PL151490B1 - Alpha-heterocycle substituted tolunitriles - Google Patents

Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Info

Publication number
PL151490B1
PL151490B1 PL1987264460A PL26446087A PL151490B1 PL 151490 B1 PL151490 B1 PL 151490B1 PL 1987264460 A PL1987264460 A PL 1987264460A PL 26446087 A PL26446087 A PL 26446087A PL 151490 B1 PL151490 B1 PL 151490B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
benzonitrile
pharmacologically acceptable
Prior art date
Application number
PL1987264460A
Other languages
English (en)
Other versions
PL264460A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL151490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of PL264460A1 publication Critical patent/PL264460A1/xx
Publication of PL151490B1 publication Critical patent/PL151490B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 490
POLSKA
* Patent dodatkowy
do patentu nr--
Zgłoszono: 87 03 05 /P. 264460/
, 86 03 07 Stany Zjednoczone Pierwszeństwo; Ameryki
Int. Cl.5 C07D 233/56
C07D 249/04
C07D 249/08
URZĄD
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 02 28
Twórca wynalazku *
Uprawniony z patentu: Ciba - Geigy AG, Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HETEROCYKLICZNYCH POCHODNYCH TOLUNITRYLU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze i, w którym R i Rq oznaczają atomy wodoru albo R i RQ, znajdujące się przy sąsiednich ze sobą atomach węgla, razem z pierścieniem benzenowym, z którym są związane, tworzą pierścień naftalenowy, R^ oznacza atom wodoru, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą cyjanową, atomem chlorowca, niższą grupą alkoksylową lub alkilową, grupą hydroksylową lub grupą trójfluorometylową, grupę pirydylową lub grupę tienylową, a W oznacza grupę 1-imidazo liową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub oznacza grupę 1-/1,2,4- lub l,3,4/-triazolilową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, mające asymetryczny atom węgla, istnieją w postaci racematów i enancjomerów R i S. Wynalazek obejmuje wytwarzanie tych związków w takich postaciach, a także w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin, jeżeli występują co najmniej dwa centra asymetrii.
Określenie niższa*, stosowane w odniesieniu do grup organicznych, oznacza korzystnie grupy zawierające do 7, korzystnie do 4 włącznie atomów węgla, a zwłaszcza 1 lub 2 atomy węgla.
Określenie niżeza grupa alkilowe oznacza korzystnie grupę o 1-4 atomach węgla, np. grupę etylową, propylową lub butylową, a zwłaszcza metylową. Niższa grupa alkoksylową zawiera 1-4 atomy węgla i stanowi np. grupę metoksylową, propoksylową, izopropoksylową lub korzystnie grupę etoksylową.
Określenie atom chlorowca oznacza korzystnie atom chloru, ale może też oznaczać atom bromu, fluoru lub jodu.
Grupa tienylową jest grupą 2- lub 3-tienylową, korzystnie grupą 2-tienylową. Grupa pirydylową stanowi grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, korzystnie 3- lub 4-pirydylową, a zwłaszcza 3-pirydylową·
151 490
151 490
Farmakologicznie dopuszczalne sole zwięzków o wzorze 1 stanowię 9ole addycyjna ze zwykłymi kwasami mineralnymi, np· z kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np· z alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami karboksylowymi lub z kwasami sulfonowymi, np· takimi jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogenowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzeesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanllowy lub cyklohsksylosulfaminowy, a także z aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna·
Korzystne sę zwięzki o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 2, w którym W, R i R maję wyżej podane znaczenie, przyłęczone jest w pozycji para do grupy cyjanowej· Szczególnie korzystne sę zwięzki o wzorze la, w którym R^ oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawionę grupę fenylowę lub grupę 3- lub 4- pirydylowę, a R2 oznacza atom wodoru lub niższę grupę alkilowę w pozycji 4 lub 5, a zwłaszcza zwięzki o wzorze lb, w którym R^ oznacza grupę 3-pirydylowę lub p-cyjanofenylowę, oraz zwięzki o wzorach lc i ld, w których R^ oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawionę grupę fenylowę lub grupę 3- lub 4-pirydylowę, a zwłaszcza grupę 3-pirydylowę lub p-cyjanofenylowę, a R2 w zwięzku o wzorze lc oznacza atom wodoru lub niższę grupę alkilowę w pozycji 4 lub 5, a zwłaszcza atom wodoru oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole·
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że zwięzek o ogólnym wzorze 5, w którym W ma wyżej podane znaczę nie, ewentualnie w postaci zabezpieczonej przy atomie azotu, kondensuje się z reaktywnę zastryfikowanę pochodnę zwięzku o ogólnym wzorze 4, w którym R, R i R maję wyżej podane znaczenie, c i po czym powstały zwięzek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inny zwięzek o wzorze 1 i/lub wolny zwięzek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól i/lub sól przeprowadza się w wolny zwięzek o wzorze 1 lub w innę sól i/lub powstały racemat rozdziela się na izomery optyczne·
W przypadku wytwarzania 4-/o£ -/pirydylo/-l-imidazolilo-metylo^7-benzonitryłu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, sposób według wynalazku polega na tym, że 4-/oć-chloro-3*pirydylometylo/-benzonitryl poddaje się reakcji z imidazolem, po czym tak wytworzony zwięzek ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalnę sól· Natomiast w przypadku wytwarzania 4-/ÓĆ -/4-cyjanofenylo/-l-imidazolilometylo _/-benzonitryłu lub Jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, 4-/OĆ-chloro-4*-cyjanobenzylo/-benzonitryl poddaje się reakcji z imidazolem, po czym tak wytworzony zwięzek ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalnę sól.
