MC2010A1 - Pyrroles substitues - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des pyrroles substitués. Plus particulièrement, l'invention concerne des pyrroles substitués de formule générale où

b r! représente un hydrogène, alcoyle, aryle, aral-

coyle, hydroxyalcoyle, haloalcoyle, amino-alcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylamino-alcoyle, trialcoylaminoalcoyle, aminoalcoyl-aminoalcoyle, azidoalcoyle, acylaminoalcoyle, 'lu acylthioalcoyle, alcoylsulfonylaminoalcoyle,

arylsulfonylaminoalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle, alcoylsulfonyloxy-

alcoyle, alcoylcarbonyloxyalcoyle, cyanoalcoyle amidinoalcoyle, isothiocyanatoalcoyle, glu-copyranosyl, carboxyalcoyle, alcoxycarbonyl-alcoyle, aminocarbonylalcoyle, hydroxyalcoyl-thioalcoyle/ mercaptoalcoylthioalcoyle, aryl-thioalcoyle ou carboxyalcoylthioalcoyle ou un groupe de formule

V

II

"(CH2)n"W"Het

~(CH2)n_T~C_Z

(a)

(b)

0

II

-^CH2)n"NH"C"Im °*

NH

II

-(CH2)n"NH_C"Ar

(c)

(d)

représente un groupe hétérocyclyle, représente NH, S ou une liaison, représente NH ou S,

représente 0, S, NH, NNO2' NCN ou CHNO2,

3

Z représente un alcoylthio, amino, monoalcoyl-

amino ou dialcoylamino,

Im représente 1-imidazolyle,

Ar représente aryle, et

5 n vaut de 2 à 6 ;

r2 représente un hydrogène, alcoyle, aralcoyle,

alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle, haloalcoyle, aminoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoyl aminoalcoyle, acylaminoalcoyle, alcoylsulfonyl

1 u aminoalcoyle, arylsulfonylaminoalcoyle, mercap toalcoyle, alcoylthioalcoyle, carboxyalcoyle, alcoxycarbonylalcoyle, aminocarbonylalcoyle, alcoylthio ou alcoylsulfinyle;

représente un groupe aromatique carbocyclique 'i 5 ou hétérocyclique ;

R^, r5, r6 et r7 représentent chacun indépendamment un hydrogène, halogène, alcoyle, hydroxy, al-coxy, aryloxy, haloalcoyle, nitro, amino, acyl amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alcoyl-2u thio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle ;

et l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente 0, S, (H,OH) ou (H,H) ;

avec cette précision que R^ a une signification différente de l'hydrogène lorsque R^ représente un hydrogène,

2 5 R^ représente un 3-indolyle ou 6-hydroxy-3-indolyle,

R^ , r5 et R? représentent chacun un hydrogène, R® représente un hydrogène ou un hydroxy et X et Y représentent tous les deux 0 lorsque R^ représente un hydrogène, R^ représente un 3-indolyle, R^, R^, R® et R^ représen-3U tent chacun un nydrogène, X représente (H,H) et Y représente 0 ; ainsi que les sels pharmaceutiquement accepta

4

bles de composés acides de formule I avec des bases et de composés basiques de formule I avec des acides.

L'invention a pour objets les composés définis plus haut en tant que tels et en tant que substan-5 ces thérapeutiquement actives ; un procédé pour leur préparation, les médicaments contenant lesdits composés et la préparation de ces médicaments ; et l'utilisation desdits composés pour combattre ou prévenir les maladies, en particulier les maladies inflammatoires, 1U immunologiques, bronchopulmonaires et cardiovasculaires, ou pour préparer un médicament contre les maladies inflammatoires, immunologiques, bronchopulmonaires et cardiovasculaires.

Tel qu'utilisé ici, le terme "alcoyle", seul 'i 5 ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant un maximum de 7, de pré-férérence un maximum de 4, atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, t-butyle et pentyle. Comme exemples de groupes 20 alcoxy, on peut citer méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro-poxy, butoxy et t-butoxy. Un groupe haloalcoyle peut porter un ou plusieurs atomes d'halogène, et comme exemples de tels groupes, on peut citer chlorométhyle et trifluorométhyle. La fraction acyle d'un groupe 25 acylamino, acylaminoalcoyle ou acylthioalcoyle dérive d'un acide alcanolique contenant un maximum de 7, de préférence un maximum de 4 atomes de carbone (p. ex. acétyle, propionyle, ou butyryle) ou d'un acide carboxylique aromatique (p. ex. benzoyle). Le terme 3U "aryle" seul ou dans des combinaisons telles qu'arylsulf onylaminoalcoyle, arylthioalcoyle ou aralcoyle,

désigne un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs, de préférence de 1 à 3, substituants, et comme exemples, on peut citer halogène, alcoyle, hydroxy, benzyloxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino et cyano. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Le groupe hétérocyclyle dénoté par Het peut être un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, saturé, partiellement saturé ou aromatique, qui peut éventuellement porter un noyau benzène condensé et qui peut être non substitué ou substitué, par exemple avec un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle ou lorsque le groupe hétérocyclyle est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote aromatique, l'atome d'azote peut porter un groupe oxyde. Comme exemples de tels groupes hétéro-cyclyles, on peut citer imidazolyle, imidazolinyle, thiazolinyle, pyridyle et pyrimidinyle.

Le groupe aromatique carbocyclique dénoté par r3 peut être un groupe monocyclique ou polycyclique, de préférence un groupe monocyclique ou bicyclique, c'est-à-dire phényle ou naphtyle, qui peut être non substitué ou substitué, par exemple avec un ou plusieurs, de préférence de 1 à 3, substituants choisis entre halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, monoaicoylamino, dialcoylamino, alcoylthio, alcoylsulfinylé et alcoylsulfonyle. Comme exemples de groupes aromatiques carbocycliques dénotés

6

par r3, on peut citer phényle, 2-, 3- ou 4-chlorophé-nyle, 3-bromophényle, 2- ou 3-méthylphényle, 2,5-dimé-thylphényle, 4-méthoxyphényle, 2- ou 3-trifluorométhyl phényle, 2-, 3- ou 4-nitrophényle, 3-ou 4-aminophényle 5 4-méthylthiophényle, 4-méthylsulfinylphényle, 4-méthyl sulfonylphényle et 1- ou 2-naphtyle.

Le groupe aromatique hétérocyclique dénoté par r3 peut être un groupe aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut éventuellement porter un 10 noyau benzène condensé et qui peut être non substitué ou substitué, par exemple avec 1 ou plusieurs, de pré férence de 1 à 3, substituants choisis entre halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, acylamino, mono- ou dialcoylamino, alcoylthio, alcoyl-15 sulfinyle et alcoylsulfonyle ou lorsque le groupe aro matique hétérocyclique est un 3-indolyle, ce peut être un groupe de formule

25

où R1', R2', R4', R5', r6' et R7' ont l'une quelconque des valeurs accordées à R1, R2, R4, R5, R6 et R7 3CJ dans la formule I.

Comme exemples de groupes aromatiques hétéro-cycliques dénotés par , on peut citer 2- ou 3-thiény-le, 3-benzothiényle, l-méthyl-2-pyrrolyle, 1-benzimidi-dazolyle, 3-indolylef 1- ou 2-méthyl-3-indolyle, 1-métho-xyméthyl-3-indolyle, 1-(1-méthoxyéthyl)-3-indolyle, 1-(2-hydroxypropyl)-3-indolyle, 1-(4-hydroxybutyl)-3-indolyle, 1-[1-(2-hydroxyéthylthio)éthylJ-3-indolyle, 1-(1-phénylthioéthyl)-3-indolyle, 1-[1-(carboxyméthyl-thio)éthyl]-3-indolyle et l-benzyl-3-indolyle.

Dans la formule I ci-dessus, représente de préférence un alcoyle, aminoalcoyle, isothiocyanato-alcoyle ou un groupe de formule (b) où T représente S, V représente NH, et Z représente un amino ou bien où T représente NH, V représente NH ou NNO2 et Z représente un amino. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, R^ représente un méthyle, 3-aminopro-pyle, 3-isothiocyanatopropyle ou un groupe de formule (b) qui vient d'être mentionné où n vaut 3. De préférence, R2 représente un hydrogène. R^ représente de préférence un phényle qui est monosubstitué par un halogène, en particulier chlore ou brome, un alcoyle, en particulier méthyle, un alcoxy, en particulier métho-xy, un haloalcoyle, en particulier trifluorométhyle, un nitro, amino, un alcoylthio, en particulier méthyl-thio, un alcoylsulfinyle, en particulier méthylsulfi-nyle, ou un alcoylsulfonyle, en particulier méthyl-sulfonyle, ou un groupe de formule (i) ci-dessus, en particulier un groupe dans lequel R^' représente méthyle, méthoxyméthyle, 1-méthoxyéthyle, 2-hydroxypro-pyle, 4-hydroxybutyle, l-(2-hydroxyéthylthio)éthyle,

8

l-(2-mercaptoéthylthio)éthyle, 1-phénylthioéthyle ou l-(carboxyméthylthio)éthyle, en particulier méthyle, et R21, R41, r5', r6' et R7' représentent chacun un hydrogène. De préférence, R4, R^, R® et R7 représentent chacun un hydrogène.

Il est donc évident que les composés de formule I particulièrement préférés sont ceux où R^ représente un méthyle, 3-aminopropyle, 3-isothiocyanato-propyle, ou un groupe de formule (b) où T représente S, V représente NH, Z représente un amino et n vaut 3, ou bien où T représente NH, V représente NH ou NNO2, Z représente un amino et n vaut 3, R2 représente un hydrogène, R^ représente un phényle qui est monosubsti-tués par chlore, brome, méthyl, méthoxy, trifluorométhy-le, nitro, amino, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle ou un groupe de formule (i) ci-dessus où R^- ' représente un méthyle, et R21, R4', R^', R^ 1 et R7' représentent chacun un hydrogène et R4, R^, R®, et R7 représentent chacun un hydrogène.

Comme composés de formule I ci-dessus particulièrement préférés, on peut citer

3-(2-chlorophényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(2-nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

3,4-bis(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione et 3- [ 1- ( 3-aminopropyl ) -3-rindolyl ] -4- ( l-méthyl-3-indolyl ) -lH-pyrrole-2,5-dione,

3-[1-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,3-dione,

3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-notroguanidino)pro-pyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione et

9

11)

15

3-[1-(3-isothiocyanatopropyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione.

On prépare les composés de formule I ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de composés acides de formule I avec des bases et de composés de formule I basiques avec des acides selon l'invention (a) pour préparer un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale

11

20

25

3(J

OÙ R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7

ont la signification donnée plus haut,

avec de l'ammoniaque sous pression ou avec de l'hexa-méthyldisilazane et du méthanol, ou

(b) pour préparer un composé de formule I où R^ représente un hydrogène et X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale

,4

111

MgHal

10

où R2> R4, r5, r6 et R7 ont la signification donnée plus haut et Hal représente un halogène,

avec un composé de formule générale

5 H

10

où r8 a la même signification que R3 ci-dessus ou représente un brome,

ou

(c) pour préparer un composé de formule I où R3 repré-15 sente un 1-benzimidazolyle et X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale

30 où Rl, R2, R5, R®, et R7 ont la signification donnée plus haut,

11

avec un dérivé de métal alcalin du benzimidazole,

ou

(d) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente S, en faisant réagir un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0 avec un agent de sulfura-tion, ou

(e) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente (H,OH), en réduisant un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0 avec un hydrure métallique complexe, ou

(f) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente (H,H), en hydrogénant de façon catalytique un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente (H,OH), ou

(g) pour préparer un composé de formule I où r! représente un alcoyle, aralcoyle, alcoxyalcoyle ou hydroxy-alcoyle, en effectuant une N-substitution appropriée sur un composé de formule I où R-*- représente un hydrogène, et

(h) si on le désire, en modifiant fonctionnellement un substituant réactif présent dans un composé de formule I obtenu et

(i) également si on le désire en transformant un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base ou en transformant un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec un acide.

On conduit commodément la réaction d'un composé de formule II avec de l'ammoniaque sous pression

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selon le mode de réalisation (a) du procédé en utilisant de l'ammoniaque (de préférence de l'ammoniaque à 33%) et en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau comme le diméthylformamide (DMF), etc. La réaction est de préférence conduite à une température élevée, par exemple à une température située dans un intervalle d'environ 100 à 150°C. En général, la réaction est terminée au bout d'environ h heure à 5 heures.

