MC1536A1

MC1536A1 - Nouvelles phenethanolamines

Info

Publication number: MC1536A1
Application number: MC831652A
Authority: MC
Inventors: Leo Alig; Marcel Mueller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-08-10
Filing date: 1983-08-09
Publication date: 1984-05-25
Also published as: EP0101069B1; DK350083D0; FI80030B; DK350083A; PT77173B; PT77173A; IE55896B1; EP0101069A1; PH18647A; NZ205132A; CS586083A2; ZW15483A1; HU191867B; IL69438A; ES524823A0; US4585796A; IL69438A0; AU1758883A; FI832844A0; FI832844A7

Description

RAN 4039/41

1

La présente invention concerne de nouvelles phénéthanolamines,un procédé pour leur préparation, les nouveaux produits intermédiaires à cet effet et les préparations pharmaceutiques à base de ces composés.

Les phénéthanolamines selon l'invention sont des composés de formule

OH

1 I

X _ CH —CH.

\

N—CH—( CH „ ) — Z l ^ n

2 / y

X —CH—CH_

I 2

OH

ou n représente un nombre entier allant de 1 à 5;

représente un phényle ou un phényle mono-, di- ou trisubstitué par R'

2 3

R et R

représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényle ou un phényle mono-, di- ou trisubstitué par R"*"

2

R et

R'

représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy-méthyle, un carboxy ou un alcoxy inférieur-carbonyle; représente un radical de formule ou

12 3'

R , R et R représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy,

un benzyloxy, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur,

un hydroxyméthyle, un amino, un acylamino, un alcoxy inférieur-

benzylamino, un nitro, un carbamoyle, un trifluorométhyle ou un alcoyle inférieur-suifonylméthyle;

4 5 '51

R , R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur,

un alcoxy inférieur, un alcanoyle inférieur, un carboxy,

un cyano, un hydroxy, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy ou un radical -C(R6)=C(R7)COOR8 , -S02R9 ,

-C(0)R9 ou -CH9R10 , où R^ n'est pas un hydrogène, si 5

R est un hydroxy, un alcoyle inférieur ou un alcoxy;

6 7g

R , R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur;

9

R représente un amino, un mono-alcoyle inférieur-amino ou un groupe R;

R représente le groupe di-alcoyle inférieur-amino, pipéridino, morpholino, thiamorpholino, pipérazino ou le radical éther d'un alcool aliphatique inférieur, cycloaliphatique ou arali-phatique ou d'un phénol; et R10 représente un groupe R et, si R1 , et représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un benzyloxy, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxyméthyle, un amino, un alcoxy inférieur-benzylamino ou un trifluorométhyle, et simultanément Y représente un hydrogène, un $lcoyle inférieur ou un hydroxyméthyle, R"^ peut également représenter un groupe amino ou mono-alcoyle inférieur-amino,

ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables.

L'expression "inférieur" utilisée ici désigne des radicaux en à Cg , et l'on préfère les radicaux en à .

Les groupes alcoyle et alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée; à titre d'exemples on peut citer le méthyle, l'éthyle,

le propyle, 1'isopropyle, le n-butyle et l'isobutyle ou selon les cas le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, 1'isopropoxy, le butoxy et l'isobutoxy. Les radicaux acyle dérivent d'acides carboxyli-

ques aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques, p. ex.

d'acides alcane inférieur-carboxyliques comme l'acide formique,

- 3 -

l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique; ou d'acides phényl-alcane inférieur-carboxyliques, comme l'acide phénylacétique; ou de l'acide benzoïque. Comme exemples de radicaux alcool R on peut citer les groupes alcoxy inférieur; g cyclohexyloxy et cyclopentyloxy; ainsi que benzyloxy et les groupes benzyloxy substitués comme p-méthoxybenzyloxy. Halogène est de préférence le chlore ou le brome.

Les composés de formule I forment des sels, qui sont également compris dans l'invention. Corrane exemples de tels sels, on peut citer les sels avec des 10 acides minéraux physiologiquement compatibles, tels que les acides chlor-hydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique; ou avec des acides organiques, tels que les acidfÇméthanesulfonique, acétique, propionique, citrique, succinique, malique, fumarique, phénylacétique ou salicylique. Des acides carboxyliques de formule I peuvent se présenter sous forme de sels. Comme exemples 15 de tels sels, on peut citer les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'aninonium et d'alcoylammonium, par ex. les sels de Na, K, Ca, tri-méthylammonium et d'éthanolammonium.

Les composés de formule I contiennent -un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent se présenter aussi 2o bien sous forme d'énantiomères optiquement actifs que sous formej de diastéréomères ou de racémates. i

X"*" est de préférence un phényle ou un m-trifluoro-méthylphényle, en particulier un phényle. X est de préférence un phényle, un m-trifluorométhylphényle, un alcoyle inférieur 25 ou un hydrogène, en particulier un phényle. Y est 'de préférence un hydrogène ou un alcoyle inférieur, en particulier uiméthyle. R^ est de préférence un hydrogène. R et R sont de préférence un alcanoyle inférieur, un carbamoyle, un sulfamoyle, un alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyle, 30 en particulier .un alcanoyle inférieur ou un carbamoyle.

On peut selon l'invention obtenir les composés de formule I en faisant réagir un époxyde de formule

/°\

x3_c£->ch, 11

ou un g-cétohalogénure de formule

x3 - C(0) - CH2 - Hal

III

avec une aminé de formule ou

H„N—CH — (CH0) —Z1 IV

/ j z n

X4—ÇH_CH NH-CH—(CH„ ) — Z1 „

| ^ | 2 n V

oh y où Hal représente un brome, un chlore ou un iode; l'un des groupes X3 et X^ représente un groupe X"^" et l'autre un groupe X^; Z"*" représente un radical ou

(z1)

11 12 121

R , R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcanoyle inférieur, un carboxy, un cyano, un hydroxy, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy ou un radical -C(R6)=C( R7)COOR8 , -SO„R9 , -C(0)R9 ou -CH„R ,

11 » 12

où R n'est pas un hydrogène, si R est un hydroxy, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur;

et n, X^" , X^ , Y, R, R^ , R7 , R8 et R9 ont la signification donnée ci-dessus,

où X3 est un groupe x\ si l'on fait réagir un composé de formule

II ou III avec un composé de formule IV; en réduisant dans un

1 2

composé obtenu le groupe X -C(0)-ou X -C(0 )-présent en un groupe 1 2

X -CHOH ou X -CHOH et si on le désire en faisant surbir une transformation fonctionnelle à un substituant réactif contenu

12 1

dans un groupe X , X , Y ou Z du produit de la réaction.

La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule IV ou V peut être conduite de façon classique pour la réaction d1époxydes avec des aminés pour donner des aminoalcools. En pratique on rassemble les réactifs dans un

solvant approprié et on chauffe. Comme solvants on peut mentionner les solvants organiques inertes, p. ex. le diméthylsulfo-xyde, 1'acétonitrile, ou les éthers , comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; ou les alcools, comme 11éthanol. La température de la réaction n'est pas critique; en pratique on travaille à des températures comprises entre 60°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

La réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV ou V peut également s'effectuer de façon classique, en pratique en présence d'un solvant, de préférence d'un solvant aprotique, comme d'un hydrocarbures halogéné, p. ex. le chloroforme, à une température allant jusqu'à 200°C.

