MC2109A1 - Dérivés d'acides aminés - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des dérivés d'acides aminés. Elle concerne, plus particulièrement, des dérivés d'acides aminés de formule générale

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15

20

25

1 2

où R représente l'hydrogène ou le méthyle, R représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, l'imidazol-2-yle, 11imidazol-4-yle, le pyrazol-5-yle, le thiazol-4-yle, le thièn-2-yle, 1'éthoxycarbonyle, le t-butyl-carbonylméthyle, le benzyloxycarbonylméthyle ou le t-butoxy, R^ représente l'isobutyle, le cyclohexyl-méthyle ou le benzyle, R^" représente l'hydroxy ou l'amino, R^ représente un alkyle, un haloalkyle, un cycloalkyle, un alcényle, un aryle ou un hétéroaryle, n est égal à 0, 1,2, 3, 5 ou 6 et A représente un des groupes ,7

(a)

et

-Y-Z

(b)

*

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où la ligne discontinue peut représenter une liaison supplémentaire, R^ représente un phényle, un phényle

/ 7 *

substitué, le benzyle ou le naphtyle et R représente l'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbo-5 nylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétéro-

cycloalkylcarbonylalkyle, un arylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, 10 un aminoalkylsulfonylalkyle substitué, un alcoxy-

carbonylhydroxyalkyle, un alkylcarbonylhydroxyalkyle, un cycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétérocyclo-alkylcarbonylhydroxyalkyle, un arylcarbonylhydroxy-alkyle, un aminocarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbo-15 nylhydroxyalkyle substitué, un dialcoxyphosphoroxy-

alkyle, un diphényloxyphosphoroxyalkyle, un aryl-alkyle, un alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbonyl' amino, un alkylthioalkyle, un alkylsulfinylalkyle, un alkylsulfonylalkyle, un arylthioalkyle, un arylsulfi-20 nylalkyle, un arylsulfonylalkyle, un arylalkylthio-

alkyle, un arylalkylsulfinylalkyle ou un arylalkyl-sulfonylalkyle, Y représente le reste bivalent N terminal lié à Z de la phénylglycine éventuellement N-et/ou u-méthylée, de la cyclohexylglycine, de la 25 phénylalanine, de la cyclohexylalanine, de la 4-

fluorophénylalanine, de la 4—chlorophénylalanine, de la tyrosine, de 1'0-méthyltyrosine, de 1'a-naphtyl-amine ou de 1'homophénylalanine, Z représente l'hydrogène ou un acyle, sous réserve que 50 (i) dans le cas où n est égal à 2, 5, 5 ou 6,

R^ ne représente pas un alkyle, un cycloalkyle ou un aryle,

(ii) dans le cas où n est égal à 1 et R^ représente un alkyle, l'atome de carbone de 1'alkyle lié 55 au groupe CHg est ramifié,

-3-

5

(iii) dans le cas où n est égal à 0 et R représente un alkyle, l'atome de carbone de R^ lié à l'atome de carbone portant le substituant R

ne présente pas de groupe méthylène en pcsi-5 tion <*,

2

(iv) dans le cas où R représente 11imidazol-4—yle,

zi , 5

R l'hydroxy et Y la phénylalanine, R ne représente pas un alkyle et

(v) dans le cas où R^ représente le phényle, le n

10 benzyle ou 1'a-naphtyle, R ne représente pas un alcoxycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonyl amino,

sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoiso-15 mères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères ainsi que les sels pharmaceutiquement utilisables de ces composés.

Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques utiles. 20 La présente invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement utilisables en tant que tels et pour être utilisés comme substances actives, la préparation de ces composés, également les produits pharmaceutiques les contenant et 25 la préparation de ces produits pharmaceutiques, ainsi que l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement utilisables pour lutter contre ou prévenir les maladies, ou pour améliorer la santé, en particulier pour lutter contre ou prévenir l'hyper-30 tension et l'insuffisance cardiaque.

Les définitions, ci-dessous, des expressions générales utilisées dans la présente description sont valables que les expressions en question soient utilisées seules ou en combinaison.

35 L'expression "alkyle" utilisée dans la présente

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description signifie des restes hydrocarbonés saturés, linéaires et ramifiés, ayant 1-8, de préférence 1-4 atomes de carbone, tels que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1 *isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le 5 sec.-butyle, le t-butyle, le pentyle, l'hexyle et analogues. L'expression "alcoxy" signifie des groupes alkyléther où l'expression "alkyle" a la signification ci-dessus, tels que le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, 1'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec.-butoxy, 10 le t-butoxy et analogues. L'expression "cycloalkyle"

signifie des restes hydrocarbonés cycliques ayant 3-8, de préférence 3-6 atomes de carbone, tels que le cyclo-propyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclo-hexyle et analogues. L'expression "hétérocycloalkyle" 15 concerne, d'une façon analogue, des restes hydrocarbonés cycliques, saturés, ayant 3-8, de préférence 5 ou 6 chaînons, dans lesquels un ou deux groupes méthylène sont remplacés par un ou deux atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un alkyle, 20 un phénylalkyle, un alcanoyle ou un alcanoyloxy, tels que le pipéridinyle, le pyrazinyle, le N-benzylpyrazi-nyle, le morpholinyle, le N-méthylpipéridinyle, le N-benzylmorpholinyle et analogues. L'expression "halo-alkyle" représente un alkyle où un atome d'hydrogène 25 est remplacé par un halogène. L'expression "alcényle"

concerne des restes hydrocarbonés linéaires et ramifiés insaturés ayant 2-8, de préférence 2-4 atomes de carbone tels que le vinyle, l'allyle, le 2-butényle, le 3-buté-nyle, le 3-pentényle et analogues. L'expression "halo-30 gène" concerne les quatre halogènes, le fluor, le chlore, le brome et l'iode. L'expression "alcanoyle" signifie le reste acide d'un acide alcanoïque linéaire ou ramifié ayant 1-8, de préférence 1-4 atomes de carbone, tel que le formyle, l'acétyle, le propionyle, le butyryle, 35 le valéryle, 1'isovaléryle et analogues. L'expression

Sh

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"aryle" désigne un reste hydrocarboné aromatique mono-ou bicyclique ayant 6-14 atomes de carbone éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un alkyle, un alcoxy, un alcanoyloxy, un amino, un alkylamino, un di-5 alkylamino, un alkylearbonylamino, un hydroxy, un halogène, le trifluorométhyle ou le nitro, tel que le phényle, l'u- ou le Ê-naphtyle, l'indényle, l'anthryle ou le phénanthryle et analogues. L'expression "arylakyle" désigne des groupes alkyles linéaires ou ramifiés où 10 un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aryles tels que le benzyle, le diphényl-méthyle, le trityle, l'a- ou le p-naphtylméthyle, le 2-phényléthyle,, le 3-phényl-2-propyle, le 4-phényl-3-butyle, le 2-(a- ou $ -naphtyle)éthyle, le ^-Q'-naphtyl-15 2-propyle, le 4-a-naphtyl-3-butyle et analogues, le reste aromatique pouvant être tel qu'indiqué ci-dessus, une ou plusieurs fois substitué. L'expression "phényle substitué" désigne un phényle éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un alkyle, un alcoxy, un 20 alcoxyalcoxy, un alcanoyle, un alcanoyloxy, l'hydroxy,

un halogène ou le trifluorométhyle, tel que le 4-hydroxy phényle, le 4-méthoxyphényle, le 4-méthylphényle, le 4-chlorophényle, le 4-éthoxyéthoxyphényle et analogues. L'expression "hétéroaryle" désigne un reste hydrocarboné 25 aromatique mono- ou bicyclique partiellement saturé et éventuellement substitué sur un atome d'azote par un alkyle, un phényle ou un phénylalkyle et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alkyle, un phényle, un phénylalkyle, un halogène, l'hydroxy, un alcoxy, un 30 phénylalcoxy ou un oxo, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un à deux atomes d'azote et/ou par un atome d'oxygène ou de soufre, tel que le pyrrolyle, le furyle, le thiényle, 1'imidazolyle, le pyrazolyle, l'oxazolyle, le thiazolyle, le pyridyle, 35 le pyrazinyle, le pyrimidinyle, l'indolyle, le quino-

1

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lyle, 1'isoquinolyle ou le quinoxalinyle, par exemple le 2- ou le 3-pyrrolyle, le phénylpyrrolyle, par exemple le 4- ou le 5-phényl-2-pyrrolyle, le 2-furyle, le 2-thiényle, le 2-imidazolyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyri-3 dyle, le 2-, le 3- ou le 5-indolyle, le 2-indolyle substitué par exemple le 1-méthyl-, le 5-méthyl-, le 5-méthoxy-, le 5-benzyloxy-, le 5-chloro- ou le 4,5-diméthyl-2-indolyle, le 1-benzyl-2-indolyle, le 1-benzyl-3-indolyle, le 4,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle, le 10 2-, le 3- ou le 4-quinolyle, le 4-hydroxy-2-quinolyle,

le 1-, le 3- ou le 4-isoquinolyle, le 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolyle, le 2-quinoxalinyle, le 2-benzofuranyle, le 2-benzoxazolyle, le 2-benzothiazolyle et analogues.

L'expression "amino substitué" signifie un 15 groupe amino mono- ou disubstitué par un alkyle, un arylalkyle, un alcanoyle, un alcoxycarbonyle ou un aryl-alcoxycarbonyle ou disubstitué par un alkylène en éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un al-20 kyle, un phénylalkyle, un alcanoyle ou un alcanoyloxy. L'expression "acyle" concerne le groupe acyle d'un acide carboxylique, d'un demi-ester de l'acide carbonique, d'un acide carbamique ou thiocarbamique éventuellement N-substitué, d'un oxalamide éventuellement 25 N-substitué d'un acide sulfonique ou d'un acide amido-sulfonique éventuellement N-substitué, en particulier ceux présentant la formule partielle Rb-C0-, Ra-0-C0-, (Rb)(Rb)N-C0-, (Rb)(Rb)N-CS-, (Rb)(Rb)N-C0-C0-, Rb-S02-ou (Rb)(Rb)N-S02- où Ra représente un reste hydrocarbo-30 né aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, ayant Jusqu'à 18, de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone, non substitué ou substitué, saturé ou insaturé, éventuellement fonctionnalisé par un amino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un alcanoyl-35 amino ou un alcanoyloxyamino, un reste hydrocarboné aro

matique, hétéroaromatique, aromatique-aliphatique ou hétéroaromatique-aliphatique, non substitué ou substitué, ayant jusqu'à 18, de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone ou un reste hétérocyclique saturé à 5 5 ou 6 chaînons, non substitué ou substitué et Rb re-présente l'hydrogène ou a la signification de R . L'expression "acyle" concerne également le reste monovalent, lié par le groupe carboxyle d'un acide aminé éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement 10 acylé.