La réaction d'un composé de formule II avec de 11hexaméthyldisilazane et du méthanol, également selon le mode de réalisation (a) du procédé, est conduite commodément dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (p. ex. chloroforme, tétrachlorure de carbone ou chlorobenzène) ou un hydrocarbure aromatique (p. ex. benzène, toluène ou un xylène) et à une température élevée (p. ex. une température comprise entre environ 40 et 110°C).

La réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV selon le mode de réalisation (b) du procédé peut se faire de façon connue pour les réactions de Grignard ; par exemple, dans un solvant organique inerte, p. ex. l'un des hydrocarbures aromatiques cités ci-dessus et à une température comprise entre les environs de la température ambiante-et la température de reflux du mélange réactionnel. En général, la réaction prend de plusieurs heures (p. ex. 18 heures) à quelques jours (p. ex. 5 jours). Il est commode de préparer les composés de formule III in situ à partir d'indole ou d'un indole substitué de façon appropriée et d'un halogénure d'alcoylemagnésium approprié comme le bromure ou 1'iodure de méthylmagné-

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sium, de façon connue. Le symbole Hal dans les composés de formule III représente de préférence le brome ou l'iode. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule IV où R® représente un brome, on obtient un composé de formule I substitué de façon symétrique, c'est-à-dire un composés où R3 représente un groupe de formule (i) ci-dessus où r!', R2', R4', R^1, r6' et R7' ont les mêmes significations que, respectivement, , R2, R4, R^, r6 et R7 dans le composé de formule III.

On peut utiliser des procédés classiques lors qu'on effectue la réaction d'un composé de formule V avec un dérivé de métal alcalin du benzimidazole selon le mode de réalisation (c) du procédé. La réaction est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme le DMF. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas critique, mais on préfère une température élevée (p. ex. environ 45 à 95°C). Le dérivé de métal alcalin, de préférence de sodium, est de préférence préparé in situ en traitant du benzimidazole avec une base de métal alcalin appropriée, comme un hydrure de métal alcalin (p. ex. l'hydrure de sodium).

La sulfuration selon le mode de réalisation (d) du procédé s'effectue commodément en utilisant du pentasulfure de phosphore, le réactif de Lawesson [2,4-bis(4-méthoxyphényl)-1,2-dithioxo-l,3,2,4-dithia-phosphétane ; Bull. Soc. Chim. Belg. 87 (1978)

229-238] ou le réactif de Davy f2,4-bis(méthylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphétane; Sulfur Lett. 1983, 1, 1967]. Cette réaction est commodément conduite dans

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un solvant organique inerte comme un éther aliphatique ou cyclique (p. ex. diméthoxyéthane) ou un hydrocarbure aromatique qui peut être halogène (p. ex. benzène, toluène ou chlorobenzène) et à une température éle-5 vée, en particulier à la température de reflux du mé

lange réactionnel.

La réduction selon le mode de réalisation (e) du procédé peut s'effectuer de façon connue en tant que telle. On utilise de préférence un hydrure de métal 10 alcalin-aluminium, comme l'hydrure de lithium-alumi nium comme hydrure métallique complexe, bien qu'on puisse également utiliser d'autres hydrures, comme l'hydrure de diisobutylaluminium et le dihydro-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium. Les solvants orga-15 niques inertes appropriés dans lesquels on peut effec tuer cette réduction comprennent les éthers aliphati-ques et cycliques comme le diéthyléther ou le tétra-hydrofuranne (THF) et les hydrocarbures comme l'hexane, le benzène et le toluène. Cette réduction s'effectue 20 commodément aux environs de la température ambiante.

On peut employer des procédés classiques pour réaliser l'hydrogénation catalytique selon le mode de réalisation (f) du procédé. Ainsi, on peut conduire l'hydrogénation catalytique en présence d'un cataly-2 5 seur en métal noble comme un catalyseur de palladium ou de platine, p. ex. le palladium/charbon (Pd/C), et d'un solvant organique inerte comme un alcanol (p; ex. méthanol ou éthanol). Cette hydrogénation catalytique est commodément conduite aux environs de la 30 température ambiante et à la pression atmosphérique.

La N-substitution d'un composé de formule I

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dans lequel représente un hydrogène selon le mode de réalisation (g) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus pour la N^-substitution des in-doles. Par exemple, on peut introduire un groupe hy-5 droxyalcoyle R^ dans un composé de formule I où R1

représente un hydrogène en transformant tout d'abord ledit composé en un dérivé de métal alcalin (p. ex. un dérivé de sodium), par exemple en utilisant un hydrure de métal alcalin (p. ex. hydrure de sodium), 1U puis en traitant ce dérivé avec un agent donnant un groupe hydroxyalcoyle (p. ex. un oxyde d'alcoylène comme l'oxyde de propylène). Là encore, par exemple, on peut introduire un groupe alcoxyalcoyle R^ en traitant un composé de formule I dans lequel R^ re-'15 présente un hydrogène avec un aldéhyde-dialcoyl-acétal approprié en présence d'un acide (p. ex.

l'acide p-toluènesulfonique) à une température élevée. En outre, par exemple, on peut faire réagir un composé de formule I dans lequel R^ représente un hydrogè-20 ne avec un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle en présence d'une base pour donner un composé de formule I où R 1 représente un alcoyle ou un aralcoyle.

Un substituant réactif présent dans un composé de formule I peut être fonctionnellement,modi-25 fié, si on le désire, selon le mode de réalisation (h) du procédé. Toutes les modifications peuvent être effectuées selon des procédés connus en tant que tels. Par exemple, on peut réduire un groupe nitro en un groupe amino puis alcoyler ou acyler ce dernier de 30 façon appropriée. De même, un groupe aminoalcoyle peut être alcoylé, acylé ou sulfoné de façon appropriée.

lî

16

Là encore, par exemple, un groupe alcoylthio ou un groupe alcoylthioalcoyle peut être oxydé en un groupe alcoylsulfinyle ou un groupe alcoylsulfinyl-alcoyle, respectivement, et ce dernier peut être oxy-5 dé plus avant en un groupe alcoylsulfonyle ou alcoyl sulf onylalcoyle, respectivement. Un groupe alcoxycar-bonylalcoyle peut être saponifié en un groupe carboxy-alcoyle et ce dernier peut être amidé ou estérifié de façon appropriée. Un groupe alcoxyalcoyle peut être 10 transformé en un groupe alcoylthioalcoyle ou arylthio-

alcoyle au moyen d'un alcanethiol ou thiophénol approprié. Un groupe azidoalcoyle peut être transformé par hydrogénation catalytique en un groupe aminoalcoyle et ce dernier peut être soumis à un certain nombre de 15 modifications. Par exemple, le groupe aminoalcoyle peut être transformé en utilisant du 1,1'-thiocarbo-nyldiimidazole en un groupe isothiocyanatoalcoyle. Là encore, par exemple, un groupe aminoalcoyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la fraction alcoyle 20 peut être transformé en un groupe de formule (a) ci-dessus dans lequel W représente NH par réaction avec un dérivé réactif d'un composés hétérocyclique approprié ou en un groupe de formule (b) ci-dessus dans lequel (i) T représente NH, V représente NH et Z repré-25 sente un amino en utilisant la 3,5-diméthyl-pyrazole-1-carboxamidine, (ii) T représente NH, V représente NNC>2 et Z représente un amino en utilisant le 3,5-diméthyl-N2-nitro-l-pyrazole-l-carboxamide, (iii) T représente NH, V représente NCN et Z représente un al-30 coylthio en utilisant un dialcoyle N-cyanodithioimino-carbonate ou (iv) T représente NH, V représente CHNO2

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et Z représente un alcoylthio en utilisant un 1,1-bis(alcoylthio)-2-nitroéthylène. Cependant, là encore, par exemple, on peut transformer un groupe aminoalcoyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la fraction alcoyle en un groupe de formule (c) ci-dessus par réaction avec du 1,1'-carbonyldiimidazole ou en un groupe de formule (d) ci-dessus par réaction avec un benzimidate approprié. La transformation d'un groupe de formule (b) où T représente NH, V représente NCN ou CHNO2 et Z représente un alcoylthio en un groupe correspondant de formule (b) où Z représente un amino ou un mono- ou dialcoylamino peut s'effectuer au moyen d'ammoniaque ou d'une mono- ou dialcoylamine, respectivement. Un groupe isothiocyanatoalcoyle peut être transformé en un groupe de formule (b) où T représente NH, V représente S et Z représente un amino par traitement avec de l'ammoniaque. Un groupe alcoylcar-bonyloxyalcoyle peut être saponifié en un groupe hy-droxyalcoyle et ce dernier peut être transformé de façon connue en un groupe haloalcoyle ou en un groupe alcoylsulfonyloxyalcoyle. Un groupe hydroxyalcoyle peut également être transformé en un groupe aminoalcoylami-noalcoyle par traitement avec de l'anhydride trifluoro-méthanesulfonique suivi par réaction avec un diamino-alcane approprié. Un groupe hydroxyalcoyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans la fraction alcoyle peut être traité tout d'abord avec de l'anhydride tri-fluorométhanesulfonique puis avec un composé hétérocyclique approprié (p. ex. pyridine) pour obtenir un groupe de formule (a) où W représente une liaison. Un groupe alcoylsulfonyloxyalcoyle peut être soumis à un

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certain nombre de transformations, par exemple on peut le transformer en un groupe mono- di- ou trialcoylaminoalcoyle au moyen d'une mono- di- ou trialcoylamine, respectivement ; en un groupe cyanoalcoyle en utilisant un cyanure de métal alcalin, en un groupe alcoylthioalcoyle en utilisant un alcanethiolate de métal alcalin ou en un groupe acylthioalcoyle en utilisant un thiolacylate de métal alcalin. Un groupe alcoylsulfo-nyloxy(alcoyle en C2~Cç) peut également être transformé au moyen de thiourée en un groupe de formule (b) ci-dessus, où T représente S, V représente NH et Z représente un amino en utilisant de la thiourée. La transformation d'un groupe cyanoalcoyle en un groupe amidinoalcoyle au moyen d'ammoniaque, la transformation d'un groupe acylthioalcoyle en un groupe mercap-toalcoyle par traitement avec de l'ammoniaque ainsi que la transformation d'un groupe arylebenzyloxy-sub-stitué en un groupe arylehydroxysubstitué par hydro-génolyse peuvent être mentionnées comme autres exemples de modifications de substituants que l'on peut effectuer. En outre, on peut transformer un groupe de formule (c) en un groupe de formule (b) où T représente NH, V représente 0 et Z représente un amino en utilisant de l'ammoniaque alcoolique. On appréciera que les modifications qui précèdent ne sont données qu'à titre d'exemple et que d'autres modifications auxquelles peuvent procéder les spécialistes sont également possibles.

La transformation d'un composé acide de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable selon le mode de réalisation (i) du procédé peut s'effec

tuer par traitement avec une base appropriée de façon connue. Les sels appropriés sont ceux qui dérivent non seulement de bases inorganiques, p. ex. les sels de sodium, potassium ou calcium, mais également de bases organiques comme 11 éthylèriediamine, la monoéthanola-mine ou la diéthanolamine. La transformation d'un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable peut s'effectuer par traitement avec un acide approprié de façon connue. Les sels appropriés sont ceux qui dérivent non seulement d'acides inorganiques, p. ex. les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates ou sulfates, mais aussi d'acides organiques, p. ex. acétates, citrates, fumarates, tartrates, maléates, métha-nesulfonates, ou p-toluènesulfonates.

On peut préparer les produits de départ de formule II en faisant réagir un composé de formule générale

R

4

0

R

R

1

VI

avec un composé de formule générale

HOOC-CH2-R3

VII

où à R7 ont la signification donnée ci-dessus ,

20

et, si on le désire, en une modification fonctionnelle sur un substituant réactif présent dans un composé de formule II obtenu, de la même manière qu'il est dit plus haut en liaison avec la midification fonctionnel-5 le d'un substituant réactif présent dans un composé de formule I.

La réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII s'effectue de préférence en présence d'un agent liant d'acides, commodément d'une 10 aminé tertiaire comme une trialcoylamine (p. ex. tri-éthylamine ou diisopropyléthylamine), et dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aliphatique halogéné.

On peut préparer les composés de formule VI 15 en faisant réagir un composé de formule générale

20 , JLs. il I VIII

où Rl à R7 ont la signification donnée plus haut,

avec du chlorure d'oxalyle, commodément dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aliphatique halogéné, à une température allant d'environ 0°C à la température de reflux du solvant. On peut faire réagir le composé de formule VI résultant in situ avec le composé de formule VII ou on peut l'isoler et le purifier

21

avant la réaction avec le composé de formule VII.