Dans la réaction d'un composé III avec un composé 1 2

IV ou V, les groupes ceto X -C(0)~ ou X -C(O)- apparus sont réduits de façon classique pour donner les groupes alcool secondaires. Cette réduction peut s'effectuer dans les mêmes conditions que la réduction décrite ci-dessous des composés VI-X, et l'on préfère la réduction avec un hydrure métallique complexe, en particulier NaBH^ , à cause de sa sélectivité.

Dans un produit réactionnel ainsi obtenu, d'un composé de formule I, où Z représente un radical Z"*" défini comme ci-dessus, on peut fonctionnellement modifier un substituant fi 7 8 Q

réactif, en particulier un groupe -C(R )=C(R )COOR , -C(0)R

9

ou -SC^R • L ' estérification d'un groupe carboxyle peut s'effectuer de façon classique, p. ex. au moyen d'halogénures d'alcoyle, comme l'iodure de méthyle, et d'une base. La saponification d'un groupe ester est conduite en pratique dans des conditions alcalines, p. ex. au moyen d'un hydroxyde alcalin alcoolique-aqueux, p. ex. l'hydroxyde de potassium méthanolique-aqueux.

Un groupe carbamoyle peut être réduit en groupe aminométhyle par une réduction, p. ex. avec des hydrures métalliques complexes comme LiAlH^. Efe manière analogue on peut réduire un groupe carbamoyle mono-alcoylé inférieur pour donner le groupe aminométhyle N-mono-alcoylé inférieur correspondant.

Certains produits de départ de formule V sont connus, par exemple d'après les demandes de brevets européens n° 21 636 Al et 6735 Al. On peut obtenir les composés de formule V

5 a) en faisant réagir un composé de formule

/°\

X*1—CH—CH2 II-l avec un composé de formule IV; ou b) en réduisant un composé d'une des formules

OH " Y

2r 1 1 T

X-CH—CH2—N = C—(Ch^n-Z1 VI

0 Y

n 11 I T

X4-C—CH2—N = C-{CH2)n-Z VII

° T

x1_C_CH=N-Ô-(CH2ln-Z1 VIII

H

OH 0 y

„ I II I !

X —CH— C— NH—C—(CH2^n—Z IX

(4

O y

U II I -,

X —-C—CH2—NH—C—(CH2^n~Z.

H

où dans les formules précédentes les radicaux X^ , Z^~ , Y et n ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule II-l avec un composé de formule IV peut être conduite dans un solvant organique inerte, en pratique dans un solvant protique, comme un alcanol inférieur, p. ex. l'éthanol. La température de la réaction n'est pas critique ; elle peut se situer entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel

La réduction d'un composé de formule VI peut être conduite par hydrogénation catalytique, p. ex. en présence de catalyseurs en métal noble, comme des catalyseurs au Pd ou Pt ou par traitement avec un hydrure métallique complexe, comme NaBH^. On peut ici utiliser les conditions réactionnelles habituelles pour les réductions de ce type. L'hydrogénation catalytique est conduite en pratique dans un solvant organique inerte, comme un alcanol inférieur, p. ex. l'éthanol, à la température ambiante ou à une température faiblement augmentée, p. ex. à 20-80°C. La réduction avec un hydrure métallique complexe est conduite en pratique dans un alcanol inférieur, p. ex. le méthanol, à des températures de 20-30°C.

Les composés cfe formule I et leurs sels pajvait être utilisés vent être réduits avec un hydrure métallique complexe par analogie avec les composés de formule VI. Un hydrure métallique complexe approprié à la réduction des composés VII et VIII est NaBH^. Les composés IX sont réduits en pratique avec LiAlH^.

Les composés de formule I peuvent être utilisés comme substances actives dans des préparations pharmaceutiques pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré, en particulier du diabète obèse de l'adulte. Dans des expériences effectuées chez l'animal on a observé après administration de composés de formule I un accroissement du catabolisme, surtout des graisses. En outre on a observé que les composés de formule I inhibent la formation de tissu adipeux brun chez les rats et les souris obèses-hyperglycémiques. On sait qu'on attribue aux défauts du tissu adipeux brun un rôle essentiel dans l'apparition de l'obésité. Chez des souris obèses-hyperglycémiques, les composés de formule I ont un effet anti-diabétique prononcé,

en ce qu'ils ont une action hypoglycémique et diminuent la glycosurie. Les composés de formule I n'ont qu'une faible action sur l'activité cardiaque et la circulation. La posologie peut s'élever selon l'intensité de l'action des divers composés et les besoins individuels du malade à 0,5-1000 mg, de préférence 2-200 mg par jour pour un adulte, la dose pouvant être administrée sous forme de dose unitaire ou en plusieurs doses dans la journée.

En outre on peut mettre en évidence avec les composés de formule I dans une expérience effectuée chez l'animal un accroissement de la teneur en protéines du corps et un abaissement de la teneur en matières grasses. Les composés de formule I aboutissent donc à un accroissement de la masse corporelle maigre aux dépends des graisses. On peut donc utiliser les composés de formule I tout d'abord en médecine humaine pour le traitement des états qui sont liés à un accroissement de la dégradation des protéines, p. ex. en cas de convalescence après une opération. Les doses administrées sont alors les mêmes que dans le traitement.de l'obésité et/ou du diabète sucré.

On peut également appliquer les composés de formule

I et loirs seLs dans l'aldmaitatdm dss animajx à l'argrais, cantfâ les boeufe,

les porcs, les moutons et la volaille. Les doses et les formes d'administration peuvent alors être les mêmes que pour les vitamines. Les composés de formule I peuvent également être utilisés sous forme d'additif alimentaire à des doses de 0,01-100 mg/kg selon la substance, l'espèce animale et l'âge.

Les préparations pharmaceutiques contiennent la matière active avec un support organique ou inorganique pharmaceutique compatible, comme p. ex. l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques sont administrées de préférence par voie orale, p. ex. sous forme de comprimés, capsules, pillules, poudres, granulés, solutions, sirops, suspensions, élixirs, etc. Cependant l'administration peut

également s'effectuer par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des composants comme des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels pour faire varier la pression osmotique et des substances tampon.

L'activité des nouveaux composés de formule I est mise en évidence d'après les résultats expérimentaux suivants:

1 ) Action sur la consommation d'oxygène

Après avoir fait jeûner pendant 24 h des rats albinos mâles pesant 160-180 g, on les met dans des cages métaboliques. On aère les cages avec un débit constant de 6 litres d'air atmosphérique par minute, équilibré à un point de rosée de 11°C. On rassemble des échantillons de l'air extrait après renouvellement de l'équilibre pendant des périodes de 14 minutes à chaque fois, et on analyse la teneur en oxygène et en C02. Après un temps d'adaptation de 4 h, on administre par voie orale aux animaux répartis dans des groupes de 6 soit un placebo (gomme arabique à 5%), soit la substance expérimentale (en suspension dans la gomme arabique à 5%). On effectue alors les déterminations pendant 12 h. Le Tableau I donne le pourcentage de consommation d'oxygène déterminée après administration de la substance expérimentale pendant les 3 premières heures et la durée totale de l'expérience (12 h) par rapport à la consommation d'oxygène de la période d'adaptation, en tenant compte des corrections correspondantes pour les modifications dans le groupe à placebo.

