MC2001A1 - Complexes de bis-(aminomethyl)-1,2-cyclobutane-platines - Google Patents

Description

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Par la demande de brevet GB 2 024 823 on connaît par exemple des complexes formés par le platine et le bis-(aminométhyl)-1,1 cyclobutane.

Ces composés sont recommandés pour le trai-5 tement de cancers.

Les composés conformes à l'invention ont une bonne efficacité antitumorale (par exemple in vitro sur la tumeur AH 135, sur le mélanome B 16 et sur le côlon 115 ; in vivo par exemple sur la leucémie P 388 de la souris).

10 De plus les composés conformes à l'invention n'ont qu'une faible toxicité : en particulier ils sont dépourvus de toxicité cumulative et de néphrotoxicité. Par ailleurs leur toxicité à l'égard de la moelle osseuse est faible et ils ne donnent pas lieu au phénomène redouté la thrombocytopénie.

15 En outre les composés conformes à l'invention ont une excellente solubilité dans l'eau.

Les indications qui suivent concernent des modes d'exécution préférés de l'invention.

20 alcoxy et les radicaux alcanoyloxy en peuvent être linéaires ou ramifiés. Les radicaux alkyles et alcoxy sont les radicaux alcanoyloxy de préférence de 2 à 4 atomes de carbone. Il en est de même lorsque les radicaux alkyles en 25 font partie d'autres radicaux fonctionnels. Le radical acétoxy est un bon exemple de radical alcanoyloxy. Les substituants qui sont des halogènes sont plus particulièrement des atomes de brome, de chlore et/ou de fluor. Dans un radical phény1-(C^-Cg-alkyle) il est bon que la partie alkyle 30 contienne de 1 à 3 atomes de carbone, et un tel radical phénylalkyle est de préférence un radical benzyle ou un radical phényl-1 éthyle ; la partie phényle peut éventuel-

Les radicaux alkyles en C,-C,, les radicaux

1 6

de préférence constitués de 1 à 4 atomes de carbone, et

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lement être substituée comme indiqué.

Les éventuels radicaux phényles peuvent porter de 1 à 3 des substituants indiqués, lesquels peuvent être identiques les uns aux autres ou différents les 5 uns des autres. Un tel radical phényle peut par exemple porter un ou deux atomes d ' halogènes (tels que le chlore), de préférence à la position 2 et/ou à la position 6, et en plus un radical hydroxy (de préférence à la position 4).

1Q les symboles à représentent chacun l'hydrogène, et ceux dans lesquels R^ à représentent chacun l'hydrogène et l'un des symboles R^ et R^ ou les deux représentent un alkyle en C^-C^, plus particulièrement un méthyle, ont une action particulièrement favorable. 15 Les symboles X, qui peuvent avoir la même signification ou des significations différentes, sont des anions de monoacides ou de polyacides connus et usuels pris parmi ceux qui sont acceptables du point de vue. physiologique et qui sont utilisables en pharmacie, ou encore l'anion 20 hydroxy (OH ). Lorsque ces acides contiennent des atomes de carbone asymétriques ils peuvent être sous la forme de racémiques, sous la forme de composés optiquement purs ou sous la forme des diastéréo-isomères correspondants. On pourra envisager par exemple les anions des acides suivants : 25 HBr, HC1, HI, HF, 'NHOj, Î^SO^ (S04~~) ; H^O^ (HPO ~~) ;

H2CO2 (COj ) ; HSCN ; l'acide camphosu 1fonique , des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, notamment des acides alcane-sul f oniques en ^Par exemPle les acides méthane-, éthane-, propane- et hexane-sulfoniques), des acides 30 benzène- et naphtalène-sulfoniques éventuellement porteurs d'un ou de deux radicaux méthyles (acides toluène-sulfoniques, plus particulièrement 0- et p-toluène-sulfoniques), des acides monocarboxyliques aliphatiques en ^2~^20' P^us Parti-culièrement en C^-C^g, éventuellement porteurs d'un, de deux 35 ou de trois atomes d1 halogènes(plus particulièrement de chlore ou de fluor) (par exemple l'acide formique, l'acide

Les composés (I') et (I") dans lesquels

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15

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25

30

acétique, l'acide propionique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide chloracétique, l'acide dichloracétique, l'acide trifluoracétique et l'acide trichloracétique ) ; des acides dicarboxyliques aliphatiques en C'IJ^ contien-

nent éventuellement une double liaison (par exemple l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide amino-2 malonique, des acides maloniques qui portent en position 2 un radical benzyle ou un ou deux alkyles en C^-C^, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide succinique) ; des acides mono-hydroxy- et dihydroxy-monocarboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 8 atomes de carbone, plus spécialement de 2 à 6, de préférence des acides A-monohydroxy-carboxyliques , tels que l'acide lactique, l'acide glycérique ou l'acide glyco-lique ; des acides dicarboxyliques et tricarboxyliques contenant de 3 à 8 atomes de carbone, plus spécialement de 3 à 6 (par exemple l'acide malique, l'acide tartrique et l'acide malonique), qui peuvent éventuellement porter, sur un atome de carbone, un radical hydroxy et/ou un radical alkyle en C^-C^ (acide isocitrique et acide citrique) ; l'acide phtalique et les acides phtaliques qui portent un radical carboxy supplémentaire, plus particulièrement à la position 4 ; l'acide gluconique ; l'acide glucuronique ; l'acide azétidine-carboxylique ; l'acide quadratique (c'est-à-dire la dihydroxy-3,4 cyclobutène-3 dione-1,2) : les (X-amino-acides naturels (par exemple l'acide L-,aspartique) ; l'acide cyclobutane-dicarboxylique-1,1 ; des acides organo-phosphorés, tels que des acides aldose- et cétose-phospho-riques (par exemple les acides mono- et diphosphoriques correspondants), entre autres des acides aldose-phosphori-ques-6, tels que les acides D-et L-glucose-phosphoriques-6, l'acide d-D-glucose-phosphorique-1, l'acide D-fructose-phos-phorique-6, l'acide D-galactose-phosphorique-6, l'acide D-ribose-phosphorique-5 et les acides D-fructose-diphospho-riques-1,6 ; des acides glycérol-phosphoriques (dans lesquels le radical d'acide phosphorique est fixé à l'un des atomes d'oxygène terminaux ou à l'atome d'oxygène médian

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du glycérol), tels que l'acide d-D, L-glycérol-phosphorique et l'acide (î-glycérol-phosphorique ; et l'acide N-phosphono-

acétyl-aspartique.

