MC1744A1

MC1744A1 - Derives de phenylethanolamines

Info

Publication number: MC1744A1
Application number: MC861833A
Authority: MC
Inventors: Leo Alig; Marcel Muller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-14
Publication date: 1987-02-26
Also published as: PT82399B; PH22941A; US5017619A; AR242019A1; FI861590A0; DK163486D0; DK163486A; PT82399A; IL78475A0; ES8801894A1; FI84170C; ATE41655T1; FI861590A7; EP0198412B1; HUT42054A; AU592557B2; NO164020B; ES8802132A1; EP0198412A1; NO164020C

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phényléthanolamines, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques à base de ces composés.

Les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention sont des composés de formule :

X'

O-L I

-CH—CH.

V

N-

2 /

X —CH—CH.

I 2 '

O-L

-CH-I

T

(CH

0—Y

dans laquelle :

n est égal à 1 ou 2,

L1 et L2 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes (alkyle ou alcoxy en C 1-C 3)-carbo-nyle,

T représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,

X1 et X2 représentent des groupes phényle ou phényle monosubstitué en position m par Br, Cl, F, CF3 ou NC>2,

Y représente un groupe -(CH2)i à 6-0-G,

-(CH2)l à 6-CH=CH-C(0)-Z, -C(0)-Z ou -CH(C00R")21

G représente un groupe alkyle en C 1-C 4, (alcoxy en C 1-C 4)-alkyle en C 1-C 4 ou -(CH2)i à 4~Q> Q représente un groupe phénoxy, phényle ou p-

fluoro- ou p-phénoxy-phényle, Z représente un groupe OR ou N(R,R'), et

R et R1 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C 1-C 4 ou bien forment

ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils . . . sont fixés et le cas échéant avec un atome d'oxygène ou un atome d'azote supplémentaire un noyau saturé à 5 ou 6 chaînons, et R" représente un groupe alkyle en C 1-C 4,

et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Les groupes alkyle, alcoxy et alcanoyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée ; on citera par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle ; méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro-poxy, butoxy et isobutoxy ; et respectivement acétyle, propionyle et butyryle. Comme exemples de noyaux hétéro-cycliques -N(R,R'), on citera les noyaux pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine.

Les composés de formule I forment avec les acides des sels qui constituent également un objet de l'invention. Parmi ces sels, on citera les sels d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ; ou les sels d'acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide propionique,

l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide phénylacé-tique ou l'acide salicylique. Les acides carboxy1iques de formule I peuvent également être à l'état de sels. Comme exemples de tels sels, on citera les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'éthanolammonium.

Les composés selon l'invention contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister à l'état d'énantiomères optiques, de dia-stéréoisomères ou de racémates.

On préfère les composés de formule I dans laquelle G représente un groupe (alcoxy en C 1-C 4)-

alkyle. On apprécie également les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1 et les composés de formule I dans laquelle iA et L2 représentent des groupes acétyle éthoxycarbonyle ou plus spécialement l'hydrogène. Parmi les composés pour lesquels T représente un groupe méthyle on préfère ceux dans lesquels l'atome de carbone portant le groupe méthyle T est en configuration R. On apprécie également les composés de formule I dans laquelle et X2 représentent des groupes phényle, m-fluorophényle ou plus spécialement m-chlorophényle, en particulier ceux pour lesquels l'atome de carbone portant le substituant Xl est en configuration R et l'atome de carbone portant le substituant X2 est en configuration R ou S. On apprécie encore les composés de formule I dans lesquels Y représente un groupe 2-méthoxyéthoxyéthyle, 2-p-fluorophénéthoxyéthyle, 2-phénoxyéthoxyéthyle, p-phénoxy-benzyloxyéthyle, diméthylcarbamoyle, méthoxycarbonyl-allyle, bis-(méthoxycarbonyl)-méthyle, éthoxycarbonyle ou plus spécialement 2-phénéthoxyéthyle ou 2-éthoxy-éthyle.

On apprécie spécialement les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1, L.1 et L2 représentent l'hydrogène, T représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, X^ et X2 représentent des groupes m-chlorophényle et Y un groupe 2-phénéthoxyéthyle ou 2-éthoxyéthyle, en particulier ceux dans lesquels l'atome de carbone portant le substituant X^ est en configuration R et l'atome de carbone portant le substituant X2 en configuration R ou S.

Parmi les composés les plus appréciés, on citera les suivants :

alcool alpha,alpha'p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-imino_7diniéthylène_7-bis-_/ (R) -m-chloro-benzylique_7-

Comme autres exemples de composés appréciés, on citera les suivants :

alcool alpha, alpha'-/ J_ j_ (R)-alpha-méthyl--P~Z~2-(phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_7-imino_7-diméthy-lène_7-bis-/~(R)-m-chlorobenzylique_7,

alcool (R)-m-chloro-alpha-/-£~/~(S)-m-chloro-

bêta-hydroxyphénéthyl_7-(R)-alpha-méthyl-p-/~2-(phéné-thoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_7-amino_7-méthyl_7-benzylique,

alcool 3-chloro-alpha, alpha l-/ZZ"(R) ~P~ (2-éthoxy-éthoxy)-alpha-méthyl-phénéthyl7-imino7-diraéthy~ lène7-di-( R) -benzylique,

alcool (S)-m-chloro-alpha-ZZZT(R)-p-(2-éthoxy-éthoxy ) -alpha-méthyl-phénéthyl7Z~"(R) -bêta-hydroxyphéné-thyl7-amino7-méthy17-benzylique,

alcool (R)-m-chloro-alpha-/ ]_ [_ (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-/. p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_/-amino_7-méthyl_7-benzylique, et alcool (R)-m-chloro-alpha-/ j_ ]_ (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-/. p- (2-phénéthoxy-éthoxy)-phéné-thyl_7-amino_7-méthyl_7-benzylique.

On peut préparer les composés selon l'invention a) en éthérifiant le phénol correspondant . à l'éther de phénol de formule I à l'aide d'un agent permettant d'introduire le groupe Y, ou bien b) en alkylant une aminé de formule :

Q\

N—CH—(CH0) —< 0—Y II

/ I 2 n

T

dans laquelle l'un des symboles et Q2 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un groupe Q de formule :

1 2

O-L O-L

1 1 2 1

X — CH—CH2— ou X —CH—CH2—

à l'aide d'un agent permettant d'introduire le groupe Q et c) le cas échéant en soumettant à modification fonctionnelle un substituant réactif contenu dans un groupe Y du produit de réaction, le cas échéant en esté-rifiant un groupe hydroxy en position bêta de l'atome d'azote aminé ou les deux et le cas échéant en convertissant un composé de formule I en un sel.

