ　＊）、　３α１４α］］−１，３，４，５−テトラヒド ロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニル メチル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ・モノ塩酸塩 無水エタノール（７００ｘの中の標記Ｂ化合物（３５９，６１，６ミリモル）、 水酸化パラジウム／炭素（７ｇ）および塩化アセチル（３５１のを、パール（Ｐ 　ａｒｒ）振どう装置に入れ、５０ポンドのＨ２の存在下、１時間４０分振とう する。全てのＨｌを排出した後、無水Ｍｇ５Ｏ。
を加え、反応混合物を吸引濾過して、触媒を除去する。固体を無水エタノールで 十分に洗う。濾液を濃縮し、残渣を飽和ＫＨＣＯ，水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ で３回抽出する。コンバインした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、濃縮 して淡黄色泡状物を得、これをＭｅＯＨ（３５０ｍのに溶解し、濾過する。フマ ル酸（７，１５９，６１゜６ミリモル）を加え、スチーム浴で加熱して、均質溶 液を形成する。
この溶液を一夜冷却および晶出せしめる。
白色結晶固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで十分に洗って、標記化合物のフマレート塩 Ｃ２９，１６９，８８％）を得る。フマレート塩を、飽和ＫＨＣＯ，水溶液で洗 い、エーテル／ＥｔＯＡｃで３回抽出して、遊離塩基に変換する。エーテルに溶 解したｉ１Ｍ塩基に、過剰のエーテル性ＨＣＩを加える。白色沈澱物を集め、乾 燥して標記化合物（２１゜６ｇ、フマレートより１００％）を得る。ａ、ｐ、１ ６５〜１６７℃、［ａ］Ｄ＝＋７５．３°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，・ＨＣ（１・０．７３Ｈ，Ｏとして）計算 値：Ｃ５７，０７、Ｈ５，７２、Ｎ５．７９、ＣＱ７．３２、Ｆｌｌ、７８ 実測値：Ｃ５７，３１、Ｈ５，５６、Ｎ５．５５、Ｃ（７，４２、Ｆ１２．０３ 実施例３６ ［３Ｒ−［１（Ｓｌ）、３α、４α］コー３−（アセチルオキシ）−１，３゜４ ．５−テトラヒドロ−７−メトキシメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）− １−（２−ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマ レート（１：］）塩の製造ニーＡ、［３Ｒ−［ＩＳ＊、３α、４α月−１−［（ Ｎ−ペンジルオ牛ジカルボニルー２−ピロリジニル）メチルＪ−３−ヒドロキシ −１，３，４゜５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−７−（メト キシメトキシ）−２Ｈ１−ベンズアゼピン−２−オンＤＭＦ（５０ｉの中の／ス ー３−ヒドロキシー７−メドキ／メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２ ８−１−ベンズアゼピン−２−オン（１５９，４，３７ミリモル）、無水炭酸セ シウム（２，８４ｙ、８．７５ミリモル）および実施例３５の標記Ａ化合物（２ ，５５９，６５６ミリモル）の墾濁液を、５８°Ｃに２８時間加熱する。反応混 合物を冷却し、水弄釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出物をコンバイン し、１０％塩化リチウム水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、濃縮し て粗生成物を得る。一連のシリカゲルカラムで処理して、所望の（」−）異性体 の標記Ａ化合物を単離する。最初のカラムを２０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／　ＣＨ＝ 　ＣＱｔで溶離して、純粋な（±）ジアステレオマーを単離する。第２カラムを １〜１０％エーテル／　ＣＨｔ　Ｃ１２１で溶離して、速移動異性体の標記Ａ化 合物［０，４４ｇ、Ｒｆ＝０．６４　（５０Ｖ６）ｘ−ｆル／ＣＨ，Ｃ（ｉｔ） 、［αｌＤ＝＋　１６１．３１’　（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）］、遅移動異性体［０ ，０８ｇ、Ｒｆ＝０．５５（５０％エーテル／ＣＨ、Ｃｅ、）、「α］Ｄ＝−ｓ 　１．、　ｓ　１°（Ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ月および混合画分（０，５７９）を 得る。最終クロマトグラフィーの混合画分を４〜ｌＯ％エーテル／ＣＨ，Ｃｄ、 で溶離して、追加の速移動異性体（０，３３ｇ）を得る。速移動異性体の全収量 は０．７７９゜Ｂ、［３Ｒ−［Ｉ　Ｓ＊、３α、４α］］−１−［（１，−ペン ジルオ牛ジカルボニルー２−ピロリジニル）メチル］−３−（アセチルオキシ） −１゜３．４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−７−（メト キシメトキシ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン標記Ａ化合物（ｏ、７ｏ ＠、１，２５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０，３１ｇ、２．５ミ リモル）および無水酢酸（０，６４ｙ、６．２ミリモル）を、アルゴン下室温に て１４時間撹拌する。反応溶液をシリカゲル（６０〜２００メノンユ）に吸着せ しめ、シリカゲル（６０〜２００メツシユ）でクロマトグラフィーに付し、シリ カゲルカラムにてクロマトグラフィーを行う。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンで溶離して、標記Ｂ化合物（０，７４９）を白色泡状物で得る。
Ｃ，［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α旧−３−（アセチルオキシ）−１゜３． ４．５−テトラヒドロ−７−メトキシメトキシ−４−（４−メトキシフェニル） −１−（２−ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フ マレート（１：１）塩ＥｔＯＡｃ（］、、Ｏｚのおよびトリフルオロ酢酸（０， ４ｘの中の標記Ｂ化合物（０，６４９，１，０６ミ！Ｊモル）の溶液に、撹拌下 水酸化パラジウム／炭素（１３０ｘｇ）を加える。反応フラスコに、水素充満バ ルーンを取り付ける。反応フラスコを減圧下で排気せしめ、これに水素を充填す る。次いで混合物を室温で６時間激しく撹拌した後、Ｈ２を除去し、無水Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏ４を加える。吸引濾過で固体を取出し、ＥｔＯＡｃで十分に洗う。濾液 を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を水性Ｋ　ＨＣＯ、で洗い 、分配する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、コンバインした有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、濃縮して、遊離アミンを淡オレンジ色泡秋物（０，３ ２９＞で得る。遊離アミンをメタノール（２０Ｒのに溶解し、フマル酸（７９， ３度ｙ、０．６８ミリモル）を加え、溶液が均質になるまで撹拌する。濃縮して 、標記化合物（０，４１ｇ）を淡黄色泡状物で得る。ｔｐ、１２６〜１３００Ｃ ，［α］Ｄ−＋８９．７°（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）。
元素分析（ＣｅｓＨｓ＊ＮｔＯｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・０．６Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ６０，５０，Ｈ６，３０、Ｈ４，７１実測値：Ｃ６０，４４、Ｈ６，００、 Ｈ４，７４実施例３７ ［３Ｒ−［１（２Ｓ＊、４Ｒ＊）、３α、４α］］−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［［４−（フェニ ルメトキシ）−２−ピロリジニルコメチル］−６−（）リフルオロメチル）−２ ０−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２− ピロリジンカルホン酸 ジオキサン２５０ｚ（！中、トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン２０．０ ９（０，１５２モル）とジーｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネート３８．０９（０ ，１７４モル）の懸濁液に、ＩＮ水酸化ナトリウム３５０ｚＱを徐々に加え、次 いで室温で２４時間撹拌する。混合物を減圧下、約２００ｉ１２に濃縮後、水１ ５０ｘＱで希釈する。酢酸エチルで洗浄後、水溶液を６Ｎ塩酸で酸性にし、塩化 ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回抽出する。有機溶液を水および食塩水で 洗浄、乾燥、蒸発させ、黄褐色固体として標記Ａ化合物３０．９ｙを得る。融点 １０４〜１０６℃。
元素分析（Ｃ＋。Ｈ，、Ｎｏ、とじて）計算値：Ｃ５１，９４、Ｈ７，４０，Ｎ ６．０５実測値：Ｃ５１，３１、Ｈ７，６５、Ｎ５．６７Ｂ、（２Ｓ、４Ｒ）− ４−（フェニルメトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジン カルボン酸前項Ａの化合物７．０４９（０，０３０モル）と臭化ベンジル（塩化 ベンジルも同等によく作用する）５．２ｇ（０，０３０モル）のＤＭＦ７０ｘ（ ｌ溶液（−７８℃浴）を、６０％水素化ナトリウム０．３８９（０，Ｏ０９モル ）で処理し、室温で３時間撹拌し、次いで水上に注ぐ。この溶液を酢酸エチルで 洗い、塩化ナトリウムで飽和した６Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調節する。酢酸エチ ルで２回抽出して油状物７．１６９を得る。酢酸エチルを用いてフラッシュクロ マトグラフィーに付し、標記Ｂ化合物４．４４９を得る。
元素分析（Ｃ、？Ｈ１−Ｎ　Ｏ＊として）計算値：Ｃ６３，５３、Ｈ７，２１、 Ｎ４．３５実測値：Ｃ６３，０８、Ｈ７，３Ｂ、Ｎ４．０６Ｃ，（２Ｓ、４Ｒ） −４−（フェニルメトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジ ンメタノール前項Ｂ項の化合物４．４０ｇ（０，０１３モル）とクロロギ酸エチ ル１、４７９（０，０１３モル）のＴＨＦ６５ｉＩ２（１５１）溶液に、トリエ チルアミン１．４０９（０，０１３モル）のＴＨＦＩＯＩ＋２溶液を滴下する。
室温で１時間撹拌後、混合物を直接、三頚フラスコ中に濾過する。この溶液を撹 拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム０．７５９（０，０２０モル）の水Ｂｙ（ ｌ溶液を滴下する。１時間後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル中残留物をＩＮ塩酸 、水、ＩＮ水酸化ナトリウム、水、および食塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸発さ せて油状物３．２３ｇを得る。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるフラッ シュクロマトグラフィーに付し、標記Ｃ化合物２．７６９を得る。［α］Ｄ＝− ２８、３”（ｃ＝　１．８６、クロロホルム）。
Ｄ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−（フェニルメトキシ）−１−（ｔ−ブチルメトキシカ ルボニル）−２−（ブロモメチル）ピロリジン前項Ｂの化合物２．７９（０，０ Ｏ８７モル）、四臭化炭素５．８９（０゜０１７４モル）およびトリフェニルホ スフィン４．５ｇ（０，０１７４モル）のエーテル１５０ｘＮ溶液を、室温で一 夜撹拌する。エーテルをデカントし、残留固体を熱ヘキサンで２回洗う。ヘキサ ン抽出物を立−チル溶液と合してこれらの溶媒を蒸発させ、残留半固体物質を沸 騰へ牛サンで２回抽出する。ヘキサンを蒸発させた後の残留油状物を酢酸エチル に溶解し、ベーカ−（Ｂ　ａｋｅｒ）シリカゲル（６０〜２００メツシユ）で処 理する。溶媒を蒸発させ、この粉末を同様のシリカカラム上に適用し、ヘキサン で溶離して過剰量の四臭化炭素を除（。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離 し、標記り生成物２゜３ｖを得る。［ａＪＤ＝−３７，９°（ｃ＝２．５９、ク ロロホルム）ＤＥ、［３Ｒ−［１−（２Ｓ＊、４Ｒ＊）、３α、４α月−１−［ ［１−１−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルメトキシ）−２−ピロリジニ ル〕メチルコー３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ トキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オン （３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン０．９３９（０，００ ２６モル）のＤＭＦ　１０ｘＱ溶液を撹拌しながら、水素化カリウム０．１３９ （０，００３３モル）（３５％油性懸濁液０゜３９１１ので処理する。１時間後 、この混合物に、前項りの化合物ｌ。
２３ｆ（０，００３３モル）のＤＭＦ２ｚｉ７溶液を徐々に加え、１８時間加温 （６０°Ｃ油浴）する。冷混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩 水で洗う。乾燥溶媒を蒸発させて半固体物質２．２ｇを得る。この粗生成物をト ルエン５１１Ｃに溶解し、１時間冷やし、濾過して出発物質０１２８９を得る。
シリカ４００ｘ（ｌ上、酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５）を用いて上記残留 溶液をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ガラス様固体として標記Ｅ項の化 合物０．５７ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋　１１６．９°（ｃ＝１．９５、りｏｏホルム）。
Ｆ、［３Ｒ−［１−（２Ｓ＊、４Ｒ＊）、３　α、４　α］ココ−１，３，４， ５−一〜テトラヒトｏ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１− ［［４−（フェニルメトキシ）−２−ピロリジニルコメチル］−６−（トリフル オロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・−塩酸塩。
前項Ｅ１７）化合物（０，９５ｇ、０．００１４８（−ル）を、トルフルオロ酢 酸０．８４９（０，００７４モル）含有ジクロロメタン８ｍ１２に溶解する。溶 液を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物をトルエンに溶解し、減圧 下に溶媒を蒸発させて過剰量の酸を除く。残留物を酢酸エチル中、ＩＮ水酸化ｔ トリウム、水、および食塩水で洗う。溶液を乾燥、蒸発させ、油状物として標記 化合物０．５１９を得る。［αコＤ＝＋１３７．０°（ｃ−ｆ、クロロホルム） 。
元素分析（ＣｓｏＨｓｔＮｔＦｓＯ−として）計算値：Ｃ６６，６５、Ｈ５，７ ７、Ｎ５．１Ｂ実測値：Ｃ６５，１３、Ｈ５，６９、Ｎ５．０４上記化合物をエ ーテル１５Ｊ１１２に溶解し、エーテル性塩酸１当量で処理し、無色の生成物０ ．４２９を得る。融点１８４〜１８６°Ｃ０［α］Ｄ＝＋　５０．４″’（ｃ＝ 　１．１５、メタ／−ル）。
元素分析（Ｃ３゜Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，・ＨＣＱとして）計算値：Ｃ６０，５５、 Ｈ５，９３、Ｎ４．７０、Ｃｆｆ５．９５実測値：Ｃ６０，７９、ｌ−１５，５ ９、Ｎ４．４３、Ｃｌ２６．０４実施例３８ ［３Ｒ−［１−（２Ｓ＊、４Ｒ＊）、３α、４α］コー１．３，４．５−テトラ ヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルコメチル ］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２８−１− ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー 前項実施例３７の化合物１．９９（０，０Ｏ３５モル）の酢酸２５ｍＱ中懸濁液 を、１０％パラジウム／炭素（０，５ｇ）で処理し、大気圧で２４時間水素化す る。ＴＬＣ（２０％メタノール／酢酸エチル）は反応が約６０％終了したことを 示した。更に触媒０．２１を加え、４８時間反応を進行させる。触媒を濾別して エタノールで洗う。溶液を減圧下に蒸発（４０°Ｃ）させ、残留物を酢酸エチル 中、飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。その結果、いずれかの層に不溶性の固体生 成物か生成する。この物質１．３９を熱エタノール７ｚｅに溶解し、７％イフロ （＃５”０ｉｔ１紙）に通して濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニト リルで処理して無色固体０．７７９を得る。融点２１２〜２１４℃、［αコＤ＝ ＋７４．１°（ｃ＝０．７２、メタノール）。
上記生成物をメタノール３ｘＱに溶解し、エーテル性塩酸１当量で処理する。溶 媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルで処理して無色固体０．６１９を得る。
融点２１４〜２１６°Ｃ０これを熱メタノールに溶解し、沸騰によってメタノー ルが除かれるに従って徐々にアセトニトリルを加える。濁った懸濁液を冷やし、 濾過して無色の標記化合物０．４５９を得る。融点２１７〜２１８℃、［αコＤ ＝＋７５゜２°（ｃ−１，０，メタノール）。
元素分析（Ｃ！、Ｈ，ＳＦ、ＮｔＯ４−ＨＣ４−０，７５ＨｔＯとして）計算値 ：Ｃ５５，２１、Ｈ５，５４、Ｎ５．６０ＳＣ（２７，０９、Ｆｌｌ、３９ 実測値・Ｃ５５，２４、Ｈ５，５０、Ｎ５．６２、Ｃ４７，２９、Ｆｌｌ、３７ 実施例３９ ［３Ｒ−［１−（２Ｓ＊、４Ｓ＊）、３α、４α月−１，３，４，５−テトラヒ ドロー３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［［４−（フェニ ルメトキシ）−２−ピロリジニルコメチル］−６−（）リフルオロメチル）−２ Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２− ピロリジンカルボン酸 Ｎ−Ｂｏａ−４−１ランス−ヒドロキシーＬ−プロリン（１１，５５９，０，０ ５モル）とトリフェニルホスフィン（１４，４９，０，０５５モル）の乾ｆｉＴ ＨＦ　４５０ｘσ溶液（アルゴン雰囲気下、２０℃）に、アゾジカルボン酸ジイ ソプロピル（１０，９畦、１１．．１９．０．０５５モル）のＴＨＦ５０＋Ｃ溶 液を３０分間に渡って滴下し、更に２時間撹拌する。反応混合物を減圧下、１０ ０ｍ１２に濃縮し、ＩＮ水酸化ナトリウム１００ｘ（ｌで処理する。１５分間撹 拌後、ＴＨＦを除き、残留水４液を酢酸エチルで洗う（洗液を捨てる）。水層を ６Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調節し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで（２回 ）１　抽出する。有機画分を食塩水で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧 下に濃縮して粘稠な油状物１３ｇを得る。熱ＩＰＥでトリチュレートし、冷やし て標記Ａ化合物１０．２９を得る。融点１４７〜１４８．５℃。［α］Ｄ＝−４ ７，ｆ”（ｃ＝０．９２、エタノール）。