Il est bon que chacun des symboles X repré-

5 sente le chlore, le brome, l'iode ou un radical thiocyanato

(-SCN),^ou que l'anion X dérive d'un acide hydroxy-carboxy-

lique répondant à la formule R^-CH(OH)-(CH^)h-CC^H dans laquelle n désigne un nombre égal à 0, à 1, à 2, à 3 ou à 4

et Rcj représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un

10 alcanoyloxy en ^-Cg, un alcoxy en C^-C^, un alkyle en

C,-C. ou un phényle, lequel porte éventuellement un halogène, 1 6

un hydroxy, un alcoxy en C^-C^, un alkyle en ou un alcanoyloxy en Dans le cas d'un tel acide hydroxy-

carboxylique la partie

15 du complexe a la structure suivante :

^X

0

II

\ /° * c\

>Pt CCH-5 »

X \ / 2 n

0 - CH

R5

On préfère que X dérive de l'acide lactique ou de l'acide glycolique (à chaque fois à l'état de racémique, de l'isomère D ou de l'isomère L).

Comme acides pour les anions X on peut en 2 0 outre envisager des acides carboxyliaues aromatiques qui contiennent un ou plusieurs radicaux carboxy et qui peuvent aussi porter un ou plusieurs (par exemple 1, 2, 3, 4 ou 5) radicaux alcoxy en C^-C^ et/ou hydrûxy. Lorsque plusieurs radicaux carboxy se trouvent sur le noyau aromatique (par 25 exemple sur le noyau benzénique), au moins deux radicaux carboxy sont de préférence voisins l'un de l'autre. Lorsque le noyau benzénique porte par exemple 4 ou 5 radicaux carboxy il peut se former des complexes qui contiennent 2 mol

1i

6

de la composante platine pour 1 mol de l'anion d'acide benzène-carboxylique. Deux radicaux carboxy voisins neutralisent à chaque fois 1 mol de la composante platine, de sorte que, par exemple dans le cas de l'acide benzène-pen-5 tacarboxylique, le couple de radicaux carboxy en 1,2 et le couple de radicaux carboxy en 4,5 neutralisent chacun 1 mol de la composante platine (donc ensemble 2 mol de cette composante), tandis que le radicaux carboxy qui se trouve à la position 3 est libre ou est sous la forme d'un sel d'un 10 cation acceptable du point de vue physiologique (par exemple d'un cation de métal alcalin, plus particulièrement de sodium). Cela est valable d'une façon tout à fait générale lorsque les anions X ont encore des fonctions acides qui ne sont pas utilisées pour la saturation du platine. Une 15 remarque analogue s'applique à l'acide benzène-hexacarboxy-lique, auquel cas 1 mol de cet acide peut éventuellement saturer 3 mol de la composante platine.

Comme acides de ce genre on citera par exemple l'acide benzène-monocarboxylique, les acides ben-20 zène-dicarboxyliques, les acides benzène-tricarboxyliques,

tels que l'acide trimellitique, les acides benzène-tétra-carboxyliques, l'acide benzène-pentacarboxvlique, l'acide benzène-hexacarboxylique, l'acide syringique et l'acide orotique.

25 Comme acides formant les anions X on peut aussi envisager des aminoacides ou des dérivés d'aminoacide s dont le radical aminobasique est protégé par un radical d'acide. Il s'agit là, par exemple, d'aminoacides répondant à la formule suivante :

R ' - CH - CO * H I 1

nh2

30 dans laquelle R' représente l'hydrogène, un radical phényle,

un radical ( indoly 1-3 )-méthy 1 e , un radical (imidazolv.l-4)-méthyle, un radical alkyle en C^-C^q ou un radical alkyle en Cj_-Cj_q

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porteur d'un radical hydroxy, d'un radical carboxy, d'un radical alcoxy en d'un radical mercapto, d'un radi cal alkylthio en d'un radical phényle, d'un radical hydroxyphényle, d'un radical alcanoylamino en ou d'un

5 radical alcoxycarbonyle en C^-C^.

Le radical amino basique en position 2 est alors protégé (acylé) par l'un des radicaux dont on se sert habituellement pour protéger des radicaux amino, par exemple par un radical alcanoyle en ou par le radical butoxy-

10 carbonyle.

Lorsque le symbole R', dans la formule précédente, représente un radical alkyle celui-ci est de p r é -. férence un alkyle en qui porte, par exemple à la po sition 2, 3, 4, 5 ou 6 (on numérote à partir de l'endroit 15 de la liaison de l'alkyle au reste de la molécule), un radical alcanoylamino en un radical (imidazolyl-4 ) -

méthyle ou un radical (indolyl-3)-méthyle. Voici des exemples de tels aminoacides : la leucine (de préférence D ou L), la valine (de préférence D ou L), la phénylalanine (de pré-20 férence D ou L), la phénylglycine (de préférence D ou L), l'alanine (de préférence D ou L), l'isoleucine (de préférence D ou L), l'asparagine (de préférence D ou L). la lysine (de préférence D ou L), le tryptophane (de préférence D ou L), la tyrosine. (de préférence D ou L), l'orni-25 thine (de préférence D ou L) et 1'hydroxyproline (D ou L).

Les radicaux amino basiques sont alors bloqués par un radical acyle protecteur usuel, plus particulièrement par un radical acétyle, chloracétvle ou butoxy-carbonyle.

30 Lorsque les radicaux d ' échange X portent des radicaux basiques, par exemple des radicaux amino, on peut éventuellement aussi préparer les sels d'addition d'acides correspondants en utilisant des acides acceptables du point de vue physiologique.

35 Lorsque X représente une molécule d'eau on peut utiliser, pour la neutralisation de la charge positive

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de l'atome de platine, les acides qui ont été mentionnés, plus spécialement des acides forts, de préférence h^SO^.

