MC1174A1

MC1174A1 - Nouveaux nucleosides et procede pour leur preparation

Info

Publication number: MC1174A1
Application number: MC771274A
Authority: MC
Inventors: A Cook
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1977-12-19
Publication date: 1978-09-25
Also published as: HK78284A; BE861984A; ES465217A1; DE2756653C2; DE2756653A1; NL178878C; PT67429B; FI63946C; JPS5747000A; FR2374334A1; MY8500246A; US4071680A; DK147858B; SE440361B; ZA777238B; JPS5936999B2; PH12784A; FI63946B; IE46107L; ATA909577A

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux pyrimidine nucléosides utiles comme agents anti-tumeur actifs. En particulier, elle concerne la 5'-désoxy-5-fluorocytidine, la 5'-désoxy-5-fluoro-uridine et leurs sels d'addition d'acide, un procédé 5 pour la préparation de ces composés, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et la préparation de ces compositions.

Les composés selon la présente invention sont préparés facilement â partir de 5-fluorocytidine ou de 5-fluoro-uridine 10 respectivement par des procédés analogues à ceux connus dans la technique pour la transformation de cytidine ou d'uridine en composés 5'-désoxy correspondants. Ainsi, par exemple, le nucléoside de départ peut être halogéné dans la position 5' soit directement soit, de préférence, après cétalisation des groupes 2',3'-15 dihydroxy en utilisant des groupes protecteurs classiques. Le composé 5'-halogéno résultant est ensuite réduit pour donner le composé 5'-désoxy, qui en l'absence de cétalisation est le produit final désiré, soit par hydrogénation catalytique soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure complexe de métal. En cas 20 de cétalisation, c'est-à-dire si on a utilisé des groupes de protection, ces groupes sont éliminés par hydrolyse d'une manière en elle-même connue pour donner les produits finaux 5'-désoxy désirés. Enfin, si on le désire, on peut faire réagir la 5'-désoxy-5-fluorocytidine et la 5'-désoxy-5-fluoro-uridine d'une manière 25 en elle-même connue pour donner des sels pharmaceutiquement acceptables. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables"

doit être comprise comme englobant les sels non-toxiques tels que ceux formés avec des acides choisis parmi les acides miné- . . raux inorganiques et les acides organiques, comme le chlorhydrate, 30 bromhydrate, phosphate, sulfate, nitrate, acétate, formiate, maléate, fumarate ou benzoate.

Des groupes protecteurs préférés pour les groupes 2',3'-hydroxy sont des groupes alcoylidène, cycloalcoylidëne et aral-coylidëne qui peuvent être encore substitués, comme les groupes 35 anisylidëne, cyclohexylidène, méthoxyméthylidène ou, en particulier, les groupes isopropylidène ou benzylidëne.

La transformation de 5-fluorocytidine ou de 5-fluoro-uridine en la forme cétal à groupe 2',3'-dihydroxy protégé peut

2

être effectuée en utilisant des procédés en eux-mêmes connus. Ainsi, selon un mode opératoire préféré,' on traite le fluoro-nucléoside avec un acide sulfonique organique comme l'acide p-toluènesulfonique et un agent de cétalisation comme le 2,2-di-5 méthoxypropane dans un solvant organique approprié tel qu'un solvant cétonique, par exemple l'acétone. La réaction est conduite à une température comprise entre 0°C environ et 60°C environ, de préférence à la température ambiante.

L'introduction du substituant 5'-halogéno peut être ef-10 fectuée soit sur les 5-fluoronucléosides de départ, soit, de préférence, sur les composés à groupes 2',3'-dihydroxy protégés préparés comme ci-dessus. Des halogènes préférés pour les buts de la présente invention sont l'iode et le brome. Ainsi, par exemple, le groupe iodo peut être introduit par réaction du com-15 posé désiré avec un agent d'iodation approprié comme le méthio-dure de triphénylphosphite qui peut être utilisé avec un solvant organique polaire non-protique comme le diméthylformamide (DMF) à une température comprise entre 0 et 100°C, de préférence à la température ambiante. L'introduction d'un groupe 5'-bromo peut 20 être effectuée par utilisation d'un agent de bromation approprié tel qu'un mélange de triphénylphosphine et de tétrabromure de carbone. La bromation peut être effectuée dans un solvant aproti-que dipolaire tel que DMF à une température comprise entre 10 et 100°C.