Sposób wytwarzania 4-/oC-/4-cyjanofenylo/-l-/l,2,4-triazolilo/-metylo^7-benzonitryłu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, według wynalazku polega na tym, że 4-/oC -chloro4*-cyjanobenzylo/-benzonitryl poddaje 9ię reakcji z 1,2,4-triazolem, po czym tak wytworzony zwięzek ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalnę sól·
W zwięzkach wyjściowych lub przejściowych, która przekształca się w zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku, występujęce grupy funkcyjne, takie jak grupa aminowa /w tym również grupa NH w pierścieniu/ i grupa hydroksylowa, korzystnie zabezpiecza się znanymi grupami zabezpieczajęcymi, stosowanymi zwykle w preparatyce organicznej· Zabezpieczone grupy aminowe 1 hydroksylowe sę to grupy, które można w łagodnych warunkach przeprowadzać w wolne grupy aminowe i hydroksylowe, nie naruszajęc przy tym szkieletu częsteczki zwięzku ani nie powodujęc niepożędanych reakcji ubocznych. Gruby zabezpieczajęce wprowadza się dla ochrony grup funkcyjnych przed nlepożędanymi reakcjami ze składnikami reakcji w warunkach, w jakich ta reakcja ma być prowadzona w celu uzyskania żędanej przemiany chemicznej· Potrzeba stosowania grup zabezpieczajęcych oraz ich wybór dla danej reakcji zależę oczywiście od charakteru grupy funkcyjnej, która ma być zabezpieczana, struktury i trwałości częsteczki, w której grupa ta występuje oraz od warunków reakcji· W procesach tych stosuje się znane grupy zabezpieczajęce, odpowiadajęce tym warunkom 1 ich wprowadzania oraz usuwanie opisano np· w publikacji 3.F.W.McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry* Plenum Press, Londyn, Nowy Oork, 1973 oraz w publikacji T.W.Greene, *Protective Groups in Organie Synthasis, Wiley, Nowy Oork, 1984.
Reaktywna zestryfikowane pochodna zwięzku o wzorze 4, stanowi alkohol zestryfikowany grupę ulegajęcę od szczepieniu, np. niższę grupę alkilo- lub arylosulfonyloksylowę, takę jak
151 490 grupa metylosulfonyloksylowa lub toluenosulfonyloksylowa, albo chlorowcem, takim jak chlor, brom lub jod·
Grupami zabezpieczającymi atom azotu w grupie imidazolilowej są korzystnie niższe grupy trójalkilosililowe, np· grupa trójmetylosililowa, niższe grupy alkanoilowe, np· grupa acetylowa, niższa grupa dwualkilokarbamoilowa, taka jak dwumetylokarbamoilowa, albo grupa trójarylometylowa, np. trójfenylomstylowa· Reakcję kondensacji prowadzi się zgodnie ze znanymi metodami N-alkilowania, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np· dwuchlorometanu, w temperaturze pokojowej lub zbliżonej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika·
Zabezpieczony przy atomie azotu związek o wzorze 3 stosuje się zwłaszcza wtedy, gdy wytwarza się związek o wzorze 1, w którym W oznacza griipę 1-imidazolilową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową. Jeżeli grupa imidazolilowa jest zabezpieczona, to alkilowanie zachodzi przy drugim, nie zabezpieczonym atomie azotu i najpierw powstaje związek czwartorzędowy, z którego korzystnie jest usuwać równocześnie in situ grupę zabezpieczającą przed wyodrębnieniem produktu· Imidazolowe i triazolowe związki wyjściowe o wzorze 3 są albo znane, albo można je wytwarzać znanymi metodami·
Nitrylowo podstawione związki wyjściowe, będące reaktywnymi zestryfikowanymi pochodnymi karbinoli o wzorze 4, są również znane lub można je wytwarzać jak zilustrowano niżej w przykładach· Na przykład, związki wyjściowe podstawione atomem chlorowca można korzystnie wytwarzać na drodze reakcji przedstawionych na schemacie podanym na rysunku, na którym R, RQ i mają wyżej podane znaczenie, a tBu oznacza trzeciorzędową grupę butylową· Związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, a na powstały związek o wzorze 7 działa się chlorkiem tionylu z wytworzeniem związku o wzorze 8· Reakcje te prowadzi się w warunkach znanych i zilustrowanych niżej w przykładach· Związki wyjściowe o wzorze 6, w którym R^ i R2 mają znaczenie jak we wzorze 1, są odpowiednimi aldehydami lub ketonami·
Przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę cyjanofenylową, związek przejściowy o wzorze 7 można korzystnie wytwarzać na drodze reakcji związku litoorganicznego o wzorze 5 z mrówczanem etylu, zamiast związku o wzorze 6 i postępując dalej zgodnie ze schematem· '
Należy zaznaczyć, że podstawnik CONH-tBu w związku o wzorze 5 można zastąpić grupą cyjanową lub inną grupą, która może być przekształcana znanym sposobem w grupę cyjanową·
Grupę, którą można przeprowadzić w grupę cyjanową, jest np. atom wodoru, zestryfikowana grupa hydroksylowa, atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu lub jodu, albo grupa sulfonyloksylowa, np· p-toluanoeulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa, metylosulfonylową, grupa sulfonowa, aminowa lub karboksylowa, przekształcona grupa karboksylowa, np· karbamollowa lub niższa grupa alkilokarbamoilowa, np· Ill-rzęd· butylokarbamoilowa, albo grupa chlorowcoformylowa, np· chloro- lub bromoformylowa, grupa formylowa, ewentualnie funkcyjnie przekształcona, np· grupa hydroksyiminometylowa, lub też grupa chlorowcomagnezowa, np· jodo-, bromo- lub chloromagnezowa·