Les formules I' et I" couvrent aussi les énantiomères et diastéréo-isomères possibles. Lorsque les composés sont des racémiques on peut les dédoubler de manière connue, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif ou au moyen de phases chirales, en les isomères optiquement actifs. Mais il est également possible de mettre en jeu d'emblée des corps de départ énantiomères ou encore diastéréo-isomères : on obtient alors, comme produit final, respectivement le composé actif optiquement pur correspondant ou le composé diastéréo-isomère. Indépendamment de la structure du radical X, la partie cyclobutane peut aussi contenir des atomes de carbone asymétriques et peut donc exister sous la forme d'un racémique ou sous une forme optiquement active ou diastéréo-isomère. Il existe des formes supplémentaires résultant de la stéréochimie du cyclobutane, les deux radicaux aminométhyles et les radicaux R^ à pouvant avoir les configurations cis ou trans. Des formes supplémentaires peuvent en outre prendre naissance dans le cas où les radicaux X peuvent se trouver sous différentes formes énantiomères ou diastéréo-isomères.

En ce qui concerne l'atome de platine les composés conformes à l'invention qui répondent à la formule I' ou à la formule I" sont plus particulièrement des composéscis.

L'amine de départ (II) est mise en jeu par exemple sous la forme d'un racémique, sous la forme du composé dextrogyre pur ou lévogyre pur, sous la forme cis ou trans (en ce qui concerne la configuration des radicaux aminométhyles) ou sous une autre forme diastéréo-isomère.

Ces configuration sont conservées au cours de la préparation du complexe du platine.

Le procédé'de préparation des composés (I') conformes à l'invention est exécuté dans un solvant, à une température comprise entre 10 et 80°C, de préférence entre

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20 et 40°C ou , mieux encore, entre 25 et 30°C. Comme solvants on utilisera par exemple l'eau, des alcanols en C,-C-,

1 6

tels que le méthanol, l'éthanol ou le butanol tertiaire, des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le 5 dioxanne, des éthers saturés de monoalcools ou de polyols, tels que l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol ou l'é-ther diméthylique du diéthylène-glycol, des cétones saturées inférieures, telles que l'acétone ou la méthyl-éthyl-cétone, des solvants aprotiques, tels que le diméthylsulfoxyde ou j_q des dialkylamides d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs (acide formique, acide acétique) dont les alkyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, entre autres le diméthylformamide et le diméthylacétamide, ainsi que des mélanges de ces solvants, plus particulièrement des mélanges j_5 avec l'eau.

Les deux composantes réactionnelles, c'est-à-dire le composé du platine et le composé (II), sont de préférence mis en jeu en des quantités équimolaires. Le pH de la solution réactionnelle doit être compris entre 6 et 20 9, de préférence être égal à 8. Pour régler le pH il convient en particulier d'ajouter un composé de métal alcalin, de préférence une solution aqueuse d'hydroxvde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, ou du carbonate de sodium, ou d'ajouter des acides, de préférence de l'acide chlorhydri-25 que aqueux. Le réglage du pH peut également être effectué au moyen d'échangeurs d'ions.

Comme composés tétrahalogéno-platiniques( 11 ) (acides et sels complexes) on peut envisager les composés tétrachlorés, tétrabromés ou tétra-iodés correspondants. 30 Dans les halogénures de platine(II) qui servent de corps de départ les atomes d'halogène peuvenfc être identiques.

Les cations univalents pourront être notamment des ions de métaux alcalins, plus spécialement de sodium ou de potassium, mais aussi de lithium, de rubidium 35 ou de césium, également des ions NR^"1", PR^+ et AsR^4"

dans lesquels R représente un radical alkyle en C, - C , ou un

1 6

- 4

10

radical phényle. Les cations bivalents peuvent être des ions de métaux alcalino-terreux, plus particulièrement Mg^+ et Ca^+, mais aussi Zn^+. Comme halogénures de platine(II) on peut envisager par exemple PtC^, PtB^ et Ptl^* 5 Le composé (II) est mis en jeu soit sous la forme de la diamine, soit sous la forme d'un sel d'addition d'acide, tel que le monochlorhydrate ou le dichlorhy-drate, le monobromhydrate ou le dibromhydrate, le mono-io-dhydrate ou le di-iodhydrate, ou un sel d'un autre acide 10 minéral ou organique usuel. On pourra en particulier utiliser aussi les acides dont les anions forment les radicaux X. De plus la diamine peut être mise en jeu sous la forme de son acétate ou de son diacétate, -auquel cas on ajoute éventuellement du chlorure de potassium (par exemple 2 mol 15 par mole du composé (II)) avant de mélanger les composantes réactionnelles. La diamine (II) peut également être mise en jeu par exemple sous la forme de son chlorhydrate, de son carbonate, de son oxalate ou de son malonate.

Le procédé de préparation des complexes du 20 platine(IV) de formule I" est exécuté par exemple dans les mêmes milieux que le procédé de préparation des complexes du platine(IV) de formule I'. On opère alors dans un intervalle de température allant de 20 à 100°C, de préférence de 40 à 80°C. Comme agents d'oxydation on peut utiliser des 25 halogènes, tels que le chlore gazeux, le brome ou l'iode, le peroxyde d'hydrogène, par exemple d'une concentration de 3 à 60 %, de préférence de 10 à 40 %, plus particulièrement de 35 % , le thiocyanogène (gazeux), ou des halogénures d'hydrogène (HC1, HBr ou HI). Lorsqu'on oxyde au 30 moyen d'un halogène, du thiocyanogène ou d'un halogénure d'hydrogène il n'est éventuellement pas nécessaire d'opérer en plus en' présence d'un composé HX.

