MC2150A1

MC2150A1 - Utilisation de derives d'acides alkylphophoriques pour la lutte contre les maladies du type psoriasis

Info

Publication number: MC2150A1
Application number: MC902151A
Authority: MC
Inventors: Hansjoerg Eibl Prof; Clemens Unger Dr; Dr Juergen Engel Prof
Original assignee: Asta Pharma; Max Planck Gesellschaft
Priority date: 1989-09-27
Filing date: 1990-09-25
Publication date: 1992-03-10
Also published as: FI904726A7; DE4029747A1; IE903464A1; LTIP1488A; FI904726A0; EP0419998A3; LT3804B; EG19338A; PT95422A; UA19335A; LV10391B; NO904184L; HUT55992A; DD298052A5; EP0916343A1; ZA907702B; PT95422B; HU906233D0; DE4029747C2; RU1837877C

Description

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UTILISATION DE DERIVES D'ACIDES ALKYLPHOSPHORIQUES POUR LA LUTTE CONTRE LES MALADIES DU TYPE PSORIASIS.

On connaît déjà des dérivés d'acides alkylphosphori-ques de formule (I) présentant une activité antitumorale.

On a maintenant trouvé que des composés de ce genre, de formule (I), ou encore leurs sels avec des acides phy-siologiquement tolérés, présentent aussi une activité contre le psoriasis et les maladies qui lui sont apparentées.

L'invention concerne donc des produits pour la lutte contre les maladies du type psoriasis, comme le psoriasis et les maladies apparentées.

Par "maladies du type psoriasis", on entend 4ans le cadre de 1'invention des maladies de la peau qui s'accompagnent d'hyperkératoses, comme en particulier le psoriasis, le psoriasis arthropathique et les maladies du type para-psoriasis.

Pour traiter le psoriasis, on utilise actuellement essentiellement des corticostêroïdes. Dans les cas graves de psoriasis, on fait même appel à des cytostatiques (par exemple le méthotrexate). Cependant, toutes ces substances présentent des effets secondaires graves et importants.

En revanche, les composés de formule I, aux posologies utilisées, ne présentent aucun effet secondaire, ou alors des effets secondaires négligeables. Par exemple, l'effet d'un traitement topique faisant appel aux composés de formule I est nettement supérieur à celui obtenu ayec les produits dermatologiques usuels entrant en ligne de compte dans le traitement du psoriasis (les kératolytiques et les corticoïdes).

Les préparations pharmaceutiques destinées à être utilisées dans les maladies du type psoriasis et les maladies apparentées contiennent en général de 1 à 1000 mg, de préférence de 5 à 500 mg et en particulier de 10 à 100 mg du composant I par dose unitaire (composant I = total des quantités des composés individuels de formule I), en administration orale, parentérale, rectale, vaginale ou par

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inhalation.

Si une préparation contient au moins deux composés individuels de formule I, ces chiffres s'appliquent toujours à la quantité totale du composé I. Il en est de même pour les indications suivantes de quantités, qui se rapportent au composant I (composant I = total des composés individuels de formule I), en liaison avec les indications de posologie et leurs quantités dans les préparations pharmaceutiques correspondantes, ainsi qu'aux indications correspondantes de quantités dans les revendications. Par composé I, on entend dans tous les cas la substance individuelle exprimée par la formule I ou ses sels physiologiquement tolérés.

Dans le cas des préparations pour application locale sur la peau et les muqueuses, la quantité du composant I est par exemple de 0,1 à 1000 mg et de préférence de 0,1 à 500 mg.

L'administration peut être réalisée par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres, de poudres très fines, d'aérosols ou sous forme liquide. Entrent en ligne de compte en tant que formes posologiques liquides par exemple les solutions huileuses ou alcooliques, ou encore aqueuses, de même que les suspensions et émulsions. Les formes posologiques préférées sont les comprimés, qui contiennent de 10 à 100 mg du composant I, ou encore les solutions qui en contiennent de 0,01 à 10 % en poids.

La dose individuelle du composant I (c'est-à-dire la quantité totale du composant I) peut être par exemple comprise dans les intervalles suivants :

a) dans les formes pharmaceutiques orales, entre 1 et 1000 mg, de préférence entre 10 et 500 mg ;

b) dans les formes pharmaceutiques parentérales (par exemple intraveineuses, intramusculaires) entre 1 et 1000 mg, de préférence entre 10 et 500 mg ;

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c) dans les formes pharmaceutiques pour inhalation (solutions ou aérosols) entre 1 et 1000 mg, de préférence entre 10 et 500 mg ;

d) dans les formes pharmaceutiques pour application rectale ou vaginale entre 1 et 1000 mg, de préférence entre 10 et 500 mg ;

e) dans les formes pharmaceutiques pour application locale sur la peau et les muqueuses (par exemple sous forme de solutions, de lotions, d'émulsions, de pommades, etc.) entre 0,1 et 1000 mg, de préférence entre 0,1 et 500 mg, la concentration du composant I (c'est-à-dire la quantité totale des composés X) dans ces préparations étant par exemple de 0,01 à 12, en particulier de 0,1 à 8 % en poids.

Par exemple, on peut recommander trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant de 1 à 100 mg du composant I (c'est-à-dire la quantité totale I) ou encore, par exemple en injection intraveineuse, une à trois fois par jour une ampoule de 1 à 10 ml contenant de 1 à 100 mg du composant I (c'est-à-dire la quantité totale I). En administration orale,la dose journalière minimale est par exemple de 1 mg; la dose journalière maximale en administration orale ne doit pas dépasser 1000 mg.

Pour le traitement des chiens et des chats, la dose individuelle orale du composant I est en général comprise entre environ 0,01 et 60 mg/kg de poids corporel ; la dose parentérale est comprise entre environ 0,01 et 60 mg/kg de poids corporel.