Ｂ、（２Ｓ、４Ｓ）−４−（フェニルメトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−２−ピロリジンカルボン酸前項Ａ項の化合物（１０，ｌｙ、０．０４３８ モル）と塩化ベンジル（５，５５ｇ、０．０４３８モル）ノ乾燥ＤＭＦ６０ａ（ ｌ溶液をアルゴン雰囲気下、−７８°Ｃに冷却し、水素化ナトリウム（３，５０ ？、０．０８７モル、ＭＯ中６０％）を一度に添加処理する。冷浴を除き、反応 混合物が室温に上昇するのを許容し、−夜撹拌する。混合物を水上に注ぎ、酢酸 エチルで（２回）洗う。塩基性水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ２゜０に調節し、塩化ナ トリウムで飽和し、酢酸エチルで（２回）抽出物する；各有機画分を食塩水で洗 い、各画分を合して乾燥（硫酸マグネシウム）シ、減圧下に濃縮して油状物１８ ．６ｆを得る。ＬＰＳ−１シリカ１７００ｚ（！上、フラッシュクロマトグラフ ィーに付し、酢酸エチル／酢酸（２００：１）で溶離し、粗固体として標記Ｂ化 合物９．３５ｇを得る。ＩＰＥから結晶化し、標記Ｂ化合物７．７５９を得る。
融点１１０〜１１１℃、［α］Ｄ＝−２ｓ、　ｓｏ（ｃ＝０．９６、エタノール ）。
Ｃ，（２Ｓ、４Ｓ）−４−（フェニルメトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−２−ピロリジンメタノール前項Ｂの化合物（７，７５９，０，０２４モル ）とクロロギ酸エチルの乾燥ＴＨＦ１５０ｍ１２溶液（アルゴン雰囲気下、１５ 〜２０℃）に、トリエチルアミン（２，４４９，０，０２４モル）ノＴ’ＨＦ　 １０ｘｒｍ液を、１０−１５分間に渡って滴下する。２時間撹拌後、固体を濾過 して新鮮なＴ　ＨＦで洗う。濾液と洗液を合して水浴（１５°Ｃ）で冷やし、水 素化ホウ素ナトリウム（１，３６９，０，０３６モル）の水１０ｚＱ溶液′を滴 下する。室温で４時間撹拌後、揮発分を減圧下に除き、残留物を酢酸エチルに溶 解し、ＩＮ塩酸、水、ＩＮ水酸化ナトリウム、水、および食塩水で洗う。乾燥（ 硫酸マグネシウム）有機画分を減圧下に濃縮し、粗生成物７．２７を得る。ＬＰ Ｓ−１シワ力ｌｌ上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、４Ｑの酢酸エチル ／ヘキサン（３ニア）および２ｇの酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離し、 油状物として標記Ｃ化合物６．１５９を得る。［ａＪＤ＝−１８，５’（ｃ＝１ ．５、クロロホルムン。
Ｄ、（２Ｓ、４Ｓ）−４−（フェニルメトキシ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−２−［４−（メチルフェニルスルホニルオキシ）メチルコビロリジン 前項Ｃの化合物（３，０ｇ、９．６ミリモル）の乾燥ピリジン１５ｚＮ溶液をト ルエンスルホニルクロリド（２，０５９，１０，７ミリモル）で処理し、アルゴ ン雰囲気下に室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性洗液 が酸性を維持するまでＩＮ塩酸で（３〜４回）、次いで水、炭酸水素ナトリウム 、および食塩水で洗う。
乾燥（硫酸マグネシウム）有機画分を減圧下に濃縮して油状物４．５５ｇを得る 。ＬＰＳ−１シリ力８００ｍ（上、フラッシュクロマトグラフィーに付して酢酸 エチル／ヘキサン（１：４）で溶離し、標記り化合物３．９９を得る。［αコＤ −−８．０１°（ｃ＝１．７６、クロロホルム）。
Ｅ、［３Ｒ−［１−（２Ｓ＊、４Ｓ本）、３α、４α］］−１−［［１−Ｑ−ブ トキンカルボニルｌ−４−（フェニルメトキシ）−２−ピロリジニル］メチル］ −３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ ル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン （３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリ フルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（２，３５ｇ、６．７ ミリモル）と前項りの化合物（３，５０ｇ、７．６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ２５ ｊｌ（溶液をアルゴン雰囲気下、炭酸セシウム（３，２６ｇ、１０．０５ミリモ ル）で処理し、５０℃で一夜加温する。ベンズアゼピン出発物質は残留するがト シレートは消費される。
更にト／レー）　０．４ｙ（０，８ミリモル）を加え、混合物を６０℃で更に２ 日間撹拌ｒる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗い、乾燥 （硫酸マグネシウム）し、減圧下に濃縮して油状物４．８７９を得る。ＬＰＳ− １シリカ１０００１１２上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、トルエン／ 酢酸エチル（５：１）で溶離し、標記Ｅ化合物３．３６９を得る。［α］Ｄ−＋ 　１１３．２°（ｃ＝０．８４、クロロホルム）。
Ｆ、［３Ｒ−［１−（２Ｓ　＊、４　Ｓ　＊）、３　α、４　αコ］ｉ、、３， ４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１− ［［４−（フェニルメトキシ）−２−ピロリジニルコメチル−６−（トリフルオ ロメチル 塩酸塩 前項Ｅの化合物（３．　１９，　４．　８　４　ミリモル）のジクロロメタン１ ０ｘ（ｌ溶液をアルゴン雰囲気下（室温）、ＴＦＡ（７．５村、０．１モル）で 処理し、おだやかな還流温度で１時間加熱する。減圧下に揮発分を除き、残留物 を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム、水、および食塩水で洗う。乾燥（ 硫酸マグネシウム）有機画分を減圧下に濃縮して油状物２，５ｇを得る。ＬＰＳ −１シリ力８００ＭＱ上、フラ。
シュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／メタノール（９３ニア）で溶離し、 油状物として標記化合物２．　０　８９を得る。［α］Ｄ＝＋１４１、１（ｃ＝ ０．８８、クロロホルム）。
上記遊離塩基（７００ｘｙ，１．３ミリモル）をアセトニトリル１５ｚｒｌ中、 過剰量のエーテル性塩酸で処理する。減圧下に揮発分を除き、残留物をＩＰＥで 訃すチュレートし、灰白色粉末として塩７３０ｑを得る。融点１２０〜１４０℃ （発泡）。［α］Ｄ＝＋７８．６°（ｃ＝０９０、メタノール）。
元素分析（ｃ．。Ｈｓ＋ＦｓＮｔＯａ・ＨＣｅ・０，２Ｈ飽として）計算値：Ｃ ６２．０３、Ｈ５．６３、Ｎ４．８２、Ｆ９．８１、ｃＱ６、１０ 実測値：　Ｃ　６　１．　９　３、Ｈ５．７７、Ｎ４．９２、Ｆ　９．　７　９ 、ｃｃ６、０１ 実施例４０ ［３Ｒ−［１−（２Ｓ＊，４３本）、３α，４α］コー１．３，４．５−テトラ ヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル）メチル ］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１− ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー 実施例３９における標記化合物の１０％パラジウム／炭素（４００　ｕ）含有メ タノール１５ｚ（ｌ溶液を、ギ酸アンモニウム（７３０１９、１１、６モル）で 処理し、混合物を還流温度で一夜加熱する。ＴＬＣにより反応が未完であること が示された。更に１０％ノ＜ラジウム／炭素（２ｏｏｏ）とギ酸アンモニウム（ ３００１９）を加え、−夜加熱を続ける。セライトに通して触媒を濾去し、溶媒 を減圧下に除く。残留物を酢酸エチルに溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウム、水、お よび食塩水で洗う。乾燥（硫酸マグネシウム）有機溶媒を減圧下に濃縮して油状 物０．７５９を得る。ＬＰＳ−１シリカ（あらかじめ塩化メチレン／トリエチル アミン（１００：１）で処理）２００１ｆｆ上、フラッシュクロマトグラフィー により塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離し、泡状物として標記化合 物０．５０９を得る。融点７５〜９０℃、［α］Ｄ＝＋　１４８．９’（ｃ＝０ ．８５、クロロホルム）。
上記遊離塩基＜０．４８９．１．０６ミリモル）をアセトニトリル１０ｘ（ｌ中 、過剰量のエーテル性塩酸で処理してその塩を沈澱させる。
この塩を集めてアセトニトリル、およびエーテルで洗い、五酸化ニリンを用いて 減圧下に１００℃で乾燥し、生成物４３６ｘｇを得る。
融点２５２〜２５５℃、［＋Ｚ］Ｄ＝＋　８４．８°（ｃ＝０．５６、メタノー ル）。
元素分析（Ｃ！３Ｈ□Ｆ３ＮｔＯ＋・０．５Ｈ，Ｏとして）計算値・Ｃ５６，７ ３、Ｈ５，３８、Ｎ５．７５、Ｃｌ２７．２８、Ｆｌｌ、７１ 実測値：Ｃ，５６，５５、Ｈ５，２６、Ｎ５．７０、ＣＱ７．４８、Ｆｌｌ、７ ４ 実施例４１ ［３Ｒ−［１（３５本、５Ｓ＊）、３α、４α］コー１．３，４．５−テトラヒ ドロ−３−ヒドロキシ−１−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル］ −４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン・フマル酸（１：１）塩の製造ニー Ａ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステ ル 塩化アセチル（７，６ｍ（１，１０７ミリモル）をゆっくりメタノール（７０罰 ）に加える。この反応は発熱反応である。（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２ −ピロリジンカルボンａｌ（１０９，７６，２ミリモル）を加え、混合物を４時 間還流する。この時点で更にメタノール３０ｘＱ塩化アセチル３ｘ（ｌを加える 。混合物を更に３時間還流する。反応混合物を室温に冷やし、エチルエーテル７ ５０ｊＩＱ相当量を加える。
得られた無色結晶を濾取、乾燥し、標記Ａ化合物１１．８９９を得る。
Ｂ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジ ンカルボン酸メチルエステル前項Ａの化合物（１１，８５ｇ、６５．２ミリモル ）、トリエチルアミン（１８，５５ｉＩ２．１３０．０４ミリモル）および塩化 ベンジル（１５酎、１３０，０４ミリモル）の混合物を、塩化メチレン６０ｚＱ 中、７時間還流する。生成した懸濁液をクロロホルムとＩＮ水酸化ナトリウムの 間に分配する。有機層をＩＮ水酸化ナトリウム、次いで食塩水で洗う。この有機 層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮する。粗残留物をシリカカラム（１２Ｘ３５ ｃ、ｗ）Ｊｌ、フラッシュクロマトグラフィーにより、次の溶離剤系：（１）塩 化メチレン２１２；　（２）３％メタノール／ジクロロメタン（４のおよび５％ メタノール／ジクロロメタン（４ので溶離する。純粋画分を濃縮し、無色油状物 として標記Ｂ化合物１５．３９を得る。
Ｃ，（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジ ンメタノール １２６　ミＩＪモル）の懸濁液を０℃に冷やす。前項Ｂの化合物（９，８８ｇ、 ４２ミリモル）を、ジエチルエーテル１５０ｍ（溶液として滴下する。０℃で１ 時間撹拌後、水５３１１２，１５％水酸化ナトリウム５顧、および水１５ｊ１１ ２を加えることにより注意して反応を停止させる。室温で１時間撹拌後、懸濁液 をセライトに通して濾過し、濾過固体をジエチルエーテルで完全に洗浄する。濾 液を濃縮し、トルエンから（１００ｘ（ｌｘ２回）共に蒸発させ、無色油状物と して標記Ｃ化合物７゜９７９を得る。
Ｄ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−２−（１−ブ チルジフェニルシリルオキシメチル）ピロリジンｔ−ブチルクロロジフェニルシ ラン（１１，０５ｍ（１，４２，５ミリモル）を、前項Ｃの化合物（７，９７９ ，３８，５ミリモルンのピリジン２０１１２溶液（０℃）に滴下する。Ｏ″Ｃで １時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテルと水の間に分配する。有機層を水 洗（５０ｘｇｘ２回）し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗残留物を（ ２，５Ｘ　４０ｃｍ）シリカカラム上、フラッシュクロマトグラフィーにより、 最初ジクロロメタン２ｇ１次いで５％メタノール／ジクロロメタン２１２で溶離 する。純物質画分を合し、混合画分を５Ｘ２５ｃｚシリカカラム上、再クロマト グラフィーにより２％メタノール／ジクロロメタンで溶離する。純物質画分全部 を濃縮し、標記り化合物９．８８９を得る。
Ｅ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］ −１，−（フェニルメチル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル ）ピロリジン ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３，１Ｏｆ、１６．３　ミリモル）ヲ、前項 りの化合物（４，５６ｇ、１０．９ミリモル）のピリジン１２ＪｌｌＱ溶液（０ °Ｃ）に加える。０℃で１時間、室温で４時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナ トリウム溶液とジエチルエーテルの間に分配する。
有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮する。ＴＬＣにより前項りの化合物の 有意量が残存することが証明された。残留物をピリジン１２１１Ｑに再溶解し、 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２ｇ、１１ミリモル）を加える。混合物を更 に１８時間撹拌する。前記同様の処理を完成し、得られた粗残留物（５，８９） を５Ｘ２５ｃｍシリカカラム上、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン ：酢酸エチル（４・１）で溶離する。純物質画分を濃縮し、明黄色油状物として 標記Ｅ化合物４．４４９を得る。
Ｆ、［３Ｒ−［１−（３Ｓ　本、５Ｓ＊）、３　α、４α］コー　１　−［５− （を−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−（フェニルメチル）−３− ピロリジニル］−３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４− メトキシフェニル）−８−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン −２−オン （３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４− メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−■−ベンズアゼピン ー２−オン（１，５８，４，５ミリモル）、前項Ｅの化合物（３，００？、５ミ リモル）および炭酸セシウム（７，３４ｙ、２２．５ミリモル）の混合物を、蒸 留したメチルエチルケトン４５ｇ（！中１８時間還流する。室温に冷やした後、 ジエチルエーテル５０ｘ（！を加え、懸濁液をセライトに通して濾過する。濾過 固体をジエチルエーテルでよく洗い、濾液を濃縮して暗オレンジ色の油状物を得 る。
粗生成物を５×２５ｃ１にシリカカラム上、フラッシュクロマトグラフィーに付 し、カラムを１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。純物質画分を濃縮し、無 色泡状物として標記Ｆ化合物２．４ｇを得る。
Ｇ、［３Ｒ−［１−（３Ｓ＊、５Ｓ＊）、３α、４α月−１−［５−（ヒドロキ シメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−３−ヒドロキシ− １，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフ ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン テトラブチルアンモニウムフルオリド（２，９０９，９，１８ミリモル）のＴＨ Ｆ１５ｘＱ溶液を、前項Ｆの化合物（３，１９９，４，１７ミリモル）のＴＨＦ ３５ｍ１２溶液に、撹拌しながら添加する。２時間撹拌後、反応混合物をジエチ ルエーテル（１００＋ｔ）で希釈し、ジエチルエーテル層を水（５０Ｒのと食塩 水（５０ｆｆＣ）で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮する。残留 物を５Ｘ３０ｃｍシリカカラム上、５％メタ／−ル／ジクａロメタンによるフラ ッシュクロマトグラフィーに付す。純品画分を合してこの混合画分を５Ｘ３０Ｑ Ｊｌカラム上、再度次の溶離剤系によるクロマトグラフィーに付すニジクロロメ タンＨ！、１％メタノール／ジクロロメタン（１（２）、２％メタノール／ジク ロロメタン（１の、３％メタノール／ジクロロメタン（５００＊（）および５％ メタノール／ジクロロメタン（５００Ｉｆｆ）。前に処理した濃縮物から得られ た純物質画分から、白色泡状物として標記Ｇ化合物１．７８８９が生成する。