L'échange des coordinats X contre d'autres coordinats peut être effectué par exemple par précipita-35 tion d'un halogénure d'argent. Pour cela on fait par exemple réagir un composé dihalogéno bis-(aminométhyl )-1, 2

11

10

platine(II) de formule I' ou éventuellement aussi un composé de formule I1', dans lesquels X représente un halogène (chlore, brome ou iode), dans un solvant ou un milieu de suspension, à des températures comprises entre 0 et 90°C, de préférence entre 10 et' 50°C, plus particulièrement entre 30 et 40°C, de préférence à 40DC, avec le sel d'argent d'un autre acide correspondant à la signification de X. On peut alors aussi utiliser, comme sel d'argent, le nitrate d'argent (par exemple une solution aqueuse de nitrate d'argent) et l'on obtient (lorsque le corps de départ est un composé de formule I') un diaquocomplexe ionique de formule :

R- HN

/2

CH2 CH2

NHR

' \ /

H20 ' H 2 0

2 '

2 x N0-

De ce complexe on peut facilement libérer l'eau. coor-dinat faiblement lié, par des anions de plus grande affinité, par exemple Cl , Br sous la forme de NaCl, KC1, NaBr

2- (-) ?-

15 ou KBr, malonate , chloracétate , oxalate" , cyclobuta-

2-

ne-dicarboxylate-1,1 ainsi que les autres radicaux d'acides X indiqués, qui sont mis en jeu sous la forme des acides ou de leurs sels, plus spécialement de leurs sels de métaux alcalins.

20 Ces mêmes composés peuvent également être obtenus de la façon suivante : on traite le complexe diaquo-nitrate indiqué ci-dessus par un échangeur d'anions sous la forme

. !'C

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hydroxyde (par exemple Dowex 1 - 8X), les deux molécules d'eau étant alors remplacées par OH, puis on fait réagir le complexe ainsi obtenu (dans lequel chacun des symboles X représente OH) avec la quantité équimolaire d'un composé 5 HX dans lequel X représente un anion d'acide acceptable du point de vue physiologique.

Pour échanger le radical éliminable (par

2- 2-

exemple l'anion SO^ ou oxalate ) on peut aussi, dans le cas des composés sulfato et oxalato bis-(aminométhy1 )-1,2 10 cyclobutane-platine(II), faire réagir avec des sels de métaux alcalino-terreux contenant les coordinats X voulus (par exemple l'acide glycérique), dans la mesure où le .complexe formé est soluble dans l'eau et permet ainsi la séparation des sulfates ou oxalates de métaux alcalino-15 terreux peu solubles dans l'eau.

Les coordinats X qui conviennent pour ce procédé sont de préférence des anions d'acides hydroxy-carboxyliques, d'acides sulfoniques, d'acides halogéno-acétiques ou de l'acide nitrique. 20 Les solvants ou milieux de suspension dont il a été question pour le procédé de préparation des composés (I) peuvent également être envisagés pour la réaction d'échange : conviennent en particulier l'eau, le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde , le 25 méthanol, l'éthanol, le butanol tertiaire, l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone. La réaction d'échange peut être exécutée par exemple dans un intervalle de pH allant de 3 à 9.

Les aminés de départ inconnues de formule II peuvent être préparées par exemple comme décrit à l'exemple 30 1) à partir des acides cyclobutane-dicarboxyliques-1 ,2 connus correspondants (portant les substituants et R^ en 3 et les substituants R^ et R^- en 4).

On commence par transformer l'acide cyclo-butane-dicarboxylique-1,2 dont le noyau cyclobutane porte 35 les radicaux R^, R^, R^ et R^ en le dihalogénure d'acide correspondant (chlorure ou bromure), on fait ensuite réagir

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ce dernier avec l'ammoniac ou avec une aminé NHR^ ou NHR^, ■ de manière connue, de manière à convertir l'halogénure d'acide en l'amide correspondant, et enfin on réduit ce dernier, de manière connue, par hydrogénation (par exemple 5 par hydrogénation catalytique ou au moyen d'hydrures complexes, tels que LiAlH^), pour obtenir la diamine de formule II.

La préparation de ces aminés de départ peut également être effectuée par les méthodes suivantes : hydro-10 génation catalytique de composés dicyano correspondants en présence d'un des catalyseurs.métalliques ordinairement utilisés pour cela, conformément au brevet GB 1 121 413 ; réduction par le tétrahydruroaluminate de lithium dans de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofuranne ; transformais tion en les carboxamides correspondants au moyen d'acide formique et d'HCl, puis réduction par le tétrahydruroaluminate de lithium dans du tétrahydrofuranne ; dégradation de Curtius des azides correspondants1, dégradation par la méthode de K.F. Schmidt (voir par exemple J. Am. Soc. 64_ 20 (1942) pages 269 à 298).

Pour introduire les substituants R^ et/ou R^ portés par les radicaux amino on commence la synthèse de diamines (II) avec les substituants correspondants sur les radicaux amino.

25 Pour plus de détails on renverra, aux exemples où est décrite la préparation de quelques uns des corps de départ de formule II.

Les composés conformes à 1'invention ont une bonne activité antitumorale, par exemple sur la leucémie 30 P388 de la souris.

Par la méthode d'essai mentionnée ci-dessus on obtient par exemple, sur la souris,avec une dose intrapéritonéale de 10 à 30 mg par kilogramme de poids corporel, un allongement du temps de survie de 77 S.

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Les doses efficaces minimales, dans l'essai sur animal indiqué ci-dessus, sont par exemple :

de 2 mg/kg par la voie orale,

de 0,5 mg/kg par la voie intrapéritonéale et de 0,5 mg/kg par la voie intraveineuse.

Comme intervalles de doses généraux pour l'action (même essai sur animal que ci-dessus) on peut envisager par exemple :

de 2 à 2 000 mg/kg par la voie orale, plus particulièrement de 50 à 200 mg/kg,

de 0,5 à 1 000 mg/kg par la voie intrapéritonéale, plus particulièrement de 2 à 100 mg/kg, et de 0,5 à 1 000 mg/kg par la voie intraveineuse, plus particulièrement de 2 à 100 mg/kg.

La direction d'action des composés conformes à l'invention est comparable à celle du cis-platine, substance médicamenteuse connue, mais avec les différences particulières suivantes : les présents composés sont plus effi caces, ils ont un autre champ d'activité et ils sont pre.s-que dépourvus de néphrotoxicité.

Les indications des composés conformes à l'invention comprennent notamment la chimiothérapie d'affec tions malignes (cancers).

