MC1711A1

MC1711A1 - Compose alkylidene-dioxy

Info

Publication number: MC1711A1
Application number: MC851805A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-11-26
Filing date: 1985-11-20
Publication date: 1986-09-22
Also published as: FI854633L; JPS61130291A; MTP975B; DD239205A5; ZA858989B; MW3885A1; DK544585D0; PT81555B; PT81555A; AU5034985A; EP0184990A1; ZW21085A1; MA20579A1; KR860004063A; PL256441A1; OA08175A; FI854633A7; ZM8885A1; FI854633A0; IL77137A0

Description

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La présente invention concerne des composés contenant un groupe alkylidène-dioxy, leur préparation, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et l'utilisation de ces composés en tant que substances 5 actives pharmacologiques.

L'invention concerne en premier lieu les composés de formule :

?

.A.A./U

I A II I • • •

V V \

A 1 \ /

Ri" Nia r3

,-Ru

(I)

dans laquelle Rx et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou 10 aryle ou forment ensemble un groupe alkylène inférieur, R3 et R4 représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle ou forment ensemble un groupe alkylène inférieur et le cycle A ne porte pas d'autres substituants ou est 15 substitué en outre par un ou des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs et/ou des halogènes.

Dans tout ce qui précède comme dans tout ce qui suit, les restes et composés organiques monovalents qualifiés dinférieurs" contiennent jusqu'à 7 atomes de 20 carbone inclus de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone inclus et surtout 1 ou 2 atomes de carbone. Les restes organiques bivalents contiennent de préférence 4 à 6 atomes de carbone.

2

Un groupe alkyle inférieur est en premier lieu un groupe méthyle ou éthyle, mais il peut également s'agir d'un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tert.-butyle, et également n-pentyle, n-hexyle ou n-heptyle. 5 Un groupe aryle est en premier lieu un groupe aryle carboxylique monocyclique, par exemple phényle éventuellement substitué, ces substituants pouvant être entre autres des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou des halogènes.

10 Un groupe alkylène inférieur est par exemple un groupe 1,4-butylène, 1,5-pentylène ou 1,6-hexylène.

Un groupe alcoxy inférieur est en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy, mais également n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy ou isobutoxy, ou même n-pentyloxy. 15 Les halogènes sont de préférence ceux qui ont un numéro atomique de 35 au maximum, c'est-à-dire le fluor, le chlore ou le brome.

On suppose que les composés selon l'invention sont ces précurseurs de médicament pour 1'inhibition de la transcriptase inverse 2 0 qui est une enzyme caractéristique des rétrovirus (ou oncovirus), tels que les virus des tumeurs et leucémies à ARN ; cette enzyme est nécessaire pour les rétrovirus, pour leur cycle naturel de réplication (Baltimore, Nature, volume 226,

page 1209 (1970) ; et Temin et Mizutani, Nature, Volume 25 226, pages 1211 (1970)).

L'effet sur les injections virales peut être mis en évidence dans des essais in vivo.

Ainsi , dans des expériences sur animaux , les composés de formule I ont une forte activité 30 dans certaines maladies néoplastiques provoquées par des virus de tumeurs à ARN ou dans lesquelles on trouve des virus de tumeurs à ARN. Ils prolongent par exemple la durée moyenne de survie des souris après infection par

3

le virus de la leucémie de Rauscher (RLV, un virus de tumeurs à ARN).

Dans des essais avec la leucémie de Rauscher 4 Q (NIH), on a infecté des souris femelles Balb/c (âgées 5 de 28 à 34 jours) par 0,2 ml d'une suspension de virus,

diluée 10 fois par de la solution de Hanks, obtenue à partir de matière de rate de souris infectées 4 à 6 semaines au préalable. Dans un essai, on a traité en continu per os 15 animaux à chaque fois par le composé 10 soumis aux essais, ou, pour les témoins, par un placebo. La première administration a été faite 30 minutes avant l'infection et les autres administrations une fois par jour et 5 fois dans la semaine pendant 4 semaines. On a pris la prolongation de la durée de survie comme critère 15 de l'activité. Alors que chez les animaux témoins, à