- 10 -

Tableau I

Composé

Dose'

Consommation d'C>2

préparé dans

UM/kg

% de la valeur de la période antérieur

5 1 1 exemple N°

Ie -3e heure

Ie -12^ heure

1

100

156

115

2

300

143

116

3

30

127

106

10 4

100

175

127

6

30

140

109

7

10

125

108

8

30

184

133

9

30

124

108

15 10

30

130

112

11

3

116

106

12

10

190

139

13

30

146

125

14

100

182

132

20 15

10

125

109

16

30

127

103

17

30

172

123

18

1

146

114

19

100

148

123

25 2 0

100

149

112

21

30

130

107

22

10

113

115

23

100

121

110

24

30

154

111

30 25

3

155

116

26

100

143

113

35

11

I

2) Action catabolique sur les lipides

On maintient des groupes de 4 rats albinos mâles pesant 320-360 g sans ajouter de nourriture dans des cages meta boliques. On mesure pendant 12 h la consommation d'oxygène et la production de C02. Au bout de 4 h on donne aux animaux par voie orale un placebo (gomme arabique à 5%) ou la substance expérimentale (en suspension dans la gomme arabique). Le tableau II donne la diminution du quotient respiratoire {CO^/O^ déterminée pendant 8 h après administration de la substance expérimentale par comparaison avec les trois dernières heures avant l'administration de la substance expérimentale. On tient compte dans le calcul des modifications apparues dans les groupes à placebo.

Tableau II

Composé

Dose

Modification du préparé dans uM/kg quotient respiratoire l'exemple N°

11

30

-0,013

12

10

-0,032

3) Action sur le glucose uréique et sanguin et la formation de tissu adipeux brun

On adapte des souris femelles obèses hyperglycé-miques à une quantité de nourriture limitée à 3 g/jour et par animal. On administre les composés expérimentaux (en suspension dans la gomme arabique à 5%) ou un placebo (gomme arabique à 5%) pendant 15 jours 2 fois par jour. On recueille l'urée pendant 6 jours chaque semaine et on détermine le glucose uréique. On détermine à la fin de l'expérience le glucose sanguin et le poids du tissu adipeux brun inter-

12

scapulaire à la fin de l'expérience.

Les résultats de l'expérience sont donnés au Tableau III en pourcentage des valeurs témoin .

Tableau III

Composé préparé dans 1'exemple N°

Dos e UM/kg par jour

Glucose uréique

0 6

1 sem./2 sem.

Glucose sanguin

Tissu adipeux brun

12

60

35%

4%

50%

224%

4) Action sur la teneur du corps en protéine et en matière grasse

On traite des souris femelles obèses hyperglycémi-ques comme il est dit en 3) pendant 15 jours avec le composé expérimental. Après la fin du traitement on détermine la composition de la carcasse. Les résultats des mesures sont donnés en pourcentage-du poids de la carcasse au Tableau IV.

Tableau IV

Composé préparé ds l'ex.N"

Dos e pM/kg/ jouçoralf

Teneur en

Animaux témoins protéines Animaux traités

Teneur en Animaux témoins mat. grasse

Animaux traités

12

60

8,157=

9,357=

59,97»

53,77.

s

Les exemples suivants précisent l'invention:

Exemple 1

On agite 2,68 g d1amide de l'acide 5—C 3—[[(S)—3 — hydroxyphénéthyl]aminoDpropyl]-2-thiophènecarboxylique et 1,5 m de (R)-phényléthylénoxyde dans 37 ml de DMSO pendant 24 h à 95°. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On lave encore 2 fo les solutions de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche et on concentre sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de 11éther-méthanol donne 1,48 g d'amide de 1' acide 5-[3-[[(R)-3-hydroxyphénéthyl]-[(S)-B-hydroxyphénéthyl] aminojpropyl]-2-thiophènecarboxylique, UV: z211 = 1^780.

L'amide de l'acide 5-C3-[[(S)-3-hydroxyphénéthyl]-amino]propyl]-2-thiophènecarboxylique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

On fait réagir du 2-(p-toluènesulfonyloxy)propyl-thiophène (J. Org. Chem. 36, 1971, 2236) avec du chlorure d'acétyle et du trichlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène pour donner le 5-acétyl-2-(p-toluènesulfonyloxy)-propylthiophène. Avec de l'azide de sodium dans le DMSO on obtient à partir de cela la 5-(3-azidopropyl)-2-thiényl-méthyl-cétone. L'oxydation avec de 1'hypobromure donne l'acide 5—(3— azidopropyl)-2-thiophènecarboxylique, Pf 71-72°. La réaction de cet acide avec du chlorure de thionyle puis le traitement avec de l'ammoniac concentré aboutit à l'amide de l'acide 5-(3-azido-propyl)-2-thiophènecarboxylique, 85-87°. On obtient à partir de cela après traitement avec de la triphénylphosphine et hydrolyse (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) l'amide de l'acide 5-(3-aminopropyl)-2-thiophènecarboxylique, P^ 143,5-144° (à partir de 1'eau).

On chauffe l'amide de l'acide 5-(3-aminopropyl)-2-thiophènecarboxylique dans le DMSO à 95° avec du (S)-phényl-éthylénoxyde. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et du chlorure de méthylène, on extrait la phase aqueuse 2 fois avec du chlorure de méthylène; on lave les phases chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et

on concentre sous vide. La chromatographie du résidu avec du méthanol sur gel de silice donne l'amide de l'acide 5—[3— [[(S)-&-hydroxyphénéthyl]amino jpropyl]-2-thiophènecarboxylique, 94696°C, = +19° (c = 0,1% dans le dioxanne),

e256 = 8490' e2 75 = 10780«

Exemple 2

On agite pendant 26 h à 95° 5 g d'amide de l'acide 5-(3-aminopropyl)-2-thiophènecarboxylique et 3,4 ml de (S)-phényléthylénoxyde dans 68 ml de DMSO. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et on extrait 3 fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les solutions de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche et on concentre sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de 11éther-méthanol donne 2,85 g d ' amide de, l'acide 5-[3-[bis-(S)-B-hydroxy-phénéthyl]amino]propyl]-2-thiophènecarboxylique, Ca3D = +76°

(dans le dioxanne, c = 0,1%), UV : ^77 = 10390.

Exemple 3

On chauffe à ébullition pendant 4 h 750 mg d'amide de l'acide 5-(3-aminopropyl)-2-thiophènecarboxylique et 0,47 ml de (+)-phényléthylénoxyde dans 4,7 ml d'éthanol. Après évapora-tion du solvant sous vide on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de 1'éther-méthanol. On obtient 400 mg d'amide de l'acide 5-C3-[bis-(3-hydroxyphénéthyl)amino]propyl ]-2-thiophènecarboxylique. UV: ^77 = 11250.

Exemple 4

On agite pendant 24 h à 95° 30 g d'amide de l'acide 5-(3-aminopropyl)-2-thiophènecarboxylique et 20,2 ml de (R)-phényléthylénoxyde dans 400 ml de DMSO. Après refroidissement on dilue le mélange réactionnel avec 1,3 litre d'eau et on l'extrait 3 fois avec environ 600 ml de chlorure de méthylène.