25 La transformation des produits intermédiaires 5'-halogéno préparés comme indiqué ci-dessus en composés 5'-désoxy correspondants peut être effectuée facilement par hydrogénation cataly-tique en utilisant un catalyseur métal noble qui peut être supporté, comme du palladium sur carbone, du palladium sur sulfate 30 de baryum, du palladium, du nickel, etc., dans un solvant proti-que polaire tel qu'un alcool, de préférence du méthanol. La réaction est conduite à une température comprise entre 0 et 60°C, de préférence à la température ambiante, et sous une pression de 1 à 5 atmosphères, de préférence la pression atmosphéri-35 que. La réaction est conduite en présence d'une base organique,

de préférence d'une tri(alcoyl inférieur)aminé comme la triéthyl-amine.

D'autres agents réducteurs utilisables pour transformer

les composés 51-halogëno en composés S'-désoxy correspondants comprennent des hydrures complexes de métaux comme 11hydrure de tributylétain, le cyanoborohydrure de sodium ou le triéthyl-borohydrure de lithium. Une température comprise entre 0 et 100°C peut être utilisée. Des solvants utilisables pour chacun de ces agents sont bien connus dans la technique.

L'élimination des groupes protecteurs cétal, s'ils sont présents, peut être effectuée facilement par hydrolyse en utilisant des procédés bien connus dans la technique. Ainsi, par exemple, on clive le groupe isopropylidëne en utilisant un traitement à l'acide trifluoroacétique à la température ambiante.

Un autre aspect de la présente invention comprend les produits intermédiaires nouveaux 5'-désoxy-2',3'-O-isopropyli-dëne-5-fluorocytidine et 51-désoxy-2',3'-0-isopropylidène-5-fluoro-uridine, produits conformément au procédé ci-dessus.

La 5'-désoxy-5-fluorocytidine, la 5'-désoxy-5-fluoro-uridine et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables présentent une activité contre le carcinome d'Ehrlich et le sarcome 180 chez la souris dans un très large intervalle de doses par voie tant orale que parentérale et sont utiles comme agents 'anti-tumeurs. Ils peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques, fournissant une libération directe ou retardée de l'ingrédient actif, qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être un véhicule inerte organique ou inorganique convenable pour administration intestinale, percutanée ou parentérale, comme par exemple de l'eau, de la gélatine, de la gomme arabique, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, des polyalcoylène-glycols, de la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous une forme solide (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules),

sous une forme semi-solide (par exemple des pommades) ou sous une forme liquide (par exemple des solutions, suspensions ou émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir d'autres adjuvants tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents de prise ou agents émulsionnants, des agents aromatisants, des sels pour faire

\s

4

varier la pression osmotique ou des substances jouant le rôle de tampons. Les compositions pharmaceutiques peuvent être pré-, parées d'une manière classique.

Essais anti-tumeurs 5 On dissout les composés dans de l'eau pour administra tion à des animaux.

Essais contre le sarcome 180

De petits morceaux de tumeur (20-30 mg) sont implantés par voie sous-cutanée, au trocart, dans la région inguinale 10 ' droite de souris blanches de 18 à 20 g. Les fragments sont obtenus à partir de donneurs portant des tumeurs sous-cutanées fermes implantées 7 à 10 jours plus tôt. On commence le traitement le jour de l'implantation et on le continue une fois par jour pour un total de 8 traitements. On sacrifie les animaux 8 jours 15 après l'implantation et les tumeurs sont excisées et pesées. On calcule le rapport entre le poids moyen des tumeurs du groupe témoin non traité (C) et le poids moyen des tumeurs du groupe traité (T) . Le pourcentage d'inhibition du développement des tumeurs est calculé par la formule :

20

% d'inhibition = 100

Le composé est considéré comme actif à une dose particulière si le pourcentage d'inhibition est égal ou supérieur à 25 50 %.

Essai contre le carcinome d'Ehrlich

La forme solide de cette tumeur est produite par implan-

3

tation sous-cutanée de 0,5 cm d'une suspension ascitique de cellules de tumeur diluée à 1-10 dans une solution saline, pro-30 venant d'une souris blanche donneuse de 18-20 g implantée 7 à 10 jours avant. Les techniques de traitement et d'évaluation • sont identiques à celles utilisées pour le sarcome 180.