Comme exemples d'agents à utiliser dans la variante a) pour introduire le groupe Y, on citera les composés de formule W-Y dans laquelle Y a les significations indiquées ci-dessus et W représente par exemple un halogène, en particulier le brome ou le chlore, ou un groupe sulfonate, en particulier méthane-sulfonate. La réaction de W-Y avec un phénol.de départ correspondant à l'éther de phénol de formule I à préparer peut, être effectuée de manière connue en soi, par exemple dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou le n-propanol, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le tert.-butylate de potassium ou la triéthylamine, éventuellement en atmosphère d'argon, à une température qui peut aller jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction.

Comme exemples d'agents permettant d'introduire le groupe Q dans la variante b), on citera les époxydes de formule :

X—CH—C«2 III

ou les halogénures de formule X-CHOH-CH2-W ou X-CO-CH2-W dans laquelle X a les mêmes significations

que ou X^ et W représente un halogène, en particulier le brome ou le chlore. La variante b) peut être mise en oeuvre de manière connue en soi, par exemple comme décrit dans la demande de brevet européen n° 101 969 Al, de préférence en chauffant dans un solvant approprié. Ainsi, on fait réagir de préférence l'amine II et l'épo-xyde dans un solvant organique inerte comme le dimé-thylsulfoxyde (DMSO), 1'acétonitrile ou un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un alcool comme l'éthanol, à une température allant de 60°C jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction. Lorsqu'on utilise l'halogénure à la place de l'époxyde, on peut opérer jusqu'à une température de 200°C dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme. Lorsqu'on utilise un halogénure de formule X-CO-CH2-W, on forme un produit intermédiaire dans lequel le groupe céto X-CO- doit être réduit en le groupe alcool X-CHOH-. Cette réaction peut être effectuée à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel que NaBH4 dans un solvant tel qu'un alcanol, par exemple le méthanol, à une température d'environ 20 à 30°C.

Si on le désire, on peut soumettre à modification fonctionnelle de manière connue en soi un substituant réactif contenu dans un groupe Y du produit de réaction de formule I. Ainsi par exemple un groupe alcoxy-carbonyle -C(0)-Z, entre autres un groupe méthoxy-carbonyle, peut être converti à l'aide de l'ammoniaque ou de la méthylamine, dans un solvant tel que l'éthanol, respectivement en un groupe carbamoyle ou méthylcarba-moyle.

Si on le désire, on peut estérifier l'un des groupes hydroxy en position bêta de l'atome d'azote aminé, ou les deux, de manière connue en soi, par exemple à l'aide d'un anhydride d'acide alcanoïque comme

7

l'anhydride acétique, en présence d'une base telle que la pyridine, en un groupe alcanoyloxy ou alcoxycarbonyloxy -O-Ll ou -0 -L2, par exemple en un groupe acétoxy ou éthoxycarbonyloxy.

Les phénols de départ correspondant aux éthers de phénols de formule I qu'on utilise dans la variante a) peuvent être préparés de manière connue en soi, par exemple comme décrit ci-après en référence à la variante b) , c'est-à-dire par alkylation d'un phénol correspondant à l'éther de phénol de formule II à l'aide d'un réactif introduisant le groupe Q.

Ainsi, pour la préparation du phénol de départ de l'exemple 1 ci-après, on chauffe 10,0 g de p-_/ (R)-2-aminopropyl_7-phénol et 8,8 g de R-oxyde de styrène dans 300 ml de DMSO pendant 24 h à 100°C. On ajoute ensuite encore 17,5 g de R-oxyde de styrène et on chauffe pendant encore 24 h à 100°C. On évapore ensuite le solvant sous haut vide et on chromatographie le résidu sur 1 kg de gel de silice en éluant par un mélange chlo-roforme/n-propanol/ammoniaque saturée, 1000:5:0,2. On combine les fractions homogènes à la chromatographie sur couche mince. On obtient 13 g de p-/ (R)-2-_/ bis-J_ (R)-bêta-hydroxyphénéthyl_7-amino_7-propyl_7-phénol amorphe, j_ <K_7q^ = -76° (c = 1,0 dans le méthanol), ^226 = 10180.

On a obtenu par un mode opératoire analogue les phénols de départ suivants : à partir de la tyramine et du R-oxyde de styrène, l'alcool alpha, alpha '-j_ j_ (p-

hydroxyphénéthyl)-imino_7-diméthylène_7-di-(R)-benzy-— 90

lique, /. °<_7 = -53° (c = 1,0 dans le méthanol), le phénol de l'exemple 2f,

à partir du p-/-(R)-2-aminopropyl_/-phénol et de l'oxyde de m-chlorostyrène, le p-j_ (R)-2-_/ bis-

/ R,S)-bêta-hydroxy-(3-chlorophénéthyl- /-amino /-pro-

~~ — 20 ~

pyl_7-phénol, /.cx'_7 = -46° (c = 0,5 dans le méthanol),

le phénol de départ de l'exemple 2g.,

à partir du p-[_ (R)-2-aminopropyl_/-phénol et de l'oxyde de m-trifluorométhylstyrène, l'alcool alpha, alpha 1 -f~Y~j_ (R) -p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_7-

imino_7-diméthylène_7-bis-_/ m- (trif luorométhyl) -benzy- '

lique 7» / c< 7^= -29° (c = 1,0 dans le méthanol), le D

phénol de départ de 1 exemple 2h,

à partir du p-]_ (R)-2-aminopropyl_/-phénol et de l'oxyde de m-nitrostyrène, l'alcool alpha,alpha'-

/_ L L (^)-p-bydroxy-alpha-méthylphénéthyl_7-imino_7-

diméthylène_/-bis-J/ (RS)-m-nitrobenzyl ique_/ amorphe, le phénol de départ de l'exemple 2i,

à partir du p-_/ (R)-2-/ J_ (R)-bêta-hydroxy-phénéthyl_/-amino_/-propyl_7-phénol et du S-oxyde de styrène pur, l'alcool (R)-alpha-/-V~/—(R)-p-hydroxy-

alpha-méthylphénéthyl_/-/ (S)-bêta-hydroxyphénéthyl_/-

— — — —20

amino_/-méthyl_/-benzylique amorphe, j_ c<_/ = -66°

(c = 1,0 dans le méthanol), le phénol de départ de l'exemple 7,

à partir de la tyramine et de l'oxyde de m-

chlorostyrène pur, l'alcool alpha, alpha ' - ]_ [_ (p-hydroxy-

phénéthyl)-imino_7_diméthylène_7-bis-/ (RS)-m-chloro-

benzylique_/ amorphe, le phénol de départ des exemples

8a et 8b,

à partir de la tyramine et de l'oxyde de m-bromostyrène, l'alcool alpha,alpha (p-hydroxy-

phénéthyl) -imino_7-diméthylène_7-bis-_/ (RS) -m-bromo-benzylique_7 amorphe, le phénol de départ de l'exemple 8c,