On lave encore deux fois les solutions de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre

15 <

sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de 1 ' éther-méthanol donne 21 g d'amide de l'acide 5-[3-[bis-[ ( R) - 3-hydroxyphénéthyl]amino jpropyl]-2-thiophènecarboxylique, UV: e276 = 9900, [ ot]^ = -69° (dans le dioxanne, c = 0,1%).

Exemple 5

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide 4-(3-aminopropyl)-benzoïque et du ( + )-

phényléthylénoxyde l'ester méthylique de l'acide p-[3-[bis-(3-

hydroxyphénéthyl)aminojpropyl]benzoïque sous la forme d'une substance amorphe, e Q = 17520.

Zoo

Exemple 6

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de l'amide de l'acide 4-(3-aminopropyl)-benzoïque et du (+)-phényléthylénoxyde le p-[3-[bis-(3-hydroxyphénéthyl)aminoJpropyljbenzamide; amorphe; E235 = 14270.

Exemple 7

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de l'amide de l'acide 4-(3-aminopropyl)benzoïque et du (R)-phényléthylénoxyde le p-[3-bis-[[(R)-3-hydroxyphénéthyl]amino]propyl]benzamide

E234 = 1424°-

Exemple 8

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de la (S)-l-

méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine et du (R)-styrénoxyd le p-[(S)-3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthyl)amino]-butyl]-benzamide

2 0

sous la forme d'une substance amorphe.^235 = 14130; [a = -28° (c = 0,5 dans le méthanol).

Exemple 9

Selon l'exemple 3 on obtient à partir du 4 —(3— aminopropyl)benzènesulfonamide et du R-styrénoxyde le p-[3-[bis-[ ( R)-3-hydroxyphénéthyljamino]propyljbenzènesulfonamide sous la

16

1 2 0

forme d'une substance amorphe. e „oc = 16820; [ a]_ = -60°

^ 225 ' D

(c = 1,0 dans le méthanol).

Le 4-(3-aminopropyl)-benzènesulfonamide utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

On fait réagir du p-aminosulfonylbenzaldéhyde avec du diéthyl-cyanométhyl-phosphonate (NaH dans le tétrahydrofuran-ne ) pour donner le l-cyano-2-(4-aminosulfonylphényl)-éthane, que l'on hydrogène dans le méthanol avec du cobalt de Raney comme catalyseur pour donner le 4-(3-aminopropyl)-benzène-suif onamide .

Exemple 10

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de la R-l-

méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine et du (S)-phényl-

éthylénoxyde le p-[(R)-3-[bis[(S)-3-hydroxyphénéthylJaminoJ-

butyljbenzamide sous la forme d'une substance amorphe incolore.

? 0

E235 = 14230; C013 ^ = +45° (c = 1,0 dans le méthanol).

Exemple 11

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de la

R-l-méthyl-3-(4-amino-sulfonylphényl)propylamine et du R-

styrénoxyde le p-[(R)-3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthylJaminoJ-

butyljbenzènesulfonamide sous la forme d'une substance

20

amorphe. E224 ~ 1^410; [û]p = -95° (c = 0,5 dans le méthanol). Exemple 12

Selon l'exemple 3 on obtient à partir du R-styréno-

xyde et de la R-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine le p-[(R)-3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthylJamino]butyljbenzamide.

90

E 234 = 14490; ["Jp = -99° (c = 0,8 dans le méthanol).

Exemple 13

Selon l'exemple 3 on obtient à partir du R-styrénoxyde et de la S-l-méthyl-3-(4-aminosulfonylphényl)-propylamine le p-[(S)-3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthylJaminoJ-

17

<

butyl]benzènesulfonamide sous la forme d'une substance amorphe. E 232 = 14820; [a]2^ = -13° (c = 0,5 dans le méthanol).

La S-l-méthyl-3-( 4-aminosulfonylphényl)propylamine utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit: 5 On fait réagir la 4-(4-aminosulfonylphényl)butanone-

2 avec de la S-( - ) -ot_phényléthy 1 aminé et de l'acide p-toluènesulf onique comme catalyseur dans le toluène avec départ d'eau pour donner une base de Schiff, la S-N-( <*-méthylbenzyl )-1-méthyl-3-(4-aminosulfonylphényl)-propylimine. On hydrogène 10 1'imine dans le méthanol en présence de nickel de Raney pour donner un mélange des isomères optiques de la N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(4-aminosulfonylphényl)propylamine. On transforme 1'aminé avec de l'acide oxalique et un mélange des oxalates, à partir duquel par une double cristallisation on obtient

15 l'oxalate de S-l-méthyl-3-(4-aminosulfonylphényl)propylamine

?n pur, 123-127° , [aj^ = -68° (c = 1,0 dans le méthanol). L'hydrogénolyse de cette substance dans l'alcool sous 4 bar d'f^ à 60° pendant 24 h donne la S-l-méthyl-3-(4-aminosulfonylphényl ) -propylamine pure.

20 Exemple 14

A une suspension refroidie à 0° de 1,0 g de p-C3-[[(R)-3-hydroxyphénéthylJaminojpropyljbenzamide dans 20 ml d'éthanol à 90% on ajoute tout en agitant 5 ml d'éthylénoxyde.

Après avoir agité pendant 30 minutes à +5°, tout est dissous,

25 puis on maintient encore la solution pendant 20 h à +5°. Aux fins de purification on concentre le solvant et l'excès d ' éthylénoxyde sous vide et on chromatographie le résidu sur

100 g de gel de silice. Avec de l'acétate d'éthyle - méthanol

(95:5) on peut éluer 1,0 g de p-[3-[(2-hydroxyéthyl )-[(R)-3-

30 hydroxyphénéthyljaminojpropyljbenzamide amorphe pur.

20

[a] = -44° (c = 0,5 dans le méthanol);e ^ = 13700.

18

I

Exemple 15

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de la (S)-

l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylamine et du

R-styrénoxyde le p-[ ( S)-3-[bis-[(R)-a-hydroxyphénéthyljaminoj-

butyl ]-N-méthylbenzamide sous la forme d'une substance amorphe.

20

[a]p = -22° (c = 1,0 dans le méthanol), E235 = 12800.

Exemple 16

Selon l'exemple 14 on obtient à partir du p—[3—[[(R)

3-hydroxyphénéthyl]amino]propyljbenzamide et du propylénoxyde

(1,2-époxypropane) le p-[ 3-[[( R)-3-hydroxyphénéthylJ-[(R,S)-2-

hydroxypropyljaminojpropyljbenzamide sous la forme d'une

20

substance amorphe. C«]D = -40° (c = 0,4 dans le méthanol). Exemple 17

Selon l'exemple 14 on obtient à partir du p-[(S)-3-[[(R)-3-hydroxyphénéthyljaminojbutyljbenzamide et de 1 ' éthylénoxyde le p-C(S)-3-[(2-hydroxyéthylj-[(R )-3-hydroxyphénéthyl jamino jbutyl j-benzamide sous la forme d'une huile.

?0

[aJD = -18° (c = 0,5 dans le méthanol).

Exemple 18

Selon l'exemple 14 on obtient à partir du p-[(R)-3-[ [( R)-3-hydroxyphénéthyljaminoJbutylJbenzamide et de 1 ' éthylénoxyde le p-[(R)-3-[(2-hydroxyéthyl)-[(R )-3-hydroxyphénéthyl JaminoJbutylJbenzamide sous la forme d'une huile incolore? 20

[ et Jp = -76° (c = 0,3 dans le méthanol).

