MC1119A1

MC1119A1 - Derives de l'isoquinoleine,leur preparation et medicaments contenant ces substances

Info

Publication number: MC1119A1
Application number: MC761222A
Authority: MC
Inventors: J Urwin; R Waich; N Dhar; J Stenlake; G Dewar
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1977-08-12
Also published as: CY1217A; IL51074A; CA1075241A; DE2655883A1; DD128320A5; DE2655883C2; IE44569L; SE434154B; FI61485B; MY8500287A; IE44569B1; AU506657B2; DK149751B; DK553676A; LU76355A1; NZ182847A; JPS5277069A; IL51074A0; NL178688C; AT365579B

Description

1

la présente invention concerne des composés hétérocycliques ayant d'intéressantes propriétés biologiques, la synthèse de ces corps et des compositions pharmaceutiques les contenant comme matières actives.

Oes composés hétérocycliques sont des dérivés de l*isoquinoléine doués de propriétés pharmacologiques qui les rendent utilisables comme agents de blocage neuromusculaire, souvent appelés aussi myorelaxants. De tels agents provoquent une paralysie des muscles squelettiques en intervenant dans le 10 processus de transmission neuro-humorale qui met en jeu l'acétyl-choline, et certains d'entre eux sont largement utilisés au cours d'interventions chirurgicales importantes.

en diminuant la dépolarisation de la plaque terminale motrice, 15 tandis que d'autres agissent en produisant une dépolarisation prolongée.

bre d'inconvénients. Ils ne sont pas antagonisés par les médicaments antioholinestérase , ces derniers pouvant même en fait 20 intensifier le processus de dépolarisation, et ils peuvent aussi donner lieu à des douleurs et crampes musculaires postopératoires, dues probablement à des contractions musculaires initiales ou fasciculations.

25 inhibent la dépolarisation, figurent la d-tubocurarine, la galla-mine et le pancuroniunu Les agents de blocage neuromusculaire de ce type sont aussi appelés agents du type concurrentiel car on pense qu'ils entrent en concurrence avec 1*acétylcholine au niveau de la plaque neuromusculaire terminale, en empêchant la 30 dépolarisation de celle-ci. L'effet d'ensemble de cette action concurrente est que le muscle reste à l'état de relaxation, et il se produit une paralysie flaccide. La d-tubocurarine, le pan-curonium et la gallamine entraînent une paralysie d'assez longue durée et la vitesse de récupération est toujours lente. Les 35 agents antioholinestérase que sont la néostigmine, 1'édrophonium et la physostigmine peuvent être utilisés contre les paralysies provoquées par la d-tubocurarinej, le pancuronium et la gallamine et ils sont très employés en anesthésie.

Certains myorelaxants agissent en inhibant ou

Mais les agents dépolarisants ont un certain nom-

Parmi les agents de blocage de l'autre type qui

Un grave inconvénient des agents de blocage concurrentiels est leur effet sur les mécanismes autonomes. La tubocurarine bloque les ganglions autonomes en provoquant brady-cardie et hypotension tandis que la gallamine et le pancuronium 5 donnent lieu à une vagoplégie., ce qui entraîne tachycardie et hypertension.

On voit qu'il serait intéressant de pouvoir disposer de puissants agents de blocage neuromusculaire qui associeraient certains des avantages des agents connus de chaque type 10 sans en avoir tous les inconvénients, et en particulier une séparation entre l'action paralysante neuromusculaire et les effets sur les mécanismes autonomes.

Certains dérivés de l1isoquinoléine sont connus pour exercer une action de blocage neuromusculaire, et parmi ces 15 substances une série de diesters,dont la structure est voisine de celle des composés selon la présente invention. Ces dérivés connus ont "une activité pharmacologique très variable" (J.M.Z. Gladych and E.P. Taylor, J. Chenu Soc. (1952), 1481-1487)»

et l'un de ces diesters, appelé ^-oxalo-laudonium, de formule A 20 ci-dessous, "paraît mériter un examen plus poussé" (R.T. Brittain et al., Brit. J. Pharmacol. (1961), 12» 116-123), malgré que "il est relativement peu puissant chez l'animal" et qu'il s'est montré par la suite "avoir une action trop faible chez les volontaires humains pour pouvoir être d'un intérêt quelconque en 25 anesthésie" (Gladych, p. 1483).

30

^ _ 0CHx

OfV

2X"

0CHx

3 (A)

La présente invention a pour objet des composés d'isoquinoléiniuïïi de formule générale I ci-après qui produisent une paralysie neuromusculaire par un mécanisme non dépolarisant

de durée relativement courte, avec un effet minimal sur les mécanismes cardiovasculaires et autonomes.

Dans la formule I :

Z1

2X~

1 2

Z et Z , qui peuvent être identiques ou différents,

représentent chacun un substituant méthy-lène-dioxy ou jusqu'à trois substituants méthoxy,

2 3

R et R3, identiques ou différents, sont chacun un radical alkyle en C^-C^, propényle-2 ou propynyle-2 ,

4 5

R et R , identiques ou différents, sont chacun un radical benzyle oh phénétyle dont le cycle benzénique peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, ou groupes alcoxy en C1-C3 °u méthylène-dioxy,

A et B, identiques ou différents, sont chacun un radical alkylène en 0^, C2 ou C^,

L représente une chaîne alkylène en Co-C10

1 2 1 2

ou un groupe -L .O.L -, L et L étant chacun un radical alkylène à deux atomes de carbone au moins et qui peuvent avoir à eux deux jusqu'à 11 atomes de carbone, et

X" représente un anion.

Les radicaux A et B auront de préférence au total au moins 4 atomes de carbone.

Des composés préférés de formule I sont ceux représentés par la formule générale II :

4

2X"

PTT fi

-N+

3 ch5-

(OCH3)y (OCH^)y.

(II)

dans laquelle y est l'entier 1, 2 ou 3» l'une au moins des positions 3» 4 et 5 ayant un groupe méthoxy, 10 n est un entier de 2 à 8, de préférence de 4 à

7, et

X" est un anion acceptable pour lés usages .

pharmaceutiques, par exemple un anion halo-génure, tel que iodure, bromure ou chlorure, 15 ou encore 1'anion sulfate ou un anion d'un acide organique comme 1'anion méthane-suifo-nate, benzène-suifonate, nitrobenzène-sulfo-nate ou naphtalène-sulfonate. Des sels de formule I non acceptables pour des usages 20 pharmaceutiques sont aussi compris dans la présente invention comme sels intermédiaires à partir desquels on peut obtenir des sels acceptables.

Des composés de formule II intéressants sont par 25 exemplei les suivants s sels de N,H',-diméthyl-N,N,-4,12-dioxa-3»11 -dioxopentadécy-lène-1,15-bis-tétraphydropapavérinium (n = 7 > (OMe)y « 3ï4-diméthoxy),

sels de NjU'-diméthyl-NjU'-^-jCj-dioxa-^jlO-dioxododécylène-30 1,12-bis-tétrahydropapavérinium

(n = 4 ; (OMe) » 3,4-diméthoxy),

v et des composés particulièrement préférés sont les suivants :

sels de NjN'-diméthyl-NjN'-^-jlO-dioxa-Jjl 1-dioxotridécylène-

1,13-bis-tétrahydropapavérinium

(n = 5» (OMe) = 3>4-diméthoxy), et n

5

sels de NjN'-diméthyl-ïrjN'-^-, 11-dioxa-3,12-dioxotétra-décylène-1,14-bis-tétrahydropapavérinium ( n « 6, (OMe) = 3,4-diméthoxy).

•7

Les composés àe formule I peuvent être synthétisés par toute méthode connue pour la préparation de corps ayant une structure chimique analogue, mais de préférence par quater-nisation de la "base tertiaire correspondante de formule III

z1 z2

10 ou encore d'un dérivé monoquaternaire de la base, dont l'un des atomes d'azote est quaternisé par R ou B3, selon le cas.

L'agent quaternisant peut être un ester réactif

ÇL ÇL O X

d'un alcool R OH, R étant le radical R ou Rp selon le cas. Si c'est la base qui est quaternisée, il faut naturellement au 15 moins deux équivalents molaires de l'ester, mais celui-ci sera de préférence utilisé en grand excès, tandis que si l'on quaternise un dérivé monoquaternaire de la base de formule III, on procédera avec au moins un équivalent molaire.

La réaction peut se faire sans solvant mais on 20 l'effectuera de préférence dans un solvant tel qu'un alcanol, par exemple le méthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène, un hydrocarbure chloré comme le chloroforme, une cétone aliphatique, par exemple l'acétone ou la méthyl-éthyl-cétone ou encore le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthyl-sulfoxy-25 de, 1'acétonitrile ou le diméthyl-formamide. On peut opérer jusqu'à la température de reflux et la réaction peut être exécutée le cas échéant sous pression et à l'abri de la lumière.