Comme il a été dit plus haut, il est commode de préparer les composés de formule III à partir d'in-dole ou d'un indole substitué de façon appropriée, c'est-à-dire à partir d'un composé de formule VIII où r! est un hydrogène, et d'un halogénure d'alcoylemagnésium approprié comme le bromure ou l'iodure d'éthyl-magnésium de façon connue, par exemple en traitant une solution du composé de formule VIII dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique avec une solution éthérée de l'halogénure d'alcoylemagnésium aux environs de la température ambiante.

On peut préparer les composés de formule IV où r8 a la même signification que R3 ci-dessus en bro-mant un composé de formule générale

H

où R3 a la signification donnée ci-dessus. On peut préparer les composés de formule V (ou ceux de formule IV où R^ est un groupe de formule (i) ci-dessus) en faisant réagir un composé de formule III ci-dessus avec du dibromomaléimide, c'est-à-dire le composé de formule IV, où R^ est le brome.

La bromuration d'un composé de formule IX peut s'effectuer commodément en utilisant du brome élémentaire en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte, p. ex. un éther aliphatique. La bromuration

22

est conduite de préférence à une température élevée, p. ex. 100-120°C où l'on n'utilise pas de solvant et à la température de reflux du mélange où l'on utilise un solvant.

La réaction d'un composé de formule III avec du dibromomaléimide peut s'effectuer de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison avec le mode de réalisation (b) du procédé.

Les pyrroles de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des inhibiteurs de la protéine kinase ; ils inhibent les processus cellulaires, par exemple la prolifération cellulaire, et peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir les maladies, p. ex. les maladies inflammatoires, comme l'arthrite, les maladies immunitaires, en liaison avec les greffes d'organes et également en oncologie. Ils inhibent l'infection des cellules par le virus de 1'immunodéficience humaine et sont donc utiles dans le traitement du SIDA. Ils inhibent également la contraction des muscles lisses et peuvent donc être utilisés contre les maladies cardiovasculaires et bronchopulmonaires. En outre, ils sont également utiles dans le traitement de l'asthme.

On peut mettre en évidence l'activité des présents composés dans l'inhibition de la protéine kinase C au moyen du système d'essai de dosage in vitro décrit p. ex. dans BBRC 19 (1979) 1218.

Les chiffres de CI50 dans le tableau ci-dessous représentent la concentration de composé expérimental qui réduit de 50% 1'invorporation, induite par la pro

23

téine kinase, de 32P à partir de |y-32P|ATP dans l'his-tone.

Tableau

COMPOSE

CI50

3-[1-(2-Carbamoylethyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrcole-2,5-dione

3-(5-Amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l--méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-d ione

3-(l-Methyl-3-indolyl)-4-(3-(methyl-phenyl)-lH-pyccole-2,5-dione

3-[l-[3-(Amidinothio)pcopyl]-3-indolylj--4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyr cole-2,5--dione

3-(l-Methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2--nitroguanid ino)propy1)-3-indolylJ-1H--pyrrole-2,5-dione

3-[l(3-Isothiocyanatopcopyl)-3-indolyl]-

-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyccole-2,5-

-dione

0,5 uM 0,6 uM 1,0 uM

0,010 uM

0,02 5 uM

0,008 uM

Les pyrroles de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques, qui

24

peuvent être administrées oralement, p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure ou molle, solutions, émulsions ou suspensions. On peut également les administrer par voie rectale,(p. ex. sous forme de suppositoires) ou paren-térale (p. ex. sous forme de solutions injectables).

Pour préparer des préparations pharmaceutiques, on peut formuler ces composés avec des supports inorganiques ou organiques thérapeutiquement inertes. On peut utiliser le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stérique ou ses sels comme supports pour les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure. Les supports appropriés pour les capsules de gélatine molle sont les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides ou liquides. Selon la nature de la substance active, on peut cependant ne pas avoir besoin de support de façon générale dans le cas de capsules de gélatine molle. Les supports appropriés pour la préparation de solutions et de sirops sont l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose. Les supports appropriés pour les solutions injectables sont l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine et les huiles végétales. Les supports appropriés pour lès suppositoires sont les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses et les polyols semi-liquides.

Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des agents de conservation, des agents solubilisants, des agents stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents adoucissants, des agents colorants, des agents de sapidi

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té, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Comme il a été dit ci-dessus, les pyrroles de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir les maladies, en particulier les maladies inflammatoires, immunolo-giques, bronchopulmonaires et cardiovasculaires. La posologie peut varier dans de larges limites et est naturellement à ajuster aux besoins individuels dans chaque cas particulier. En général, dans le cas d'une administration orale à des adultes, une posologie quotidienne d'environ 5 à 500 mg doit convenir, bien que la limite supérieure puisse être dépassée lorsque ceci se révèle expédient. La posologie quotidienne peut être administrée en une seule dose ou en doses fractionnées.

Les exemples suivants précisent 1'invention : Exemple 1

On traite 0,4 g de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-5-nitro-3-indolyl)furanne-2,5-dione avec 3 ml de DMF et 20 ml d'ammoniaque à "3% et on chauffe à 140°C pendant 3 heures On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau et on sèche pour donner 0,29 g de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-5-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 282-284°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 0,7 g de chlorure de l-méthyl-5-nitro-indole-3-glyoxylyle dans 20 ml de dichlorométhane avec

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0,85 ml de triéthylamine et 0,5 g d'acide 1-méthylindol-

3-yl-acétique. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 16 heures, puis on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans l'éther de pétrole pour donner 0,42 g de furannedione, Pf 220-221°C.

Exemple 2

On traite 56 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-naphtyl)furanne-2,5-dione avec 5 ml de DMF et 5 ml d'ammoniaque à 33% et on chauffe le mélange à 130°C pendant 5 heures. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on sèche pour donner 53 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-naphtyl)-lH-pyrro-le-2,5-dione, Pf. 258-260°C.

.On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

A 1,1g de chlorure de l-méthylindole-3-glyoxy-lyle dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,65 ml de triéthylamine suivie par une solution de 0,93 g d'acide 1-naphtylacétique dans 20 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant 16 heures, on concentre le mélange et on purifie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane pour donner 295 mg de furannedione, Pf 217-219°C.

Exemple 3

On traite 0,30 g de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-

4-(3-méthylphényl)furanne-2,5-dione avec 8 ml de DMF et 60 ml d'ammoniaque aqueux à 33% et on chauffe à 150°C pendant 5 heures, puis on laisse refroidir. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on sèche pour donner 162 mg de 3 —(1 —

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méthyl-3-indolyl)-4-(3-méthylphényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 243°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 1,5 g de chlorure de 1-méthylindole

3-glyoxylyle dans 30 ml de dichlorométhane à 0°C avec 2,17 ml de triéthylamine et 1,02 g d'acide 3-méthylphé nylacétique. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant la nuit. On ajoute de la silice et on fait évaporer le solvant.

On purifie la silice et les produits adsorbés sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 1% dans l'éther de pétrole pour donner 307 mg de furannedione, Pf. 158 160 °C.

Exemple 4

On traite 160 mg de 3-(l-benzothiophén-3-yl)-

4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione avec 2,5 ml de DMF et 20 ml d'ammoniaque aqueux à 33% et on chauffe le mélange à 140°C pendant 5 heures. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau et on sèche. On purifie le solide sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans l'éther de pétro le pour donner 20 mg de 3-(l-benzothiophén-3-yl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 250-255°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 1,0 g de chlorure de 1-méthylindole' 3-glyoxylyle dans 20 ml de dichlorométhane avec 1,6 ml de triéthylamine et une solution de de 0,87 g d'acide l-benzothiophèn-3-yl-acétique dans le dichlorométhane. Après avoir laissé reposer à la température ambiante

28

pendant 16 heures, on concentre le mélange et on chro-matographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans l'hexane pour donner 0,33 g de furannedione, Pf. 165°C.

Exemple 5

On traite 0,28 g de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(3-thiényl)furanne-2,5-dione avec 10 ml de DMF et 40 ml d'ammoniaque à 33%. On chauffe le mélange à 140°C pendant 4 heures. On verse la solution refroidie dans 150 ml d'eau et on sépare par filtration le précipité résultant et on sèche pour donner 0,15 g de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(3-thiényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 211-212°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 1,1 g de chlorure de 1-méthylindole-3-glyoxylyle dans 10 ml de dichlorométhane avec 1,65ml de triéthylamine et une solution de 0,71 g d'acide 3-thiophènacétique dans le dichlorométhane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 2 heures, on concentre le mélange et on purifie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane pour donner 0,42 g de furannedione, Pf. 162-164°C.

Exemple 6

On traite 0,17 g de 3-(5-amino-l-méthyl-3-indo-lyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione avec 4 ml de DMF et 30 ml d'ammoniaque à 33% et on chauffe le mélange à 140°C pendant 4 heures. On filtre la solution refroidie et on lave le résidu avec de l'eau pour donner 0,08 g de 3-(5-amino-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 254-256°C.

29

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On hydrogène 0,2 g de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-5-nitro-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 50 ml de THF sur 0,2 g de Pd/C à 10% pendant 23 heures. On filtre le mélange et on fait évaporer le solvant pour donner 0,17 g de furannedione, Pf 230-134°C.

Exemple 7

On traite 0,050 g du produit de l'exemple 6 avec 10 ml d'anhydride acétique à la température ambiante pendant 1 heure. On fait évaporer l'excès d'anhydride acétique pour donner 0,039 g de 3-(5-acé-tamido-l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione, Pf. 276-279°C.

Exemple 8

On traite 0,058 g de 3-(5-hydroxy-l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione avec 1,5 ml de DMF et 1 ml d'ammoniaque à 33% et on chauffe le mélange à 140°C pendant 3 heures. On retire le solvant de la solution refroidie et on triture le résidu avec de l'eau. On sépare par filtration le solide résultant et on sèche pour donner 0,018 g de 3-(5-hydroxy-l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-IH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 284-287°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 7,85 g de chlorure de 5-méthoxy-l-méthylindole-3-glyoxylyle dans 100 ml de dichlorométhane avec 10,8 ml de triéthylamine suivis par 5,86 g d'acide l-méthylindol-3-ylacétique. Au bout

30

de 16 heures, on concentre le mélange et on chromato-graphie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 1% dans le dichlorométhane.

On traite 0,10 g de la 3-(5-méthoxy-l-méthyl-5 3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione obte nue (Pf. 234-237°C) avec 3 ml de pyridine et 0,40 g de chlorhydrate de pyridine et on chauffe le mélange à 220°C pendant 3 heures. On répartit le mélange entre le dichlorométhane et l'eau et on lave la phase 10 organique avec de 1'eau puis avec de 1'acide chlorhy-

drique 0,5M. On sèche la phase organique et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 1% dans le dichlorométhane. On obtient 0,058 g de furannedione, Pf. 128-132°C. 1 5 Exemple 9

On chauffe une solution de 800 mg de 3-(l-mé-thyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-2-pyrrolyl)furanne-2,5-dione dans 6 ml de DMF et 50 ml d'ammoniaque à 33% à 130°C pendant 3 heures. On sépare le précipité par filtration 20 et on sèche pour donner 400 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-

4-(l-méthyl-2-pyrrolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 248-250°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

25 A 6,4 g de chlorure de l-méthylindole-3-glyoxy-

lyle dans 120 ml de dichlorométhane et 8,0 ml de tri-éthylamine, on ajoute 4,0 g d'acide 1-méthylpyrrole-2-acétique sous une atmosphère d'azote. Après avoir agité pendant 16 heures, on fait évaporer le solvant. 30 On purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acé

tate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour donner 8 00 mg de furannedione, Pf. 163-165°C.

1

31

Exemple 10

On ajoute 1,4 ml d'acétaldéhyde diméthylacétal et 10 mg d'acide p-toluènesulfonique à une solution de 250 mg de 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione dans 40 ml de chloroforme. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 18 heures sous azote. On fait évaporer la solution obtenue et on purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). La recristallisation à partir du chlo-roforme/hexane donne 165 mg de 3,4-bis[1-(1-méthoxy-éthyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 222-224°C.

Exemple 11

On ajoute 220 mg de thiophénol et une goutte d'acide chlorhydrique concentré à une solution de 150 mg du produit de l'exemple 10 dans 40 ml de dichlorométhane. On agite la solution sous azote pendant 2 heures. On fait évaporer le solvant et on recristallise le résidu à partir du diéthyléther/hexane pour donner 190 mg de 3,4-bis[1-phénylthioéthyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 102-105°C.