à partir de la tyramine et du R-oxyde de m-

chlorostyrène , l'alcool alpha,alpha (p-hydroxy-

phénéthyl) -imino_7-diméthylène_7-bis-/_ (R) -m-chloro-

20

benzylique_7 amorphe, / c<_7^ = -22° (c = 0,8 dans le méthanol, le phénol de départ de l'exemple 8d,

à partir du p-j_ (R)-2-aminopropyl_/-phénol et de l'oxyde de m-bromostyrène, l'alcool alpha,alpha 1 -

9

/ / / (R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_7-imino_7-

diméthylène_7-bis-/ (RS)-m-bromobenzylique_7 amorphe, — 9 n

J_ = ~30° (c = 1,0 dans le méthanol), le phénol de départ de l'exemple 9a,

5 à partir du p-/ (R)-2-/_ j_ (R)-bêta-hydroxy-

phénéthyl_/-amino_/-propyl_/-phénol et de l'oxyde de m-chlorostyrène pur, l'alcool (RS)-m-chloro-alpha-L L L (R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_7-/.~(R)-bêta-hydroxyphénéthyl_/-amino_7-méthyl_7-benzylique, le phénol 10 de départ de l'exemple 10a,

à partir du p-(R)-2-aminopropyl_/-phénol et de l'oxyde de m-fluorostyrène, le p-/.-(R)-2-/~bis-/_— (RS)-

bêta-hydroxy-(3-fluorophénéthyl)- /-amino /-propyl /-

_ _20 ~ ~

phénol amorphe, /. a<_/ = -48° (c = 0,5 dans le méthanol),

15 le phénol de départ de l'exemple 10c,

à partir du p-/ (S)-2-aminopropy1_/-phénol et de l'oxyde de m-chlorostyrène, le p-/ (S)-2-_/ bis-

j_ R, S) - bêta-hydroxy- (3-chlorophénéthyl) -_7-amino_7-

— — —20

propyl_/-phénol amorphe, j_ = +40° (c = 1,0

20 dans le méthanol), le phénol de départ de l'exemple lOd.

Les aminés de départ de formule II peuvent également être préparées de maniière connue en soi, par exemple au départ des phénols correspondant aux 25 éthers de phénols de formule II dans laquelle Ql et représentent l'hydrogène, par monoalkylation à l'aide d'un agent introduisant un groupe Q et éthérification du phénol obtenu.

Ainsi par exemple, dans l'exemple 11 ci-après, 30 pour la préparation de l'amine de départ, on a fait réagir la tyramine avec le (R)-oxyde de m-chlorostyrène dans le DMSO à chaud, ce qui a donné l'alcool (R)-m-chloro-/-(p-hydroxyphénéthy1)-amino_7-méthyl_7-benzy-lique qu'on a éthérifié par réaction avec le méthane-35 sulfonate de 2-éthoxyéthyle en l'alcool (R)-m-chloro-

7

10

alpha-/ / / (p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthy1 /-amino /-

~~ on méthyl_/-benzylique, _/c<_7^ = -20° (c = 0,5 dans le méthanol).

On a obtenu de manière analogue :

l'alcool (R)-m-chloro-alpha-/ j_ ]_ p-J_ 2-

(phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl /-amino /-méthyl /- 20

benzylique, /_ o<_7Q = -17° (c = 0,5 dans le méthanol), l'amine de départ de l'exemple 12.

Les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention peuvent être utilisés en tant que substances actives dans des compositions pharmaceutiques conçues pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré, en particulier pour le traitement du diabétique adulte obèse. Dans des essais sur animaux d'expérience, on a observé après administration des dérivés de phényléthanolamines selon l'invention un catabolisme accru, surtout des matières grasses. On a en outre constaté que les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention stimulaient la formation du tissu gras brun chez les rats et chez les souris obèses-hyperglycémiques. On sait que l'on attribue aux insuffisances du tissu gras brun un rôle essentiel dans l'apparition de l'obésité. Sur des souris obèses-hyperglycémiques et sur des rats rendus diabétiques par la streptozotocine, les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention ont un effet anti-diabétique marqué : ils ont une activité hypo-glycémique et diminuent la glucosurie. Les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention n'ont qu'un faible effet sur l'activité cardiaque et la circulation. Selon l'activité des composés individuels et les besoins particuliers du patient, la posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 2 à 200 mg pour un adulte ; ces quantités peuvent être administrées en une dose unique ou réparties en plusieurs doses sur la journée.

11

En outre, dans des essais sur animaux d'expérience effectués avec les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention, on a constaté une augmentation de la teneur en protéines de l'organisme et une diminution de la teneur en matières grasses. Les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention conduisent donc à une augmentation de la masse maigre de l'organisme aux dépens de la graisse. Par conséquent, les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention sont utilisés en premier lieu en médecine humaine pour le traitement des états associés à une dégradation accrue des protéines, par exemple dans les convalescences après opération. Dans ces cas, les doses administrées sont les mêmes que pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré.

Les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention peuvent également être utilisés pour la nutrition des animaux d'élevage tels que les boeufs, les porcs, les moutons et la volaille. Les doses administrées et les formes d'administration peuvent être les mêmes que pour les vitamines. Les dérivés de phényléthanolamines selon l'invention peuvent également être utilisés en tant qu'additifs aux aliments à des doses de 0,01 à 100 mg/kg selon la substance particulière, l'espèce de l'animal et son âge.

Les compositions pharmaceutiques contiennent la substance active avec un véhicule organique ou minéral acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylène-glycols, la vaseline et des matières analogues. Les compositions pharmaceutiques sont de préférence administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de poudres, de granulés, de solutions, de

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sirops, de suspensions, d'élixirs et/ou sous des formes analogues. Toutefois, on peut également les administrer par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles. Les composi-5 tions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique et des substances tampons. 10 L'activité des nouveaux composés de formule

I ressort des résultats d'expériences rapportés ci-après .