Ｈ，［３Ｒ−［１−（３Ｓ　＊、５　Ｓ　＊）、３　α、４　αＪココ−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシー１−［５−（ヒドロキシメチル）− ３−ピロリジニル］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチ ル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマルａ！（１：１）塩 バルーン装置を用い、酢酸エチル（３０ｚ□中、２０％水酸化第一パラジウム／ 炭素（１７Ｅｕ＋９）の存在下、前項Ｇの化合物（１，５５９，２、８７ミリモ ル）を２４時間水素化する。この時点でＴＬＣにより実質的量の出発物質の残存 が認められた。更に２０％水酸化第一パラジウム／炭素（１７５ｍ９）を加え、 ４８時間水素化を続ける。反応はまだ完成していなかったので、反応混合物をセ ライトに通して濾過し、濾過固体をメタノール（１５０ｙＱ相当量）でよく洗う 。濾液を濃縮し、生成した暗色残留物をメタノール（３０ｘＣ）（新鮮な反応容 器）に再溶解する。２０％水酸化第一パラジウム／炭素（３７０ｕ）を加え、混 合物を上記同様に８時間水素化する。この後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮 する。残留物を５Ｘ２５ｃｍシリカカラム上、クロマトグラフィーにより、次の 溶離剤系を用いる。ジクロロメタン２Ｉ２：メタノール：トリエチルアミン（９ ４：５：１）、およびジクロロメタン１ｅ：メタノール：トリエチルアミン（８ ９：１０：１）φ純物質画分を濃縮し、生成した灰色の固体をトルエン：メタノ ール（１：１）５０．ｗ５．および酢酸エチル：メタノール（１：Ｉ）（５０， ｗρ×２回）と共に蒸発させ、標記化合物１．０４９を得る。
この遊離塩基（９７２ｕ、２．１５８ミリモル）をメタノールに溶解し、フマル 酸（２５０１９，２，１５８ミリモル）を熱メタノール溶液として加える。この 溶液を濃縮し、得られた泡状物をメタノール、ＩＰＡおよびエタノールの混合物 に溶解し、セライトに通して濾過する。濾液を濃縮し、この黄色結晶性固体を熱 ＩＰＡでトレチュレート処理し、白色結晶性固体として標記化合物１．１５９を 得る。融点２１２〜２１４℃（分解）、１６８℃（軟化）、１８５℃（暗灰色） 。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（ ９５：４：１）Ｘ遊離塩基）、［α］Ｄ＝＋６６．８”（ｃ＝１．ｏ、メタノー ル）。
元素分析（Ｃ，３Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０．・Ｃ４Ｈ４０４・０．５Ｃ，Ｈ，Ｏ，とし て）゛ 計算値：Ｃ５７，３８、Ｈ５，５８、Ｆ　９．５５、Ｈ４，６７実測値：Ｃ５７ ，３３、Ｈ５，５９、Ｈ９，４１、Ｈ４，７３実施例４２ ［３Ｒ−［１−（３Ｒ＊、５８本）、３α、４α］コー１．３．４．５−テトラ ヒドロ−３−ヒドロキシー１−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジニル ］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１− ベンズアゼピン−２−オン・フマル酸＜１：１）塩の製造ニー Ａ、（２Ｓ、４Ｓ）−４−（フェニル力ルポニルオ牛シ）−１−（フェニルメチ ル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピロリジン アゾジカルボン酸ジエチル＜２．ＢＯｙｚＱ、１６．８ミ！ｊモル）ヲ、実施例 ４１Ｄ項の化合物（５ｇ、１１．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４， ４１ｐ、１６．８ミリモル）および安息香酸（３，１４ｇ、２８ミリモル）のＴ ＨＦ１１０ｚｆｆ溶液に、室温で５分間に渡って滴下する。２時間撹拌後、反応 混合物をエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウム溶液の間に分配する。有機層を飽 和食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮する。５Ｘ２５ｃｘシリカゲ ルカラム上、溶離剤として酢酸エチル：へ牛サン（５ニー９５）を用い、残留物 をフラッシュクロマトグラフィーで２回処理する。最も純粋な画分を濃縮し、明 黄色油状物として標記Ａ化合物３．９７９を得る。
Ｂ、（２Ｓ、４Ｓ）−４−ヒトａキシ−１（）ｚ＝ニルメチル−２−（１−ブチ ルジフェニルシリルオキシメチル）ピロリジン前項Ａの化合物（３，９５９，７ ，２ミリモル）、ＩＮ水酸化ナトリウム（７２ｘＱ、７２ミリモル）、ＴＨＦ７ ２ｍ６およびメタノール７２１１２の混合物を１時間還流する。反応混合物を食 塩水と酢酸エチルの間に分配する。酢酸エチル層を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マ グネシウム）、濃縮する。５Ｘ２０ＣＩＩシリカゲルカラム上、溶離剤とじて酢 酸エチル：へキサン（１：３）を用い、フラッシュクロマトグラフィーに付す。
純物質画分を濃縮し、無色油状物として標記Ｂ化合物１゜８５ｇを得る。
Ｃ，（２Ｓ、４Ｓ）−４−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］ −１−（フェニルメチル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル） ビロソジン ビリジンＳｘＣ中、前項Ｂの化合物（１，８５ｇ、４．１５ミリモル）とｐ−） ルエンスルホニルクロリド（１，２９，６，２５ミリモル）の混合物を、室温で １８時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とエチルエーテルの間 に分配する。有機層を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮する。５ Ｘ２５ＣＩシリカゲルカラム上、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：９） を用い、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付す。純物質画分を濃縮し、 無色油状物として標記Ｃ化合物２．１３９を得る。
Ｄ、［３Ｒ−［１−（３Ｒ＊、５Ｓ＊）、３α、４ｅ月−１−［５−（ｔ−ブチ ルジフェニルシリルオキシメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニ ル］−３−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ ェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 前項Ｃの化合物（２ｇ、３．３３ミリモル）、炭酸セシウム（５，４ｇ、１６． ７ミリモル）、（３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１， ２９，３，３３ミリモル）およびメチルエチルケトン（３０１ｆｆ）の混合物を ２０時間還流する。反応混合物を室温に冷やし、エチルエーテル５０ｚ（ｌを加 える。得られた濃厚懸濁液をセライトに通して濾過し、ａ液を濃縮乾固する。５ Ｘ３５ｃｘシリカゲルカラム上、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：４） を用い、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付す。純物質画分を濃縮し、 標記り化合物９８０１９を得る。混合画分を濃縮し、得られた不純物８００ｘｙ を５Ｘ３５ＣＩカラム上、次の溶離剤系により再度クロマトグラフィーに付す。
１５％酢酸エチル／ヘキサン（３ｅ）、２５％酢酸エチル／ヘキサン（１（１） 。この純物質画分と最初のカラムから得られた純物質画分を合し、無色油状物と して標記り化合物１゜４５９を得る。
Ｅ、［３Ｒ−［１−（３Ｒ＊、５Ｓ＊）、３α、４ｅ月−１−［５−（ヒドロキ シメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕−３−ヒドロキシ− １，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフ ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド（３，６５ｘＱ、　３．６５ミリモ ル）のＩＮ溶液を、前項りの化合物（１，３９５９，１，８３ミリモル）のＴＨ Ｆ２０ｍ＋！溶液に、室温で添加する。室温で１時間撹拌後、反応混合物をジエ チルエーテル５０ｘ（ｌで希釈し、得られた有機層を水洗（５０ｍのする。食塩 水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濾液を濃縮し、この黄色泡状物を ５Ｘ３０ｃｚシリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘキサン（３：　１　）溶離剤 によるフラッシュクロマトグラフィーに付す。純粋画分を濃縮し、白色泡状物と して標記Ｅ化合物０．８５９を得る。
Ｆ、［３Ｒ−［１−（３Ｒ＊、５Ｓ＊）、３α１４α］］−１，３，４，５−テ トラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジ ニル］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ− １−ベンズアゼピン−２−オン・フマルａｌ（１：１）塩 バルーン装置を用い、酢酸２０ｘ（ｌ中、前項Ｅの化合物（０，８０９，１，４ ８ミリモル）と２０％水酸化第一パラジウム／炭素の混合物を、室温で１８時間 水素化する。セライトに通して触媒を濾去し、濾過固体を酢酸２０ｉ（！で洗う 。減圧下に酢酸を除き、得られた油状物を飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間 に分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮し、 白色泡状物を得る。
この泡状物を５Ｘ２０ＣＩｌ＋シリカゲルカラム上、フラソシュク口マトグラフ ィーにより次の溶離剤でカラムを溶離する。５％メタノール／ジクロロメタン（ １の、１０％メタノール／ジクロロメタン（Ｉ　Ｑ＞。
１５％メタノール／ジクロロメタン（２の、メタノール：ジクロロメタン（１： １）５００１１２゜純物質画分を濃縮し、白色泡状物として標記化合物のｉｌ離 塩基５９５４９（８９％）を得る。
この遊離塩基（４０５ｍｇ、０．９　ミリモル）をメタノール３ｘＱに溶解し、 フマル酸（１０４３１９，０，９ミリモル）の熱メタノール２ｘ（ｌ溶液を加え る。この混合物を濃縮して生成した固体をジエチルエーテルでトリチュレート処 理し、乾燥（５０℃、ｏ、５ｍａＨｇ）Ｌ、白色粉末として標記化合物５３２１ １Ｆを得る。融点１２１〜１３０℃（分解）、［α］Ｄ＝＋６８．Ｏ°（ｃ＝０ ．５４、メタノール）。
元素分析（ＣｚｓＨｔ。Ｆ、Ｎ、Ｏ，・１．４１Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ５４ ，７８、Ｈ５，４２、Ｆ　９．６３、Ｎ４．７３実測値：Ｃ５５，１６、Ｈ５， ２７、Ｆ　９．２４、Ｎ４．７９実施例４３ （３Ｒ−シス）−１−［４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メ チル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ フェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ ン・モノ塩酸塩の製造ニーＡ、２−クロロメチルイミダシリン塩酸塩２−クロロ メチルイミダシリン塩酸塩（３９，１９，４ミリモル）［ヘルベチ力・キミ力・ アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｎ、Ａｃｔａ）２７．　１７７３（１９４４年）に記 載されている方法で製造〕の水５顧溶液を冷やし、これに無水エチルエーテル約 ７５１１２を加える。この溶液に過剰量の固体炭酸カリウムを加え、この混合物 を１０分間撹拌する。エーテル層をデカントし、残留スラリーを無水エチルエー テル約７５．ｗρで４回洗浄する。エーテル層を合して無水硫酸マグネシウムで 乾燥する。減圧下に溶媒を除き、白色泡状物として標記Ａ化合物１．８９９を得 る。融点６３〜６４℃。
Ｂ、（３Ｒ−シス）−１−［４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メト キシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２ −オン （３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４，４４９，１２， ６ミリモル）および鉱油中水素化ナトリウム（０゜６２ｇ、１５．５ミリモル） の６０％分散液を、乾燥ＤＭＦ　７０ｍｆｆ（４人モレキュラーシーブス）に溶 解してこの溶液を、７０℃で３０分間加熱する。次いで２−クロロメチルイミダ シリン（１，０８ｙ、９゜１ミリモル）を加える。混合物を７０℃で１６時間撹 拌する。反応混合物を水−水で２回洗う。有機層を合して無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下に蒸発させて帯黄色残留物を得る。残留物を酢酸エチルに溶解 し、フラッシュクロマトグラフィーで処理する（あらかじめ酢酸エチル／メタノ ール／トリエチルアミン（１０：１：１）溶液で処理したシリカゲル８００ａ＋ １２上）。酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（１０：１　：０３ｉ） で溶離して標記Ｂ化合物２．５５２を得る。［αコＤ＝＋１１６．５°（ｃ＝１ ．０７、メタノール）。
Ｃ，（３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イ ル）メチルニー１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メ トキシフェニル＞−ｅ−＜トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オン・モノ塩酸塩前項Ｂの化合物（１゜０２ｇ、２３．５ミリモル）のアセ トニトリル３０村溶液を過剰量のエーテル性塩酸で処理する。減圧下に溶媒を蒸 発させて除き、残留物を無水エチルエーテルでトリチュレート処理し、標記化合 物１．０３ｙを得る。標記化合物（０，９６９，２，０４ミリモル）を塩化メチ レンとイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物０．８６９を得る。融点 １２８〜１３０℃。［α］Ｄ＝＋９０、６”（ｃ＝　０．９８、メタノール）。
元素分析（Ｃ□Ｈ＝　−Ｆ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・ＨＣＱ・１．２Ｈ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５３，７７、Ｈ５，２１、Ｎ８．５５、Ｃ＆？、　２１、Ｆ１１．６ ０ 実測値：Ｃ５３，７７、Ｈ４，９１、Ｎ８．５５、Ｃ（７，１４、Ｆｌｌ、３８ 実施例４４ シス−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチルコー １．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキン）− １−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマル 酸（１：１）塩の製造ニー前記実施例４３Ｂ項における（３Ｒ−シス）−３−ヒ ドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ −１−ベンズアゼピン−２−オンの代わりに、（シス−３−ヒドロキシ−７−メ ドキシメトキシー４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オンを用い、実施例４３記載のような処理を行なって標記化合物を得る。融 点２００〜２１０℃（分解）。
元素分析（ＣＩ３ＨｔｔＮｓＯｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・０．８３Ｈ，Ｏとして）計算 値：Ｃ５８，２Ｂ、Ｈ５，９１，Ｎ７．５５実測値：Ｃ５８，４６、Ｈ５７３、 Ｎ７．３７実施例４５ （３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［Ｉ　 Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−６− ０リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製 造ニー Ａ、（３Ｒ−シス）−１−［（ＩＨ−３−フェニルメチル−イミダ−ルー２−イ ル）メチル］−１．３．４．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル） −６−０リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン （３Ｒ−シス）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（）リ フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンス゛アゼピンー２ーオン（２，０２９、５． ７４ミリモル）、１−フェニルメチル−メチル−イミダゾール塩酸塩（１．６７ ９、６．８７ミリモル）［ＪＡＣＳ第７１巻３８３（１９４９年）に記載の方法 で製造］、および鉱油中水素化ナトリウムロ０％分散液（０．　５　９９、１４ ．８ミリモル、２。
６当量）の溶液を、−夜撹拌する。
ＩＮ塩酸で反応を停止させ、次いで５０％水酸化ナトリウムで中和処理してｐＨ １１相当値に調節する。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合し て飽和炭酸水素すｌ−　ＩＪウム（５０ｘ（７ｘ２回）、次いで食塩水（５０ｍ （！Ｘ２回）で洗う。減圧下に溶媒を除き、赤褐色油状物を得る。ＬＰＳ−１シ リカゲル８００ｘ＆上、酢酸エチル／メタノール（２０：ｌ）を用いるフラッシ ュクロマトグラフィーにより、白色泡状固体として標記Ａ化合物１．　１　１９ を得る。［α］Ｄ＝＋　１　０　５．　０″’（ｃ＝１．０１、メタノール）。
Ｂ．（３Ｒ−シス）−１−［（ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１． ３．４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 前項Ａの化合物（１．０９ｙ，１．９５ミリモル）と１０％パラジウム／炭素（ ０．２４ｇ）の９５％アルコール５ｘＱ溶液を、大気圧下に一夜水素化する。
反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を除（。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ 水酸化ナトリウムで洗う。水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合して乾 燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下に濃縮し、白色泡状固体として標記Ｂ化合物 ０．　６　６　６　０９を得る。
Ｃ．（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［ （ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸 塩 前項Ｂの化合物（０．５２ｇ、１．２［リモル）のアセトニトリル溶液を、過剰 量のエーテル性塩酸で処理する。減圧下に揮発分を除き、白色固体を得る。固体 を［’Ｅでトリチュレート処理し、五酸化ニリンを用いて減圧下に１００″Ｃで 乾燥し、標記化合物０．　４　５９を得る。融点１８８〜１９１’Ｃ１［αコＤ ＝＋　１０１．０’（ｃ＝　１．０２、メタ／−ル）。