Les résultats obtenus par ces expériences, en utilisant les composés selon la présente invention et des composés repré-35 sentatifs de la technique antérieure, sont résumés ci-dessous dans le tableau 1.

TABLEAU 1

Ëffet de pyrimidine nuclëosides contre la tutneur de sarcome 180 chez la souris r

Dose x 8 (mg/kg)

5'-dêsoxy-5-fluorocytidine

5'-dësoxy-5-fluoro-uridine

Animaux d'expérimentation

Survivants

%

d'inhibition

Animaux d'expérimentation

Survivants

%

d'inhibition

400 i.p.

16

14

95

200

16

14

93

16

15

88

100

16

86

16

88

50

16

15

72

16

15 .

89

25

16

64

16

14

67

12,5

8

37

8

7

43

4oo p4o»

16

92

16

15

90

200

16

13

82

16

15

90

100

16

14

76

16

83

50

16

65

16

80

25

16

15

76

16

75

12,5

24

23

62

16

73

«

6,25

8

7

26

15

68

3,12

16

51

1,56

8 .

8

30

6

TABLEAU 2

Effet de pyrimidine nucléosides contre le carcinome d'Ehrlich chez la souris

5

Composé

Dose x 8 (mg/kg)

Animaux d'expérimentation

Survivants

%

d'inhibition

10

51-déoxy-5-fluorocytidine

400 i.p. 200 100 50

25

15 24

16 24

15

14 23 16 23

15

91 72 65 57 45

15

800 p.ô. 400 200 100 50 25

8 16 24 24 16 . 16

8 16 24 24 16 16

99 95 80 71 58 37

20

5'-déoxy-5-fluoro-uridine

400 i.p. 200 100 50 25

16 24 24 24 24

14

22 20

23 22

98 86 71 59 43

25

800 p.o. 400 200 100 50 25

8

16 16 15 8 8

8

16 16 15 8 . 8

99 98 90 70 56 27

5'dêoxyuridine

200 i.p. 100

8 8

9 41

30

21,5'-didéoxy-5-fluorouridine

400 i.p.

200

100

16 16 16

14 14 16

81 68 37

200 p.o.

8

34

EXEMPLE 1

Une suspension de 5-fluorocytidine (92 g) et de monohydrate d'acide p-toluène-sulfonique (80 g) dans de l'acétone

3 3

(1500 cm ) et du 2,2-diméthoxypropane (200 cm ) est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute du bicarbonate de sodium solide en excès et on agite le mélange jusqu'à ce que le mélange soit complètement neutralisé. Les matières solides sont séparées par filtration et lavées à l'acétone et ensuite le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés à sec. On triture

3

le résidu avec de l'acétate d'éthyle chaud (700 cm ) et une cristallisation commence lentement. Après stockage toute une nuit, la matière solide est•recueillie, lavée à l'acétate d'éthyle et séchée sous vide. Production 99,5 g (94 %) de 2',3'-0-isopropy-lidène-5-fluorocytidine. Un échantillon est recristallisé à partir de méthanol/acétate d'éthyle, point de fusion 182-184°C.

Une solution de 2',3'-0-isopropylidène-5-fluorocytidine (32 g) et de méthiodure de triphénylphosphite (60 g) dans du dimethylformamide (DMF, 300 cm , anhydre) est. conservée à la température ambiante pendant 1,5 heure. On ajoute du raéthanol

3

(100 cm ) et après 30 minutes la solution est évaporée pour don-

3

ner une huile et partagée entre de l'acétate d'éthyle (700 cm )

3

et une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (5 %, 700 cm ). La couche d'acétate d'éthyle est lavée une fois avec une solu-

3

tion aqueuse de thiosulfate (700 cm ) et deux fois à l'eau

3

(700 cm ) et évaporée pour donner une huile. On dissout cette

^ O

matière dans de l'acétate d'éthyle chaud (400 cm ) et on ajoute de l'hexane à la solution chaude jusqu'à ce qu'une cristallisation commence. Après abandon à 0°C, on recueille les cristaux, . on les lave à l'hexane et on les sèche sous vide. Une deuxième récolte de cristaux est obtenue à partir des liqueurs. Production totale = 30,1 g (69 %) de 5'-désoxy-5'-iodo-2',3'-0-isopro-pylidène-5-fluorocytidine, point de fusion 192-194°C.