1) Activité sur la consommation d'oxygène

On place des rats albinos mâles pesant 160 15 à 180 g dans des cages à métabolisme après 24 h de jeûne. Les cages sont aérées à un débit constant de 6 litres d'air ambiant par mn, équilibré à un point de rosée de 11°C. Après nouvel équilibrage, on recueille des échantillons de l'air sortant pendant des durées 20 de chacune 14 mn et on détermine par analyse la teneur en oxygène et la teneur en CO2. Après une durée d'adaptation de 4 h, on administre aux animaux répartis en groupes de 6, soit du placebo (gomme arabique à 5 %), soit la substance soumise aux essais (en suspension 25 dans de la gomme arabique à 5 aL) per os. On procède ensuite aux déterminations pendant 12 h. On trouvera dans le tableau I le rapport en 70 entre la consommation d'oxygène moyenne après médication durant les trois premières heures et durant toute la durée d'essai (12 h) 30 et la consommation d'oxygène au cours de la période d'adaptation ; on a tenu compte de variations dans le groupe à placebo par les corrections voulues.

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TABLEAU I

Dose, micro- Consommation dr02

moles/kg % de la consommation pendant la période d'adaptation

3 premières h

12 h

1

147

117

2a

0,3

152

114

2b

1

166

119

2c

1

167

122

2e

1

145

116

2f

1

142

112

2gl

0,3

137

117

2g2

1

163

131

2g3

3

138

119

4

0,3

123

1 1 0

8d

3

172

147

1 Oal

0,3

1 54

117

1 0a2

3

1 83

141

11

3

181

140

12a

1

143

116

2) Activité sur le glucose de l'urine et du sang et sur la formation de glande interscapulaire

Des souris obèses femelles hyperglycémiques ont été accoutumées à une quantité d'aliments limitée à 3 g/jour/animal. On a administré par voie orale deux fois par jour le composé soumi aux essais (en suspension dans la gomme arabique à 5%) ou le placebo (gomme arabique à 5%), pendant quinze jours. On a recueilli l'urine pendant 6 jours par semaine et déterminé la teneur en glucose de l'urine. Le glucose du sang et le poids de la glande interscapulaire sont déterminés à des fins analytiques.

Composé préparé dans l'ex. n°

14

Les résultats des recherches sont indiqués au Tableau II, en % de la valeur trouvée chez les témoins.

TABLEAU II

10

15

20

25

Composé Dose Glucose préparé nM/kg urinaire dans par 1ère semaine/

l'ex. n° jour 2ème semaine

Glucose sanguin

Glande interscapulaire

2f

2g2

3)

90 4,8%/0,3% 34%

9 6 3%/33% 51%

30 1,6%/0,6% 33%

3 17,7%/2,4% 38%

163% 158% 144% 157%

Activité sur le glucose de l'urine et du sang de rats rendus diabétiques par la streptozotocine On a provoqué un diabète par injection sous-cutanée de streptozotocine (70 mg/kg) chez des rats albinos femelles pesant 130 à 140 g. On a habitué les animaux diabétiques à une quantité d'aliments limitée à 15 g par jour et par animal. On a administré par voie orale deux fois par jour le composé soumis aux essais (en suspension dans de la gomme arabique à 5 %) ou le placebo (gomme arabique à 5 %). On a recueilli l'urine pendant 6 jours par semaine et déterminé la teneur en glucose de l'urine. On a mesuré le glucose sanguin à la fin de l'essai au bout de 3 semaines. On trouvera dans le tableau II l'excrétion de glucose urinaire des animaux traités durant la troisième semaine de traitement et le glucose sanguin, en % de la valeur trouvée chez les témoins

15

TABLEAU III

Composé préparé Dose, microdans l'ex. n° moles/kg par jour

Glucose urinaire Glucose troisième semaine sanguin

2g2

90

68

43%

Les exemples qui suivent illustrent plus complètement l'invention.

J_ (R) -bê t a-hy dr oxyphéné thy 1_/ -amino_/ -propyl_/ - phénol dans 7 ml de n-propanol, on ajoute 186 mg d'hydroxyde de potassium et 780 mg de méthane-sulfonate de 2-(phéné-thoxy)-éthyle et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 120°C. Pour l'isolement, on coule dans l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage sur Na2SC>4 et évaporation du solvant, on obtient à partir de l'extrait 600 mg d'une huile brune qui donne par chromatographie sur 40 g de gel de silice avec un mélange chloroforme/n-propanol/ammo-niaque, 1000:10:1, 340 mg d'I'alcool alpha,alpha'-HJ_ £~(R) -alpha-méthyl-p-_/_2- (phénéthoxy) -éthoxy_7-

phénéthyl /-imino_/-diméthylène 7-di-(R)-benzylique

— —20 ~

amorphe, pur, j_ cx_/ = -66° (c = 1,0 dans le méthanol),

^225 = 14080.

EXEMPLE 1

A une solution de 520 mg de p-/ (R)-2-/_ bis-

En opérant on obtient :

EXEMPLE 2 comme décrit dans l'exemple 1,

16

2a) par utilisation du méthane-sulfonate de 2-

éthoxyéthyle,

l'alcool alpha, alpha1(R)-p-(2-éthoxyéthoxy) -

alpha-méthylphénéthyl _7-imino 7-diméthylène_7-di-(R)-

— —20

5 benzylique amorphe, J_ = -75° (c = 0,3 dans le méthanol), ^223 = 11450,

2b) par utilisation du méthane-sulfonate de 2-

(2-méthoxyéthoxy)-éthyle,

l'alcool alpha,alphaj_ (R)-p-/-2-méthoxyéthoxy)-

10 éthoxy_/-alpha-méthylphénéthyl_/-imino_/-diméthylène_/-

20

di-(R)-benzylique amorphe, /_ o<_/ = -75° (c = 0,5 dans le méthanol),

2c) par utilisation du méthane-sulfonate de 2-

(p-fluorophénéthoxy)-éthyle,

15 l'alcool alpha,alpha (R)-alpha-méthyl-p-/_ 2-(4-

fluorophénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthy1_7~imino_/-

— — —9 0

diméthylène_/-di-(R)-benzyl ique , J_ o<_/ = -63°, (c =

0,6 dans le méthanol),

2d) par utilisation du méthane-sulfonate de 2-

20 • (2-phénoxyéthoxy)-éthyle,

l'alcool alpha , alpha'-_/ /_/~(R)-alpha-méthyl-p-/ 2-

(phénoxyéthoxy)-éthoxy_/-phénéthyl 7-imino_/-diméthylène /-

— —9D —

di-(R)-benzyl ique, / oL / = -58° (c = 0,5 dans le

- - D

méthanol),

25 2e) par utilisation du méthane-sulfonate de 2-

(4-phénoxybenzyloxy)-éthyle,

%

17

l'alcool alpha, alpha ' -]_ j_ j_ (R)-alpha-méthyl-p-/_ 2-

j_ (p-phénoxybenzyl)-oxy__/-éthoxy_/-phénéthyl_/-imino /-

— — —20

diméthylène_/-di-(R)-benzylique amorphe, j_ o<_/ = -60°

(c = 0,5 dans le méthanol),

2f) à partir de l'alcool alpha,alpha'-/ /~(p-

hydroxyphénéthyl)-imino_7-diméthylène_/-di-(R)-benzylique et du méthane-sulfonate de 2-éthoxyéthyle,

l'alcool alpha , alpha ' -]_ / J_ p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl "J-