元素分析（Ｃ１，Ｈ！ＯＦｍＮｓ０３−ＨＣｌ２−０．２Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５６，０３、Ｈ４，５Ｂ、Ｈ８，９１、Ｃ１２７，５２、Ｆ１２．０９ 実測値：　Ｃ５Ｂ、２０．Ｈ４，３５、Ｈ８，９２、Ｃ（２７，１５、Ｆｌｌ、 ７１ 実施例４６ ［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）月−３−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒ ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニルメチル）−１， ５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ、Ｓ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル’）−２−［（４−メチルフェニルスル ホニルオキシ）メチルコビロリジンアルゴン雰囲気下、ピリジン（１００１り中 Ｓ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（２０，６９ ，１０２，４ミリモル）に、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド（２３，４９，１ ２２，８ミリモル）を、室温で撹拌しながら加える。５時間後、更にｐ−）ルエ ンスルホニルクロリド（９，８９，５１，２ミリモル）を加える。合計２３時間 撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸第二銅水溶液で洗う（３回 ）。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過・　し、濃縮する。黄色液体をシ リカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し、１０〜３０％酢酸エチル−へ牛 サンで溶離し、粘稠な無色液体上して標記Ａ化合物（３２，１９＞を得る。
Ｂ、［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）］］−］］２．３上２゜ドロー３〜ヒド ロキシ−（４−メトキシフェニル）−５−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） −２−ピロリジニルコメチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン ＤＭＦ（４０酎）、（２Ｓ−シス）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２− （４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（３ ，５６９，１１，８１ミリモル）、炭酸セシウム（５゜７７ｇ、１７．７２ミリ モル）、および前項Ａの化合物（６，３０９，１７７２ミリモル）を、５０°Ｃ に加熱する。１６時間後、反応混合物を室温に冷やして水で希釈し、エーテルで 抽出する（３回）。抽出物を合して１０％塩化リチウム水溶液で洗い（３回）、 乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。黄色泡状物をシリカゲルカラム 上、クロマトグラフィーに付す。ヘキサン中ＩＯ〜２５％酢酸エチルで溶離し、 黄色泡状物として標記Ｂ化合物（４，５１９）を得る。
Ｃ，［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）月−２，３−ジヒドロ−３−（アセチル オキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５−［［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−２−ピロリジニルコメチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ） −オン ジクロロメタン（２０ＩＱ）中、前項Ｂの化合物（１，０ｇ、２．０６ミリモル ）、４−ジメチルアミノピリジン（０，５０９，４，１３ミリモル）および無水 酢酸（１，０５ｚ１２．　１０．３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、室温で１ ５時間撹拌する。反応溶液をシリカゲル（６０〜２００メツシユ）上に吸収させ 、シリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付す。へキサン中５〜２０％酢酸 エチルで溶離し、白色固体として標記Ｃ化合物０．９４９を得る。
Ｄ、［ｚｓ−Ｌ［２α、３α、５（Ｒ＊月］−３−（アセチルオキシ）−２゜３ −ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニルメチル） −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩 トリフルオロ酢酸（５ｇ＋のとジクロロメタン（５１（２）中、前項Ｃの化合物 （０，８４９，１，６０ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌する 。白色溶液を減圧下に濃縮した後、炭酸水素カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチ ルで抽出（３回）する。抽出物を合して乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃 縮する。黄色泡状物を酢酸エチルに溶解し、過剰量のエーテル性塩酸を加える。
濃縮後、エーテル（５０１ｆｆ）でトリチュレート処理し、白色泡状物質として 標記化合物（０，７５ｇ）を得る。融点１３２〜１３５°Ｃ，［α］Ｄ＝＋　６ ６．０６゜（ｃ−１、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，５−ＨＣｆｆ−０，７３Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５８，０１、Ｈ６，０３、Ｈ５，８８、ＣＣ７，４４、Ｈ６，７３ 実測値：Ｃ５８，０Ｏ１Ｈ６，０６、Ｈ５，８９、Ｃ４７，１８、Ｈ６，４８ 実施例４７ ［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊月ココ−−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒ ドロ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル））〜５−（２−ピロリジニ ルメチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の製造 ニー 前記実施例４６Ｂ項における（２Ｓ−シス）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ シ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）− オンの代わりにシス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ フェニル）−８−メトキン−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを用 い、実施例４６と同様に処理して標記化合物を得る。融点１４７〜１５４°Ｃ， ［α］Ｄ＝＋５０．０’（ｃ＝１、メタノール）。
元素分析＜Ｃ，、Ｈ，、ＮｔＯ，５−ＨＣ４’−０，８９８，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５６，６３、Ｈ６，０９、Ｈ５，５１、Ｃ１２６，９７、Ｓ実測値：Ｃ５６ ，７２、Ｈ５，９４、Ｈ５，４２、ＣＬ７７、１５、Ｈ６，３０ 実施例４８ ［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊月ココ−，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２ −（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニルメチ／ｌ／）−１，５− ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ、［２Ｓ−［２α、３α、　５　（Ｒ＊）］］−２，３−ジヒドロ−３−ヒド ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［［１−ベンジルオキシカルボニ ル）−２−ピロリジニル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）− オン ＤＭＦ（２０ｆｆＱ）中、（２Ｓ−シス）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ −２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ ン（１，２５９，４，１５ミリモル）、炭酸セシウム（２゜０３９．６．２２ミ リモル）、およびＳ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［（４−メチル フェニルスルホニルオキシ）メチルコビロリジン（２，０２ｇ、５．１９ミリモ ル）を５０℃に加熱する。２３時間後、反応混合物を室温に冷やし、水で希釈し 、エーテルで抽出する（３回）。抽出物を合して１０％塩化リチウム水溶液で洗 い（３回）、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。粘稠な黄色油状物 をシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーにより１５〜３０％酢酸エチル−ヘ キサンで溶離し、白色固体として標記Ａ化合物（１□７４９）を得る。
Ｂ、［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ本）］］ニー２．３−ジヒドロー３−ヒドロ キシ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニルメチル）−１，５ −ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩メタノール（４０１１２） 中、前項Ａの化合物（１，２９，２，３１ミリモル）、１０％パラジウム／炭素 （１，２ｆ、１００％（Ｗ／Ｗ））、およびギ酸アンモニウム（１，２ｇ、１９ ．０ミリモル）を、加熱還流する。
５時間後、更にパラジウム／炭素（０，６９）を加え、１９時間撹拌を続ける。
反応混合物を室温に冷やし、無水硫酸マグネシウムを加えた後、触媒を濾去する 。固体をメタノールでよく洗う。濾液を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素カリウム 水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３回）。抽出物を合して乾燥（硫酸マ グネシウム）、濾過し、濃縮して得られた淡黄色泡状物質をジクロロメタンに溶 解する。これに過剰量のエーテル性塩酸を加える。揮発分を減圧下に除き、得ら れた固体をエーテル−ジクロロメタン（２：１）混合物でトリチュレート処理し 、無定形白色固体として標記化合物（０，３５ｇ）を得る。
融点〉２４０℃（分解）、［αコＤ＝＋９１．６’（ｃ＝メタノール）。
元素分析（Ｃｆ、Ｈ，、Ｎ、０．Ｓ　−１，ＩＨＣ４−０，４６Ｈ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５８，２６、Ｈ６，０６、Ｈ６，４７、Ｃ＆９．０１、Ｓ７．４１ 実測値：Ｃ５８，４５、Ｈ５，７６、Ｈ６，２８、ＣＣ９，３５、Ｓ７．４１ 実施例４９ ［２Ｓ−［２α、３α、　５　（Ｒ＊）］］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ トキシフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−５−（２−ピ ロリジニルメチル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸 塩の製造ニー Ａ、［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊月］−２，３−ジヒドロ−３−（２−メチ ル−１−オキソプロポキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５７［［１−（ ｔ−ブトキンカルボニル）−２−ピロリジニル］メチル］−１，５−ベンゾチア ゼピン−４（５Ｈ）−オン［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ１）月−２，３−ジヒ ドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［［１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）−２−ピロリジニル１メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン −４（５Ｈ）−オン＜８４’ｌｘｇ、１．７５ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノピリジン（４２７１ｇ、３．５ミリモル）、および無水イソ酪酸（６００ｍ （１，３，６ミリモル）のジクロロメタン（２５１Ｃ）溶液を、室温で３時間撹 拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラム上クロマ トグラフィーに付す。ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルで溶離し、白色泡状物 質として標記Ａ化合物（０，８７０９）を得る。
Ｂ、［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）］］−］］２．３上２゜ドロー２−−メ トキシフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−５−（２−ピ ロリジニルメチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸 塩 ジクロロメタン（５１１２）およびトリフルオロ酢酸（５Ｍｌり中、前項Ａの化 合物（１，０２ｇ、１．８４ミリモル）を、室温で１５分間撹拌する。次いで反 応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素カリウ ム水溶液で洗う。水層を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合して乾燥（硫 酸マグネジ゛ウム）、濾過し、濃縮する。黄色固体をシリカゲルカラム（あらか じめ１％トリエチルアミンで処理）上、クロマトグラフィーに付し、ジクロロメ タ２９７％メタノールで溶離する。この遊離アミン体をエーテルに溶解し、過剰 量のエーテル性塩酸を加えることにより、その塩酸塩に変換する。濃縮して得ら れた淡黄色泡状物質をエーテルでよくトリチュレート処理して濾過し、黄色固体 として標記化合物（０，７０？）を得る。
融点１９７〜１９９℃（分解）、［α］Ｄ＝＋３４．８６’（ｃ＝１．メタノー ル）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，５−ＨＣＱ・０．３ＨｔＯとして）計算値：Ｃ ６０，４７、Ｈ６，４２、ＩＪ５．６４、ＣＱ７．１４、Ｓ実測値：Ｃ６０，３ ２、Ｈ６，３８、Ｈ５，７６、Ｃｅ６．８０、Ｓ６．５５ 実施例５０ ［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）］］−］］２．３上２゜ドロ゛−−（４−メ トキシフェニル）−３＝［［（メチ”ルアミノ）カルボニル］オキシ］−５−（ ２−ピロリジニルメチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モ ノ塩酸塩の製造ニー Ａ、［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ＊）月−２，３−ジヒドロ−３＝［［（メチ ルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−５＝［［１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルコメチル−１，５−ベンゾチ アゼピン−４（５Ｈ）−オン［２Ｓ−［２α゛、３α、５（Ｒ＊）コ］−２．３ −ジヒドロー３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［［１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルコメチル］−１、５−ベンゾチア ゼピン−４（５Ｈ）−オン（１，０ｇ、２．０６ミリモル）の無水ジクロロメタ ン（１５ＭＱ＞溶液（０°Ｃ）に、トリエチルアミン（１１６ｉＱ、０．８２ミ リモル）とイソシアン酸メチル（０，１９９，３，３０ミリモル）を、撹拌しな がら加える。反応混合物を室温に昇諷させる。１０時間後、更にイソシアン酸メ チル（０，１９９，３，３９ミリモル）を加えて５時間撹拌を続ける。水を加え てこの水性混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。有機抽出物を合して乾燥（ 硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。白色の粗泡状物をシリカゲルカラム上 、クロマトグラフィーにより、ヘキサ７９１０〜２０％酢酸エチルで溶離し、白 色泡状物として標記Ａ化合物（０，８９９）を得る。
Ｂ、［２Ｓ−［２α、３α、５（Ｒ）ｋ）コ］−２．３−ジヒドロ−２−（４− メトキシフェニル）−３−［［（メチルアミノ）カルボニル］オキシコ−５−（ ２−ピロリジニルメチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モ ノ塩酸塩 ジクロロメタン（５蛙）とトリフルオロ酢酸（５ｖの中、前項Ａの化合物（０， ８９９，１，６４ミリモル）を、室温で３０分間撹拌する。
反応混合物を濃縮して残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素カリウム水溶 液で洗う。有機層を分離して水層を酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合 して乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。この遊離塩基をエーテル中 に溶解し、均一な溶液となるのを確実にするため最少量の酢酸エチルを加える。
過剰量のエーテル性塩酸を加え、減圧下に揮発分を除き、淡黄色固体として標記 化合物（０，６６９）を得る。融点１７０〜１７７℃、［α］Ｄ＝＋３７．０２ °（ｃ−１、メタノール）。