Un reste hydrocarboné Ra ou Rb aliphatique, cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique, saturé ou insaturé, substitué ou non, est par exemple, un alkyle substitué ou non, un alcényle, un alcinyle, 15 un mono-, un bi- ou un tricycloalkyle, un monocyclo-alcényle, un bicycloalcényle, un cycloalkylalkyle, un cycloalkylalcényle ou un cycloalcénylalkyle, "Alkyle substitué" signifie un reste alkyle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être substitués 20 par l'hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un alcanoyloxy, un halogène, un hydroxy—sulfonyloxy, le carboxy, un alcoxycarbonyle, un carbamoyle, un alkylcarbamoyle, un dialkylcarbamoyle, un cyano, un phosphono, un phosphono estérifié, un amino ou un oxo, les substituants ne se 25 trouvant que dans la position 1 sur le reste alkyle, lorsque celui-ci est lié dans la formule partielle Rb-C0- au groupe carbonyle.

Des exemples d'alkyles substitués sont le 2-hydroxyéthyle, le méthoxyméthyle, le 2-méthoxyéthyle, 50 le phénoxyméthyle, l'a- ou le -naphtoxyméthyle, l'a-cétoxyméthyle, le 2-acétoxyéthyle, le chlorométhyle, le bromométhyle, le 2-chloro- ou le 2-bromoéthyle, 1'hydroxysulfonyloxyméthyle, le 2-hydroxysulfonyloxy-éthyle, le carboxyméthyle, le 2-carboxyéthyle, le 55 méthoxycarbonylméthyle, le 2-méthoxycarbonyléthyle,

°l

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1'éthoxycarbonylméthyle, le 2-éthoxycarbonyléthyle, le carbamoylméthyle, le 2-carbamoyléthyle, le méthyl-carbamoylméthyle, le diméthylcarbamoylméthyle, le cyano-méthyle, le 2-cyanoéthyle, le 2-oxopropyle, le 2-oxo-5 butyle, 1'hydroxycarboxyméthyle, le 1-hydroxy-2-carboxy-éthyle, 1'hydroxyéthoxycarbonyléthyle, 1'hydroxyméthoxy-carbonyléthyle, 1'acétoxyméthoxycarbonylméthyle, le "1,2-dihydroxy-2-carboxyéthyle, le 1,2-dihydroxy-2-éthoxy-carbonyléthyle, le 1,2-dihydroxy-2-méthoxycarbonyléthyle, 10 le 1,2-diacétoxy-2-éthoxycarbonyléthyle, le 1,2-diacéto-xy-2-méthoxycarboxyéthyle, le 1-a-naphtoxy-3-carboxy-propyle, le 1-a-naphtoxy-2-éthoxycarbonyléthyle, le "l-a-naphtoxy-3-t-butoxycarbonylpropyle , le 1 -a-naphtoxy-2-benzyloxycarbonyléthyle, le 1-a-naphtoxy-3-carbamoyl-15 propyle, 1'a-naphtoxycyanométhyle, le 1-a-naphtoxy-3-cyanopropyle, le 1-a-naphtoxy-4-diméthylaminobutyle ou le 1-Cfc-naphtoxy-3-oxobutyle.

L'expression "alcényle" concerne un reste hydro-carboné insaturé tel que défini ci-dessus, la double 20 liaison ne pouvant être qu'en position 1 sur le reste alcényle lorsque celui-ci est lié dans la formule partielle Rb-C0- au groupe carbonyle. Les restes alcényles peuvent être substitués par les mêmes substituants que les restes alkyles.

25 L'expression "alcinyle" concerne des restes hydrocarbonés ayant 2-8, de préférence 2-4 atomes de carbone, contenant une triple liaison, tels que l'éthi-nyle, le 1-propinyle ou le 2-propinyle. L'expression "bicycloalkyle" concerne des restes hydrocarbonés bi-30 cycliques saturés ayant 5-10» de préférence 6-9 atomes de carbone, tels que le bicyclo[3-1.0]hex-1-yle, le bi-cyclo[3.1.0]hex-2-yle, le bicyclo[3«1.0]hex-3-yle, le bicyclo[4.1,0]hept-1-yle, le bicyclo[4.1,0]hept-4-yle, le bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, le bicyclo[3»2.l]oct-2-yle, 35 le bicyclo[3«3.0]oct-3-yle, le bicyclo[3.3.1]non-9-yle,

cf

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l'OS- ou le p-décahydronaphtyle et analogues.

L'expression "tricycloalkyle" concerne un reste hydrocarboné tricyclique saturé ayant 8-10 atomes de carbone, tel que le 1-adamantyle.

5 L'expression "cycloalcényle" concerne un reste hydrocarboné cyclique insaturé ayant 3-8, de préférence 3-6 atomes de carbone, tel que le 1-cyclohexényle, le 1,4—cyclohexadiényle et analogues.

L'expression "bicycloalcényle" concerne un 10 reste hydrocarboné bicyclique insaturé ayant 5-10, de préférence 7-10 atomes de carbone, tel que le 5-norbor-nén-2-yle, le bicyclo[2.2.2]octén-2-yle, l'hexahydro-4,7-méthanoind-1-én-6-yle et analogues.

Des exemples de cycloalkylalkyles sont le cyclo-15 propylméthyle, le cyclobutylméthyle, le cyclopentylmé-

thyle, le cyclohexylméthyle et analogues. Comme exemples de cycloalkylalcényles, on peut citer le cyclohexylvi-nyle et le cyclohexylallyle et analogues. Des exemples de cycloalcénylalkyles sont le 1-cyclohexénylméthyle, 20 le 1,4-cyclohexadiénylméthyle et analogues.

Les restes cycloaliphatiques et cycloaliphati-ques-aliphatiques précités peuvent être substitués par les mêmes substituants que 1'alkyle.

Un reste hydrocarboné aromatique ou aromatique-25 aliphatique éventuellement substitué est par exemple un aryle non substitué ou substitué, un arylalkyle ou un arylalcényle. Des exemples d'arylalcényles sont le sty-ryle, le 3-phénylallyle, le 2-(u-naphtyl)vinyle, le 2-( fi-naphtyl)vinyle et analogues.

30 Dans un reste hydrocarboné hétéroaromatique ou hétéroaromatique-aliphatique, 1'hétérocycle est mono-, bi- ou tricyclique et contient un à deux atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre et est lié par l'un des atomes de carbone du cycle avec le groupe -C0-, 35 -0-C0-, ^N-CO-, ^N-CS-, / N-CO-CO-, -S02 ou ^N-S02-.

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Des exemples de tels restes hydrocarbonés hétéroaromatiques sont le pyrrolyle, le furyle, le thiényle, l'i-midazolyle, le pyrazolyle, l'oxazolyle, le thiazolyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, l'indolyle, 5 le quinolyle, 1'isoquinolyle, le quinoxalinyle, le -carbolinyle ou un dérivé de ces restes condensé sur le benzène, le cyclopentène, le cyclohexène ou le cyclo-heptène. Le reste hétéroaromatique peut être substitué sur un atome d'azote par un alkyle, un phényle ou un 10 phénylalkyle, par exemple le benzyle et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alkyle, un phényle, un phénylalkyle, un halogène, l'hydroxy, un alcoxy, un phénylalcoxy ou l'oxo et être partiellement saturé. Des exemples de tels restes hétéroaromatiques sont le 15 2- ou le 3-pyrrolyle, un phénylpyrrolyle, par exemple le 4- ou le 5-phényl-2-pyrrolyle, le 2-furyle, le 2-thiényle, le 2-imidazolyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyri-dyle, le 2-, le 3- ou le 5-indolyle, le 2-indolyle substitué, par exemple le 1-méthyl-, le 5-méthyl-, le 20 5-méthoxy-, le 5-benzyloxy-, le 5-chloro- ou le 4,5-

diméthyl-2-indolyle, le 1-benzyl-2-indolyle, le 1-benzyl-3-indolyle, le 4,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle, le cyclo-hepta[b]-5-pyrrolyle, le 2-, le 3- ou le 4-quinolyle, le 4-hydroxy-2-quinolyle, le 1-, le 3- ou le 4-isoquino-25 lyle, le 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolyle, le 2-quinoxa-linyle, le 2-benzofuranyle, le 2-benzoxazolyle, le 2-benzothiazolyle, le benz[e]indol-2-yle, le -carbolin-3-yle et analogues.

Des exemples de restes hydrocarbonés hétéroaro-30 matiques-aliphatiques sont le 2- ou le 3-pyrrolylméthyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridylméthyle, le 2-(2-, 3- ou 4-pyridyl)éthyle, le 4-imidazolylméthyle, le 2-(4-imidazo-lyl)éthyle, le 2-indolylméthyle, le 3-indolylméthyle, le 2-(3-indolyl)éthyle, le 2-quinolylméthyle et analo-35 gues.

1

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Un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons saturé a au moins un atome de carbone, 1-3 atomes d'azote et éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre comme terme cyclique et est lié par l'un de ses atomes 3 de carbone du cycle avec le groupe -C0- ou -0-C0-, z N-CO-, / N-CS-, yN-CO-CO-, -SOg- ou > N-S02-. L'hétérocycle peut être substitué sur l'un de ses atomes de carbone ou sur un atome d'azote du cycle par un alkyle, par exemple par le méthyle ou l'éthyle, par un 10 phényle ou un phénylalkyle, par exemple le benzyle ou sur l'un de ses atomes de carbone par l'hydroxy ou l'o-xo et/ou être condensé avec le benzène sur deux atomes de carbone voisins. Des exemples de tels restes sont le pyrrolidin-3-yle, le 4-hydroxypyrrolidin-2-yle, le 5-13 oxopyrrolidin-2-yle, le pipéridin-2-yle, le pipéridin-3-yle, le 1-méthylpipéridin-2-yle, le 1-méthylpipéridin-3-yle, le 1-méthylpipéridin-4—yle, le morpholin-2-yle, le morpholin-3-yle, le thiomoipholin-2-yle, le thiomorpho-lin-3-yle, le 1,4~diméthylpipérazin-2-yle, le 2-indoli-20 nyle, le 3-indolinyle, le 1,2 ,3,4-tétrahydroquinol-2-, -3- ou -4-yle, le 1,2,3,4-tétrahydroisoquinol-1-, -3-ou -4-yle, le 1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinol-3-yle et analogues.