Une solution de 5'-désoxy-5'-iodo-21,31-O-isopropylidëne-

O

5-fluorocytidine (48 g) dans du méthanol (500 cm ) et de la triëthylamine (20 cm ) est traitée avec de l'hydrogène sous la pression atmosphérique en présence de palladium sur carbone (5 %, 25 g) pendant 30 minutes à la température ambiante. Pendant ce temps, on agite la suspension en utilisant un vibrateur.

8

Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration à travers de la Celite et le filtrat est évaporé à sec et trituré avec de

3

l'acétate d'éthyle (200 cm ). Après abandon toute une nuit, les cristaux sont séparés par filtration et le filtrat est éva-

3

5 pore a 100 cm environ et de nouveau abandonne toute une nuit. Une deuxième récolte de cristaux est séparée par filtration et le filtrat est évaporé à sec et séché sous vide pour donner 31 g (93 %) de 51-désoxy-21,3'-0-isopropylidène-5-fluorocytidine sous la forme d'une mousse. Cette matière est caractérisée par 10 la formation avec l'acide pi crique d'un, sel cristallin, point de fusion 168-170°C.

On traite de la 5'-désoxy-21,3'-0-isopropylidène-5-

fluorocytidine (31 g) avec de l'acide trifluoroacétique à 90 %

3

(200 cm ) pendant 40 minutes. La solution est évaporée à sèc, 15 évaporée plusieurs fois avec des portions d'éthanol pour élimination de l'eau et de l'acide trifluoroacétique résiduels et le

3

résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle (400 cm ). On ajoute de la triéthylamine jusqu'à ce que la solution soit alcaline et après quelques minutes une cristallisation commence. 20 Après abandon toute une nuit, on recueille les cristaux, on les lave à l'acétate d'éthyle et on les sèche sous vide. Production = 14 g (49 %) de 5'-désoxy-5-fluorocytidine. On obtient de la matière supplémentaire par chromatographie des liqueurs-mères sur une colonne de gel de silice (600 g) qui est éluée avec de 25 l'acétate d'éthyle (4 litres) et ensuite avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol (5:1, v/v, 4 litres). Les fractions appropriées sont évaporées à sec et appliquées sur une colonne de Dowex 50 (H ) (2,3 x 60 cm)« Après un lavage à l'eau préliminaire, la matière désirée est recueillie par élution avec une solution 30 aqueuse d'ammoniac (IN). Les fractions ammoniacales sont évaporées à sec et le résidu est recristallisé à partir d'éthanol. De cette manière, on obtient une quantité supplémentaire de 6,7 g de 5'-désoxy-5-fluorocytidine. Production totale = 20,7 g (78 %) ; point de fusion 209-2ll°C (déc).

35 EXEMPLE 2

De la 5'-désoxy-5'-iodo-5-fluorocytidine (1,5 g) dans

3 3

du méthanol (30 cm ) et de 1a. triéthylamine (1cm ) est traitée avec de l'hydrogène sous la pression atmosphérique en présence

9

10

15

20

25

30

de palladium sur carbone (0,75 g, 10 %) pendant 90 minutes à la température ambiante. Pendant ce temps, on agite la suspension en utilisant un vibrateur. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé au mëthanol, après quoi le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés à sec et le résidu est

3

dissous dans de l'eau (100 cm ). La solution aqueuse est appliquée sur une colonne de Dowex 50 (H+) (2,3 x 30 cm) et après un lavage à l'eau préliminaire (1 litre) la matière désirée est obtenue par élution avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium (2N, 2 litres). L'éluat ammoniacal est évaporé à sec et le résidu est évaporé en même temps que de l'éthanol (2 x 200 3

cm ) et cristallisé à partir du même solvant pour donner de la 51-dêsoxy-5-fluorocytidine ; 0,685 g (69 %) ; point de fusion 207-8°C.

La matière de départ est obtenue par les deux procédés différents suivants :

(a) à partir de 5-fluorocytidine.