元素分析（Ｃｖ３ＨｔｔＮｓＯ＊５−ＨＣＱ・１．ＯＨ，Ｏとして）計算値：Ｃ ５５，７０、Ｈ６，１０、Ｈ８，４７、Ｃ１２７，１５、Ｈ６，４６ 実測値：Ｃ５５，７９、Ｈ５，８０、Ｈ８，４９、ＣＣ７，０３、Ｈ６，５０ 実施例５１ ［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］］−３−（アセチルオキシ）−１，３゜４ ．５−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２ −ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の 製造ニー シス−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ− １−ベンズアゼピン−２−オンを用い、実施例１３と同様に処理して標記化合物 を得る。融点〉２５０℃、［α〕Ｄ＝＋９２、１７＠（ｃ＝　１、メタノール） 。
元素分析（Ｃ＊ｓＨ１゜Ｎ、０．・ＨＣｆｆ・０．２Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ６２，７４、Ｈ６，６１、Ｈ５，８６、Ｃｌ２７．４１実測値：Ｃ６２，８８、 Ｈ６，７０、Ｈ６，０４、Ｃ１２７，２６実施例５２ ［２Ｓ−（２α、３α月−２，３−ジヒドロー５−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ −イミダゾール−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキンフ ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の製造ニ ー （２Ｓ−シス）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ ニル）１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを用い、実施例４３と同様 に処理して標記化合物を得る。この生成物をエタノールから結晶化する。融点２ ５２℃（分解）、［α］Ｄ＝＋９４゜０”　（ｃ＝　ｌ　、　Ｏ、メタノール） 、Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（１８：１：１））。
元素分析（ＣｔｏＨｔ＋Ｎ５ＯｓＳ−ＨＣＣ−０，７Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ５５，５３、Ｈ５，４５、Ｈ９，７１、Ｃｆｆ８．２０、Ｓ７．４１ 実測値：Ｃ５５，３８、Ｈ５，６４、Ｈ９，６８、Ｃｆｆ８．５０、Ｓ７．５５ 実施例５３ ［２５−（２α、３α）］−３−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−２− （４−メトキンフェニル）−５−（２−ピリジニルメチル）＝１゜５−ベンゾチ アゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の製造：−実施例２３の標記化合物と 無水酢酸を、１１０〜１１５℃で３時間加熱することにより、標記化合物を得る 。アセトニトリルから結晶化後、無色の生成物は２００〜２０２℃で溶融（分解 ）する。［αコＤ＝＋１３７’（ｃ＝１．、Ｏ、メタノール）。
元素分析（Ｃ□Ｈ２，ＮｊＯ４Ｓ−ＨＣｌ２・１．５Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ５７，８８、Ｈ５，２６、Ｎ５．８３、Ｃｆ７．　ｌ　２．８６．４４ 実測値：Ｃ５８，０９、Ｈ５，２０、Ｎ５．６２、（Ｊ７．４８、Ｓ６．５２ 実施例５４ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ− イミダゾール−２−イル）メチルコー１．３．４．５−テトラヒドロ−４−（４ −メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニーＡ、（３Ｒ−シス）−１−［４，５−ジヒ ドロ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）イミダゾール−２−イル）メチルコル１ ．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒ、ドロ牛シー４−（４−メトキシフェニル ）−６−（）１　リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン実 施例４３の標記化合物（３，８３９，８，８４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン ３０ｆ１２溶液を、ｔ−ＢＯＣ無水物（２，７’ｉｙ、１２．７ミリモル、１． ４当量）およびＤＭＡＰ（０，１１９，０，９０ミリモル、１０モル）で処理す る。この溶液を一夜撹拌する。反応混合物を約１５ｉｅに濃縮し、ＬＰＳ−１シ リカゲル約８００１１２上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、移動相とし てヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いる。減圧下に溶媒を除き、白色泡状固 体として標記Ａ化合物１．５１９を得る。融点１１４〜１１６℃。
Ｂ、（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［（４，５−ジヒドロ−１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）イミダゾール−２−イル）メチル］−１．３，４ ．５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチ ル）−２Ｈ−１〜ベンズアゼピン−２−オン前項への化合物（１，５０９，２， ８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン３０１１Ｉ２溶液を、無水酢酸（１，６６９ ，１６，２ミリモル、５．８当量）をＤＭＡ　Ｐ（０，６８９，５，７ミリモル 、２当量）で処理する。この溶液を一夜撹拌する。反応混合物をセライト約３０ ｚｅ上に吸着させ、ＬＰＳ−１シリカゲル３５０．ｗ１２上、ヘキサン／酢酸エ チル／メタノール（１，５：１：Ｏ，ｌ）を用いるクロマトグラフィーで処理す る。
減圧下に溶媒を除き、白色泡状物として標記Ｂ化合物０．９６９を得る。融点１ ０５〜１０８℃。
Ｃ，（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−ＥＣ４，５−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−４− （４−メトキシフェニル）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア ゼピン−２−オン・モノ塩酸塩前項Ｂの化合物（０，８７９，１，５ミリモル） の乾燥ジクロロメタン１０ｙ（ｌ溶液を、トリフルオロ酢酸１０順で処理する。
この混合物を室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を除き、生成した油状物を酢 酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を飽和炭酸カリウムで２回、次いで食塩水で 洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除き、白色泡状物質 ０．７７０９を得る。融点１０９〜！！１℃。この遊離塩基（０，７４０？、１ ．８ミリモル）の酢酸エチル溶液を、過剰量のエーテル性塩酸で処理する。生成 した固体を集め、酢酸エチルで４回洗う。フィルターから固体をアセトニトリル で溶出し、減圧下に溶媒を除き、白色固体として標記化合物０．４２ｙ（５１％ ）を得る。融点２６０〜２６１℃、［α］Ｄ＝＋８４．６゜（ｃ−１，１１、メ タノール）。
元素分析（Ｃ−＊Ｈ−４ＦｓＮｓＯ＊・ＨＣｌ・１．４３Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５３，７２、Ｈ５，０４、Ｎ７．８３、Ｃ１２１０，６２、実測値：Ｃ５３ ，８７、Ｈ５，１４、Ｎ７．８Ｂ、Ｃｆｆ１０．７０、Ｆ６．７９ 実施例５５ （３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル） メチル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシー７−メドキシー４ −（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンス゛アゼピンー２−オン・モノ塩 酸塩のａ造ニーＡ、［３Ｒ−（３α、４α、３５本）コー３−（２−ベンジルオ キ７カルボニルアミノー３−フェニル）プロピオニル−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−２−オン テトラヒドロフラン７０ｘＱ中、（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３ −ヒドロキシ−７−メドキシー４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン（７，２４ｙ、２３．１ミリモル）のＭａｌを、２Ｓ−Ｎ −カルボベンジルオキシアミノフェニルアラニン（８，８０９，２８，８ＥＮリ モル）、次０で水溶性カルボジイミド（８，８２９，４６，２ミリモル）で処理 する。１時間後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５６６１９）を加え、この 均質な溶液を室温で１，５時間撹拌する。反応混合物にエーテル２５０ｍ１２を 加え、濾過する。濾液を水性ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食 塩水、それぞれ２５０ＲＱで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮 する。残留物をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０ 〜７５％酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶離し、白色泡状物１０．５９を得る 。この白色泡状物を更にクロマトグラフィーによりヘキサ７９５０％酢酸エチル で溶離し、ジアステレオマー（３Ｓ−シス）生成物４．４９および標記Ａ（３Ｒ −シス）化合物４．６ｇを得る。
Ｂ、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メ ドキシー４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン メタノール８５酎中、前項Ａの化合物（４，６９，７，７３ミリモル）の懸濁液 を撹拌しながら、メタノール（５，５２ｚＩ２．２３．１９ミリモル）中ナトリ ウムメトキシド２５％溶液で処理する。５〜１０分以内にすべての固体が溶解す る。３０分後、混合物をＩＮ酸水溶液２５０ｘＣに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出 する。酢酸エチル抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮する 。残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）でトリチュレート処理し、沈澱固体 を濾取し、減圧下に乾燥して標記化合物１．７３９を得る。母液を濃縮し、次い でシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーによりヘキサン中５０〜７５％酢酸 エチルで溶離し、白色固体として更に標記Ｂ生成物３５０１ｔｇを得る。融点１ ７１〜１７３℃、［αコＤ＝１８７゜（ｃ＝０．５５、メタノール）。
Ｃ，（３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イ ル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メドキシ ー４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸 塩 水素化ナシリウム（１００ｕ、４．１４ミリモル）を、前項Ｂの化合物（１，０ ８９，３，４５ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド１５酎溶液に、撹拌しな がら加える。３０分後、２−クロロメチルイミダシリン（４９０１９，４，１４ ミリモル）を加える。混合物を室温で１．５時間撹拌後、水を加えて反応を停止 させる。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合してｌＯ％ 塩化リチウム水溶液で３回洗う。次いでこの酢酸エチル抽出物を水性希塩酸溶液 、および水で洗う。水性抽出物を合して固体炭酸水素カリウムで塩基性にし、塩 化メチレンで５回抽出する。塩化メチレン抽出物を合して無水硫酸マグネシウム で乾燥、濾過、および濃縮し、白色固体として標記化合物の遊離塩基１．３２ｇ を得る。この遊離塩基（１，８ｇ）の塩化メチレン−酢酸エチル溶液に、過剰量 のエーテル性塩酸を滴下し、沈澱した白色固体を濾取し、酢酸エチルで２回、お よびエーテルム（ｅｔｈｅｒｓ）で２回洗い、減圧下に乾燥し、標記化合物１゜ ６４９を得る。融点１８３〜１８８℃、［αｌＤ＝＋　１５５．５″′（Ｃ＝１ ．０１メタノール）Ｄ 元素分析（ＣｔｔＨｔｓＮ　ｓｏ　ｓ・ＨＣＱ・０．６２Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５９，７８、Ｈ５，９８、Ｈ９，５１，Ｃｆ８．０２実測値：Ｃ５９，３６ 、Ｈ６，１４、Ｈ９，４３、Ｃｆｆ７．９２実施例５６ （３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−ＥＣ４，５−ジヒドロ−ＩＨ− イミダゾール−２−イル）メチル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−７−メト キシ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・ モノ塩酸塩のｔｌＪ造ニー前記実施例５４記載の手順に従って（３Ｒ−シス）− １−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３ ，４゜５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−（４−メトキシ フェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンから標記化合物を製する。融 点〉２７０℃、［α］Ｄ＝＋９５．０°（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，−ＨＣ？０．７２Ｈ，Ｏとり、て）計算値：Ｃ ５９，１９、Ｈ６，０９、Ｈ８，６３、Ｃ１２７，２８実測値：Ｃ５９，３６、 Ｈ５，７５、Ｈ８，４６、Ｃ１２７，０５実施例５７ ［３Ｒ−［１（８１）、３α、４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− ヒドロキシ−７−メドキシー４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリ ジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の１２造ニ ー Ａ、［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α月−１，３，４，５−テトラヒドロ−３ −ヒドロキシ−７−メドキシー４−（４−メトキシフェニル）−１−［［（Ｎ− ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］メチルＥ−２Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン前記実施例３８Ａ項の標記化合物の製造で述べた手順に従 って（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メト牛シ ー　４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（実 施例５５Ｂ項）から標記化合物を製する。
Ｂ、［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α月−１，３，４，５−テトラヒトａ−３ −ヒドロキシ−７−メド牛シー４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロ リジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 前記実施例１６の標記化合物の製造で述べた手順に従って［３Ｒ−［１（Ｓ＊） 、３α、４α月−１．３，４．５〜テトラヒドロ−３−とドロキシ−７−メドキ シー４−（４−メトキシフェニル’）−１−［［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ ル）ピロリジン−２−イル］メチル］−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンか ら標記化合物を製する。融点１７９〜１８　ｉ’Ｃ，［α］Ｄ＝＋　１０９．４ °（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・ＨＣｅ・０．４８Ｈ，Ｏとして）計算値：Ｃ ６２，５５、Ｈ６，８４、Ｈ６，３５、Ｃｌ２８．０３実測値：Ｃ６２，８６、 Ｈ８，８Ｂ、Ｈ６，０４、Ｃ４Ｂ、２３実施例５８ ［２Ｓ−［２α、３α、　５　（Ｒ＊）］］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ シ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニルメ チル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ・、［２Ｓ−［２α、３α、３（Ｒ＊）月−２，３−ジヒドロ−３−（２−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル）プロピオニル、−８−メ）キシ 〜２−（４−メトキシフェニル）＝１．５−ベンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オ ン （２Ｓ）−カルボベンジルオキシアミノフェニルアラニン（６，８８７，２２， ９９ミリモル）を、シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ− ２−（４−メトキシフェニル）−１、５，−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ ン（６，０９９，１８，４ミリモル）に、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しなが ら添加する。水溶性カルボジイミド（７，０５ｙ、３６．７ミリモル）を加え、 次いで１時間後にジメチルアミノピリジン（０，４５９，３，７ミリそル）を加 える。７５分間撹拌を続け、混合物をエーテル（２，８０酎）で希釈し、ＩＮ塩 酸、飽和状酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下に濃縮する。混合物をクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣで精製 し、標記Ａ化合物（１，３０ｇ）を得る。