Sposób według wynalazku można realizować tak, że związki wyjściowe możne wytwarzać w warunkach reakcji lub też składniki reakcji stosuje się w postaci ich soli albo optycznie czystych antypodów· W razie potrzeby, reakcję rozpoczyna się dopiero po odpowiednim zabezpieczeniu grup funkcyjnych, które mogłyby zakłócać przebieg procesu. Korzystnie, jako związki wyjściowe stosuje się takie związki, z których otrzymuje się korzystne produkty· φ zależności od doboru związków wyjściowych, nowe związki o wzorze 1 otrzymuje się w postaci jednego z możliwych izomerów lub w postaci ich mieszanin, np· jako czyste izomery optyczne /jako antypody/ lub jako mieszaniny izomerów, takie jak racematy· Mieszaniny diaetereo izomerów można rozdzielać na pojedyńcze izomery znanymi metodami, np· przez frakcjonowaną destylację, krystalizację i/lub chromatografię· Racemiczne produkty lub związki przejściowe można rozdzielać na antypody optyczne, np· rozdzielać ich diastereoizomeryczne sole, np· na drodze frakcjonowanej krystalizacji soli d lub 1 z kwasem winowym, dwubenzoilowinowym, migdałowym lub kamforosulfonowym· Produkty lub związki przejściowe mające charakter kwasowy można
151 490 rozdzielać przez rozdzielanie ich soli d i 1 z 06 -metylobenzyloaminę, cynchonidynę, cynchoninę, chininę, efedrynę, dehydroabietyloaminę, brucynę lub strychninę· Korzystnie jest wyosobniać te antypody zwlęzków, które sę bardziej aktywne·
Sposobem według wynalazku wytwarza się zwięzki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli· Zwięzek otrzymany w postaci zasady można przeprowadzać w sól addycyjnę z kwasem, korzystnie stosujęc farmakologicznie dopuszczalny kwas lub wymieniacz anionowy, lub też otrzymanę sól można przeprowadzać w wolnę zasadę, np· stosujęc mocniejszę zasadę, takę jak wodorotlenek metalu lub wodorotlenek amonowy albo dowolnę sól zasadowę, np. wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego albo wymieniacz kationowy. Te lub Inne sole,, np. pikryniany, nożna też stosować do oczyszczania zwięzków w postaci zasad, przeprowadzajęc Je w sole· Ze względu na ścisłe pokrewieństwo wolnych zwięzków o wzorze 1 1 ich soli, jeżeli mówi się o danym zwięzku, to dotyczy to również jego soli· Zwięzki o wzorze 1 i ich sole można też wytwarzać w postaci ich wodzianów lub produktów zawierajęcych inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji·
Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku maję cenne właściwości farmakologiczne·
Na przykład, sę one użyteczne jako środki inhibitujęce działanie aromatazy i jako inhibitory biosyntezy estrogenu u ssaków· Zwięzki te inhibltuję metabolicznę przemianę androgenów w estrogeny u ssaków, to też sę przydatne np· do leczenia ginekomastii, to jest rozrostu sutków u osobników płci męskiej, gdyż hamuję aromatyzację steroidów u ssaków płci męskiej, podatnych na to schorzenie· Poza tym, zwięzki te inhibitujęc biosyntezę estrogenu, sę użyteczne np· przy zwalcza niu u osobników płci żeńskiej schorzeń uzależnionych od estrogenu, np. raka piersi u kobiet, powodowanego przez estrogen, zwłaszcza po okresie przekwitania·
Działania te wykazano w próbach in vitro i in vivo, na ssakach płci męskiej, takich jak świnki morskie, myszy, szczury, koty, psy i małpy· Stosowane dawki środków wynosiły około 0,001 do 30 mg/kg, korzystnie około 0,001-5 mg/kg.
Inhibitowanie aktywności aromatazy przez zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vitro następujęco. Stosujęc zasadniczo metodę, którę Thompson i Siiteri opisali w □ .Biol.Chem. 249, 5364 /1974/, z łożyska ludzkiego przygotowano frakcję mikrosomalnę, zilustrowano ję i przechowywano w temperaturze -40°C. Próby prowadzono zasadniczo zgodnie z powołanę wyżej metodę i wartości ΙΟ^θ określano graficznie jako stężenie badanego zwięzku, przy którym aromatyzacja androstenodionu do estronu uległa zmniejszeniu do 50% wartości z próby kontrolnej. Próby wykazały, że zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku działaję skutecznie przy stężeniach około 10“9 M lub wyższych.
Inhibitowanie działania aromatazy przez zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vivo mierzęc u szczurów hamowanie syntezy estrogenu, będęce oznakę inhibitowanie aromatazy· Określano je na podstawie zawartości estrogenu h jajnikowego u zwierząt potraktowanych badanymi zwięzkami i porównując z odpowiednimi wielkościami u zwierząt z próby kontrolnej· Stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku, podawane samicom szczura doustnie, hamują syntezą estrogenu, gdy dawka związku wynosi około 3 jug/kg.