Une solution de 5-fluorocytidine (2,61 g) dans DMF (50

3

cm ) est traitée avec du méthiodure de triphénylphosphite (5,42 g) pendant 5 heures à la température ambiante. Comme la chromatographie sur couche mince du mélange de réaction indique la présence de matière de départ, on ajoute une portion supplémentaire de méthiodure de triphénylphosphite (5,42 g) et on laisse la réaction se poursuivre pendant 90 minutes supplémentai-

3

res. On ajoute du méthanol (10 cm ) et, après 15 minutes, la solution est évaporée pour donner une huile, qui est dissoute dans

O

un mélangé acétate d1éthyle/méthanol (1:1, v/v, 30 cm ) et la solution est appliquée à une colonne de gel de silice (600 g). . On élue la colonne avec un mélange acétate d1éthyle/méthanol

O

(10:1, v/v) et on recueille des fractions de 20 cm . Les fractions 190 à 280 sont combinées et évaporées pour donner une ma-

O

tière solide jaune, qu'on dissout dans de l'eau (30 cm ). On applique la solution sur une colonne de Dowex 50 (H+) (2,3 x 40 cm) et, après un lavage à l'eau préliminaire, la colonne est éluée avec de l'hydroxyde d'ammonium 2N. L'éluat est évaporé pour donner 200 mg d'une masse cristalline (5,4 %). La recristallisation à partir d'éthanol donne la matière pure (point de fusion 187-189°C).

10

(b) à partir de 5'-désoxy-5'-iodo-2',3'-0-isopropylidëne-5-fluoro-cytidine.

Une solution de 51-désoxy-5'-iodo-21,31-O-isopropylidè-ne-5-fluorocytidine (20 g) dans un mélange acide trifluoroacé-

3

5 tique/eau (9:1, v/v, 100 cm ) est conservée à la température ambiante pendant 70 minutes. La solution est évaporée à sec, éva-

porée en même temps que de l'éthanol (2 x 200 cm ) et dissoute v 3

dans de l'acétate d'éthyle (200 cm ). On ajoute de la triéthylamine jusqu'à neutralité et après abandon toute une nuit on re-10 cueille les cristaux et on les sèche. Production =16,8 g (93 %). EXEMPLE 3

Une suspension de 5-fluoro-uridine (50 g) et de monohydrate d'acide p-toluênesulfonique (39,3 g) dans de l'acétone

3 3

(750 cm ) et du 2,2-diméthoxypropane (94 cm ) est agitée à la tem

15 pérature ambiante pendant 50 minutes. On ajoute un excès de bicar bonate de sodium solide à la solution claire et on agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit neutre. Les matières solides sont séparées par filtration et lavées à l'acétone, puis le filtrat et les liquides de lavage sont combinés et évaporés à sec. La matiè-20 re solide résiduelle est recristallisée à partir d'acétate d'éthyle (2 litres), donnant 48 g (83 %) de 2',3'-O-isopropyli-dène-5-fluoro-uridine, point de fusion 196-197°C.

Une solution de 23'-0-isopropylidène-5-fluoro-uridine

3

(4 6,4 g) dans DMF (250 cm , anhydre) est traitée avec du méthio-25 dure de triphénylphosphite (86,7 g) et conservée à la température

3

ambiante pendant 50 minutes. On ajoute du méthanol (50 cm ) et après 30 minutes la solution est évaporée pour donner une huile, qui est partagée entre de l'acétate d'éthyle (1 litre) et une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (5 %, 1 litre). La 30 couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau (2x1 litre), sé-chée toute une nuit sur du sulfate de sodium et évaporée à sec. L'huile est cristallisée à partir d'acétate d'éthyle (350 cm ). Production = 52,9 g (85 %) de 5'-désoxy-5'-iodo-2',3'-0-isopro-pylidène-5-fluoro-uridine ; point de fusion 202-203°C. 35 Une solution de 5'-désoxy-5'-iodo-2',3'-O-isopropylidène-

O

5-fluoro-uridine (24 g) dans du méthanol (800 cm ) et de la triethylamine (15 cm ) est traitée avec de l'hydrogène sous la pression atmosphérique en présence de palladium sur carbone