Comme restes d'un acide aminé lié par le groupe 25 carboxyle conviennent les acides a-aminés naturels présentant la configuration L, les homologues de ces acides aminés, par exemple ceux où la chaîne latérale de l'acide aminé est prolongé par un ou deux groupes méthylène et/ou raccourci d'un ou de deux groupes méthylène et/ou 30 un groupe méthyle est remplacé par l'hydrogène, des acides a-aminés aromatiques substitués, par exemple la phénylalanine ou la phénylglycine substituée où le substituant peut être un alkyle, par exemple le méthyle, un halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome 35 ou l'iode, l'hydroxy, un alcoxy, par exemple le méthoxy,

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un alcanoyloxy par exemple l'acétoxy, un amino, un alkylamino, par exemple le méthylamino, un dialkylamino, par exemple le diméthylamino, un alcanoylamino, par exemple 1'acétylamino ou le pivaloylamino, un alcoxy-5 carbonylamino, par exemple 1'a-butoxycarbonylamino, un arylméthoxycarbonylamino, par exemple le benzyloxycarbonylamino et/ou le nitro et peut se présenter une ou plusieurs fois, la phénylalanine ou la phénylglycine condensée sur le benzène, telles que 1'a-naphtylalanine 10 ou la phénylalanine ou la phénylglycine hydrogénée,

telle que la cyclohexylalanine ou la cyclohexylglycine, un acide a-aminé cyclique à 5 ou 6 chaînons condensé sur le benzène, par exemple l'acide indoline-2-carboxy-lique ou l'acide 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-3-carboxy-15 lique, un acide ct-aminé naturel ou homologue dans lequel un groupe carboxy dans la chaîne latérale se présente sous forme d'ester ou d'amide, par exemple sous forme d'un groupe d'ester alkylique tel.que le méthoxycarbo-nyle ou le t-butoxycarbonyle ou sous forme d'un groupe 20 carbamoyle ou alkylearbamoyle tel que le méthylcarba-moyle ou sous forme d'un groupe dialkylcarbamoyle, tel que le diméthylcarbamoyle dans lequel un groupe amino de la chaîne latérale se présente soub forme acylée, par exemple sous forme d'alcanoylamino tel que l'acétyl-23 amino ou le pivaloylamino, sous forme d'un groupe alcoxycarbonylamino tel que le t-butoxycarbonylamino ou sous forme d'un groupe arylméthoxycarbonylamino tel que le benzyloxycarbonylamino ou dans lequel un groupe hydroxy de la chaîne latérale se présente sous forme d'éther ou 30 sous forme d'ester, par exemple sous forme d'un groupe alcoxy tel que le méthoxy, sous forme d'un groupe aryl-alcoxy tel que le benzyloxy ou sous forme d'un groupe alcanoyle inférieur oxy tel que l'acétoxy ou d'épimères de ces acides aminés, c'est-à-dire présentant la confi-35 guration D non naturelle. Des exemples de tels acides

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aminés sont la glycine, l'alanine, la valine, la nor-valine, la leucine, 1'isoleucine, la norleucine, la sérine, 1'homosérine, la thréonine, la méthionine, la cystéine, la proline, la trans-3- et la trans-4-hydroxy-5 proline, la phénylalanine, la tyrosine, la 4—nitrophé-nylalanine, la 4~aminophénylalanine, la 4-chlorophényl-alanine, la p> -phénylsérine, la phénylglycine, l'a-naphtylalanine, la cyclohexylalanine, la cyclohexylglycine, le tryptophane, l'acide indoline-2-carboxylique, 10 la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique,

l'acide aspartique, 1'asparagine, l'acide aminomalo-nique, le monoamide de l'acide aminomaIonique, l'acide glutamique, le monoester t-butylique de l'acide gluta-mique, la glutaminé, la N-diméthylglutamine, l'histi-15 dine, l'arginine, la lysine, la N-t-butoxycarbonyl-

lysine, la 6-hydroxylysine, l'ornithine, la N-pivaloyl-ornithine, l'acide a,f -diaminobutyrique ou l'acide a, p -diaminopropionique et analogues. Le reste de l'acide aminé lié par le groupe carboxyle peut être substitué 20 sur le N terminal par un alkyle, par exemple le méthyle ou l'éthyle en vue d'augmenter la stabilité du composé de formule I vis-à-vis de la dégradation enzymatique.

Le reste d'un dipeptide lié par le groupe carboxyle est constitué de deux des acides aminés mention-25 nés ci-dessus.

L'expression 'acide aminé acylé" ou "dipeptide acylé" concerne l'un des acides aminés mentionnés ci-dessus ou un dipeptide provenant de deux des acides aminés mentionnés ci-dessus, lequel acide aminé ou lequel 30 dipeptide est substitué sur le N terminal par le reste acyle d'un acide carboxylique, d'un demi-ester d'un acide carbonique, d'un acide carbamique ou thiocarba-mique éventuellement N-substitué, d'un oxalamide éventuellement N-substitué, d'un acide sulfonique ou d'un 35 acide amidosulfonique éventuellement N-substitué.

-14-

L'expression "sels pharmaceutiquement utilisables" comprend des sels avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, 5 l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide for-

mique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide suc-cinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et analogues. Ces sels peuvent être préparés sans difficultés par l'homme de 10 métier au vu de l'état de la technique et en tenant compte de la nature du composé à transformer en sel.

Les composés de formule I possèdent au moins trois atomes de carbone asymétriques et se présentent donc sous la forme de diastéréoisomères optiquement 15 purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères. La présente invention comprend toutes les formes. Les mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréo-20 isomères peuvent être séparés selon les procédés usuels, par exemple par chromatographie sur colonne, par chroma-tographie en couche mince, par HPLC et analogues.

On préfère les composés de formule I où R re-présente l'hydrogène, R représente, de préférence, l'i-25 midazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle ou le thiazol-4-yle,

particulièrement préféré est 1'imidazol-4-yle. On préfère encore les composés de formule I où R^ représente le cyclohexylméthyle. R^ représente, de préférence, l'hydroxy. On préfère également les composés de formule 30 I où R représente un alkyle, de préférence le 3-pentyle, un haloalkyle, de préférence un fluoroalkyle, un cyclo-alkyle, de préférence le cyclohexyle ou un alcényle, de préférence le 3-pentényle. La signification préférée de n est 0 ou 1, particulièrement préféré 1. On préfère 35 également les composés de formule I où A représente le

-15-

groupe (a). R représente, de préférence, un phényle ou un phényle substitué, particulièrement préféré un

7

phényle. La signification préférée de R est un alkyl-carbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle, un amino-5 alkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle , un aminoalkylsulfonylalkyle substitué ou un alkylsulfonylalkyle, de préférence un alkylearbonylalkyle ou un alkylsulfonylalkyle, particulièrement préféré un alkyle en carbonylméthyle ou un alkyle en 10 sulfonylméthyle. Dans le cas où A représente le groupe (b), on préfère les composés de formule I où Y représente le reste bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à Z. Z représente, de préférence le groupe R -0-C0- ou le reste d'un acide ct-aminé acylé par ce 15 groupe, de préférence la proline où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé, éventuellement substitué, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné hétéroaromatique éventuellement substitué, ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, de façon 20 tout particulièrement préféré un reste hydrocarboné

aliphatique saturé, ayant jusqu'à 6 atomes de carbone.

Il résulte de ce qui précède que sont tout par-

ticulièrement préférés les composés de formule I où R

2 3

represente l'hydrogène, R 1'imidazol-4-yle, R le cyclo-

*4- 5

25 hexylméthyle, R l'hydroxy, R le 3-pentyle, un fluoro-

alkyle, le cyclohexyle ou le 3-pentényle, n égal 1, R

n représente un phényle, R un alkyle en C>j-C^ carbonylméthyle ou un alkyle en C^-C^ suifonylméthyle, Y le reste bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à Z 30 et Z le groupe Ra-0-C0- ou le reste de la proline acylé par ce groupe où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé ayant jusqu'à 6 atomes de carbone.

Les composés de formule I tout particulièrement préférés sont :

H

-16-

le t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-

1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl]carba-moyl]-2-imidazol-4—yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carba-moyl]-1-pyrrolidincarboxylate,

5 le t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S)-1-

(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4—éthylhexyl]carbamoyl]-

2-imidazol-4~yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate,

le (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4~ 10 éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]-tt-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4—propionamide, le (S)-a-[(s)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S,4-R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-5-propionamide, 15 le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1£,2R ou 2S)-3-

cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carba-moyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carba-mate,

le (2R ou S,3S)-3-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-1,4-20 dicyclohexyl-2-butanol et le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-4—éthyl-^—fluoro^-hydroxyhexylJ-a^ (R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)hydrocinnamamido]imidazol-4—propionamide.

Les composés de formule I sous forme de dia-25 stéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être préparés

30 a) en ce que, pour la préparation d'un composé de for-mule I où R représente l'hydroxy et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale

Wv

-17-

H

R I

N.

R

R-

OH

(cH2)n-

-R-

II

10

où R , R , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus,

avec un agent d'acylation libérant le groupe

15

(a)

ou

-Y-Z

00

20

25

30

6 *7

où E , E , Y, Z et la ligne discontinue ont la signification donnée ci-dessus ou b) en ce que, pour la préparation d'un composé de for-mule I où R représente l'hydroxy et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale

<CH2>rf

III

3 5

où R , R et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale

-18-

IV

1 2

où R , R et A ont la signification donnée ci-dessus ou avec un dérivé activé de celui-ci ou 10 c) en ce que, pour la préparation d'un composé de formule I où A représente le groupe (b), Z représente le reste monovalent, lié par le groupe carboxyle, d'un acide aminé éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé et où R^ représente l'hydroxy et 15 où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule I où Z représente l'hydrogène et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, avec un acide aminé éventuellement acylé ou avec un dipeptide éventuellement 20 acylé ou d) en ce que, pour la préparation d'un composé de for-

mule I où A contient tin groupe amino libre et/ou R re-

2

présente un amino et/ou R représente 1 ' imidazol-2-yle, 1 *imidazol-4-yle ou le pyrazol-3-yle, partant d'un com-25 posé correspondant de formule I où A contient un groupe amino N protégé et/ou partant d'un composé de formule générale

30

R

I

,N

"R

21

R'

R

(CHo)

2'n

41

-R'

35

v

-19-

41 <• *

où R représente l'hydroxy ou un amino N protégé

21

et R représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle,

le thiazol-4-yle, le thién-2-yle, 1'éthoxycarbonyle,

le t-butylcarbonylméthyle, le benzyloxycarbonylmé-

5 thyle, le t-butoxy ou 1'imidazol-2-yle, l'imidazol-

4-yle ou le pyrazol-3-yle éventuellement N protégé

et où les autres symboles ont la signification don-

née ci-dessus, sous réserve qu'au moins l'un des R 21

et R contiennent un groupe protecteur de N, on 10 clive le ou les groupe(s) protecteur(s) et e) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de racémates diastéréoisomères en ses racémates diastéréoisomères ou en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou

15 f) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de diastéréoisomères en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou g) si désiré, en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement utilisable. 20 L'acylation d'un composé de formule II est ef fectuée par des méthodes connues en soi. Des agents d'acylation appropriés sont, en particulier, des dérivés d'acides activés tels que des esters, des esters mixtes, des halogénures d'acides et des anhydrides d'a-25 cides ou des anhydrides d'acides mixtes. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante. Comme solvants, conviennent, en parti-30 culier, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, des éthers tels que le diéthyléther, le tétrahydrofu-ranne ou le dioxanne, et analogues. Dans le cas où il 35 s'agit d'un peptide pour agent d'acylation, la réaction

Ojt

-20-

est effectuée dans les conditions de réaction usuelles dans la chimie des peptides, c'est-à-dire, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel que HBTU (hexafluorophosphate d'0-benzotriazolyl-N,N,N1,N'-5 tétraméthyluronium), BOP (hexafluorophosphate de benzo-triazol-l-yloxy-bis-(diméthylamino)-phosphonium),

BOPC (chlorure de bis(2-oxo-2-oxozolidinyl)phosphine), HOBT (N-hydroxybenzotriazol), DBU (1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undéc-7-ène), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), 10 EDC (chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide), base de Hiïnig (éthyldiisopropylamine) et analogues. La réaction est effectuée, de façon appropriée, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants à 15 une température entre environ 0° et environ 50°C, de préférence au voisinage de la température ambiante.