Exemple 12

On traite une solution de 4,12 g de 2-méthyl-indole dans 75 ms de benzène avec 9,2 ml d'une solution 3M d'iodure de méthylmagnésium dans le diéthyl-éther et on agite la solution résultante sous azote pendant h heure. On ajoute 2,0 g de dibromomaléimide et on chauffe le mélange au reflux pendant 14 heures. On fait s'évaporer le mélange refroidi, on dissout dans 200 ml de dichlorométhane et on acidifie avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2M. On sépare la couche organique, on la lave avec 100 ml d'eau, on sèche et on

32

fait évaporer. On triture le résidu avec du dichlorométhane et on recristallise le solide obtenu à partir de l'acétone/eau pour donner 1,1 g de 3,4-bis(2-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 311-313°C.

Exemple 13

On ajoute 20 ml d'une solution IM de LiAlH4 dans le diéthyléther à une solution de 1,0 g de 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione dans 140 ml de THF On agite le mélange pendant 18 heures sous azote. On refroidit le mélange à 0°C, on l'éteint avec 50 ml d'eau, puis on l'acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2M et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 5-10% dans le dichlorométhane. On triture le premier produit élué avec de l'acétate d'éthy-le/hexane pour donner 175 mg de 3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-one, Pf. 290-293°C (décomposition). On cris tallise le second produit élué à partir de l'acétate d'éthyle/chloroforme pour donner 4 90 mg de 5-hydroxy-3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-one, Pf supérieur à 250°C (décomposition).

On prépare le produit de départ pyrroledione comme suit :

On traite une solution de 18,72 g d'indole dans 240 ml de benzène avec 48 ml d'une solution 3M d'iodure de méthylmagnésium dans le diéthyléther et on agite sous azote pendant h heure. On ajoute 10,2 g de dibromomaléimide et on chauffe le mélange au reflux

33

pendant 65 heures, on refroidit puis on fait évaporer. On répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique 2M et on sépare par filtration la matière insoluble. On sépare l'extrait de dichlorométhane et on sèche et on fait évaporer le solvant et on purifie le produit sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole pour donner 6,0 g de pyrro-ledione, pf. 252-253°C après précipitation à partir du méthanol/eau.

Exemple 14

On ajoute 820 mg de réactif de Lawesson à une solution de 330 mg de 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione dans 50 ml de diméthoxyéthane et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On ajoute alors 410 mg de réactif de Lawesson et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 1 heure. On fait évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:4). La recristallisation à partir du diéthyléther/hexane donne 30 mg de 5-thioxo-3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-one, pf. 254-257°C.

Exemple 15

On ajoute 260 mg d'une dispersion à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à une splution de 295 mg de benzimidazole dans 10 ml de DMF et on agite le mélange sous azote pendant h heure. On ajoute 582 mg de 3-bromo-4-(3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione et on chauffe le mélange à 50°C pendant 18 heures. On ajoute une solution de 767 mg de benzimidazole et 260 mg d'hydrure de sodium dans 10 ml de DMF et on chauffe le mélange à 90°C pendant 18 heures sous azo-

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te. On fait évaporer le solvant et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique 2M. On purifie le précipité sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole. La recristalli-b sation à partir de l'acétate d'éthyle donne 25 mg de

3-(1-benzimidazolyl)-4-(3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 310-320°C.

On prépare la pyrroledione de départ comme suit :

10 On traite une solution de 2,34 g d'indole dans

25 ml de benzène avec 14,4 ml d'une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans le diéthyléther. On agite la solution sous azote pendant h heure puis on l'ajoute à une solution de 5,12 g de dibromomaméimide dans 15 75 ml de benzène. On agite le mélange pendant 18 heures, on fait évaporer et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique 2M. On sépare le précipité par filtration et on le triture avec du diéthyléther pour donner 1,8 g de la matière dési-20 rée, Pf 204-205°C, après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole.

Exemple 16

On chauffe une solution de 804 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[l-méthyl-2-(méthylthio)-3-indolyl]furan-25 ne-2,5-dione dans 12 ml de DMF et 50 ml d'ammoniaque à 33% à 130°C pendant 2 heures. On sépare le produit par filtration et on sèche pour donner 675 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[(l-méthyl-2-(méthylthio)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 281-283°C. 30 On prépare la furannedione de départ comme suit :

35

On ajoute 1,40 g de chlorure d'oxylyle à une solution de 1,77 g de l-méthyl-2-méthylthioindole dans 45 ml de dichlorométhane à 0°C. On laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on fait évaporer le solvant. A une solution du produit dans le dichlorométhane on ajoute 2,02 g de triéthyl-amine et 1,89 g d'acide l-méthylindol-3-ylatétique sous azote. Après avoir agité pendant 18 heures, on fait évaporer le solvant. On purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane pour donner 1,32 g de la furanne-2,5-dione, Pf 230-232°C,

après recristallisation à partir du dichlorométhane/ hexane.

Exemple 17

On ajoute 270 mg d'acide m-chloroperbenzoï-que à une solution agitée de 500 mg du produit de l'exemple 16 dans 250 ml de dichlorométhane à 0°C. On agite la solution à 0°C pendant 1 heure, puis on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la solution. On triture le résidu avec du méthanol pour donner 505 mg de 3-(l-mé-thyl-3-indolyl)-4-[l-méthyl-2-(méthylsulfinyl)-3-indolyl1 lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 300°C.

Exemple 18

On traite une solution de 4,9 g d'indole dans 50 ml de benzène avec 19 ml d'une solution 3M d'iodure de méthylmagnésium dans le diéthyléther et on agite sous azote pendant 15 minutes. On ajoute 3,5 g de 3-bromo-4-phényl-lH-pyrrole-2,5-dione et on agite le mélange pendant 18 heures. On fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans 250 ml de dichlorométhane

36

et 50 ml d'acide chlorhydrique 2M. On lave les extraits organiques avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole. La trituration avec du dichlorométhane et la recristallisation à partir du méthanol donnent 1,40 g de 3-(3-indolyl)-4-phényl-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 256°C.

On prépare la pyrroledione de départ comme suit :

On chauffe 5,0 g de phénylsuccinimide à 100°C et on ajoute goutte à goutte 3,1 ml de brome. On accroît alors la température à 120°C pendant 15 minutes. Après refroidissement, on ajoute 25 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes avant de séparer le produit par filtration. La recristallisation à partir de 1'éthanol/eau donne 3,55 g du produit désiré, Pf 181°C.

Exemple 19

A une suspension de 105 mg d'indole dans 20 ml de benzène, on ajoute 0,6 ml d'une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans le diéthyléther sous azote. On agite le mélange pendant h heure. On ajoute 100 mg de 3-bromo-4-(5-méthoxy-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 jours. Après refroidissement, on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique 2M. On lave à l'eau les extraits organiques, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 1% dans le dichlorométhane puis avec du méthanol à 50%/acide trifluoracétique à 0,1%/eau sur Spherisorb pour donner 3 mg de 3-(3-in-

37

dolyl)-4-(5-méthoxy-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 280°C.

On prépare le produit de départ 3-bromo-4-(5-méthoxy-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-pyrroldione comme 5 suit :

On ajoute 4,0 ml d'une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans le diéthyléther à une solution de 2,00 g de 5-méthoxyindole dans 25 ml de benzène sous azote. On agite la solution résultante 10 pendant h heure. Après addition de 0,87 g de di-

bromaléimide, on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on fait évaporer le solvant et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique 2M. On lave les ex-15 traits organiques avec de l'eau, on sèche et on fait

évaporer. On purifie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 5% dans le dichlorométhane, et de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour donner 100 mg de la pyrroledione, Pf. 225°C (décomposition). 20 Exemple 20

On ajoute 1,4 ml d'une solution 3M d'iodure de méthylmagnésium dans le diéthyléther à une solution de 300 mg d'indole dans 20 ml de benzène sous azote. Après avoir agité à la température ambiante 25 pendant 10 minutes, on ajoute 300 mg de 3-bromo-4-(4-

nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 4 jours. Après refroidissement, on fait évaporer la solution et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'aci-30 de chlorhydrique 2M. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On purifie

38

le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane et du méthanol à 1% dans le dichlorométhane puis avec du méthanol à 20%/eau sur Hypersil pour donner 3 mg de 3-(3-indolyl)-4-(4-nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 125°C (décomposition).

On prépare le produit de départ pyrroledione comme suit :

A une solution de 2,33 g de p-nitrophényl-succinimide dans 150 ml de diéthyléther, on ajoute 1,2 ml de brome. On chauffe la solution au reflux pendant 4 jours, tout en ajoutant encore 1,2 ml de brome après le premier jour et encore après le second jour. Après refroidissement, on lave le mélange avec du thiosulfate de sodium saturé et avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu sur gel de silice avec du diéthyléther/éther de pétrole. La recristallisation à partir du toluène donne 350 g de la pyrroledione, Pf. 165°C.

Exemple 21

On chauffe à 100°C pendant 2 heures une solution de 200 mg de 2-[1-(3-acétoxypropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 1 ml de DMF et 2 ml d'ammoniaque à 33%. On ajoute 50 ml d'eau et on sépare par filtration le solide résultant, on sèche et on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 85 mg de 2-[1-(3-hydroxypropyl)-3-indolyl ]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 185-187 °C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On ajoute 367 yl de chlorure d'oxalyle à une

39

solution de 868 mg de 1-(3-acétoxypropyl)indole dans 10 ml de dichlorométhane à 0°C. On agite la solution pendant 3 heures puis on fait évaporer le solvant. On dissout le résidu dans le dichlorométhane et on ajoute de la triéthylamine et 756 mg d'acide 1-méthylindol-3-ylacétique sous azote. Après avoir évaporé pendant 18 heures, on fait évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 290 mg de la furannedione, pf. 94-96°C.

Exemple 22

On chauffe à 100°C pendant 3/4 d'heure une solution de 200 mg de 3-[1-(2-méthoxycarbonyléthyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 1 ml de DMF et 2 ml d'ammoniaque à 33%. On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle à la solution refroidie et on sépare la phase organique et on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on fait évaporer le solvant. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole donne 40 mg de 3-[1-(2-carbamoyléthyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,3-dione, Pf. 243-247°C.

On prépare le. produit de départ furannedione comme suit :

On agite _une solution de 622 pi de chlorure d'oxalyle et 1,5 g de 1-[2-(méthoxycarbonyl)éthyl]indole dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C pendant 10 minutes puis à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on fait évaporer le solvant. On dissout

40

le résidu dans le dichlorométhane et on ajoute 2,03 ml de triéthylamine et 1,4 g d'acide l-méthylindol-3-ylacétique sous azote. Après avoir agité pendant 18 heures, on fait évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/

éther de pétrole donne 590 mg de la furannedione, Pf. 150-152 °C.

Exemple 23

On chauffe à 100°C pendant 1 heure une solution de 150 mg de 3-[1-(2-carboxyéthyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 1 ml de DMF et 2 ml d'ammoniaque à 33%. On fait évaporer la solution refroidie et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole pour donner 90 mg de 3-11-(2-carboxyéthyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 256-258°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On chauffe reflux une solution de 200 mg de 3-[1-(2-méthoxy-carbonyléthyl)-3-indolyl]-4-(1-mé-thyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 4 ml d'éthanol avec 180 mg de KOH. On fait évaporer le solvant et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2M et on extrait avec du dichlorométhane. On sépare la phase organique, on sèche et on fait évaporer. On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour donner 170 mg de la furannedione, Pf. 222-224°C.

41

Exemple 24

On chauffe au reflux pendant 4 heures avec 10 mg d'acide p-toluènesulfonique une solution de 40 mg du produit de l'exemple 23 dans 5 ml de méthanol. On fait évaporer le solvant et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 25 mg de 3-[1-(2-méthoxycarbonyléthyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 209-211°C.

Exemple 25

On chauffe à 140°C pendant 4 heures une solution de 2,50 g de 3-[1-(3-azidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 13 ml de DMF et 18 ml d'ammoniaque à 33%. On sépare le produit par filtration du mélange refroidi pour donner 2,27 g de 3-[1-(3-azidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indo-lyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 222-224°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

a) à une solution de 23,4 g d'indole dans 200 ml de DMF, refroidi à 10°C, on ajoute 22,4 g d'hydroxyde de potassium et 101 g de 1,3-dibromopropa-ne. On agite le mélange sous azote pendant 3 jours.