Pour le traitement des chevaux et des bovins, la dose individuelle orale du composant I est en général comprise entre environ 0,05 et 100 mg/kg de poids corporel, et la dose individuelle parentérale est comprise entre environ 0,05 et 100 mg/kg de poids corporel.

La toxicité aiguë des composés I sur la souris (exprimée par la DL50 en mg/kg, méthode de Miller et Tainter : Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) est par

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exemple, en administration orale, de 300 à 1000 mg/kg.

Les médicaments selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé de formule générale 1 :

où un de ses sels physiologiquement tolérés, formule dans laquelle :

R est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé ayant de 12 à 24 atomes de carbone, pouvant aussi être substitué par un ou plusieurs halogènes, ou encore R représente le groupe -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 et R3 est un groupe alcoxy en Ci~ C$ ou un groupe (alcoxy en Ci-Cô)méthyle, Z et un oxygène ou le soufre et R4 est un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone ;

X est un atome d'oxygène, NH ou NR2, et Y est un atome d'oxygène ou NH, Ri est un groupe alkyle en Ci-Cg, ou encore Ri est un groupe alkyle en C2-Cg non saturé, et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci-Cg)amino, di-(alkyle en Ci-Cg)amino, tri-(alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs un radical tert-butyl-2 oxycarbonylaminoéthyle, tert-butyl-2-oxycarbonyléthyle, isopropylidènedioxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-1,3 propyl-2 ou N-(alkyle en Ci-Cg)amino-(alkyle en C2-Cg), quand X est un atome d'oxygène, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs le radical dihydroxy-2,3 propyl-1 quand X est le groupe NH,

et R2 est un groupe dihydroxy-2,3 propyl-1, un groupe alkyle en Ci-Cg ou encore un groupe alkyle en C2-Cg, insaturé et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci-Cg)amino, di-(alkyle en Ci-Cg)amino, tri(alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle,

éventuellement avec les adjuvants et diluants pharma-cologiques usuels. De préférence, on utilise comme principes actifs l'hexadécylphosphocholine,l'oléylphosphocholine,

R - Y - PO2" - X - Ri

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1'hexadécylphosphoro-(N,N)-bis-(chloro-2 éthyl)-amide.

La formule I englobe aussi les énantiomères et diasté-réoisomères possibles. Si les composés sont des racémates, ils peuvent être dédoublés d'une manière connue en soi, par exemple à l'aide d'un acide optiquement actif, en les isomères optiquement actifs. Cependant, on utilise de préférence, dès l'abord, des matières de départ énantiomères ou éventuellement diastéréoisomères, auquel cas on obtient comme produit final un composé correspondant, pur, optiquement actif ou diastéréoisomère.

Dans le cadre de l'invention, R est de préférence un groupe alkyle ayant la longueur de chaîne indiquée, qui est relié à l'atome d'oxygène du résidu glycol par l'intermédiaire d'un atome de carbone terminal ou encore d'un atome de carbone se trouvant à 1'intérieur de la chaîne alkyle (par exemple par l'intermédiaire de l'atome de carbone 2 ou 3, ou d'un autre atome de carbone central). Cette chaîne alkyle peut être droite ou ramifiée. La chaîne alkyle R peut contenir 1, 2 ou 3 doubles liaisons ou triples liaisons carbone-carbone, pouvant aussi se présenter en mélange, et/ou comporter des substituants halogéno. Les atomes d'halogène entrant en ligne de compte sont le fluor, le chlore et le brome. La chaîne R peut comporter 1 à 3 atomes d'halogène de ce genre, qui peuvent se trouver sur un atome de carbone du radical R, ou sur différents atomes de carbone de ce radical.

Outre les radicaux alkyle à chaîne droite et saturés, on préfère ceux comportant dans leur molécule une ou deux doubles liaisons carbone-carbone. On préfère en particulier les substituants R contenant un radical alkyle ayant de 14 à 20, de préférence de 15 à 20 et en particulier de 16 à 20 atomes de carbone ou encore un radical alcényle correspondant ayant de 14 à 20, de préférence de 15 à 20 et en particulier de 16 à 20 atomes de carbone.

Des exemples de radicaux R halogéno-substitués sont les suivants : chlorhexadécyle, bromhexadécyle, fluorhexa-

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décyle, dibromo-9,10 octadécyle, dibromo-2,3 octadécyle, dibromo-15,16 hexadécyle, bromotétradécyle.

Des exemples de radicaux insaturés R sont le radical octadécényl-9 (résidu alcool oléylique, et R représente 5 dans la formule I en particulier ce radical octadécényl-9), le radical hexadécényl-15, le radical octadécadiényl-9,12 (radical linoléyle).

Si l'on est en présence de plusieurs doubles ou triples liaisons, elles sont conjuguées. Des exemples de radi-10 eaux R saturés et non substitués sont les radicaux tétra-décyle, hexadécyle, octadécyle.

R représente par exemple et de préférence le groupe -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 quand Y et X représentent chacun un oxygène et Ri est un groupe tri(alkyle en Ci-Cg)amino (en par-15 ticulier le groupe triméthylamino), relié à X par l'intermédiaire d'une chaîne alkyle en C2-C3, la charge positive du cation trialkylamine étant neutralisée par 1'anion de l'acide phosphorique.

Pour ce qui est des groupes alcoxy R3 et R4, il s'agit 20 de préférence de groupes méthoxy. Le radical alkyle en Ci~ c24 r4 es>t ^e préférence constitué de 10 à 20, en particulier de 12 à 18 atomes de carbone et est de préférence non ramifié.