Des esters réactifs appropriés sont par exemple des halogénures tels que bromures ou iodures, ainsi que des 30 p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, benzènesulfonates, nitro-benzènesulfonates et naphtalênesuifonates. Si l'ester est désigné R^Y, Y sera dê préférence choisi pour apporter 1'anion 2~ au composé de formule I, mais si Y est différent, il peut être

*

6

échangé contre 1'anion X"" par de simples méthodes de métathèse comme une double décomposition, sur une colonne d'échange d'ions ou par des méthodes bien connues»

Les composés de formule I peuvent aussi être 5 préparés par partir d'un composé de formule IV

10

(IV)

par réaction avec un composé de formule V

G.COoOoLoO.CO.G1 (V)

I 7

G et G1, qui peuvent être identiques ou différents, étant des groupes pouvant réagir avec le composé IV, choisis parmi des groupes -C(J1) » 0HoJ^ et des esters réactifs d'un groupe -JoOH, J étant un radical alkylène en - C^, parmi J1 et , 20 l'un étant l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou le radical méthyle, G^ pouvant aussi être choisi parmi des groupes

25

x 5 p

B, R , R et Z ayant les mêmes significations que dans la formule Io

30 Pour préparer des composés symétriques de formule I, on peut faire réagir deux molécules d'un composé de formule IV avec une molécule d'un composé de formule V dans laquelle G a la même signification que G^ 0

Des esters réactifs appropriés du groupe -Jo0H 35 comprennent les halogénures, par exemple chlorures et bromures, ainsi que les méthanesulfonates, p-toluènesulfonates, benzènesulfonates et esters de l'acide sulfurique»

»

7

10

Les composés de formule I peuvent encore être préparés par formation du groupe ester dans la chaîne centrale comme stade final de la synthèse, par exemple par réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII

5

1 2

Q'oLOÇT

(VII)

12 -i-

Z , R et E ayant les mêmes significations que dans la formule I, L et J les mêmes significations que dans la formule V, 15 Q et étant des groupes fonctionnels ou des atomes réagissant p

ensemble en formant un groupe ester, et Q, éebant un groupe fonctionnel ou tin atome réagissant avec Q en formant un groupe ester ou un groupe

20

Des groupes Q appropriés sont le groupe carboxyle et l'halogénure d'acide ou l'anhydride correspondants ou encore un sel de groupe carboxyle, par exemple un sel de métal alcalin,

1 2

d'ammonium ou d'argent, et Q et Q peuvent être par exemple 30 chacun un groupe hydroxyle ou un halogène, La réaction peut parfois être avantageusement effectuée en présence d'un catalyseur, par exemple un catalyseur acide, ou d'un agent de condensation comme le dicyclohexyl-carbodiimide.

On peut aussi transestérifier un composé de 35 formule VI dans lequel Q est un groupe ester, par exemple le groupe méthoxycarbonyle, avec un alcool de formule VII,

étant alors un hydroxyle, en présence d'un catalyseur acide.

m

20

8

Les produits intermédiaires de formule III peuvent être commodément synthétisés par réactions d'un composé de formule VIII avec un composé de formule IX

GoGO.O.L.OoOOoG2

10

(VIII) (IX)

o

G et G , qui peuvent être identiques ou différents, étant choisis parmi des groupes -C(J1) « CHJ2 et des esters réactifs du groupe -J»0H, J, J^et J2 ayant les mêmes significations

2

15 que ci-dessus, G pouvant être aussi un groupe

B

B, et Z2 ayant toujours les mêmes significations que dans la formule Io

En particulier, les produits intermédiaires de 25 formule III dans lesquels parmi A et B, l'un au moins est un groupe -(GH^)g- facultativement substitué par un radical méthyle, sont facilement obtenus par une réaction de Michael entre un ester acrylique de formule IX et un composé de formule VIII, avantageusement à chaud, par exemple à des températures pouvant 30 s'élever jusqu'à 100°C, ou facultativement en présence d'un milieu liquide inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, à la température de reflux»

Un produit intermédiaire de formules V, VII ou IX 1 2 2

dans lequel G , Q ou G respectivement, comprend un groupe 35 isoquinoléinium, peut être préparé par réaction d'un composé approprié de formule, IV, VI ou VIII avec un excès d'un composé différent de formule. V, VII ou IX, respectivement, g\ Q2 ou G2

ne comprenant pas un groupe isoquinoléinium0

j^j/

Les composés de formule I ont 4- centres d'asymétrie, un à chacun des atomes d'azote et les autres à la position 1 de chacun des cycles de tétrahydro-isoquino 1 éine „

La stéréo—isomérie des composés de formule I 5 peut être en partie réglée par l'utilisation d'une matière de départ de formule VIII ayant une configuration stéréo-chimique définie, ce qui donne une base DD, LL ou méso de formule III.

Mais la quaternisation introduit les deux autres centres d'asymétrie et conduit en général à des composés qui sont des mélan-10 ges de stéréo-isomères. Tous les stéréo-isomères de formule I font cependant partie de la présente invention.

Les composés de formule I selom l'invention peuvent être présentés en formules pharmaceutiques pour l'administration par' la voie intraveineuse, formules qui peuvent être 15 des solutions aqueuses pouvant contenir des agents bactério-statiques, des antioxydants, des substances de tamponnage ou autres additifs pour usages pharmaceutiques. Ils peuvent aussi être administrés par d'autres voies parentérales, par exemple en solution, émulsion ou suspension dans un liquide ou Tin 20 mélange de liquides pharmaceutiquement acceptables, pouvant également contenir des agents bactériostatiques, des antioxydants, des substances de tamponnage, des épaississants, des agents de mise en suspension ou autres additifs pharmaceutiques. De telles formules sont présentées sous forme d'uni-25 tés de prises telles que ampoules ou systèmes d'injection pour un seul usage, ou encore sous des formes comprenant plusieurs doses, par exemple dans des flacons dont on peut prélever la dose voulue, toutes ces formules devant être rendues stériles. Les présents composés peuvent encore être présentés sous forme 30 de poudres sèches avec ou sans autres excipients à dissoudre ou à mettre en suspensions dans un milieu liquide juste avant l'emploi»

Une formule simple efc préférable est une solution aqueuse du corps actif, que l'on peut préparer par simple 35 dissolution dans de l'eau apyrogène préalablement stérilisée dans des'conditions aseptiques, et stérilisation de la solution»

Les présents composés peuvent donc être employés pour induire le blocage neuromusculaire chez l'animal, y compris l'homme. La dose varie avec le composé choisi et son état

10

de stéréo-isomérie, ainsi qu'avec la rapidité du début de paralysie que le médecin désire obtenir. Des doses appropriées pour une injection intraveineuse sont de 0,1 à 4- mg par kg de poids corporel du sujet, de préférence de 0,1 à 2 mg/kg et 5 avantageusement de 0,25 à 1 mg/kg. Ainsi, une unité de prise appropriée comprendra de 20 à 80 mg du corps actif de formule I, de préférence de 4-0 à 60 mg, et une solution injectable pourra en contenir avantageusement de 1 à 100 mg, de préférence de 10 à 50 mg et mieux encore de 20 à 50 mg, 10 Des doses supplémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir l'état de paralysie, suivant la durée de l'opération chirurgicale » Eu égard au mode d'administration préféré , les sels préférables de formule I sont ceux ayant une solubilité dans l'eau à la température ordinaire d'au moins 15 20 mg/ml.

Les propriétés pharmacologiques de deux des composés de formule X, comparées à celles du composé connu qu'est la gallamine, sont illustrées par les résultats donnés dans le tableau A ci-après, qui montrent les doses moyennes 20 par la voie intraveineuse nécessaires pour produire des degrés de paralysie de 50 % et 95 % (DP^q et respectivement) et un degré de vagoplégie de 50 % (DV^q) chez 4- ou 5 chats anesthésiés. L'absence de vagoplégie par les composés selon l'invention Nos 1c et 6c, à des doses paralysantes, est montrée 25 par le rapport DV^0/DP^0 Toutes les doses sont exprimées en mg du corps actif par kg de poids corporel,

TABLEAU A

Composé Nombre DP^Q DP^ DV^Q DV^Q/DP^0 DV^0/DP<^

chats

Gallamine

4

0,85

1 ,8

0,56

0,66

0,31

Composé 1c

5

0,11

0,22

3,7

35

17

Composé 6c

4-

0,092

0,16

2,7

31

17

35

Ainsi^ la présente invention comprend notamment :

(à) les composés de formules I, II et III telles que définies ci-dessus ainsi que les sels des composés de formule III, comprenant les dioxalates ;

5 (b) la préparation des composés de formule I par réaction d'une aminé tertiaire de formule III comportant au moins six des groupes voulus dans le composé d'ammonium diquaternaire cherché, avec un agent quaternisation qui apporte le groupe restant, et le cas échéant transformation du sel ainsi formé 10 en sel d'un autre anion,

(c) des formules pharmaceutiques comprenant un composé dfe formule I comme ingrédient actif avec un véhicule pour usages pharmaceutiques,

(d) la préparation des formules pharmaceutiques définies 15 en(c) par mélange du composé de formule I avec un véhicule pharmaceutique,

(e) l'utilisation des composés de formule I pour induire une paralysie neuromusculaire chez les mammifères y compris l'homme, par administration de ce composé, et cette invention

20 comprend en particulier :

(f) un composé de formule II dans lequel n est le nombre 4, 5» 6 ou 7,

(g) un composé de formule II dans lequel y et le nombre 2 et les groupes méthoxy occupent les positions 3 et 4,

1 p

25 (h) un composé de formule I dans lequel Z et Z représentent chacun deux substituante méthoxy liés à des atomes de carbone voisins,

1 2

(i) un composé de formule I dans lequel Z et Z représentent chacun deux substituants méthoxy occupant les positions 7 et 6, 30 et

12 4

(j) un composé de formule I dans lequel Z , R et R sont chacun identiques à Z^, R^ et R^, respectivemento

Les exemples suivants sont donnés pour décrire plus en détail la présente invention» Dans ces exemples : 35 "mésylate" est méthane-suifonate,

"bésylate" est benzène-suifonate,

"tosylate" est toluène-sulfonate et "naphsylate" est naphtalène-sulfonate»

12

EXEMPLE A :

Préparation injectable 1o On dissout 2,5 S du composé 1d dans 100 ml d'eau pour injection de la pharmacopée, on stérilise la solution par 5 filtration sur membrane filtrante à pores de 0,22 micron et on met la solution stérilisée dans des ampoules de 2 ml que l'on scelle asoptiquement, chaque ampoule donnant une dose de 50 mg du sel*

2o On prépare comme ci-dessus une solution du compo-

10 sé 1d que l'on stérilise par filtration puis que l'on met dans des ampoules de 2 ml, on lyophilise et on scelle les ampoules as eptiquement 0

Aussitôt avant l'emploi, on ouvre les ampoules et on redissout le composé dans 2 ml d'eau pour injection, ce qui 15 donne une solution injectable contenant une dose du sel de 50 mg EXEMPLE B :

Solution pour injection.