Les compositions pharmaceutiques contiennent généralement de 1 à 2 000 mg d'une ou de plusieurs substances actives conformes à l'invention, de préférence de 10 à 1 000 mg.

Pour l'administration elles peuvent être présentées par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres, d'agents de poudrage, d'aérosols ou de liquides. Les formes d'applica

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tions liquides sont notamment des solutions huileuses, alcooliques ou aqueuses ainsi que des suspensions et des émulsions. Comme formes d'application on préfère les comprimés, qui contiennent de 100 à 1 000 mg de la substance active, et les lyophilisats (servant à préparer par exemple des solutions), qui contiennent de 10 à 200 mg de la substance active.

La dose unitaire des substances actives conformes à l'invention peut par exemple :

a) dans le cas des médicaments pour la voie orale, être comprise entre 10 et 2 000 mg, de préférence entre 10 et 1 000 mg,

b) dans le cas des médicaments pour la voie parentérale (par exemple pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire), être comprise entre 1 et 1 000 mg, de préférence entre 5 et 200 mg.

On pourra prescrire par exemple trois prises quotidiennes de 1 à 4 comprimés contenant chacun de 10 à 500 mg de la substance active, ou par exemple de 1 à 4 injections intraveineuses par jour d'une ampoule contenant de 1 à 200 mg de la substance. Pour l'administration orale la dose quotidienne minimale est par exemple de'l mg : la dose quotidienne maximale pour l'administration orale ne doit pas dépasser 2 000 mg.

Pour le traitement de chiens et de chats la dose unitaire orale est généralement comprise entre environ 10 et 500 mg par kilogramme de poids co-rporel ; la dose parentérale est comprise entre environ 1 et 500 mg par kilogramme de poids corporel.

Pour le traitement de chevaux et du bétail la dose unitaire orale est généralement comprise entre environ 10 et 500 mg par kilogramme ; la dose unitaire parentérale est comprise entre environ 1 et 500 mg par kilogramme de poids corporel.

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La toxicité aiguë des composés conformes à l'invention sur la souris (exprimée par la DL<-q en mg/kg ; méthode de Miller et Tainter : Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 5J7 (1944) 261) est comprise par exemple, dans le cas 5 de l'administration intrapéritonéale, entre 5 et 1 000 mg/kg.

Les médicaments peuvent être utilisés en médecine humaine, en médecine vétérinaire ainsi que dans l'économie rurale, seule ou en mélange avec d'autres substances douées d'activités pharmacologiques. 10 Les composés conformes à l'invention con viennent pour la fabrication de compositions pharmaceutiques (ou médicaments). Les médicaments peuvent contenir un ou plusieurs des composés conformes à l'invention ou encore des mélanges de ceux-ci avec d'autres composés doués 15 d'une activité pharmaceutique. Pour fabriquer les médicaments on peut utiliser les excipients et adjuvants pharmaceutiques usuels. Les médicaments peuvent être administrés par la voie entérale, par la voie parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-20 cutanée) ou par la voie orale. Pour l'administration ils peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées ou de suppositoires. Comme liquides on peut envisager par exemple des solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses (par exemple dans de l'huile de sésame 25 ou de l'huile d'olive), des émulsions, et des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. On peut en outre fabriquer par exemple des ampoules sèches contenant, comme substance active, le composé (I) conforme à l'inven-tiuon : dans ce cas, avant l'emploi, on dissout le contenu 30 de ces ampoules sèches, par exemple dans une solution physiologique de chlorure de sodium ou dans des mélanges constitués d'une solution physiologique de chlorure de sodium et, par exemple, de diméthylsulfoxyde.

EXEMPLE 1

35 Dichloro bis-(aminométhyl)-1,2 cyclobutane-platine( 11 )

(forme trans)

17

NH

C t

Pt

C L

2

A une solution de 3,05 g (soit 0,0073 mol)

10

15

20

de tétrachloroplatinate de potassium dans 10 ml d'eau on ajoute, à 50°C, 0,81 g (0,014 mol) de K0H et 1,5 g (0,0073 mol) de bis-(aminométhyl)-1,2 cyclobutane, et on agite pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante on.essore et on lave à l'eau et avec un mélange à parties égales d'acétone et d'oxyde de diéthyle. Quantité recueillie : 1,0 g.

Point de fusion : 225 - 226°C (avec décomposition). Préparation de 1'aminé de départ (II)

A) A un mélange de 50 ml d'une solution ammoniacale concentrée et de 50 ml de glace on ajoute goutte à goutte 5 g (0,028 mol) du dichlorure de l'acide cyclobutane-dicar-boxylique-1,2 trans. Après l'addition on agite pendant encore 1 heure, puis on sépare le précipité (carboxamide) par essorage, on le lave à l'eau et on le recristallise dans 150 ml d'éthanol (quantité recueillie : 2,5 g).

Point de fusion : 231 - 233°C.

Le carboxamide ainsi obtenu est alors réduit au moyen du tétrahydruroaluminate de lithium pour être converti en la diamine (II):

Dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre on met en suspension 8 g (0,21 mol) de tétrahydruroaluminate de lithium, tout en opérant sous azote. A 0°C on introduit avec précaution, par portions, 5 g (0,035 mol) de l'amide. Après la fin de l'addition on agite pendant encore 1 heure à la température ambiante, et on chauffe à reflux

18

10

15

20

pendant 4 heures. Après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain on ajoute de l'acétate d'éthyle, puis de l'eau, et on sépare le précipité par filtration. On sèche le filtrat sur sulfate de magnésium et on le concentre à 1 1 évaporateur rotatif. On reprend le résidu par de l'iso-propanol, on fait précipiter le sel avec 7 g (0,07 mol) d'acide oxalique et on le recristallise dans l'éthanol (quantité recueillie : 4,7 g). Le dioxalate fond à 160°C en se décomposant.

