JPH0755930B2 - トルニトリル化合物、その製造方法及びそれを含むアロマターゼ阻害剤 - Google Patents

トルニトリル化合物、その製造方法及びそれを含むアロマターゼ阻害剤

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JPH0755930B2
JPH0755930B2 JP62050446A JP5044687A JPH0755930B2 JP H0755930 B2 JPH0755930 B2 JP H0755930B2 JP 62050446 A JP62050446 A JP 62050446A JP 5044687 A JP5044687 A JP 5044687A JP H0755930 B2 JPH0755930 B2 JP H0755930B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある複素環−置換のトルニトリルに関する。
特に本発明は、次式（Ｉ）： （式中、Ｒ、R0及びR1は独立して水素を表し；又は、Ｒ
及びR0が隣接した炭素原子上に存在し、一緒になって、
それらが結合しているベンゼン環と合体してナフタレン
環を形成し；R2は水素、低級アルキル、フェニル、シア
ノ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ハロゲ
ン化フェニル、低級アルコキシ−フェニル、ヒドロキシ
−フェニル、低級アルキル−フェニル、フェニル−低級
アルキル、ヒドロキシ−フェニル−低級アルキル、シア
ノ−フェニル−低級アルキル、ピリジルもしくはチエニ
ルを表し；又は、R1及びR2が一緒になって低級アルキリ
デン、もしくはジ−［（低級アルコキシもしくはヒドロ
キシ）−フェニル］−低級アルキリデンを表し；R1及び
R2がまた、一緒になって炭素数４〜６の直鎖アルキレン
又はオルトフェニレン架橋された炭素数２〜４の直鎖ア
ルキレンを表し、それらに結合している炭素原子と共
に、対応する、場合によりベンゾ縮合された５−、６−
もしくは７員環を形成し;Wは、１−イミダゾリル、１−
（１、２、４もしくは１、３、４）−トリアゾリル、３
−ピリジル又は低級アルキル置換された１−イミダゾリ
ルを表し；ここで、“低級”とは炭素原子７個までを有
する基のことをいう） で示される化合物及びその薬学的に許容される塩、この
種の新規な化合物及び塩を含む薬学的組成物並びにその
製造方法に関する。
不斉炭素原子を有する本発明の化合物はラセミ体とその
Ｒ及びＳのエナンチオマーとして存在する。本発明は、
これらの形態に加えて、２以上の不斉中心が存在する場
合は、ジアステレオマー及びその混合物、さらに分子中
に２重結合が存在する場合は、例えばシス及びトランス
異性体の幾何異性体の形も含むものである。
ここで使用する一般的な定義は、特に明示しない限り本
発明の範囲においては次の意味を有する。
上記及び下記に、有機基もしくは化合物に関して述べら
れた「低級」という用語は、炭素原子数７以下の基を意
味し、好ましくは炭素原子数４以下のもの、有利には炭
素原子数１もしくは２のものを表わす。
低級アルキル基は、好ましくは炭素原子１〜４個を含
み、例えば、エチル、プロピル又はブチル、有利にはメ
チルを表す。
低級アルコキシ基は、好ましくは炭素原子１〜４個を含
み、例えば、メトキシ、プロポキシ又はイソプロポキ
シ、有利にはエトキシを表す。
ハロゲンは、好ましくは塩素であるが、臭素、弗素又は
ヨウ素であってもよい。
チエニルは２−もしくは３−チエニルを表し、好ましく
は２−チエニルを表す。
ピリジルは２−、３−もしくは４−ピリジルを表し、好
ましくは３−もしくは４−ピリジルを表し、有利には３
−ピリジルを表す。
低級アルキリデンは、好ましくは直鎖低級アルキリデン
を表し、有利にはメチリデンもしくはエチリデンを表
す。
炭素数４〜６のアルキレンは有利にはブチレンもしくは
ペンチレンを表す。
オルト−フェニレンで架橋された炭素数２〜４の直鎖ア
ルキレンは、好ましくはオルト−フェニレンで架橋され
たCH2CH2を表す。
薬学的に許容される塩は通常用いられる酸、例えば鉱酸
（例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸）、有機酸、例え
ば脂肪酸もしくは芳香族カルボン酸又はスルホン酸（例
えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビ
ン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、
アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル
酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、グルコン酸、ニコ
チン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハロベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、スルファニル酸もしくはシクロヘキシルスル
ファミン酸）を表し、また、アルギニン及びリジンなど
のアミノ酸との酸付加塩を表す。
例えば遊離カルボキシ基のような酸性基を有する本発明
の化合物については、薬学的に許容される塩は、またア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩）
のような金属又はアンモニウム塩のみならず、アンモニ
アもしくは適当な有機アミンにより形成されたアンモニ
ウム塩をも含む。
本発明の化合物は、有益な薬理学的特性を有する。例え
ば、アロマターゼ活性の阻害剤及び哺乳類におけるエス
トロゲン生合成の阻害剤として有用であり、さらにそれ
らに応答を示す症状の治療用として有用である。これら
の化合物は、哺乳類においてアンドロゲンのエストロゲ
ンへの代謝変換を阻害する。このように本発明の化合物
は、例えば男性の乳房肥大、すなわち男性の胸部肥大を
起こしやすい男性における、ステロイドのアロマタイゼ
ーション（芳香化）を阻害することにより、かかる症状
の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、エス
トロゲン生合成の阻害によって、例えば、エストロゲン
依存性の女性の、特に閉経後の女性の乳癌のようなエス
トロゲン依存性の女性の疾患の治療に有用である。
これらの効果は、試験管内分析試験もしくは有利には哺
乳類（例えば、モルモット、マウス、ラット、ネコ、イ
ヌもしくはサル）を使用した動物の生体内試験により示
される。投薬量は約0.001〜30mg/kg、好ましくは約0.00
1〜5mg/kgの範囲である。
本発明の化合物のアロマターゼ活性の試験管内の阻害
は、例えば以下のとおりに示すことができる。ミクロソ
ーム状画分を、実質的にトンプソン（Thompson）及びシ
ーテリ（Siiteri）によるJ.Biol.Chem.249,5364（197
4）に記載されている方法によって、人間の胎盤から調
製される。得られたミクロソーム状調製物を凍結乾燥
し、−40℃で保存する。試験は、実質的にトンプソン及
びシーテリにより記載されたようにして行う。IC50値
は、アンドロステンジオンのエストロンへの芳香化が比
較値の50％に減少する試験化合物の濃度としてグラフに
より測定することができる。本発明の化合物は約10-9モ
ル（Ｍ）もしくはそれ以上の濃度で効果的である。
本発明の化合物のアロマターゼ活性の生体内における阻
害は、例えばラットにおけるエストロゲン合成の阻害を
測定することによって示すことができる。アロマターゼ
の阻害を示すエストロゲン合成の阻害は、対照動物に比
較した、治療した動物における卵巣エストロゲン含量か
ら計算される。本発明の化合物は、雌ラットに経口で約
３μg/kg以上の投与量でエストロゲン合成を阻害する。
アロマターゼ活性の生体内における阻害は、例えば以下
の方法でも評価することができる。アンドロステンジオ
ン（30mg/kgを皮下投与）は単独で及び試験されるアロ
マターゼ阻害剤と共に（口腔又は皮下投与）、４日間、
１日１回未成熟の雌ラットに投与する。第４回目の投与
の後で、ラットを屠殺し、子宮を除去し、重さを計っ
た。アロマターゼ阻害は、アンドロステンジオンのみに
よって誘発される子宮肥大がアロマターゼ阻害剤を併用
して投与することにより抑制される程度を測定すること
により評価される。
抗腫瘍活性、特にエストロゲン依存性腫瘍における抗腫
瘍活性は、生体内において、例えば、雌のスプラーグ−
ドーリー・ラット（Sprague-Dawley rats）［Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.160,296〜301（1979）参照］におけるジ
メチルベンズアントラセン（DMBA）誘発乳癌で示すこと
ができる。本発明の化合物は、経口で約0.1mg/kg以上を
毎日投与することにより、存在する腫瘍を退化させ、新
しい腫瘍の発現を抑制する。
その上本発明の化合物は、本質的にコレステロール側鎖
の開裂阻害活性を欠いており、効果的なアロマターゼ阻
害の服用量で副腎肥大を誘発することがない。
アロマターゼ活性の生体内における阻害 試験：未成熟の雌ラットにおいて、アロマターゼ阻害活
性を示すアンドロステンジオンによって引き出される子
宮肥大の抑制 本発明の化合物は、選択的なアロマターゼ阻害剤として
の薬理学的性質に起因して、哺乳類におけエストロゲン
生合成の阻害並びに例えば、女性の乳癌（胸部癌腫）、
子宮内膜症、早産及び子宮癌だけでなく、男性の乳房肥
大のようなエストロゲンに依存性の、上記阻害剤に応答
を示す異常の治療に対して有用である。
上記した目的を達成するためには、先の述べた式（Ｉ）
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を
用いる。
本発明は、したがって、前記式（Ｉ）で示される化合物
及びその薬学的に許容される塩に関し、好ましくは上記
式（Ｉ）についての定義内の置換フェニルが、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチルもしくはシアノで置換されたフェニルを表
す式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容され
る塩である。
また、Ｒ及びR0が、各々、水素を表す、；又はＲ及びR0
が隣接する炭素原子上に存在し、一緒になって、それら
が結合しているベンゼン環と共に、ナフタレン環を形成
し；R1が水素を表し；R2が水素、低級アルキル、置換も
しくは非置換のフェニル又は置換もしくは非置換のフェ
ニル低級アルキル、チエニル又はピリジルを表すか；又
はR1及びR2が、一緒になって、低級アルキリデンもしく
は炭素数４〜６のアルキレンを表し;Wが１−イミダゾリ
ルもしくは低級アルキルで置換された１−イミダゾリル
を表し；上記定義内の置換フェニルが、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、シアノから選ばれた１の置換基で置換されたフ
ェニルを表す式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的
に許容される塩も好ましい。
さらに、式（II）： （式中、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級アルキ
ル、フェニル、ピリジル、チエニル、ベンジル；シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェ
ニル；又は、フェニル環上でシアノもしくはヒドロキシ
でモノ置換されたベンジルを表し；あるいは、R1′及び
R2′は一緒になって低級アルキリデンを表すか、又は、
R1′とR2′が一緒になって炭素数４から６の直鎖アルキ
レンを表し；R3は水素又は低級アルキルを表し；ここ
で、“低級”とは炭素原子７個までを有する基のことを
いう）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩
が好ましい。
特に好ましくは、R1′が水素を表し、R2′が水素、炭素
数１から４のアルキル、ピリジル、ベンジル、フェニ
ル；シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ置換さ
れたフェニル；又はフェニル環上でシアノもしくはヒド
ロキシでモノ置換されたベンジルを表し；R3が水素もし
くは低級アルキルを表し；ここで、“低級”とは炭素原
子７個までを有する基のことをいう式（II）で示される
化合物及びその薬学的に許容される塩である。
更に好ましくは、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級
アルキル、ベンジル、フェニル、３−もしくは４−ピリ
ジル；シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキ
ルもしくはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニ
ル；又はフェニル環上でシアノによってモノ置換された
ベンジルを表し；R3が４−位もしくは５−位の水素又は
低級アルキルを表し；ここで、“低級”とは７個までの
炭素原子を有する基のことをいう式（II）で示される化
合物及びその薬的に許容される塩である。
特に好ましくは、R2′が非置換もしくは上記のようにモ
ノ置換されたフェニルもしくはベンジル、又はピリジル
を表す式（II）の化合物である。
最も好ましくは、次式（III）： （式中、R2′は３−ピリジル、ｐ−シアノベンジルもし
くはｐ−シアノフェニルを表す） で示される化合物及びその薬学的に許容される塩であ
る。
本発明のさらに具体的実施態様は、Ｒ及びR0が隣接する
炭素原子上に存在し、一緒になって、それらが結合して
いるベンゼン環と合体してナフタレン環を形成する式
（Ｉ）で示される化合物に関する。
その好ましい実施態様としては次式（IV）： （式中、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級アルキ
ル、フェニル、ピリジル、チエニルもしくはベンジルを
表すか；又はR2′が、シアノ、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメ
チル、でモノ置換されたフェニル又はフェニル環上でシ
アノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジルを表
すか；又は、R1′及びR2′が、一緒になって、低級アル
キリデン又はジ−［（低級アルコキシもしくはヒドロキ
シ）−フェニル］低級アルキリデンを表すか；又はR1′
及びR2′が、一緒になって、炭素数４〜６の直鎖アルキ
レンを表し；R3が水素もしくは低級アルキルを表す） で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関す
る。
特に好ましくは、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級
アルキルもしくはピリジルを表すか；又は、R2が、各々
非置換であるか、そのフェニル環上で、シアノ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、もし
くはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル又は
シアノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジル；
R3が水素もしくは低級アルキルを表す式（IV）で示され
る化合物及びその薬学的に許容される塩である。
更に好ましくは、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級
アルキル、ベンジル、フェニル又は３−もしくは４−ピ
リジルを表すか；又はR2′が、各々そのフェニル上で、
シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルもし
くはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル又は
シアノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジルを
表し；R3が４位もしくは５位の水素もしくは低級アルキ
ルを表す式（IV）で示される化合物及びその薬学的に許
容される塩である。
最も好ましくは、R1′及びR3が水素を表し；R2′が３−
ピリジル、ｐ−シアノベンジルもしくはｐ−シアノフェ
ニルを表す式（IV）で示される化合物及びその薬学的に
許容される塩である。
本発明の別の特に好ましい実施態様としては、Ｗが１−
（1,2,4）−トリアゾリルを表す式（Ｉ）で示される化
合物に関する。その好ましい例としては、次式（Ｖ）： （式中、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級アルキ
ル、フェニル、ピリジル、チエニルもしくはベンジルを
表すか；又は、R2′が各々、そのフェニル環上で、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェ
ニル又はシアノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベ
ンジルを表すか；又は、R1′及びR2′が、一緒になっ
て、低級アルキリデン又はジ−［（低級アルコキシもし
くはヒドロキシ）−フェニル］低級アルキリデンを表す
か；又はR1′及びR2′が、一緒になって、炭素数４〜６
の直鎖アルキレンを表し；R3′が水素を表す） で示される化合物及びその薬学的に許容される塩であ
る。
特に好ましくは、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級
アルキルもしくはピリジルを表し；又はR2′が各々非置
換か、又はフェニル上でシアノ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、もしくはハロゲンでモノ置換さ
れたフェニル又はシアノもしくはヒドロキシでモノ置換
されたベンジルを表し；R3′が水素を表す式（Ｖ）で示
される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
更に好ましくは、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級
アルキル、ベンジル、フェニル又は３−もしくは４−ピ
リジルを表し；又はR2′がそのフェニル上で各々シア
ノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルもしくは
トリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル又はシア
ノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジルを表
し；R3が水素を表す式（Ｖ）で示される化合物及びその
薬学的に許容される塩。
最も好ましくは、R1′及びR3′が水素を表し；R2′が３
−ピリジル、ｐ−シアノベンジルもしくはｐ−シアノフ
ェニルを表す式（Ｖ）で示される化合物及びその薬学的
に許容される塩である。
本発明のさらに具体的な実施態様としては、Ｗが３−ピ
リジル基を表す式（Ｉ）で示される化合物に関し、特に
次式（VI） （式中、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級アルキ
ル、フェニル、ピリジル、チエニル、ベンジルを表す
か；又は、R2′が、各々そのフェニル環上で、シアノ、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニ
ル、又はシアノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベ
ンジルを表すか；又は、R1′及びR2′が、一緒になっ
て、低級アルキリデン又はジ−［（低級アルコキシもし
くはヒドロキシ）−フェニル］低級アルキリデンを表す
か；又は、R1′及びR2′が、一緒になって、炭素数４〜
６の直鎖アルキレンを表し；R3が水素を表す） で示される化合物及びその薬学的に許容される塩であ
る。
特に好ましくは、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級
アルキル、ピリジルを表すか；又は、R2′が、各々非置
換であるか、又は、そのフェニル上で、シアノ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、もし
くはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル又は
シアノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジルを
表し；R3が水素を表す式（VI）で示される化合物及びそ
の薬学的に許容される塩である。
更に好ましくは、R1′及びR2′が水素を表し；R2′が水
素、低級アルキル、ベンジル、フェニル又は３−もしく
は４−ピリジルを表すか；又は、R2′が、各々そのフェ
ニル上でシアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アル
キルもしくはトルフルオロメチルで置換されたフェニル
又はシアノもしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジ
ルを表す式（VI）で示される化合物及びその薬学的に許
容される塩である。
最も好ましくは、R1′及びR2′が水素を表し；R2′が３
−もしくは４−ピリジル、ｐ−シアノベンジル又はｐ−
シアノフェニルを表す式（VI）で示される化合物及びそ
の薬学的に許容される塩である。
本発明の具体的実施態様は、Ｗが１−イミダゾリルもし
くは低級アルキルで置換された１−イミダゾリルを表す
式（Ｉ）で示される化合物に関し；別の実施態様は、Ｗ
が１−（1,2,4もしくは1,3,4）−トリアゾリルを表す式
（Ｉ）で示される化合物に関し；さらなる実施態様は、
Ｗが３−ピリジルを表す式（Ｉ）で示される化合物に関
する。さらに具体的な実施態様は、Ｒ及びR0が水素もし
くは低級アルキルを表すか；またはＲ及びR0が一緒にな
って、それらが結合するベンゼン環と共にナフタレン環
を形成する式（Ｉ）で示される化合物に関する。
好ましくは がシアノ基に対してパラ位に結合している式（Ｉ）で示
される化合物である。
上記のものは全て実施例に記載された本発明の好ましい
化合物及びその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）又は（II）〜（VI）で示される化合物の製造方
法は例えば次のとおりである。
ａ）Ｗが、場合によっては低級アルキルで置換された１
−イミダゾリルを表すか、もしくはＷが１−トリアゾリ
ルを表す式（Ｉ）の化合物については 次式（VII） Ｗ′−Ｈ （VII） （式中、Ｗ′は、場合により低級アルキルで置換された
１−イミダゾリルもしくは１−トリアゾリル又はそのＮ