Exemple 19

On fait bouillir au reflux pendant 1 h ^ 850 mg d'amide de l'acide 5-[3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthylJaminoJ-propylJ-2-thiophènecarboxylique et 300 mg de LiAlH^ dans 60 ml de THF. On décompose avec précaution le mélange réactionnel avec de la lessive de soude 2 N et on l'extrait 3 fois avec de l'éther On lave à l'eau les solutions d'éther jusqu'à neutralité, on

19

i sèche et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du méthanol donne 650 mg de 5-[3-[bis-[(R)-B-hydroxy-phénéthyl]amino]propyl]-2-amino-méthyl-thiophène.

Exemple 20

Selon l'exemple 14 on obtient à partir du p-13-[[(R)-3-hydroxy-phénéthyljaminojpropyl]benzènesulfonamide et de l'éthylènoxyde le p-[3-[(2-hydroxyéthyl)-L(R)-3-hydroxyphénéthylj-aminoj-propyljbenzènesulfonamide sous la forme d'une huile incolore. [a]^® = -39° (c = 0,3 dans le méthanol); E224 = 1^720.

" Le p-[3-[[(R)-B-hydroxyphénéthyljaminojpropyl]ben-zènesulfonamide utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

On chauffe au reflux pendant 40 h un mélange de

20 g de 4-(3-aminopropyl)benzènesulfonamide, 16,8 g de (R)-sty-

rénoxyde et 500 ml d'acétonitrile. On fait alors évaporer le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur 1 kg de gel de silice. Avec du chloroforme/n-propanol/NH^ à 25% (1600:

100:4) on peut "isoler 8,3 g de p-[3-[[(R)-B-hydroxyphénéthyl]-

aminojpropyl]-benzènesulfonamide pur de 165-166° (à partir oq *■

de 1 ' acétonitrile), = -13,4° (c = 1,0 dans le méthanol),

-224 = 1471°*

Exemple 21

Selon l'exemple 3 on obtient à partir du 4 —(3 —

aminopropyl)benzonitrile et du R-styrénoxyde le p-[3-[bis-

[(R)-B-hydroxyphénéthy1JaminojpropylJbenzonitrile sous la forme

2 0

d'une huile incolore. Caj^ = -57° (c = 0,4 dans le méthanol);

e232 = l"7570-

Exemple 22

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide p-[(R)-2-aminopropylj-B-méthyl-cinnamique et du 3-trifluorométhyl-styrènoxyde l'ester méthylique de

10

20

l

1'acide p-[(R)-2-bis-L(RS)-3-hydroxy-m-(trifluorométhyl)phénéthylj-

20

propyl ]-3-méthyl-cinnamique. C otJD = -53° (c = 0,2 dans le méthanol); ^276 ~ 18^00.

Exemple 23

Selon l'exemple 3 on obtient à partir de l'acide p-C(S)-2-aminopropyl]-benzoïque et du R-styrénoxyde l'acide p-[(S)-2,2-bis-[[(R)-3-hydroxyphényléthyl]amino]propyl]benzoïque. = -3° (c = 0,5 dans le méthanol); e233 = 11700.

Exemple 24

-Selon l'exemple 3 on obtient à partir du p— C(S) —

2-aminopropyl]-benzamide et du styrénoxyde le p-[(S)-2,2-bis-

20

[[(R)-3-hydroxy-phénéthyl]aminojpropyl]benzamide. [<*JD = -1° (c = 0,8 dans le méthanol); e22Q = H700.

Exemple 25

15 Par analogie avec l'exemple 4 on obtient à partir de l'amide de l'acide (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-thiophènecarboxylique et du (R)-phényléthylénoxyde l'amide de l'acide 5-[(RS)-3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthylJamino Jbutyl-2-thiophènecarboxylique. Co] = -90° (0,1% dans le dioxanne); UV e277 = 11100,

20 £255 = 870°-

L'amide de l'acide (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-thiophènecarboxylique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

On fait réagir sélectivement de la 4-(5-acétyl-2-25 thiényl)-2-butanone (Tetrahedron 35, 1979, 329) avec de

1 ' éthylèneglycol, du triéthylester de l'acide o-formique et de l'acide p-toluènesulfonique dans le chlorure de méthylène pour donner la 5-[2-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)éthylJ-2-thiényl-cétone. L'oxydation avec de 1'hypobromite de sodium suivie par 30 une hydrolyse donne l'acide 5-(3-oxobutyl)-2-thiophènecarboxyli que. Avec NaBH^ on obtient à partir de cela l'acide 5-(3-hydroxybutyl)-2-thiophènecarboxylique, que l'on transforme en

H

21

l'ester méthylique dans le diméthylacétamide avec de 1 ' iodure de méthyle et du bicarbonate de sodium. Le traitement avec du suifochlorure de p-toluène dans la pyridine et la réaction avec l'azide de sodium dans le DMSO donne l'ester méthylique 5 de l'acide 5-(3-azidobutyl)-2-thiophènecarboxylique , à partir duquel on obtient par saponification l'acide correspondant.

Avec du chlorure de thionyle on prépare son chlorure d'acide, à partir duquel on obtient avec de l'ammoniac concentré dans 1'éther l'amide de l'acide 5-(3-azidobutyl)-2-thiophènecarbo-10 xylique. La réduction du groupe azido avec de la triphényl-

phosphine suivie par une hydrolyse donne l'amide de l'acide (R , S)-5-(3-aminobutyl)-2-thiophènecarboxylique, 65-75°,

e256 " 7780' e 275 " "00-

Exemple 26

15 De même que dans l'exemple 25 on obtient à partir du p-(2-aminoéthyl)benzamide et du (R)-phényléthylénoxyde le p-[2-[bis-[(R)-B-hydroxyphénéthyl]amino]éthyl]benzamide. C a]D = -59° (0,1% dans le dioxanne). UV : e23A = 13500.

Le p-(2-aminoéthyl)-benzamide utilisé comme produit 20 de départ peut être préparé comme suit:

On fait réagir de la p-(2-bromoéthyl)-acétophénone (J.A.C.S. 62, 1949, 1435) avec de l'azide de sodium dans le DMS 0 pour donner la p-(2-azidoéthyl)acétophénone. L'oxydation avec de 1'hypobromure de sodium donne l'acide p-(2-azidoéthyl)-25 benzoïque (P^ 130-131°, à partir de 1'acétone-hexane) , que l'on transforme avec du chlorure de thionyle en le chlorure d'acide correspondant, puis avec de l'ammoniac en le p-(2-azidoéthyl)-benzamide. Le traitement avec de la triphénylphosphine et l'hydrolyse donne le p-(2-aminoéthyl)benzamide, P^ 132-133° 30 (a partir de l'éthanol).

Exemple 27

Par analogie avec l'exemple 4 on obtient à partir

du ( R)-phényléthylénoxyde et de l'amide de l'acide 5-(2-amino-

éthyl)-2-thiophènecarboxylique l'amide de l'acide 5-[2-[bis-

[ ( R)-3-hydroxyphénéthyl]aminojéthyl]-2-thiophènecarboxylique,

? 0

[a]D = -61° (0,1% dans le dioxanne), e211 = 1^560.