— — — —20 imino_/-diméthylène_/-di-(R)benzylique amorphe, _/_c< /

-48° (c = 0,5 dans le méthanol),

2g) à partir du p-j_ (R)-2-_/ bis-/_ R,S)-bêta-

hydroxy-(3 — fluorophénéthyl)-amino_/-propyl_/-phénol et du méthane-sulfonate de 2-(phénétho-xy)-éthyle,

2gl) l'alcool alpha, alpha '-j_ ]_ ]_ (R)-alpha-méthyl-

p-_/ 2- (phénéthoxy) -éthoxy_/ -phénéthyl_/ - imino_/ -

diméthylène_/-bis-/ (R)-m-chlorobenzylique_/ amorphe,

— —?n

/ o< / = -44° (c = 1,0 dans le méthanol),

- ~ D

2g2 l'alcool (R)-m-chloro-alpha-/ ]_ j_ (S)-m-chloro-

bêta-hydroxyphénéthy 1_ -]_ (R)-alpha-méthyl-p-/_ 2-(phéné-

toxy)-éthoxy /-phénéthyl /-amino 7-méthyl /-benzylique /,

— —70 ~

/ c< / = -41° (c = 0,4 dans le méthanol), et

— ~ D

2g3) l'alcool alpha, alpha '-/—_/—/-(R)-alpha-méthyl-

p-/ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_/-phénéthyl_/-imino_/-

diméthylène_7-bis-/ (S)-m-chlorobenzylique_7 amorphe,

/ -X 720 = -17° (c = 1,0 dans le méthanol),

~ ~ D

18

2h) à partir de l'alcool alpha, alpha ' -]_ / / (R)-p hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_7-imino_/-diméthylène_/-bis-/ m- (trif luorométhyl) -benzylique_/ et du méthane-sulfonate de 2-éthoxyéthyle,

2hl) l'alcool alpha,alpha'-/ / / (R)-p-(2-éthoxy-

éthoxy)-alpha-méthyl-phénéthy1_/-imino_/-diméthylène_7~

bis-/ (R)-m-(trifluorométhyl)-benzylique_/ amorphe,

— —90

/ °<_/D = -52° (c = 0,2 dans le méthanol),

2h2) l'alcool alpha,alpha' -/ / / (R)-p-(2-éthoxy-

éthoxy) -alpha-méthylphénéthy 1_/-/ (S) -bêta-hydroxy-m-

(trifluorométhyl)-phénéthyl_/-amino_/-méthyl_/-m-(tri-

— —20

fluorométhyl)-benzylique amorphe, J_ o<_/ = -37° (c = 0 dans le méthanol), et

2h3) l'alcool alpha, alpha 1(R)-p-(2-éthoxy-

éthoxy)-alpha-méthylphénéthy1_/-imino_/-diméthylène_/-

bis-/ (S)-m-(trifluorométhyl)-benzylique / amorphe,

— — 90

j_ °<_/p = -4,5° (c = 1,2 dans le méthanol),

2i) à partir de l'alcool alpha , alpha ' -]_ [_ ]_ (R)-p hydroxy-alpha-méthy1phénéthy1_/-imino_/-diméthylène_/-bis-/ (RS)-m-nitrobenzy1ique_/ ete du méthane-sulfonate du 2-éthoxyéthanol,

211) l'alcool alpha, alpha '-J_ j_ j_ (R)-p-(2-éthoxy-

éthoxy)-alpha-méthylphénéthy1 7-imino /-diméthylène_/-

— —~ — —20

bis-/ (R)-m-nitrobenzylique_/ amorphe, /o<_/ = -54°

(c = 1,0 dans le méthanol), et

212) l'alcool (R)-alpha-/-/_/-(R)-p-(2-éthoxy-éthoxy)-alpha-méthylphénéthyl_7-/~(S)-bêta-hydroxy-m-

nitrophénéthyl_/-amino 7-méthyl 7-m-nitrobenzylique

— —20 —

amorphe, / o<_/ = -43° (c = 0,5 dans le méthanol).

19

EXEMPLE 3

On chauffe au reflux pendant 4 heures, en atmosphère d'argon, un mélange de 755 mg d'alcool alpha, alpha'-/ / (p-hydroxyphénéthyl)-imino_/-diméthylène_/-5 di-(R)-benzylique, 10 ml de tétrahydrofuranne, 237 mg de chlorure de diméthylcarbamoyle, 5 mg de 4-diméthyl-aminopyridine et 202 mg de triéthylamine. Pour l'isolement, on refroidit, on coule dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait 10 avec une saumure, on sèche sur Na2S04 et on évapore.

On chromatographie le résidu sur gel de silice. On élue par un mélange chloroforme/n-propanol/ammoniaque à 25 %, 1000:5:0,5, 510 mg de diméthylcarbamate de p-/ 2-/ bis-

£~(R)-bêta-hydroxy-phénéthyl_7-amino_7-éthyl /-phényle

— —90

15 amorphe, /o<_/ = -47° (c = 0,5 dans le méthanol).

EXEMPLE 4

On agite pendant 4 heures à température ambiante, en atmosphère d'argon, un mélange de 500 mg de p-/ (R)-2-/—bis-(R)bêta-hydroxyphénéthyl_/-amino_/ -20 propyl_7~phénol, 229 mg de 4-bromo-2-buténoate de méthyle, 72 mg d'hydroxyde de potassium, une trace d',iodure de potassium et 50 ml d'acétone. Pour l'isolement, on coule le mélange dans l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique à l'eau jusqu'à 25 neutralité, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide. Le résidu donne après chromatographie sur gel de silice avec un mélange chloroforme/propranol, 99:1, 400 mg de 4-/~~p- (_/_ (R) -2-/—-bis-/-(R) -bêta-hydroxyphénéthy 1_7-

amino 7_propyl_/-phénoxy 7-crotonate de méthyle amorphe, — —90

30 pur, / (X_/ = -70° (c = 0,3 dans le méthanol) ; ^203 ~ 43270.