Composé 1d 2,5 g

Ohlorocrésol 10 mg

20 NaB^PO^ 20 mg

Eau pour injection (pharmacopée) pour 100 ml

On prépare une solution avec les matières ci-des-sus, on porte le pH à 4 avec de l'acide phosphorique dilué, on stérilise par filtration et on met la solution dans un fla-25 con stérilisé que l'on ferme aseptiquement avec un bouchon de caoutchouco

Les doses voulues peuvent être prélevées suivant les besoins à travers le bouchon»

EXEMPLE 1 î

30

35

On ajoute en une demi-heure, tout en agitant mécaniquement, 0,2 mole de chlorure d'acryloyle dans 60 ml de

t/ùy

13

benzène anhydre à un mélange de 0,1 mole de pentane-1,5 diol, 0,2 mole de triéthylamine et 0,1 g de pyrogallol dans 100 ml de benzène anhydre puis on ajoute encore environ 100 ml de benzœe anhydre et ensuite 10 ml de triéthylamine et on agite le mé-5 lange à 50°C pendant une demi-heure„ On sépare ensuite par filtration le chlorhydrate de triéthylamine formé et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse une matière huileuse jaune que l'on distille en présence d'une trace de p-méthoxy-phénol à l'abri de la lumière, ce qui donne 12,9 g, soit un rendement 10 de 61 %t de diacrylate<-1,5 de pentaméthylène,

P.E. 90-95°C/0,01 mmHgo

On agite au reflux pendant 48 heures, à l'abri de la lumière, une solution de 4,43 g de tétrahydropapavérine et de 1,30 S de diàcrylate-1,5 de pentaméthylène dans 13 ml 15 de benzène anhydre puis on élimine le solvant sous vide et on dissout dans 10 ml de chloroforme la matière huileuse rouge pâle restante,. On ajoute ensuite environ 400 ml d'éthér puis environ 500 ml d'une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther, ce qui donne un précipité blanc floculant que l'on 20 sépare par filtration, qu'on lave à l'éther et que l'on sèche» Deux cristallisations successives dans de l'éthanol donnent le dioxalate de N,N'-4,10-dioxa-3,11-dioxotride-cylène-1,13-bis-tétrahydropapavérine sous la forme d'une poudre blanche (3i5 S» rendement 51 PE 117 - 121°C)o 25 La base libre correspondante, c'est-à-dire la

NjN'-^jlO-dioxa-J,!1«dioxotride-cylène-1,13-bis-tétrahydro-papavérine (composé 1a), est obtenue par alcalinisation d'une solution aqueuse du dioxalate avec une solution de bicarbonate de sodium, puis extraction avec du toluène et évaporation du 30 solvant, ce qui laisse une matière huileuse visqueuse incolore.

On traite 0,5 g de la base très soigneusement séchée, dans 8 ml d'acétonytrile spectroscopiquement pur,

avec 8 ml d'iodure de méthyle à la température ordinaire pendant 22 heures, puis on ajoute goutte à goutte le mélange de 35 réaction filtré à environ 450 ml d.'éther anhydre filtré et agité mécaniquement, on sépare par filtration le précipité blanc floculant, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche sous vide sur P£°5 à 50°0, ce qui donne le diodure de

10-dioxa-3,11 -dioxo-tridécylène-1 ,13«=bis-tétrapapavéri-

14

nium (composé 1b : PF 143 - 148°C avec ramollissement à 138pC)o Suivant la même technique que ci-dessus, mais en remplaçant l'iodure de méthyle respectivement par le méthane suifonate de méthyle, le benzène suifonate de méthyle, le toluène 5 sulfonate de méthyle., le naphtalène-1-suifonate de méthyle et le naphtalène-2-sulfonate de méthyle, avec une durée de réaction de 48 heures au lieu de 22 heures, on a préparé les sels suivants î

(1c) Dimésylate de N,N$*«diméthyl-N,Nl,-4,10-dioxa-3,11-dioxo-10 tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium, poudre blanche fondant à 104 - 112°0,

(id) Dibésylate de NjU'-diméthyl-N,1^-4,10-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydroparavérinium, poudre d'un blanc sale fondant à 85 - 90°C et se ramollissant à 15 partir de 60°0,

(1e) Ditosylate de N,U'ï-diméthyl-N,Nï-4,10-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium, poudre blanche fondant à 70 - 90°0,

(if) Dinaphsylate-1 de NjN'-diméthyl-Î^N'-^j/IO^iôxa-20 3 » 11-dioxo-tridécylène-1,13-Ms-tétrahydropapavérinium, poudre jaune pâle fondant à 65 - 80°C, et

(1g) Dinaphsylate-2 de N1N,-diméthyl-NjN'-^jlO-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium, poudre blanche fondant à 60 - 80°Go 25 EXEMPLES 2 à 10 s

Par des méthodes analogues a celles décrites dans l'exemple 1 on a synthétisé par l'intermédiaire des oxalates correspondants, les bases tertiaires suivantes (2a à 15a) :

30 (2a) NjN'-^-jlO-dioxa^,! 1-dioxotridécylène-1 ,13-bis-D-

25 S

(-)-tétrahydropapavérine, huile visqueuse incolore, [aj^ *

(c, 1 ,/K)8 dans le chloroforme),

(3a) N,N*-4,10-dioxa-3,11-dioxotridécylène-1 ,13-bis-L-(+)-tétrahydropapavéttine, huile visqueuse incolore,

35 Cocl^p + 62,65° (c, 0,961 dans le chloroforme),

(4a) NjN1-7-méthyl-4,10-dioxa-3,11-dioxotride-cylène-1,13-1,13-kis-tétrahydropapavérine,

(5a) N,N*-4,10-dioxa-3,11-dioxatridécylène-1 ,13-bis-11,2' ,3' ^'-tétrahydro-ô* ,7,-diméthoxy-1-[2"-(3",4"-diméthoxy-40 phé'nyi)éthylJ.isoquinoléine9 huile visqueuse incolore,

15

(6a)M",N',-4,1 1-dioxa-3,12-dioxotététradécylène-1,14-bis-té trahydropapavérine ,

(7a) N,N,-4,9-dioxa-3,10-dioxododécylène-1,12-bis-(+)-tétrahydropapavérihe, matière solide incolore fondant à 5 44 - 46°G,

(8a) N,Iî,-4,9-dioxa-3,10-dioxododécylène-1 ,12-bis-D-(-)tétrahydropapavérine, matière solide incolore fondant à 4.7 - 49°G, Ca]p°- 70,6° (c, 0,395 dans le chloroforme),

(9a) N,F,-4,9-dioxa-3»10-dioxododécylène-1,12-bis-10 L-(+)-tétrahydropapavérine, matière solide incolore fondant à 48 - 50°C [a]^° + 71,2°(c,1,215 dans le chloroforme), (10a) K,N,-4,8-dioxa-3,9-dioxo-undécylène-1,11-bis-tétrahydropapavérine, matière solide incolore fondant à 46 - 48°0,

15 (11a) N,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxodécylène-1,10-bis-

[1•,2',3',4'-tétrahydro-6*,7*-diméthoxy-1-(3",4",5"-trimé-thoxy-benzyl)isoquinoléine3, matière solide incolore fondant à 46 - 47°Oo

(12a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodécylène-1,10-bisCll,2*,3g,4 20 tétrahydro-61,7*-diméthoxy-1 -(2M-bromo-4",5"-diméthoxybenzyl)-isoquinolène], matière solide incolore fondant à 65-67°0,

(13a) N,N*-4,7-dioxa-3,8-dioxodécylène-1,10-bisCl 1,2",3*,4*-tétrahydro-61,7»-diméthoxy-1 -(3",4H-méthylène-dioxybenzyl)isoquinoléinel, matière solide incolore fondant à 25 44 - 46°G,