partir de 30 jours après l'infection, on a constaté une leucémie avec plus de 50.000 cellules sanguines leucémiques par mm3, et que les animaux ont commencé à mourir, on a constaté une prolongation appréciable de la durée de 20 survie des souris femelles traitées par 125 mg/kg p.o. de la substance soumise aux essais. Ainsi par exemple, pour le 6,6-diméthyl-4,5-dihydro-6H-(1,3-dioxolo) [3, 4] naphto jj t 2-h] pyranne, après 2 0 administrations p.o. de 125 mg/kg chacune à des souris femelles Balb/c (10 animaux 25 par groupe), la durée de survie était de 60,9 jours, comparativement à 31,7 jours pour les animaux témoins (p ^ 0,001 test de Cox).

L'activité pharmacologique des composés de la présente invention s'accompagne d'une bonne tolérance. 30 Ainsi, la dose maximale tolérée pour le 6,6-diméthyl-4,5-

dihydro-6H-( 1 , 2-dioxolo) [3, 4j naphto [j / 2-h] pyranne mentionné ci-dessus chez des souris, après une seule administration p.o. ou i.p. avec durée d'observation subséquente de

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7 jours, est de 2500 mg/kg et plus de 1250 mg/kg respectivement.

Le diagnostic de maladies causées par des rétrovirus est basé par exemple sur les découvertes 5 suivantes : on a trouvé pour la première fois des rétro virus de type C et constaté leur formation de transcriptase inverse chez les humains dans une leucémie des cellules T ; le virus a été appelé virus de la leucémie des cellules T humaines (HTLV-I). Dans d'autres leucémies et lymphomes 10 des cellules T, on a trouvé les mêmes virus et un rétrovirus analogue (HTLV-II) (Gallo, Cancer Surveys Ed. Franks, Wyke et Weiss), volume 3, pages 113-160 (Oxford Univ.

Press, 1984)). Finalement, on a également isolé un tel virus en relation avec des maladies du SIDA (Oyndrome 15 Immuno-Deficient Acquis ) (Gottlieb et al., Morbid.

Mortal. Weekly Rep., Vol. 30, P. 25 (1981) ; Friedman-Kien et al., Morbid. Mortal. Weekly Rep., Vol. 30, P. 305 (1981) ; Gottlieb et al., New Engl. J. Med. Vol. 305, P. 1425 (1981) ; Masur, New Engl. J. Med. Vol. 305, 20 P. 1431 (1981) ; Siegal et al., New Engl. J. Med. Vol. 305, P. 14 39 (1981) ; CDC Task Force of Kaspoi's Sarcoma and Opportunistic Infections, New Engl. J. Med., Vol. 306, P. 248 (1982)) ; ce virus a été appelé HTLV-III (Essex et al., Science, Vol. 220, P. 859 (1983) ; Gelmann 25 et al., Vol. 220, P. 862 (1983) ; Gallo et al., Science, Vol. 220, P. 865 (1983) ; Gallo, Cancer Surverys,

Vol. 3, P. 113 (1984) ; Barré-Sinoussi et al., Science Vol. 220, 868 (1983) ; Hirsch et Lévy, Viruses in Human Malignancy and AIDS, ASCO/AACR Symposium, May 1984, 30 Toronto).

Ces rétrovirus appartenant à la famille HTLV ont besoin de la transcriptase inverse pour former un ADN à double cordon (Provirus) qui est "intégré" dans le

génome de la cellule et peut conduire à une transformation maligne (Strayer et Gillepsie, The Nature and Organization of Retroviral Genes in Animal Cells. Virology Monographs, Volume 17 (Springer Ed. 1980)).

Alors qu'après induction de nouvelles formations malignes leucémiques, lymphatiques ou tumorales par des rétrovirus, on a pu vérifier un affaiblissement de la transcriptase inverse et des virus HTLV-I et -II et que des oncogènes secondaires, induits par ces virus, gouvernent la réplication des cellules malignes, le virus HTLV-III et la transcriptase inverse ont été trouvés dans les cas de SIDA non seulement au stade précoce mais pendant tout le cours de la maladie. La poursuite de l'infection et du trouble de fonctions des cellules assistantes T immunocompétentes conduit finalement à l'effondrement du système immunitaire avec issue létale.