L'amide de l'acide 5-(2-aminoéthyl)-2-thiophènecarboxylique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

On fait réagir du 2-(2-thiényl)éthyl-p-toluènesul-fonate (J.A.C.S. 95, 1973, 1247), du chlorure d'acétyle et du chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène pour donner le 2-[(5-acétyl-2-thiényl)éthyl]-p-toluènesulfonate (111-112°, à partir de l'éthanol). On transforme celui-ci avec de l'azide de sodium dans le DMSO en la 5-(2-azidoéthyl)-2-thiénylméthyl-cétone. L'oxydation avec de 1'hypobromite de sodium donne l'acide 5-(2-azidoéthyl)-2-thiophènecarboxylique de 53-55°, qui donne avec du chlorure de thionyle le chlorure d'acide correspondant, que l'on fait réagir avec de l'ammoniac pour donner l'amide de l'acide 5-(2-azidoéthyl)-2-thiophènecarboxylique (P^ 104-105°, à partir de l'éthanol). La réaction avec de la triphénylphosphine et l'hydrolyse (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659) donne l'amide de l'acide 5-(2-aminoéthyl)-2-thiophènecarboxylique, P^ 134-136°, à partir de 11acétonitrile.

Exemple 28

Par analogie avec l'exemple 4 on prépare à partir du (R)-phényléthylénoxyde et de l'amide de l'acide 5-[(RS)-2-

aminopropyl]-2-thiophènecarboxylique l'amide de l'acide 5-[(RS)-

2-[bis[(R)-3-hydroxyphénéthyl]aminojpropyl]-2-thiophènecarbo-20

xylique, = -58° (c = 0,1% dans le dioxanne), ^79 = 8450.

L'amide de l'acide 5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-thio-phènecarboxylique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

23

I

On fait réagir de 1'a-méthyl-2-thiophénéthanol (J.A.C.S. 64, 1942, Ail), du chlorure d'acétyle et du chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène pour donner le (RS)-2-(5-acétyl-2-thiényl)-1-méthyléthylacétate. Avec de la lessive 5 de soude dans le méthanol on saponifie ce corps pour donner la

5-[(RS)-2-hydroxypropyl]-2-thiénylméthylcétone puis on fait réagir avec du suifochlorure de p-toluène pour donner le (RS)-2-(5-acétyl-2-thiényl)-l-méthyléthyl-p-toluènesulfonate,

101-103°. Avec de l'azide de sodium dans le DMSO on en obtient 10 la 5-[ ( RS )-2'-azidopropyl ]-2-thiénylméthylcétone , que l'on oxyde avec du brome dans la lessive de soude pour donner l'acide 5- [ ( RS ) -2-azidopropyl]-2-thiophène-carboxy1ique. Avec SOC^ on prépare à partir de cela le chlorure d'acide correspondant, et à partir de celui-ci avec de l'ammoniac l'amide de l'acide 15 5-[(RS)-2-azidopropylJ-2-thiophènecarboxylique, P^ 79-80°C, à

partir de l'éther. Le traitement avec de la triphénylphosphine et l'hydrolyse donne l'amide de l'acide 5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-thiophènecarboxylique, P^ 91-92° à partir de 1'acétonitrile.

Exemple 29

20 A partir de l'amide de l'acide (RS)-5-(3-amino butyl )-2-thiophènecarboxylique et du m-(trifluorométhyl)phényléthylénoxyde on prépare par analogie avec l'exemple 4 l'amide de l'acide 5-[{RS)-3-[bis[(RS)-g-hydroxy-m-(trifluorométhyl)-phénéthyl]amino]butyl]-2-thiophènecarboxylique, ^212 = H840*

25 Exemple 30

On agite pendant 22 h à 90° 5 g d'ester éthylique de 1'acide (E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-3-méthyl-2-thiophèneacrylique et 3,7 g de m-(trifluorométhyl)phényléthylénoxyde dans 50 ml de DMSO. On ajoute encore 1,23 g de ( trifluorométhyl)-phényl-30 éthylénoxyde et on chauffe pendant encore 19 h à 90°. La puri fication s'effectue de manière analogue à l'exemple 4. La chromatographie sur gel de silice donne l'ester éthylique de 1'acide (E)-5-[(RS)-2-[bis[(RS)-B-hydroxy-m-(trifluorométhyl)-

24

t phénéthyl]amino]propyl]-3-méthyl-2-thiophénacrylique ,

e 323 = 17310>

L'ester éthylique de l'acide ( E)-5-[(RS)-2-amino-propyl ]-p-méthyl-2-thiophènacrylique utilisé comme produit de 5 départ peut être préparé comme suit:

On fait réagir de la 5-[(RS)-2-hydroxypropyl ]-2-thiénylméthylcétone et du triéthylphosphonoacétate dans l'alcool en présence d'éthylate de sodium pour donner l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(RS)-2-hydroxypropyl]-3-méthyl-2-10 thiophènacrylique. Avec du suifochlorure de p-toluène on en obtient l'ester éthylique de l'acide (E)-&-méthyl-5-[(RS)-2-[ (p-toluènesulfonyl)oxyJpropyl]-2-thiophénacrylique (121°, à partir du chlorure de méthylène-alcool). La réaction avec de l'azide de sodium dans le DMSO donne l'ester éthylique de 15 1'acide (E)-5-[(RS)-2-azidopropyl]-B-méthyl-2-thiophénacrylique.

La réduction avec de la triphénylphosphine et l'hydrolyse aboutit à l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-B-méthyl-2-thiophènacrylique, £320 = 17970.

Exemple 31

20 Par analogie avec l'exemple 30 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide ( E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]-0-

méthyl-2-thiophènacrylique et du ( R)-phényléthylénoxyde l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(R)-3-[bis[(R)-

-hydroxyphénéthyljaminojbutylj-B-méthyl-2-thiophèneacrylique,

?f)

25 [ °t ] = -126° (c = 0,1% dans le dioxanne),

e324 = 19030, et l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(S)-3-[bis[(R)-

-hydroxyphénéthyl jamino jbutyl ]-£5-méthyl-2-thiophèneacrylique,

20

[a]D = -40° (c = 0,1% dans le dioxanne), £323 = 18050.

30 L'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(RS)-3-amino-

butylJ-B-méthyl-2-thiophèneacrylique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit:

ch

25

On fait réagir du (RS)-4-(2-thiényl)-2-butanol (Coll. Czech. Chem. Comm. 41, 1976, 479), du chlorure d'acétyle et du chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène pour donner le (RS)-3-(5-acétyl-2-thiényl)-1-méthyl-propylacétate. 5 Avec NaOH dans le méthanol on saponifie ce corps pour donner la

(RS)-5-(3-hydroxybutyl)-2-thiénylméthylcétone. Celle-ci réagit dans l'alcool en présence d'alcoolate de sodium avec du triéthylphosphonoacétate pour donner l'ester éthylique de 1'acide (E)-5-[(RS)-3-hydroxybutylj-8-méthyl-2-thiophèneacry-10 lique. La réaction avec du suifochlorure de p-toluène suivie par un traitement avec de l'azide de sodium donne l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(RS)-3-azidobutylj-3-méthyl-2-thiophène-acrylique. On en obtient par réduction avec de la triphényl-phosphine puis par hydrolyse l'ester éthylique de l'acide 15 (E)-5-[(RS)-3-aminobutylj-3-méthyl-2-thiophèneacrylique.

e 320 = 17465'

Exemple 32

Par analogie avec l'exemple 4 on prépare à partir du m-(trifluorométhyl)-phényléthylénoxyde et du p-(2-aminoéthyl)-20 benzamide le p-[2-[bis[(RS)-3-hydroxy-m-(trifluorométhyl)-

phénéthyljamino]-éthyljbenzamide, e232 = 14200.