Si Ri ou R2 est un groupe alkyle non substitué, ce 25 dernier est constitué par exemple de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Si Ri ou R2 représente un groupe alkyle insaturé, ce dernier est en particulier constitué de 3 à 6 atomes de carbone, une simple liaison C-C devant être présente entre la fonction insaturée d'un tel 30 groupe alkyle insaturé et X. En particulier, il s'agit de groupes alcényle en C3~Cg. Des exemples en sont les radicaux allyle, butényle, pentényle, hexényle.

Si Ri ou R2 est substitué, il s'agit en particulier d'un radical alkyle ou alcényle à chaîne droite et, dans ce 35 cas, Ri a de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, les substituants indiqués se trouvant de préférence en position

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oméga du groupe alkyle ou alcényle Ri ou R2 ; il s'agit par exemple du radical éthyle ou propyle à chaîne droite, l'un des substituants indiqués se trouvant en position oméga (c'est-à-dire en position 2 dans le cas du radical éthyle et en position 3 dans le cas du radical propyle).

Si Ri est un radical tert-butyl-2 oxycarbonylamino-éthyle ou tert-butyl-2 oxycarbonyléthyle, il s'agit de préférence de la forme D ou L.

Parmi les substituants de Ri, on préfère les radicaux trialkylammonio-éthyle, en particulier quand X est un atome d'oxygène, les radicaux trialkyle étant de préférence constitués chacun de 1, 2 ou 3 atomes de carbone, et il s'agit de préférence de groupes méthyle. On préfère donc en particulier le radical triméthylammonio-éthyle. Dans cette forme de réalisation particulièrement préférée, il s'agit, pour ce qui est des composés de formule I, de dérivés de la phosphatidylcholine.

Pour ce qui est des substituants cycloalkyle en C3-C8, ils comportent en particulier de 3 à 8 atomes de carbone (par exemple du radical cyclopropyle au radical cyclo-hexyle). Pour ce qui est du groupe dihydroxy-2,3 propyle-1, il s'agit en particulier de la structure sn-dihydroxy-propyl-1,2 amino-3 ou de la structure sn-dihydroxypropyl-2,3 amino-1.

D'autres exemples de composés préférés de formule I sont les suivants :

Oléyl-phospho-(N,N,N-triméthyl)-propanolamine, oléyl-phospho-(N,N,N-triméthyl)-butanolamine, oléyl-phospho-(N,N,N-triméthyl)-pentanolamine, oléyl-phosphosérine, oléyl-phosphoéthanolamine, oléyl-phosphopropanolarnine, oléyl-phosphobutanolamine, oléyl-phosphoglycérol, hexa-décyl-phospho-(N,N,N-triméthyl)-propanolamine, octadécyl-1 méthyl-2 sn-glycérophosphocholine-3 (par exemple ET-18-OCH3, voir le brevet allemand N° 26 19 686), hexadécyl-mercapto-1 méthoxyméthyl-2 propanol-3 phosphocholine (ilmofosine).

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Entrent en ligne de compte en tant que sels les sels internes (par exemple quand Ri est un groupe triméthyl-ammonio-alkyle) ou encore les sels avec des cations phy-siologiquement tolérés. Les médicaments selon l'invention, ou les composés I, peuvent se présenter sous forme de sels internes, par exemple quand Ri contient un groupe amino. En l'absence de sels internes, ou encore quand le radical Ri ne contient aucun groupe basique, la charge négative du groupe acide phosphorique est saturée par un cation physio-logiquement toléré. Entrent en ligne de compte en tant que cations physiologiquement tolérés de ce genre par exemple les cations suivants : cations de métaux alcalins (Na, K), cations de métaux alcalino-terreux (Mg, Ca), ou encore les cations d'aminés organiques, comme par exemple le cation guanidinium, morpholinium, cyclohexylammonium, le cation éthylènediammonium, le cation pipérazonium (dans les deux derniers cas, mono- ou dibasique), ou encore le cation qui dérive d'une aminé de formule NRaR£>Rc dans laquelle les radicaux Ra à Rc sont identiques ou différents et représentent chacun un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2 ou oxy-éthyle.

S'il s'agit de cations qui dérivent d'une aminé de formule NRaRfcRc, il s'agit de préférence du cation ammonium ou d'un cation ammonium substitué par un à trois groupes alkyle en C1-C2, ou encore d'un cation ammonium substitué par un à trois groupes hydroxy-2 éthyle.

La charge négative des composés de formule I est ainsi saturée, par exemple par un groupe amino basique présent dans la molécule ou par un groupe mono-, di- ou tri-(alkyle en Ci-CgJamino à faible masse moléculaire, ou encore par un cation supplémentaire, physiologiquement toléré.

La préparation des principes actifs de formule générale I est fondamentalement connue et peut être réalisée par exemple par des techniques connues, ou d'une manière analogue à ces dernières. On peut obtenir facilement l'ossature, par réaction d'un composé de formule ROH ou d'un

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dérivé fonctionnel de ce dernier, avec de 1'oxychlorure de phosphore et de la triéthylamine, réaction du produit avec un composé HXR^ et dédoublement acide, les radicaux R, R]_ et X ayant les significations données ci-dessus.

Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention contiennent comme principe actif au moins un composé (composant) de formule I, éventuellement en mélange avec d'autres principes pharmacologiquement ou pharmaceuti-quement actifs. La préparation des médicaments est réalisée d'une manière connue, et on peut alors utiliser les excipients pharmaceutiques usuels et connus, de même que d'autres supports et diluants usuels.

Entrent en ligne de compte en tant que supports et excipients de ce genre par exemple les substances qui, dans les références ci-après, sont recommandées ou indiquées en tant que matières auxiliaires pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines connexes : Ullmanns Encycklopâdie der technischen Chemie, vol. 4 (1953), pages 1 à 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), pages 918 et suivantes ; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Phar-mazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., cahier 2 (1961), pages 72 et suivantes ; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor K.G. Aulendorf in Wiirttemberg 1981.