Inhibitowanie działania aromatazy in vivo badano również w ten sposób, że niedojrzałym samicom szczura podawano raz dziennie w ciągu 4 dni sam androetsnodion /30 mg/kg podskórnie/ oraz androstenodion z badanym związkiem /doustnie lub podskórnie/· Po podaniu czwartej dewki szczury zabijano, usuwano ich macice i ważono je· Inhibitowanie aromatazy określano oznaczając stopień, w jakim przerost macicy spowodowany przez sam androstenodion został stłumiony przez badany związek, podawany razem z androstenodionem·
Przeciwnowotworowe działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zwłaszcza w odniesieniu do nowotworów uzależnionych od estrogenu, badano in vlvo na samicach szczura Sprague-Dawley, u których wywołano nowotowory np· przez podawanie dwumetylobenzoantracenu £ patrz Proc. Soc. Exp. Biol· Med· 160, 296-301 /1979/.7· Próby wykazały, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują regresję występujących już nowotworów oraz tłumią pojawianie się nowych nowotworów, gdy związki te stosuje się doustnie w dziennych dawkach wynoszących około 0,1 mg/kg lub w dawkach większych. Poza tym, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, stosowane w dawkach hamujących skutecznie działanie aromatazy, zasadniczo nie wykazują działania inhibitującego rozszczepianie bocznego łańcucha cholesterolu i nie wywołują przerostu nadnercza·
151 490
Dzięki zdolności selektywnego inhibitowania aromatezy, zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku sę przydatne do inhibitowania biosyntezy estrogenu u ssaków i do traktowania schorzeń uzależnionych od estrogenu, takich jak nowotwory sutkowe /rak piersi/, endometriosis, przedwczesny poród i nowotwory śluzówki macicy u kobiet oraz ginekomastii u mężczyzn·
Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się jako substancje czynne ’ środków farmakologicznych do podawania ssakom oraz ludziom· środki te, obok skutecznie działającej ilości związku o wzorze 1, korzystnie la, lb, lc lub ld w postaci-wolnego związku lub w postaci jago soli, zawierają jeden lub większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników· środki te można podawać dojelltowo, np· doustnie lub doodbytniczo, podskórnie lub pozajeli towo· środki w postaci tabletek i żelatynowych kapsułek, zawierają oprócz substancji czynnej rozcieńczalniki, np· laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannit, sorbit, celulozę i/lub glicynę oraz substancje poślizgowe, np· krzemionkę, talk, kwas stearynowy lub jego sole magnezowe lub wapniowe i/lub glikol polietylenowy· Tabletki mogą też zawierać substancje wiążące, np· krzemian magnezowoglinowy, pastę skrobiową, żelatynę, tragant, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon· W razie potrzeby, środki te mogą też zawierać eubstan cję dezintegrujące, np· skrobię, agar, kwas alginowy lub jego sól sodową lub mieszaniny powodujące pienienie się oraz ewentualnie substancje absorbujące, barwiące, słodzące i zapachowe· środki przeznaczone do wstrzykiwania stanowią korzystnie wodne, izotoniczne roztwory lub zawiesiny, a środki w postaci czopków wytwarza się korzystnie przy użyciu tłuszczowych emulsji lub zawiesin· środki te mogą być wyjałowione i/lub zawierać dodatki substancji konserwujących, stabilizujących, zwilżających, emulgujących, ułatwiających rozpuszczanie oraz regulujących ciśnienie osmotyczne i/lub wartość pH· Poza tym, środki te mogą zawierać dodatki innych substan cji o działaniu leczniczym· środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać zwykłymi metodami, przez mieszanie, granulowanie lub powlekanie i zawierają ona korzystnie około 1-50% wagowyeh substancji czynnej· Wielkość dawek czynnej substancji zależy od gatunku ciepłokrwistego zwierzęcia /ssaka/, jego ciężaru ciała, wieku, stanu organizmu oraz od sposobu podawania środka· Jednostkowa dawka dla pacjenta o ciężarze ciała około 50-70 kg zawiera około 5-100 mg substancji czynnej· środki do podawania przez skórę zawierają skutecznie działającą ilość związku wytwarzanego zgodnie z wynalazkiem oraz nośnik· Odpowiednimi nośnikami są dające się absorbować, farmakologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki, które ułatwiają wchłanianie przez skórę pacjenta· środki takie można stosować w urządzeniach mających postać bandaża mającego osłonę i pojemnik zawierający substancję czynną z nośnikiem i ewentualnie przesłonę, która reguluje prędkość podawania środka na skórę pacjenta w ciągu określonego czasu·
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady· Jeżeli nie podano inaczej, procesy odparowywania prowadzi się pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie wynoszącym około 20-130 hPa· Budowę produktów, związków pośrednich i związków wyjściowych potwierdzono metodami analitycznymi, np· na drodze mikroanalizy i spektroskopii /np· widma MS, IR, NMR/· W przykładach stosuje się skróty, a mianowicie HCl oznacza kwas solny /chlorowodorek/, THF oznacza tetrahydrofuran i DMF oznacza dwumetyloformamid·
Przykład 1· a/ Roztwór 86,6 g OC -bromo-4-tolunitryłu w 1000 ml dwuchlorometanu miesza się z 68,0 g imidazolu w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin, po czym rozcieńcza się 1000 ml wody, odsącza stałe substancje nie rozpuszczone i organiczny roztwór przemywa 5 porcjami po 200 ml wody, w celu usunięcia nadmiaru imidazolu· Następnie roztwór suszy się nad MgSO^, odparowuje rozpuszczalnik i surowy produkt oczyszcza przez rozcieranie z 200 ml zimnego eteru etylowego, otrzymując 4-/l-imidazolilometylo/-benzonitryl o temperaturze topnienia 99-101°C. Sól z HCl topnieje w temperaturze 142-144°C· W podobny eposób wytwarza się: b/ chlorowodorek 2-/l-imidazoliloraetylo/-benzonitryłu o temperaturze topnienia 176-177°C i c/ chlorowodorek 4-/l-imidazolilometylo/-l-naftonitryłu, topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 2lO-2l2°C·
151 490
Przykład II. Roztwór 20,2 g 4-/ot-chloro-4*-cyjanobenzylo/-benzonitryłu i 16,3 g imidazolu w 130 ml DMF miesza się i utrzymuje w temperaturze 160°C w cięgu 2 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza 800 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu. Po obróbce ekstraktu otrzymuje się surowy 4-/o6 -/4-cyjanofenylo/-l-imidazolilometylo_/-benzonitryl. Produkt ten traktuje się równoważnę ilościę kwasu bursztynowego w ciepłym izopropanolu, otrzymujęc półbursztynian 4-£cC -/4-cyjanofenylo/-l-imidazolilometylo^-benzonitryłu o tempeo raturze topnienia 148-150 C.