B) A 115 g (3 mol) de LiAlH^ dans 1 500 ml d'oxyde de dié-thyle on ajoute, à -10°C, une solution de 53 g (0,5 mol) de dicyano-1,2 cyclobutane (dissous dans 500 ml d'oxyde de diéthyle). On laisse reposer pendant la nuit et on hydrolyse avec 185 ml d'acétate d'éthyle et 350 ml d'eau. On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'éther et on concentre le filtrat à siccité à 1'évaporateur rotatif. On obtient 38 g de bis-(aminométhyl )-1, 2 cyclobutane. On les dissout dans 550 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 50,4 g d'acide oxalique. On sépare le précipité par essorage et on le lave avec un peu d'éther. On recueille 68 g du dioxalate, qui fond à 160°C (en se décomposant).

Préparation du complexe lactato (exemple la)

(0,01 mol) du complexe chloro et on chauffe à 40°C. On ajoute 3,39 g (0,02 mol) de nitrate d'argent et on agite pendant 1 heure et demie. Après avoir refroidi le mélange

0

Dans 20 ml d'eau on met en suspension 3,8 g

19

au réfrigérateur on sépare par essorage le précipité de chlorure d'argent et on le lave avec 10 ml d'eau. On per-cole le filtrat sur une colonne garnie de 100 ml d'un échangeur d'ions basique et on l'introduit goutte à goutte 5 dans 1 g d'acide lactique L (0,01 mol). Après avoir agité pendant 3 jours à la température ambiante on concentre, on dissout le résidu dans du méthanol et, après addition de charbon actif, on agite. Après filtration on ajoute de l'oxyde de diéthyle jusqu'à ce qu'un trouble apparaisse 10 et on laisse la cristallisation se produire au réfrigérateur pendant la nuit. On lave avec de l'oxyde de diéthyle les cristaux recueillis sur la plaque frittée après l'essorage et on les sèche à 40°C. Quantité recueillie : 1,2 g.

Point de fusion : 220°C (avec décomposition).

15 Exemples d'autres complexes du bis-(aminométhyl )-1 . 2 cyclo-butane-platine ( 11 ) avec différents anions X

Méthode de préparation générale :

On met 3,8 g (0,01 mol) de dichloro bis-(aminométhyl)-1,2 cyclobutane-platine(II) en suspension 20 dans 20 ml d'eau à laquelle on a ajouté 1 ml d'éthanol, et on ajoute 3,39 g (0,02 mol) d'AgNO^. Après chauffage à 40°C on agite pendant environ 5 heures à la température indiquée. Après refroidissement à 15DC (réfrigérateur) on sépare par filtration le chlorure d'argent qui a précipité et on le 25 lave avec 10 ml d'eau. Après percolation du filtrat goutte à goutte sur une colonne garnie de 100 ml d'un échangeur d'ions basique (type 0H) on verse le filtrat dans une solution de 0,01 mol du nouveau radiaal éliminable (X) dans 5 ml d'eau. On agite pendant la nuit le mélange ainsi obtenu, 30 puis on le concentre et on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et d'eau.

Les complexes obtenus sont définis dans le tableau 1.

C

Iab1 eau 1

Partie de la niolé-

XX

Quaii L L Lé recueillie cu1e et acide dont elle dérive b)

:Pt

<'

CH,

Cll-

Acide hydroxy-2 méthyl-3 butyrique l),L

1,9 g

Poudre blanche

Valeur Rf : 0,44

Gel de silice acétone/eau 4 : 1

Cil,

:Pt

-cii2-cii3

Acide hydroxy-2 méthyl-2 butyrique

1,95 g

Poudre blanche Point de fusion : 202-203°C

d )

:Pt

0-

0

Acide glycolique e )

:Pt

/•

C»2 —

1,6 g

2,5 g

Poudre blanche Point de fusion : 250-251°C

Point de fusion : 195-196°C

Acide Phényl-3 lactique L(-)

Partie ^Pt de la (Jiuintité recueillie molécule et acide dont elle dérive f)

:Pt

011 011

Acide ascorbique L

g)

:Pt

\

0

°JLn o —j j—*-

o

Acide maléique

2,0 g

Point de fusion : 203-210°C

2,9 g

Valeur Rf : 0,33

Gel de silice acétone/eau 4 : 1

h)

:Pt

.0-11

■°ni

2,5 g

Valeur Rf : 0,41

Gel de silice propanol/eau 5

Acide malonique i )

o J/

:Pt

\\

2,6 g

Valeur Rf : 0,3H

Gel de silice acétone/eau 4

Acide oxalique

Partie --Pt

\v de 1 a

Quantité recueillie molécule et acide dont elle dérive

3)

.(T ^0

^Pt

0 ^0

2,8 g

Point de fusion : 280-284°C

Acide sulFurique k)

v /0c0(ch..) . /"cil-,

>PtX 214 3

^0C0(CI(-,),/-CII, C 1 H 5

3,2 g

Point de fusion : 75-80°C

Acide palmi tique i\j ro l)

,o-co

:pt o-co

^cii-coji

2/. g

Point de fusion : 253-255°C

Acide propane-tricarboxyl.ique-1 ,2,3

m)

/oco-cikcilj-niicocii /Pt xoco-cikcii3)-miicocii;3

2,15 g

Point de Fusion : 88-92°C

N-acétyl-alanine

Part ie

:Pt de 1 a

Quantité recueillie mo lécule et acide dont elle dcriv/e n)

s

:pt:

2,2 g

Point de fusion : 187-189°C

Acide hydroxy-2 hexanoïque D,l.

o)

-Pt'

o-"c-o

1,8 g

Point de fusion : 240-245°C

ro ca

Acide cyc1obutane-dicarboxylique-1,1

24

Le complexe mentionné sous m) est préparé de la manière suivante :

On met 2,9 g de dichloro bis-(aminométhyl )-1 , 2 cyclobutane-platine(II) en suspension dans 50 ml d'eau et 5 on ajoute 2,6 g de nitrate d'argent. On agite pendant 4 heures à 50°C, puis on sépare par essorage le précipité de chlorure d'argent, on ajoute au filtrat incolore 2 g de N-acétyl-alanine et 0,85 g de KOH et on agite pendant encore 5 heures à 3QDC. On lyophilise le mélange réactionnel et 10 on recristallise le résidu dans de l'éthanol.