Des exemples en sont la gélatine, les sucres naturels comme le sucre de canne ou le lactose, la lécit)iine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de maïs), les cyclodextrines et les dérivés de cyclodextrine, la poly-vinylpyrrolidone, le poly(acétate de vinyle), la gélatine, la gomme arabique, l'acide alginique, le tylose, le talc, le lycopode, la silice (par exemple colloïdale), la cellulose, les dérivés de cellulose (par exemple les éthers de cellulose dont les groupes hydroxyde cellulose sont partiellement éthérifiés par des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés inférieurs, par exemple la méthyloxypropyl-

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cellulose, la méthylcellulose, 1'hydroxypropylméthy1-cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose) ; les acides gras, de même que les sels de magnésium, de calcium ou d'aluminium d'acides gras ayant de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les saturés (par exemple les stéarates), les émulsifiants, les huiles et graisses, en particulier les huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de graine de coton, l'huile de maïs,

l'huile de germe de blé, l'huile de graine de tournesol, l'huile de foie de morue, toutes pouvant être aussi hydratées ; les mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés Ci_2H24°2 ® C18H36^2 e>t leurs mélanges, les mono- ou polyalcools et polyglycols pharmaceutiquement tolérés,

comme les polyéthylèneglycols et leurs dérivés, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés ayant de 2 à 22, en particulier de 10 à 18 atomes de carbone, et de monoalcools aliphatiques ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou de polyalcools comme les glycols, le glycérol, le diéthylèneglycol, le pentaérythritol, le sorbitol, le man-nitol, etc., qui peuvent éventuellement aussi être éthéri-fiés, les esters de l'acide citrique et d'alcools primaires, l'acide acétique, le benzoate de benzyle, les dioxo-lannes, les glycérolformais, l'alcool tétrahydrofurfuryli-que, les alcools en à C12 polyoxyéthylénés, le diméthyl-acétamide, les lactamides, les lactates, les éthylcarbona-tes, les silicones (en particulier les polydiméthylsiloxa-nes à viscosité moyenne), le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le carbonate de magnésium et analogues.

Entrent aussi en ligne de compte en tant qu'autres excipients les substances assurant une décomposition (les désintégrants), comme la polyvinylpyrrolidone à réticula-tion transversale, le carboxyméthylamidon sodique, la car-boxyméthylcellulose sodique ou la cellulose microcristalline. On peut de même utiliser des agents d'enrobage con-

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nus. Ces derniers sont par exemple les polymères et copoly-mères de l'acide acrylique et/ou de l'acide méthacrylique et/ou de leurs esters ; les copolymères d1acrylates et de méthacrylates ayant une faible teneur en groupes ammonium 5 (par exemple Eudragit(R) RS), les copolymères d'esters de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique et le métha-crylate de triméthylammonium (par exemple Eudragit(R) RL), le poly(acétate de vinyle), les graisses, les huiles, les cires, les alcools gras ; le phtalate ou 1'acétosuccinate 10 d'hydroxypropylméthylcellulose ; 1'acétophtalate de cellulose ou d'amidon, et le poly(acétophtalate de vinyle) ; la carboxyméthylcellulose ; le phtalate, le succinate, le phtalosuccinate de méthylcellulose ainsi que le semi-ester de l'acide phtalique de la méthylcellulose ; la zéine ; 15 1'éthylcellulose et le succinate d'éthylcellulose ; la gomme laque, le gluten ; 1'éthylcarboxyéthylcellulose ; le copolymère acrylate d'éthyle/anhydride maléique ; le copo-lymère anhydride maléique/oxyde de vinyle et de méthyle ; les copolymères styrène/acide maléique ; le copolymère 20 acrylate d'éthyl-2 hexyle/anhydride maléique ; le copolymère acide crotonique/acétate de vinyle ; le copolymère acide glutamique/glutamate ; le monooctanoate de carboxy-méthyléthylcellulose et de glycérol ; 1'acétosuccinate de cellulose ; la polyarginine.

25 Entrent en ligne de compte en tant que plastifiants pour les produits d'enrobage les citrates et tartrates (citrates d'acétyltriéthyle, d'acétyltributyle, de tri-butyle, de triéthyle) ; le glycérol et les esters du glycérol (diacétate et triacétate de glycérol, monoglycérides 30 acétylés, huile de ricin) ; les phtalates (phtalate de dibutyle, de diamyle, de diéthyle, de diméthyle, de dipropyle), le phtalate de D-(méthoxy-2 ou éthoxy-2 éthyle), le glycolate d'éthylphtalyle, de butylphtalyl-éthyle et de butyle ; les alcools (propylèneglcyol, poly-35 éthylèneglycols ayant différentes longueurs de chaîne), les adipates (adipate de diéthyle, di(adipate de méthoxy-2 ou

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d'éthoxy-2 éthyle) ; la benzophénone ; le sébaçate, le succinate et le tartrate de diéthyle ou de dibutyle ; le dipropionate de diéthylèneglycol ; le diacétate, le dibuty-rate, le dipropionate d1éthylèneglycol ; le phosphate de 5 tributyle ; la tributyrine, le monooléate de sorbitol poly-oxyéthyléné (polysorbats, comme le polysorbat 80) ; le monooléate de sorbitol.

Pour préparer des solutions ou suspensions, on peut faire appel par exemple à de 1'eau ou à des solvants orga-10 niques physiologiquement tolérés, comme par exemple l'étha-nol, le propanol, 1'isopropanol, le propylèneglycol-1,2, les éthers alkyliques en C1-C12 du glycérol, en particulier les éthers alkyliques en Ci à Cg du glycérol-1,2 comme par exemple l'éther n-propylique du glycérol-1, l'éther n-15 hexylique du glycérol-1, l'éther n-nonylique du glycérol-1, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les alcools gras, le triglycérides, les esters partiels du glycérol, les paraffines et analogues.