On sépare par filtration le solide formé et on fait évaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du diéthyléther à 5% dans l'éther de pétrole pour donner 14,7 g de 1-(3-bromopropyl)in-dole.

b) On ajoute 4,2 ml de chlorure d'oxalyle à une solution de 11,75 g de 1-(3-bromopropyl)indole dans 125 ml de dichlorométhane à 0°C. On agite la solution

42

à la température ambiante pendant 2 heures puis on fait évaporer le solvant. On dissout le résidu dans le dichlorométhane et on le traite avec 17,15 ml de diiso-propyléthylamine et 0,45 g d'acide l-méthylindol-3-5 ylacétique sous azote. Après avoir agité pendant 3 jours on fait évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 5,09 g de 3-[1-(3-bromopropyl)-3-indolyl]-10 4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione, Pf. 168-170°C.

c) On agite une solution de 2,8 g du produit de b) dans 50 ml de DMF à la température ambiante pendant 2 heures, puis à 60°C pendant 2 heures avec 1,25 g d'azide de sodium. On fait évaporer le solvant et on 15 répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau.

On lave à l'eau la phase organique, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 2,5 g de la furannedione désirée, Pf. 154-156 °C.

20 Exemple 26

a) On hydrogène une solution de 1,9 g du produit de l'exemple 25 dans 300 ml d'acétate d'éthyle sur 190 mg de Pd/C à 10% pendant 3 jours. On filtre la solution et on concentre le filtrat par évapora-25 tion. On sépare par filtration le précipité résultant et on sèche pour donner 1,57 g de 3-I1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 195-197 °C.

b) On absorbe 1,3 g du produit de a) dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on le traite avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate

30

Q

43

d'éthyle jusqu'à ce qu'on n'observe plus de précipité. On agite le mélange pendant 2 heures puis on filtre pour donner 1,5 g de chlorhydrate de 3-[1-(3-aminopro-pyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 215-220°C.

Exemple 27

On ajoute 40 mg d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à une solution de 327 mg de 3,4-bis-(3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione dans 5 ml de DMF à 0°C sous azote. Au bout d'% heure on refroidit le mélange à -20°C et on ajoute 108 mg de chlorure de triméthylsilyle. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à 0°C et on y ajoute encore 80 mg d'hydrure de sodium. Au bout d'% heure à 0°C, on ajoute 116 mg d'oxyde de propylène et on agite le mélange pendant la nuit. On ajoute 5 ml d'eau et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique et on fait évaporer. On purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole. La recristallisation à partir du diéthyléther/éther de pétrole donne 30 mg de 3,4-bis[1-(2-hydroxypropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 133-135°C.

Exemple 28

On prépare 2,4-bis(l-méthoxyméthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,3-dione, Pf 178-182°C de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10.

Exemple 29

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 11, on prépare :

3,4-bis[1-[1-(1-hydroxyéthylthio)éthyl]-3-indolyl ] -lH-pyrrole-2 , 5-dione, Pf 191-194°C ;

44

3,4-bis[1-[1-(2-mercaptoéthylthio)éthyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 97-99°C ; et

3,4-bis[1-[1-(carboxyméthylthio)éthyl]-3-indolyl] -lH-pyrrole-2, 3-dione, Pf. 111-114°C.

Exemple 30

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 16, on prépare :

3,4-bis(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,6-dione, Pf. 355°C ;

3-(4-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 288-290°C ;

3-(l-méthyl-5-méthylthio-3-indolyl)-4-(1-mé-thyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 260°C ;

3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 267°C ;

3-(7-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 255°C ;

3,4-bis(l-benzyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 108°C ; et

4-(5-chloro-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, de Pf. 270-271°C.

Exemple 31

On prépare 3-(l-méthyl-5-méthylsulfinyl-3-indo-lyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dipne, Pf. 292°C de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 17.

Exemple 32

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, on prépare :

3-[1-(4-hydroxybutyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 185-188°C ;

45

3-(l-alpha-D-glucopyranosyl-3-indolyl)—4—(1— méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 210-215°C

3,4-bis[1-(4-hydroxybutyl-3-indolyl)]-lH-pyr-role-2,5-dione, Pf. 192-193°C ; et

3-[1-(5-hydroxypentyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl

3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 179-181°C.

Exemple 33

On prépare 3-11-(4-carbamoylbutyl)-3-indolyl]

4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 247 -249°C de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 22.

Exemple 34

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 23, on prépare :

3-[1-(3-carboxypropyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl 3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 238-240°C ; et

3-I1-(4-carboxybutyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-

3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 234-238°C.

Exemple 35

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 24, on prépare :

3-[1-[3-(méthoxycarbonylpropyl]-3-indolyl]-

4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 208-210°C ; et

3-[1-[4-(méthoxycarbonyl)butyl]-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 138-140°C.

Exemple 36

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 25, on prépare :

3-[1-(4-azidobutyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-

46

3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 196-198°C ; et

3-[1-(5-azidopentyl)-3-indolyl1-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, pf. 170-172°C.

Exemple 37

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare :

3-(1-Benzyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-

-pyrrole-2,5-dione, Pf. 261-262°C;

3-(5-méthoxy-l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-

-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 240-245°C;

3-(5-benzyloxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-

-indoly1)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 215-218°C;

3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-7-nitro-3-indolyi-

-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 264-266°C;

3-(l-raéthyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-6-nitro-3-indoly;-

-UI-pyrrole-2,5-dione, Pf. 285-287°C;

3-(l-me'thyl-3-indolyl)-4-(1.5-diméthyl-3-indolyl)-lh-

-pycrole-2,5-dione, Pf. 283-285°C;

3-(l,7-dimethyl-3-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-ih-

-pyrcole-2,5-dione, pf. >300°C;

3-(6-chloro-l-raéthyl-3-indolyl)-4-(l-me'thyl-3-indolyI-

-lH-pycrole-2,5-dione, Pf. 280-282°C:

3-(l-raéthyl-3-indolylï-4-(l-me'thyl-4-nitro-3-indolyl-

-lH-pyrrole-2, 5-'d ione, Pf. 315-316°C;

3-(1,4-diraéthyl-3-indolyl)-4-(1-methy1-3-indolyl)-lh-

-pyrrole-2,5-dione, Pf. 292-293°C.

Exemple 38

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 3, on prépare :

3-(l-Methyl-3-indolyl)-4-phényl-lH-pycrole-2,5-dione, . 243°C (décomposition);

3- (4-méthoxyphe'nyl) -4- (1-méthyl-3- indolyl )-lH-pyrrôle

47

-2,5-dione, Pf. 262°C;

3-(4-chlocophényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrcole--2,5-dione, Pf. .268-270°C;

3-(1-méthyl-3-indolyl)-4-[4- (méthylthio)phényl ]-lH-

5 -pyccole-2,5-dione, Pf' 266-267°c;

3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(2-nitrophényl)-lH-pyrrôle-^ dione, Pf» 230-231°C;

3-(4-aminophényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyccole--2,5-dione, Pf. 297°c;

10 3 -(i-méthyl-3-indolyl)-4-(3-ni tcophényl)-1H-pyccole-<>,b-

-dione, Pf. 248*0;

3-(3-chlocophényl)-4-(l-méthy1-3-indolyl)-IH-pycco:e--2,5-dione, Pf. 224-225°C;

3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(2-methyIphényl)-IH-pycco:e-

15 -2,5-dione, Pf. 245-247°C;

3- (3-bcomophényl)-4-(l-méthy1-3-indolyl)-lH-pycco le--2,5-dione, Pf. 219-220°C;

3- (2,5-diméthyIphényl)-4-(l-methyl-3 -indoly1)-!H--pyccole-2,5-dione, Pf. 262-263°C;

20

Exemple 39

On prépare 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(2-naphtyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 289°C, (décomposition) de manière à ce qui est décrit dans l'exemple 2.

2 5 Exemple 4 0

On prépare 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(2-thiényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 244-246° C de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5.

Exemple 41

30 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6, on prépare :

3- (7-Ami no-l-méthy 1-3 - indo ly 1 )-4-(l-me'thyl-3-indolyL)-

0

48

-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. >300°C;

3-(6-araino-l-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl -lH-pyrrole-2,5-dione, Pf.. 264-267°C; et

3-(3-aminophenyl)-4-(1-methy1-3-indolyl)-UI-pycro le-2,5-5 -dione, Pf. 259°C.

Exemple 42

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7, on prépare :

3-(7-acétamido-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-10 3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. > 300°C ; et

3-(6-acétamido-l-méthyl-3-indolyl)-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, pf > 300°C.

Exemple 43

De manière analogue à ce qui est décrit dans 15 l'exemple 17, on prépare :

3-(1-méthyl-3-indolyl)-4-[4-(méthylsulfonyl) phényl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 265°C ; et

3-(l-méthy1-3-indolyl)-4-I4-(méthylsulfinyl) phénylJ-lH-pyrrole-2,5-dione, pf. 256-258°C. 20 Exemple 44

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare :

3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(1,2-diméthyl-3-indo-lyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 305-306°C ; et , 25 3-(l-méthyl-2-indolyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-

lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. > 300°C.

Exemple 45

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 3, on prépare : 30 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(2,3-diméthylphényl)-

lH-pyrrole-2,5-dione, Pf* 275-276°C ;

49

3-(3,5-dichlorophényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 297-200°C ;

3-(2,3,6-trichlorophényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl) lH-pyrrole-2,5-dione, pf. 306-309°C ; et

3-(2,6-dichlorphényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 285-286°C.

Exemple 46

On agite à 40°C pendant 1 heure puis à 110°C pendant 1 heure un mélange, 163 mg de 3-(1-indolyl)-4—(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione, 2,6 g d'hexa-méthyldisilazane, 0,6 g de méthanol et 50 ml de toluène. On fait évaporer le mélange et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10%

dans le dichlorométhane pour donner 75 mg de 3-(l-indo-lyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 235-236 °C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 876 mg d'acide indol-l-ylacétique dans 50 ml de dichlorométhane, tout d'abord avec 1,65 ml de diisopropyléthylamine, puis avec une solution de 1,10 g de chlorure de l-méthylindole-3-glyoxylyle dans 50 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 3 heures puis on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlo-rométhané pour donner 430 mg de la furannedione, Pf. 164-166 °C.

Exemple 47

On prépare la 3-(3-benzofuranyl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 183-185°C de ma-

50

nière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 46.

Exemple 48

On traite 200 mg de produit de l'exemple 26b) dans 10 ml de DMF avec une solution de 85 mg de 1,1'-5 thiocarbonyldiimidazole dans 2 ml de THF et on agite le mélange pendant 16 heures. On fait alors évaporer les solvants et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour donner 129 mg de 3-[1-(3-isothiocyanatopropyl)-1 0 3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

Pf. 219-221°C.

Exemple 4 9

On traite une solution de 100 mg du produit de l'exemple 26b) dans 10 ml de DMF avec une solution 15 de 40 mg de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 2 ml de THF. On agite le mélange pendant 16 heures. On fait évaporer les solvants et on chromatographie les résidus sur gel de silice avec du chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (60:18:2:3) pour donner 90 mg de 3 —[1 — 20 [3-(1-imidazolylcarboxamido)propyl]-3-indolyl]—4—(1—

méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 145-148°C.

Exemple 50

On ajoute une suspension de 500 mg de produit de l'exemple 26b) dans 100 ml d'éthanol à un,mélange 25 de 116 mg de carbonate de sodium et 177 mg de dimé-

thyl N-cyanodithioiminocarbonate. Au bout de 16 heures on ajoute encore 160 mg de diméthyl N-cyanodithioiminocarbonate et on continue d'agiter pendant 2 jours. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le 30 résidu sur gel de silice avec tout d'abord du dichlo-

C

51

rométhane puis de l'acétate d'éthyle pour donner 120 mg de 3-[1-1(3-cyano-2-méthylisothiouréido)-propyl]-3-indolyl ]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 236-238°C.

Exemple 51

On traite une solution de 200 mg du produit de l'exemple 26a) dans 10 ml de DMF avec une solution de 83 mg de 1,1-bis(méthylthio)-2-nitroéthylène dans 10 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange à 85°C pendant 3 jours. L'évaporation du solvant et la chromatographie du résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane donne 154 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-[1-[3-[[1-(méthylthio)-2-nitro-vinyl]amino]propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 144-146 °C.

Exemple 52

On traite une solution de 175 mg du produit de l'exemple 49 dans 10 ml de DMF avec 10 ml d'ammoniaque éthanolique. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on fait évaporer les solvants. On cristallise les résidus à partir de l'éthanol pour donner un solide que l'on purifie sur gel de silice avec du méthanol à 1 à 20% dans le dichlorométhane pour donner 43 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-(3-uréidopropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 248-250°C.

Exemple 53

On traite une solution de 150 mg de 3,5-diméthy lpyrazole-l-carboxamidine nitrate dans 10 ml d'étha nol avec 200 mg du produit de l'exemple 26a) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu

52

sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/

acide acétique/eau (60:18:2:3) pour donner 53 mg de 3-[1-(3-guanidinopropyl)-3-indolylJ-4-(l-méthyl-3-in-dolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione nitrate, Pf. 179-1S1°C.