(14a) N,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxadécylène-1,10-bis[1',2*,3* »4 tétrahydro-61,71-diméthoxy-1 -(3M,4"-dichlorobenzyl)isoquino-léinel, matière solide incolore fondant à 45 - 48°C et (15a) N,N1-4,7-dioxa-3,8-dioxodécylène-1,10-bis-30 [11,2*,3*,41-tétrahydro-6•,7'-diméthoxy-1—(2M,5"-diméthoxy-benzyl)isoquinoléine]', matière solide incolore fondant à 44 - 46°0,

à partir desqulles on a préparé les sels correspondants de formule I, 2b à 15b :

35 (2b) Dimésylate de NjN'-diméthyl-N^'-^^O-dioxa^,! 1-

dioxotr'idécylène-i, 13-bis -D- ( - )-té trahydropapavé rinium, PF 110 - 114°0 avec ramollissement à 95 - 97°0, - 41,67°

(c, 1,323 dans le chloroforme),

16

(3b) Dimésylate de NjIï'-diméthyl-NjlP-^jlO-dioxa^,! 1-dioxo-tridécylène-1 ,13-bis-L-(+)-tétrahydropapavérinium, PF 110-114°C avec ramollissement à 95 - 97°C, [a]^+ 40,26° (c, 1,016 dans le chloroforme),

5 (4b)Dimésylate de N,N*-7-méthyl-4,10-dioxa-3,11-dioxo-

tridécylène-1 ,13-bis-tétrahydropapavérinium, poudre blanche, PF 100,5 - 109°C,

(5b) Dimésylate de NjN'-diméthyl-NjN'-^IO-dioxa^il 1-dioxo-tridécylène-1,13-bia-^l',2',3*,4*-tétrahydro-6*,79-10 diméthoxy-1-[2-(3",4"-diméthoxyphényl)éthyl]isoquinoléinium^, PF 98 - 105°C,

(6b) Di-iodure de N,N'-diméthyl-N,1^-4,11-dioxa-3,12-dioxo-tétradécylène-1,14-bis-tétrahydropapavérinium,

PF 132-138°0,

15 (6c) Dimésylate de IT,N,-diméthyl-ir$r,-4, 1 l-dioxa-3,12-

dioxo-tétradécylène-1,14-bis-tétrahydropapavérinium,poudre blanche, PF 109-118°C,

(7b) Dimésylate dè N,N'-diméthyl-N,N,-4,9-dioxa-3,10-dioxo-dodécylène-1,12-bis (+) -tétrahydropapavérinium,

20 PF 91-115°-0,

(8b) Dimésylate de N,ïï,-diméthyl-N,N,-4,9-dioxa-3,10-dioxo-dodécylène-1,12-bis~D-(-)-tétrahydropapavérinium, PF 105-115°0, C<*]^8 - 51j18° (c, 1,105 dans le chloroforme), (9b) Dimésylate de N,N',-diméthyl-N,îr,-4,9-dioxa-3,10-25 dioxo-dodécylène-1 ,12-Vbis-L-(+)-tétrahydropapavérinium ,

PF 102-113°0, Ca]J8 + 50,28° (c, 1 ,093 dans le chlorofgrme), (10b) Dimésylate de NjN'-diméthyl-NjN'^jS-dioxa^^-dioxo-rundécylène-1,11-bis-tétrahydropapavérinium, matière solide blanche, PF 96*120°C,

30 (11b) Dimésylate de N,Nl-diméthyl-N,N,-4,7-dioxa-3»8-

dioxo-décylène-1,10-bis[1 ' ,2* ,3' ,4'-tétrahydro-6-,7*-diméthoxy-1 -(5" ,4",5"-triméthoxybenzyl)isoquinoléinium],

PF 123,138°0,

(12b) Dimésylate de N,ïï'l-diméthyl-N,N,-4,7-dioxa-3,8-35 dioxo-décylène-1,10-bisCl ',2',3',4*-tétrahydro-61,7'-diméthoxy-1-(2-bromo-4",5M-diméthoxybenzyl)isoquinoléiniumJ ?

PF 128-140°C,

17

(13b) Dimésylate de N,N,-diméthyl-N,N,-4,7-<3.ioxa-3,9-dioxo-décylène-1,10-bis[1 • ,2' ,3' ,4'-tétrahydro-61,71 -diméthoxy-1 -(3" ,4-"-méthylènedioxybenzyl)isoquinoléinium ] y PF 121-132°C,

dioxo-décylène-1 ,10-bis[11 ,2' ,3' ,4'-tétrahydro-6' ,7'-diméthoxy-1 -(3" ,4-M-dichlorobenzyl)isoquinoléinium],

PF 111-120°C, et

Cl5b) Dimésylate de N,N'-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3»8-10 dioxo-décylène-1,10-bis[1 1,2' ,3' ,4-'-tétrahydro-6' ,71 -diméthoxy-1-(2" ,5,,-<3.iméthoxybenzyl)isoquinoléinium] ,

PF 86-95°C.

EXEMPLE 16 :

15 bis-tétrahydropapavérine (Composé 16a), matière huileuse visqueuse, a été préparée par la méthode décrite dans 1!exemple 1.

ment séchée,dans 10 ml de chloroforme,avec 10 ml d'iodure de méthyle à la température ordinaire, pendant 22 heures, on filtre 20 le mélange de réaction et on l'ajoute goutte à goutte à environ 450 ml d'éther anhydre, filtré et mécaniquement agité, on sépare par filtration le précipité blanc formé qui flocule, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche sous vide sur P2O5 à 50°C, ce qui donne le di-iodure de N,N'-diméthyl-N,N'-4-,12-25 dioxa-3 » 13-dioxo-pentadécylène-1 ,15-bis-tétrahydropapavérinium, PP 114—123°C (Composé 16b).

EXEMPLES 17 à 23 :

En suivant la méthode décrite dans l'exemple 16» on a préparé les composés 17a à 23a : 30 (17a) N,N'-4,13-dioxa-3,14—dioxo-hexadécylène-1,16-bis-

tétrahydropapavérine, huile visqueuse,

(18a) N,lT*-4,7-d.ioxa-3,8-dioxo-décylène-1 ,10-bis-( + )-tétrahydropapavérine, matière solide incolore,

PP 4-7-4-9°C.

35 (19a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1,10-bis-

[1 • ,2' ;3' ,4-'~tétrahydro-1 '-(3" ,4-"-diméthoxybenzyl)-61 ,7'-méthy-lènedioxy-isoquinoléine], matière solide incolore,

(14-b) Dimésylate de N,N'-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3,8

La N»N'-4-,12-dioxa-3,13-dioxo-pentadécylène-1 ,15

On traite 0,5 g de cette substance très soigneuse-

PF 49-50°C

18

(20a) N,N'-4-,10-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-1,13-bis [1 1,2' ,3' ,4-'-tétrahydro-1 '-(3",4M-diméthoxybenzyl)-6' ,7'-méthylènedioxy-isoquinoléine] huile visqueuse incolore,

(21a) N,N'-4-,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1 ,10-bis-[1 1 ,2' ,3' » 5 4'-tétrahydro-6*,7'-diméthoxy-1'-benzyl-isoquinoléine], huile incolore,

(22a) N,Nl-4,7-clioxa-3,8-dioxo-décylène-1 ,10-bis-[1 ' ,2' ,3* , 4'-tétrahydro-6" ,7*-diméthoxy-1 •- 4-"-méthoxybenzyl)isoquinoléinéI, huile visqueuse incolore,

10 (23a) N,N,-4-,7»10-trioxa-3,11 èdioxo-tridécylène-1 ,13-bis-

tétrahydropapavérine,matière incolore semi-solide,

ainsi que les sels correspondants de formule I :

(17b) Di-iodure de N,N'-diméthyl-lï,N,-4-t13-dioxa-3,14--dioxo-hexadécylène-1,16-bis-tétrahydropapavérinium, 15 PP 119-123°0,

(18b) Di-iodure de N,N'-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1,10-bis-(+)-tétrahydropapavérinium,

PF 120-130°C,

(18c) Dimésylate de N,IT'-diméthyl-N,]!ï'-4,7-dioxa-3,8-20 dioxo-décylène-1,10-bis-(+)-tétrahydropapavérinium,

PF 99-108°0 (préparé par la méthode de l'exemple 1),

(19b) Di-iodure de N,N,-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3»8-dioxo-décylène-1 ,10-bis-[1 ' ,2' ,3',4-'-tétrahydro-1 8-(3",4"-diméthoxy-benzyl)-6',7'-méthylènedioxy-isoquinoléinium],

25 PF m-148?0,

(20b) Di-iodure de îr,U'-diméthyl-N,IT'-4,10-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-1,13-bis[1',2',3',4'-tétrahydro-1'-(3"»4"-diméthoxybenzyl)-6',71-méthylènedioxy-isoquinoléinium, PF 122-129°0,

30 (21b) Di-iodure de N,N'-diméthyl-N,N'-dioxa-3,8-dioxo-

décylène-1,10-bis(1',2',3',4'-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1'-benzyl-isoquinoléinium),

PF 141-145°0,

(22b) Di-iodure de N,lT'-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-35 décylène-1,10-bisC11,2',3*,4'-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1'-(4«-niéthoxybenzyl)isoquinoléinium], n//^

PF 14-3-150°C, et

19

(23b) Di-iodure de N,N'-diméthyl-N,N'-4,7»10-trioxa-3,l 1-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium,

PF 119-128°0o EXEMPLE 24 :

On a préparé par la méthode de 11 exemple 1, la N,ISr'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1 , lO-bis-D-(-)tétrahydro-papavérine base (composé 24a), substance solide incolore fondant à 47-49°o,Ca]^58,2° (c, 1,323 dans le chloroforme) , ainsi que le dimésylate correspondant de N,N'-diméthyl-N,lf'-4,7~dioxa-3,8-dioxo-décylène-1,lO-bis-D-(-)-tétrahydropapavérinium, PF 105-113°C, Ca]^1*5 - 55,9° (c, 0,948 dans le chloroforme),

appelé composé 24b.