EXEMPLE 2

Dichloro bi.s-(méthyla"mino-méthyl)-l,2 cyclobutane-platine(II)

On dissout 1,79 g (0,0043 mol) de tétrachlo-roplatinate(II) de potassium dans 5 ml d'eau à 500C et on 15 ajoute 0,5 g (0,0086 mol) de KOH et 1 g (0.0043'mol) de bis-(méthylamino-méthyl)-1,2 cyclobutane. Après avoir agité pendant 2 heures on refroidit à la température ambiante et on essore. Quantité recueillie : 0,53 g.

L'aminé de départ peut être préparée par 20 exemple de la façon suivante :

Dans 200 ml d'une solution saturée de méthyl-amine on introduit goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, 10 g du dichlorure de l'acide cyclobutane-dicarboxylique-1,2. Après avoir agité pendant 4 heures à 25 la température ambiante on concentre à 1'évaporateur rotatif

<C

25

et on recristallise le résidu dans 900 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 5,6 g du bis-(méthylamide) de l'acide cyclobutane-dicarboxylique-1,2, qui fond à 180-181°C.

A 7,06 g (0,186 mol) de LiAlH^ dans 173 ml 5 de tétrahydrofuranne (refroidi dans un bain de glace) on ajoute, par petites portions, 5,3 g (0,031 mol) de l'amide ainsi obtenu. Après avoir agité pendant 1 heure et avoir ajouté 93 ml supplémentaires de tétrahydrofuranne on fait bouillir à reflux. Après avoir laissé reposer le tout jus-]_g qu'au lendemain matin on traite d'abord par de l'acétate d'éthyle tout en refroidissant par de la glace, puis on ajoute de l'eau. Après avoir agité pendant 1 heure on filtre, on sèche sur I^CO^ et on concentre à 1'évaporateur rotatif. On reprend le résidu par de l'éthanol et on ajoute 6,5 g 15 d'acide oxalique (en solution dans 20 ml d'eau). On recristallise une fois dans l'éthanol le produit qui a précipité. L'oxalate (2 mol d'acide oxalique pour 1 mol de l'amine)

fond à 145 - 147°C (1,3 g) .

EXEMPLE 3 : Complexe du platine(I\/) 20 Dichloro-dihydroxy-/bis-(aminométhyl)-l,2 cyclobutanej7-platine(IV)

, c h •

'NH.

ch

'.2

oh oh

CI

Dans 10 ml d'eau on met en suspension, à 70°C, 0,5 g (0,0013 mol) de dichloro bis -('aminométhyl)-!,2 cyclobutane-platine(II) et on ajoute goutte à goutte 5 ml 25 d ' H 2 0 2 (solution à 35 %). On agite pendant 4 heures à 70°C (pH 4) et on conserve le mélange au froid pendant la nuit. On sépare par essorage le précipité jaune orange et on le

26

lave avec un peu d'eau. Pour éliminer le peroxyde d'hydrogène non consommé on ajoute au filtrat 200 mg de platine-charbon actif, on agite pendant 3 heures à la température ambiante, puis on élimine par essorage le platine sur 5 charbon actif. On concentre le filtrat à siccité. On recueille ainsi 200 mg d'une poudre jaune.

EXEMPLE 4 : Complexe de Pt(IV)

Tétrachloro-/bis-(aminométhyl)-l,2 cyclobutane_7-platine(IV)

10 (0,0053 mol) de dichloro bis-(aminométhyD-1,2 cyclobutane-platine(II) et on fait réargir, à la température ambiante,

avec du chlore gazeux. On introduit un courant de chlore gazeux pendant 4 heures ; il se forme alors une solution,

dans laquelle un produit jaune orange précipite dans le cours ultérieur 15 de la réaction. On sépare ce produit par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche à 40°C sous pression réduite. On recueille 0,85 g du composé.

EXEMPLE 5 : Complexe de Pt(IV)

Dihydroxy-lactato-/bis-( aminométhyl ) -1 , 2 cyclobutane_7-20 platine(IV)

Dans 250 ml d'eau on met en suspension 2 g

27

On dissout 0,5 g de lactato-/bis-(aminométhyl)-

1,2 cyclobutane_7-platine ( 11 ) dans 10 ml d'eau à 70°C et on ajoute 5 ml d'une solution d'H202 (à 35 ?o ) • Après avoir agité pendant 4 heures à 70°C (pH 5) on refroidit pendant 5 la nuit. On détruit l'excès de ^2^2 '3ar ^ P-*-ai:ine sur charbon actif, on élimine par essorage le charbon actif et on concentre le filtrat à siccité. On recueille 200 mg d'une poudre jaune.

Exemples de compositions pharmaceutiques 10 Exemple relatif à des capsules de largeur de maille et on homogénéise 1 kg du complexe lactato de l'exemple la, 625 g de cellulose microcristalline et 11 g de silice très finement dispersée. On ajoute ensuite 15 à ce mélange 39 g de stéarate de magnésium (tamisé, 0,8 mm) et on mélange encore une fois pendant 1 minute. Pour fabriquer les capsules on introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure de la dimension 00, de manière connue sur une machine capsuleuse équipée de gabarits de la dimen-20 sion 00. La quantité introduite par capsule est de 670 mg : elle correspond à 400 mg de la substance active.

Exemple relatif à un lyophilisât tout en agitant, 20 g du complexe lactato de l'exemple la. 25 On étend ensuite à 1 litre avec de l'eau pour injection.

filtre la solution obtenue en la faisant passer à travers un filtre à membrane dont les pores sont d'un diamètre de 0,22 |j.m, et on en introduit à chaque fois 2 ml dans des 30 flacons pour injection d'une capacité de 10 ml de la classe hydrolytique I. On munit les flacons d'un bouchon de lyophi-

On fait passer à travers un tamis de 0,8 mm

Dans 900 ml d'eau pour injection on dissout,

En opérant dans des conditions d'asepsie on

28

lisation et on lyophilise dans une installation appropriée. Après le séchage on introduit de l'azote sec stérile et on ferme les flacons dans l'installation. On protège le bouchon par un capuchon à collerette.

Pour l'application intraveineuse on dissout le lyophilisât dans 4 ml d'eau pour injection.

Un flacon pour injection contient 40 mg du coin posé de l'exemple la ; 1 ml de la solution contient 10 mg de substance active.