−保護誘導体を表す） で示される化合物と、 式（VIII） （式中、Ｒ、R0、R1及びR2は式（Ｉ）で定義された意味
を有する） で示される化合物の反応性誘導体と縮合させるか； ｂ）Ｗが３−ピリジルを表す式（Ｉ）の化合物について
は、 次式（IX）： （式中、Ｗ″は３−ピリジルを表し;Xはハロゲン、好ま
しくは塩素を表し;R、R0及びR1は式（Ｉ）の化合物につ
いて、ここで定義された意味を有する） で示される化合物を脱ハロゲン化し、必要とあれば、次
式（Ｘ）： で示される生成物を、下記の方法ｃ）を用いて、塩R2の
反応性誘導体と反応せしめるか； ｃ）次式（XI） （式中、R1、R0及びＷが式（Ｉ）について、ここで定義
された意味を有する） で示される化合物（これは、R1及びR2が水素を表す式
（Ｉ）の化合物である）を、基R2（R2は水素を表さな
い）の反応性誘導体と、塩基性条件下で縮合させて、式
（Ｉ）の化合物を得るか；又は式（XI）で示される化合
物を、一緒になって炭素数４〜６の直鎖アルキレンもし
くはオルトフェニレン架橋された炭素数２〜４の直鎖ア
ルキレンを表すR1及びR2の反応性二官能性誘導体と縮合
させて対応する式（Ｉ）の化合物を得るか； ｄ）次式（XII）： （式中、Ｗ、Ｒ、R0、R1及びR2が上に定義された意味を
有し、R5がシアノ基に変換可能な基もしくはラジカルを
表す） で示される化合物中のR5をシアノ基に変換し；及び／又
は式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の
化合物に変換し；及び／又は遊離の化合物を塩に変換
し；及び／又は塩を遊離の化合物もしくは別の塩の変換
し；及び／又は異性体もしくはラセミ体の混合物を単一
の異性体もしくはラセミ体に分離し；及び／又はラセミ
体を光学異性体に分割する方法。
ここに記載された方法により本発明の化合物に変換され
る出発化合物及び中間体に存在する、例えばカルボキ
シ、アミノ（NH環を含む）及びヒドロキシ基のような官
能基は、場合により製造有機化学で一般に使用される従
来の保護基で保護される。保護されたカルボキシ、アミ
ノ及びヒドロキシ基は、分子構造が破壊されることなく
又、望ましくない副反応が生じることなく、温和な条件
下で遊離のカルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基に変換
することができる。保護基を導入する目的は、官能基
を、反応成分との望まない反応から保護し、また所望の
化学変換を行うための条件下で保護するためである。特
定の反応のための保護基の必要性及び選択は、当業者に
公知であり、保護される官能基（カルボキシ基、アミノ
基等）の性質、上記置換基がその一部を構成する分子の
構造及び安定性並びに反応条件によって変わる。これら
の条件を満足させる周知の保護基及びその導入及び除去
は、例えば、J.F.W.McOmieの「Protective Groups in O
rganic Chemistry」,Plenum Press,London,New York,19
73及びT.W.Greeneの「Protective Groups in Organic S
ynthesis」,Wiley,New York,1984に記載されている。
上記の方法に関する基R1及びR2で示される反応性の官能
性誘導体は、脱離基、好ましくは低級アルキルスルホニ
ルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ（例えば、
メシロキシもしくはトルエンスルホニルオキシ）又はハ
ロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素もしくはヨウ素）で
置換された前記基を表す。同様に、アルコールの反応性
エステル化誘導体（例えば、式（VIII）で示される化合
物）は、脱離基、例えば低級アルキルスルホニルオキシ
もしくはアリールスルホニルオキシ（例えば、メシロキ
シもしくはトルエンスルホニルオキシ）又はハロゲン
（例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素）の形にエステル
化された前記アルコールを表す。
イミダゾリル窒素の保護基は、好ましくはトリ−低級ア
ルキルシリル（例えば、トリメチルシリル）、低級アル
カノイル（例えば、アセチル）、ジ−低級アルキルカル
バモイル（例えば、ジメチルカルバモイル）又はトリア
リールメチル（例えば、トリフェニルメチル）である。
方法（ａ）による縮合は、不活性溶剤（例えば、ジクロ
ロメタン）中、室温もしくは使用した溶剤の沸点付近に
おいて、そのまま、若しくはトリメチルアミンもしくは
ピリジンのような塩基の存在下で当業界周知のＮ−アル
キル化法により行われる。
式（VII）で示されるＮ−保護された誘導体は、Ｗが１
−イミダゾリルもしくは低級アルキルで置換された１−
イミダゾリルである式（Ｉ）で示される化合物を調製す
る時に、特に使用される。イミダゾリルが保護されてい
る場合には、アルキル化はまず、第２の未保護の窒素に
生じ、有利には生成物の単離に先立って同時にその場で
脱保護化される第４化合物をまず形成する。式（VII）
の出発原料であるイミダゾール及びトリアゾールは、公
知であるが、又は当業界公知の方法により調製される。
式（VIII）で示されるカルビノールの反応性エステル化
誘導体であるニトリル置換された出発原料もまた、公知
であるが、又は例えば下記及び実施例中に示される方法
で調製される。例えば、ハロ置換された出発原料は、当
業界公知の適当な反応条件及び実施例で示される方法を
使用し、次に示す一連の反応（tBu＝tert−ブチル）に
より調製することができる。
式（XIV）で示される出発原料は、R1及びR2が式（Ｉ）
における定義に適切に対応する適当なアルデヒド又はケ
トンを表す。
R1が水素を表し、R2がシアノフェニルを表す式（Ｉ）で
示される化合物については、式XVに対応する中間体を、
上記の一連の反応において式（XIII）で示されるリチウ
ム有機金属試薬と蟻酸エチル（式（XIV）で示される化
合物の代わりに）との反応によって調製することができ
る。
ただし、上記の中間体（XIII）において、置換基CONH-t
Buの代わりに、シアノ又は縮合に適し、当業界公知の、
シアノに変換され得るその他の基を用いてもよい。この
ような基は、方法（ｄ）において含まれる（式（XII）
におけるR5）。
Ｗがピリジルを表す式（Ｉ）で示される化合物の調製に
ついての方法（ｂ）における脱ハロゲン化は、有利には
酢酸中で亜鉛を用いて行うことができる。他の適当な試
薬としては、水素化トリブチル錫もしくはアルミニウム
アマルガムが挙げられる。
式（IX）で示される出発ハロゲン化物は、方法（ａ）に
記載されたようにしてハロゲン化剤、例えば、塩化チオ
ニルとアルコールから調製することができる。更にアル
コールは、式（XIII）で示される化合物等と次式（XVI
I）： （式中、R1及びR2は式（Ｉ）におけるR1及びR2の定義に
適切に対応し、Ｗ″は３−ピリジルを表す） との縮合によって調製することができる。
方法（ｃ）による縮合は、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミドのような強塩基、アルカリ金属水素化物、カリ
ウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
又は1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DB
N）のような強塩基第３アミンの存在下で、好ましくは
不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下及び極性溶剤
（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、まずカルバニ
オンを形成させることによって、置換（例えば、ハロ、
低級アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホ
ニルオキシの脱離基）について当業界公知の一般的操作
によって行われる。
R2がｐ−シアノフェニルを表す式（Ｉ）で示される化合
物については、適当な反応性誘導体は、ｐ−フルオロベ
ンゾニトリルである。
方法（ｄ）は、ニトリル基の導入についての公知の方法
により行われる。
CN基に変換され得る式（XII）の化合物における基すな
わちラジカルR5は、例えば、水素、エステル化された水
酸基、例えば、ハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ
素、スルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシもしくはメシロ
キシ）、スルホ、アミノ、カルボキシ、官能性誘導体の
形のカルボキシ（例えば、カルバモイル）、低級アルキ
ルカルバモイル（例えば、ｔ−ブチル−カルバモイ
ル）、ハロホルミル（例えば、塩化−もしくは臭化ホル
ミル）、ホルミル、官能性誘導体の形のホルミル基（例
えば、ヒドロキシイミノメチル）又はハロマグネシウム
基（例えばヨウ化、臭化もしくは塩化マグネシウム）で
ある。
式（Ｉ）（又はII〜VI）で示される化合物は、例えば、
次の変換を行うことにより得ることができる。
R5が水素である式（XII）で示される化合物の式（Ｉ）
の対応するニトリルへの変換は、例えば、C.Friedel,F.
M.Crafts及びP.Karrerの公知の方法、塩化シアン（ClC
N）もしくは臭化シアンとの反応によるか又は例えば、
J.Houben及びW.Fisherの方法、トリクロロアセトニトリ
ルとの反応により行う。有利には、標準触媒の塩化アル
ミニウムがこれらの反応に使用され、塩化水素もしくは
臭化水素が放出され、これらは塩基（好ましくはアミ
ン、例えば、トリエチルアミンもしくはピリジン）の添
加後、反応混合物から除去することができる。
R5がハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素である
式（XII）で示される化合物の式（Ｉ）の対応するニト
リルへの変換は、例えばシアン化物の塩、特にシアン化
ナトリウムもしくはシアン化カリウムの、好ましくはシ
アン化銅（Ｉ）を用いて行う。この反応における好まし
い溶剤は、ピリジン、キノリン、ジメチルホルムアミ
ド、１−メチル−２−ピロリジノン及びヘキサメチルホ
スホン酸トリアミドである。反応混合物の温度は、特に
還流温度を高温にすることが好ましい。
R5がスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシもしくはメシロ
キシである式（XII）で示される化合物の式（Ｉ）中の
ニトリルへの変換は、例えば、アルカリ金属のシアン化
物、好ましくはシアン化ナトリウムもしくはシアン化カ
リウムとの反応によって行う。反応混合物の温度は、特
に還流温度を高温にすることが好ましい。
R5がアミノである式（XII）で示される化合物の式
（Ｉ）のニトリルへの変換は、いくつかの段階で進行す
る。第１に、ジアゾニウム塩が、例えばアミノ化合物と
アルカリ金属の亜硝酸塩、好ましくは亜硝酸カリウムと
の反応によって形成される。上記ジアゾニウム塩は、例
えば、シアン化第１銅もしくはシアノ錯塩、好ましくは
シアン化カリウム銅アンモニウム又はアルカリ金属のシ
アン化物（例えば、シアン化ナトリウムもしくはシアン
化カリウム）の存在下、触媒量のあらたに沈殿せしめた
銅粉末と共に、周知のサンドマイヤー反応を用いてその
場で反応させることができる。
R5がカルボキシである式（XII）で示される化合物の式
（Ｉ）のニトリルへの変換は、例えば、R.GrafのAngew.