On chauffe au reflux pendant 6 h dans 10 ml de benzène anhydre 0,58 g de la base avec 5 ml d'iodure de méthyle redistillé puis on dissout la matière solide précipitée dans du méthanol et on ajoute la solution goutte à goutte .à 50Q ml d'éther anhydre filtré et mécaniquement agité. On sépare par filtration la substance solide blanche floculante qui se forme, on la lave avec de l'éther anhydre et on la sèche sous vide sur P20^t cequi donne le di-iodure de N,N'-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-dé cy1ène-1,10»bis-D-(-)tétrahydropapavérinium, PF 122-125°0 "* ^8,9° (c» 1,208 dans le chloroforme) appelé

comp.osé 24c.

EXEMPLE 25 :

En suivant les procédés qui sont décrits dans l'exemple 24, on a préparé les composés suivants :

(25a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1 , 10-bis-L-(+)-tétrahydropapavérine, matière solide incolore,

PF 48-50°C, + 58,9° (c, 1,021 dans le chloroforme),

(25b) Dimésylate de NjIT'-diméthyl-N^'-^^-dioxa^^-dioxo-décylène-1,10-bis-L-(+)-tétrahydropapavérinium,

PF 105-114°C, + 56,4® (c, 1,140 dans le chloroforme), et

(25c) Di-iodure de NjN'-diméthyl-NjN'-^^-dioxa^jS-dioxo-décylène-1,10-bis-L-(+)-tétrahydropapavérinium,

PF 122-126°, Ca]2° + 48,1° (c, 1,105 dans le chloroforme). ^

20

EXEMPLE 26 :

/( GH2 ^2 *C0v0 ♦ ( CH2 ) 5.0. C0 o ( CH2 )2\

OCHr

OCH,

2T

On ajoute goutte à goutte 2,07 g de D-(+)-tétra-hydropapavérine dans du benzène anhydre à 7»66 g de diacrylate-10 1 ,5 de pentamé thylène dans du benzène anhydre on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures puis on évapore le solvant sous vide et on lave la matière huileuse restante trois fois avec de l'éther de pétrole (gamme d'ébullition 40 à 60°C), on dissout cette matière huileuse dans du benzène et on ajoute de l'éther 15 de pétrole pour la reprécipiter. Deux redissolutions dans du benzène avec reprécipitation au moyen d'éther de pétrole chaque fois donnent une masse huileusé brune de D-(-)-1-tétrahydro-papavérine-2Lyl-4,^0-dioxa-3»11~dioxo-tridécène-12, [a]^'^ -41,17° (cj 1,388 dans le chloroforme). Chromâtographie en couche mince, Polygram Sil G/UV 254.» dans un mélange 1 :1 d'étha-d'acétate d'éthyle s une seule tache Rf 0,56, "9 max s ~1 (ester 0=0) et 1650 cm"1 ( >C=CŒU).

20

25

30

35

nol et 1740 cm

On chauffe au reflux pendant 48 heures tout en agitant constamment, dans du benzène anhydre, 1,38 g de D-(-)-1-tétrahydropapavérine-2'-yl-4,10-dioxa-3,11 -dioxo-tridécène-12 &vec 0,847 g de L-(-)-tétrahydropapavérine , on évapore ensuite le solvant, on dissout la matière restante dans du chloroforme et on additionne la solution d'une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther anhydre. En recristallisant dans de l'é-thanol le précipité formé, on obtient le dioxalate de méso-N,N'-4,10-dioxa-3» 11-dioxo-tridécylène-1,13-bis—tétrahydropapavérine matière solide incolore fondant à 103-107°C , Ca]^ +0° (c, 1,183 dans l'eau).

Par la méthode décrite dans l'exemple 1 on a obtenu la base libre, la méso-N,N'-4,7-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-

//as

21

1,13-bis-tétrahydropapavérine, huile visqueuse incolore,

± 0° (°* 1*018 dans le chloroforme), et avec cette "base le dimésylate de méso-NjN'-diméthyl-l^N'-^IO-dioxa-J,! 1-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium, 5 PF 102-107° avec ramollissement à 97-99°0, [«3^° +0° (c, 0,935 dans le chloroforme)» Cette "base et ce sel sont appelés respectivement composés (26a) et (26b).

EXEMPLE 27 :

On a préparé les composés suivants en opérant 10 comme dans l'exemple 26 :

(27a) méso-lT,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1 ,10-bis-tétrahydropapavérine, matière solide gommeuse, et

(27b) dimésylate de méso-N,N,-diméthyl-N,N',-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1,10-bis-tétrahydropapavérinium,

15 PF 100-112°C, i ^c' 0»409 dans le chloroforme)•

EXEMPLE 28 :

On sature de bromure d'hydrogène gazeux, en 2 h, un mélange de 36 g de Y-butyrolactone et de 15»2 g de propane-1,3-diol à la température de 0,5°C, puis on abandonne à 0°C pen-20 dant 24- heures, on ajoute ensuite le mélange à 300 ml d'eau et on extrait deux fois avec chaque fois 100 ml de dibromure d'éthylène. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sôdium anhydre et évaporés, ce qui laisse une matière huileuse dont le composant distillable principal (envi-25 ron 50 g, ébullition 106-140°C/0,05 mmHg) est le 4-bromobutanoate de 3-bromo-propyle-1• Le résidu visqueux de la distillation est extrait avec de l'éther de pétrole (gamme d'ébullition 60-80°C) à trois reprises avec chaque fois 150 ml et les extraits réunis sont évaporés, ce qui laisse une matière huileuse incolore dont 30 le spectre infrarouge et le spectre r.m.n. montrent qu'il s'agit du bis-(4-bromobutanoate) de propane-1,3-diol.

A 1,8 g de ce composé dans 10 ml de toluène anhydre au reflux on ajoute 6,8 g de tétrahydropapavérine dans 50 ml de toluène, goutte à goutte en une demi-heure, puis on chauffe le 35 mélange au reflux pendant 18 h, on refroidit et on filtre pour séparer le bromhydrate de tétrahydropapavérine. On évapore le filtrat sous vide, on dissout la matière huileuse restante dans 10 ml de chloroforme et on ajoute environ 500 ml d'éther, puis

22

environ 500 ml d'une solution saturée d'acide oxalique dans de l'éther, ce qui donne un précipité floculant que l'on sépare par filtration, qu'on lave à l'éther et que l'on sèche. Deux cristallisations successives dans de l'éthanol donnent le dioxalate de N,N'-5,9-dioxa-4,10-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérine sous la forme d'une poudre blanche, PF 107-115°c.

Par les méthodes qui ont été décrites dans l'exemple 1, on a obtenu la base correspondante, c'est-à-dire la N,ITl-5,9-dioxa-4,lO-dioxo-tridécylène-1 ,13-bis-tétrahydropapavérine, huile visqueuse incolore»et le dimésylate de N,N'-diméthyl-N,N'-5,9-dioxa-4,10-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium, substance solide blanche fondant à 95-102°C, composés qui sont appelés composés (28a) et (28b) respectivement.

EXEMPLE 29 :

On traite 0,8 g de benzène-suifonate de 1,2,3*4— tétrahydro-2-(2-méthoxy-carbonyléthyl)-2'-méthylpapavérinium avec une solution de 67,5 mg de pentaméthylène-glycol et de 30 mg d'acide benzène-suifonique dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation des solvants on chauffe la matière restante pendant 24 h au bain marie sous pression réduite (environ 150 mmHg), et finalement on dissout le produit gommeux dans 25 ml d'acétone et on ajoute la solution à 250 ml d'éther bien agités.Le produit ainsi obtenu est -une poudre blanche un peu déliquescente, dont le chromâtogramme en couche mince est en accord avec la présence du composé (1d).

EXEMPLE 30 :

On prépare de la manière suivante le 3-méthyl-pentane-1,5-diol, substance utilisée pour la synthèse du composé 4a :

A 20 g d'hydrure de lithium et aluminium dans 150 ml d'éther anhydre, à la température de 0,5°C, on ajoute goutte à goutte 25 g d'anhydride 3-méthyl-glutarique dans 200 ml d'un mélange anhydre 1 : 1 d'éther et de tétrahydro-furanne, en une demi-heure et tout en agitant. Puis on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures, on refroidit ensuite à

23

0,5°C et on détruit le complexe et l'excès d'hydrure en ajoutant avec précaution. 25 ml d'eau, 18,5 i&l d'une solution. 5N d'hydroxyde de sodium puis 87,5 ml d'eau. On sépare ensuite les sels minéraux pa±? filtration, on élimine les solvants sous vide et on distille la matière huileuse restante, ce qui donne le 3-méthylpentane-1,5-diol (ébullition 110-112,5°0/ 0,7 mmHg).

demment identifiés sont données dans les tableaux suivants. Dans ces tableaux, les composés qui ne sont identifiés que par un numéro sont les oxalates des bases correspondantes elles-mêmes identifiées par le numéro et la lettre "a"» Par exemple, le composé (1) est le dioxalate de N,N'-4,10-dioxa-3,l1-dioxo-tridécylène-1 ,13-bis-tétrahydropapavérine.