Ｂ、（２Ｓ−シス）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−メトキ７−２− （４−メトキンフェニル）−１，５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オン メタ／−ル（２１酎）と水（０，２１Ｃ）中、前項Ａの化合物（ｉ、ｓｏｇ、２ 、１２　ミリモル）をアルゴン雰囲気下、メタノール（１，０ｍ（、４’。
３ミリモル）中２５％ナトリウムメトキシドで処理する。９０分間撹拌を続け、 混合物を水（１０Ｃ１＋１ので希釈し、更に３０分間撹拌する。無色固体生成物 を濾取する。融点１８０−１８３℃（分解）、［αコＤ＝＋　８５．４°（ｃ＝ ０．７９、ジメチルホルムアミド）。
Ｃ，［２Ｓ−［２α、３α、５（１’ｌ）］］コク２，３−ジヒドロー３−ヒド ロキシ８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニル メチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩 前記実施例４６ＢおよびＤ項に記載の手順に従って（２３−シス）−２，３−ジ ヒドロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１， ５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オンから、標記化合物を製する。融点１２ １〜１２４℃（分解）、［α］Ｄ＝６２゜９°（ｃ＝１．０９、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＳＱ、−Ｈ（Ｊ！−２，１４８，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５３，９８、Ｈ６，４４、Ｈ５，７２、Ｃｌ７．２４、Ｓ実測値：Ｃ５：ｊ 、９９、Ｈ６，０２、Ｈ５，７１、Ｃｌ７．５７、Ｈ６，６５ 実施例５９ （２Ｓ−シス）−５−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル） メチル］−２．３−ジヒドロー３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−メト キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩の 製造ニー前記実施例４３に記載のように（２Ｓ−シス）−２，３−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ チアゼピン−４（５Ｈ）−オンから標記化合物を製する。融点１９２〜１９９℃ 、［（！］Ｄ＝＋６２．９°（ｃ＝１．０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．５−ＨＣ（１−０，６６Ｈ，Ｏとしてン計算値 ：Ｃ５４，３０、Ｈ５，３０、Ｈ９，０５、Ｃｌ８，４０％８６．９０ 実測値：Ｃ５４，１６、Ｈ５，５２、Ｈ９，１９、Ｃｌ２８．０４、Ｈ６，９２ 実施例６０ （２Ｓ−シス）−３−アセチルオキシ−５−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ ダゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−（４− メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸 塩のＨ？＝ニー前記実施例５４に記載の手順に従って（２Ｓ−シス）−５−［（ ４゜５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２．３−ジヒド ロー３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５− ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例５９の標記化合物）から標記化合 物を製する。融点２７５℃、［α］Ｄ−＋６５、１９’（ｃ＝　１．０．メタノ ール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ□Ｎ、ＣＱＳＯ，・ＨＣＱ・０．９３Ｈ，Ｏとして）計算値 ：Ｃ５４，２９、Ｈ５，５２、Ｈ８，２６、Ｃ７１１６，９７、Ｈ６，３０ 実測値：Ｃ５４，６８、Ｈ５，３２、Ｈ７，７２、Ｃ（７，４２、Ｈ５，９５ 実施例６１ （シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル ニー１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチルチオ−４−（ ４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼビン−２−オン・モノ塩酸塩の 製造ニー前記実施例４３に記載の手順に従って（シス）−１，３，４，５−テト ラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチルチオ−４〜（４−メトキシフェニル）− ２８−１−ベンズアゼピン−２−オンから標記化合物を製する。融点１９５〜１ ９８℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，５−ＨＣｅ−０，６４８＊Ｏ，！−して）計算 値：Ｃ５７，５０、Ｈ５，９８、Ｎ９．１５、Ｃ＆７．７２、Ｓ６．９８ 実測値：Ｃ５７，６０，Ｈ６，１９、Ｎ９．０５、Ｃ（２７，６３、Ｓ６．８４ 実施例６２ （シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチルスルフィニル −４−（４−メトキシフェニル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ 塩酸塩のＩｆｌ造ニーＡ、　（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ ドロキシ−７−メチルスルフィニル−４−（４−メトキシフェニル）−２８−１ −ベンズアゼピン−２−オン （シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒトａキシ−７−メチルチオ− ４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１，０ ｇ、３．０４ミリモル）の乾燥塩化メチレン（３０履の溶液（５℃）を、−一ク ロロ過安息香酸（０，６１５ｙ、３．０４ミリモル）で処理する。３０分後、反 応を完結させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水 、および食塩水で洗う。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して固体残留物（１，０ ２ｘｇ）を得る。熱酢酸エチルでトリチニレート処理し、冷却、濾過して生成物 （６００ｍｇ）を得る。融点２１４〜２１６℃。母液を減圧下に濃縮し、ＬＰＳ −１シリカ上、クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）に付す。生成 物画分を合して減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルから結晶化して更に生成物 ２００ｍｙを得る。′Ｂ、　（シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ ダゾール−２−イル）メチル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキ シ−７−メチルスルフィニル−４−（４−メトキシフェニル）−２８−１−ベン ズアゼピン−２−オン−モノ塩酸塩前記実施例４３に記載の手順を用いて前項Ａ の化合物から標記Ｂ化合物を製する。融点１９５〜２０５℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ＊、Ｃ２Ｎ、Ｏ，Ｓ　−１，３８＊Ｏとして）計算値：Ｃ５ ４，２１、Ｈ５，９１、Ｎ８．６２、Ｓ　６．５８、ｃｃ７．２７ 実測値：Ｃ５４，４８、Ｈ５，７７、Ｎ８．３５、Ｓ６．３３、ＣＮ３．６２ 実施例６３ ［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α月−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ ドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−アゼチジニルメチル）− ８−（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマル酸 （１：１）塩の製造ニーＡ、Ｓ’−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル）アゼチジン−２−カルボン酸 二次酸ジーｔ−ブチル（２，１８？、９．９ミリモル）を、（Ｌ）−アゼチジン −カルボン酸（１，０９，９，９ミリモル）、トリエチルアミン（２，１２１１ ２，１５，０ミリモル）、アセ）ン１０１１１２および水１０ｚｌ（Ｄ混合物に 、撹拌しながら一度に加え名。この混合物を室温で４時間撹拌し、この時点で混 合物を酢酸エチル（１００ｉ＋７２）と水（１００１１２）の間に分配する。水 層を１０％クエン酸溶液でｐＨ３に調節する。この酸性混合物を酢酸二チル°で （２００ｓｌ！Ｘ２回）抽出し、有機抽出物を合して乾燥（硫酸マグネシウム） 、濃縮し、無色油状物として標記Ａ化合物（２，Ｏｆ）を得る。
Ｂ、５−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジンー２−カ ルボン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド２０酎中、（Ｓ）−’１−［（１，１−ジメチルエトキン ）カルボニル］アゼチジンー２−カルボン酸Ｃ２，０９，９，９ミリモル）、炭 酸カリウム（６，９９，５０，０ミリモル）およびヨウ化メチル（６，２５ｚ０ ．．１００．０ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１日撹拌する。
過剰量のヨウ化メチルを、ドライアイスで冷やした捕集器の中にポンプで送り込 み、残留混合物を水に注ぎ、エチルエーテル３００ｆｆ１２で抽出する。有機抽 出物を食塩水で（１５０ｘ（ｌＸ２回）洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮 し、無色液体として標記Ｂ化合物１．８５９を得る。［αコＤ＝−１１４．８° （ｃ＝２゜５、クロロホルム）。
Ｃ，Ｒ，５−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジンー２ −カルボン酸１．１−ジメチルエチルエステル１１［（２，１−ジメチルエト牛 ジンカルボニル２−カルボン酸メチルエステル（１．８３ｇ、８．５ミリモル） のｔ−ブタノール３８ｘＱ．溶液に、テトラヒドロフラン中カリウムｔーブトキ ンドＩＭ溶液を、室温で添加する。この混合物を５時間撹拌し、終了時点でエチ ルエーテル２００ｚＬ２で希釈する。得られた混合物を食塩水、ＩＮ塩酸、飽和 炭酸水素す）　１７ウム、および食塩水で連続的に洗浄する。有機抽出物を乾燥 （硫酸マグネシウム）、濃縮１，、無水液体として標記Ｃ化合物１．６３９を得 る。
Ｄ，Ｒ，Ｓ−１−［（１．１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジンー２ ーメタノール 水素化ホウ素り＋ラム（０．２３ｇ、１０．５ミリモル）を、（Ｒ，Ｓ）〜ｌ− ［（１．１−ジメチルホルム／）カルボニル］アゼチジンー２ーカルボン酸１， １−　ジメチルエチルエステル（１．　５　９９、６．　１　９ミリモル）のテ トラヒドロフラン２０＊（ｌ溶液（０°Ｃ）に、全ｆｆｉ−［に加える。混合物 を室温に昇温し、１８時間撹拌し、終了時点でこれを食塩と酢酸エチルの間に分 配いる。有機抽出物をＩＮ塩酸と食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃 縮し、無色油状物として標記り化合物０．　９　２ｇを得る。［α］Ｄ−０。
Ｅ．Ｒ，Ｓ−１−［１，１〜ジメチルエトキシ）カルボニルコアゼチジンー２ー メチル（４−メチルベンゼン）スルホネートピリジン１０ｚ（ｌ中Ｒ，　Ｓ　− 　１−［（１．　１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジンー２ーメタノ ール（０．　９ｇ、４．９ミリモル）およびりートルエンスルホニルクロリド（ １．８７９、９．８ミリモル）の混合物を、室温で６０時間撹拌し、終了時点で 更にｐ−トルエンスルホニルクロリド０．　５９（２．　６　ミリモル）を加え て混合物を２時間撹拌する。次いで飽和炭酸水素ナトリウム１０村を加え、混合 物を３０分撹拌後、酢酸エチル１００ｘ＆と飽和炭酸水素ナトリウム１００ｘＱ の間に分配する。有機層をＩＮ塩酸（７０ｍ（ｘ２回）、飽和炭酸水素ナトリウ ム５０＋（！および食塩水５０ｊＩＱで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮 する。粗残留物をフラッシュクロマトグラフイ−（５Ｘ１２ｃｚカラム、ヘキサ ン−酢酸エチル（４：１））により精製し、黄色油状物として標記Ｅ化合物１． 　４　３９を得る。
Ｆ．［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α，４α］］−１．３，４．５−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキンフェニル）−１　−［１　−［（１、ｌ− ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジニルー２ーメチル］−６−（）リフル オロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（６）、および［３Ｒ−［ （１．１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジニルー２ーメチル］−６− （）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ジメチルホルムアミド４村中Ｒ，Ｓ−１−［（１．１−ジメチルエトキシ）カル ボニル］アゼチジンー２ーメチル−（４−メチルベンゼン）スルホネート（０． 　４　９　２９、１．４６ミリモル）、（３Ｒ−シス）−１。
３、４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）− ２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．４６ｆ、１．３ミリモル）、および 炭酸セシウム（０．９７７ｇ、３０．０ミリモル）の混合物を、６０℃で１８時 間撹拌し、終了時点で反応混合物を酢酸エチル１００ｚ１２と水１００ｚ（ｌの 間に分配する。有機抽出物を水（５０１１２Ｘ２回）および食塩水５０＋ｙ（で 洗い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮する。明黄色の粗残留物を精製し 、フラノシュクロマトグラフィー（５Ｘｌｚｃｇカラム上、ヘキサン：酢酸エチ ル（３：１）５Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）１０により異性体を分離し 、白色泡状物質として［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４α］］−１，３，４，５ −テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［１− ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジニルー２−メチル］−６ −（）リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン０．２９（３ ０％）およびこれと共に白色泡状物質として［３Ｒ−［１（Ｒ本）、３α、４α ］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフ ェニル）−１−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジニ ルー２−メチル］−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オン０．３２ｇ（３４％）、および混合画分０．１５９を得る。
Ｇ、［３Ｒ−［２（Ｓ＊）、３α、４α月−１．３，４．５−テトラヒドロ−３ −ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−アゼチジニルメチル ）−６−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマ ル酸Ｃ１：Ｄ塩塩化メチレン３．３ｍ（ｌ中、［３Ｒ−［１（Ｓ＊）、３α、４ α月−１，３゜４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフ ェニル）−１−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジニ ルー２−メチル］−６−（）リフルオロメチル）−２）（−１−ベンズアゼピン −２−オン（０，５５ｙ、１．０６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸３．３村 の混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮する。トルエン を加え、混合物を再濃縮し、えられた黄色油状物を酢酸エチルとＩＮ水酸化ナト リウムの間に分配する。有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム） 、濃縮し、得られた粗遊離塩基０．４２４９をフラッシコクロマトグラフィーに より精製する。融点１５５℃（軟化）、１６２〜１７０℃（分解）、［（Ｚ］Ｄ ＝＋６２．８°（ｃ＝０．５０、メタノール）。