Exemple 33

Par analogie avec l'exemple 4 on synthétise à partir du (R)-phényléthylénoxyde et du 2-acétyl-5-[(RS)-2-amino-25 propyljthiophène la 5-C(RS)-2-[bis[(R) —3-hydroxyphénéthylj-

amino jpropylj-2-thiénylméthylcétone.

[a = -46° (c = 0,1% dans le méthanol), e298 = 10400,

E 263 = 725°-

On peut préparer le 2-acétyl-5-[(RS)-2-aminopropylj-30 thiophène utilisé comme produit de départ en faisant réagir la 5-[(RS)-2-azidopropylj-2-thiénylméthylcétone avec de la triphénylphosphine et en hydrolysant avec de l'ammoniaque.

26

Exemple 34

Par analogie avec l'exemple 30 on obtient à

partir de l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(RS)-2-aminopropylJ-

B-méthyl-2-thiophèneacrylique et du (R)-phényléthylénoxyde l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(R)-2-[bis-

[(R)-B-hydroxyphénéthyl]amino]propylJ-B-méthyl-2-thiophèneacryli-? 0

que, [aJp = -76° (c = 0,1% dans le méthanol),e^24 = 18690, et l'ester éthylique de l'acide (E)-5-[(S)-2-[bis-

[(R)-B-hydroxyphénéthyl]amino jpropyl]-8-méthyl-2-thiophène-2 0

acrylique, ["Jj-, = +18° (c = 0,1% dans le méthanol),

e325 = 18250/

Exemple 35

Par analogie avec l'exemple 30 on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide 5-[(RS)-3-aminobutylJ-2-thio-

phènecarboxylique et du (R)-phényléthylénoxyde l'ester méthylique de l'acide 5-[(R)-3-[bis[(R)-

B-hydroxyphénéthylJamino Jbutyl]-2-thiophènecarboxylique,

? 0

[«]D = -103° (c = 0,1% dans MeOH), e2?9 = 13180,

E255 = » e*-

l'ester méthylique de l'acide 5-[(S)-3-[bis[(R)-

B-hydroxyphénéthyljaminoJbutylJ-2-thiophènecarboxylique,

20

[ otJD = -18° (c = 0,1% dans MeOH), E279 = 12150» E255 = 8914.

On peut préparer l'ester méthylique de l'acide 5-[(RS)-3-aminobutylJ-2-thiophènecarboxylique utilisé comme produit de départ en faisant réagir l'ester méthylique de l'acide 5-(3-azidobutyl)-2-thiophènecarboxylique avec de la triphényl-phosphine dans la pyridine et en hydrolysant avec de l'ammoniac concentré pour donner l'ester méthylique de l'acide 5-[(RS)-3-aminobutyl J-2-thiophènecarboxylique, e278 = 11280, e254 ~ 87^C).

27

l

Exemple 36

Selon l'exemple 2 on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide p-( 3-aminopropyl )-benzoi'que et du (R)-

styrénoxyde l'ester méthylique de l'acide p-[bis[(R)-hydroxy-

5 phénéthyljaminojpropyl]-benzoïque sous la forme d'une substance

20

amorphe. [aJD = -60° (c = 1,0% dans le méthanol),

e238 = 1377°*

Exemple 37

Selon l'exemple 2 on obtient à partir du p— C(R) — 10 2-aminopropylj-benzamide et du (R)-styrénoxyde le p-[(R)-2-

[bis[(R)-B-hydroxy-phénéthyljaminojpropyljbenzamide sous forme amorphe. = -102° (c = 0,71% dans le méthanol),^ = 13780,

Exemple 38

Selon l'exemple 2 on obtient à partir de la R-l-15 méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-propylamine et du 3-trifluoro-

méthylstyrénoxyde le p-[(R)-3-[bis[(RS)-3-hydroxy-m-(trifluorométhyl ) phénéthyl jamino jbutyl jbenzamide sous la forme d'une

20

substance amorphe. CaJD = -20° (c = 1,0% dans le méthanol), E235 = 14990-

20 Exemple 39

Selon l'exemple 2 on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide p-[(R)-2-aminopropylj-benzoïque et du styrénoxyde l'ester méthylique de l'acide p-[2-[(R)-hydroxy-

]2C

'D

20

phénéthyljaminojpropylJ-benzoïque (amorphe). CaJn = -91'

25 (c = 0,6% dans le méthanol), z231 ~ 15720.

Exemple 40

On chauffe pendant 3 h à 50° un mélange de 13,6 g de bromure de 4-amino-3,5-dichlorophénacyle et de 4,6 g de (R)-1-méthyl-3-(3-aminocarbonylphény1)-propylamine dans 100 ml 30 de chloroforme. On concentre le mélange réactionnel sous vide,

on dissout le résidu dans 200 ml de méthanol et 70 ml d'eau et

O,

- 28 -

en refroidissant avec de la glace et en agitant on ajoute goutte

à goutte une solution de 3,0 g_ de NaBH^ dans 20 ml d'eau de manière que la température ne dépasse pas 20°. Après la fin de l'addition on agite encore pendant 2 h à 5-10°, puis on verse

5 sur de l'eau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène.

On chromatographie sur gel de silice la matière isolée à partir de l'extrait de chlorure de méthylène. Avec du chloroforme/

n-propanol/NH^ à 25% (1000:10:1) on obtient le p-[(R)-3-[bis-

[(RS)-4-amino-3,5-dichloro-8-hydroxyphénéthyljaminoJbutyl]-

? 0

10 benzamide pur sous forme amorphe. CctJp = -46° (c = 1,0% dans le méthanol), z2A2 = 31080, e3Q2 = 7250.

Exemple 41

Selon l'exemple 2 on obtient à partir de (R)-styrénoxyde et de 2-

( 3,4-diméthoxyphényl ) -éthylamine 1 ' a ,a1 -[ [ ( 3,4-diméthoxyphényl ) -imino J -

20

15 diméthylènejbis[(R)-benzylalcoolJ sous forme amorphe, [a]^ = -52° (c = 1.0 dans le méthanol), = 11020; ^80 = 3090*

Exemple 42

Selon 1 ' exemple 2 on obtient à partir de 4-benzyloxy-styrénoxyde et de 2-( 3,4-diméthoxyphényl)-éthylamine l'a,a' -[ [ ( 3,4-diméthoxyphényl )-imino]-20 diméthylèneJbisC (RS)-p-(benzyloxy )benzylalcoolj sous forme amorphe;

e226 = 37930' e274 = 5970' S280 = 5610'

Exemple 43

On prépare de manière habituelle des comprimés ayant la composition suivante:

25 Substance active de formule I, p. ex. le p-[(R)-3-[bis-[(R)-8-hydroxyphénéthylJ-

amino JbutylJbenzamide

250

mg

Lactose

200

mg

Amidon de maïs

300

mg

Pâte d'amidon de maïs

50

mg

Stéarate de calcium

5

mg

Phosphate dicalcique

45

mg

- 28a -

Exemple 44

l

216 mg de p-[ (R )-3-[bis-[ (R ) -(3-hydroxyphénéthyl ] amino ] -

5 butyljbenzamide sont dissous dans 2 ml de méthanol et traités par 58 mg d'acide fumarique. La solution est ensuite traitée par 10 ml d'éther. 210 mg de fumarate de p-[(R)-3-[bis-[(R)-3-hydroxyphénéthylj amino jbutyljbenzamide se séparent, fondant à 92-95° après recristallisation dans

20

10 11 acétonitrile; [ccj^ = -81° (c = 1,0 dans le méthanol). e234 = 17400-

Exemple 45

15 De manière analogue à celle de l'exemple 44, on obtient le maléate de p-[ (R ) -3-[bis-[ (R ) -p>-hydroxyphénéthyl j amino j -butyljbenzamide. P.f. 127-128° (méthanol-éther), [a]2^ = -78° (c = 0,8 dans le méthanol), ^232 = 1^900.