D'autres caractéristiques des composés précé-

Tableau I î Analyse élément ail» e

Tableau II : Spectres infra-rouges

Tableau III: Spectres de résonance magnétique nucléaire et Rf obtenu par chroma-tographie en couche mince (Polygram Sil G/lTVgc^.» dans un mélange 1 : 1

d'éthanol et d'acétate d'éthyle,

avec visualisation par pulvérisation d ' iodoplatinate),

Composé

N°

T A B L Formule brute

C55H70N2°20

lb le ld le If ig

C53H72I2N2°12 C55H78N2°18S2 * 2H2° C65H82N2°18S2,H2° C67H86N2°18S2 * 2H2° C73H86N2°18S2 * 3H2° C73H86N2°18S2 * 2H2°

2

2b

C55H70N2°20*2H2° C55H78N2°18-2H2°

3

3b

4b 5b

6b

6c

7b

8

8b

C55H70N2°20-2H2° C55H78N2°18S2 * 2H2°

C56H80N2°18S2 * 2H2° C57H82N2°18S2 * 3H2°

C54H74I2N2°12-2H2°

C56H80N2°18S2-1H2°

C54H76N2°18S2 * 4H2°

C54H68N2°20*H2° C54H76N2°18S2*2H2°

C54H68N2°20,H2°

A U

(Analyse)

Calculé

%

Trouvé

%

Ç

H

N -

C

H

N

61 ,22

6,49

2,60

61,13

6,27

2,49

53,80

6,09

2,37

53,87

6,18

2,12

57,8

7,10

2,43

57,03

6,80

2,56

61,9

6,7

2,2

62,35

6,73

2,20

61,7

6,95

2,14

61,76

7,04

2,06

62,75

6,6

2,0

63,29

6,21

1,77

63,55

6,55

2,03

63,31

6,44

1,95

59,24

6,64

2,51

59,05

6,31

2,69

57,19

7,11

2,43

57,34

6,88

2,18

59,24

6,64

2,51

59,08

6,35

2,32

57,19

7,11

2,43

57,44

6,90

2,40

58,43

7,13

2,43

58,03

7,37

2,17

57,00

7,33

2,33

57,12

7,10

2,12

52,60

6,33

2,77

52,53

6,44

2,20

58,43

7,13

2,43

58,07

6,87

2,25

55,1

7,1

2,38

55,41

6,61

2,38

59,88

6,47

2,59

60,28

6,35

2,45

56,84

7,02

2,46

56,68

6,79

2,34

59,88

6,47

2,59

59,88

6,34

2,48

M

t

Composé

N°

TABLEAU Formule brute

9b C54H76N2°18S2*2H2°

l°b C53H74N2018S2*H2°

11b C54H76N2020S2.1.5H20

12b C52H70Br2N2°l8S2-2H2°

13b C50H64H2018S2-*-5H2°

14b C48H60C12N20l4S2-0-5H2°

15b C52H72N2018S2.2.5H20

16b C55H76I2N2°12

3.7b C56H78I2N2°12

18 C52H64N2°20-2H2°

18b C50H66I2N2°12

18c C52H72N2°18S2"3H2°

19b C48H58I2N2°12

20b C51H64I2N2°12

2ib c46h58i2n2o8.h2o

22b C48H62I2N2°10-H2°

23b C52H70I2N2°13

24 C52H64N2°2-H2°

24b C52H72N2°18S2'3H2°

24c C50H66N2I2

I (Analyse) Calculé %

(suite)

Trouvé %

ç.

_H

_N

iL

56,81

7,02

2,46

56,43

6,88

2,33

57,40

6,86

2,53

57,41

6,68

2,54

55,72

6,80

2,40

55,80

7,03

2,32

49,13

5,83

2,20

49,04

5,76

2,15

56,02

6,26

2,6

56,05

6,58

2,59

52,22

5,53

2,54

52,33

5,57

2,61

55,66

6,86

2,50

55,74

7,23

2,40

54,54

6,28

2,29

55,07

6,46

2,29

54,90

6,37

2,29

55,39

6,49

2,25

58,21

6,34

2,61

58,29

5,98

2,58

52,63

5,98

2,45

52,41

6,04

2,6

55,22

6,90

2,48

55,00

6,59

2,26

51,99

5,27

2,53

51,72

5,25

2,25

53,22

5,57

2,43

53,54

5,49

2,20

53,18

5,78 '

2,70

53,62

5,74

2,48

52,46

5,83

2,55

52,38

5,73

2,37

52,70

5,91 '

2,38

52,99

6,1

2,36

59,2

6,26

2,66

58,9

6,27

2,86

55,22

6,9

2,48

54,8

6,55

2,36

52,63

5,79

2,45

52,37

6,12

2,32

Composé

N°

TABLEAU Formule brute

25 25b 25c

26 26b

27 27b

28b

C52H64N2°2*H2° C52H72N2°18S2 * 3H2° C50H66I2N2°12

C55H70N2°2,H2° C55H78N2°8S2-2H2°

C52H64N2°20*H2° C52H72N2°18S2 * 3H2°

C55H78N2°18S2 * 3H2°

I (Analyse) Calculé %

(suite et fin)

Trouvé %

ç

H

N

Ç

H

N

59,2

6,26

2,66

58,9

6,27

2,86

55,22

6,9

2,48

55,56

6,58

2,32

52,6

5,79

2,45

52,46

6,04

2,28

60,22

6,57

2,55

60,54

6,52

2,54

57,19

7,11

2,43

57,06

7,54

2,47

59,20

6,26

2,66

59,67

6,01

2,84

55,22

6,9

2,48

55,43

6,72

2,37

56,33

7,16

56,08

7,18

N)

<3\

TABLEAU

II

Composé N

1

2950,

2840,

la

3010,

2940,

lb

2980,

2940,

4

2950,

2850,

4a

2900,

2810,

4b

2930,

2850,

5

2940,

2850,

5a

2930,

2820,

5b

2900,

2820,

6

2940,

2860,

6a

3000,

2950,

6b

2980,

2940,

7

2940,

2850,

7a

3000,

2940,

10

3000,

2870,

10a

3000,

2940,

10b

3000,

2950,

11

2940,

2850,

lia

2940,

2840,

11b

2940,

2850,

(Spectres dans l'infrarouge) Maxima cm ^

2610-2300, 1745, 1690, 1610, 1595, 2860, 1740, 1610, 1595, 1510 2830, 1740, 1620, 1600, 1510

1510

2630-2340, 1745, 1705, 1605, 1740, 1610, 1590, 1505 1745, 1620, 1600, 1515

2630 -2330, 1735, 1605, 1745, 1610,

1745, 1700, 1610, 1595

1600, 1515

1590, 1515

1595, 1510

2630-2300, 1750, 1700, 1610, 1590, 1510 2850, 1740, 1610, 1600, 1510 2830, 1745, 1610, 1600, 1510

2640-2330, 1745, 1680, 1610, 1600, 1510 2870, 1745, 1610, 1600, 1510

N3 -J

2650-2400, 1755, 1690, 1620, 1600, 2860, 1745, 1610, 1600, 1510 2830, 1740, 1620, 1600, 1510 2630-2310, 1745, 1705, 1605, 1595, 1745, 1605, 1600, 1510 1745, 1610, 1510

1515

1510

TABLEAU II (suite)

J

Composé N°

12

2940,

2850

12a

2940,

2850

12b

3000,

2940

13

2940,

2840

13a

2900,

2820

13b

3000,

2940

14

2950,

2840

14a

2910,

2800

14b

2990,

2940

15

2950,

2840

15a

2990,

2940

15b

3000,

2940

16

2940,

2860

16a

2980,

2900

16b

2970,

2880

17

2940,

2850

17a

2980,

2900

17b

2950,

2870

18

2970,

2900

18a

2920,

2900

18b

3000,

2900

18c

3010,

2900

(Spectres dans l'infrarouge)

Maxima cm ^

2620-2330, 1750, 1705, 1610, 1595, 1515

1750, 1610, 1505

2850, 1745, 1610, 1510

2640-2340, 1745, 1705, 1610, 1595, 1505

1745, 1610, 1510, 1500

2850, 1745, 1610, 1510, 1500

2630-2300, 1745, 1705, 1610, 1595, 1510

1745, 1610, 1510

2850, 1745, 1610, 1510

2600-2280, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510

2800, 1745, 1610, 1595, 1505, 1500, to

00

2850, 1745, 1610, 1510, 1505

2650-2340, 1750, 1710, 1615, 1590, 1515 1745, 1615, 1600, 1510 1750, 1615, 1600, 1515

2640-2310, 1750, 1715, 1615, 1595, 1515 1745, 1610, 1600, 1510 1745, 1610, 1510

2800-, 2650-2330, 1745, 1705, 1610, 1590, 1500 2800, 1740, 1610, 1590, 1505 2810, 1740, 1610, 1505 2800, 1610, 1595, 1505

