MC1317A1 - Derives de l'uree - Google Patents

Derives de l'uree

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MC1317A1
MC1317A1 MC801437A MC1437A MC1317A1 MC 1317 A1 MC1317 A1 MC 1317A1 MC 801437 A MC801437 A MC 801437A MC 1437 A MC1437 A MC 1437A MC 1317 A1 MC1317 A1 MC 1317A1
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MC
Monaco
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isocyanatothiophene
formula
urea
thienyl
creatinine
Prior art date
Application number
MC801437A
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Inventor
W Hunkeler
E Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

1
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'urée. Elle concerne spécialement des 1-(1-méthyl-4-oxo-2-imidazoline-2-yl) -3-thiényl-urées de formule générale i>
CH3
NH—C NHR
N 0
N. n
10 dans laquelle R représente un groupe 2-thiényle, 3-thié-
nyle ou 5-halogèno-3-thiënyle.
Les composés répondant à la formule I ci-dessus peuvent également exister sous la forme tautomère de formule générale
15 <rH3
rN\_ » la
I \=N—C — NHR Ia
H
20 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus.
L'expression "halogène" utilisée dans cette description s'applique aux quatre halogènes fluor, ch.lore, bromé et iode, le chlore et le brome étant préférés ? le chlore est le plus apprécié.
25 L'invention a pour objet les dérivés d'urée de formule I ci-dessus, leur préparation et les produits intermédiaires de leur préparation, des médicaments contenant un dérivé d'urée de formule I ci-dessus
S
2
et la préparation de ces médicaments ainsi que l'utilisation d'un dérivé d'urée de formule I ci-dessus dans la thérapeutique et la prophylaxie des maladies.
Les dérivés d'urée répondant à la formule I ci-dessus peuvent être préparés conformément à l'invention par réaction de la créatinine de formule
CH,
I J
10 // ^NH2 11
avec un isocyanatothiophène répondant à la formule
OCN-R m dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus.
15 La créatinine répondant à la. formule II
ci-dessus est mise à réagir selon des techniques connues avec un isocyanatothiophène de formule III. Pour cette réaction, on opère avantageusement avec des quantités à peu près équimoléculaires des deux composants 20 de départ. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique polaire aprotonique inerte anhydre. Comme exemples de solvants appropriés, on citera des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, 1'héxaméthyl-25 phosphorotriamide et les solvants analogues. Lorsque la réaction est terminée, le produit est précipité par addition d'eau froide au mélange de réaction. Le produit brut peut ensuite être purifié par recristallisation dans un solvant.
30 La créatinine de formule II ci-dessus utilisée comme composant de départ est un composé connu. Parmi les composés répondant à la formule III ci-dessus, le 2-isocyanatothiophène est connu mais les autres composés sont nouveaux et constituent également un objet 35 de la présente invention. Les 3-isocyanatothiophënes,
h
composes nouveaux, peuvent être préparés par un mode opératoire analogue à celui servant à la préparation du 2-isocyanatothiophène connu, en partant avantageusement d'un acide thiophène-3-carboxylique qu'on convertit de manière connue en soi en un dérivé réactif, par exemple le chlorure d'acide correspondant, lequel est également converti de manière connue en coi, par réaction avec 1'azothydrate de sodium et chauffage subséquent, en le 3-isocyanatothiophène recherché, les dérivés réactifs, par exemple les chlorures d'acides, et les azides obtenus en produits intermédiaires n'étant pas nécessairement isolés. Même le 3-isocyana-tothiophène ne demande pas à être isolé avant sa conversion en le dérivé d'urée correspondant de formule I ci-dessus. Les acides thiophène-3-carboxyliques sont des composés connus.
Les dérivés d'urée répondant à la formule I sont des médicaments de valeùr et peuvent être utilisés en particulier en tant qu'anxiolytiques. Les composés de formule I ci-dessus n'ont qu'une très faible toxicité et on a constaté qu'ils possédaient une activité anxiolytique très sélective, non accompagnée des propriétés de relaxation musculaire et de sédation rencontrées normalement dans les anxiolytiques. L'activité anxiolytique a été mise en évidence expérimentalement dans un essai sur animaux décrit ci-après.
Le dispositif d'essai est un appareil à distributeur de pilules de nourriture par pression sur me touché, dit "Skinnerbox".
Pendant 3 essais préalables d'1 heure (3 jours différents) des rats Fullinsdorf femelles privés de nourriture (SPF, 190-230 g) sont entraînés à presser sur la touche du distributeur à pilules de nourriture pour obtenir des pilules de nourriture de 45 mg chacune (chaque pression sur la touche provoque la'délivrance
■V)
4
de nourriture) ; au troisième essai préalable, les rats ont pris une cadence de 150 à 200 manoeuvres de la touche à l'heure.