Exemple 54

On traite une solution de 0,411 g de 3—[1—(3— acétoxypropyl)-3-indolyl]-4-(2-nitrophényl)furanne-2,5-dione dans 50 ml de chloroforme avec un mélange de 1,53 g de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane et 0,3 g de méthanol et on chauffe le mélange à 60°C pendant une heure. On ajoute encore 1,53 g d1hexaméthyldisi-lazane puis encore 0,3 g de méthanol et on continue de chauffer pendant la nuit avant d'ajouter encore 1,53 g d1hexaméthyldisilazane et 0,3 g de méthanol. On chauffe le mélange pendant encore 1 heure. On enlève les solvants à pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour donner 130 mg de 3 —[1 — (3-acétoxypropyl)-3-indolyl]-4-(2-nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 77-78°C.

On prépare le produit de départ furanne dione comme suit :

On ajoute 3,2 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 5,0 g de 1-(3-acétoxypropyl)indole dans 100 ml de dichlorométhane à 0°C. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures avant de le faire évaporer. On traite le solide obtenu avec du dichlorométhane et 5,5 g de triéthylamine suivis par 3,9 g d'acide 2-nitrophényl-acétique. On agite le mélange pendant 16 heures puis on fait évaporer les solvants. On chromatographie le

53

résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle pour donner la furannedione désirée.

Exemple 55

On ajoute une solution de 40 mg d'hydroxyde 5 de sodium dans 5 ml d'éthanol à une solution de 400 mg du produit de l'exemple 54 dans 10 ml d'éthanol. Après avoir agité pendant 3 heures, on enlève le solvant à pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichloro-10 méthane pour donner 190 mg de 3-[1-(3-hydroxypropyl)-

3-indolyl]-4-(2-nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 193-195°C.

Exemple 56

On traite une solution de 128 mg du produit 15 de l'exemple 51 dans 30 ml d'éthanol avec 10 ml d'une solution saturée d'ammoniaque dans l'éthanol et on chauffe le mélange à 80°C pendant 3 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% 20 dans le dichlorométhane pour donner 39 mg de 3 —[1—[3 —

(l-amino-2-notrovinylamino)propyl]-3-indolylJ-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 206-209°C (décomposition) .

Exemple 57

25 On traite une suspension de 100 mg du produit de l'exemple 48 dans 10 ml d'éthanol avec 4 ml de DMF puis avec 10 ml d'une solution saturée d'ammoniaque dans l'éthanol. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on fait éva-30 porer le solvant. On cristallise le résidu à partir de l'éthanol pour donner 18 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-

1

54

4-[1-(3-thiouréidopropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, pf. 166-168°C (décomposition).

Exemple 58

On ajoute 190 mg d'anhydride méthanosulfonique à une solution de 399 mg de produit de l'exemple 21 et 1 ml de pyridine dans 40 ml de dichlorométhane. Au bout de 2 heures, on ajoute encore 4 0 mg d'anhydride méthanesulfonique et 1 ml de pyridine et on continue d'agiter pendant 16 heures. On lave le mélange avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation à partir de l'acétate d1éthyle/hexane donne 350 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(méthylsulfo-nyloxy)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 202-204 °C.

Exemple 59

On ajoute 7 mg d'une dispersion à 80% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à une solution refroidie de 23 mg de 2-mercaptoimidazole dans 10 ml de DMF. On agite le mélange pendant h heure tout en refroidissant. On ajoute 100 mg du produit de l'exemple 58 et on agite le mélange pendant 2 heures tout en refroidissant. On laisse alors le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit. On enlève les solvants à pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour donner 20 mg de 3-[1-[3-(2-imidazolylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 130-132 °C.

55

Exemple 60

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 59, à partir de 27 mg de 2-mercaptothiazoli ne et 100 mg du produit de l'exemple 58, on obtient 18 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-thiazolin-2-ylthio)-propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 170-173 °C.

Exemple 61

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 59, à partir de 25 mg de 2-mercaptopyrimidi-ne et 100 mg de produit de l'exemple 58, on obtient 45 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-pyrimidinyl thio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 125-127 °C.

Exemple 62

A une solution de méthoxyde de sodium, préparée à partir de 51 mg de sodium et 20 ml de méthanol, on ajoute 315 mg de 2-mercaptopyridine-N-oxyde et 200 mg du produit de l'exemple 58. On chauffe le mélange à 55°C pendant 16 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave le solide obtenu avec de l'hydroxyde de sodium 2N puis avec de l'eau. La chromatographie sur gel de silice avec du méthanol à 1% dans le dichlorométhane donne 49 mg de 2—[3—[3—[(1— méthyl-3-indolyl-2,5-dioxo-lH-pyrrole-4-yl]-1-indo-lyljpropylthio]pyridine 1-oxyde, Pf 165-167°C.

Exemple 63

On chauffe 100 mg du produit de l'exemple 50 avec 30 ml d'éthanol; 2 ml de DMP et 4 0 ml d'une solu

56

tion saturée d'ammoniaque dans l'éthanol à 100°C pendant 16 heures. On enlève les solvants à pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 1% dans le dichlorométhane pour donner 10 mg de 3-[l-[3-(2-cyanoguanidino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 168-170°C.

Exemple 64

On traite une solution de 100 mg de 3-11-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrro-le-2,5-dione acétate, contenant un équivalent supplémentaire d'acide acétique, dans 10 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) avec 35 mg de bicarbonate de sodium et 36 g de 2-chloro-3-nitropyridine. On chauffe le mélange à 60°C pendant 1 heure et à 100°C pendant 2 heures. On laisse refroidir la solution, on ajoute de l'eau et on sépare le précipité par filtration et on le chromatographie sur gel de silice avec du méthanol à 1 à 5% dans le dichlorométhane. On purifie plus avant le produit par cristallisation à partir de l'hexane/ acétate d'éthyle pour donner 60 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-E3-(3-nitro-2-pyridylamino)-propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 218-220°C.

Exemple 65

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 64, à partir de 100 mg du produit de l'exemple 26a) et 36 mg de 2-chloro-5-nitropyridine, on obtient 45 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-13-(5-ni-tro-2-pyridylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 245-247°C.

57

Exemple 66

On chauffe à 80°C pendant 2 heures un mélange de 100 mg de 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione acétate, contenant un équivalent supplémentaire d'acide acétique, 75 mg de 2-chloropyrimidine et 100 mg de carbonate de sodium dans 100 ml de DMSO. On ajoute 50 ml d'eau à la solution refroidie et on sépare le précipité par filtration et on le chromatographie sur gel de silice avec du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour donner 60 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-pyrimidinylamino)-propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 214-215°C.

Exemple 67

On traite une solution de 560 mg du produit de l'exemple 26a), contenant 2 équivalents d'acide acétique, dans 20 ml de DMF avec 180 mg de bicarbonate de sodium et 300 mg de chlorhydrate de méthyl-4-ben-zyloxybenzimidate à la température ambiante pendant 24 heures. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour donner 275 mg de chlorhydrate de 3-[1-[3-(4-benzyloxy-a-iminobenzyl-amino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione, Pf. 254-256°C.

On prépare le chlorhydrate de 4-benzyloxyben-zimidate utilisé ci-dessus comme suit :

On sature une solution de 560 mg de 4-benzyloxy-benzonitrile dans 16 ml de THF et 0,2 ml de méthanol, refroidi à 0°C, avec de l'acide chlorhydrique et on maintient à 4°C pendant 16 heures. On sépare le pré

58

cipité par filtration, on le lave avec du diéthyléther et on sèche pour donner 357 mg de chlorhydrate de méthyl-4-benzyloxybenzimidate, Pf. 179-180°C.

Exemple 68

On ajoute 93 mg d'anhydride méthanesulfonique à une solution de 0,46 mmole du produit de l'exemple 55 dans 25 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,5 ml de pyridine et on agite le mélange pendant h heure, et on le lave à l'eau, on sèche et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane donne 160 mg de 3-[1-[3-(méthylsulfonyloxy)propylJ-3-indolyl]-4-(2-nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 177-178°C.

Exemple 69

On ajoute 50 mg de thiourée à une solution, chauffée au reflux de 150 mg du produit de l'exemple 68 dans 15 ml d'éthanol. On chauffe le mélange pendant 1 heure puis on fait évaporer le solvant. On chro matographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 20% dans le dichlorométhane pour donner 10 mg de 3-[1-[3-(amidinothio)-propyl]-3-indolyl]-4-(2-nitro phényl)-lH-pyrrole-2,5-dione méthanesulfonate, Pf 164-165 °C.

Exemple 70

On traite 150 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-phényl-3-indolyl)furanne-2,5-dione avec 3 ml de DMF et 10 ml d'ammoniaque à 33% à 80°C pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle et on concentre. On cristallise le résidu à

59

partir de l'acétate d'éthyle/hexane pour donner 120 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(l-phényl-3-indolyl)-1H-pyrrole-2,5-dione, Pf. 135-137°C.

On prépare le produit de départ furannedione 5 comme suit :

On ajoute 0,7 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 1,0 g de 1-phénylindole dans 50 ml de dichlorométhane à 0°C. Après avoir chauffé à la température ambiante et agité pendant 16 heures, on enlè-10 ve le solvant à pression réduite. On traite la gomme obtenue avec 50 ml de dichlorométhane, 1,4 g de tri-éthylamine et 1,0 g d'acide l-méthylindol-3-ylacétique et on agite le mélange pendant 4 heures. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur 15 gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane pour donner 190 mg de furannedione, Pf. 94-96°C.

Exemple 71

On traite une solution de 50 mg du produit de l'exemple 50 dans 10 ml de DMF avec 4 ml d'une so-20 lution à 33% de de méthylamine dans l'éthanol. On agite le mélange pendant 16 heures puis on enlève les solvants à pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle pour donner 46 mg de 3-[1-[3-(2-cyano-3-méthylguanidino) 25 propyl]-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-

2,5-dione, Pf. 190-193°C.

Exemple 72

On traite 100 mg de produit de l'exemple 50 avec 10 ml d'éthanol, 10 ml de DMF et 20 ml de di-30 éthylamine aqueuse à 40% pendant 16 heures. On enlève les solvants à pression réduite et on chromatographie

60

le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10%

dans le dichlorométhane pour donner 53 mg de 3—[1—[3— (2-cyano-3,3-diméthylguanidino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 150-153°C. 5 Exemple 73

On traite une solution de 107 mg du produit de l'exemple 67 dans 30 ml d'éthanol avec 10 mg de Pd/C à 10% et on agite sous une atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures. On enlève le solvant à pression 10 réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 1 à 10% dans le dichlorométhane. On purifie le produit obtenu en le dissolvant dans le méthanol, en filtrant, en concentrant le filtrat, en triturant le résidu avec de l'acétate d'éthy-15 le, en filtrant et en séchant le résidu de filtration pour donner 22 mg de 3-11-[3-(4-hydroxy-a-iminobenzyla-mino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf >300°C.

Exemple 74

On chauffe ensemble au reflux pendant 24 heures 20 dans 5 ml d'éthanol 150 mg du produit de l'exemple 58

et 50 mg de 2-imidazolidinethione. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10 à 25% dans le dichlorométhane pour donner 50 mg de 3-[1-[3((2-imidazolin-2-2 5 ylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-méthy1-3-indolyl)-1H-

pyrrole-2,5-dione méthanesulfonate, Pf. 134-136°C.

Exemple 75

On chauffe ensemble au reflux dans 25 ml d'éthanol pendant 4 heures 0,5 g de 3-[1-(3-aminopropyl) -3(J 3-indolyl ] -4- ( l-méthyl-3-indolyl ) -lH-pyrrole-2 , 5-dione acétate, 110 mg de bicarbonate de sodium et 242 mg de

71

61

3,5-diméthyl-N2-nitro-l-pyrazole-l-carboxamidine. On enlève le solvant à pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du méthanol à 1 à 5% dans le dichlorométhane pour donner 500 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-nitroguanidion)pro pyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 368-270°C (décomposition).

Exemple 76

On ajoute 0,5 ml de pyridine et 115 mg de chlo rure de méthanesulfonyle à une solution de 50 mg du produit de l'exemple 26a) dans 35 ml de dichlorométhane On agite pendant la nuit la solution résultante. On ajoute alors 2 ml de pyridine et on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 8 heures. On lave le mélange réactionnel refroidi avec de l'acide chlorhydri que 2M, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la solution et on fait évaporer pour donner un solide que l'on recristallise à partir du dichlorométhane/diéthyléther/hexane. On obtient 40 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(méthylsulfo-namido)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 135-[38°C.