Stosowany tu jako zwięzek wyjściowy 4-/aC -chloro-4*-cyjanobenzylo/-benzonitryl wytwarza się w ten sposób, że roztwór 37,2 g N-UI-rzęd.-butylo-4-bromobenzamidu w 1000 ml bezwodnego THF miesza się w atmosferze azotu i chłodzi do temperatury -60°C, po czym w cięgu 40 minut dodaje się 125 ml 2,4 roztworu n-butylolitu /0,300 mola/ w heksanie i miesza dalej w cięgu 40 minut w temperaturze -60°C. Następnie wkrapla się w cięgu 10 minut roztwór 5,3 g mrówczanu etylu w 50 ml bezwodnego THF i pozostawia w temperaturze -60°C na okres 2 godzin, po czym przerywa się reakcję dodajęc 200 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i po ogrzaniu się mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje się 300 ml eteru etylowego i rozdziela warstwy. Roztwór eterowy przemywa się 2 porcjami po 100 ml wody i 100 ml solanki, suszy nad MgSO^ 1 odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera elę z 150 ml eteru etylowego, otrzymujęc dwu/4-N-III-rzęd.butylokarbamoilofsnylo/-metanol o temperaturze topnienia 200-202°C.
17,6 g otrzymanego produktu miesza się z 140 ml chlorku tionylu i mieszaninę utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 6 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik* pozostałość miesza w 100 ml toluenu* odparowuje rozpuszczalnik i powtarza ten zabieg jeszcze raz* otrzymujęc 4-/oó -chloro-4*-cyjanobenzylo/-benzonitryl o konsystencji oleju; NMR /CH metylidyn/ 3*85 ppm. Produkt ten stosuje się bezpośrednio w procesie opisanym wyżej.
Przykład III. 11,6 g 4-/oC -chloro-4*-cyjanobenzylo/-benzonitryłu i 9*4 g imidazolu miesza się dokładnie i ogrzewa w łaźni olejowej o temperaturze 110-120°C w cięgu 15 godzin* po czym rozcieńcza mieszaninę 200 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 75 ml octanu etylu. Po obróbce ekstraktu otrzymuje się surowy 4-/oC -/4-cyjanofenylo/-l-imidazolilometylo J -benzonitryl. Produkt ten traktuje się równoważnę ilościę kwasu fumarowego w ciepłym izopropanolu, otrzymujęc półfumaran 4-/*oC -/4-cyjanofenylo/-l-imidazolilometylo^-benzonitryłu o temperaturze topnienia 156-157°C.
Przyk ład IV. Stosujęc metody opisane w przykładach II i III oraz odpowiednie zwięzki wyjściowe* otrzymuje się niżej podane zwięzki:
a/ 2-/oC -/4-bromofenylo/-l-imidazolilometyło _7-benzonit ryl, M/e 337; b/ chlorowodorek 4-/oć/4-chlorofenylo/-l-imidazolilometyło_/-benzonitrylu, topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 90 C, M/e 293; c/ higroskopijny chlorowodorek 4-/~oC/-4-metoksyfenylo/- 1-imidazolilometylo^-benzonit ryłu * topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 90°C, IR/CN/ 2235 cn’1*
M/e 289; d/ higroskopijny chlorowodorek 4-/oC-/2-metoksyfenylo/-l-imidazolilometylo_7-benzonitrylu, topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 95°C* IR/CN/ 2234 cm1', M/e 289; e/ higroskopijny dwuchlorowodorek 4-/oC -/3-pirydylo/-l-imidazolilometylo ,7-benzonitrylu o temperaturze topnienia 150°C, IR/CN/ 2237 cm1* M/e 260; f/ chlorowodorek 4-/oC -/2-tienylo/-l-imidazolilometylo^7-benzonitryłu, topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 65°C, IR /CN/ 2237 cm1*
M/e 265; g/ chlorowodorek 4-/oC-/3-t ienylo/-l-imidazolilometylo^y-benzonit ryłu * topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 70°C, IR /CN/ 2240 cm’1, M/e 265; h/ higroskopijny chlorowodorek 4-/oC -/fenylo/-l-imidazolilometylo_7-benzonitryłu * topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 90°C, M/e 259; i/ higroskopijny chlorowodorek 4-/oC -/4-tolilo/-l-imidazolilometylo_7-benzonitryłu, topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 90°C, M/e 273 i j/ higrosko pijny chlorowodorek 3-/06 -fenylo-l-imidazolilometylo/-benzonitryłu , topniejęcy z objawami rozkładu w temperaturze 80°C* M/e 259.
Zwięzek wyjściowy dla wytwarzania podanego wyżej zwięzku b/ wytwarza się w ten sposób* że 20 ml 2*4 m roztworu n-butylolitu /0*048 mola/ w heksanie wkrapla się w atmosferze azotu do roztworu 6*1 g /0,024 mola/ N-III-rzęd.butylo-4-bromobenzamidu w 100 ml THF w temperaturze -60°C, a następnie wkrapla się roztwór 5*1 g /0*036 mola/ aldehydu 4-chlorobenzoesowego w 50 ml THF* po czym miesza się w temperaturze -60°C w cięgu 2 godzin* a następnie przerywa reakcję przez dodanie 30 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i 100 ml eteru. Warstwę
151 490 eterową oddziela się, przemywa 3 porcjami po 30 ml wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego oraz solanką, suszy nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się oleisty /4-chlorofenylo/-/4*-N-III-rzęd, butylokarbamoilofenylo/-metanol, NMR /CH metylidyn/ 4,30 ppm. Produkt ten można stosować dalej bez oczyszczania.