Pour les solutions ou suspensions injectables, entrent 20 en ligne de compte par exemple les diluants ou solvants non toxiques tolérés par voie parentérale, comme par exemple l'eau, le butanediol-1,3, l'éthanol, le propyléneglycol-1,2, les polyglycols en mélange avec l'eau, la solution de Ringer, les solutions salées isotoniques, ou aussi des hui-25 les durcies, y compris les mono- ou triglycérides de synthèse ou les acides gras, comme l'acide oléique.

Lors de la réalisation des préparations, on peut utiliser des tiers-solvants ou émulsifiants connus et usuels. Entrent en ligne de compte en tant que tiers-solvants et 30 émulsifiants par exemple la polyvinylpyrrolidone, les esters d'acides gras et de sorbitol, comme le trioléate de sorbitol, les phosphatides comme la lécithine, la gomme arabique, la gomme adragante, le monooléate de sorbitol polyoxyéthyléné et d'autres esters d'acides gras polyoxy-35 éthylénés du sorbitol, les graisses polyoxyéthylénées, les oléotriglycérides polyoxyéthylénés, les oléotriglycérides

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linolisés, les produits de condensation polyoxyéthylénés d'alcools gras, d'alkylphénols ou d'acides gras, ou aussi la méthyl-1 (hydroxy-2 éthyl)-3 imidazolidone-2. On entend ici par "polyéthoxylé" le fait que les substances considérées contiennent des chaînes polyoxyéthyléne dont le degré de polymérisation est en général compris entre 2 et 40 et en particulier entre 10 et 20. Ces substances polyoxyéthy-lénées peuvent être obtenues par exemple par réaction, avec de l'oxyde d'éthylène, de composés hydroxylés (par exemple les mono- ou diglycérides ou composés insaturés comme par exemple ceux contenant des résidus acide oléique) (par exemple 40 moles d'oxyde d'éthylène par mole de glycéride).

Des exemples d'oléotriglycérides sont l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de graine de coton, l'huile de maïs. Voir aussi Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosme-tik und angrenzende Gebiete", 1971, p. 191-195.

Est en outre possible l'addition de conservateur, de stabilisant, de substances tampons, par exemple l'hydro-génophosphate de calcium, l'hydroxyde d'aluminium colloïdal, de correcteurs de goût, d'édulcorant, de colorant, d'antioxydants et de complexants (par exemple 1'acide éthy-lènediamine tétraacétique) et analogues. Eventuellement, pour stabiliser la molécule du principe actif, on pourra ajuster le pH à une valeur comprise entre environ 3 et 7 à l'aide d'acides ou tampons physiologiquement tolérés. En général, on préfère un pH aussi neutre à faiblement acide que possible (jusqu'à pH 5).

Pour réaliser des préparations à utilisation dermatologique, entrent en ligne de compte les substances mentionnées ci-dessus et les hydrocarbures liquides ou pouvant être étalés, comme la vaseline ou la paraffine, ou les gels d'hydrocarbures paraffiniques et le polyéthylène, les graisses et huiles végétales ou animales, qui partiellement peuvent aussi être hydrogénées, ou encore les graisses synthétiques comme les glycérides des acides gras en Cg-Cig,

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ce à quoi on peut ajouter la cire d'abeille, le palmitate de cétyle, la cire de suint, les alcools dérivés de la cire de suint ; les alcools gras comme l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, les polyéthylèneglycols ayant une 5 masse moléculaire de 200 à 20 000 ; les cires liquides comme le myristate d'isopropyle, le stéarate d'isopropyle, l'oléate d'éthyle ; les émulsifiants comme les sels de sodium, de potassium et d'ammonium de l'acide stéarique ou de l'acide palmitique, de même que le stéarate de tri-10 éthanolamine, les sels de métaux alcalins de l'acide oléique et de l'acide ricinoléique, les sels d'alcool gras sulfurés comme le laurylsulfate de sodium, le cétylsulfate de sodium, le stéarylsulfate de sodium, les sels des acides biliaires, les stérols comme le cholestérol, les esters 15 partiels d'acides gras et de polyalcools comme le monostéarate d'éthylèneglycol, le monostéarate de glycérol, le monostéarate de pentaérythritol, les esters partiels d'acides gras et de sorbitols, les esters partiels d'acides gras du sorbitol polyoxyéthyléné, les éthers du sorbitol poly-20 oxyéthyléné, les esters d'acides gras polyoxyéthylénés, les éthers d'alcools gras polyoxyéthylénés, les esters d'acides gras du saccharose, les esters d'acides gras du polyglycé-rol, la lécithine.

Entrent en ligne de compte en tant qu'anti-oxydants 25 par exemple le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les gallates d'alkyle, le butylhydroxy-anisole, l'acide nordihydroguaiarétique, les tocophérols, de même que les mélanges de tocophérols et de substances synergiques (substances qui fixent les métaux lourds par 30 complexation, par exemple la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique). L'addition des substances synergiques augmente considérablement l'effet des tocophérols.

On peut utiliser par exemple en tant que conservateurs l'acide scorbique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque 35 (par exemple les esters alkyliques inférieurs), l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, l'alcool trichloriso-

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10

15

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25

30

butylique, le phénol, le crésol, le chlorure de benzétho-nium et les dérivés de la formaline.

La manipulation pharmaceutique et galénique des composés de formule I utilise les méthodes standard usuelles. Par exemple, on mélange bien, par agitation ou homogénéisation (par exemple à l'aide d'appareils mélangeurs usuels, le ou les principes actifs, ainsi que les adjuvants ou supports, en travaillant d'une manière générale à des températures de 20 à 80°C, de préférence de 20 à 50°C, en particulier à la température ambiante. Pour le reste, il est fait référence à l'ouvrage standard suivant : Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

L'application peut être faite sur la peau ou les muqueuses, ou encore à l'intérieur de l'organisme, par exemple par voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intraartérielle, intracardiale, intramusculaire, intrapéritonéale, intra-cutanée, sous-cutanée.