Comme solvants, conviennent, en particulier, le dimé-thylformamide, le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile, le tétrahydrofuranne et analogues. 20 La réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV est effectuée également par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de for-25 mule II avec un peptide. Des exemples de dérivés activés appropriés d'un composé de formule IV sont des ha-logénures d'acides, des anhydrides d'acides, des anhydrides mixtes, des esters, des esters mixtes et analogues .

$0 La réaction d'un composé de formule I où Z re présente l'hydrogène avec un acide aminé éventuellement acylé ou avec un dipeptide éventuellement acylé selon la variante c) du procédé est effectuée également par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, 35 c'est-à-dire dans les conditions indiquées ci-dessus

-21-

pour la réaction d'un composé de formule II avec un peptide.

Le clivage du ou des groupe(s) protecteur(s) de N selon la variante d) du procédé est effectué éga-5 lement par des méthodes connues en soi, suivant le type du groupe protecteur de N à cliver. Le clivage est toutefois effectué, de façon appropriée, par une hydrolyse acide ou basique. Pour l'hydrolyse acide, on utilise, de façon avantageuse, une solution d'un acide 10 minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et analogues dans un solvant inerte ou dans un mélange de solvants inertes. Des solvants appropriés sont des alcools tels que le méthanol ou 15 l'éthanol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène et analogues. Pour l'hydrolyse basique, on peut utiliser des hydroxydes et des carbonates de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de potas-20 sium ou de sodium ou le carbonate de potassium ou de sodium, des aminés organiques telles que la pipéridine et analogues. Des solvants organiques inertes tels que cités ci-dessus pour l'hydrolyse acide, peuvent être additionnés comme agents de dissolution. La température 25 de la réaction peut varier pour les hydrolyses acide et basique dans un intervalle d'environ 0°C à la température de reflux, en opérant de préférence entre environ 0°C et la température ambiante. Le reste t-butoxy-carbonyle est clivé, de façon appropriée, par l'acide 30 trifluoroacétique ou l'acide fornique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. Le groupe protecteur Fmoc est clivé, de façon appropriée, par la pipéridine au voisinage de la température ambiante. Le groupe benzyloxycarbonyle peut être clivé, de façon connue, 35 par hydrolyse acide, comme décrit ci-dessus, ou par qi

-22-

10

15

20

25

hydrogénolyse.

Les produits de départ de formule II sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention. Ces composés peuvent être préparés, en faisant réagir un composé de formule III avec l'histidine éventuellement N-méthylée, la leucine, la norleucine, la norvaline, la thiazolylalanine, la thiénylalanine, l'ester éthylique de l'acide aspartique, l'ester t-buty-lique de l'acide glutamique, l'ester benzylique de l'acide glutamique ou la t-butoxysérine. Cette réaction est effectuée également par des méthodes connues dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions réactionnelles telles que décrites ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un dipeptide.

Les produits de départ de formule III sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. Ils peuvent être préparés par exemple, en ce que dans un composé de formule générale

R-

B-HN

(CH2>n

,51

OH

ou

(CH2)n—R-

VI

VII

où B représente un groupe protecteur de 1'amino, de préférence le t-butoxycarbonyle ou le benzyloxycarbo-nyle et R^ représente un alkyle, un cycloalkyle, un 50 alcényle, un aryle ou un hétéroaryle et R^ et R^ ont les significations données ci-dessus,

on clive le groupe protecteur de 1'amino et aussi éventuellement le groupe protecteur de l'O.

Le clivage du groupe protecteur de N et éven-35 tuellement du groupe protecteur de l'O est effectué

-23-

également par des méthodes connues en soi, par exemple dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants à une température entre environ 0°C et la température ambiante 5 avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique et analogues.Des solvants appropriés sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des alcools tels que le méthanol ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène 10 et analogues- Dans ces conditions de la réaction, on ouvre dans un composé de formule VII, comme déjà indiqué, en même temps le cycle oxazolidine.

Les produits de départ de formule IV sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la prépa-15 ration des composés connus.

Les composés de formules VI et VII sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. Les composés de formule VI peuvent par exemple être préparés par réduction des composés cétoniques correspon-20 dants de formule générale

25

B-HN

<°Vn—1î51

VIII

3 51

où B, R et R ont la signification donnée ci-des-sus.

30 La réduction d'un composé cétonique de formule

VIII est effectuée également par des méthodes connues en soi, par exemple avec un hydrure métallique complexe, tel que le borohydrure de sodium et analogues, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la ré-35 action ou dans un mélange de solvants à une température

Qi

-24-

10

comprise entre environ 0°C et environ la température ambiante.

Les composés de formule VII où R^ représente un alkyle, un cycloalkyle, un alcényle, un aryle ou un hétéroaryle peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un composé de formule VI avec le 2,2-dimé-

thoxypropane en présence d'acide p-toluènesulfonique.

5

Les composés de formule VII où R représente un haloalkyle, peuvent être préparés, par exemple, en soumettant un composé de formule VII où R^ représente un alcényle à une ozonolyse par voie de réduction ou par voie d'oxydation. Le composé obtenu par ozonolyse par voie de réduction de formule générale

15

20

25

30

(CH5)

2'n

IX

» -d8

ou R ,

R^ et R

10

représentent, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un alkyle et m égal 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, sous réserve que le groupe

R^\ R10

présente au maximum 8 atomes de carbone et B, R^ et n ont la signification donnée ci-dessus, peut être transformé avec un agent d'halogénation en un composé de formule VII où R^ représente un haloalkyle primaire ou secondaire. Le composé obtenu par ozonolyse par voie d'oxydation de formule générale

-25-

15

20

B-N

(CH2)n

■COOH

~*i Pi Q t où B, r, R , R , n et m ont la signification donné*

10 ci-dessus,

peut être transformé par réaction avec, par exemple, le diazométhane en l'ester méthylique correspondant de formule générale

(CH3)

2yn

C00CH-

XI

25

30

3 8 9

où B, R , R , R , n et m ont la signification donnée ci-dessus,

qui peut être transformé par réaction avec un composé de formule générale

,11

V-Mg-R

XII

11

où R représente un alkyle et V représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome,

dans une réaction de Grignard en un composé de formule générale

-26-

(CH2)n

XIII

10

15

où B, R^, R8, R^, R^, n et m ont la signification donnée ci-dessus, sous réserve que le groupe

,11

OH présente au maximum 8 atomes de tj11 carbone

Cette réaction est effectuée également par des méthodes connues en soi, par exemple dans uivéolvant inerte dans 20 les conditions de la réaction tel qu'un éther, à une température entre environ 0°C et environ 50°C, de préférence à la température ambiante.

La réaction d'un composé de formule XIII avec un agent d'halogénation fournit un composé de formule 5

25 VII où R représente un haloalkyle tertiaire.

Les produits de départ de formule V sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. 21

Ceux où R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4— yle ou le pyrazol-3-yle N protégé, peuvent être prépa-30 rés par exemple, en faisant réagir un composé de formule III avec un composé correspondant à la formule IV 2

où R représente toutefois 1'imidazol-2-yle, l'imidazol-4-yle ou le pyrazol-3-yle N protégé ou avec un dérivé activé de celui-ci. La réaction est effectuée par des 35 méthodes connues en soi dans la chimie des peptides,

Cii

-27-

10

15

20

25

50

c'est-à-dire dans les mêmes conditions telles qu'elles ont été données ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV.

Les composés de formule V où R représente un amino N protégé peuvent être préparés en faisant réagir, par exemple, un composé de formule générale

(CH2)n-

-R'

XIV

42 , 3 5

où R représente un amino N protégé et R , R^ et n ont la signification donnée ci-dessus,

avec un composé de formule IV. Cette réaction est effectuée également dans les mêmes conditions que celles données ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV.

Les composés de formule XIV sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. Les

C

composés de formule XIV où R représente un alkyle, un cycloalkyle, un alcényle, un aryle ou un hétéroaryle peuvent être préparés, en transformant par exemple, un composé de formule VIII avec 1'hydroxylamine en un composé de formule générale

,3

,51

B-HN

(CH3)

2'n

-R'

55

XV

-28-

10

15

où B, R^, R^ et n ont la signification donnée ci-dessus ,

en réduisant celui-ci en un composé amino correspondant de formule générale

>3

B-HN'

R-

NH-

XVI

où B, R-

R

51

et n ont la signification donnée ci-

dessus et en ce que l'on protège le groupe amino en formant un composé de formule générale

20

B-HN

(CH2)n—R

51

XVII

3 42 51

où B, R , R , R et n ont la signification donnée

25 ci-dessus.

Par clivage du groupe B protecteur de 1'amino, dans les conditions données pour la variante d) du procédé, on obtient le composé correspondant de formule XIV.

Les composés de formule XIV où R^ représente un

30 haloalkyle, peuvent, de façon analogue, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule

VII où R^ représente un haloalkyle, être préparés à par-

51

tir des composés de formule XVII où R représente un alcényle.

35 Les composés de formules VIII, IX, X, XI, XII,

°it

-29-

XIII, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII et XXIII sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus.

Les différents procédés pour la préparation des composés de formules III, V, VI et VII, partant de composés de formule XVIII, sont rassemblés dans le schéma

52

I qui suit. Dans ce schéma, R représente un haloalkyle. En ce qui concerne les conditions réaction-nelles précises et d'autres procédés de préparation, on renvoie aux exemples.