20

EXEMPLE 5

On dissout 783 mg de p-/-(R)-2-/—bis-/ (R)-bêta-hydroxyphénéthyl_7-amino_7-propyl_7-phénol dans 40 ml d'acétone et on agite pendant 5 heures à température ambiante avec 112 mg d'hydroxyde de potassium en poudre, 422 mg de bromomalonate de diméthyle et une trace d'iodure de potassium. Pour l'isolement, on coule dans l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant et chromatographie du produit brut sur gel de silice (toluène/acétate d'éthyle, 5:1), o.n obtient 450 mg de / p-/ (R)-2-/ bis-/ (R)-bêta hydroxyphénéthyl_/-amino_/-propyl_/-phénoxy_7-malonate de diméthyle amorphe, homogène à la chromatographie

— ��20

sur couche mince ; / c< / = -58° (c = 0,5 dans le c D

méthanol), ^224 = 23600.

EXEMPLE 6

a) On dissout 1,17 g de p-/ (R)-2-/ bis-/ (R) bêta-hydroxyphénéthyl_/-amino_/-propyl_/-phénol dans 100 ml d'acétone et on agite pendant 10 heures à température ambiante avec 357 mg de chloroformiate d'éthyle, 177 mg d'hydroxyde de potassium en poudre et une trace d'iodure de potassium. En traitant par l'acétate d'éthyle comme décrit dans l'exemple 8, on obtient 1,16 g d'un produit brut huileux qu'on chromatographie sur 100 g de gel de silice avec un mélange chloroforme/ n-propanol/ammoniaque, 1000:10:1. On combine les fractions homogènes à la chromatographie sur couche mince. On élue d'abord 280 mg de carbonate de p-/ (R)-2-/ /~(R)-bêta-(éthoxycarbonyl)-oxy_/-phénéthyle_/ et de / (R)-bêta-hydroxyphénéthy1 /-amino_/-propyl_/-

— —20

phénéthyle amorphe ; / c*_/^ = -80° (c = 0,5 dans le méthanol).

21

b) Ori élue ensuite 380 mg de carbonate de p-/ (R)-2-jT"bis-/-(R)-bêta-hydroxyphénéthyl_7-amino_7-

— — —90

propyl_/-phénéthyle amorphe pur ; / c<_/ = -82°

(c = 0,3 dans le méthanol).

EXEMPLE 7

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient :

à partir de l'alcool (R)-alpha-/ / / (R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_/-/ (S) -bêta-hydroxy phénéthy1_/-amino_/-méthyl_/-benzylique,

l'alcool (R)^-alpha-/ / ]_ (S)-bêta-hydroxyphénéthy 1_/-

j_ (R) - alpha-méthyl-p- (2-phénéthoxy-éthoxy) -phénéthyl_/-

amino_/-méthyl_/-benzylique, £ùi_j2Q _ _5^o (c = o 5

D

dans le méthanol).

EXEMPLE 8

En opérant comme décrit dans l'exemple 2f, on obtient :

a) à partir de l'alcool alpha, alpha '-J_ /_ j_ p-

hydroxyphénéthyl)-imino_/-diméthylène_/-bis-/ (RS)-m-chlorobenzylique_/,

l'alcool alpha,alpha'-/ / / p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-imino_7-diméthylène_7-bis-/~(RS)-m-chlorobenzylique_7,

raies dans le spectre IR à 3396, 1610, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124, 1067, 897, 826, 786, 693 cm"l.

22

b) à partir de l'alcool alpha, alpha '-/ / (p-hydroxyphénéthyl)-imino_7-diméthylène_/-bis-/ (RS)-m-chlorobenzylique_/ et du méthane-sulfonate de 2-(phénéthoxy)-éthyle,

5 l'alcool alpha, alpha '-/ / / p-/ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_7~ phénéthyl_/-imino_/-diméthylène_/-bis-/-(RS)-m-chloro-benzylique_7, raies dans le spectre IR à 3404, 1246,

1125, 1069, 826, 787, 749, 698 cm"l.

c) à partir de l'alcool alpha,alpha'-/ / (p-

10 hydroxyphénéthyl)-imino_/-diméthylène_/-bis-

/ (RS)-m-bromobenzylique_/,

l'alcool alpha,alpha'-/ / / p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthy1_/-imino_/-diméthylène_7-bis-/—(RS)-m-bromo-benzylique_7, raies dans le spectre IR à 3395, 2928,

15 2870, 1610, 1595, 1569, 1246, 1123, 1067, 784, 695 cm"l,

et d) à partir de l'alcool alpha,alpha'-/ / (p-hydroxyphénéthyl)-imino_7-diméthylène_/-bis-/ (R)-m-chlorobenzylique_/,

20 l'alcool alpha,alpha'-/—/ / p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthy1_7-

imino_/-diméthylène_/-bis-/-(R)-m-chlorobenzylique_/,

— —9D

/ <X / = -21° (c = 0,5 dans le méthanol).

- - D

EXEMPLE 9

En opérant comme décrit dans l'exemple 2g, 25 on obtient :

a) à partir de l'alcool alpha,alpha'-/ /-/-(R)-

p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_7-imino_7-diméthylène_/-bis-/—(RS)-m-bromobenzylique_7,

o

23

1. l'alcool alpha,alpha'-/ / / (R)-alpha-méthyl-p-^ /~~2-(phénéthoxy)-éthoxy_/-phénéthyl_/-imino_/-

diméthylène_ -bis-/ (R)-m-bromobenzylique_/,

— —70

/&(__/2 = ~^1° = ^>3 dans le méthanol),

5 2. l'alcool (R)-m-bromo-alpha-/ / / (S)-m-bromo-bêta-

hydroxyphénéthyl_/-/ (R)-alpha-méthyl-p-/ (2-

phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_7-amino_/-méthyl_7-_ _2o benzylique, / / = -34° (c = 0,5 dans le méthanol) , et

10 3. l'alcool alpha,alpha'-/ / / (R)-alpha-méthyl-p-/ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_/-phénéthyl_/-imino_/-

diméthylène_7-bis-/~(S)-m-bromobenzylique_/,

— —?o

/ o< / = -17° (c = 0,5 dans le méthanol).

_ _ D

b) à partir de l'alcool alpha,alpha'-/ / / (S)-

15 p-hydroxy-alpha-méthy1phénéthy1_/-imino_/-

diméthylène_7-bis-/-(RS)-m-chlorobenzylique_/,

1. l'alcool alpha,alpha'-/ / / (S)-alpha-méthyl-p-/ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_/-phénéthy1_/-imino_/-diméthylène_/-bis-/ (R)-m-chlorobenzy1ique_/,

20 = +19° (c = 0,4 dans le méthanoj.) , et

2. l'alcool (R)-m-chloro-alpha-/~/ / (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_/-/ (S)-alpha-méthyl-p-

£~ (2-phénéthoxy)-éthoxy_/-phénéthy1_/-amino_/-

— — —90

méthyl_/-benzylique, / °*L_/q = (c = 0,3

25 dans le méthanol).