Pour ce qui est des formes pharmaceutiques parentéra-les, il s'agit en particulier de produits stériles ou stérilisés.

La concentration du composé I (composant I, c'est-à-dire la quantité totale) dans les formes pharmaceutiques pour application locale est de 0,01 à 12, de préférence de 0,05 à 10, en particulier de 0,1 à 8, ou aussi de 0,5 à 6 % en poids.

Pour traiter le psoriasis, on utilise les composés I (composant I) en particulier d'une manière locale, par exemple sous forme de solutions, de teintures, de suspensions, d'émulsions, de pommades, de gels, de crèmes, de pâtes, de lotions ou de shampooings. On utilise de préférence des préparations anhydres, ce qui permet d'utiliser simultanément de l'acide salicylique et/ou de l'urée. Les préparations de ce genre, qui peuvent aussi être rendues éliminables par addition de surfactifs, sont décrites par

N r s "

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exemple dans le premier fascicule publié du brevet allemand N° 36 03 859. L'urée peut se présenter sous la forme d'un composé d'inclusion surfactif-urée, ou encore sous forme libre. Bien évidemment, on peut aussi utiliser des prépara-5 tions ne contenant ni urée, ni acide salicylique.

Les concentrations utilisées du composé I (dans tous les cas la quantité totale) sont ici par exemple de 0,1 à 10 % (poids/poids), de préférence de 0,5 à 8 %, en particulier de 1 à 6 %. Les concentrations d'utilisation de 10 l'acide salicylique sont par exemple de 0,1 à 10 %, de préférence de 0,2 à 8 %, en particulier de 0,5 à 5 %. Les concentrations d'utilisation de l'urée sont par exemple de 1 à 20 %,de préférence de 3 à 18 %, en particulier de 5 à 15 %. Pour l'application locale, il s'est révélé par exemple 15 avantageux d'utiliser les composés I (composant I) avec au moins un alkylglycérol (éther alkylique du glycérol) ayant de 2 à 12 atomes de carbone dans le fragment alkyle, qui peut se présenter sous la forme d'un groupe éther, lié à 1'un des groupes OH primaires ou secondaires du glycérol. 20 Les alkylglycérols de ce genre augmentent ou améliorent l'effet des composés I. On utilise alors, de préférence, des alkylglycérols ayant de 3 à 9 atomes de carbone, seuls ou en mélange.

Présente donc des effets particulièrement avantageux 25 un médicament contenant a ) un ou plusieurs composés de formule I (composant I)

et b) un alkylglycérol de formule générale II

30 H2ç - 0 - R5

HÇ - 0 - R6

H2C - 0H,

dans laquelle l'un des radicaux R5 et Rg est un groupe 35 alkyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, et l'autre radical est un atome d'hydrogène,

N

5

10

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20

25

30

et éventuellement d'autres additifs et diluants pharmacologiques usuels.

On utilise de préférence un mélange d'eau et d'un alkylglycérol, c'est-à-dire d'un mélange de nonylglycérol ou d'octylglycérol, d'hexylglycérol ou de pentylglycérol et de propylglycérol et d'éthylglycérol. Par exemple, une formulation correspondante contient, pour une utilisation locale, de 1 à 100 mg du composé I (composant I, c'est-à-dire la quantité totale I) par ml d'alkylglycérol de formule II ou d'un mélange correspondant d'un alkylglycérol et d'eau.

Un mélange de ce genre est aussi appelé ci-après "cascade" .

On utilisera le barème ci-après pour indiquer la concentration du composant I, en mg/ml de la cascade : par exemple un mélange en cascade contenant 10 mg/ml du composant I sera appelé cascade 10, et un mélange avec 60 mg du composant I par ml de cascade sera appelé cascade 60.

La préparation des alkylglycérols est connue, par exemple d'après le premier fascicule publié du brevet allemand N° 33 43 530.8.

Par exemple, on préfère des mélanges d'alkylglycérol et d'eau, contenant par exemple du nonylglycérol, de 1'octylglycérol, de 1'hexylglycérol, du pentylglycérol, du propylglycérol et de 1'éthylglycérol. De préférence, ces mélanges aqueux contiennent 3 des éthers du glyçérol mentionnés ci-dessus, et plus précisément un éther inférieur (éthylique, propylique), un éther moyen (pentylique, hexy-lique) et un éther supérieur (octylique, nonylique), le poids des éthers inférieurs étant approximativement égal à la somme des poids des deux autres éthers du glycérol. La quantité d'eau est à peu près la même que celle des éthers inférieurs du glycérol, et elle est par exemple égale à la moitié de la quantité totale des éthers du glycérol présents. Des exemples de tels mélanges d'éthers du glycérol et d'eau sont présentés ci-après :

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Eau/éther propylique du glycérol/éther hexylique du glycérol/éther nonylique du glycérol = 2:2:1:1 parties en poids Eau/éther éthylique du glycérol/éther pentylique du 5 glycérol/éther octylique du glycérol = 2:2:1:1

parties en poids Conviennent tout particulièrement à une application locale les médicaments obtenus avec les alkylglycérols de formule II. Pour traiter par exemple le psoriasis et des 10 maladies apparentées, les zones cutanées intéressées sont par exemple enduites de la cascade 10 à 80, deux à trois fois par jour. Des effets secondaires indésirables n'ont pu, à ce jour, être observés.

Le mode de préparation des composés I (composant I) 15 sous forme d'une cascade (par exemple sous forme des solutions cascade 10 à cascade 100, en particulier cascade 40 à 60) convient aussi parfaitement à la réalisation de suppositoires pour introduction rectale. Ces suppositoires permettent, eux aussi, de traiter convenablement le psoriasis 20 ou les maladies du type psoriasis.