-30-

xvm1

COOUê

schéma I

R*

fr

«A"

xv n>

I

'(CHt), «*'

XVI NNj

I

tr

R = al cényle xvm f41

x X

9® /(A R*

xix ** W-

Fr

XX t"

XXI R4»

xxji n41

^NAy'(C>V.--^^_C00H

ICHtf,

—(f j—<='

XXM B4*

N

(CM,), R®

-31-

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement utilisables présentent une activité inhi-bitrice de l'enzyme naturel la rénine. Celle-ci passe des reins dans le sang où elle provoque le clivage de 5 1'angiotensinogène en formant un décapeptide 1'angiotensine I qui est ensuite clivé dans les poumons, les reins et dans d'autres organes en un octapeptide 1'angiotensine II. L'angiotensine II augmente la pression sanguine aussi bien directement par un resserrement 10 artériel qu'indirectement par la libération de l'hormone 1'aldostérone retenant les ions sodium des capsules surrénales, ce qui est lié à une augmentation du volume de liquide extracellulaire. Cette augmentation du volume de liquide est due à l'action de 1'angiotensine II elle-15 même ou de 1'heptapeptide 1'angiotensine III formé

comme produit de clivage de 1'angiotensine II. Les inhibiteurs de l'activité enzymatique de la rénine provoquent une diminution de la formation de 1'angiotensine I et par suite la formation d'une quantité plus faible d'angio-20 tensine II. La moins grande concentration de cette hormone peptidique active est la cause immédiate de l'action hypotensive des inhibiteurs de la rénine.

L'activité des inhibiteurs de la rénine peut être montrée expérimentalement par le test in vitro dé-25 crit ci-dessous.

Test in vitro avec de la rénine humaine pure

Le test est effectué dans des petits tubes Eppendorf. Le mélange d'incubation est constitué (1) de lOO^ul de rénine humaine dans du tampon A (solution de 30 phosphate de sodium 0,1 M, pH 7A> contenant du sérum-albumine bovin 0,1 %, de l'azide de sodium 0,1 % et de l'acide éthylènediaminetétraacétique 1 mM), suffisant pour une activité rénine de 2-3 ng d'angiotensine I/ml/h; (2) de 145yul de tampon A; (3) de 30^ul de substrat tétra-35 décapeptide-rénine humaine (hTD) 10yuM dans l'acide

H

-32-

chlorhydrique 10 mM; (4) de 15/ul de diméthylsulfoxyde avec ou sans inhibiteur et (5) de 10^ul d'une solution de sulfate d'hydroxyquinoléine 0,03 M dans l'eau.

Les échantillons sont incubés trois heures à 5 37°C ou à 4°C en triple. 2x100yul d'échantillons par tube à essai sont alors utilisés pour,mesurer la production d'angiotensine I par RIA (standard radioimmuno-assay : Clinical Assay solid phase kit). Les réactivités croisées des anticorps utilisés dans le RIA sont : an-

10 giotensine I 100 %\ angiotensine II 0,0013 %; hTD (angiotensine I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09 %• La production d'angiotensine I est déterminée par la différence entre l'essai à 37°C et celui à 4°C.

Les contrôles suivants sont effectués en même

15 temps :

(a) incubation des échantillons hTD sans rénine et sans inhibiteur à 37°C et à 4°C. La différence entre ces deux valeurs donne la valeur de base de la production d'angiotensine I.

20 (b) incubation des échantillons hTD avec de la rénine, mais sans inhibiteur à 37°C et à 4°C. La différence entre ces valeurs donne la valeur maximale de la production d'angiotensine I.

Pour chaque échantillon, on soustrait de la

25 production d'angiotensine I trouvée la valeur de base de la production d'angiotensine I. La différence entre la valeur maximale et la valeur de base donne la valeur de l'hydrolyse maximale du substrat (= 100 %) par la rénine.

30 Les résultats sont donnés en valeurs de 01^

-?0

qui désignent la concentration de l'inhibiteur pour laquelle l'activité enzymatique est inhibée de 50 %. Les valeurs de CI^q sont déterminées à partir d'une courbe de régression linéaire d'un logit log plot.

35 Les résultats obtenus dans ce test sont rassem

-33-

blés dans le tableau suivant :

Tableau

Composé Valeurs de CI^q enyumole/1

A 0,0002

5 B 0,001

C 0,0042

D 0,001

E 0,0026

F 0,001

10 G 0,005

A= t-butyl (R)-2-[[(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate,

15 B- t-butyl (R)-2-[[(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthylhexyl]carbamoyl]-2-imi-dazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyljcarbamoyl]-1-pyrro-lidincarboxylate,

C= (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-20 hydroxy-5-hexényl]-a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide, D= (S)-u-[(S)-a-(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnama-mido]-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-5-propionamide, 25 E= t-butyl [(S)-u-[[(£)-1-[[(1S,2R ou 2S)-3-cyclohexyl-1 —(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate, F= (2R ou S,3S)-3-(Boc-B-Pro-Phe-His-NH)-1,4-dicyclo-hexyl-2-butanol et 30 G= (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-4-

fluoro-2-hydroxyhexyl]-a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être utilisés 35 comme médicament, par exemple sous forme de préparations

°tî

-34-

pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale telle qu'orale, par exemple sous forme de comprimés, de comprimés vernissés, de dragées, de capsules de gélatine dure et 5 molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, par voie nasale par exemple sous forme de pulvérisations nasales ou par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires. Mais, l'administration peut être également effectuée par voie parentérale telle que par voie 10 intramusculaire ou intraveineuse, par exemple sous forme de solutions injectables.

Pour la préparation des comprimés, des comprimés vernissés, des dragées et des capsules de gélatine dure, les composés de formule I ainsi que leurs sels 15 pharmaceutiquement utilisables peuvent être mélangés avec des excipients pharmaceutiquement inertes, minéraux ou organiques. Comme excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de maïs ou ses 20 dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels. etc.

Pour les capsules de gélatine molle, conviennent comme excipients, par exemple les huiles végétales, les cires, les corps gras, les polyols semi-solides et liquides etc.

25 Pour la préparation des solutions et des sirops,

conviennent comme excipients, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..

Pour les solutions injectables conviennent comme excipients, l'eau, les alcools, les polyols, la glycé-30 rine, les huiles végétales etc.

Pour les suppositoires conviennent comme excipients, par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les corps gras, les polyols semi-liquides ou liquides etc.

35 Les préparations pharmaceutiques peuvent conte

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nir en plus des conservateurs, des agents de dissolution, des substances augmentant la viscosité, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émul-sifiants, des édulcorants, des colorants, des aromates, 5 des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enduction et des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeu-tiquement utiles.

Conformément à l'invention, on peut utiliser 10 les composés de formule générale I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables pour lutter contre ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Le dosage peut varier entre de larges limites et doit être naturellement adapté dans chaque cas à l'état du sujet. 15 En général, devrait convenir pour une administration orale, une dose journalière d'environ 3 mg à environ 3 g, de préférence d'environ 10 mg à environ 1 g, par exemple d'environ 300 mg par personne, répartie de préférence en 1 à 3 doses unitaires qui peuvent être par 20 exemple de même importance, la limite supérieure précédemment indiquée pouvant être dépassée, si cela doit s'avérer indiqué. De façon habituelle, les enfants reçoivent une dose moitié moindre de celle des adultes.

Les exemples suivants illustrent la présente 25 invention, sans toutefois la limiter en aucune façon. Toutes les températures sont indiquées en 0 Celsius. On utilise les abréviations suivantes : Boc = t-butoxycarbonyle

Fmoc = 9-fluorényléthoxycarbonyle

30 H-His-OH = L-histidine

H-Phe-OH = L-phénylalanine

H-D-Pro-OH = D-proline

H-Phe-His-OH = N-[(S)-2-amino-3-phénylpropyl]~

L-histidine

35 (Phe-His-NH) = L-phénylalaninyl-L-histidinamido

Of

-36-

(Fmoc^ His-OH = N-a-N-im-Di-Fmoc-L-histidine

Exemple 1

A une solution de 227 mg (0,5 mmole) de di-chlorhydrate de (2)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclo-5 hexylméthyl)-2-hydroxy-3-phénylpropyl]imidazol-4-

propionamide dans 2 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant et en faisant barboter de l'argon à 0°,

dans l'ordre indiqué, 151 mg de N-méthylmorpholine, 146 mg de Boc-Phe-OH et 208 mg de HBTU. On laisse en-10 suite réchauffer le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on ajuste le pH à 8,5 en ajoutant goutte à goutte de la N-méthylmorpholine. Après deux heures d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans une solution de bi-15 carbonate de sodium saturée et agité pendant la nuit à la température ambiante. Après quoi, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. L'huile 20 brune restante est purifiée par chromatographie sur un gel de silice avec un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, comme éluant, d'où l'on obtient 128 mg (41 %) de t-butyl [(S)-u[[(S)-1-[[(1S,2R ou S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-phényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-25 yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide blanc qui après recristallisation dans l'éther fond à 91-93°, SM : 632 (M + H) + .

Le dichlorhydrate de (2)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phénylpropyl]imida-30 zol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

Une suspension de 1,45 g (0,06 atome gramme) de tournures de magnésium dans 15 ml d'éther est additionnée goutte à goutte, en agitant et en faisant barboter 35 de l'argon, d'une solution de 10,26 g (0,06 mmole) de

°f7

-37-

"bromure de benzyle dans 50 ml d'éther, de telle façon que le mélange réactionnel bout légèrement sous reflux (35 minutes). Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est porté au reflux 3 heures jusqu'à 5 ce que toutes les tournures de magnésium aient réagi. Après quoi, le mélange réactionnel est refroidi à -60° et additionné goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, d'une solution de 4,82 g (19 mmoles) de 2-t-butoxycarbonylamino-3(S)-cyclohexylpropylaldéhyde qui 10 a été préparé par la méthode décrite par H. Boger et al. dans J. Med. Chem., 28, 1779 (1985)» On réchauffe ensuite le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on verse celui-ci dans une soltition de chlorure d'ammonium saturée refroidie à 0°. La phase 15 aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther et les extraits éthérés réunis sont lavés avec une solution de chlorure d'ammonium saturée, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur un gel 20 de silice avec un mélange 4:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme éluant. Une cristallisation dans l'hexane fournit 2,295 g (31,5 %) de t-butyl [(16, 2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phénylpropyl] carbamate sous forme d'un produit solide blanc, point 25 de fusion 91°.

500 mg (1,4 mmole) de t-butyl[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phé nylpropyl]carbamate sont laissés au repos dans 5 ml d'acide chlorhydrique 4,6 N dans le méthanol 2 heures à la température am-30 biante. Après quoi, le solvant est évaporé sous pression réduite. Une cristallisation du résidu dans l'hexane fournit 369 mg (93 %) de chlorhydrate de (R ou S)-u-[(S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-2-phényléthanol sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 137°-35 142°.