Chem.80,183（1968）に記載の方法により、ジメチルホ
ルムアミド中でクロロスルホニルイソシアネートとの反
応によって行うことができる。
R5が官能性誘導体の形のカルボキシ基、例えば、カルバ
モイル、低級アルキルカルバモイル、有利にはｔ−ブチ
ルカルバモイルである式（XII）で示される化合物の式
（Ｉ）のニトリルへの変換は、五酸化リン、塩化ホスホ
リル、塩化チオニル、ホスゲン又は塩化オキサリルのよ
うな強脱水剤を用いて行うことができる。この脱水は、
好ましくは適当な塩基の存在下で行うことができる。適
当な塩基は、例えば、アミン（例えば第３アミン）、ト
リ−低級アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、
トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミ
ン）、N,N−ジ−低級アルキルアニリン（例えば、N,N−
ジメチルアニリン）、環式第３アミン（例えば、Ｎ−低
級アルキル化モルホリン、例えばＮ−メチルモルホリ
ン）であり、又は例えばピリジン型の塩基（例えばピリ
ジンもしくはキノリン）である。
R5がホルミルである式（XII）で示される化合物の式
（Ｉ）のニトリルへの変換は、ホルミル基の反応性誘導
体（例えば、ヒドロキシイミノメチル基）へ変換し、更
に脱水剤によりシアノへ変換することにより行う。適当
な脱水剤としては、上記の無機脱水剤の１種（例えば、
五酸化リン）又は好ましくは有機酸の無水物、例えば、
低級アルカンカルボン酸の無水物（例えば、無水酢酸）
である。ホルミル基のヒドロキシイミノメチルへの変換
は、R5がホルミルである式（XII）で示される化合物
と、例えばヒドロキシアミンの酸との付加塩（好ましく
は塩酸塩）との反応により行うことができる。
また、R5がホルミルである式（XII）で示される化合物
も、例えば、D.T.MowryのChem.Rev.42,251（1948）に記
載の方法により、塩基、例えばピリジンの存在下で、O,
N−ビス（トリフルオロアセチル）−ヒドロキシルアミ
ンとの反応によって、式（Ｉ）の対応するニトリルへ直
接変換することもできる。
R5がハロマグネシウム基、例えば、ヨウ化、臭化もしく
は塩化マグネシウムである式（XII）で示される化合物
の式（Ｉ）のニトリルへの変換は、例えば、ハロゲン化
シアンもしくはジシアンとハロゲン化マグネシウムとを
反応させることにより行うことができる。R5がハロマグ
ネシウム基であるグリニャール試薬は、常法、例えば、
R5がハロ、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素である式XI
Iで示される化合物とマグネシウムとを例えば乾燥エー
テル中で反応させることにより調製することができる。
上記に引用した方法によって得られる本発明の化合物
は、当業界公知の方法及びここに例示した方法により、
式（Ｉ）で示される本発明の他の化合物に変換すること
ができる。
エーテル化された水酸基、例えば低級アルコキシで置換
された式（Ｉ）で示される化合物の水酸基で置換された
式（Ｉ）で示される化合物への変換は、例えば塩化ヨウ
素酸のような鉱酸；低級アルコキシがメトキシである化
合物については有利には、例えば塩化メチレン中の三臭
化ホウ素又はテトラヒドロフラン中のナトリウムもしく
はリチウムジフェニルホスフィドを用いて当業界周知の
方法によって行うことができる。
R1及びR2が水素を表す式（Ｉ）で示される化合物、すな
わち式（XI）で示される化合物は、強塩基（例えば、リ
チウムジイソプロピルアミド）の存在下で、前記式（X
I）で示される化合物と適当なアルデヒドもしくはケト
ンとを反応させることにより、R1及びR2が一緒に低級ア
ルキリデン、ジ−［（低級アルコキシもしくはヒドロキ
シ）−フェニル］−低級アルキリデンを表す式（Ｉ）で
示される化合物に変換することができ、必要に応じて得
られたアルコールを脱水剤（例えば塩化チオニル）で処
理する。
さらに、R1及びR2の少なくとも１つが水素を表す式
（Ｉ）で示される化合物は、上記の方法Ｃ）に記載のよ
うな式（Ｉ）で示される他の化合物に変換される。
特に明示しない限り、上記の反応は、好ましくは不活性
（好ましくは無水）の溶剤もしくは溶剤混合物、例えば
カルボン酸アミド（例えばホルムアミド、例えばジメチ
ルホルムアミド）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メ
チレンもしくはクロロホルム）、ケトン（例えばアセト
ン）、環式エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、エ
ステル（例えば、酢酸エチル）、もしくはニトリル（例
えば、アセトニトリル）又はそれらの混合物中で、場合
により温度を、例えば、約−50℃〜約150℃の範囲、好
ましくは室温から反応混合物沸点までの範囲で低下もし
くは上昇させ、さらに場合により不活性ガス雰囲気（例
えば窒素ガス雰囲気）下で、かつ好ましくは加圧下で行
う。
さらに本発明は、そのいずれかの段階で得られる中間生
成物を出発原料として使用し、その残りの段階を行う
か、もしくはそのいずれかの段階で停止させるか、ある
いは又反応成分をそれらの塩もしくは純粋な光学対掌体
の形で使用する反応条件下で出発原料を生成する本発明
の方法の変法をも含む。所望により、上記の方法は、上
記の及び実施例に例示するように、何かで妨害され得る
反応性の官能性基をまず適当に保護したのちに実施す
る。
有利には、これらの出発原料は、上記で好ましいものと
して示したこれらの化合物の形成に導く、前記反応で使
用されるべきである。
本発明は、また新規な出発原料及びそれらの製造方法に
関する。
出発原料及び方法の選択により、新規化合物は、その可
能な異性体もしくはその混合物、例えば、純粋な幾何異
性体（シスもしくはトランス）、純粋な光学異性体（対
掌体として）、ラセミ体のような光学異性体の混合物又
は幾何異性体の混合物のいずれかの形をとる。
中間体として得られる上記の化合物の幾何異性もしくは
ジアステレオマー混合物の場合は、それ自体公知の方
法、例えば分留、結晶化及び／又はクロマトグラフィー
によって単一のラセミ体もしくは光学活性異性体に分別
することができる。
ラセミ体生成物もしくは塩基性中間体は、例えば、その
ジアステレオマー塩の分離［例えば、ｄ−もしくはｌ−
（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸もしくはシ
ョウノウスルホン酸）塩］によって、光学的に対掌体に
分割され得る。
どのような酸性中間体もしくは生成物も、例えば、酸性
塩形成基を有するどのような化合物のｄ−及びｌ−（α
−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、
キニン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブ
ルシンもしくはストリキニン）−塩を分離することによ
って分割され得る。
有利には、より活性な本発明の化合物の対掌体を単離す
る。
最終的に、本発明の化合物は、遊離の形かもしくはその
塩の形で得ることができる。生成した塩基はどのような
ものであっても、好ましくは薬学的に許容される酸もし
くはアニオン交換調製品の使用により、対応する酸付加
塩に変換するか、又は生成した塩を、例えば、金属の水
酸化物もしくは水酸化アンモニウムのようなより強い塩
基、又は塩基性塩、例えば、アルカリ金属水酸化物もし
くはアルカリ金属炭酸塩、又はカチオン交換調製品の使
用により対応する遊離塩基に変換することができる。ま
た、これらの塩、もしくはその他の塩（例えば、ピクリ
ン酸塩）も、得られた塩基の精製に使用することがで
き、かかる塩基を塩に変換することができる。遊離化合
物とそれらの塩形である化合物との緊密な関係から見れ
ば、この意味において化合物に言及するときはいつで
も、そのような状況下で可能もしくは適当であるなら
ば、対応する塩もまた、意図するものである。
それらの塩をはじめとする上記化合物は、それらの水素
化物の形で得ることができるか、もしくは結晶化用の他
の溶剤を含むこともできる。
有効量の式Ｉ、II、III、IV、ＶもしくはVIで示される
薬理学的に活性な化合物またはその薬理学的に許容され
る塩を単独もしくは１以上の薬学的に許容される担体と
組合されて含有する本発明の薬学的組成物は、人間をは
じめとする哺乳類への経口もしくは経直腸のような消化
管内投与、皮下投与（transdermal）及び消化管外投与
において好適である。
本発明の薬学的に有効な化合物は、消化管内もしくは消
化管外のいずれの適用についても好適な賦形剤もしくは
担体と共にもしくは混合してその有効量を含有する薬学
的組成物の製造において有用である。錠剤又はゼラチン
カプセルは、有効成分と共にａ）希釈剤、例えば、ラク
トース、デキストロース、シュークロース、マンニッ
ト、ソルビット、セルロース及び／又はグリシン；及び
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／又はポリエ
チレングリコールを含み；錠剤はまたｃ）結着剤、例え
ば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペース
ト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリ
ビニルピロリドン；所望ならば、ｄ）分散剤、例えば、
デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、又は発泡
性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、色素、香料及び甘味
料を含むのが好ましい。注射用組成物は、好ましくは等
張性の水性溶液もしくは懸濁液であり、座薬は、脂肪性
エマルジョンもしくは懸濁液から調製するのが有利であ
る。前記組成物は、滅菌されていても及び／又は補助
剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、
溶解促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤を
含有してもよい。さらに、この組成物は、その他の、治
療上の価値ある物質を含有してもよい。前記組成物は、
各々常用の混合法、造粒法もしくはコーティング法によ
り調製され、好ましくは有効成分約１〜50％を含有す
る。
有効化合物の投薬量は、温血動物（哺乳類）の種類、そ
の体重、年齢及び個々の症状、さらには投与形態により
異る。約50〜70kgの哺乳類に対する投薬量の一単位は、
有効成分約５〜100mgを含む。
皮下投与への適用についての好適な組成は、担体と共に
式ＩもしくはII〜VIで示される化合物の有効量を含む。
有利な担体は、宿主の皮膚の通過を補助する吸収性の薬
学的に許容される溶剤を含む。皮下投与具（tramsderma
l devices）は、支持体、場合により担体と共に上記化
合物を含むレザバー、場合により長期間にわたって制御
され、予め決定された速度で宿主の皮膚に上記化合物を
送るためのバリヤ及び皮膚に上記投与具を固定するため
の手段とからなる絆創膏（包帯）の形である。
次の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本
発明はそれに限定されるものではない。温度は摂氏であ
る。特に明示しない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約
20〜130ミリバールで行った。最終生成物、中間体及び
出発原料の構造は、例えば、微量分析及び分光分析特性
（例えば、MS、IR、NMR）によって確認した。次の略語
を使用した:HCl＝塩酸、THF＝テトラヒドロフラン、DMF
＝ジメチルホルムアミド。
実施例１ ａ）α−ブロモ−４−トルニトリル（86.6g）のジクロ
ロメタン（1000ml）溶液をイミダゾール（68.0g）と混
合した。混合物を、周囲温度で15時間撹拌し、水（1000