Un mélange support particulièrement intéressant pour le composant I est constitué d'un mélange d'environ 4 parties en poids d'eau, de 4 parties en poids de l'éther propylique du glycérol et de 2 parties en poids de chacun des 25 composés éther hexylique du glycérol et éther nonylique du glycérol.

Pour préparer les médicaments qui contiennent le composant I en présence d'un éther du glycérol de formule II ou d'un mélange d'éthers du glycérol de formule II, le com-30 posant I est par exemple utilisé avec 10 000 à 7, en particulier 100 à 10, de préférence 30 à 16 parties en poids (par rapport dans chaque cas à une partie en poids) d'au moins un éther du glycérol de formule II, ou d'un mélange de tels éthers du glycérol, et éventuellement avec 7700 à 35 0,05, en particulier 400 à 2, de préférence 20 à 3 parties en poids d'eau (ici aussi par rapport à une partie en poids

£U

du composant I, c'est-à-dire dans chaque cas par rapport à la quantité totale des composés I). Ce mélange avec les éthers du glycérol peut être réalisé au début de la préparation des médicaments correspondants, mais il peut aussi être mis en oeuvre au cours d'une étape ultérieure de la fabrication.

Exemples

Exemples du mode d'application des composés de l'invention

L'effet a été testé sur 6 sujets hospitalisés atteints de psoriasis vulgaris. Les sujets atteints présentaient des rougeurs de la peau, des croûtes et des squames sur tout le corps. Le traitement a été administré localement sous forme d'une solution à 6% <3 hexadécylphosphocholine dans une solution d'eau, d'éther propylique du glycérol, d'éther hexylique du glycérol et d'éther nonylique du glycérol dans la proportion de 2 : 1 : 1: 2 (en fractions par poids). Un ml de la solution sus-mentionnée d'eau-éther-glycérol contenait donc 60mg de la substance active hexadécylphosphocholine (cascade 60). Cette solution a été appliquée par gouttes sur les parties de la peau du patient affectées deux fois par jour (le matin et le soir) pendant une semaine sous forme de massage avec une légère pression (par exemple en utilisant un doigtier ou un gant en polyvinylchloride (PVC). Après une semaine il a été constaté que la desquamation des lésions s'était améliorée chez tous les patients et, en outre, qu'il y avait une réduction de l'épaisseur des lésions.

Exemple 1 (solution pour utilisation locale)

On prépare une solution d'hexadécylphosphocholine par dissolution d'hexadécylphosphocholine dans un solvant appelé cascade 0.

Préparation de la cascade 0

Dans un récipient approprié, on mélange 1000 g d'eau, 1000 g de l'éther n-propylique du glycérol-1, 500 g de l'éther n-hexylique du glycérol-1 et 500 g de l'éther n-nonylique du glycérol-1.

Préparation de la solution

Dans un récipient approprié, on place environ 2 litres de la cascade 0 et on dissout 180 g d'hexadécylphosphocholine sous agitation. Pour terminer, on complète à 3 litres avec la cascade 0. La masse volumique de la solution est de 1,003 g/ml à 26°C.

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Cette solution est, dans des conditions aseptiques, filtrée dans un récipient stérile, par passage à travers une membrane filtrante de diamètre des pores 0,2 pm, et est transvasée dans des compte-gouttes stériles à 10 ml. 1 ml de la solution contient 60 mg d'hexadécylphosphocholine. Exemple 2 (gélules)

Gélules en gélatine dure d'hexadécylphosphocholine 50

mg :

On fait passer sur un tamis d'ouverture de maille 0,8 mm 250 g d'hexadécylphosphocholine , 435,5 g de lactose monohydratée selon la DAB 9, 241,5 g de cellulose microcristalline selon la DAB 9, 14 g de talc selon la DAB 9, 7 g de silice hautement dispersée selon la DAB 9 et 2 g de stéarate de magnésium selon la DAB 9, puis on les homogénéise dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes.

Cette composition pour gélules est dosée, sur une machine à remplir les gélules, de façon que des gélules en gélatine dure de la taille 2 en contiennent 190 mg.

1 gélule contient 50 mg d'hexadécylphosphocholine. Exemple 3 (comprimés)

Comprimés d'hexadécylphosphocholine à 100 mg :

On fait passer sur un tamis de 0,8 mm 300 g d'hexadécylphosphocholine et 600 g de lactose monohydratée selon la DAB 9, on les mélange dans un appareil de granulation à lit fluidisé et on les granule avec 180 g d'une-solution de gélatine à 10 %.

Le granule obtenu par fluidisation, 82,8 g de cellulose cristalline selon la DAB 9, 120 g d'amidon de maïs, 16,8 g de talc et 2,4 g de stéarate de magnésium sont placés sur un tamis d'ouverture de maille 0,8 mm. Cette composition pour comprimés est comprimée, sur une comprimeuse appropriée, pour donner des comprimés de 380 mg et de diamètre 10 mm.

1 comprimé contient 100 mg d'hexadécylphosphocholine.