H

-38-

De façon analogue comme décrit dans le premier paragraphe de cet exemple, on a obtenu par réaction de 1,42 g (5 mmoles) de chlorhydrate de (R ou S)-a-[(£)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-2-phényléthanol avec la 1-(t-5 but o xy c arb ony1)-N-(t-but oxyc arbony1)-L-h i st id ine,

2,11 g (72 %) de t-butyl [(S)-2-[l-(t-butoxycarbonyl)-imidazol-4-yl]-1-[[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phénylpropyl]carbamoyl]éthyl]carbamate sous forme de cristaux incolores, point de fusion 98°-105° 10 (dans l'hexane), SM : 585 (M + H)+.

1 g (1,7 mmole) de t-butyl [(S)-2-[l-(t-butoxy-carbonyl)-imidazol-4-yl]-1-[[(1S,2R ou S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-phénylpropyl]carbamoyl]éthyl] carbamate est laissé reposer dans 5 ml d'acide chlorhy-15 drique 4,8 N dans du dioxanne sous argon 6 heures à la température ambiante. L'évaporation à sec du mélange réactionnel fournit le dichlorhydrate de (2)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phényl-propyl]imidazol-4-propionamide qui est utilisé sans 20 autre purification dans l'étape suivante.

Exemple 2

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu par réaction du dichlorhydrate de (S)-o.-amino-N-[(1S,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-25 2-hydroxypropyl]imidazol-4-propionamide avec l'acide (R)-u-(pivaloylméthyl)hydrocinnamique (cf. EPA 0.184.550), le (S)-N-[(1S,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl ) -2-hydroxypropyl] -a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-

2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide avec 30 un rendement de 40 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 164°-165° (dans acétate d'éthyle/ isopropyléther), SU : 621 (M + H)+.

Le dichlorhydrate de (S)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-

3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]-

35 imidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ

°n

-39-

a été préparé comme suit :

Une solution de 4,7 g (13,5 mmoles) de t-butyl [(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phényl-propyl]carbamate dans "100 ml de méthanol est hydrogé-5 née en présence de 5 g de rhodium sur de l'oxyde d'aluminium (5 %) à la température ambiante et à une pression de 350 kPa. Après quoi, le catalyseur est séparé par fil-tration et le filtrat est évaporé sous pression réduite, d'où l'on obtient 4,7 g (98 %) de t-butyl [(1S,2R ou S)-10 3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamate sous forme d'une mousse blanche qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante, SM : 298 (M-isobutylidène) 226 (M-cyclohexyléthanol).

Une solution de 4,0 g (11 mmoles) de t-butyl 15 [(1S,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-

hydroxypropyl]carbamate dans 10 ml d'acétate d'éthyle et dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N dans l'acétate d'éthyle est laissée reposer en faisant barboter de l'argon 2 heures à la température ambiante, et on éva-20 pore ensuite le solvant sous pression réduite. Une re-cristallisation du résidu cristallin obtenu dans l'é-ther/hexane fournit 2,42 g (76 %) de chlorhydrate de (2R ou S)-3-amino-1,4-dicyclohexyl-2-butanol sous forme de cristaux incolores, point de fusion 188°-190°. 25 De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1,

on a obtenu par réaction de 2 g (7 mmoles) de chlorhydrate de (2R ou S)-3-amino-1,4-dicyclohexyl-2-butanol avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-L-histidine, 0,80 g (19,4- %) de t-butyl 4-[(S)-2-(1-t-30 butoxyformamido)-2-(lS,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-(cyclo-

hexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamoyl]éthyl]imidazol-1-carboxylate sous forme d'un liquide incolore et 3,0 g (72,6 %) du mélange de diastéréoisomères correspondant sous forme d'une mousse incolore. Le t-butyl-4-[(S)-2-35 (1-t-butoxyformamido)-2-[[(1S,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-

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(cyclohexylmé thy1)-2-hydroxypropyl]c a rbamoyl]é thy1] imidazol-1-carboxylate a été utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 5 1, on a obtenu par clivage du groupe protecteur Boc le dichlorhydrate de (S)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-3-cyclo-hexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]imidazol-4-propionamide avec un rendement de 73 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 196°-196° (Décomp. 10 dans l'acétate d'éthyle).

Exemple 3

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu par réaction du dichlorhydrate de (S)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-15 2-hydroxypropyl]imidazol-4-propionamide avec Boc-Phe-OH, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2R ou S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-2-imida-zol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate avec un rendement de 49 % sous forme d'un produit solide blanc, 20 point de fusion 183°-184° (dans l'hexane), SM : 638 (M + H)+.

Exemple 4

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu par clivage du groupe protecteur Boc à 25 partir du t-butyl [(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2R ou S)-3-

cyclohexy1-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamoyl] -2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate, le (2R ou 2S,3S)-1,4-dicyclohexyl-3-(Phe-His-NH)-2-butanol avec un rendement de 86 % sous forme d'un 30 produit solide blanc, point de fusion 193°-195° (Décomp., dans l'éther), SM : 538 (M + H)+.

Exemple 5

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu par réaction du (2R) ou 2S,3S)-1,4-dicyclo-35 hexyl-3-(Phe-His-NH)-2-butanol avec ±Joc-D-Pro-OH, le

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(2R ou S,3S)-3-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-1,4-dicyclohexyl-2-butanol avec un rendement de 40 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 131°-133° (dans acétate d'éthyle/hexane), SM : 735 (M + H)+.

5 Exemple 6

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu par réaction du (S)-tt-amino-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxyphénéthyl]imidazol-4-pro-pionamide avec l'acide (R)-ct-(pivaloylméthyl)hydrocin-10 namique, le (S)-N-[(aS,R ou S)-a-(cyclohexylméthyl)-(2> -hydroxyphénéthyl]-a-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl) hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide avec un rendement de 22 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 95° (Décomp., dans acétate d'éthyle/hexane), 15 SM : 601 (M + H)+.

Le (S)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl) -2 -hydroxyphénéthyl] imidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé, de façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, comme suit : 20 La réaction du 2-t-butoxycarbonylamino-3(S)-

cyclohexylpropylaldéhyde avec le bromure de phénylmagné-sium dans une réaction de Grignard fournit le t-butyl [(uS)-a-(cyclohexylméthyl) p-hydroxyphénéthyl]carbamate avec un rendement de 34 % sous forme d'un produit so-25 lide blanc, point de fusion 108° (dans l'hexane), SM : 260 (M-t-butoxy), 226 (M-alcool benzylique). Le clivage du groupe protecteur Boc fournit le chlorhydrate d'a-[(S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]alcool benzylique avec un rendement de 87 % sous forme d'un produit solide 30 blanc, point de fusion 172° (dans l'hexane), SM : 234

(M + H)+, qui par réaction avec la l-(t-butoxycarbonyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-L-histidine peut être transformé avec un rendement de 55 °/° en t-butyl [ (S)-2-[ 1 -(t-butoxycarbonyl)imidazol-4-yl]-1-[[(aS, (bR ou S)-a-(cy-35 clohexylméthyl)- p-hydroxyphénéthyl]carbamoyl]éthyl]-

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carbamate, point de fusion 97° (dans l'hexane), SM : 571 (M + H)+, à partir duquel par clivage du groupe protecteur Boc, on obtient le (S)-a-amino-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxyphénéthyl]imidazol-5 4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe avec un rendement de 74- %, point de fusion 197°-199° (dans l'hexane), SM : 37^ (M + H)+.

Exemple 7

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 10 1, on a obtenu par réaction du chlorhydrate de (S)-a-amino-N-[2-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-éthyl]imidazol-4-propionamide (2:5) avec l'acide (R)-u-(pivaloylméthyl)hydrocinnamique, le (S)-N-[(1S,2R ou S)-2-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxyé thyl]-15 (*-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-

imidazol-4-propionamide avec un rendement de 20 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 97° (dans l'hexane), SM : 607 (M + H)+.

Le chlorhydrate de (S)-<x-amino-N-[2-cyclohexyl-20 1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propion-amide (2:5) utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

L'hydrogénation catalytique du t-butyl [(<*S)-a-(cyclohexylméthyl)- fb-hydroxyphénéthyl]carbamate 25 effectuée de façon analogue comme décrit dans l'exemple 2, fournit le t-butyl[(1S,2R ou S)-2-cyclohexyl-1-(cy-clohexylméthyl)-2-hydroxyéthyl]carbamate avec un rendement de 93 % sous forme d'une mousse incolore, SM : 266 (M-t-butoxy), 226 (M-cyclohexylméthanol) qui par clivage 30 du groupe protecteur Boc avec l'acide chlorhydrique dans le dioxanne, effectué de façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, fournit le chlorhydrate de (1R ou S, 2S)-2-amino-1,3-dicyclohexyl-1-propanol avec un rendement de 90 % sous forme d'un produit solide blanc, point 35 de fusion 212° (dans l'hexane). La réaction de ce com

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posé avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-L-histidine, effectuée de façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, fournit le t-butyl [ (^^-[l-Çt-butoxycarbonyOimidazol^-ylJ-l-tf (1S,2R ou £)-2-cyclo-5 hexyl-1-cyclohexylméthyl)éthyl]carbamoyl]éthyl]carbamate avec un rendement de 70 % sous forme d'une mousse incolore, £M : 577 (M + H)+ à partir duquel on peut préparer par un nouveau clivage du groupe protecteur Boc le chlorhydrate de (£)-a-amino-N-[(2-cyclohexyl-1-10 (cyclohexylméthyl)-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propion-

amide avec un rendement de 72 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 175° (Décomp., dans l'hexane), £M : 358 (M-H20).

Exemple 8

15 De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1,

on a préparé par réaction du chlorhydrate de (£)-a-amino-N-[2-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-éthyl]imidazol-4-propionamide (2:5) avec Boc-Phe-OH, le t-butyl [ (£)-ot-[[ (£)-1-[[2-cyclohexyl-1-(cyclohexyl-20 méthyl)-2-hydroxyéthyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl] carbamoyl]phénéthyl]carbamate avec un rendement de 20 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 124°-127° (dans acétate d'éthyle/hexane), £M : 624 (M + H)+.