29

Claims (6)

REVENDICATIONS

1. Complexes de bis-(aminométhyl )-1 , 2 cyclo-butane-platines répondant à la formule générale I' :

ch2 - nhr5

'Pt

CH2 - NHR6" x ou à la formule générale I" :

-ch2 - nhr- x

Pt

ch2 - nhr^ x formules dans lesquelles R,, R_, R,. R., Rc et R,

1 L J ' "r ' J 6

5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un phényle, un phényl-(C^-C^-alkyle), un alkyle en C ^ - C ^ porteur d'un halogène, d'un hydroxy, d'un alcanoyloxy en C"2~^6 ou d'un alcoxy en C^-C^, un phényle porteur ]_q d'un halogène, d'un hydroxy, d'un alcanoyloxy en

^2~^6 0U ^ ' un alc°xy en ou un phényl-(C-^-C^-

alkyle) dont la partie phényle porte un halogène, un hydroxy, un alcanoyloxy ên C^-C^ ou un alcoxy en C^-Cg, et. X représente l'équivalent d'un anion 15 acceptable du point de vue physiologique ou X peut aussi représenter une molécule d'eau, auquel cas la charge positive de l'atome de platine est saturée également par un anion acceptable du point de vue physiologique,

1/

30

ainsi que les sels de ces complexes.

2. Procédé pour préparer des complexes de bis-(aminométhyl)-1,2 cyclobutane-platines(11 ) répondant à la formule générale I' :

-ch2 - nhr5

Pt

■CH2 - NHR6 X

5 dans laquelle R^, R ^ » R-j> R^î R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un alkyle en un phényle, un phényl-( C^-Cg-alkyle), un alkyle en porteur d'un halogène, d'un hydroxy, d'un alcanoyloxy en C„-C,

L. 6

10 ou d'un alcoxy en C^-C^, un phényle porteur d'un halogène, d'un hydroxy, d'un alcanoyloxy en C„-C.

L 6

ou d'un alcoxy en C^-C^, ou un phényl-(C^-C^-alkyle ) dont la partie phényle porte un halogène, un hydroxy, un alcanoyloxy en 0U un alcoxy en ^i~^6' ^

15 représente l'équivalent d'un anion acceptable du

■point de vue physiologique ou X peut aussi représenter une molécule d'eau, auquel cas la charge positive de l'atome de platine est saturée également par un anion acceptable du point de vue physiologique, 20 et éventuellement leurs sels, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide tétrahalogéno-platinique( 11 ) , un sel complexe formé par un acide tétrahalogéno-platini-que(II) et deux cations univalents ou un cation divalent, ou un halogénure de platine(II), avec un composé répondant 25 à la formule II :

y

31

R

2

R

1

r-CH

2

NHR

5

NHR

6

R

dans laquelle les symboles R^ à Rg ont les significations indiquées ci-dessus, ou avec un sel d'un composé (II) dont le contre-ion est acceptable du point de vue physiologique, ou avec un sel d'addition d'acide du composé (II), éventuellement on échange, dans un composé de formule I obtenu, le ou les radicaux X contre d'autres anions acceptables du point de vue physiologique et/ou éventuellement on transforme des composés obtenus en leurs sels avec des anions ou des cations acceptables du point de vue physiologique.

3. Procédé de préparation de complexes de bis-( aminométhy 1 )-1 , 2 cyclobutane-platines ( I \1 ) répondant à la formule générale I" :

R

2

R

1

I ' '

3 I

R

4

dans laquelle R^, R^, R-j, R^, R^ et représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un phényle, un phényl-(C^-Cg-alkyle), un alkyle en porteur d'un halogène, d'un hydroxy, d'un alcanoyloxy en C0-C,

L o ou d'un alcoxy en C^-Cg, un phényle porteur d'.un halogène, d'un hydroxy, d'un alcanoyloxy en C„-C,

L O

32

ou d'un alcoxy en ou un phényl-(C^-C^-alkyle )

dont la partie phényle porte un halogène, un hydroxy, un alcanoyloxy en 0U un a-'-coxy en C — C^, et X

représente l'équivalent d'un anion acceptable du point de vue physiologique ou X peut aussi représenter une molécule d'eau, auquel cas la charge positive de l'atome de platine est saturée également par un anion acceptable du point de vue physiologique, et éventuellement aussi de leurs sels, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde un complexe du platine de formule I' dans lequel R-^ à R^ ainsi que X ont les significations qui leur ont été données, éventuellement en présence d'un composé HX, p-uis éventuellement, dans le produit réactionnel ainsi obtenu, on échange un ou plusieurs des radicaux X contre d'autres anions acceptables du point de vue physiologique et/ou éventuellement on transforme des composés obtenus en leurs sels avec des anions ou des cations acceptables du point de vue physiologique.

4. Médicaments qui contiennent un composé

de formule générale I' ou I" ainsi que des excipients et/ou des diluants ou adjuvants usuels.

5. Procédé pour fabriquer un médicament,

procédé caractérisé en ce qu'on travaille un composé de formule générale I' ou I" avec des excipients ou des diluants ou d'autres adjuvants pharmaceutiques usuels de manière à le mettre sous la forme d'une composition pharmaceutique ou on le met sous une forme utilisable en thérapeutique .

6. Application de composés de formule générale I' ou I" à la fabrication de médicaments.

•s?

Complexes de bis-(aminométhyl)-1,2 cyclobutane-platines

ABREGE DESCRIPTIF

Complexes de bis-(aminométhyl)-1,2 cyclobutane-platines répondant à l'une ou à l'autre des formules I' et I" :

CH2 - nhr5

ch2 - nhr6

'Pt et dans lesquelles R^ , R^> R^ j R^; et représentent chacun H ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle éventuellement substitué et X représente l'équivalent d'un anion acceptable du point de vue physiologique ou X repré-

y sente une molécule d'eau, auquel cas la charge positive de l'atome de platine est saturée également par un anion acceptable du point de vue physiologique.

Ces complexes exercent une ativité antitumorale. _»

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Florence PÉCHERAL

Conseil en Propriété Industrielle 27, Boulevard des Moulins MC - 98000 MONTE CARLO