1

24

EXEMPLE 10

En opérant comme décrit dans l'exemple 2h, on obtient a) à partir de l'alcool (RS)-m-chloro-alpha-

5 LLL (R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl_/-

,/ (R) -bêta-hydroxyphénéthyl_/ -amino_/-méthyl_7-

benzylique,

1. l'alcool 3-chloro-alpha, alpha ' -]_ ]_ j_ (R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthyIphénéthyl /imino_/-

on

10 diméthylène_7di-(R)-benzylique, /. o<_/ = -68°

(c = 0,9 dans le méthanol), et

2. l'alcool (S)-m-chloro-alpha-/ j_ j_ (R)-p-(2-éthoxyéthoxy) -alpha-méthylphénéthyl /-/ (R)-bêta-hydroxy-

— _ _ —20

phénéthyl_7-amino_/-méthyl_/-benzylique, /. o<_/ =

15 -56° (c = 1,0 dans le méthanol),

b) à partir de l'alcool alpha , alpha '-J_ j_ ]_ (R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthy1_7~ imino_7-

diméthylène_/-bis-/ (RS)-m-chlorobenzylique_/,

1. l'alcool alpha,alpha'~£~£~£~(R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-

20 alpha-méthylphénéthy1_7-imino 7-diméthylène_/-bis-

— _ _ _?n

]_ (R)-m-chlorobenzyl ique_/, /.o<_/ ' = -59°

(c = 0,5 dans le méthanol),

2. l'alcool (R)-m-chloro-alpha-/-£~V (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-/_(R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-

25 alpha-méthylphénéthyl 7-amino 7-méthyl_7~benzylique,

on

7 = -39° (c = 0,4 dans le méthanol), et

O

I

25

l'alcool alpha,alpha'-j_ j_ j_ (R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthy1phénéthy1_7-imino_7-diméthylène_/-bis-£~ (S) -m-chlorobenzylique_7, flx(_7^= -14° (c = 0,3 dans le méthanol).

à partir du p-/_ (R)-2-/_ (RS)-bêta-hydroxy-(3-fluorophénéthyl)_/-amino_/-propyl_/-phénol,

l'alcool alpha , alpha ' -_/ j_ J_ (R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl_7-imino_7-diméthylène_7-bis-

—90

j_ (R)-m-fluorobenzylique_/ , /.<?<_/ =-73° (C = 1,0

dans le méthanol),

l'alcool (R)-m-fluoro-alpha-/-£~£~(S)-m-fluoro-bêta-hydroxyphénéthy1_/-£~ (R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl /-amino /-méthyl /benzylique,

OA

/_of_7D = -59° (c = 1,0 dans le méthanol), et l'alcool alpha, alpha '-_/ J_ [_ (R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl_/-imino_7-diméthylène_/-bis-J_ (S)-m-f luorobenzy 1 ique_7, Jjk. - -16° (c = 1,0 dans le méthanol).

à partir du p-/ (S)-2-f~bis-/-(RS)rbêta-hydroxy-(3-chlorophénéthyl)_7-amino_/-propyl_7-phénol,

l'alcool alpha,alpha'-/ £~£~(S)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthy1phénéthy1_7-imino_7~diméthylène_7-bis-

J_ (S)-m-chlorobenzyl ique_7/^<_72^ = +57° (c = 0,7

dans le méthanol),

l'alcool (R)-m-chloro-alpha-/-/~7 (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-_/—(S) -p- (2-éthoxyéthoxy) -

alpha-méthylphénéthyl 7-amino 7-méthyl 7-benzylique,

— —20 — ~

j_ c<_/ = +52° (c = 0,5 dans le méthanol), et

26

3. l'alcool alpha, alpha j_ (S)-p-(2-éthoxyéthoxy)-

alpha-méthylphénéthyl_/-imino_/-diméthylène_/-bis-£~(R)-m-chlorobenzylique_7, Z~o<_720 = +23° (c = 0,3 dans le méthanol),

EXEMPLE 11

On chauffe pendant 20 heures à 100°C une solution de 1,15 g d'alcool (R)-m-chloro-alpha-/ J_ J_ p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_/-amino_/-méthyl_/-benzylique et 0,9 g de (S)-oxyde de m-chlorostyrène dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On évapore le mélange de réaction à 60°C sous haut vide et on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice. En éluant par un mélange chloroforme/n-propanol/solution saturée de NH3, 1000:2: 0,2, on obtient 0,9 g d'alcool (R)-m-chloro-alpha-j_ j_ L (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_/-/ p- (2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-amino_7-méthyl_7-benzylique amorphe pur, raies dans le spectre IR à 3396, 2928, 2871, 1598, 1575, 1511, 1246, 1124, 1066, 786, 693 cm"l.

EXEMPLE 12

En opérant comme décrit dans l'exemple 11, on obtient à partir de : •

l'alcool (R)-m-chloro-alpha-/-j_ j_ p-]_ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_/-amino_/-méthyl_/-benzylique,

a) l'alcool (R) -m-chloro-alpha-_/"~£~£~ (S) -m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-_/—p-/—2- (phénéthoxy) -éthoxy_/-phénéthyl_7-amino_7-méthyl_7-benzylique, raies dans le spectre IR à 3394, 1598, 1575, 1511, 1496, 1246, 1125, 1068, 1194, 826, 786, 749, 698 cm"l, et

27

b) en utilisant le (R)-oxyde de m-chlorostyrène,

l'alcool alpha,alpha '-_/ j_ ]_ p -]_ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_7-imino_7-diméthylène_7-bis-

on

/ (R)-m-chlorobenzylique 7, / o< 7 = -17° _ — ~ ~~ D

(c = 0,3 dans le méthanol).

EXEMPLE 13

On dissout 304 mg d'alcool R-m-chloro-alpha-

L L L (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_/-_/—(R)-alpha-

méthyl-p-/ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_7-amino_7-

méthyl_7-benzylique et 45 mg d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. L'addition de 8 ml d'éther diéthylique provoque la cristallisation de 225 mg d'oxalate pur fondant à 134-135°C, !~oi 720 = -19° (c = 1,0 dans le

- - D

méthanol).