On peut admettre qu'une inhibition de la transcriptase inverse et de la réplication des virus dans le cas de résultat positif à la recherche des antigènes d'enzymes et de virus (Beardsley, Nature, Volume 311, Page 395 (1984)) influence le cours de la maladie chez les patients à risques, par exemple les homosexuels. Dans le cas de l'induction de leucémies et de lymphomes par des rétrovirus (HTLV-I et HTLV-II), comme peut-être dans le cas de sarcomes ou de carcinomes mammaires induits par des rétrovirus, une application prophylactique devrait par contre être possible, en supposant un diagnostic facile et largement applicable de ces patients à risques.

En relation également avec l'hépatite non-A et non-B, la transcriptase inverse a été trouvée en tant qu'enzyme spécifique en association avec des particules virales (Seto et collaborateurs, Lancet, Page 941 (1984)).

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Les composés de la présente demande peuvent donc trouver des applications dans la prophylaxie et la thérapeutique de maladies dans lesquelles la transcriptase inverse a de l'importance, surtout des maladies malignes 5 causées en totalité ou en partie par des rétrovirus de type C, mais également de certaines maladies immunitaires et maladies auto-immunes. Parmi les maladies tumorales, on citera en premier lieu les leucémies, lymphomes et lymphosarcomes causés par des rétrovirus, ainsi que des 10 ostéosarcomes et des carcinomes mammaires. Les composés de l'invention conviennent en particulier également à l'utilisation dans la prophylaxie des récidives après thérapie chirurgicale, thérapie radiologique ou chimiothérapie cytostatique ou antimétabolique. Parmi les 15 maladies immunitaires, on citera le SIDA et parmi les maladies auto-immunes, Lupus erythematosus systémique,

dans lequel, d'après des découvertes récentes, les virus de tumeurs à ARN semblent également jouer un rôle important (Dennman, Med. Biol., Volume 53, Page 61 (1975) ; 20 Panem et collaborateurs, New England, J. Med., Volume 295, 470 (1976)).

L'invention concerne en particulier les composés de formule I dans laquelle Rx représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente l'hydrogène, 25 un groupe alkyle inférieur ou phényle, R3 et Ri+ représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et le cycle A ne porte pas d'autres substituants ou est en outre substitué par un ou des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs et/ou des 30 halogènes, les groupes qualifiés d'"inférieurs" contenant de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et les halogènes ayant un numéro atomique de 35 au maximum.

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L'invention concerne en premier lieu les composés de formule I dans laquelle Rj. représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 un groupe alkyle inférieur ou phényle, et les deux symboles R3 et R4 représentent l'hydrogène ou, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, les groupes qualifiés d'"inférieurs" contenant de préférence 1 ou 2 atomes de carbone.

Les composés de formule I peuvent être préparés de manière connue en soi, par exemple en faisant réagir un composé de formule :

?H

/ \ / % / I A I! I

• t t

^ / \ ^ \

6, 1

OH

\ / R.' ^*2

(II)

ou un dérivé réactif d'un tel composé, avec un réactif introduisant le reste de formule :

R3^C-Rlt (la)

Les dérivés réactifs des composés de formule II sont par exemple des sels tels que des sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium.

Les réactifs convenant pour l'introduction du reste de formule la sont par exemple les composés de formule :

f3

Xi-C-R4 (III)

x2

dans laquelle Xx et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié mais surtout représentent ensemble le groupe diazo. Un groupe hydroxy éthérifié est par exemple un groupe alcoxy 5 inférieur tel que méthoxy ou éthoxy, et un groupe estérifié

est en particulier un halogène, en particulier le brome ou l'iode, ou un groupe alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy. Les composés de formule III qu'on préfère sont les composés diazoïques correspondants en particulier les 10 diazoalcanes inférieurs et en premier lieu le diazo-méthane.

La- réaction est effectuée de manière connue en soi, habituellement en présence d'un diluant ou solvant approprié, le réactif diazoïque de préférence en 15 présence d'un solvant anhydre du type éther comme l'éther diéthylique et/ou le tétrahydrofuranne, en chauffant ou en refroidissant lorsque c'est nécessaire, par exemple dans un intervalle de températures d'environ -10 à 100°C, dans un récipient fermé et/ou en atmosphère de gaz inerte. 2 0 Les composés de départ de formule II peuvent

être obtenus par exemple par réduction des quinones correspondantes connues de formule :

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ff n

A A /

Il A I I \ / \ S \

As,!