W analogiczny sposób, stosując odpowiednie związki wyjściowe otrzymuje się następujące związki: fenylo-/4*-N-III-rząd.butylokarbamoilofenylo/-metanol, NMR /CH metylidyn/ 4,27 ppm; /4-metoksyfenylo/-/4*-N-III-rzęd.butylokarbamoilofenylo/-metanol; NMR /CH metylidyn/ 4,23 ppm· /2-metoksyfenylo/-/4*-N-III-rzęd.butylokarbamoilofenylo/-metanol, NMR /CH metylidyn/ 4,00 ppm; /4-matylofenylo/-/4*-N-III-rzęd.butylokarbamoilofenylo/-metanol, NMR /CH-metylidyn/ 4,23 ppm; /3-pirydylo/-/4*-N-III-rzęd.butylokarbamoilofanylo/-metanol, NMR /CH metylidyn/ 4,20 ppm; /2-tienylo/-/4*-N-III-rzęd.butylokarbamoilofenylo/-metanol, NMR /CH metylidyn/ 3,98 ppm; /3-tienylo/-/4-N-III-rzęd.butylokarbamoilofenylo/-metanol, NMR /CH metylidyn/ 4,05 ppm i
3- /oC-hydroksybenzylo/-benzonitryl, NMR /CH metylidyn/ 4,20 ppm.
Podstawione chlorki cyjanofenylowe, odpowiadające podanym wyżej karbinolom, otrzymuje w reakcji z chlorkiem tionylu, opisanej w przykładzie II.
Przykład V. a/ Roztwór 11,7 g trójbromku boru w 50 ml dwuchlorometanu wkrapla się, mieszając w ciągu 30 minut do chłodzonego w kąpieli lodowej roztworu 3,2 g 4-/oO-/4metoksyfenylo-l-imidazolilometylo_7-benzonitryłu w 50 ml dwuchlorometanu i pozostawia mieszaninę w temperaturze pokojowej na okres 15 godzin, po czym wlewa do 100 ml wody z lodem i zobojętnia mieszaninę do wartości pH 7 przez dodawanie stałego wodorowęglanu sodowego. Następnie rozdziela się warstwy, roztwór organiczny przemywa wodą, suszy nad MgSO^ i odparowuje. Stałą pozostałość rozciera się z eterem etylowym, otrzymując 4-/oC -/4-hydroksyfenylo/-l-imidazolilometylo ^-benzonitryl o temperaturze topnienia 196-198°C. W analogiczny sposób wytwarza się następujący związek: b/ 4-/o£ -/2-hydroksyfenylo/-l-imidazolilometylo_7-benzonitryl, topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 230-235°C.
Przykład VI. Roztwór 2,1 g 2-/oć -/4-bromofenylo/-l-imidazolilometylo benzonitrylu i 10 ml wodzianu hydrazyny w 60 ml 95% etanolu miesza się z 0,5 g 10% katalizatora Pd/C i mieszaninę utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin. Następnie odsącza się katalizator, odparowuje rozpuszczalnik i oleistą pozostałość rozpuszcza w 20 ml 3n HCl. Kwaśny roztwór ekstrahuje się 10 ml, zobojętnia do wartości pH 7 wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 10 ml octanu etylu. Ekstrakty suszy się nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymuje się 2-/~oC-fenylo-l-imidazolilometylo^7-benzonitryłu, IR /CN/: 2240 cm1, M/e 259. Chlorowodorek tego zwięzku topnieje z objawami rozkładu.
Przykład VII. Roztwór 19,6 g oć -bromo-4-tolunitrylu i 30,5 g 1,2,4-triazolu w mieszaninie 250 ml chloroformu i 50 ml acetonitrylu miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin, po czym chłodzi, przemywa 200 ml 3% roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, suszy i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na 300 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną chloroformu i izopropanolu /10:1/. Otrzymany 4-/” 1-/ l,2,4-triazolilo/-matylo_7-benzonitryl rozpuszcza się w octanie etylu i traktując eterowym roztworem HCl przeprowadza w chlorowodorek, topniejący w temperaturze 200 - 205°C.
W wyniku dalszego eluowania mieszaniną chloroformu i izopropanolu /3:2/ otrzymuje się
4- /*1-/1,3,4-triazolilo/-metylo_7-benzonitryl, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 236 - 238°C.
Przykład VIII. Roztwór 11,0 g OC -bromo-4-tolunitryłu, 8,6 g l-/dwumetylokarbamoilo/-4-metylolmidazolu i 8,4 g jodku sodowego w 75 ml acetonitrylu miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin, po czym chłodzi w kąpieli lodowej do temperatury 0°C i przez roztwór przepuszcza w ciągu 15 minut gazowy amoniak. Następnie odparowuje się lotne składniki, pozostałość miesza z 150 ml wody i 150 ml octanu etylu i rozdziela warstwy. Roztwór organiczny przemywa się 2 porcjami po 50 ml wody, ekstrahuje 3n kwasem solnym, połączone ekstrakty alkalizuje do wartości pH 96 n roztworem i ekstrahuje 3 porcjami po 60 ml octanu etylu. Ekstrakty suszy się nad MgS04· odparowuje rozpuszczalnik i surowy 4-/1-/5metyloimidazolilo/-metylo^/-benzonitryl rozpuszcza w acetonie i traktując eterowym roztworem HCl θ
151 490 przeprowadza w chlorowodorek, który topnieje w temperaturze 203 - 205°C.