Exemple 77

On obtient 3 —[1—[3-(benzènesulfonamidojprà-pyl ]-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 125-128°C de manière à ce qui est décrit dans 1'exemple 76.

Exemple 78

On ajoute 30 yl de chlorure de benzoyle à une solution de 50 mg du produit de l'exemple 26a)

62

dans 40 ml de dichlorométhane. On ajoute alors 200 yl de pyridine et on agite le mélange pendant 5 heures. On lave alors le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2M et avec une solution saturée de bicarbonate de so-5 dium, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 45 mg de 3-[1-(3-benzamidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 138-140 °C.

1 o Exemple 79

On ajoute 102 mg d'anhydride acétique à une solution de 50 mg du produit de l'exemple 26a) dans 40 ml de dichlorométhane. On agite la solution résultante pendant 1 heure. On lave le mélange avec de l'aci-15 de chlorhydrique 2M et une solution saturée de bicar bonate de sodium, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir du dichlorométhane/

hexane donne 45 mg de 3-[1-(3-acétamidopropyl)-3-indo-lyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, 20 Pf. 132-136°C.

Exemple 8 0

On chauffe à 90°C pendant 1 heure un mélange de 300 mg du produit de l'exemple 58 et 2 ml d'une solution à 33% de diméthylamine dans l'éthanol.. On fait 25 évaporer le mélange, on dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on traite avec 10 ml d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On fait évaporer le solvant et on purifie le rési-30 du sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/ acide acétique/eau (60:18:2:3). La cristallisation à

63

partir du méthanol/acétate d'éthyle donne 40 mg de chlorhydrate de 3-[1-(3-(diméthylamino)propyl]-3-indolylJ-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 268-270 °C.

Exemple 81

On chauffe à 90°'C pendant 3 heures un mélange de 173 mg du produit de l'exemple 58 et 2 ml d'une solution à 33% de triméthylamine dans l'éthanol. On fait évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau (60:18:2:3). La trituration avec de l'acétate d'éthyle donne 75 mg de méthylsulfonate de triméthyl-[3-[3-[3-(l-méthyl-3-indolyl)-2,5-dioxo-3-pyrrolin-4-yl]-1-indolyl]propyl]ammonium, Pf. 180-185°C.

Exemple 82

On chauffe à 140°C pendant 4 heures une solution de 500 mg de 3-[1-C3-15t-butoxycarbonyl)-(méthyl) amino]propyl1-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-furanne-2,5-dione dans 1 ml de DMF et 2 ml d'ammoniaque à 33%. On fait évaporer le solvant et on absorbe le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration la matière insoluble et on ajoute au filtrat une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/méthanol/acide acétique/eau (60:18:2:3). La cristallisation à partir du méthanol/acétate d'éthyle donne 75 mg de chlorhydrate de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(méthylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 273-275°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

64

a) On traite 3 g de 1-(3-bromopropyl)indole avec une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol. On agite pendant 6 heures la solution résultante. On fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans

5 50 ml de dichlorométhane et on lave avec une solu tion saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on fait évaporer pour donner 2,30 g de 1-(3-méthylaminopropyl)indole.

b) On ajoute 2,67 g de di(t-butyl)dicarbonate et 1,24 g 10 de triéthylamine à une solution de 2,3 g de l-(3-mé-

thylaminopropyl)indole dans 40 ml de dichlorométhane à 0°C. Au bout de 4 heures, on lave le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner 3,68 g de 1—[3— 15 [(t-butoxycarbonyl)-(méthylamino]propyl]indole.

c) On ajoute 1,14 ml de chlorure d'oxalyle à une solution de 3,6 g du produit de b) dans 40 ml de diéthyléther à 0°C . On agite la solution résultante à 0°C pendant 1 heure, puis on fait évaporer le solvant. On

20 dissout le résidu dans 120 ml de dichlorométhane et on le traite avec 3,44 ml de triéthylamine et 2,36 g d'acide l-méthylindol-3-ylacétique. Après avoir agité à la température ambiante pendant 18 heures, on fait évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel 25 de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). L'évaporation des solvants donne 1,4 g de la furanedione désirée, Pf. 73-80°C.

Exemple 83

On ajoute 75 mg de chlorure de méthanesulfo-30 nyle à une solution de 170 mg du produit de l'exemple 21 dans 8 ml de pyridine. On agite la solution résultante pendant 4 heures, puis on fait évaporer le sol

65

vant. On purifie le résidu sur gel de silice avec de 11 acétate, d1éthyle/éther de pétrole (1:1). La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 40 mg de 3-[1-(3-chloropropyl)-3-indolyl]-4-(1-mé-thyle-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, pf. 254-256°C.

Exemple 84

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 26, on prépare :

Chlorhydrate de 2-[1-(2-aminoéthyl)-3-indolyl] 4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 245-247°C ;

Chlorhydrate de 3-[1-(4-aminobutyl)-3-indolyl] 4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 19 0-192°C ; et

3-[1-(5-aminopentyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 180-182°C.

Exemple 85

On chauffe à 160°C pendant 4 heures une solution de 1,6 g de 3-[1-(2-acétoxyéthyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione dans 4 ml de DMF et 8 avec 8 ml d'ammoniaque à 33%. On sépare le précipité par filtration et on le sèche pour donner 1,04 g de 3-[1-(2-hydroxyéthyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indo-lyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 250-252°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

a) on traite 11,7 g d'indole dans 500 ml de DMF avec 4 g d'hydrure de sodium dispersé dans l'eau minérale. Au bout d'une heure, on refroidit le mélange dans un bain glacé et on ajoute 10 ml d'éthylènoxyde. On lais

66

se le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On fait évaporer le solvant et on traite le résidu avec 50 ml d'eau et on neutralise avec de l'acide chlorhydrique 2M. On extrait le produit dans le dichlorométhane, on fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole pour donner 7,6 g de 1-(2-hydroxyéthyl)indole.

b) On traite une solution, refroidie avec de la glace, de 4,6 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-indole dans 10 ml de diéthyléther avec 1 ml de pyridine et 4 ml d'anhydride acétique. Au bout de 2 heures, on ajoute 50 ml d'eau, on extrait le mélange avec 100 ml de dichlorométhane et on sèche l'extrait de dichlorométhane. On fait évaporer le solvant pour donner 5,7 g de 1-(2-acétoxyéthyl) indole.

c) On ajoute 2,57 ml de chlorure d'oxalyle à une solution de 5,7 g de 1-(2-acétoxyéthyl)indole dans 70 ml de dichlorométhane à 0°C. On agite la solution résultante pendant 2 heures puis on fait évaporer le solvant. Au résidu, dissous dans 210 ml de dichlorométhane, on ajoute 7,7 ml de triéthylamine et 5,29 g d'acide 1-mé-thylindole-3-acétique sous une atmosphère d'azote.

Après avoir agité pendant 18 heures, on fait,évaporer le solvant et on purifie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 1,87 g de 3-[1-(2-acétoxyéthyl)-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)furanne-2,5-dione, Pf. 198-199°C.

Exemple 8 6

On traite 200 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-

67

4-(4-pyridyl)furanne-2,5-dione avec 5 ml de DMF et 5ml d'ammoniaque à 33%. On chauffe la solution résultante à 140°C pendant 17 heures. Après refroidissement, on dilue la suspension avec de l'eau. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'eau et on sèche pour donner 144 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(4-pyri dyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 332-334°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

On traite 5 g de l'acide 4-pyridyl-acétique et 3,72 g de diisopropyléthylamine dans 50 ml de dichlorométhane à 0°C tout d'abord avec 6,37 g de chlorure de 1-méthylindol-glyoxylyle dans 50 ml de dichlorométhane puis avec 7,5 g de diisopropyléthylamine. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on l'agite pendant 65 heures. On enlève le solvant à pression réduite et on absorbe le résidu dans le dichlorométhane et on chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les fractions contenant le produit. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 940 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)-furanne-2,5-dione Pf. 217-219°C.

Exemple 87

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 86, on prépare :

3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(3-pyridyl)-lH-pyrro-le-2,5-dione, Pf. 278-279°C ; et

3-(l-méthy1-3-indolyl)-4-(2-pyridyl)-lH-pyrro-le-2,5-dione, Pf. 242-244°C.

68

Exemple 88

On traite 135 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(3-pyrrolyl)furanne-2,5-dione avec 5 ml de DMF et 5 ml d'ammoniaque à 33%. On chauffe la solution à 140°C pendant 4 heures. On dilue la solution refroidie avec de l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de 1'acétate/hexane (1:1) suivie par une cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 50 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-(3-pyrrolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 240-241°C.

On prépare le produit de départ furannedione comme suit :

a) on traite 1 g d'acide 1-(benzènesulfonyl)-3-pyrro-lylacétique dans 25 ml de dichlorométhane à 0°C avec une solution de 837 mg de chlorure de 1-méthylindole-3-glyoxylyle dans 25 ml de dichlorométhane puis avec 975 mg de diisopropyléthylamine. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on l'agite pendant 22 heures. Après concentration et chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1) on obtient 540 mg de 3-[1—(benzènesulf onyl)-3-pyrrolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)furanne 2,5-dione.

b) On traite 255 mg du produit de a) dans 10 ml d'étha nol avec 2,5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2,5M. On laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 17 heures. Après dilution avec 10 ml d'eau,

on extrait le mélange avec du diéthyléther. On acidifie

69

la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle et on concentre pour donner 140 mg de la furannedione désirée, m/e 292 (M)+.

Exemple 89

On traite 1,455 g du produit de l'exemple 58 dans 45 ml d'éthanol avec 364 mg de thiourée et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'éthanol et du diéthyléther. On sèche le solide pour donner 1,33 g de 3-[1-[3-(ami-dinothio)propyl]-3-indolyl]—4—(l-méthyl-3-indolyl]-1H-pyrrole-2,5-dione méthanesulfonate, Pf. 236-238°C (décomposition).

Exemple 90

De manière analogue à ce qui est décrit dans 1'exemple 89, on prépare :

3-[1-[2-(amidinothio)éthyl]-3-indolyl]—4—(1— méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione méthanesulfonate, Pf. 238-240°C (décomposition) ;

3-[1-[4-(amidinothio)butyl]-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione méthanesulfonate, Pf. 150°C (décomposition) ; et

3-[1-[5-(amidinothio)pentyl]-3-indolyl]—4—(1— méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione méthanesulfonate, Pf. 130°C (décomposition).

Exemple 91

On traite 450 mg du produit de l'exemple 58 dans 20 ml de DMSO avec 116 mg de cyanure de sodium. On chauffe le mélange à 50°C pendant 8 heures, puis

70

on le refroidit et on le verse dans l'eau. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits. La concentration et la chromatographie sur gel de silice avec du toluène/acide acétique (9:1) don-5 nent un solide que l'on triture avec du diéthyléther,

que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. On obtient 69 mg de 3-[1-(3-cyanopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf 245-247°C.

Exemple 92

10 on prépare la 3-[1-(4-cyanobutyl)-3-indolyl]-

4-(l-méthyl-3-indolyl)TlH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 195-198°C de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 91.

Exemple 93

15 On traite 100 mg du produit de l'exemple 91

dans 20 ml d'éthanol avec du gaz chlorhydrique jusqu'à obtention d'une solution saturée. Au bout de 6 heures, on fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans 50 ml d'éthanol. On refroidit la so-20 lution à 0°C, on sature avec du gaz ammoniac puis on laisse se réchauffer à la température ambiante. Après avoir laissé reposer pendant 17 heures, on fait évaporer le solvant. On dissout le résidu dans l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lyophilise la 25 solution aqueuse pour donner 84 mg de chlorhydrage de 3-[1-(3-amidonopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indo-lyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 175-177°C.

Exemple 94

On traite 100 mg du produit de l'exemple 58 dans 10 ml de DMSOavec 120 mg de sel de sodium de 5-mercapto-l-méthyltétrazole. On chauffe la solution à

71

55°C pendant 6 heures, puis on refroidit et on verse dans l'eau. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane/acétate d'éthyle (4:1) donne 48 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(l-méthyl-5-tétrazolylthio)-propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 95-97°C.