Ri" V

(IV)

par exemple par hydrogénation catalytique. De préférence, les composés de départ II sont préparés in situ car ils sont très facilement ré-oxydés en les quinones correspondantes de formule IV. Du fait que les diazoïques de 5 formule III réduisent les quinones IV en les composés de départ de formule III et peuvent simultanément introduire .le reste voulu de formule la, la variante opératoire dans laquelle on fait réagir un composé de formule IV avec un composé de formule III dans laquelle Xi et X2 10 forment ensemble le groupe diazo, en particulier un diazoalcane inférieur et en premier lieu le diazométhane, avec utilisation d'un excès du diazoïque III, constitue le procédé préféré de préparation des composés de formule I.

La présente invention concerne également des 15 compositions pharmaceutiques contenant en tant que substance active l'un des composé de formule I selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont prévues pour l'administration entérale, par exemple orale ou rectale ou parentérale, par exemple i.v., i.m., 20 ou topique. Les compositions contiennent exclusivement la substance active ou, de préférence, la substance active en mélange avec un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique. Le dosage de la substance active dépend de l'espèce du patient, de son âge et de son état 25 individuel, ainsi que du mode d'administration.

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Les compositions pharmaceutiques contiennent d'environ 5 à 95 % de la substance active, celles qui sont sous la forme de doses individuelles en contenant de préférence d'envirom20 à 90 % et les autres compositions de 5 préférence d'environ 5 à 20 %. Les compositions pharmaceu tiques selon l'invention sous forme d'unités de dosage telles que des dragées, des comprimés, des capsules, des suppositoires ou des ampoules, contiennent d'environ 0,05 à 1,5 g, de préférence d'environ 0,1 à 1,0 g de substance 10 active.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont préparées de manière connue en soi, par exemple par des techniques classiques de mélange, de mise en granulés, de dragéification, de solubilisation ou 15 de lyophilisation. Ainsi, on peut obtenir des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale en combinant la substance active avec un ou plusieurs véhicules solides, en mettant éventuellement le mélange obtenu à l'état de granulés et en mettant le mélange ou les granulés, lors-20- qu'on le désire, éventuellement après addition d'autres produits auxiliaires, sous la forme de comprimés ou de noyaux de dragées.

Les véhicules qui contiennent sont en particulier les matières de charges inertes du point de vue 25 pharmacologique comme les sucres, par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol, des dérivés cellulosiques et/ou des phosphates de calcium, par exemple le phosphate tricalcique ou du phosphate acide de calcium, ou encore des liants comme les amidons, par 30 exemple les amidons de maïs, de blé, de riz ou de pommes de terre, la méthylcellulose, 1'hdyroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et/ou la polyvinylpyrro-lidone, et/ou, si on le désire, des agents désagrégeants

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tels que les amidons mentionnés ci-dessus, mais également le carboxyméthylamidon, la polyvinylpyrrolidone réticulée, l'acide alginique ou ses sels comme l'alginate de sodium. Les autres produits auxiliaires sont en premier lieu des 5 agents lubrifiants régularisant l'écoulement, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou le poly-éthylèneglycol.

Sur les noyaux de dragées, on applique des 10 revêtements appropriés, résistant éventuellement au suc gastrique, et on peut utiliser entre autres à cet effet des sirops de sucres concentrés contenant éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylèneglycol et/ou du bioxyde de titane, des 15 solutions de vernis dans des solvants organiques appropriés ou des mélanges de solvants ou bien, pour l'application de revêtements résistant au suc gastrique, des solutions de dérivés cellulosiques appropriés comme le phtalate d'acétylcellulose ou le phtalate d'hydroxypropy1-20 méthylcellulose. Aux comprimés et aux revêtements de dragées, on peut mélanger des colorants ou des pigments, par exemple pour l'identification ou la caractérisation de doses différentes de substance active.