ml）で希釈した。不溶固形物があったら過により除去
し、分離した有機溶液をその後、水（５×200ml）でく
り返し洗浄して過剰のイミダゾールを除去した後乾燥し
た（MgSO4）。溶剤を蒸発させ得られた粗生成物を、冷
ジエチルエーテル（200ml）を用いてすりつぶすこと（t
rituration）により精製すると、４−（１−イミダゾリ
ルメチル）−ベンゾニトリルが得られた（融点99〜101
°;HCl塩、融点142〜144°）。
同様に以下のものを調製した： ｂ）２−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリル
塩酸塩、融点176〜177°； ｃ）４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ナフトニト
リル塩酸塩、融点210〜212°（分解）。
実施例２ ａ）カリウムtert−ブトキシド（61.6g）のDMF（500m
l）懸濁液を撹拌し、−10°（氷−塩浴）まで冷却し、
４−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリル（4
5.6g）のDMF（250ml）溶液を、反応温度を０°以下に保
持するように添加した。得られた溶液を０°で0.5時間
撹拌し、その後、反応温度を５°以下に保持しながら４
−フルオロベンゾニトリル（38.3g）のDMF（100ml）溶
液を添加した。0.75時間経過後、十分量の3N-HClの添加
により反応混合物をpH7に中和し、その後、減圧下で溶
剤の大部分を除去した。残渣を水（500ml）で希釈し、
粗生成物を酢酸エチル（３×200ml）中に抽出した。次
いで、合わせた抽出液を3N-HCl（３×150ml）を用いて
抽出し、後者の酸抽出液を酢酸エチル（100ml）で洗浄
したのち、この溶液を6N−水酸化アンモニウムを用いて
塩基性（pH8）にし、生成物を酢酸エチル（３×150ml）
中に再び抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgS
O4）、炭を用いて処理することにより脱色し、次いで、
蒸発させると油状の粗４−［α−（４−シアノフェニ
ル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルが得
られた。この物質を、イソプロパノール（250ml）に溶
解し、その温溶液をコハク酸（14.4g）と共に撹拌し
た。さらにジメチルエーテル（100ml）で希釈し、周囲
温度で撹拌したところ、コハク酸半塩が分離した。この
塩を別し、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、その
後、自然乾燥して４−［α−（４−シアノフェニル）−
１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルコハク酸半
塩が得られた（融点149〜150°）。このフマール酸半塩
の融点は157〜158°であった。
同様にして以下のものを調製した： ｂ）４−［α−（２−シアノフェニル）−１−イミダゾ
リルメチル］−ベンゾニトリル、 IR（CN）2240cm-1,M/e 384;HCl塩（吸湿性），融点90°
（分解） ｃ）４−［α−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
１−イミダゾリルメチル］ベンゾニトリル IR（CN）2232cm-1,M/e 327;HCl塩（吸湿性），融点100
°（分解）。
実施例３ ４−（α−クロロ−４′−シアノベンジル）−ベンゾニ
トリル（20.2g）とイミダゾール（16.3g）のDMF（130m
l）の溶液を撹拌し、160°で２時間加熱した。反応生成
物を冷却し、水（800ml）で希釈し、酢酸エチル（３×1
50ml）中に抽出した。残りの後処理を実施例２に記載の
方法で行うと、４−［α−（４−シアノフェニル）−１
−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルコハク酸半塩
が得られた（融点148〜150°）。
出発原料である４−（α−クロロ−４′−シアノベンジ
ル）−ベンゾニトリルは次のようにして調製される： Ｎ−tert−ブチル−４−ブロモベンズアミド（37.2g）
の無水THF（1000ml）溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、−6
0°まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（1
25ml、ヘキサン中2.4M、0.300モル）を40分かけて添加
し、得られた懸濁物を−60°でさらに40分間撹拌した。
その後、蟻酸エチル（5.3g）の無水THF（50ml）溶液を1
0分かけて滴加し、−60°で２時間反応を進めさせた。
その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（200ml）を加え
ることにより反応を終了させ、混合物を室温まで戻した
後、ジエチルエーテル（300ml）を添加し、層を分離し
た。エーテル性溶液を水（２×100ml）及び塩水（brin
e）（100ml）で洗浄しその後乾燥した（MgSO4）。溶剤
を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（150ml）を用い
てすりつぶすとビス−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イルフェニル）メタノールが得られた（融点200〜202
°）。
ビス−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイルフェニル）
−メタノール（17.6g）を塩化チオニル（140ml）に懸濁
させ、得られた混合物を６時間、還流下で撹拌した。溶
剤を蒸発させ、残渣をトルエン（100ml）に溶かし、溶
剤を蒸発させた。後者の処理をもう一度繰り返すと、直
接使用できる油状物である４−（α−クロロ−４′−シ
アノベンジル）−ベンゾニトリルが得られた［NMR（CH
メチン）3.85ppm］。
実施例４ イミダゾール（9.4g）と４−（α−クロロ−４′−シア
ノベンジル）−ベンゾニトリル（11.6g）を密に混合
し、一緒に油浴中で110〜120°で15時間加熱した。反応
混合物を水（200ml）で希釈し、酢酸エチル（３×75m
l）で抽出した。残りの後処理を実施例２に記載の方法
で行うと４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミ
ダゾリルメチル］−ベンゾニトリルが得られた。粗生成
物は、温イソプロパノール中で当量のフマール酸で処理
すると４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダ
ゾリルメチル］−ベンゾニトリルフマール酸半塩が得ら
れた（融点156〜157°）。
実施例５ 適当な出発原料を使用し上記の実施例３及び４に記載の
方法により下記の化合物を調製した。
ａ）２−［α−（４−ブロモフェニル）−１−イミダゾ
リルメチル］−ベンゾニトリル,M/e337; ｂ）４−［α−（４−クロロフェニル）−１−イミダゾ
リルメチル］−ベンゾニトリル;M/e293;塩酸塩，融点90
°（分解）； ｃ）４−［α−（４−メトキシフェニル）−１−イミダ
ゾリルメチル］−ベンゾニトリル,IR（CN）2235cm-1,M/
e289;塩酸塩（吸湿性），融点90°（分解）； ｄ）４−［α−（２−メトキシフェニル）−１−イミダ
ゾリルメチル］−ベンゾニトリル,IR（CN）2234cm-1,M/
e289;塩酸塩（吸湿性），融点95°（分解）； ｅ）４−［α−（３−ピリジル）−１−イミダゾリルメ
チル］−ベンゾニトリル,IR（CN）2237cm-1,M/e260;二
塩酸塩（吸湿性），融点150°； ｆ）４−［α−（２−チエニル）−１−イミダゾリルメ
チル］−ベンゾニトリル,IR（CN）2237cm-1;M/e265;塩
酸塩，融点65°（分解）； ｇ）４−［α−（３−チエニル）−１−イミダゾリルメ
チル］−ベンゾニトリル,IR（CN）2240cm-1,M/e265;塩
酸塩，融点70°（分解）； ｈ）４−α−フェニル−１−イミダゾリルメチル）−ベ
ンゾニトリル;M/e259;塩酸塩（吸湿性），融点90°（分
解）； ｉ）４−［α−（４−トルイル）−１−イミダゾリルメ
チル］−ベンゾニトリル;M/e273;塩酸塩（吸湿性），融
点90°（分解）； ｊ）３−（α−フェニル−１−イミダゾリルメチル）−
ベンゾニトリル;M/e259;塩酸塩（吸湿性），融点80°
（分解）； 化合物ｂの出発前駆体は次のようにして調製する： ｎ−ブチルリチウム（2.4M試薬20ml、0.048モル）のヘ
キサン溶液を−60°に保持したＮ−tert−ブチル−４−
ブロモベンズアミド（6.1g、0.024モル）のTHF（100m
l）溶液に、窒素雰囲気下で滴加し、次いで、４−クロ
ロベンズアルデヒド（5.1g、0.0036モル）のTHF（50m
l）溶液を滴加した。反応混合物を−60°で２時間撹拌
し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）及び
エーテル（100ml）を加えて反応を終了させた。エーテ
ル層を分離し、亜硫酸水素ナトリウム溶液（３×30ml）
でくり返し洗浄し、最後に塩水で洗浄し、乾燥した（Mg
SO4）。溶剤を蒸発させると、油状の（４−クロロフェ
ニル）−（４′−Ｎ−tert−ブチルカルバモイルフェニ
ル）−メタノールが得られた［NMR（CHメチン）4.30pp
m］。この物質は、さらに調製せずに使用することが出
来た。
適当な出発原料を使用して次のアルコール類を同様の方
法で調製した： フェニル−（４′−Ｎ−tert−ブチルカルバモイルフェ
ニル）−メタノール,NMR（CHメチン）4.27ppm; （４−メトキシフェニル）−（４′−Ｎ−tert−ブチル
カルバモイルフェニル）−メタノール,NMR（CHメチン）
4.23ppm; （２−メトキシフェニル）−（４′−Ｎ−tert−ブチル
カルバモイルフェニル）−メタノール,NMR（CHメチン）
4.00ppm; （４−メトキシフェニル）−（４′−Ｎ−tert−ブチル
カルバモイルフェニル）−メタノール,NMR（CHメチン）
4.23ppm; （３−ピリジル）−（４′−Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イルフェニル）−メタノール,NMR（CHメチン）4.20ppm; （２−チエニル）−（４′−Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イルフェニル）−メタノール,NMR（CHメチン）3.98ppm; （３−チエニル）−（４′−Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イルフェニル）−メタノール,NMR（CHメチン）4.05ppm; ３−（α−ヒドロキシベンジル）−ベンゾニトリル,NMR
（CHメチン）4.20ppm。
上記アルコール類に対応する適当な出発物質のシアノフ
ェニル置換の塩化物は、実施例３で既述したように塩化
チオニルを用いて処理することにより調製した。
実施例６ ａ）冷却し、撹拌した４−［α−（４−メトキシフェニ
ル−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリル（3.2
g）のジクロロメタン（50ml）溶液に、三臭化ホウ素（1
1.7g）のジクロロメタン（50ml）溶液を、30分間かけて
滴加した。周囲温度で反応を15時間進行させ、次いでこ
の混合物を氷水（100ml）注いだ。固体の炭酸水素ナト
リウムを添加してpHを７に調節し、層を分離した。有機
溶液を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残
渣の粗生成物をジメチルエーテルを用いてすりつぶす