25 Le chlorhydrate de (S)-a-amino-N-[(2-cyclohexyl-

1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propion-amide (2:5) utilisé comme produit de départ a été préparé, de façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, comme suit :

30 La réaction du 2-t-butoxycarbonylamino-3(£)-

cyclohexylpropylaldéhyde avec le bromure de cyclohexyl-magnésium dans une réaction de Grignard fournit avec un rendement de 59 % le t-butyl[2-cyclohexyl-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxyéthyl]carbamate sous forme d'un 35 mélange de diastéréoisomères se présentant sous la forme

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d'une huile incolore, SM : 284 (M-isobutylidène), 226 (M-cyclohexylméthanol) qui après clivage du groupe protecteur Boc avec l'acide chlorhydrique dans le dio-xanne fournit un mélange de diastéréoisomères de chlor-5 hydrate de 2-amino-1,3-dicyclohexyl-1-propanol avec un rendement de 57 %, point de fusion 19*1°-198*' (dans l'hexane), SM : 240 (M + H)+, 156 (M-cyclohexane), 126 (M-cyclohexylméthanol). Par réaction avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-(t-butoxycarbony1)-L-histidine, on 10 obtient avec un rendement de 48 %, le t-butyl [(S)-2-[l-(t-butoxycarbonyl)imidazol-4-yl]-1-[[2-cyclohexyl-1-( cyc lohexylmé thyl )é thyl] carbamoyl]éthyl}carbamate sous forme d'une mousse blanche, SM : 577 (M + H)+. Le clivage du groupe protecteur Boc à partir du composé préci-15 té fournit le chlorhydrate de (S)-a-amino-N-[(2-cyclo-hexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propionamide (2:5) avec un rendement de 72 % sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 175° (Décomp. dans l'hexane), SM : 377 (M + H)+. 20 Exemple 9

7^0 mg (1 mmole) de (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-4-éthyl-4-fluoro-2-hydroxyhexyl]-a-[(R)-tt-( 3 »3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-1-(t-butoxycarbonyl)imidazol-4-propionamide sont dissous 25 dans 10 ml de méthanol, additionnés de 10 mg de carbonate de potassium et agités 1 heure 1/2 à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice avec un mélange 1000:50:1 de chloroforme, 30 d'éthanol et d'ammoniaque comme éluant, d'où l'on obtient 57 mg (9 %) de (R)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé-thyl)-4-éthyl-4-fluoro-2-hydroxyhexyl]-u-[(R)-a-(313-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propion-amide sous forme d'huile et 317 mg (50 %) du composé 35 épimère (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-4-

q,

-45-

fluoro-2-hydroxyhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamide sous forme de mousse, SM (dans chaque cas) : 627 (M + H) .

Le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-5 4-fluoro-2-hydroxyhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)hyd roc innamamid o]-1-(t-but oxyc a rb ony1)imid a z o1-4-propionamide a été préparé comme suit :

0,95 g (2,9 mmoles) de t-butyl[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)propyl]carba-10 mate qui a été préparé selon la méthode décrite dans

EPA 0.165-226, a été agité dans 20 ml de diméthoxypro-pane et 50 mg (0,2 mmole) d'acide p-toluènesulfonique 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactin-nel est ensuite extrait trois fois avec chaque fois 15 150 ml d'éther et les extraits éthérés ont été lavés avec une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage et évaporation des extraits éthérés, le résidu est chro-matographié sur 80 g de gel de silice avec un mélange 20 9:1 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant, d'où l'on obtient 900 mg (84 %) de t-butyl(4S,5S)-4-(cyclo-hexylméthyl)-5-[(méthoxycarbonyl)méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidin—carboxylate, SM : 370 (M + H)+.

850 mg (2,3 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclo-25 hexylméthyl)-5-[(méthoxycarbonyl)méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 15 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à la température ambiante à une solution de Grignard préparée à partir de 559 mg 23 atome: mgrammes) de tournures de magnésium et de 30 1,72 ml (23 mmoles) de bromure d'éthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On continue ensuite à agiter le mélange réactionnel 1 heure 1/2 à la température ambiante puis on le verse sur un mélange de glace et d'une solution de chlorure d'ammonium et on l'extrait trois fois 35 avec chaque fois 150 ml d'éther. Les extraits éthérés-

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sont lavés avec 70 ml d'eau, réunis, séchés et évaporés. L'huile restante (680 mg) est chromatographiée sur 30 g de gel de silice avec un mélange 95:5 de toluène et d'acétate d'éthyle, contenant 1 % de triéthyl-5 aminé, comme éluant, d'où l'on obtient 600 mg (66 %) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(2-hydroxy-2-éthylbutyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile SM : 398 (M + H)+.

Une solution de 580 mg (1,45 mmole) de t-butyl 10 (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(2-hydroxy-2-éthylbutyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidincarboxylate dans 2 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à -78°

sous argon à une solution de 0,53 ml (4,38 mmoles) de trifluorure de soufre diéthylamino dans 1 ml de chlo-15 rure de méthylène et le mélange réactionnel est ensuite agité 5 heures à cette température. Après quoi, le mélange réactionnel est réparti entre du chlorure de méthylène et de l'eau, et la phase organique est lavée une fois avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magné-20 sium et évaporée. Le résidu (560 mg d'huile) est chro-matographié sur 70 g de gel de silice avec un mélange 98:2 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant, d'oô l'on obtient 500 mg d'une huile qui est directement utilisée dans la prochaine étape. 25 500 mg de l'huile ci-dessus sont agités 45 mi nutes à la température ambiante sous argon dans une solution de 2,5 ml de chlorotriméthylsilane 4 M dans du chlorure de méthylène et de 7,5 ml de phénol 4 M dans du chlorure de méthylène. Après quoi, le mélange réac-30 tionnel est versé sur de la glace et extrait deux fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés avec 70 ml d'eau et 70 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, réunis, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés. Une 35 chromatographie de l'huile restante (1,66 g) sur 70 g

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de gel de silice avec un mélange 20:1:0,1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant, fournit 177 mg d'(aS, p>S)-p -amino-a-(2-éthyl-2-fluoro-butyl)-cyclohexylpropanol sous forme d'un produit so-5 lide blanc, SM : 260 (M + H)+.

167 mg (0,64 mmole) d'(aS, S)-P -amino-ct-(2-éthyl-2-fluorobutyl)cyclohexylpropanol et 345 mg (0,71 mmole) de 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-<*-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine dans 10 10 ml de diméthylformamide sont additionnés successivement de 0,1 ml (0,71 mmole) de triéthylamine, de 116 mg (0,71 mmole) de HOBT et de 289 mg (0,71 mmole) de HBTU, et le mélange réactionnel est agité 3 heures à la température ambiante. Après quoi, on le verse sur 15 de la glace et 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N et on l'extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés une fois avec de la glace et 70 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée et une fois avec 70 ml 20 d'une solution de bicarbonate de sodium 2N et 70 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés, d'où l'on obtient 740 mg de (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé-thyl)-4-éthyl-4-fluoro-2-hydroxyhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-25 diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-1-(t-butoxycarbo-nyl)imidazol-4-propionamide brut qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

La 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine utilisée comme 30 produit de départ a été préparée comme suit :

Une suspension de 3,0 g (12 mmoles) d'acide (R)-u-(pivaloylméthyl)hydrocinnamique et de 2,66 g (11 mmoles) de dichlorhydrate de l'ester méthylique de la L-histidine dans 3^-0 ml de diméthylformamide est 35 additionnée à la température ambiante sous atmosphère

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d'azote de 3,4-5 g (34 mmoles) de diéthylamine et de 4-,58 g (12 mmoles) de HBTU. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à la température ambiante puis évaporé sous un vide poussé. Le résidu est dissous dans 500 ml 5 d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec 100 ml d'eau, trois fois avec chaque fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée et 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, évaporée 10 sous pression réduite, et le produit brut jaunâtre obtenu est chromatographié sur un gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, contenant 0,1 % d'ammoniaque. On obtient, de cette façon, 3,6 g de l'ester méthylique de la N-[ (R)-<*-(3,3-15 diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine sous forme d'une mousse incolore, SM : 399 (M) .

Une solution de 3,56 g (8,9 mmoles) de l'ester méthylique de la N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine et de 9,36 ml d'une solu-20 tion d'hydroxyde de sodium 1 N dans 50 ml de méthanol, est agitée 15 heures à la température ambiante puis évaporée dans le froid sous pression réduite. On dissout le résidu dans 70 ml de dioxanne et 30 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une 25 solution de 2,95 g (13,5 mmoles) de dicarbonate de di-t-butyle et on agite ensuite 15 heures à la température ambiante. Pour la suite du traitement, la solution ré-actionnelle est concentrée sous pression réduite au 1/3 environ de son volume puis diluée avec 200 ml d'a-30 cétate d'éthyle. Après addition de 50 ml d'eau glacée, le mélange réactionnel est ajusté à pH 2,5 et la phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium solide. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases d'acétate d'éthyle 35 réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évapo°k

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rées. Le produit brut obtenu est chromâtographié sur un gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, contenant 0,1 % d'acide acétique, d'où l'on obtient 3,5 g de l-(t-butoxycarbonyl)-5 N-[ (R)-<*-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine sous forme de poudre incolore, SM : 486 (M + H)+.

Exemple 10

200 mg (0,3 mmole) de benzyl[(S ou R)-1-[(S)-10 2-cyclohexyl-1-[(S)-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl) hydroc irrnamamido]imid a zo1-4-propionamid o]é thyl]-2-éthylbutyl]carbamate sont hydrogénés en présence de 10 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml de méthanol 8 heures à la température ambiante et à la pres-15 sion atmosphérique. Après achèvement de l'absorption d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite, d'où l'on obtient 163 mg (100 %) de (S)-N-[(1S,2S ou R)-2-

amino-1-(cyclohexylméthyl)-3-éthylpentyl]-cc-[ (R )-<*-( 3,3-20 diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propion-amide sous forme d'un produit solide, SM : 59^- (M + H) .

De façon analogue comme décrit ci-dessus, on obtient par hydrogénation catalytique de 50 mg de ben-zyl[(R ou S)-1-[(S)—2—cyclohexyl—1—[(S)-a—[(R)-a—(3,3— 25 diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propion-amido]éthyl]-2-éthylbutyl]carbamate en présence de 5 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 15 ml de méthanol, 40 mg (98 %) de (S)-N-[(1S,2R ou 2S)-2-amino-1-(cyclohexylméthyl )-3-éthylpentyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-30 oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme de mousse, SM : 594 (M + H)+.