Parmi les autres compositions pharmaceutiques 25 pour l'administration orale, on citera des gélules de gélatine ainsi que des capsules fermées molles en gélatine et un plastifiant comme le glycérol ou le sorbitol. Les gélules peuvent contenir la substance active à l'état de granulés, par exemple en mélange avec des matières de 30 charges telles que l'amidon de maïs, des liants et/ou des lubrifiants comme le talc ou le stéarate de magnésium et le cas échéant des stabilisants. Dans les capsules molles, la substance active est de préférence en solution

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ou en suspension dans des liquides appropriés tels que des huiles grasses, l'huile de paraffine ou un poly-éthylèneglycol liquide, et on peut également ajouter des stabilisants.

Parmi les autres formes d'administration orale, on citera par exemple des sirops préparés de la manière habituelle, qui contiennent la substance active par exemple en suspension et à une concentration d'environ 5 à 20 %, de préférence d'environ 10 % ou à une concentration analogue, permettant par exemple d'obtenir une dose individuelle appropriée par mesure de 5 à 10 ml. On citera en outre par exemple des concentrés pulvérulents ou liquide servant à la préparation de "shakes", par exemple dans du lait. Les concentrés peuvent également être empaquetés en doses individuelles.

Parmi les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale, on citera par exemple des suppositoires consistant en une combinaison de la substance active avec une masse de base pour suppositoires. Pour la masse de base pour suppositoires, on peut citer par exemple des triglycérides naturels ou synthériques, des paraffines, des polyéthylèneglycols ou des alcanols supérieurs. On peut encore utiliser des capsules rectales de gélatine consistant en une combinaison de la substance active avec une masse de base ; les composants de la masse de base sont par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylèneglycols ou des paraffines.

Pour l'administration parentérale, on utilisera par exemple des suspensions de composés de la présente invention, par exemple des suspensions huileuses pour injections, et on utilise à cet effet des solvants ou véhicules lipo-philes appropriés tels que des huiles grasses, par exemple l'huile de sésame, ou des esters d'acides gras synthétiques,

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par exemple l'oléate d'éthyle, ou des triglycérides ; on citera en outre des suspensions aqueuses pour injections contenant des substances épaississantes, par exemple de la carboxyméthylcellulose sodique, du sorbitol et/ou du 5 dextranne, et le cas échéant également des stabilisants.

Pour l'administration parentérale, on peut également utiliser avec avantage des dispersions de liposomes contenant les composés de formule I. Les dispersions de liposomes sont formées à partir d'au moins 10 deux composants lipidiques, par exemple la phosphatidy1-sérine et la phosphatidyléthanolamine ou la phosphatidyl-sérine et la phosphatidylcholine, qui encapsules les composés I.

L'un des composants lipidiques utilisés pour 15 la préparation des dispersions de liposomes consiste en phosphatidylsérine d'origine naturelle avec des restes alcanoyle en C^ g-C20 i<^enti(3ues ou différents, par exemple n-dodécanoyle, n-tétradécanoyle, n-hexadécanoyle ou n-octadécanoyle, ou des restes alcénoyle en ciq~C20' 20 per exemple 9-cis-dodécénoyle, 9-cis-tétradécénoyle,

9-cis-hexadécénoyle, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans-ou 11-cis-octadécénoyle ou 9-cis-icosénoyle, par exemple la phosphatidylsérine de cervelle de boeuf, ou une phosphatidylsérine synthétique contenant des radicaux 25 alcénoyle en c-|q~G2o i<^ent;'-c3ues ' Par exemple la

1,2-di-(9-cis-octadécénoyl)-3-sn-phosphatidyl-(S)-sérine; et l'autre composant lipidique peut consister en phosphatidylcholine d'origine naturelle contenant des radicaux alcénoyle en C-|q-C2q identiques ou différents, 30 par exemple la phosphatidylcholine d'oeuf de poule ou d'huile de soja, une phosphatidylcholine synthétique contenant des radicaux alcanoyle en q-C^q identiques, par exemple la dimyristoyl-, la distéaroyl- ou la

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dipalmitoyl-phosphatidylcholine, ou une phosphatidyl-choline synthétique contenant un radical alcanoyle en C10-C20 et un radical alcénoyle en c-]o~C20' ^ar exemP-1-e la 1-n-hexadécanoy1-2-(9-cis-octadécénoyl)-3-sn-phosphatidylcholine.