Dans un quatrième essai préalable, 5 chacune des délivrances de nourriture provoquée par la pression sur la touché est accompagnée d'un court choc électrique sur le pied (1,0 mA). Les rats confrontés à cette situation de conflit manoeuvrent encore au début de 5 à 10 fois environ la touche puis cessent complè-10 tement, par peur.
Dans un cinquième essai préalable, les rats peuvent à nouveau presser sur la touche du distributeur de pilules nutritives sans choc sur le pied, et ils retrouvent la cadence de 150( à 200 manoeuvres de la 15 touche à l'heure.
Pour un sixième essai préalable, on procède à une sélection des animaux d'expérience. Une demi-heure avant le début de cet essai préalable, on administre aux animaux, par voie perorale, 10 mg/kg de 20 Chlordiazepoxid ; chacune des délivrances de nourriture est à nouveau accompagnée d'un choc sur le pied (conflit) . Seuls les rats qui, dans cet essai préalable, atteignent une cadence de 20 à 50 manoeuvres de la touche (comparer avec les 5 à 10 manoeuvres dans le 25 quatrième essai préalable) sont conservés comme animaux d'expérience appropriés pour l'étude d'anxiolytiques potentiels. Le taux d'élimination dans cet essai préla-ble est de 5%.
Dans l'essai principal, pour l'étude de 30 l'anxiolytique potentiel, on utilise en règle générale
8 rats par substance et par dose. Il n'est pas nécessaire d'utiliser un groupe d'animaux témoins non traités car chacun des animaux constitue son propre témoin. Les substances comparatives qui sont en solution ou en 35 suspension dans un mélange de 10 ml d'eau distillée et
S
2 gouttes de Tween 80, sont administrées aux animaux à l'aide d'une sonde gastrique 1/2 heure avant l'essai principal d'1 heure. Durant ce dernier essai, au cours duquel chacune des pressions sur la touche provoque à la fois la délivrance de nourriture et le choc sur le pied (conflit), on note le nombre des manoeuvres de la touche à l'heure.
significative est déterminée par le test de Wilcoxon (comparaison de paires) : on compare directement le nombre des manoeuvres de la touche dans l'essai principal (choc sur le pied, après traitement par la substance soumise à l'essai) avec le nombre des manoeuvres de la touche dans l'essai témoin-(choc sur le pied, après traitement par une solution de chlorure de sodium).
dose présentant une activité anxiolytique significative pour la 1-(5-chloro-3-thiényl)-3-(l-méthyl-4-oxo-2-imida-zoline-2-yl)-urée, la 1-(l-méthyl-4-oxo-2-imidazoline-2-yl)-3-(3-thiényl)-urée et la 1-(l-méthyl-4-oxo-2-imi-dazoline-2-yl)-3-(2-thiényl)-urée est respectivement de 3 mg/kg, 10 mg/kg et 30 mg/kg.
tués, dans l'électrochoc maximal et minimal, dans l'essai sur tige rotative, dans l'essai à la cheminée, dans l'essai à 1'anti-pentétrazol et dans l'essai à l'acide 3-mercaptopropionique (tous sur souris) ne manifestent aucune activité à une dose inférieure à 300 mg/kg ; le composé chloré en position 5- présente à l'électrochoc maximal une supérieure à 100 mg/kg et à l'essai à
l'acide 3-mercaptopropionique une DE5Q de 76 mg/kg,
alors que ce composé, à l'essai sur tige rotative, à l'essai à la cheminée et à l'essai à 1'anti-pentétrazol, ne manifeste pas non plus d'activité aux doses inférieures à. 300 mg/kg. Les essais mentionnés ci-dessus consti-
La première dose ayant une activité
Dans l'essai décrit ci-dessus, la première
Par contre les deux composés non substi-
6
10
15
20
25
30
tuent des méthodes classiques et bien connues pour la détermination de l'activité de sédation et de relaxation musculaire.
Les dérivés d'urée répondant à la formule I ci-dessus peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut également les administrer par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections.
Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut mélanger les"dérivés d'urée de formule I ci-dessus avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmaceutique. Parmi ces excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure le lactose, l'amidon de maïs et ses dérivés, le talc, 1'acide stéarique et ses sels, etc.
Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols liquides et semi-solides, etc.
Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions et de sirops sont par exemple l'eau des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, et les excipients analogues.
tions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, les huiles végétales,
Les excipients qui conviennent pour les solu etc.
Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, les cires, les matières grasses, les polyols liquides ou semi-solides et excipients analogues.
En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent en outre contenir d'autres substances ayant une activité thérapeutique .
Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir d'environ 0,5 à 50 et de préférence de 1 à 30 mg d'un composé de formule I ci-dessus. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté aux circonstances particulières dans chaque cas. En général, pour une administration orale, on peut envisager une posologie quotidienne d'environ 0,01 à 2 mg/kg. Ces doses doivent simplement être considérées comme des exemples ; le dosage spécifique doit être adapté aux besoins particuliers dans chaque cas.
Dans les exemples qui suivent et qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée, toutes les indications de température s'entendent en degrés Celsius.
Exemple 1
On agite d'abord pendant 2 heures à température ambiante puis pendant 1 heure 30 à 55°C une suspension de 3,20 g (25,6 millimoles) de 2-isocyanato-thiophène et 2,90 g (25,6 millimoles) de créatinine dans 25 ml de diméthylformàmide anhydre. On coule ensuite le mélange de réaction dans l'eau et on filtre les cris-
8
taux qui se sont formés. La recristallisation du résidu dans 1'acétonitrile donne la l-(l-méthyl-4-oxo-2-imida-zoline-2-yl)-3-(2-thiényl)-urée pure qui fond à 191-193°C (déc.).
5 Exemple 2
On agite d'abord pendant 2 heures à température ambiante puis pendant 3 heures à 90°C une suspension de 2,20-g (17,6 millimoles) de 3-isôcyanatothio-phène et 2,03 g (17,6 millimoles) de créatinine dans 10 20 ml de diméthylformamide anhydre. On coule ensuite le mélange de réaction dans l'eau et on filtre les cristaux qui se sont formés. Lâ recristallisation du résidu dans l'acétone donne la l-(l-méthyl-4-oxo-2-imidazoline-2-yl)-3-(3-thiényl)-urée pure qui fond à 15 199-201°C en se décomposant.
Le 3-isocyanatothiophène utilisé comme composant de départ peut être préparé de la manière suivante î
on chauffe au reflux pendant 1 heure 21, 1 g 2o (165 millimoles) d'acide thiophène-3-carboxylique avec 36 ml (495 millimoles) de chlorure de thionyle. On élimine ensuite l'excès de chlorure de thionyle à 1'évaporateur rotatif sous vide. La distillation du résidu sous le vide de la trompe à eau donne le chloru-25 re de l'acide thiophène-3-carboxylique bouillant à 72-74°C/14,3 mbar. -
on dissout 22,56 g (154 millimoles) de chlorure de l'acide thiophèné-3-carboxylique dans 400 ml d'acétone, on refroidit à -5°C et on ajoute goutte à 30 goutte, à cette température,'une solution de 11,0 g
(164 millimoles) d'azide"""- " de sodium dans 30 ml d'eau. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 1 heure à 0°C. On ajoute alors 1 litre d'eau, on extrait au toluène à plusieurs reprises et on lave les extraits 35 toluéniques combinés à l'eau. On sèche les extraits
9
toluéniques combinés sur sulfate de magnésium et on chauffe la solution pendant 2 heures au reflux. On évapore le solvant à une température maximale de 30°C sous une pression de 19,5 mbar à 1•évaporateur rotatif.
5 La distillation du résidu sous le vide de la trompe à
eau donne le 3-isocyanatothiophène bouillant à 45-46°C/ 14,3 mbar.
Exemple 3
On chauffe au reflux pendant 3 heures en 10 atmosphère d'azote une solution de 15 g (80 millimoles) d'azide de l'acide 5-chlorothiophène-3-carboxylique dans 155 ml de dioxanne absolu. Au mélange de réaction qui contient du 5-chloro-3-isocyanatothiophène, on ajoute 9,33 g (82,5 millimoles) de créatinine et on 15 agite en atmosphère d'azote pendant 3 heures à 95°C.
On évapore ensuite le dioxanne jusqu'à volume résiduel de 20 ml, on ajoute au résidu 150 ml d'eau et on agite 30 mn à température ambiante. On filtre le produit qui a cristallisé et on recristallise à deux reprises dans 20 l'acétone en traitant par le charbon actif ; on obtient la l-(5-chloro-3-thiényl)-3-(l-méthyl-4-oxo-2-imidazo-line-2-yl)-urée fondant à 190-191°C.