と、４−［α−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イミ
ダゾリルメチル］−ベンゾニトリルが得られた（融点19
6〜198°）。
ｂ）４−［α−（２−ヒドロキシフェニル）−１−イミ
ダゾリルメチル］−ベンゾニトリル［融点230〜235°
（分解）］が同様に調製された。
ｃ）４−［α−（４−ヒドロキシベンジル）−１−イミ
ダゾリルメチル］−ベンゾニトリル（融点238〜240°）
もまた同様に調製された。
実施例７ ２−［α−（４−ブロモフェニル）−１−イミダゾリル
メチル］−ベンゾニトリル（2.1g）とヒドラジン水化物
（10ml）を含有する95％エタノール（60ml）溶液を10％
Pd−Ｃ触媒（0.5g）と混合し、混合物を2.5時間還流
下、撹拌した。触媒は別し、溶剤を蒸発させると油状
物が得られ、それを3N-HCl（20ml）に溶解した。この酸
溶液を酢酸エチル（10ml）で抽出し、水酸化ナトリウム
水溶液でpH7に中和し、酢酸エチル（３×10ml）で抽出
した。抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発させると粗生成
物が得られ、それをさらにシリカゲルのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルで溶離し
て２−［α−フェニル−１−イミダゾリルメチル］−ベ
ンゾニトリルを得た［IR（CN）:2240cm-1;M/e259;塩酸
塩は分離して融けた］。
実施例８ α−ブロモ−４−トルニトリル（19.6g）と1,2,4−トリ
アゾール（30.5g）を含有するクロロホルム（250ml）と
アセトニトリル（50ml）の混合溶液を、15時間還流下撹
拌した。得られた溶液を冷却し、３％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（200ml）で洗浄し、その後有機溶液を乾燥し
（MgSO4）、蒸発させた。残渣にシリカゲル（300g）ク
ロマトグラフィーを行った。クロロホルム／イソプロパ
ノール（10:1）で溶離すると、４−［１−（1,2,4−ト
リアゾリル）メチル］−ベンゾニトリルが得られ、それ
の酢酸エチル溶液をエーテル性HClで処理すると塩酸塩
が形成された（融点200〜205°）。
さらに、クロロホルム／イソプロパノール（3:2）でシ
リカゲルカラムの溶離を行い、塩酸塩を形成する４−
［１−（1,3,4−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニト
リルを得た（融点236〜238°）。
実施例９ α−ブロモ−４−トルニトリル（11.0g）、１−（ジメ
チルカルバモイル）−４−メチルイミダゾール（8.6g）
及びヨウ化ナトリウム（8.4g）のアセトニトリル（75m
l）溶液を加熱し15時間還流下撹拌した。混合物を０°
（氷浴）に冷却し、アンモニアガスを15分間その溶液に
通気した。次いで、揮発物を蒸発させ、残渣を水（150m
l）と酢酸エチル（150ml）に分配した。有機溶媒を水
（２×50ml）で洗浄し、次いで、3N-HClで抽出した。合
わせた酸抽出液を6N−水酸化ナトリウムで塩基性（pH
9）にし、生成物を酢酸エチル（３×60ml）中に抽出し
た。乾燥したのち（MgSO4）、溶剤を蒸発させると、粗
４−［１−（５−メチルイミダゾリル）メチル］−ベン
ゾニトリルが得られ、この化合物は、そのアセトン溶液
をエーテル性のHClで処理すると塩酸塩が形成された
（融点203〜205°）。
出発原料は次の方法で調製した： ４−メチルイミダゾール（16.4g）、N,N−ジメチルカル
バモイルクロリド（30g）及びトリエチルアミン（30g）
を含有するアセトニトリル（125ml）溶液を還流下20時
間撹拌した。冷却時に、反応混合物をジエチルエーテル
（1000ml）で希釈し、次いで過した。液を濃縮し、
残渣は減圧下で蒸留した。無色の液体の１−（ジメチル
カルバモイル）−４−メチルイミダゾールが得られ、0.
47ミリバールにおける沸点は104〜106°であった。
実施例10 ａ）ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、2.1M試薬25
ml、0.0525モル）を窒素雰囲気下、−20°に保持されて
いるジイソプロピルアミン（5.6g）のTHF（100ml）溶液
に滴加した。次いで、この冷溶液を、ひき続き30分間か
けて−50°に保持した４−（１−イミダゾリルメチル）
−ベンゾニトリル（9.15g）のTHF（250ml）溶液に滴加
した。反応混合物を−70°まで30分間で冷却し、その後
10時間は外部からは冷却しなかった。水（300ml）を添
加して反応を終了させ、ジエチルエーテル（３×100m
l）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を3N-HCl（３
×60ml）で抽出し、その酸抽出液を6N−水酸化ナトリウ
ムで塩基性（pH9）にした。粗生成物をエーテル（３×6
0ml）中に抽出し、乾燥したのち（MgSO4）、溶剤を蒸発
させ、４−［１−（１−イミダゾリル）エチル］−ベン
ゾニトリルを得た。この粗原料をアセトンに溶解し、エ
ーテル性HClで処理すると塩酸塩が得られ、その融点は1
84〜186°であった。
以下、同様にして調製した： ｂ）４−［２−（１−イミダゾリル）−２−プロピル］
−ベンゾニトリル塩酸塩，融点219〜221°； ｃ）４−（α−ｎ−ブチル−１−イミダゾリルメチル）
−ベンゾニトリルシュウ酸塩，融点73〜75°； ｄ）４−（α−イソプロピル−１−イミダゾリルメチ
ル）ベンゾニトリル，融点94〜95°； ｅ）４−（α−ベンジル−１−イミダゾリルメチル）−
ベンゾニトリル塩酸塩，融点221〜223°； ｆ）４−［α−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾ
リルメチル］−ベンゾニトリル，融点199〜201°； 実施例11 ４−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリルのリ
チウム塩10.0gを、実施例10に記載の方法でTHF（250m
l）中で調製した。この溶液を−60°に冷却し、固体の
パラホルムアルデヒド（60°の真空中で15時間既に乾燥
したもの、10.0g）を一度に全て添加した。反応混合物
を−60°で１時間撹拌し、次いで、さらに15時間冷却せ
ずに撹拌した。その後、水（200ml）を用いて反応を終
わらせ、実施例11に記載の方法で後処理を行ったところ
４−（α−ヒドロキシメチル−１−イミダゾリルメチ
ル）−ベンゾニトリルと４−（α−メチレン−１−イミ
ダゾリルメチル）−ベンゾニトリルの混合物が得られそ
れにシリカゲル（250g）クロマトグラフィーを行った。
塩化メチレンとイソプロパノール（19:1）の混合物で溶
離し、４−（α−メチレン−１−イミダゾリルメチル）
−ベンゾニトリルを得た。この化合物のアセトン溶液を
エーテル性HClで処理すると、塩酸塩を形成した（融点1
95〜197°）。
実施例12 ａ）ラセミ体の４−［１−（１−イミダゾリル）エチ
ル］−ベンゾニトリル（3.5g）を温アセトン（50ml）に
溶解し、得られた溶液を、１−酒石酸（1.2g）の温アセ
トン（300ml）溶液に添加した。この混合物を室温で一
晩放置し、酒石酸塩を収集した。この物質は、最小限量
の無水エタノールで４回再結晶し、得られた物質を、水
に溶解し、希水酸化ナトリウムで塩基性（pH9）にし、
旋光度が［α］▲25 D▼＝−4.94°である（−）−４−
［１−（１−イミダゾリル）エチル］−ベンゾニトリル
を単離して遊離の塩基に変換せしめた。
ｂ）ｄ−酒石酸を使用して同様の方法で（＋）−４−
［１−（１−イミダゾリル）エチル］−ベンゾニトリル
が得られ、それの旋光度は［α］▲25 D▼＝＋4.89°で
あった。
アセトン溶液をエーテル性HClで処理したときには、各
々のエナンチオマーは塩酸塩（融点190〜191°）を形成
する。
実施例13 カリウムtert−ブトキシド（1.10g）のTHF（50ml）溶液
を、４−［１−（１−イミダゾリル）−４−クロロブチ
ル］−ベンゾニトリル（2.50g）の０°（氷浴）のTHF溶
液に滴加した。反応を０°で30分間進行させ、次いで室
温になるまで３時間暖めた。その後、水（100ml）を添
加して反応を終了させ、混合物を酢酸エチル（100ml）
でひき続き抽出した。有機抽出液を、3N-HCl（３×30m
l）で抽出し、合わせた酸抽出液を6N−水酸化ナトリウ
ムで塩基性にした。粗生成物を酢酸エチル（３×30ml）
中に抽出し、合わせた抽出液を乾燥し（MgSO4）蒸発さ
せると、油状の１−（４−シアノフェニル）−１−（１
−イミダゾリル）−シクロペンタンが得られた。この化
合物をアセトンに溶解し、エーテル性HClで処理すると
塩酸塩が得られた（融点217〜219°）。
出発原料である４−［１−（１−イミダゾリル）−４−
クロロブチル］−ベンゾニトリルは、次のようにして調
製される： ４−［１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルのリ
チウム塩（3.7g）をTHF（100ml）中で−50°で調製し
た。その冷溶液を１−クロロ−４−ヨウ化ブタン（8.7
g）のTHF（60ml）溶液に−60°で滴加した。反応を、−
60°で２時間保持し、次いで水（150ml）を添加して終
了させた。生成物を実施例10に記載のように抽出し、油
状の中間体の塩化ブチルを得た。NMRスペクトルにおい
て、メチン−CH（三重項）は4.77ppmに認められた。こ
の物質は、さらに精製することなく使用される。
実施例14 カリウムtert−ブトキシド（4.5g）のTHF（125ml）溶液
を、０°（氷浴）に保持されている４−［１−イミダゾ
リルメチル］−ベンゾニトリル（3.66g）とα，α′−
ジクロロ−ｏ−キシレン（3.50g）のTHF（100ml）溶液
に、１時間かけて滴加した。反応混合物は、外部から冷
却せずにさらに１時間ひき続き撹拌し、次いで、水（20
0ml）で反応を終わらせ、酢酸エチル（150ml）で抽出し
た。有機抽出物を3N-HCl（３×80ml）で抽出し、酸抽出
液を6N−水酸化ナトリウムで塩基性にしたのち、粗生成
物を酢酸エチル（３×50ml）中に抽出した。乾燥し（Mg
SO4）、溶剤を蒸発させて得られた物質についてシリカ
ゲル（100g）クロマトグラフィーを行った。その後酢酸
エチルで溶離し、イソプロパノールで再結晶して、２−
（４−シアノフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−
インダンの結晶を得た（融点150〜152°）。
実施例15 2,2−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−（１−イミダゾリル）−１−（４−シアノフェ
ニル）−エタン（10.2g）を塩化チオニル（25ml）に溶
解し、得られた溶液を室温で36時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣についてシリカゲル（250g）クロマトグラ
フィーを行った。酢酸エチルで溶離して、結晶状の2,2
−ビス−（４−メトキシフェニル）−１−（１−イミダ
ゾリル）−１−（４−シアノフェニル）−エチレンを得
た。イソプロパノールで再結晶した後化合物の融点は17
4〜176°であった。
出発原料は次のようにして調製した： 実施例10に記載の方法で４−（１−イミダゾリルメチ
ル）−ベンゾニトリルのリチウム塩（5.5g）のTHF（200
ml）溶液を調製した。この冷溶液を、−60°で4,4′−
ジメトキシベンゾフェノン（7.5g）のTHF（100ml）溶液
に滴加した。反応を−60°で４時間進行させ、次いで、
酢酸（0.5ml）を滴加し、さらに水（200ml）を滴加して
反応を終了させた。室温まで暖めたのち、混合物をエー
テル（200ml）で希釈した。分離した有機相を水（３×5
0ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶剤を蒸発させたの