La dispersion de liposomes peut être obtenue par exemple en préparant un lyophilisât à partir des composants lipidiques et du composé I selon le procédé décrit dans la demande de brevet de la R.F.A. DOS 2 818 655, de préférence après dissolution des composants lipidiques et de la substance active dans du tert.-butanol, et élimination du solvant à des températures inférieures à -20°C, en faisant suivre de la dispersion de ce lyophilisât dans une solution tampon isotonique. La dispersion est obtenue par agitation (mélangeur à tourbillon) ou agitation de la phase aqueuse. La dispersion de liposomes peut ensuite être enrichie par centrifugation ; et/ou séparée par filtration sur gel ou extrusion au travers de filtres à pores droits.

Ce procédé convient lorsqu'on veut utiliser des composés I qui sont lipophiles ou solubles dans des solvants organiques, par exemple le tert.-butanol. Pour les composés I solubles dans l'eau, on prépare un lyophilisât uniquement à partir des composants lipidiques et on disperse ce lyophilisât dans une phase aqueuse contenant le composé I en solution.

L'invention concerne également un procédé pour le traitement de maladies dans lesquelles, comme on l'a déjà signalé ci-dessus, la transcriptase inverse a de l'importance, ce procédé se caractérisant en ce que l'on administre une quantité prophylactique ou thérapeutique active d'un composé de formule I selon l'invention. A cet effet, on utilise en premier lieu

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les compositions pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, et on administre une dose quotidienne d'environ 0,1 à 5 g, de préférence d'environ 0,05 à 1,5 g d'un composé de la présente invention à un individu à sang chaud 5 pesant environ 7 0 kg.

L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus ; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet 10 pour leurs emplois en thérapeutique.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention ; les températures sont donnés en degrés Celsius.

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EXEMPLE 1

6 , 6-DIMETHYL-4 , 5-DIHYDRO-6H- ( 1 , 3-DIOXOLO) r3,4~]NAPHTO

j , 2-bl PYRANNE

A une solution de diazométhane dans l'éther diéthylique (préparée à partir de 40 g de nitrosométhylurée et 400 g d'éther diéthylique), on ajoute goutte à goutte,à 2-3°, une solution de 22,4 g de 2,2-diméthyl-3,3-dihydro-2H-naphto [j ,2-b]pyranne-5,6-dione ( (3-lapachone ) dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On abandonne le mélange de réaction au repos à température ambiante pendant 16 heures. On évapore le mélange solvant sous vide, on redissout le résidu dans 400 ml de chlorure de méthylène et on filtre rapidement sur 400 g de gel de silice (Merck ; 0, 063-0,2 mm) . A partir des premières fractions du filtrat, on obtient une substance cristallisée de couleur beige (chromatogramme sur couche mince de gel de silice Merck 60 ^54 : Rf : (chloroforme)), donnant par recristallisation dans l'iso-propanol le composé recherché qui fond à 84-85°.

EXEMPLE

6 , 6-DIMETHYL-4 , 5-DIHYDRQ-6H- (1 , 3-DIOXOLO) f~3 , A\ NAPHTO

j , 2-bl PYRANNE

A une solution de 12,1 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto[l,2-b] pyranne-5,6-dione (0-lapachone) dans 120 ml de diméthylformamide, on ajoute 11 g de triéthylamine et 1 g d'un catalyseur à 5 % de platine sur charbon et on hydrogène à température ambiante et à pression normale. A l'abri de l'oxygène, on ajoute 10,5 ml d'iodure de méthylène et on chauffe le mélange pendant 5 heures à 100°. On refroidit, on filtre et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à

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volume final d'environ 40 ml. On dilue par 200 ml d'eau on filtre le précipité formé et on le triture avec de 1'éther diéthylique. On décante la solution surnageante, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on chromatographie sur 200 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient le composé recherché à partir des premières fractions ; d'après le chromatogramme sur couche mince, il est identique au composé de l'Exemple 1.