EXEMPLE 14

On dissout 130 mg d'alcool alpha,alpha'-L L L P~(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-imino_7-diméthy-lène_7-bis-/ (R)-m-chlorobenzylique_7 et 29 mg d'acide maléique dans 0,5 ml de méthanol puis on ajoute 5 ml d'éther. On abandonne au repos pendant 20 h à température ambiante et on essore les cristaux qui se sont séparés. On obtient 77 mg de maléate cristallisé fondant

à 116-118°C, /* 72^ = -44° (c = 0,6 dans le méthanol). - _ D

EXEMPLE 15

On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition suivante :

28

substance active de formule I, par exemple alcool alpha, alpha' -]_ [_ j_ p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-imino_7-diméthylène_7-bis-[_ (R)-m-chlorobenzylique_7 250 mg lactose 200 mg amidon de maïs 300 mg empois d'amidon de maïs 50 mg stéarate de calcium 5 mg phosphate dicalcique 45 mg

1h

29

Claims

REVENDICATIONS

1. - Procédé de préparation des dérivés de phényléthanolamines de formule

O-L1 1 I

X —CH—CH2

2 ' T

X —CH—CH„

I 2 2

O-L

N—ÇH— (CH2) n—( / °—Y

5 dans laquelle :

n est égal à 1 ou 2,

L1 et L2 représentent l'hydrogène ou des groupes (alkyle ou alcoxy en C 1-C 3)-carbonyle, T représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,

10 xl et X2 représentent des groupes phényle ou phényle monosubstitué en position m par Br, Cl, F,. CF3 ou NO2,

Y représente un groupe -(CH2)i à

"(CH2)i à 6-CH=CH-C(0)-Z, -C(0)-Z ou 15 -CH(C00R")2 >

G représente l'hydrogène, un groupe alkyle en

C 1-C 4, (alcoxy en C 1-C 4)-alkyle en C 1-C 4 ou -(CH2)1 à 4~Q»

Q représente un groupe phénoxy, phényle ou p-

fluoro- ou p-phénoxy-phényle, Z représente un groupe OR ou N(R,R'), et

R et R' représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C 1-C 4 ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, et le cas échéant avec un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote, un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons, et

'20

25

30

R" représente un groupe alkyle en C 1-C 4,

et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique caractérisé en ce que :

a) on éthérifie un phénol correspondant à l'éther de phénol de formule I à l'aide d'un agent intro duisant le groupe Y,, ou bien b) on alkyle une aminé de formule

.

N—CH— (CH2)n- O—Y II

*;dans laquelle l'un des symboles q! et Q2 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un groupe Q de formule;O-L;O-L";X";-CH—CH.;ou;X —CH—CH2—;par un agent introduisant le groupe Q.;c) Le cas échéant, on soumet à modification fonctionnelle un substituant réactif contenu dans un groupe Y du produit de réaction, on estérifie éventuellement un groupe hydroxy ou les deux groupes hydroxy en position bêta de l'atome d'azote aminé et, si on le désire, on convertit un composé de formule I en un sel.;2. - Procédé selon les revendications la);et le), dans lequel G représente un groupe alcoxyalkyle en C 1-C 4.;3. - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel n est égal à 1.;31;4. - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel iX et L2 représentent des groupes acétyle, éthoxycarbonyle ou plus spécialement l'hydrogène.;5. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel T représente un groupe méthyle, en particulier dans lequel l'atome de carbone portant le groupe méthyle T est en configuration R.;6. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel xl et X2 représentent des groupes phényle, m-fluorophényle ou plus spécialement m-chloro-phériyle, et en particulier dans lequel l'atome de carbone portant le substituant xl est en configuration R et l'atome de carbone portant le substituant X2 est en configuration R ou S.;7. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel Y représente un groupe 2-méthoxyéthoxyéthyle, 2-p-fluorophénéthoxyéthyle, 2-phénoxy-éthoxyéthyle, p-phénoxybenzyloxyéthyle, diméthylcarba-moyle, méthoxycarbonylallyle, bis-(méthoxycarbonyl)-méthyle, éthoxycarbonyle ou plus spécialement 2-phéné-thoxyéthyle ou 2-éthoxyéthyle.;8. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel n est égal à 1 ; L.1 et L2 représentent l'hydrogène ; T représente l'hydrogène ou un- groupe méthyle ; xl et X2 représentent des groupes m-chloro-phényle et Y un groupe 2-phénéthoxyéthyle ou 2-éthoxy-éthyle, et en particulier dans lequel l'atome de carbone portant le substituant xl est en configuration R et l'atome de carbone portant le substituant X2 est en configuration R ou S.;9. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare l'alcool alpha, alpha'-/ j_ [_ p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-imino_7-diméthylène_7-bis-/ (R)-m-chlorobenzylique_7.;32;10. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare un composé du groupe des suivants :;alcool alpha, alpha'-/ / / (R)-alpha-méthyl-5 p-/ 2-(phénéthoxy)-éthoxy_7-phénéthyl_7-imino_7-diméthy-lène_/-bis-/ (R)-m-chlorobenzylique_7,;alcool (R)-m-chloro-alpha-/~£~£~(S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-(R)-alpha-méthy l-p-/~~2-(phénéthoxy) -éthoxy_/-phénéthyl_/-amino_7-méthyl_7-benzylique, 10 alcool 3-chloro-alpha, alpha '-P-( 2-;éthoxy-éthoxy ) -alpha-méthyl-phénéthyl7-iminq7~diméthy-lène7-di-(R)-benzylique,;alcool (S)-m-chloro-alpha-Z7Z"(R) ~P~ (2-éthoxy-éthoxy ) -alpha-méthyl-phénéthy 17ZT(R) -bêta-hydroxyphéné-15 thyi7~ainino7-méthyl7-benzylique,;alcool (R)-m-chloro-alpha-/-£~£~ (S)-m-chloro-bêta-hydroxyphénéthyl_7-/~ p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl_7-amino_7-méthyl_7-benzylique, et alcool (R)-m-chloro-alpha-/-/~£~(S)-m-chloro-20 bêta-hydroxyphénéthyl_7-/— p-(2-phénéthoxy-éthoxy)-phéné-thyl_7-amino_7-méthyl_7-benzy1ique.;11. - Procédé de préparation de médicaments convenant en particulier pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré et des états associés à une' dégradation;25 accrue des protéines, caractérisé en ce que l'on met un composé de formule I ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique sous une forme d'administration galénique.;G I M A;{: Renvois;-.oc! -Tsyé n8»?;AU fopriété Industrielle Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO;fflar/i(frfocynî?o.R ,<£«• ni L ^;klM.ua Jk KocIUL t/e*. SfV •