ち、残渣についてシリカゲル（200g）クロマトグラフィ
ーを行った。酢酸エチルで溶離して泡状の2,2−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１
−イミダゾリル）−１−（４−シアノフェニル）−エタ
ンを得た［NMR（CH−メチン）4.15ppm］。
実施例16 実施例６に記載の方法と同様に、2,2−ビス−（４−メ
トキシフェニル）−１−（１−イミダゾリル）−１−
（４−シアノフェニル）−エチレンと三臭化ホウ素を処
理して、2,2−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−（１−イミダゾリル）−１−（４−シアノフェニル）
−エチレンヒドロブロミドを得た［融点178°（分
解）］。
実施例17 ａ）亜鉛粉末（23g）を、４−（α−クロロ−３−ピリ
ジルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩（13.25g）の酢酸
（110ml）と水（5ml）との混合溶液に、15分間かけて少
量ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次
いで、セライト過した。液を濃縮し、残渣をエーテ
ルに溶かし、3N−水酸化ナトリウム（３×100ml）と塩
水で洗浄した。エーテル性溶液を乾燥（無水Na2SO4）し
たのち、溶剤を蒸発させて粗４−（３−ピリジルメチ
ル）−ベンゾニトリルを得た。この化合物は、その酢酸
エチル溶液をエーテル性HClで処理したときに、塩酸塩
を形成する（融点155〜157°）。
出発原料は、実施例３に記載のように、塩化チオニルで
処理して（３−ピリジル）−（４′−Ｎ−tert−ブチル
カルバモイルフェニル）−メタノールから調製した。
以下、同様にして調製した： ｂ）４−［α−（３−ピリジル）−３′−ピリジルメチ
ル］−ベンゾニトリル（融点125〜127°）； ｃ）４−［α−（４−ピリジル）−３′−ピリジルメチ
ル］−ベンゾニトリルシュウ酸塩（融点172〜174°）； 実施例18 ａ）実施例２の方法により、４−［１−（1,2,4−トリ
アゾリル）メチル］−ベンゾニトリルとカリウムtert−
ブトキシドと４−フルオロベンゾニトリルとを反応させ
て４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（1,2,4−
トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリルを得た（融点
181〜183°）。
ｂ）同様に４−［１−（1,3,4−トリアゾリル）メチ
ル］−ベンゾニトリルを４−フルオロベンゾニトリルと
反応させて、４−［α−（４−シアノフェニル）−１−
（1,3,4−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリルを
得た（融点239〜243°）。
実施例19 実施例２の方法により、４−（３−ピリジルメチル）−
ベンゾニトリルをカリウムtert−ブトキシドと４−フル
オロベンゾニトリルで反応させて、４−［α−（４−シ
アノフェニル）−３−ピリジルメチル］−ベンゾニトリ
ル塩酸塩を得た［融点120〜125°（分解）］。
実施例20 窒素雰囲気下、アセトン48.0lに炭酸カリウム4.326kg、
ヨウ化カリウム0.26kg、イミダゾール3.2kg及びα−ク
ロロ−４−トルニトリル4.745kgを添加した。混合物を
窒素雰囲気下、45°で26時間撹拌した。反応混合物を冷
却し、過し、減圧下溶剤を蒸発させた。残渣を塩化メ
チレン40lに再溶解し、40lの水で洗浄し、さらに10lの
水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
て、溶剤を蒸発させ、エーテル6.4lを用いて２時間撹拌
して粗生成物を得た。この固体を過し、エーテル9lで
洗浄し、40°及び26.7ミリバールの条件で17時間乾燥す
ると４−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリル
（実施例１の化合物）が得られた。
実施例21 カリウムtert−ブトキシド4.44kgを約500gの部分に分
け、予め−10°に冷却したDMF25lに、その溶剤温度を−
４°より高く上昇させずに添加した。この溶液を−８°
まで再び冷却し、４−（１−イミダゾリルメチル）−ベ
ンゾニトリル3.3kgのDMF12.5l溶液に3.3時間以内で添加
した。添加速度は、反応温度を−７±２°に維持するよ
うに調節した。
得られた溶液を−11°に冷却しながら45分間撹拌し、次
いで、４−フルオロベンゾニトリル2.18kgのDMF5l溶液
に3.5時間かけて添加した。反応温度は３±４°に保持
した。1.25時間後、反応液のpHを濃HCl3.0lで７に調節
したのち、さらに20分間撹拌し、そのまま一晩放置し
た。溶剤は、10.7ミリバールで７時間かけて蒸留により
除去した。得られた油状物は、塩化メチレン25lと水35l
に分配した。これらの層を分離し、水相を塩化メチレン
7lで抽出し、有機相を合わせたH2O10lで洗浄し、さらに
3N-HC1.1で２回洗浄した。合わせた酸性の層を塩化
メチレン7lで洗浄したのち、氷10kgと塩化メチレン20l
の混合物に添加した。溶液を撹拌し、濃水酸化ナトリウ
ム溶液2.8lでpH11に調節した。水層を分離し、塩化メチ
レン5lで抽出した。合わせた有機相を水10lで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、過及び45°、
10.7ミリバールで蒸発を行い、油状の４−［α−（４−
シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾ
ニトリルを得た［IR（CH2Cl2）2240cm-1］。
上記の遊離塩基9.23kgのイソプロパノール19.1溶液を
脱色用の炭素0.45kgで処理し、15分経過後、撹拌されて
いる50°のコハク酸1.84kgのイソプロパノール31.4l溶
液に過器を通して添加した。溶液を50°で14時間撹拌
して、室温まで冷却した。生成した結晶固体を過して
集め、イソプロパノール8l及びジメチルエーテル5lで洗
浄し、90°、26.7ミリバールで28時間乾燥して４−［α
−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］
−ベンゾニトリルコハク酸半塩を得た（融点149〜150
°）。イソプロパノール／エーテルで再結晶すると融点
151〜152°の生成物が得られた。
実施例22 各々、活性成分5mgを含有する10,000個の錠剤の調製： 組成： ４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリル
メチル］−ベンゾニトリルコハク酸半塩 50.00g ラクトース 2535.00g トウモロコシデンプン 125.00g ポリエチレングリコール6,000 150.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 精製水 適量 全ての粉末を、0.6mmの目を有するふるい（screen）に
通した。次いで、薬剤物質、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム及びデンプン半量を適当な混合機で混合し
た。デンプンの残りの半量を水65mlに懸濁させ、この懸
濁物をポリエチレングリコールの水260mlの沸騰溶液に
添加した。得られたペーストを粉末に加え、造粒した。
必要に応じて更に水を加えて造粒してもよい。この粒状
物を35°で一晩乾燥して、1.2mmの目のふるいで粉砕
し、上部に２等分の切り欠き部を有する成形機を用いて
錠剤を製造した。
本明細書に開示され、例示された他の化合物の１つを含
有する錠剤を同様にして調製した。
実施例23 各々活性成分を10mg含有する1,000カプセルの調製： 組成： ４−［α−（３−ピリジル）−１−イミダゾリルメチ
ル］−ベンゾニトリル二塩酸塩 10.0g ラクトース 207.0g 変性デンプン 80.0g ステアリング酸マグネシウム 3.0g 製法： 全ての粉末を0.6mmの目を有するふるいに通した。次い
で、薬剤物質を適当な混合機に入れ、最初にステアリン
グ酸マグネシウムと混合し、次にラクトース及びデンプ
ンと共に均一になるまで混合した。硬度No.2のゼラチン
カプセルに、カプセル充填機を使用して、各々300mgの
前記混合物を充填した。
本明細書に開示され、例示された他の化合物の１つを含
むカプセルを同様にして調製した。
実施例24 2N硫酸10mlを、氷浴中で撹拌しながら冷却している４−
［α−（３−ピリジル）−１−イミダゾリルメチル］−
ベンゾニトリル（実施例5eの化合物）2.60g（10ミリモ
ル）のエタノール100ml溶液に添加した。添加後、直ち
に結晶が沈澱した。過後、エタノールで洗浄し、高真
空下で乾燥すると４−［α−（３−ピリジル）−１−イ
ミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルの硫酸塩が得られ
た（融点238〜240°）。
参考例１ ４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリル
メチル］−ベンゾニトリル（5.3g）のDMF（20ml）溶液
を冷却（氷浴）し、撹拌されているカリウムtert−ブト
キシド（2.5g）のDMF（20ml）懸濁液に滴加した。この
混合物を０〜５°で30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチ
ル（3.5g）のDMF（10ml）溶液を10分間かけて添加し
た。０〜５°でさらに15分間撹拌した後、反応混合物を
水（200ml）で希釈し、酢酸エチル（３×60ml）で抽出
した。有機溶液を水（50ml）で洗浄し、次いで、3N−HC
l（３×30ml）で抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性（pH8）にし、生成物を酢酸エチル（２
×50ml）中に再び抽出した。抽出液を乾燥し（MgS
O4）、蒸発させると固体が得られ、それをイソプロパノ
ールで再結晶すると、４−［α−（４−シアノフェニ
ル）−α−メチル−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾ
ニトリルが得られた（融点184〜186°）。
参考例２ ａ）実施例10に記載の方法で４−［１−イミダゾリルメ
チル］−ベンゾニトリルのリチウム塩（3.7g）のTHF（1
00ml）溶液を−50℃で調製した。この冷溶液を、−50℃
で二硫化ジフェニル（6.5g）のTHF（100ml）溶液に滴加
した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水（150ml）
を添加して反応を終わらせ、実施例11に記載のように後
処理をすると、油状の４−α−フェニルチオ−１−イミ
ダゾリルメチル）−ベンゾニトリルが得られた。この化
合物は、そのエーテル溶液をエーテル性HClで処理した
時に、塩酸塩を形成する（融点159〜162°）。
ｂ）同様にして４−（α−メチルチオ−１−イミダゾリ
ルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩を調製した（融点13
7〜140°）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/61 249/08 401/06 ２３３ 409/06 ２３３ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 レスリー・ジョンストン・ブラウン スイス国、4147 アエーシュ、エッチンゲ ルシュトラーセ ９ (56)参考文献 米国特許4339448（ＵＳ，Ａ)