EXEMPLE 3

9-CHLORO-6 , 6-DIMETHYL-4 , 5-DIHYDRO-6H- ( 1 , 3-DIOXOLO) [3,4]-

NAPHTOp , 2-bl PYRANNE

A une solution refroidie à +5° de 500 mg de 9-chloro-2,2 diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto[j ,2-b]pyranne-5,6-dione (9-chloro-3~lapachone) (préparation : cf. J. Med. Chem. 1984, 27, 990-994) dans 5 ml de THF, on ajoute 20 ml d'une solution de diazométhane dans 1'éther et on abandonne au repos à température ambiante pendant 16 heures. On élimine le mélange solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu dans 4 ml d'isopropanol. On obtient des cristaux jaune-beige du composé recherché fondant à 116-118°. A partir des liqueurs-mères, on obtient un second jet du composé recherché par chromatographie sur 50 g de gel de silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane, 1:3.

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EXEMPLE

6-METHYL-6-PHENYL-4,5-DIHYDRO-6H-(1,3-DIOXOLO) [3 , 4] NAPHTO

'1 , 2-bl PYRANNE

A une solution refroidie à +5° de 500 mg de 2-méthyl-2-phényl-3,4-dihydro-2H-naphto0,2-b] pyranne (2-déméthy1-2-phényl-B-lapachone) (préparation cf. J. Med. Chem. 1984, 27, 994) dans 5 ml de THF, on ajoute 20 ml d'une solution de diazométhane dans 1'éther et on abandonne au repos à température ambiante pendant 16 heures. On élimine le mélange solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure d'éthylène/méthanol, 98:2. On obtient par recristallisation dans 1'isopropanol le composé recherché jaune-beige .

EXEMPLE 5

On peut préparer de la manière suivante des comprimés contenant 500 mg de 6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H-(1,3-dioxolo) [3 , 4] naphto [1 , 2-bJ pyranne :

Composition (pour 1000 comprimés)

6 , 6-dimé thylj^4 , 5-dihydro-2H- ( 1 , 3-dioxolo ) L3 , 4j naphto jj , 2-bj pyranne 5 0 00, 00 g

Amidon de blé 7 90,0 0 g

Acide stéarique 30,00 g

Stérate de magnésium 30,00 g

Talc 400,00 g

On humidifie uniformément la substance active par l'empois d'amidon de blé obtenu par mélange de 5 00 g d'amidon de blé avec 1300 ml environ d'eau déminéralisée ainsi qu'avec un complément de 600 ml d'eau déminéralisée on forme une masse légèrement plastique par malaxage et

1 9

on refoule au travers d'un tamis à ouverture de maille d'environ 3 mm. On sèche ensuite les granulés et on refoule à nouveau au travers d'un tamis. Aux granulés secs et mis à une dimension de grain uniforme, on mélange le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et le reste de l'amidon de blé et on met le mélange à l'état de comprimés à la presse.

EXEMPLE 6

On peut préparer de la manière suivante une suspension à 10 % contenant le 6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H-(1,3-di-oxolo) [j3 , 4] naphto [l , 2-b] pyranne :

Composition (pour 500 ml)

6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H-(1,3—

dioxolo ) [3 , 4] naphto [1 , 2-h] pyranne 500, 00 g

Propylèneglycol 500,00 g

Hydroxypropylméthylcellulose 25,00 g

Acide citrique 5,0 0 g saccharine sodique 2,50 g

4-hydroxybenzoate de méthyle 6,00 g

4-hydroxybenzoate de propyle 1,50 g

Arôme de framboise 5,00 g

Solution aqueuse de sorbitol à 70% 1250,00 ml

Eau déminéralisée q.s.

On broie au broyeur colloïdal une suspension de la substance active dans 250 g de propylèneglycol et

1250 ml d'eau déminéralisée. On disperse la suspension fine, à une dimension de particule moyenne inférieure o a 10 A , dans une solution de 1'hydroxypropylméthylcellulose, de l'acide citrique et de la saccharine sodique dans 1250 ml d'eau déminéralisée et dans la solution de

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sorbitol. On ajoute à cette suspension, sous agitation, une solution du 4-hydroxybenzoate de méthyle et du 4-hydroxybenzoate de propyle dans 250 g de propylèneglycol et l'arôme de framboise. On complète à volume final de 5.000 ml par l'eau déminéralisée ; on obtient une suspension contenant 500 mg de la substance active dans 5 ml.