L'azide de l'acide 5-chlorothiophène-3-carbo-xylique utilisé comme composant de départ peut être 25 préparé de la manière suivante :
on dissout 15 g (92,3 millimoles) d'acide 5-chlorothiophène-3-carbôxyliqùe dans 70 ml d'acétone anhydre, on ajoute 9,7 g (95,9 millimoles) $e-. triéthy-lamine et on refroidit à 0°C.-,ûn ajoute ensuite, goutte à goutte
30 15 g (0,14 mole) de chloroformiate d'éthyle et on agite encore 1/2 heure à 0°C. On ajoute ensuite également à 0°C, goutte à goutte', 9,3 g (0,14 mole) d'azide- ~ - - -dè sodium dans 24 ml d'eau et on poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant 1 heure à 0°C. On filtre 35 le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on le
10
lave à l'acétone. On concentre le filtrat jusqu'à séparation de phases. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à trois reprises avec 100 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On sèche les extraits organiques combinés et on les évapore à sec à une température maximum de bain de 30°C. La recristallisation du résidu dans le n-hexane donne l'azide de l'acide 5-chlorothiophène-3-carboxylique pur fondant à 54°C.
Exemple A
Préparation de capsules
Pour une capsule
1-(1-méthyl-4-oxo-2-imidazoline-
2-yl)-3-(3-thiényl)-urée 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 30 mg talc ' 5 mg contenu total de la capsule 210 mg On passe d'abord la substance active, le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur puis dans une machine à broyer. On ramène le produit au mélangeur, on ajoute le talc et on mélange avec soin. Le mélange est introduit à la machine dans les capsules de gélatine dure.
Exemple B
Préparation de comprimés
Pour un comprimé
1-(l-méthyl-4-oxo-2-imidazoline-
2-yl)-3-(3-thiényl)-urée 10,0 mg lactose . 129,0 mg amidon de maïs 50,0 mg amidon de maïs gélatinisé 8,0 mg stéarate de calcium 3,0 mg poids total 200,0 mg
11
On mélange intimement la substance active, le lactose, l'amidon de'maïs et l'amidon de maïs géla-tinisé. On fait ensuite passer le mélange dans une machine à broyer puis on forme une pâte épaisse par humidification à l'eau. On passe la masse humide au travers d'un tamis. On sèche les granulés à 45°C. On mélange intimement les granulés séchés avec le" stéarate de calcium. On transforme les granulés en comprimés pesant 200 mg au diamètre d'environ 8 mm à la machine.
Exemple C Préparation de suppositoires
Pour un suppositoire l-(l-méthyl-4-oxo-imidazoline-2-
yl)-3-(3-thiényl)-urée 0,010 g beurre de cacao (p.f. : 36 à 37°C) 1,245 g cire de carnauba 0,045 g pour un suppositoire de 1,3 g On fond le beurre de cacao et la cire de carnauba dans un récipient en verre ou en acier, on mélange avec soin et on refroidit à 45°C. On ajoute alors la substance active en poudre fine et on agite jusqu'à dispersion complète. On coule le mélange dans des moules à suppositoires de dimensions appropriées, on laisse-refroidir, on démoule et on emballe individuellement dans du papier paraffiné ou une feuille métallique.
Exemple D Préparation de comprimés
Pour un comprimé
l-(5-chloro-3-thiényl)-3-(l-méthyl-4-oxo-2-iraidâzoline-2-yl)-tirée 2,0 mg lactosë 100,0 mg amidon de maïs 67,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg poids total 170,0 mg
V
12
Oïl mélange la substance active, le lactose et une partie de 1*amidon de maïs, on tamise, on mélange avec un empois du restant d'amidon de maïs, on met en granulés, on sèche et on tamise. On mélange les granulés avec le stéarate de magnésium et on presse en comprimés pesant 170 mg, à dimensions appropriées.
13
20

Claims (5)

  1. REVENDICATIONS 1, Procédé de préparation de dérivés de l'urée répondant à la formule générale ÇH3
    0
    X
    N' « 1
    >— NH— C NHR
    dans laquelle R représente un groupe 2-thiényle, 3-10 thiényle ou 5-halogéno-3-thiényleT
    le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir la créatinine répondant à la formule
    CH3 I 5
    r
    15 \ A—NH- H
    avec un isocyanatothiophène répondant à la formule générale
    OCN-R in dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la créatinine avec le 2-isocyanatothiophène ou le 3-isocyanatothiophène.
  3. 25 3. Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que l'on fait réagir la créatinine avec le 5-chloro-3-isocyanatothiophène.
  4. 4. Procédé de préparation de médicaments, utilisables•en particulier en tant qu'anxiolytiques, ce
    30 procédé se caractérisant en ce que l'on met un dérivé de l'urée de formule I selon la revendication 1 et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique sous une forme d'administration galénique.
    35 '
    14
  5. 5. Dérivés de 1'isocyanatothiophène répondant à la formule générale
    H
    0 C N
    H
    10
    dans laquelle R représente l'hydrogèn'e ou un halogène.
    S
    0c\0^\oo? <jorc\pceo<3uiV J^5 Feufîfe^S Sans renvoi of «noV au? «V nf moV o^ooVe
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