Stosowany tu związek wyjściowy wytwarza się w ten sposób, że roztwór 16,4 g 4-metyloimidazolu, 30 g chlorku N,Ν-dwumetylokarbamoilu i 30 g trójetyloaminy w 125 ml acetonitrylu miesza się i utrzymuje w stania wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza 1000 ml eteru etylowego 1 przesącza· Przesącz zatęża się i pozostałość destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc l-/dwumetylokarbamoilo/-4-metyloimidazol w postaci bezbarwnej cieczy, która wrze w temperaturze l04-106°C pod ciśnieniem 47 Pa·
Przykład IX· Oo 48,0 litrów acetonu dodaje się w atmosferze azotu 4,326 kg węglanu potasowego, 0,26 kg jodku potasowego, 3,2 kg imidazolu i 4,745 kg oC -chloro-4-tolunio trylu i miesza w atmosferze azotu, w temperaturze 45 C w ciągu 26 godzin, po czym chłodzi, przesącza mieszaninę i z przesączu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem· Pozostałość rozpuszcza się w 40 litrach chlorku metylenu, przemywa roztwór 40 litrami wody i 2 porcjami po 10 litrów wody, po czym suszy nad MgSO^ i odparowuje· Pozostałość miesza się z 6,4 litra eteru w ciągu 2 godzin, odsącza osad, przemywa go 9 litrami eteru i suszy w temperaturze 40°C, pod ciśnieniem 26,7 hPa, w ciągu 17 godzin, otrzymując 4-/l-imidazolilometylo/benzonitryl, identyczny ze związkiem otrzymanym w przykładzie I·
Przykład X· Do roztworu 2,60 g /10 milimoli/ 4-/oć -/3-pirydylo/-l-imidazolilometylo^7-benzonitryłu /związek z przykładu lVe/ w 100 ml etanolu dodaje się,mieszając i chłodząc w kąpieli lodowej, 10 ml 2n kwasu siarkowego· Wytwarza się natychmiast krystaliczny osad, który odsącza się, przemywa etanolem i suszy pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując siarczan 4-/c?C -/3-pirydylo/-l-imidazolilometylo_/-benzonitryłu o temperaturze topnienia 238 - 240°C.
Przykład XI· W podobny sposób jak w powyższych przykładach wytwarza się 4-/oć -/4-trójfluorometylofenylo/-l-imidazolilometyło_7-benzonitrył, IR /CN/ 2232 cm1, M/e 327. Chlorowodorek /higroskopijny/ tego związku topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 100°C·

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1, w którym R i RQ oznaczają atomy wodoru albo R i RQ, znajdujące się przy sąsiadujących atomach węgla, razem z pierścieniem benzenowym, z którym są związane, tworzą pierścień naftalenowy, R^ oznacza atom wodoru, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą cyjanową, atomem chlorowca, niższą grupą alkoksylową lub alkilową, grupą hydroksylową lub grupą trójfluorometylową, grupę pirydylową lub grupę tienylową, a W oznacza grupę 1-imidazolilową ewentualnie podsta wioną niższą grupą alkilową lub oznacza grupę 1-/1,2,4 - lub l,3,4/-triazolllową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym W ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci zabezpieczonej przy atomie azotu, kondensuje się z reaktywnym, zestryfikowaną pochodną związku o ogólnym wzorze 4, w którym R, RQ i R^ mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w Inny związek o wzorze 1 i/lub wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól i/lub sól przeprowadza się w wolny związek o wzorze 1 lub w inną sól i/lub powstały racemat rozdziela się ne izomery optyczne·
  2. 2. Sposób według zastrzel, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/o£ -/pirydylo/-l-imidazolilometylo_7-benzonitryłu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, 4-/oć-chloro-3*-pirydylometylo/-benzonitryl poddaje się reakcji z imidazolem, po czym tak wytworzony związek ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól·
  3. 3· Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/oć -/4-cyjanofenylo/-l-imidazolilometylo^7-banzonitryłu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, 4-/“o6-chloro-4*-cyjanobenzylo/-benzonitryl poddaje się reakcji z Imidazolem, po czym tak wytworzony związek ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól·
  4. 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/b£ “/4-cyjanofenylo/-l-/l,2,4-triazolilo/-metylo_7-benzonitryłu lub Jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, 4-/oć-chloro-4*-cyjanobenzylo/-banzonitryl poddaje się reakcji z 1,2,4triazolem, po czym tak wytworzony związek ewentualnie przeprowadza eię w jego farmakologicznie
    151 490
    Ri n0^-?hOc=n
    Ri
    Wzór 1d
    W-CH- W-H
    Rl .