EXEMPLE 7

On peut préparer de la manière suivante des capsules contenant chacune 300 mg de 6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H-( 1 , 3-dioxolo ) [3,4] naphto [j , 2-b] pyranne :

Composition (pour 1.000 capsules)

6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H-(1,3-

dioxolo ) [3, 4] naphto [1 , 2-b] pyranne 3.000, 00 g

Stéarate de magnésium 100,00 g

On mélange la substance active avec le stéarate de magnésium et on introduit le mélange par portion de 0,31 g chacune dans des capsules de gélétine dure à la machine à encapsuler.

EXEMPLE 8

On peut préparer de la manière suivante une suspension aqueuse pour injections (pour administration intramusculaire) contenant 1,0 g de 6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H-( 1 , 3-dioxolo) [3, 4] naphto [1 , 2-b] pyranne par 5 ml :

Milieu de suspension

Sel de sodium de la carboxyméthylcellulose 0,10 %

Mélange de phosphate monosodique et de phosphate disodique 0,15 %

Chlorure de sodium 0,75 %

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Sel de sodium de l'acide

2-éthylmercurithiosalicylique

(Thiomersal)

0,02 % 20,00 %

complément à 100,00 %

1,2-propylèneglycol

Eau distillée

On introduit la substance active stérile, en protégeant contre les microbes, dans le milieu de suspension de manière à obtenir une suspension stérile contenant 1,0 g de substance active dans 5 ml.

On peut préparer de la manière suivante une suspension aqueuse pour injections (pour administration intramusculaire) contenant 0,75 g de 6,6-diméthyl-4,5-dihydro-2H- ( 1 , 3-dioxolo) [3, 4] naphto |j , 2-b] pyranne pour 5 ml :

Milieu de suspension

Chlorure de sodium 0,90 %

Sel de sodium de l'acide S-éthylmercurithiosalicylique

(Thiomersal) 0,02 %

Monostéarate de sorbitanne poly-

oxyéthyléné (20) (poids moléculaire:

1311,7 g ; Tween 6 0) 0,75%

Sel de sodium de la carboxyméthylcellulose 0,50 %

On introduit la substance active stérile, en protégeant contre les microbes, dans le milieu de suspension de manière à obtenir une suspension stérile contenant 0,75 g de substance active dans 5 ml.

EXEMPLE 9

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Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation de composés de formule :

f3

<j> - C-Ri»

^

• • • ( T )

I A il ! Kl)

V V \

b i \ /

Rf ^2

dans laquelle Rx et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou forment ensemble un groupe alkylène inférieur, 5 R3 et Rit représentent , indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou forment ensemble un groupe alkylène inférieur, et le cycle A ne porte pas d'autres substituants ou est substitué par un ou des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs 10 et/ou des halogènes, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :

?H

OH

y \/ v

I A II I

•v • v*;% S \ / \ • • •;Rf XRa;(II);ou un dérivé réactif d'un tel composé, avec un réactif introduisant le reste de formule :;23;R,-C-Rl;(la);2.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur ou phényle, R3 et Ri* représen-5 tent , indépendamment l'un de l'autre , l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et le cycle A ne porte pas d'autres substituants ou est substitué par un ou des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs et/ou des halogènes, les restes qualifiés d'"inférieurs" contenant de préfé-10 rence 1 ou 2 atomes de carbone, et les halogènes ayant un numéro atomique de 35 au maximum, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de départ de formule II portant les substituants correspondants avec le réactif correspondant introduisant le reste de formule la.

15 3.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Rx représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un groupe alkyle inférieur ou phényle et les deux symboles R3 et R^ représentent l'hydrogène ou, indépendamment l'un de 20 l'autre, l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, les restes qualifiés d'"inférieurs" contenant de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de départ de formule II portant les substituants correspondant avec le réactif correspondant 25 introduisant le reste de formule la.

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4.- Procédé de préparation du 6,6-diméthyl-4, 5-dihydro-6H- ( 1 , 3-dioxolo) [3, 4] naphto [j , 2-b] pyranne selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la ft-lapachone avec le diazométhane.

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