Composé N°

TABLEAU II (suite

19

19b

20

20a 20b

21 21a 21b

22 22a 22b

23

23a

28

28a

28b

3460, 3000,

1590, 1510,

2990, 2940,

3430, 2930, 1490,

3,010, 2940,

3000, 2950,

2940, 2850,

2950, 2850,

3000, 2950,

2940, 2850,

3010, 2940,

3000, 2940,

3450, 3000,

1595, 1520

2960, 2860,

2940, 2880,

3000, 2880,

2940, 2810,

et fin) (Spectres dans l'infrarouge)

Maxima cm"-'-

2960, 2850, 2630-2330, 1760, 1715, 1600, 1490

2860, 1755, 1600, 1510, 1490

2850, 2640-2350, 1750, 1710, 1600, 1590,

2850, 1750, 1610, 1600, 1515, 1490

2870, 1750, 1600, 1510, 1490

2650-2300, 1740, 1705, 1610, 1590

1755, 1610, 1515

2850, 1745, 1610, 1510

2640-2320, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510

2850, 1750, 1610, 1595, 1510

2850, 1745, 1610, 1505

2950, 2860, 2650-2350, 1760, 1720, 1650,

M VD

1755, 1615, 1600, 1515

2650-2330, 1745, 1700, 1610, 1590, 1510 1740, 1615, 1600, 1520 1745-, 1610, 1600, 1515

TABLEAU

III

Composé Nc la

Rf

4a

5a

6a

0,6

(Spectres RMN) (p.p.m)

ô(CHCl3): 1,34-1,83 (6H, m, -(CH2)3), 2,26-3,44 (20H, m,

4 x ArCH2-, 4 x CH2.N, 2 x CH2.C00), 3,62 (6H, s, 2 x C7ArOCH3),

3,87 (18H, s, 6 x ArOCH3), 3,58-3,93 (2H, dd, 2 x ArCH.N),

3,97-4,16 (4H, m, 2 x C00CH2), 6,16 (2H, s, CgAr-H), 6,60-6,85

(8H, m, Ar-H).

ô(CDCl3): 0,90 (3H, d, CH3-CH), 1,32-1,91 (5H, m, CH2-CH-CH2),

2,23-3,39 (20H, m,4 x ArCH2, 4 x N-CH2, 2 x CH2C00), 3,56 (6H, s, 2 x C7ArOCH3) , 4,05 (4H, t, 2 x CH2C00), ça 4,31 \[2H, dd, 2 x CH-N), 6,07 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,54-6,77 (8H, m, Ar-H).

ô(CDCl3): 1,10-3,61 (30H, m, (CH2)3, 2 x CH-CH2, 4 x Ar-CH2,

4 x -N-CH2, 2 x CH2C00), 3,88 (6H, s, 2 x ArO-CH3), 3,90 (12H, s,

4 x ArO-CH3), 3,92 (6H, s, 2 x ArO-CH3), 3,58-4,21 (6H, m, 2 x CH-N, 2 x C0-0-C§2), 6,56 (2H, s, Ar-H), 6,63 (2H, s, Ar-H), 6,85 (6H,s,

Ar-H).

S(CHC13): 1,23-1,78 (8H, m, -(CH2)4-, 2,31-3,36 (20H, m, 4 xArCH2~, 4 x -CH2N, 2 x CH2C00), 3,66 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,82 (6H, s, 2 x ArOCiy, 3,86 (12H, s, 4 x ArOCHj), 3,61-3,95 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,98-4,14 (4H, m, 2 x C00CH2), 6,14 (2H, s, CgAr-H), 6,61-6,84 (8H, m, Ar-H).

u> O

TABLEAU III (suite)

Composé N° Rf (Spectres RMN) (p.p.m)

7a 0,6 ô(CDC13): 1,50-1,83 (4H, m, -(CH2)2-), 2,25-3,45 (20H, m, 4 x ArCH2>,

4 x CH2N, 2 x CH2C00), 3,65 (6H, s, 2 x C?ArOCH3), 3,88 (18H, s, 6 x ArOCH3), 3,58-3,91 (2H, dd, ArCHN), 3,96-4,24 (4H, m, 2 x C00CH2-) 6,17 (2H, s, CgAr-H), 6,59-6,87 (8H, m, Ar-H).

10a 0,6 ô(CDC13): 1,90 (2H, t, -CH2), 2,31-3,46 (20H, m, 4 x Ar-CH2-, 4 x CH2-N-,

2 x CH2C00), 3,65 (6H, s, 2 x C7Ar0CH3), 3,89 (18H, s, 6 x ArOCH-j) , 3,61-3,94 (2H, dd, ArCH.N), 4,14 (2H, t, 2 x C00CH2-), 6,16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,59-6,88 (8H, m, Ar-H).

lia 0,6 ô(CDCl3): 2,30-3,50 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2-N, 2 x CH2C00), 3,54

(6H, s, 2 x C?ArOCH3), 3,85 (24H, s, 8 x ArOCH3), 3,63-3,90 (2H, dd, ArCH.N), 4,25 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,14 (2H, s, 2 x CgArH), 6,38 (4H, s, Ar-H), 6,62 (2H, s, Ar-H).

12a 0,6 ô(CDCl3): 2,25-3,49 (20H, m, 4 x ArC§2, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,68

(6H, s, 2C7ArOCH3), 3,78 (6H, s, 2 x Ar0CH3), 3,87 (12H, s, 4 x Ar0CH3), 3,58-3,90 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,17 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,31 (2H, s, CgAr-H), 6,56-6,60 (4H, 2s, Ar-H),7,08 (2H, s, Ar-H).

13a 0,6 ô(CHC13): 2,25-3,45 (20H, m, 4 x ArCH2 , 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,70

(6H, s, 2 x C.ArOCH ), 3,85 (6H, s, 2.x C^ArOCH ), 3,60-3,91 (2H, dd, / —3 o —3

2 x ArCH.N), 4,25 (4H, s, 2 x COOCH2), 5,94 (4H, s, 2 x 0CH20), 6,23 (2H, s, CgAr-H), 6,60-6,71 (8H, m, Ar-H).

u>

Composé Ne

14a

15a

16a

17a

18a

(

0^

Rf

0,6

TABLEAU III (suite)

Spectres RMN) (p.p.m)

ô(CDC13): 2,22-3,38 (20H, m, 4 x ArCH2 , 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,75 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,87 (6H, s, 2 x CgArOCH3), 3,63-3,90 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,22 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,30 (2H, s, CgAr-H), 6,60 (2H, s, CcAr-H), 6,89-7,42 (6H, m, Ar-H).

D — —

Ô(CHC13) : 2,28-3,43 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2-N, 2 x CH2C00), 3,62 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,71 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,81 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,86 (6H, s, 2 x ArOC§3), 3,59-3,88 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,22 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,53-6,88 (8H, m, Ar-H)

ô(CDC13): 1,20-1,85 (10H, m,-(CH2)5-), 2,35-3,38 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00-), 3,67 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,85 (6H, s, ArOCH3), 3,88 (6H, s, ArOCH3), 3,91 (6H, s, ArOC§3), 3,59-3,96 (2H, dd, ArCH.N), 4,0-4,19 (4H, m, 2 x C00CH2"), 6,16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,60-6,86 (8H, m, Ar-H).

ô (CDC13) : 1,10-1,80 (12H, m, -(CH^g-), 2,31-3,33 (20H, m, 4 x ArCH2~, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,64 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,83 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,85 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,88 (6H, s, 2 x ArOC§3), 3,60-3,94 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,96-4,18 (4H, m, 2 x C00CH2~), 6,14 (2H, s,

CgAr-H), 6,56-6,84 (8H, m, Ar-H).

0,54 ô(CHCl3): 2,30-3,50 (20H, m, 4 x ArCH2~, 4 x CH2N, 2 x CH2C00), 3,64 (6H, s, 2 x C?ArOCH3), 3,85 (18H, s, 6 x ArOCH3), 3,70-4,11 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,22 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,13 (2H, s, 2 x CgAr-H),

6,54-6,80 (8H, m, Ar-H).

7/i

Composé N° Rf

TA B L E A U III

(Spectres RMN)

(suite) (p.p.m)

19a

20a

21a

22a

\

0,6 ô(CDC13)ï2,18-3,28 (20H, m, 4 x ArCH2~, 4 x CH2N, 2 x CH2C00-), 3,83 (6H, s, Ar0CH3) , 3,86 (6H, s,. ArOCHg) , 3,65-3,91 (2H, dd, 2 x ArCH.N) , 4,17 (4H, S, 2 x -C00CH2), 5,87 (4H, s, 2 x 0CH20), 6,34 (2H, s, 2 x CgArH), 6,53-6,84 (8H, m, Ar-H).

0,6 ô(CDC13)î 1,27-1,78 (6H, m,-(CH2)-3), 2,29-3,25 (20H, m, 4 x ArCH2~, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,87 (6H, s, Ar0CH3), 3,90 (6H, s, ArOCH3),

3,68-3,88 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,90-4,20 (4H, m, 2 x C00CH2), 5,91 (4H, s, 0CH20), 6,38 (2H, s, 2 x CgArH), 6,60-6,82 (8H, m, ArH).