1/0

22

Claims

Revendications 1. Utilisation de composés de formule générale R - Y - PO2" - X - Ri

(D

10

15

20

25

30

où un de ses sels physiologiquement tolérés, formule dans laquelle :

R est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé ayant de 12 à 24 atomes de carbone, pouvant aussi être substitué par un ou plusieurs halogènes, ou encore R représente le groupe -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 et R3 est un groupe alcoxy en C]_-Cg ou un groupe (alcoxy en Ci~Cg)méthyle, Z et un oxygène ou le soufre et R4 est un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone ;

X est un atome d'oxygène, NH ou NR2, et Y est un atome d'oxygène ou NH, Ri est un groupe alkyle en C]_-C8, ou encore Ri est un groupe alkyle en C2-Cg non saturé, et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci~Cg)amino, di-(alkyle en Ci-C6)amino, tri-(alkyle en Ci-C6)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs un radical tert-butyl-2 oxycarbonylaminoéthyle, tert-butyl-2-oxycarbonyléthyle, isopropylidènedioxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-1,3 propyl-2 ou N-(alkyle en Ci-Cg)amino-(alkyle en C2~Cg), quand X est un atome d'oxygène, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs le radical dihydroxy-2,3 propyl-1 quand X est le groupe NH,

et R2 .est un groupe dihydroxy-2,3 propyl-1, un groupe alkyle en Ci-Cs ou encore un groupe alkyle en C2-C8, insaturé et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci-Cg)amino, di-(alkyle en Ci-Cg)amino, tri(alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle, pourla préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies du type psoriasis.
2. Produit pour le traitement local de maladies du type psoriasis, contenant comme principe actif au moins un composé de formule générale

R - Y - PO2" - X - Ri

(I)

V

23

où un de ses sels physiologiquement tolérés, formule dans laquelle :

R est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé ayant de 12 à 24 atomes de carbone, pouvant aussi être substitué 5 par un ou plusieurs halogènes, ou encore R représente le groupe -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 et R3 est un groupe alcoxy en Ci~ Cg ou un groupe (alcoxy en Ci~Cg)méthyle, Z et un oxygène ou le soufre et R4 est un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone ;

10 X est un atome d'oxygène, NH ou NR2, et Y est un atome d'oxygène ou NH, Ri est un groupe alkyle en Ci-Cg, ou encore Ri est un groupe alkyle en C2-Cg non saturé, et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci-Cg)amino, di-(alkyle en Ci-Cg)amino, tri-15 (alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en

C3-C8 ou phényle, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs un radical tert-butyl-2 oxycarbonylaminoéthyle, tert-butyl-2-oxycarbonyléthyle, isopropylidènedioxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-1,3 propyl-2 ou N-20 (alkyle en Ci~Cg)amino-(alkyle en C2~Cg), quand X est un atome d'oxygène, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs le radical dihydroxy-2,3 propyl-1 quand X est le groupe NH,

et R2 est un groupe dihydroxy-2,3 propyl-1, un groupe alkyle en Ci-Cg ou encore un groupe alkyle en C2-Cg, insa-25 turé et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci-Cg)amino, di-(alkyle en Ci~Cg)amino, tri(alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle,
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce 30 qu'il contient des supports, excipients et/ou diluants pharmaceutiques usuels.
4. Produit selon l'une ou plusieurs des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé de formule I ainsi qu'un éther alkylique

35 du glycérol de formule générale II

24

H ? C - 0 - R5

I

HÇ - 0 - Rg II

H2C - OH

formule II dans laquelle l'un des radicaux R5 et Rg est un groupe alkyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone et l'autre radical est un atome d'hydrogène, et éventuellement d'autres additifs, supports et/ou diluants pharmaceutiques usuels.
5. Procédé pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies du type psoriasis, caractérisé en ce qu'au moins un composé de formule générale

R - Y - PC>2~ - X - R]_ (I)

où un de ses sels physiologiquement tolérés, formule dans laquelle :

R est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé ayant de 12 à 24 atomes de carbone, pouvant aussi être substitué par un ou plusieurs halogènes, ou encore R représente le groupe -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 et R3 est un groupe alcoxy en C]_-Cg ou un groupe (alcoxy en Ci~Cg)méthyle, Z et un oxygène ou le soufre et R4 est un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone ;

X est un atome d'oxygène, NH ou NR2, et Y est un atome d'oxygène ou NH, R]_ est un groupe alkyle en Cji-Cg, ou encore Ri est un groupe alkyle en C2-Cq non saturé, et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, amino, (alkyle en Ci~Cg)amino, di-(alkyle en Ci~Cg)amino, tri-(alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs un radical tert-butyl-2 oxycarbonylaminoéthyle, tert-butyl-2-oxycarbonyléthyle, isopropylidènedioxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-2,3 propyl-1, dibenzyloxy-1,3 propyl-2 ou N-(alkyle en Ci~Cg)amino-(alkyle en C2~Cg), quand X est un atome d'oxygène, Ri pouvant aussi représenter par ailleurs

«i* ?■ ** *■

25

le radical dihydroxy-2,3 propyl-1 quand X est le groupe NH, et R2 est un groupe dihydroxy-2,3 propyl-1, un groupe alkyle en Ci-Cg ou encore un groupe alkyle en C2~Cq, insaturé et/ou substitué par un ou plusieurs radicaux halogéno, 5 amino, (alkyle en Ci-Cg)amino, di-(alkyle en Ci-Cg)amino, tri(alkyle en Ci-Cg)amino, hydroxy, carboxy, cycloalkyle en C3-C8 ou phényle,

est mis en oeuvre avec des supports, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels pour donner un médicament 10 destiné au traitement des maladies du type psoriasis.
6. Procédé de préparation d'un médicament selon 1'une ou plusieurs des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, lors de la préparation, on utilise en outre encore un éther alkylique du glycérol de formule II

15

H ? C - 0 - R5

I

HC - 0 - Rc 11

I

H2C - OH

20

dans laquelle 1'un des radicaux R5 et Rg est un groupe alkyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone et l'autre radical est un atome d'hydrogène, ou encore un mélange de ces éthers alkyliques du glycérol et éventuellement d'eau, 25 auquel cas on utilise 10 000 à 7 parties en poids de l'éther alkylique du glycérol de formule II, ou d'un mélange d'éthers alkyliques correspondants du glycérol et éventuellement 7700 à 0,05 parties en poids d'eau, toujours par rapport à une partie en poids du composant I.

H

k