    Wzór 3
    HO-CH Ro
    I /VcONH-tBu
    HĆ-R,
    Wzór 6
    Ri
    Wzór 4
    Schemat
    Wzór 8
PL1987264460A 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles PL151490B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL264460A1 PL264460A1 (en) 1988-07-21
PL151490B1 true PL151490B1 (en) 1990-09-28

Family

ID=25274596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987264460A PL151490B1 (en) 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
PL1987280247A PL152025B1 (en) 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987280247A PL152025B1 (en) 1986-03-07 1987-03-05 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (pl)
EP (1) EP0236940B3 (pl)
JP (1) JPH0755930B2 (pl)
KR (1) KR910000482B1 (pl)
AT (1) ATE94873T1 (pl)
BG (4) BG46598A3 (pl)
CA (1) CA1316928C (pl)
CY (1) CY1905A (pl)
CZ (3) CZ279028B6 (pl)
DD (1) DD264432A5 (pl)
DE (2) DE3787480T2 (pl)
DK (1) DK172190B1 (pl)
DZ (1) DZ1055A1 (pl)
ES (1) ES2059317T3 (pl)
FI (1) FI91857C (pl)
HK (1) HK50296A (pl)
HU (1) HU202843B (pl)
IE (1) IE61101B1 (pl)
IL (1) IL81746A (pl)
LU (1) LU90128I2 (pl)
LV (1) LV5769B4 (pl)
MA (1) MA20888A1 (pl)
MC (1) MC1805A1 (pl)
MT (1) MTP998B (pl)
MX (1) MX5496A (pl)
MY (1) MY102428A (pl)
NL (1) NL970011I2 (pl)
NO (2) NO170277C (pl)
PH (1) PH24159A (pl)
PL (2) PL151490B1 (pl)
PT (1) PT84410B (pl)
RO (2) RO101533B1 (pl)
SK (3) SK279102B6 (pl)
SU (3) SU1470184A3 (pl)
TN (1) TNSN87033A1 (pl)
ZA (1) ZA871637B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0408509B1 (de) * 1989-07-14 1996-03-06 Ciba-Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (pl) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
FI940988L (fi) 1991-09-02 1994-04-05 Yamanouchi Pharma Co Ltd Triatsolyloitu tertiäärinen amiiniyhdiste ja sen suola
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JP2000505797A (ja) * 1996-01-30 2000-05-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
AU703203B2 (en) * 1996-01-30 1999-03-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036876A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CA2444867C (en) 2001-05-16 2010-08-17 Novartis Ag Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
WO2003050093A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
DE60309887T2 (de) * 2002-07-30 2007-05-16 Novartis Ag Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
US8476455B2 (en) * 2003-12-15 2013-07-02 Laboratoire Theramex 1-N-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2608904A1 (en) * 2005-07-06 2007-09-07 Sicor Inc. Improved process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
RU2425038C2 (ru) * 2009-11-27 2011-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
NZ607428A (en) 2010-08-27 2015-10-30 Generics Uk Ltd Pure intermediate for preparing letrozole
PT2753312T (pt) * 2011-09-08 2017-02-03 Mereo Biopharma 2 Ltd Utilização de um inibidor da aromatase para o tratamento de hipogonadismo e doenças relacionadas
BR112014028376A2 (pt) 2012-06-08 2018-04-24 Hoffmann La Roche métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção
CN105828822B (zh) 2013-08-14 2019-10-18 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
TW202011966A (zh) 2018-07-23 2020-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用pi3k抑制劑gdc-0077治療癌症之方法
EP3863618A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
TW202602448A (zh) 2019-12-03 2026-01-16 美商建南德克公司 用於乳癌治療之組合療法
KR20230118587A (ko) 2020-12-11 2023-08-11 제넨테크, 인크. Her2 암 치료를 위한 병용 요법
CN116925001B (zh) * 2023-07-26 2025-09-30 陕西师范大学 一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法
WO2025122745A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) * 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
FI870903L (fi) 1987-09-08
PT84410B (pt) 1989-10-04
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
MY102428A (en) 1992-06-30
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
BG46598A3 (bg) 1990-01-15
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
CY1905A (en) 1987-03-05
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
DK117687D0 (da) 1987-03-06
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
BG45700A3 (bg) 1989-07-14
FI91857C (fi) 1994-08-25
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
PL264460A1 (en) 1988-07-21
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
CA1316928C (en) 1993-04-27
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
AU6976887A (en) 1987-09-10
MTP998B (en) 1987-08-21
PT84410A (en) 1987-04-01
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
DK172190B1 (da) 1997-12-22
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
ZA871637B (en) 1987-10-28
FI91857B (fi) 1994-05-13
IE870575L (en) 1987-09-07
RO101532B1 (en) 1992-11-03
PH24159A (en) 1990-03-22
AU604011B2 (en) 1990-12-06
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
SK736887A3 (en) 1998-06-03
SK736787A3 (en) 1998-06-03
MX5496A (es) 1993-12-01
IE61101B1 (en) 1994-10-05
SK151287A3 (en) 1998-06-03
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
DK117687A (da) 1987-09-08
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
HK50296A (en) 1996-03-29
IL81746A0 (en) 1987-10-20
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
RO101533B1 (en) 1992-06-25
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
IL81746A (en) 1992-02-16
KR870008851A (ko) 1987-10-21
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
US4749713A (en) 1988-06-07
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
PL152025B1 (en) 1990-10-31
BG45701A3 (bg) 1989-07-14
NO870937L (no) 1987-09-08
DD264432A5 (de) 1989-02-01
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
NO170277C (no) 1992-09-30
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
NO170277B (no) 1992-06-22
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
SK279101B6 (sk) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151490B1 (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
EP0966446B1 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
Jones et al. Estrogen synthetase inhibitors. 2. Comparison of the in vitro aromatase inhibitory activity for a variety of nitrogen heterocycles substituted with diarylmethane or diarylmethanol groups
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
CZ291576B6 (cs) Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
SK155095A3 (en) Substituted 1h-imidazoles
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP2682741B2 (ja) 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
HU194187B (en) Process for producing triazol compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPWO1993022290A1 (ja) 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
JPH0645604B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体
Elagawany et al. Synthesis and antiproliferative effects of 5, 6-disubstituted Pyridazin-3 (2H)-ones designed as conformationally constrained combretastatin A-4 Analogues
US4957931A (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
JP2500849B2 (ja) トリアゾリル置換３級アミノ化合物又はその塩
HU201036B (en) Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance
HUT59107A (en) Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CZ281546B6 (cs) Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu
JPWO1995009157A1 (ja) アゾール誘導体及び医薬組成物