0,6 <5(CDC13): 2,37-3,40 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,57 (6H, s, 2 x C?ArOCH3), 3,82 (6H, s, 2 x CgArOCH3), 3,82 (6H, s, 2 x CgArOCH-j) , 3,47-3,79 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,10 (4H, s, 2 x COOCH2) , 6,07 (2H, s, CgAr-H), 6,57 (2H, s, CgAr-H), 7,12-7,32 (10H, m, Ar-H).

0,6 ô(CDC13)ï2,29-3,45 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2COO) 3,62 (6H, m, s, 2 x C7ArOC§3), 3,78 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,86 (6H, s,

2 x ArOCH3), 3,54-3,86 (2H, dd, ArCH.N), 4,23 (4H, s, 2 x COOCH2) , 6,11 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,60 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,75-7,15 (8H, m, Ar-H) .

U)

u

Composé Nc

23a

Rf

0,6

25a

0,65

TABLEAU III (suite et fin) (Spectres RMN) (p.p.m)

<5(CDC13): 2,39-3,30 (20H, m, 4 x ArCH2~, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00) ,

3,59-3,85 (4H, m, 2 x -CH20), 3,67 (6H, s, C7ArOCH3), 3,86 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,88 (6H, s, 2 x ArOCHj), 3,91 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,70-3,98 (2H, dd, ArCH.N), 4,15-4,41 (4H, m, 2 x CH20C0), 6,19 (2H, s, CgAr-H), 6,61-6,85 (8H, m, Ar-H).

ô(CDCl3): 1,60-3,22 (26H, m, 4 x ArCH2, 4 x N-CH2, 3 x CH2-CH2-CH2, 2 x CH2-C0-0) , 3,65 (6H, s, 2 x C? Ar-O-CH-j) , 3,86 (18H, s, 6 x Ar-0-CH3) , 3,77-4,26 (6H, m, 2 x C0-0-CH2, 2 x Ar-CH-N), 6,14 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,56-6,80 (8H, m, Ar-H).

lu

35

Claims

REVENDICATIONS lo- Composés de formule générale

A.CO.O.L.O.CO.B

(I)

2X

10

15

20

25

30

dans laquelle .1

Z' et

Z2,

R et

R3,

R

et R5,

qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un substituant méthylène-dioxy ou jusqu'à trois substituants méthoxy,

identiques ou différents, sont chacun un radical alkyle en C^-C^, propényle-2 ou propynyle-2,

identiques ou différents, sont chacun un radical benzyle ou phénétyle dont le cycle benzénique peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, ûu groupes alcoxy en ou méthylène-dioxy,

identiques ou différents, sont chacun un radical alkylène en C^, C^ ou C^,

L représente une chaîne alkylène en

12 1 Cg-Cig ou un gioupe -L .O.L -, L et

O

L étant chacun un radical alkylène à

deux atomes de carbone au moins et qui peuvent avoir à eux deux jusqu'à 11

atomes de carbone, et

X~ représente un anion.

2.- Composé selon la revendication 1 dans lequel

2 3

À et B sont chacun un groupe -CBg.CHg-, R et Br sont chacun le radical méthyle, R4 et R^ sont chacun un radical mono-, di-

A et B,

36 1 2

ou tri-méthoxybenzyle, Z et Z représentent chacun deux groupes méthoxy occupant les positions 6 et 7 et L est un radical alkylène pouvant avoir de 2 à 8 atomes de carbone.

3.- Composé selon la revendication 1 ou 2, dans

4- S

5 lequel R et Tir sont chacun un radical 3»4- dimethoxybenzyle.

4.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel X~ est un anion acceptable pour des usages pharmaceutiques.

5.- Composé selon l'une quelconque des reven-10 dications 1 à 4, ayant une solubilité dans l'eau à la température ordinaire de 20 mg/ml ou plus.

6.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel 1*anion X~ est un anion chlorure, bromure ou iodure ou 1'anion d'un acide organique.

15 ?•- Composé selon la revendication 6, dans lequel X~" est l'anion méthane-sulfonate., benzèna-sulfonate, toluène-suifonate, nitrobenzène-sulfonate ou naphtalène-sulfo-nate.

8o- Composé selon la revendication 1, qui est

20 un sel de N,N'-diméthyl-N,IT,-7--iiiéthyl-4î10-dioxa-3>11 -dioxotridécylène-

1,13-bis-tétrahydropapavérinium, de NjN'-diméthyl-Njir'-^IO-dioxa^,! 1-dioxotridécylène-1 ,13-bis-[1',2',3',4'-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1-[2-(3"»4"-25 diméthoxyphényl)éthyl]isoquinoléinium],

de N»N'-diméthyl-lT,N'-4,8-dioxa-3,9-dioxo-undécylène-1 ,11-bis-

t étrahydropapavérinium , de N,N,-diméthyl-Iir,U',-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1,10-bis [1 ' ,2',3*»4'-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1-(3",4",5"-tri-30 méthoxybenzyl)isoquinoléinium],

de FjN'-diméthyl-NjN'^^-dioxa^jS-dioxo-décylène-l ,10-bis [1',2',3',4*-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1-(2-bromo-4",5"-diméthoxybenzyl)isoquinoléinium], de N,N,-diméthyl-]!T,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxodécylène-1 ,10-bis 35 C1'*2',3'»4*-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1(3",4"-méthylène-dioxybenzyl)ioquinoléinium], de N,N'-diméthyl-N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1,10-bis [1',2',3',4'-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1-(3",4"-dichloro-benzyl)isoquinoléinium],

37

de N,N'-diméthyl-N,ÏT'-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylène-1 ,10-bis [1 ',2',3' ,4*-tétrahydro-61,7'-diméthoxy-1-(2" ,5"-dimétho:xy-benzyl)isoquinoléinium],

de ÏT,N ' -diméthyl-N,N' -4,13-dioxa-3,14-dioxo-hexadécylène-1 ,16-5 bis-tétrahydropapavérinium,

de n,N,-diméthyl-N,îr,-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylèiie-1,10-bis-

(+)-tétrahydropapavérinium, de ïï,N,-diméthyl-N,IT,-4,7-dioxa-3î8-dioxo-décyl-ne-1,10-bis-(+)-tétrahydropapavérinium, 10 de N,N,-diméthyl-lT,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxo-décylèiie-1 ,10-bis-[1 ' ,2' ,3* »4'-tétrahydro-1 '-(3",4"-diméthoxybenzyl)-6' ,7'-méthylènedioxy-isoquinoléinium], de N,N,-diméthyl-N,ITl'-4,10-dioxa-3,11 -dioxo-tridécylène-1,13-bis[1',2' ,3',4'-tétrahydro-11-(3",4"-diméthoxybenzyl)-6',7' 15 méthylènedioxy-isoquinoléinium],

de NjN'-diméthyl-NjN'-dioxa^jS-dioxo-décylène-l,10-bis (1',2' 31»4*-tétrahydro-6',7*-diméthoxy-1'-benzylisoquinoléinium), de N,IT'-diméthyl-N,lT,-4,7-â.ioxa-3,8-dioxo-décylène-1 ,10-bis-[1',2',3',4'-tétrahydro-6',7'-diméthoxy-1,-(4"-méthoxyben-20 zyl)isoquinoléinium],

de FjlT'-diméthyl-NjIT'-^^jlO-trioxa^,! 1-dioxo-tridécylène-1 ,1

bis-tétrahydropapavérinium, de méso-N^'-diméthyl-NjN'-^^-dioxa^^-dioxo-décylène-l ,10-bis-tétrahydropapavérinium, ou 25 de N,IT'-diméthyl-N,N,-5»9-dioxa-4,10-dioxo-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium .

9.- Composé selon la revendication 1, qui est un sel de N,N,-diméthyl-IT,lT'-4,9-dioxa-3,10-dioxo-dodécylène-1 ,12-bis 30 (+)-tétrahydropapavérinium,

de N,N'-diméthyl-N,N,-4,12-dioxa-3,13-dioxo-pentadécylène-1 » 15-bis-tétrahydropapavérinium, ou de Njir'-diméthyl-NjlT'-^,! 1-dioxa-3,l2-dioxo-tétradécylène-1 ,14 bis-tétrahydropapavérinium.

35 10.- Composé xelon la revendication 1, qui est un sel de N,N'-diméthyl-N,ÎT,-4,10-":l.ioxa-3,1 1-dioxo-tridécylène-1 ,13-bis-tétrahydropapavérinium,

38

de NjN'-diméthyl-lTjN'-^IO-dtoxa^, 11 -dioxo-tridécylène-bis-

D-(-)-tétrahydropapavérinium, de N,N'-diméthyl-NjN'-4,10-dioxa-3,11-dioxo-tridécylène-1,13-

bis-L-C+)-tétrahydrôpapavérinium, ou de méso-N^^-dlméthyl-NjN.'-^ïlO-dioxo^,! 1-tridécylène-1,13-bis-tétrahydropapavérinium.

11.- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous la forme d'une poudre sèche.

12.- Médicament comprenant un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel X~" est un anion acceptable pour un usage pharmaceutique, associé avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.

13*- Médicament selon la revendication 12, dans lequel le véhicule est un liquide.

14-,,- Médicament selon la revendication 12, sous la forme d'une solution injectable.

1J.- Médicament selon la revendication 12,

sous forme d'unités de prise.

ORIGINAL comprenent 59 femillets sans renvoi ni mot nul ni mot ajouté

Monaco le 9 Décembre 197^