Exemple 95

On traite 600 mg du produit de l'exemple 21 dans 60 ml de dichlorométhane avec 237 mg de pyridine. On ajoute le mélange à 5-10°C à une solution de 855 mg d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 15 ml de dichlorométhane. Au bout d'une heure à 5-10°C, on ajoute le mélange à 944 mg de 1,2-diaminoéthane dans 20 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes puis on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la solution de dichlorométhane et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du chloroforme/métha-nol/acide acétique/eau (60:18:2:3) donne une gomme que l'on dissout dans 50 ml d'éthanol. On traite la solution avec 25 ml d'acide chlorhydrique IM et on concentre. On triture le résidu avec du diéthyléther, on sépare par filtration et on sèche pour donner 221 mg de 3-[1-[3-(2-aminoéthylamino)propyl]-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 190-193°C.

Exemple 96

On traite 100 mg du produit de l'exemple 58 dans 5 ml de DMSO avec 30 mg de méthanethiolate de sodium. On agite la solution pendant 30 minutes puis

72

on dilue avec de l'eau. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on sèche pour donner 52 mg de 3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(méthylthio)propyl] -3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 222-224°C. 5 Exemple 97

On traite à 0°C 116 mg du produit de l'exemple 96 dans 5 ml de dichlorométhane avec 60 mg d'acide méthachloroperbenzoïque à 85% dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse la solution se réchauffer à la 10 température ambiante, puis on l'agite pendant 1 heure.

On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et on sèche. On concentre la solution et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane pour donner 84 mg de rac-3-(l-méthyl-3-indolyl)-4-[1-(3-mé-15 thylsulfinylpropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione,

Pf. 140 °C.

Exemple 98

On traite 90 mg du produit de l'exemple 97 dans 5 ml de dichlorométhane avec 60 mg d'acide métha-20 chloroperbenzolque à 85% dans 5 ml de dichlorométhane.

On agite la solution pendant 2 heures, puis on la lave avec du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche la solution et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec du dichlorométhane/acé-25 tate d'éthyle (1:1) et la recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 25 mg de 3-(l-méthy1-3-indolyl)-4-[1-(3-méthylsulfonylpropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 225-227°C.

Exemple 99

30 On traite 838 mg du produit de l'exemple 58

dans 15 ml de DMSO avec 600 mg de thiolacétate de po

73

tassium. On agite la solution pendant 3 heures puis on la dilue avec de l'eau. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits d'acétate d'éthyle. La concentration et la chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle donnent 723 mg de 3-[1-[3-(acétylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 210-213°C.

Exemple 100

On traite 350 mg du produit de l'exemple 99 dans 20 ml de méthanol à 50%/DMF avec 0,5 ml d'ammoniaque à 33%. On agite le mélange pendant 17 heures, puis on dilue avec 20 ml de solution de chlorure de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle et on fait évaporer. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (3:1) donne 266 mg de 3 —[1 — (3-mercaptopropyl)-3-indolyl]-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione, Pf. 155-157°C.

Exemple 101

On ajoute 0,71 g d'anhydride trifluorométha-nesulfonique à une solution de 0,5 g du produit de l'exemple 21 dans 10 ml de pyridine à 0°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 jours puis on fait évaporer. On chromatographie le, résidu sur gel de silice avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour donner 0,11 g de 3-(l-méthyl-3-indo lyl)-4-[1-[3-(1-pyridinio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrole 2,5-dione trifulorométhanesulfonate, Pf. 87-88°C.

Exemple 102

La chromatographie de la base libre de 1'exem pie 26a) sur gel de silice avec du dichlorométhane/ méthanol/acide acétique/eau (60:18:2:3) donne l'acétate

74

10

correspondant utilisé comme produit de départ dans les exemples 64,66 et 75.

Les exemples suivants présentent des préparations pharmaceutiques typiques contenant des composés fournis par l'invention :

On peut produire de façon classique des comprimés et capsules contenant les ingrédients suivants

Exemple A

Ingrédient composé de formule I lactose amidon de maïs talc stéarate de magnésium par comprime 5,0 mg 125,0 mg 75,0 mg 4,0 mg 1,0 mg

1 5 poids d'un comprimé

Exemple B

Ingrédient composé de formule I lactose 20 amidon de maïs talc

210,0 mg par capsule 10,0 mg 165,0 mg 20,0 mg 5,0 mg poids d'une capsule remplie

2 0 0 f0 mg

75

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation de pyrroles de formule générale où

   R1 représente un hydrogène, alcoyle, aryle, aral-

   ooyle, hydroxyalcoyle, haloalcoyle, aminoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoylamino alcoyle, trialcoylaminoalcoyle, aminoalcoyl-arrunoalcoyle, azidoalcoyle, acylaminoalcoyle , acylthioalcoyle, alcoylsulfonylaminoalcoyle, arylsulfonylaminoalcoylo, inercaptoalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfînylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle, aIcoylsulfonyLoxy-

   76

   alcoyle, alcoylcarbonyloxyalcoyle, cyanoalcoyle amidinoalcoyle, isothiocyanatoalcoyle, glu-copyranosyl, carboxyalcoyle, alcoxycarbonyl-alcoyle, aminocarbonylalcoyle, hydroxyalcoyl-thioalcoyle, mercaptoalcoylthioalcoyle, aryl-thioalcoyle ou carboxyalcoylthioalcoyle ou un groupe de formule

   V

   II

   -(CH2)n-W-H«C -(CH2)n-T-C-Z

   (a) , (b)

   0

   II

   (CH2)n-NH-C-lm Ov

   NH

   (CH2)n-NH-C-Ac

   (C)

   (d)

   représente un groupe hétérocyclyle, représente NH, S ou une liaison, représente NH ou S,

   représente 0, S, NH, NNO2, NCN ou CHNO2,

   77

   Z représente un alcoylthio, amino, monoalcoyl-

   amino ou dialcoylamino,

   Im représente 1-imidazolyle,

   Ar représente aryle, et n vaut de 2 à 6 ;

   R2 représente un hydrogène, alcoyle, aralcoyle,

   alcoxyalcoyle, hydroxyalcoyle, haloalcoyle, aminoalcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, dialcoyl aminoalcoyle, acylaminoalcoyle, alcoylsulfony1 aminoalcoyle, arylsulfonylarninoalcoyle, mercap toalcoyle, alcoylthioalcoyle, carboxyalcoyle, alcoxycarbonylalcoyle, aminocarbonylalcoyle, alcoylthio ou alcoylsulfinyle ; r3 représente un groupe aromatique carbocyclique ou hétérocyclique ;

   R4, r5, r6 et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène, halogène, alcoyle, hydroxy, alcoxy, aryloxy, haloalcoyle, nitro, amino, acyl amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle ; et l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente 0, S, (H,OH) ou (H,H) ;

   avec cette précision que R* a une signification différente de l'hydrogène lorsque R2 représente un hydrogène, U-* représente un 3-mdolyle ou 6-hydroxy- J-indoly le, R4 , r5 et R7 représentent chacun un hydrogène, R6 représente un hydrogène ou un hydroxy et X et Y représentent tous les deux 0 lorsque R2 représente un hydrogène, R^ représente un J-mdolyle, R4, R^, R® et R7 représentent chacun un nydrogène, X représente (H,H) et Y représente 0 ; ainsi que les sels pharmaceutiquement accepta-

   78

   bles de composés acides de formule I avec des bases et de composés basiques de formule X avec des acides,

   procédé dans lequel

   (a) pour préparer un composé de formule I où X et Y 5 représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale où R1, R2, R3/ R4, R5, R6 et R7 ont la signification donnée plus haut,

   avec de l'ammoniaque sous pression ou avec de l'hexa-10 méthyldisilazane et du méthanol, ou

   (b) pour préparer un composé de formule I où représente un hydrogène et X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale

   79

   où R2, R4, r5, r6 et R7 ont la signification donnée plus haut et Hal représente un halogène,

   avec un composé de formule générale

   H

   où R** a la même signification que R3 ci-dessus ou représente un brome,

   ou

   (c) pour préparer un composé de formule I où R3 représente un 1-benzimidazolyle et X et Y représentent tous les deux 0, en faisant réagir un composé de formule générale

   H

   où Rl, R2, r5, r6, et R7 ont la signification donnée plus haut,

   80

   avec un dérivé de métal alcalin du benzimidazole,

   ou

   (d) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente O et l'autre représente S, en faisant réagir un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux 0 avec un agent de sulfura-tion, ou

   (e) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente O et l'autre représente (H,OH), en réduisant un composé de formule I où X et Y représentent tous les deux O avec un hydrure métallique complexe, ou

   (f) pour préparer un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente O et l'autre représente (H,H), en hydrogénant de façon catalytique un composé de formule I où l'un des radicaux X et Y représente 0 et l'autre représente (H,OH), ou

   (g) pour préparer un composé de formule I où R^ représente un alcoyle, aralcoyle, alcoxyalcoyle ou hydroxyalcoyle, en effectuant une N-substitution appropriée sur un composé de formule I où R1 représente un hydrogène, et

   (h) si on le désire, en modifiant fonctionnellement un substituant réactif présent dans un composé de formule I obtenu et

   (i) également si on le désire en transformant un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base ou en transformant un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable avec un acide.

   81

   2. Procédé selon la revendication 1, où

   représente un hydrogène, alcoyle, aralcoyle, alcoxyal-coyle, hydroxyalcoyle, haloalcoyle, aminoalcoyle, mono-alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, azidoalcoy-le, acylaminoalcoyle, alcoylsulfonylaminoalcoyle, aryl-sulfonylaminoalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylthioalcoyle, glucopyranosyle, carboxyalcoyle, alcoxycarbonylalcoy-le, aminocarbonylalcoyle, hydroxyalcoylthioalcoyle, mercaptoalcoylthioalcoyle, arylthioalcoyle ou carboxyalcoylthioalcoyle.

   3. Procédé selon la revendication 2, où représente un alcoyle ou un aminoalcoyle.

   4. Procédé selon la revendication 1, où R^ représente un isothiocyanatoalcoyle ou un groupe de formule (b) où T représente S, V représente NH et 2 représente un amino ou bien où T représente NH, V représente NH ou NNC>2 et Z représente un amino.

   5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 où R2 représente un hydrogène.

   6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où R^ représente un phényle qui est monosubstitué par un halogène, alcoyle, alcoxy, haloalcoyle, nitro, amino, alcoylthio, alcoylsulfinyle, ou alcoylsulfonyle.

   7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où R^ représente un groupe de formule

   30

   82

   où R1', R2', R4', R5', R6' et R7'

   ont chacun les valeurs accordées à R^, R2, R4, R5, r6 et R7 dans la revendication 1.

   8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où R4, r5, r6 et R7 représentent chacun un hydrogène.

   9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, où R-*- représente un méthyle, 3-amino-propyle, 3-isothiocyanatopropyle, ou un groupe de formule (b) où T représente S, V représente NH, Z représente un amino et n vaut 3 ou bien T représente NH,

   V représente NH ou NNO2» Z représente un amino et n vaut 3, R2 représente un hydrogène, R3 représente un phényle qui est monosubstitué par un chlore, brome, méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, nitro, amino, méthylsulf inyle ou méthylsulfonyle ou un groupe de formule (i) donné dans la revendication 5 où R1' représente un méthyle et R2' , R41, R^', r6 1 et R7' représentent chacun un hydrogène, et R4, R^, r6 et R7 représentent chacun un hydrogène.

   10. Procédé selon la revendication 1, où on prépare un pyrrole du groupe constitué par :

   3-(2-chlorophényl)-4-(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

   3-(l-méthy1-3-indolyl)-4-(2-nitrophényl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

   3,4-bis(l-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione et 3 —[1—(3-aminopropyl)-3-indolyl)-4-(l-méthy1-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,5-dione,

   83

   3-I1-(3-(amidinothio)propylI-3-indolylI-4-(1-méthyl-3-indolyl)-lH-pyrrole-2,3-dione,

   3-(1-méthyl-3-indolyl)-4-11—{3—(2—nitroguanidino)propyl 1-3-indolylJ-lH-pyrrole-2,5-dione et 3-1l-(3-isothiocyanatopropyl)-3-indolyl|-4-(l-méthy1-3-indolyl)-lH-pyrrole-2, 5-dione.

   en particulier d'un médicament antiinflammatoire, immu-nologique, bronchopulmonaire ou cardiovasculaire, procédé dans lequel on met un composé de formule I donné dans la revendication 1 ou un un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé acide de formule I avec une base ou d'un composé basique de formule I avec un acide sous une forme d'administration galénique avec un support thérapeutiquement inerte et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement actives.

   12. Application d'un composé de formule I donné dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé acide de formule I avec une base ou d'un composé basique de formule I avec un acide à la préparation d'un médicament contre les maladies inflammatoires, immunologiques, bronchopulmonaires ou cardiovasculaires.

   tels que décrits ci-dessus, en particulier avec référence aux exemples.

   11. Procédé de préparation d'un médicament

   13. Les composés, médicaments et applications

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