(12 g, 5 %) pendant 90 minutes à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant ce 'temps en utilisant un vibrateur. Le catalyseur est séparé par filtration à travers de la Celite et lavé au méthanol, puis le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés à sec et triturés avec de l'acétate d'éthyle (200 cm ) pendant une heure et les cristaux sont séparés par filtration. Le filtrat est évaporé à environ la moitié de son volume, conservé toute une nuit et filtré de nouveau pour séparation d'une deuxième récolte de cristaux. Le filtrat est évaporé a sec, mis sous vide, et la 5'-désoxy-21,3'-0-isopropylidène-5-fluoro-uridine résultante [UV (CH^OH) : X max 204 nm (e 10900) et 267 nm (e 8670). IR (KBr) : 3380, 3200, 1710

1670 cm 1] est traité avec de l'acide trifluoroacétique aqueux 3

(90 %, 200 cm ) pendant 1 heure. Le produit est évaporé à sec, évaporé plusieurs fois en même temps que de l'éthanol pour élimination de l'eau et de l'acide trifluoroacétique et recristalli së à partir d'acétate d'éthyle pour donner 1,35 g (79 %) de 5'-désoxy-5-fluoro-uridine ; point de fusion 189-190°C.

EXEMPLE 4

Une solution de 5'-désoxy-51-iodo-5-fluoro-uridine (291

3 3

mg) dans du méthanol (10 cm ) et de la triéthylamine (0,5 cm )

est hydrogénée sous la pression atmosphérique en présence de palladium sur carbone (5 %, 145 mg). Après 1,5 heure, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec et dissous dans une quantité minimale d'acétate d'éthyle chaud. Au refroidissement, des cristaux d'iodure de triéthylammonium se déposent. On les sépare par filtration et le filtrat est évaporé à sec et recristallisé à partir d'éthanol. Production de 5-désoxy-5-fluoro-uridine = 130 mg (68 %).

(a) à partir de 5-fluoro-uridine.

Une solution de 5-fluoro-uridine (2,62 g) dans DMF

3

(50 cm ) est traitée avec du méthiodure de triphénylphosphite

(5,42 g) pendant 1,75 heure à la température ambiante. On ajoute

3

du méthanol (10 cm ) et après 30 minutes la solution est évaporée pour donner une.! huile, qui est dissoute dans de l'acétate

3

d'éthyle (30 cm ) et appliquée sur une colonne de gel de silice

12

(500 g). La colonne est éluée avec de l'acétate d'éthyle et on

3

recueille des fractions de 20 cm . Les fractions 61 à 130 sont combinées, évaporées à sec et le résidu est dissous dans de

3 3

l'acétate d'éthyle chaud (50 cm ). L'addition d'hexane (10 cm )

5 donne une matière cristalline. Après abandon toute une nuit à

la température ambiante, les cristaux sont recueillis, lavés à

l'hexane et sëchés sous vide. Une deuxième récolte est obtenue à

partir des ligueurs-mères. Production totale = 1,13 g (30 %) ;

point de fusion 174,5-175,5°C.

10 (b) à partir de 5'-désoxy-5'-iodo-23'-0-isopropylidène-5-

fluoro-uridine.

De la 5'-désocy-5'-iodo-2',3'-0-isopropylidène-5-fluoro-

uridine (4 g) est traitée avec un mélange acide trifluoro-acéti-

que/eau (9:1, v/v, 30 cm ) pendant 15 minutes à la température

15- ambiante. La solution est évaporée à sec, évaporée en même temps

3

que de l'éthanol (2 x 100 cm ) et le résidu est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle. Production = 1,865 g (88 %).

EXEMPLE 5

Préparation de comprimés par granulation par voie humide.

20

30

35 Mode opératoire

1. On mélange les ingrédients 1, 2, 3 et 4. On granule le mélange avec de l'eau, on le sèche toute une nuit et on le broie.

mg/comp.

1. 5'-désoxy-5-fluoro-uridine ou 5'-désoxy-5-fluorocytidine

250

500

2. Amidon prégélifië

25

50

3. Amidon modifié

25

50

4. Amidon de maïs

25

50

5. Acide stéarique m

k»

CM

2,5

6. Stéarate de magnésium

1,5

3,0

329,0

655,0

13

2. On ajoute les ingrédients 5 et 6 sous la forme d'un prémélange. On mélange pendant 5 minutes.-On comprime le mélange, à une pression appropriée.

EXEMPLE 6

5 Préparation de comprimés par granulation par voie humide.

\

mg/comp.