元素分析（Ｃ□Ｈ□ＮｔＦｓＯｓ・Ｃ、Ｈ、Ｏ，・０．４９Ｈ，Ｏとして）計算 値：Ｃ５７，２６、Ｈ５，１７、Ｎ５．１４、Ｆ　ｌ　Ｏ，４５実測値：Ｃ５７ ，２４、Ｈ５，０５、Ｎ５．１６、Ｆｌｏ、６１実施例６４ ［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４α月−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒ ドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−ｆ−（２−アゼチジニルメチル）− ６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマル酸 （１：１）塩の製造ニー前記実施例６３Ｇ項に記載の手順を用い、実施例６３Ｆ 項記載の［３Ｒ−［１（Ｒ＊）、３α、４αコ］−１，３，４，５−テトラヒト ロー−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［１−［（１，ｌ −ジメチルエトキシ）カルボニル］アゼチジニルー２−メチル］−８−（）リフ ルオロメチツリー２Ｈ−１〜ベンズアゼピン−２−オンから、標記化合物を得る 。融点１１２℃（軟化）、１４０〜１４６℃（分解）、［ｆｆ］Ｄ＝＋９０．２ °（ｃ＝０．５５、メタノール）。
元素分析（Ｃ’＝−ＨｔｓＮ−ＦｓＯ−・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・０．９９Ｈ，Ｏとして ）計算値：Ｃ５６，３３、Ｈ５，２７、Ｎ５．０５、Ｆｌｏ、２８実測値：Ｃ５ ６，２１、Ｈ５，２２、Ｎ５．１７、Ｆｌｏ、５５実施例６５ （３Ｒ−シス）−１−［（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イ ル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフ ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造ニー Ａ、（３Ｒ−シス）−１−（シアノメチル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メト キシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２）１−１−ベンズアゼピン− ２−オン 水素化ナトリウム０．６　ｏｖ（ｓ　０％油懸濁液１４．９ミリモル）の乾燥テ トラヒドロフラン１５０ｚｆｆ溶液に、（３（Ｒ）−シス）−３−ヒトａキシ− ４−（４−メトキシフェニル）−８−（）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン５．０ｇを加える。この溶液を室温で１５分間撹拌し、０ ℃に冷やしてヨードアセトニトリル１．０３ｇｅ（１４，２ミリモル）の乾燥テ トラヒドロフラン１０ｇ１２溶液を滴下する。溶液を２時間に渡って室温に昇温 し、水とエーテルの間に分配する。水層をエーテルで洗い、エーテル抽出物を合 して食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。この溶液を約２０ｚ（１に 蒸発し、ヘキサン１０罰を加え、溶液を冷やし、明黄色結晶性固体として（３Ｒ −／ス）−１−（シアンメチル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニ ル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン０． ７４９を得る。母液を処理して更に生成物２．０４ｇを得る。
Ｂ、（３Ｒ−シス）−一１＝［（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール− ２−イル）メチルニー３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−８−（ ）リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 無水エタノールＱ、３１　ｘ（！（５，２４ミ’）　モル）含有：ｒ−−ｆル２ ０ｘ（１中、（３Ｒ−シス）−１−（シアノメチル）−３−ヒドロキシ−４−（ ４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−２−オン１．９５ｇ（５，０ミリモル）の懸濁液（０℃）を、この中の固 体が溶解するまで塩化水素ガスを通し、発泡させる。
この溶液にキャップを付けて５°Ｃで４日問および一２０°Ｃで６日間保蔵する 。沈降した濃厚な油状残留物からエーテルをデカントし、この残留物に乾燥エー テルを加えると白色固体が生成する。エーテルをデカントし、白色固体をエーテ ルで洗う。白色固体をジメチルホルムアミド２５ｊ１１２に溶解し、この溶液１ ２．５ＪＩＩ２を、Ｎ−メチルエチレンジアミン０．３３１１２（３，７５ミリ モル）の乾燥ジメチルホルムアミド５１ρ溶液（０°Ｃ）に滴下する。溶液を室 温で９０分間撹拌し、炭酸カリウム水溶液を加え、溶液をエーテルで２回抽出す る。エーテル抽出物を合して水で２回、食塩水で１回洗い、乾燥（炭酸カリウム ）、蒸発すれば白色固体が生成する。固体をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エ ーテルを加え、白色固体が得られる。固体を濾取し、エーテルで２回洗い、炭酸 カリウム水溶液、エーテルおよびジオキサンの均質な混合物に溶解する。エーテ ルを加えて各相を分離区分し、水層を更にエーテルで洗い、有機抽出物を合して 食塩水で洗い、乾燥（炭酸カリウム）、蒸発し、白色固体０．６６９を得る。固 体を、あらかじめ５％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶離したプレバラテ ィプ薄層クロマトグラフィーのシリカプレート３枚上、５％メタノール／ジクロ ロメタンを用いるクロマトグラフィーに付す。
主要バンドを切取り、１０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、溶液を 合して蒸発し、明黄色の泡状固体０．２７９を得る。固体を酢酸エチルに溶解し 、塩化水素飽和エーテルを加えてワックス様固体を得る。溶液を蒸発し、エーテ ルで追い出す。固体をメタノール：イソプロピルエーテル（１：１）２０ｍ１２ に溶解し、イソプロピルエーテル１５０１Ｃを加える。固体を濾取し、風乾し、 褐色固体として（３Ｒ−シス）ｉ−［（１−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダ ゾール−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキンフェニル） −６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン２３５ｏ を得る。融点＞２４０’Ｃ１［α］Ｄ−＋９８．２°（Ｃ＝１、メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｆ、Ｃ４−１，７０Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ ５３，６８、Ｈ５，５６、Ｎ８．１６、Ｆｌｌ、０７、ＣＱ６．８９ 実測値：Ｃ５４，０８、Ｈ５，４６、Ｎ７．９０、Ｆｌｏ、６８、（Ｊ１６．９ ０ 実施例６６ （３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル） メチルニー１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−クロロ−４− （４−メトキシフェニル）−２Ｈ１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の 製造ニーＡ、（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−［（２−カルボキ ンフェニル）カルボキンＬ−６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ −１−ベンズアゼピン−２−オンジクロロメタン（ＬＯＯ＊の中、実施例６１の 手順により製せられた（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキ シ−６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン− ２−オンの懸濁液を撹拌しながら、トリエチルアミン（５，５５ｙ、５５ミリモ ル）のジクロロメタン（５０ｍの溶液、次いでジメチルアミノピリジン（１，Ｏ ｙ）および無水フタル酸（８，２ｙ、５５ミリモル）で処理する。固体はすみや かに溶解し、生成した溶液を室温で２時間撹拌する。混合物にＩＮ塩酸（８３ｍ のを少量づつ添加処理すると重い沈澱が生成する。３０分間冷却、撹拌後、生成 物を濾取し、水２５顧て（５回）洗い、乾燥して標記Ａ項の生成物（２２，５８ ９＞を得る。融点１６５〜１６７℃。アセトニトリルから再結晶後、この物質の 試料は２２０〜２２２℃で溶融する。
Ｂ、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−［（２−カルボキシ フェニル）カルボキシルコー６−クロロー４−（４−メトキシフェニル）−２８ −１−ベンズアゼピン−３２−オン−Ｓ−α−メチルベンジルアミン塩 メタ／−ル（２５０舷）中、（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−［ （２−カルボキシフェニル）カルボキシ］−６−クロロ−４−（４−メトキシフ ェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２２、１７９，４７，５ミリ モル）の懸濁液を撹拌しながら加温し、Ｓ−α−メチルベンジルアミン（５，８ ０ｐ、４７．５ミリモル）のメタノール５０酎溶液で処理する。混合物を加熱還 流し、生成した溶液から結晶の生成が始まる。室温で一夜放置後、結晶生成物を 濾取し、メタノールで（２０１（２Ｘ２回）洗い、乾燥して標記Ｂ化合物（１２ ，０３ｙ）を得る。融点１６０℃、［ａ］Ｄ＝　−１５，５°（ｃ＝１．０、酢 酸）。
Ｃ，（３Ｒ−シス）〜１．３．４．５−テトラヒドロー３−ヒドロキシ−６−ク ロロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 水酸化リチウム水和物（３，４０９，８１ミリモル）の水（１１３１（２）溶液 を撹拌しながらこれに、前項Ｂの化合物（１１，８５９，２０，５ミリモル）を 加える。この溶液をメタノール（ｌ１ｍｇ）で処理し、加熱還流する。重い沈澱 が分離する。この懸濁液を６０〜７０℃で１時間加熱し、水（１００ｇ＋ので希 釈し、冷やして２時間撹拌する。固体を濾取して水洗、乾燥し、無色固体として 標記Ｃ化合物（５，７６９）を得る。融点１９１〜１９３℃。［α］Ｄ＝＋８３ ．４°（ｃ＝１．０、酢酸）。
Ｄ、（３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イ ル）メチル］−１．３，４．５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−クロロ− ４−（４−メトキシフェニル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩 酸塩 実施例４３の記載に従って前項Ｃの化合物を処理し、この化合物から標記り項の 化合物を得る。融点１９６〜２００℃、［α］Ｄ＝＋８０．４°（ｃ＝１．０、 メタノール）。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ（２，Ｎ、Ｏ，−１，０６８，Ｏとして）計算値：Ｃ ５５，３８、Ｈ５，５６、Ｎ９．２３、Ｃ１２１５，５７実測値：　Ｃ５４，９ Ｂ、Ｈ５，１５、Ｎ８．８７、Ｃｌ２１５．９５実施例６７ ［３Ｒ−［１（Ｒ本）、３α、４α］コー３−アセチルオキシ−１，３，４゜５ −テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル’）−１−（２−ピロリジニルメ チル）−６−）リフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ 塩酸塩の製造ニー前項実施例４６に記載のようにＲ−１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−２−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］ピロリジンと （３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒトクー３−ヒドロキシ−４−（４− メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２ −オンを処理し、これらの化合物から標記化合物を得る。融点１５３〜１５７℃ 、［α］Ｄ＝＋　１０４．８＠（ｃ＝　１゜０１メタノール）。
元素分析（Ｃ＊ｓＨｔ、Ｎｔ０４Ｆｓ−ＨＣ（１・０．３２Ｈ＊Ｏとして）計算 値：Ｃ５７，８８、Ｈ５，５７、Ｎ５．４０、Ｃ１２６，８３、Ｆｌｏ、９９ 実測値：Ｃ５７，７８、Ｈ５，８９、Ｎ５．５０、Ｃｌ２６．８８、Ｆｌｏ、６ １ 国際調査報告

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩類［式中、Ｘは−ＣＨ２− または−Ｓ−；Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ−Ｙ３；Ｘ が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼Ｘが−Ｓ−であると き、Ｒ２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ３ およびＲ４はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール オキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカ ノイルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、フルオロ置換アルコキシ、 フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＹ１０ Ｙ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ・アリール、▲数式、化学式、 表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；ｎまたはｎ′は個 別に０、１、２もしくは３；ｍは０、１または２； Ｙ１およびＹ２は個別に水素またはアルキル、あるいはＹ１は水素、およびＹ２ はアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、 あるいはＹ１およびＹ２はこれらが結合する炭素原子と合して形成されるシクロ アルキル；Ｙ３は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アリールカルボ ニル、ヘテロアリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼；Ｙ ４およびＹ５はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ ル、（但しＹ４とＹ５の双方が存在するとき、その双方は水素ではなく、更にＹ ４とＹ５の双方が同一の炭素原子に結合しているとき、その双方のいずれも水素 でない）；Ｙ６およびＹ７はそれぞれ個別に水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールアルキル、あるいはＹ６およびＹ７はこれらが結合する窒素原子と 合して形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ ル； Ｙ８およびＹ９はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリー ル、あるいはＹ８およびＹ９はこれらが結合する窒素原子と合して形成されるピ ロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル； Ｙ１０およびＹ１１はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルカノイル、アリール カルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります ▼； Ｙ１２はヒドロキシ、アルコキジ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノま たはジアルキルアミノ； Ｙ１３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシ；Ｙ１４はヒドロキシ、ア ルコキシ、アリールオキシまたはアリールアルコキシ； を表わす］。
  2. ２．Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１が−Ｏ−Ｙ３である請求項１記載の化合物。
  4. ４．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  6. ６．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  7. ７．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  8. ８．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  9. ９．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
  10. １０．Ｒ３がメトキシまたはトリフルオロメチル、Ｒ４がその結合するフェニル 環の４位の位置に存在し、このＲ４がアルコキシである請求項１記載の化合物。
  11. １１．Ｒ４が４−メトキシである請求項１記載の化合物。
  12. １２．Ｒ３がメトキシまたはトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
  13. １３．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−３−（アセチルオキシ）−１， ３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリ ジニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２ −オンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
  14. １４．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニルメ チル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンま たはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
  15. １５．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−６−クロロ−１，３，４，５− テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピ ロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである請求項１記載 の化合物。