20

25

30

35

a

RAN 4039/41

Claims

REVENDICATIONS 29 Monaco

1. Procédé de préparation de composés de formule

OH

x-L_ ch_ch2 \

N— CH —(CH_ ) _Z r

2 / I 2 n 1

X — CH— CH_ Y I 2

OH

où n représente un nombre entier allant de là 5;

X"'" représente un phényle ou un phényle mono-, di ou trisubstitué

12 3

par R , R et R ;

2

X représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényle

12

ou un phényle mono-, di- ou trisubstitué par R , R et R3 .

Y représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle, un carboxy ou un alc'oxy inf érieur-carbonyle ; Z représente un radical de formule

(Z)

12 3,

R , R et R représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un benzyloxy, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxyméthyle, un amino, un acylamino, un alcoxy inférieur-benzylamino, un nitro, un carbamoyle, un trifluorométhyle ou un alcoyle inférieur-sulfonylméthyle; R4 , et R"^ représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcanoyle inférieur, un carboxy,

un cyano, un hydroxy, un hydroxy-alcoyle inférieur, un

6 7 8 9

acyloxy ou un radical -C(R )=C(R )C00R , -S02R ,

-C(0)R9 ou -CH2R10 ,

s ^ r ou R n'est pas un hydrogène, si R est un hydroxy,

n

30

un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur;

6 7 8

R , R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur;

g

R représente un amino, un mono-alcoyle inférieur-amino ou un groupe R;

R représente un di-alcoyle inférieur-amino, un pipéridino,

un morpholino, un thiamorpholino, un pipérazino ou le radical éther d'un alcool aliphatique inférieur, cycloaliphati-que ou araliphatique ou d'un phénol; et R ^ représente un gropue R, et, si R"*" , R2 et R"^ représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un benzyloxy, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxyméthyle, un amino, un alcoxy inférieur-benzylamino ou un trifluoro-méthyle, et simultanément Y représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un hydroxyméthyle, R^ peut également représenter un groupe amino ou mono-alcoyle inférieur-amino, ainsi que de leurs sels physiologiquement compatibles,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

3 /A

X —CH CH

2

II

ou un P-cétohalogénure de formule

X

3

C(O) - CH2-Hal

III '

avec une aminé de formule ou

H N—CH — (CH_) —z1 •^| 2. n

Y

I.V

4 i X CH—CH NH—CH ( PH > _z

V

où Hal représente un brome, un chlore ou un iode; l'un des

3 4, 1

groupes X et X représente un groupe X et l'autre un groupe

Z^~ représente un radical

31

i

<z1>

11 12 121

R , R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcanoyle inférieur, un carboxy, un cyano, un hydroxy, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy ou un radical -C(R6)=C(R7)COOR8 , SO„R9 , -C(0)R9 ou -CH„R ,

11 12

où R n'est pas un hydrogène si R est un hydroxy, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur;

et n, X"*" , X2 , Y, R, R^ , R7 , R8 et R9 ont la signification déjà donnée,

3 1

où X est un groupe X , si l'on fait réagir un composé de formule II ou III avec un composé de formule IV; en ce que dans

1 2

un composé obtenu on réduit le groupe X -C(0)- ou X -C(0)~

1 2

présent en un groupe X -CHOH- ou X -CHOH- et en ce que si on le désire on modifie fonctionnellement un substituant réactif

12 1

contenu dans un groupe X , X , Y ou Z du produit réactionnel.

2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé,en ce qu'on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule

1 2 3

IV ou V , où R représente un hydrogène, R et R représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un benzyloxy, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxyméthyle, un amino, un acylamino, un alcoyle inférieur-benzylamino, un nitro, un trifluorométhyle ou un alcoyle inférieur-sulfonyl-méthyle;

R4 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un carboxy,

un cyano, un hydroxy, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy

6 7 R 9 9 10

ou un radical -C(R )=C(R ) COOR , -SO R , -C(0)R ou -CH R ;

5 51

R et R représentent un carboxy, un cyano, un hydroxy-alcoyle

6 7 8 9

inférieur, un acyloxy ou un radical -C(R )=C(R )COOR , -SO2R ,

//

.R'

11

•R

12

32

9 10 5 51

-C-0)R ou -Ct^R ; R et R représentent un carboxy, un cyano,

un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy ou un radical r 7 o q Q in

-C(R )=C(R )COOR , -S02R , -C(0)R ou -CHgR .

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare des composés où n vaut 1 ou 2, en particulier 2.

4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on prépare des composés où X"*" est un phényle, ou un m-trifluorométhyl-phényle, en particulier un phényle.

5. Procédé selon les revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on prépare des composés où X est un phényle, un ra-trifluorométhyl-phényle, un alcoyle inférieur ou un hydrogène, en particulier un phényle.

6. Procédé selon les revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on prépare des composés où Y représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, en particulier un méthyle.

7. Procédé selon les revendications 1 ou 3-6, caractérisé en ce qu'on prépare des composés où R4 est un hydrogène; R"* et R"^ représentent un alcanoyle inférieur, un carbamoyle, un sulfa-moyle, un alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyle, en particulier un alcanoyle inférieur ou un carbamoyle.

8. Procédé selon les revendications 1 ou 3-7, caractérisé en ce qu'on prépare des composés où n vaut 1 ou 2, en particulier 2;

Xest un phényle ou un m-trif luorométhylphényle, en particulier 2

un phenyle; X représente un phényle, un m-trifluorométhyl-phényle, un alcoyle inférieur ou un hydrogène, en particulier un phényle; Y représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur,

4 5 51

en particulier un méthyle; R représente un hydrogène, R et R

représentent un alcanoyle inférieur, un carbamoyle, un sulfamoyle,

un alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyle, en particulier un alcanoyle inférieur ou un carbamoyle.

9. Procédé selon les revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare le p-[(R)-3-[bis-[(R)-&-hydroxyphénéthylJaminoJ-butylJbenzamide.

10. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, en particulier pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré et des états qui sont liés à un accroissement de la dégradation des protéines, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé selon l'une des revendications 1-9.

ORIGINAL

efj pages contenant: Renvois moi: ajouté -raci rayé fit.

Conseil en Propriété industrielle

26 b|s, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

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