1. 5'-désoxy-5-fluoro-uridine ou 5'-désoxy-5-fluorocytidine

250

2. Polyvinyl pyrrolidone

25

50

3. Amidon modifié

25

50

4. Amidon de maïs

25

50

5. Stéarate de magnésium

2,5

5,0

327,50

655,0

Mode opératoire

20 1. On mélange les ingrédients 1, 3 et 4 dans un mélangeur appro-• prié. On granule avec l'ingrédient 2 dans de l'alcool» On sèche toute une nuit et on broie.

2. On ajoute l'ingrédient 5 dans le produit granulé de l'Etape 1' et on. comprime le mélange sous une presse appropriée. 25 EXEMPLE 7

Compositions en capsules.

mg/caps.

30

1.

5'-désoxy-5-fluoro-uridine ou 51-désoxy-5-fluorocytidine

250

500

2*.

Amidon de maïs

50

3.

Stéarate de magnésium

2

5

35

4.

Talc

10

20

312 mg

575 mg h

14

Mode opératoire

1. On mélange les ingrédients 1 et 2 dans un mélangeur appro- • prié pendant 10 minutes.

2. On ajoute les ingrédients 3 et 4 au mélange de l'Etape 1 et 5 on mélange pendant 5 minutes.

3. On remplit des capsules sur une machine appropriée.

EXEMPLE 8

Formes de dosage sëches pour administration parentérale.

(1) On dissout un total de cinq grammes de 5'-désoxy-5-

3

10 fluorocytidine ou de 5'-désoxy-5-fluoro-uridine dans 75 cm d'eau distillée, on soumet la solution à une filtration bactériologique et on la répartit ensuite aseptiquement dans 10 fioles stériles. La solution est ensuite séchée par congélation pour donner 500 mg de matière solide sèche stérile par fiole. 15 (2) Des cristaux purs, exempts de fibres, de 5'-dêsoxy-

5-fluorocytidine ou de 5'-désoxy-fluoro-uridine, à raison de 500 mg par fiole ou ampoule, sont enfermés de manière étanche dans le récipient et stérilisés à chaud.

Les formes de dosage sèches décrites ci-dessus sont re-20 constituées avant utilisation par addition d'un solvant aqueux stérile approprié comme de l'eau pour injection ou une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution à 5 % de dextrose pour administration parentérale.

15

Claims

REVENDICATIONS

1. Un procédé pour la préparation d'un pyrimidine nucléo-side choisi parmi la 51-désoxy-5-fluorocytidine, la 5'-désoxy-5-fluoro-uridine et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutique-

5 ment acceptables, caractérisé en ce que :

(a) le groupe protecteur sur 2',3'-0 de dérivés céta-lisés en 2',3 ' de 5'-désoxy-5-fluorocytidine ou de 5'-désoxy-5-fluoro-uridine est éliminé par hydrolyse, ou

(b) une 5'-désoxy-5'-halogéno-5-fluorocytidine ou 5'-10 désoxy-5'-halogéno-5-fluoro-uridine est réduite en position 5',

et que, si on le désire, la 51-désoxy-5-fluorocytidine ou -uri-dine résultante est mise à réagir avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en 15 ce que le groupe protecteur sur 2',3'-0 est un groupe alcoyli-

dène, cycloalcoylidène ou aralcoylidène qui peut être substitué.

3. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur sur 2',3'-0 est le groupe isopropy-lidène.

20

4. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 5'-désoxy-2',3'-0-isopropylidène-5-fluorocytidine ou la 51-désoxy-2',31-0-isopropylidène-5-fluoro-uridine avec de l'acide trifluoroacétique.

5. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en 25 ce que la réduction est effectuée par hydrogénation catalytique.

6. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction est effectuée au moyen d'hydrures métalliques complexes.

7. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en 30 ce qu'on réduit la 5'-désoxy-5'-iodo-5-fluorocytidine ou la 5'-

désoxy-5'-iodo-5-fluoro-uridine.

8. Un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, selon lequel on mélange de la 5'-désoxy-5-fluorocytidine, de la 5'-désoxy-5-fluoro-uridine ou un sel d'addition

35 d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés comme ingrédient actif avec un véhicule inerte, non-toxique, thérapeuti-quement compatible couramment utilisé dans de telles préparations et on met le mélange résultant sous une forme de dosage pharmaceutique appropriée.

S