  16. １６．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−３−（アセチルオキシ）−６− クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１− （２−ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである請求 項１記載の化合物。
  17. １７．［３Ｒ−［１（２Ｓ＊），３α，４α］］−１−［（２−ジメチルアミノ ）−１−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ −４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物 。
  18. １８． （３（Ｒ）−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］− １，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル ）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性 体Ｂ）・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  19. １９． ［３（Ｒ）−［１（２Ｓ＊），３α，４α］］−１−［２−（ジメチルアミノ） −１−フェニルプロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ− ４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン（異性体Ａ）・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  20. ２０． ［３Ｒ−［１（Ｒ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３− ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）１−（３−ピロリジニル）−６−（ トリフルオロメチル）−２Ｈ１−ベンズアゼビン−２−オン・フマル酸（１：１ ）塩である請求項１記載の化合物。
  21. ２１． ［３Ｒ−［１（２Ｓ＊，４Ｒ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テトラヒ ドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［［４−（フェニ ルメトキシ）−２−ピロリジニル］メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２ Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  22. ２２．［３Ｒ−［１（２Ｓ＊，４Ｒ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テ トラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル）メ チル］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ− １−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  23. ２３．［３Ｒ−［１（２Ｓ＊，４Ｓ＊）３α，４α］］−１，３，４，５−テト ラヒドロ−３−ヒドロキシ−１−［（４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル）メチ ル］−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  24. ２４．（３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２− イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４− メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン −２−オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  25. ２５．［２Ｓ−［２α，３α，５（Ｒ＊）］］−３−（アセチルオキシ）−２， ３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロ リジニルメチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩 である請求項１記載の化合物。
  26. ２６．［２Ｓ−［２α，３α，５（Ｒ＊）］］−２，３−ジヒドロ−２−（４− メトキシフェニル）−３−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−５−（２− ピロリジニルメチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ塩 酸塩である請求項１記載の化合物。
  27. ２７．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−３−（アセチルオキシ）−１， ３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１ −（２−ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩 酸塩である請求項１記載の化合物。
  28. ２８．（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［（４，５−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４ −（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  29. ２９．（３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２− イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メトキ シ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ ノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  30. ３０．（３Ｒ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［（４，５−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２− オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  31. ３１．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３４，４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ −３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２− ピロリジニルメチル）−２Ｈ−１−べンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩であ る請求項１記載の化合物。
  32. ３２．［２Ｓ−［２α，３α，５（Ｒ＊）］］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ キシ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピロリジニル メチル）−１，５−ベンゾチアゼピン− ４（５Ｈ）−オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  33. ３３．（２Ｓ−シス）−５−［４， ５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−メトキ シ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼビン−４（５Ｈ）− オン・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  34. ３４．（２Ｓ−シス）−３−アセチルオキシ−５−［４，５−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−２−（ ４−メトキシフェニル）−１，５−べンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・モノ 塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  35. ３５．（シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−４− （４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ペンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 である請求項１記載の化合物。
  36. ３６．（シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチルスルフ ィニル−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ・モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  37. ３７．［３Ｒ−［１（Ｓ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−アゼチジニルメ チル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・ フマル酸（１：１）塩である請求項１記載の化合物。
  38. ３８．［３Ｒ−［１（Ｒ＊），３α，４α］］−１，３，４，５−テトラヒドロ −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−アゼチジニルメ チル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・ フマル酸（１：１）塩である請求項１記載の化合物。
  39. ３９．（３（Ｒ）−シス）−１−［（１−メチル−４，５−ジヒドローイミダゾ ール−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）− ６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである請求 項１記載の化合物。
  40. ４０．（３Ｒ−シス）−１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２− イル）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−クロロ −４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ 塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  41. ４１．［３Ｒ−［１（Ｒ＊），３α，４α］］−３−アセチルオキシ−１，３， ４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピロリジニ ルメチル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・ モノ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  42. ４２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩類［式中、Ｘは−ＣＨ２− または−Ｓ−；Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ−Ｙ３；Ｘ が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｘが−Ｓ−であると き、Ｒ２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ３ およびＲ４はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール オキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカ ノイルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、フルオロ置換アルコキシ、 フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＹ１０ Ｙ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ・アリール、▲数式、化学式、 表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；ｎまたはｎ′は個 別に０、１、２もしくは３；ｍは０、１または２； Ｙ１およびＹ２は個別に水素またはアルキル、あるいはＹ１は水素、およびＹ２ はアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、 あるいはＹ１およびＹ２はこれらが結合する炭素原子と合して形成されるシクロ アルキル；Ｙ３は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アリールカルボ ニル、ヘテロアリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼；Ｙ ４およびＹ５はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ ル、（但しＹ４とＹ５の双方が存在するとき、その双方が水素ではなく、更にＹ ４とＹ５の双方が同一の炭素原子に結合しているとき、その双方のいずれも水素 でない）；Ｙ６およびＹ７はそれぞれ個別に水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールアルキル、あるいはＹ６およびＹ７はこれらが結合する窒素原子と 合して形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ ル； Ｙ８およびＹ９はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリー ル、あるいはＹ８およびＹ９はこれらが結合する窒素原子と合して形成されるピ ロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル； Ｙ１０およびＹ１１はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルカノイル、アリール カルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります ▼； Ｙ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノま たはジアルキルアミノ； Ｙ１３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシ；Ｙ１４はヒドロキシ、ア ルコキシ、アリールオキシまたはアリールアルコキシ；を表わす］ の有効量を患者に投与することを特徴とする血管拡張剤で処置することができる 疾患を有する患者を処置する方法。
  43. ４３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩［式中、Ｒ１は▲数式、化 学式、表等があります▼または−Ｏ−Ｙ３；Ｒ２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリ ールオキシ、アリールアルコキシ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、 シアノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼ 、フルオロ置換アルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコ キシ、−ＮＯ２、−ＮＹ１０Ｙ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ・ アリール、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ ります▼；ｎは０、１、２または３； ｍは０、１または２； Ｙ１およびＹ２は個別に水素またはアルキル、あるいはＹ１は水素、およびＹ２ はアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、 あるいはＹ１およびＹ２はこれらが結合する炭素原子と合して形成されるシクロ アルキル；Ｙ３は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、アリールカルボ エル、ヘテロアリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼；Ｙ ４およびＹ５はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ ル、（但しＹ４とＹ５の双方が存在するとき、その双方は水素ではなく、更にＹ ４とＹ５の双方が同一の炭素原子に結合しているとき、その双方のいずれも水素 でない）；Ｙ６およびＹ７はそれぞれ個別に水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールアルキル、あるいはＹ６およびＹ７はこれらが結合する窒素原子と 合して形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニ ル； Ｙ８およびＹ９はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリー ル、あるいはＹ８およびＹ９はこれらが結合する窒素原子と合して形成されるピ ロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル； Ｙ１０およびＹ１１はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルカノイル、アリール カルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは▲数式、化学式、表等があります ▼； Ｙ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノま たはジアルキルアミノ； Ｙ１３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシ；を表わす］。
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