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ）： （式中、Ｒ、R0およびR1は、独立して水素を表すか；ま
    たはＲとR0は、隣接した炭素原子上に存在し、一緒にな
    って、それらが結合しているベンゼン環と合体してナフ
    タレン環を形成し；R2は、水素、低級アルキル、フェニ
    ル、シアノ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニ
    ル、ハロゲン化フェニル、低級アルコキシ−フェニル、
    ヒドロキシ−フェニル、低級アルキル−フェニル、フェ
    ニル−低級アルキル、ヒドロキシ−フェニル−低級アル
    キル、シアノ−フェニル−低級アルキル、ピリジルもし
    くはチエニルを表すか；あるいはR1とR2が、一緒になっ
    て、低級アルキリデンもしくはジ−［（低級アルコキシ
    もしくはヒドロキシ）−フェニル］−低級アルキリデン
    を表すか；又はR1とR2が一緒になって、炭素数４〜６の
    直鎖アルキレンもしくはオルトフェニレン架橋された炭
    素数２〜４の直鎖アルキレンを表し、それらに結合して
    いる炭素原子と共に、対応する場合によりベンゾ縮合さ
    れた５−、６−もしくは７員環を形成し；そしてＷは、
    １−（1,2,4もしくは1,3,4）−トリアゾリルまたは３−
    ピリジルを表すか；あるいはＷは、１−イミダゾリルま
    たは低級アルキル置換−１−イミダゾリルを表し、その
    場合には、下記式： で示される基は、式（Ｉ）の−Ｃ≡Ｎ基に関してフェニ
    ル環の４位に結合している） で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】次式（II）： （式中、R1′が水素を表し；R2′が水素、低級アルキ
    ル、フェニル、ピリジル、チエニル、ベンジル；シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェ
    ニル；又は、フェニル環上でシアノもしくはヒドロキシ
    でモノ置換されたベンジルを表し；あるいはR1′とR2′
    は一緒になって低級アルキリデンを表すか、またはR1′
    とR2′が一緒になって炭素数４〜６の直鎖アルキレンを
    表し；R3が水素又は低級アルキルを表す） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
    の薬学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】式（II）において、R1′が水素を表し、
    R2′が水素、炭素数１〜４のアルキル、ピリジル、ベン
    ジル、フェニル；シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
    でモノ置換されたフェニル；又はフェニル環上にシアノ
    もしくはヒドロキシでモノ置換されたベンジルを表し；
    R3が水素もしくは低級アルキルを表す特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】式（II）において、R1′が水素を表し；
    R2′が水素、低級アルキル、ベンジル、フェニル、３−
    もしくは４−ピリジル；シアノ、ハロゲン、低級アルコ
    キシ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルでモノ
    置換されたフェニル；又はフェニル環上にシアノでモノ
    置換されたベンジルを表し；R3が水素又は４−位もしく
    は５−位の低級アルキルを表す特許請求の範囲第２項記
    載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】式（III）： （式中、R2′は３−ピリジル、ｐ−シアノベンジルもし
    くはｐ−シアノフェニルを表す） で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物およびそ
    の薬学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】４−（アルファ−イソプロピル−１−イミ
    ダゾリルメチル）−ベンゾニトリルである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物およびその薬学的に許容しうる
    塩。
  7. 【請求項７】４−［アルファ−（３−ピリジル）−１−
    イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に許容しう
    る塩。
  8. 【請求項８】４−［アルファ−（４−シアノフェニル）
    −１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に許
    容しうる塩。
  9. 【請求項９】４−（アルファ−ベンジル−１−イミダゾ
    リルメチル）−ベンゾニトリルである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】２−（４−シアノフェニル）−２−（１
    −イミダゾリル）−インダンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】４−［アルファ−（４−シアノフェニ
    ル）−１−（1,2,4−トリアゾリル）メチル］−ベンゾ
    ニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
    びその薬学的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】薬学的担体と、次式（Ｉ）； （式中、Ｒ、R0及びR1は独立して水素を表すか；または
    ＲとR0は、隣接した炭素原子上に存在し、一緒になっ
    て、それらが結合しているベンゼン環と合体してナフタ
    レン環を形成し；R2は、水素、低級アルキル、フェニ
    ル、シアノ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニ
    ル、ハロゲン化フェニル、低級アルコキシ−フェニル、
    ヒドロキシ−フェニル、低級アルキル−フェニル、フェ
    ニル−低級アルキル、ヒドロキシ−フェニル−低級アル
    キル、シアノ−フェニル−低級アルキル、ピリジルもし
    くはチエニルを表すか；あるいは、R1とR2が一緒になっ
    て、低級アルキリデンもしくはジ−［（低級アルコキシ
    もしくはヒドロキシ）−フェニル］−低級アルキリデン
    を表すか；またはR1とR2が一緒になって、炭素数４〜６
    の直鎖アルキレンまたはオルトフェニレン架橋された炭
    素数２〜４の直鎖アルキレンを表し、それらに結合して
    いる炭素原子と共に、対応する場合によりベンゾ縮合さ
    れた５−、６−もしくは７員環を形成し；そしてＷは、
    １−イミダゾリル、１−（1,2,4もしくは1,3,4）−トリ
    アゾリル、３−ピリジルまたは低級アルキル置換されて
    いてもよい１−イミダゾリルを表す） で示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含
    むアロマターゼ活性阻害剤。
  13. 【請求項１３】４−［アルファ−（３−ピリジル）−１
    −イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリル又はその薬学
    的に許容しうる塩を含む特許請求の範囲第12項記載のア
    ロマターゼ活性阻害剤。
  14. 【請求項１４】４−［アルファ−（４−シアノフェニル
    −１−（1,2,4−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニト
    リル又はその薬学的に許容しうる塩を含む特許請求の範
    囲第12項記載のアロマターゼ活性阻害剤。
  15. 【請求項１５】次式（Ｉ）： （式中、Ｒ、R0およびR1は、独立して水素を表すか；ま
    たはＲとR0は、隣接した炭素原子上に存在し、一緒にな
    って、それらが結合しているベンゼン環と合体してナフ
    タレン環を形成し；R2は、水素、低級アルキル、フェニ
    ル、シアノ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニ
    ル、ハロゲン化フェニル、低級アルコキシ−フェニル、
    ヒドロキシ−フェニル、低級アルキル−フェニル、フェ
    ニル−低級アルキル、ヒドロキシ−フェニル−低級アル
    キル、シアノ−フェニル−低級アルキル、ピリジルもし
    くはチエニルを表すか；あるいはR1とR2が、一緒になっ
    て、低級アルキリデンもしくはジ−［（低級アルコキシ
    もしくはヒドロキシ）−フェニル］−低級アルキリデン
    を表すか；又はR1とR2が一緒になって、炭素数４〜６の
    直鎖アルキレンもしくはオルトフェニレン架橋された炭
    素数２〜４の直鎖アルキレンを表し、それらに結合して
    いる炭素原子と共に、対応する場合によりベンゾ縮合さ
    れた５−、６−もしくは７員環を形成し；そしてＷは、
    １−（1,2,4もしくは1,3,4）−トリアゾリルまたは３−
    ピリジルを表すか；あるいはＷは、１−イミダゾリルま
    たは低級アルキル置換−１−イミダゾリルを表し、その
    場合には、下記式： で示される基は、式（Ｉ）の−Ｃ≡Ｎ基に関してフェニ
    ル環の４位に結合している） で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩を製
    造する方法であって、塩基性条件下で、式（XI） （式中、Ｒ、R0およびＷは式（Ｉ）について定義された
    意味を有する）の化合物と、基R2（R2は水素を表さな
    い）の反応性誘導体とを縮合させるか；式（XI）の化合
    物と、R1とR2が一緒になって炭素数４〜６の直鎖アルキ
    レンもしくはオルトフェニレン架橋された炭素数２〜４
    の直鎖アルキレンを表す反応性二官能性の誘導体とを縮
    合させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得；さらに場合
    により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換
    し；および／または遊離の化合物を塩に変換し；および
    ／または塩を遊離の化合物もしくはほかの塩に変換し；
    および／または異性体もしくはラセミ体の混合物を単一
    の異性体もしくはラセミ体に分離し；および／またはラ
    セミ体を光学的異性体に分割することを特徴とする方
    法。
  16. 【請求項１６】R1が水素を表し；R2が４−シアノフェニ
    ルを表し、Ｗ、Ｒ及びR0が特許請求の範囲第15項で定義
    された意味を有する式（Ｉ）の化合物を製造する方法で
    あって、塩基性条件下で、式（XI）の化合物とｐ−フル
    オロベンゾニトリルとを縮合させる特許請求の範囲第15
    項記載の方法。
  17. 【請求項１７】４−［アルファ−（４−シアノフェニ
    ル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルを製
    造するための特許請求の範囲第16項記載の方法。
  18. 【請求項１８】４−［アルファ−（４−シアノフェニル
    −１−（1,2,4−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニト
    リルを製造するための特許請求の範囲第16項記載の方
    法。
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