Le benzyl [(S ou R)-1-[(S)-2-cyclohexyl-1-[(S)-a-[ (R)-**-( 3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamido]éthyl]-2-éthylbutyl]carbamate 35 et le benzyl [(R ou S)-1-[(S)-2-cyclohexyl-1-[(S)-a-

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[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imida-zol-4-propionamido]éthyl]-2-éthylbutyl]carbamate utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit :

5 2,28 g (8 mmoles) de t-butyl [(S)-l-(cyclo-

hexylméthyl)-1-(méthoxycarbonyl)méthyl]carbamate [ cf. J. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)] dans 30 ml de tétrahydrofuranne ont été ajoutés goutte à goutte à la température ambiante à une solution de 10 Grignard préparée à partir de 0,61 g (25 atomes mgram-

mes) de tournures de magnésium et de 3,12 ml (25 mmoles) de 3-bromopentane dans 35 ml de tétrahydrofuranne et on a poursuivi l'agitation du mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange est en-15 suite additionné goutte à goutte, en refroidissant dans un bain de glace, d'environ 40 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée et extrait trois fois avec chaque fois 300 ml d'éther. Les extraits organiques sont lavés avec 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution 20 de chlorure de sodium saturée, réunis, séchés et évaporés. Une chromatographie du résidu (2,95 g) sur 250 g de gel de silice avec un mélange 9:1 d'hexane et d'éther comme éluant, fournit 670 mg (26 %) de t-butyl [(S)-1-(cyclohexylmé thyl)-3-é thyl-2-oxopentyl]c arbamate 25 sous forme d'une huile jaune, SM : 336 (M + H)+.

Un mélange de 550 mg (1,66 mmole) de t-butyl [(S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-éthyl-2-oxopentyl]carbamate, de 3 ml de pyridine, de 1,15 g (1,66 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 1,01 g de 4-diméthylamino-30 pyridine est chauffé sous argon 5 heures à 100°. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous un vide poussé et le résidu est extrait trois fois avec chaque fois 130 ml d'éther. Les extraits organiques sont successivement lavés avec 70 ml d'une solution de 35 bicarbonate de sodium 2N, d'une solution de sulfate de

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cuivre à 20 % et d'eau, séchés et évaporés sous pression réduite. Le résidu restant (5^0 mg) dans 100 ml d'ammoniaque méthanolique 5,5 N est agité en présence de 1 g de nickel de Raney 2 jours sous atmosphère d'hy-5 drogène. Après quoi, le catalyseur est séparé par fil-tration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Une chromatographie du résidu sur 50 g de gel de silice, en utilisant un mélange 95:5 de chloroforme et d'éthanol comme éluant, fournit 260 mg (48 %) de t-10 "butyl [(1S,2RS)-2-amino-1-(cyclohexylméthyl)-3-éthyl-

pentyl]carbamate sous forme d'huile, SM : 327 (M + H)+.

Un mélange de 260 mg (0,8 mmole) de t-butyl [(1S,2RS)-2-amino-1-(cyclohexylmé thyl)-3-éthylpentyl] carbamate, de 0,22 ml (1,60 mmole) de triéthylamine, 15 de 240 mg (0,96 mmole) de N-(benzyloxycarbonyloxy)

succinimide et de 15 ml de chlorure de méthylène est agité 2 heures à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est versé sur de la glace et ex-20 trait deux fois avec chaque fois 150 ml d'éther. Les extraits organiques sont lavés avec une solution de carbonate de sodium 2 N et de l'eau, réunis, séchés et évaporés. Une chromatographie du résidu sur 50 g de gel de silice avec un mélange 97:3 de toluène et d'acé-25 tate d'éthyle comme éluant, fournit les deux composés épimères le 2-benzyl 1-t-butyl [(1S,2S ou R)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-(1-éthylpropyl)éthylène]dicarbamate (240 mg) et le 2-benzyl 1-t-butyl [(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-(1-éthylpropyl)éthylène]diearba-30 mate (80 mg), les deux sous forme d'huile, SM (dans chaque cas) : 461 (M + H)+.

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 9, on a obtenu par réaction du 2-benzyl 1-t-butyl [(1S,2S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-(1-éthylpropyl) 35 éthylène]dicarbamate et du 2-benzyl 1-t-butyl [(1S,2R

°\[

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ou S)-1-(cyc1ohexylméthyl)-2-(1-é thylpropy1)é thylène] dicarbamate avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine et clivage subséquent du groupe protecteur Boc sur le 5 cycle imidazol avec du carbonate de potassium dans le méthanol les deux composés épimères le benzyl [(S ou R)-1-(S)-2-cyclohexyl-1-[ (S)-u-[ (R)-<*-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido] éthyl]-2-éthylbutyl]carbamate et le benzyl [(R ou S)-10 1 -[ (S)-2-cyclohexyl-1-[ (S)-«.-[ (R)-tt-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido] éthyl]-2-éthylbutyl]carbamate, les deux sous forme de mousse, SM (dans chaque cas) : 728 (M + H)+.

Exemple 11

15 750 mg (1,19 mmole) de (S)-ct-amino-N-[ (1S,2RS)-

1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4,4-diméthylpentyl]imi-dazol-4-propionamide et 337 mg (1,36 mmole) de l'acide (R)-a-(pivaloylméthyl)hydrocinnamique sont, de façon analogue comme décrit ci-après pour la préparation du 20 produit de départ, mis à réagir ensemble dans 20 ml de diméthylformamide et le mélange réactionnel traité. Une chromatographie du résidu sur 65 g de gel de silice avec un mélange 200:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque fournit 420 mg (59 %) de (S)-N-25 [(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4,4-diméthyl-pentyl]-"•-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnama-mido]imidazol-4-propionamide sous forme d'une poudre amorphe, SM : 595 (M + H)+.

Le (S)-u-amino-N-[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-30 2-hydroxy-4,4-diméthylpentyl]imidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

1,64 g (67 atome mgrammes) de tournures de magnésium dans l'éther sont additionnés goutte à goutte 35 de 8,85 ml (70 mmoles) de 1-bromo-2,2-diméthylpropane

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dans 80 ml d'éther, de telle façon que le mélange réactionnel bout légèrement sous reflux. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est refroidi à -60° et on ajoute, en l'espace de 30 minutes, une 5 solution de 5,1 g (20 mmoles) de 2-t-butoxycarbonyl-

amino-3(S)-cyclohexylpropylaldéhyde dans 60 ml d'éther. Après quoi, le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à la température ambiante puis refroidi à 5® dans un bain de glace et additionné de 25 ml d'une solution 10 de chlorure d'ammonium saturée. Le mélange réactionnel est extrait ensuite trois fois avec 300 ml d'éther et les extraits éthérés sont lavés avec une solution de chlorure d'ammonium saturée et avec de l'eau. L'huile restante (6,62 g), après séchage et évaporation, est 15 chromatographiée sur 500 g de gel de silice avec tout d'abord un mélange 98:2 puis un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme éluant, d'où l'on obtient 4,11 g (63 %) de t-butyl [(1S,2RS)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4,4-d imé thylpenty1]c ar-20 bamate sous forme d'huile, SM : 328 (M + H)+.

4-,g (12,5 mmoles) de t-butyl [(1S,2R£)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4,4-diméthylpentyl]carbamate sont laissés reposer 4 heures dans l'acide chlorhydrique 1,58 M dans le dioxanne à la température am-23 biante. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite, d'où l'on obtient 1,24 g (38 %) de chlorhydrate d'(uRS, pS)-(3 -amino-u-(2,2-diméthylpropyl)cyclohexylpropanol, qui est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. 30 Un mélange de 1,24 g (4,7 mmoles) de chlorhy drate d'(uBS, pS)-(i -amino-^-(2,2-diméthylpropyl)cyclo-hexylpropanol, de 3,24 g (5,4- mmoles) de (Fmoc^His-OH, de 1,78 ml (14,1 mmoles) de 4-éthylmorpholine, de 1,68 g (10,8 mmoles) de HOBT à 87 %, de 1,244 g (6,49 35 mmoles) d'EDC et de 50 ml de diméthylformamide est

°t\

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laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est concentré en dessous de 40° sous un vide poussé et extrait trois fois avec 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits orga-5 niques sont lavés successivement avec 120 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N, 120 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée, 120 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N et 120 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Le résidu restant 10 (4,7 g), après séchage et évaporation, est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et filtré. Le filtrat est additionné de 2 ml de pipéridine et agité 2 heures à la température ambiante. Après quoi, le'mélange réactionnel est évaporé et le résidu est chromatographié 15 sur un gel de silice, d'où l'on obtient 750 mg (44 %) de (S)-a-amino-N-[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hy-droxy-4,4-diméthylpentyl]imidazol-4-propionamide sous la forme d'un produit qui se montre homogène par chromatographie en couche mince et qui est directement 20 utilisé dans l'étape suivante.

Exemple 12

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 11, on a obtenu par réaction du (S)-a-amino-N-[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl]imida-25 zol-4-propionamide avec l'acide (R)-u-(pivaloylméthyl)-hydrocinnamique, le N-[ (IS^RS^I-^yclohexylméthy^^-hydroxy^ ,3-diméthylbutyl]-o.-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme de mousse, SM : 581 (M + H)+. 30 De façon analogue comme décrit dans l'exemple

11, on a obtenu par réaction de la N-isobutoxycarbonyl-L-phénylalanine à la place de l'acide (R)-a-(pivaloyl-méthyl)hydrocinnamique, l'isobutyl [(S)-u- [[(S)-1-[[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3,3-diméthyl-35 butyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phéné-

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thyl]carbamate sous forme de mousse, SM : 598 (M + H)+.

Le (S)-ct-amino-N-[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl]imidazol-4—propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé, par 5 analogie avec l'exemple 1*1, comme suit :

La réaction du 2-t-butoxycarbonylamino-3(S)-cyclohexylpropylaldéhyde avec le t-butyllithium dans l'hexane à la place de la réaction avec un réactif de Grignard correspondant fournit le t-butyl[(1S,2RS)-1-10 (cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl]carbamate sous forme d'huile, SM : 314 (M + H) , qui peut être transformé par clivage du groupe protecteur Boc avec l'acide chlorhydrique dans le dioxanne en chlorhydrate d'(aRS,f> S)-amino-a-(2,2-diméthyléthyl)cyclohexyl-15 propanol, SM : 214 (M + H)*. La réaction de ce composé avec (Fmoc)2His-0H et le clivage des groupes protecteurs Fmoc par la pyridine fournis sont le (S)-a-amino-N-[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3,3-dimé-thylbutyl]imidazol-4-propionamide qui est utilisé sans 20 autre purification dans l'étape suivante.

Exemple 15

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 11, on a obtenu par réaction du (S)-p> -[ (S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-2-benzimidazolhexanol avec la 1-(t-25 butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-

hydrocinnamoyl]-L-histidine et clivage du groupe protecteur Boc par le carbonate de potassium dans le méthanol, le (S)-N-[(1S,2S)-7-(2-benzimidazolyl)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxyheptyl] -ct-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-30 2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe de couleur beige, SM : 711 (M + H)+.

Le (S)-p -[(S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-2-benzimidazolhexanol utilisé comme produit de départ a 35 été préparé comme suit :

ok

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Une solution de 40,7 ml (0,3 mole) de 6-bromo-1-hexène dans 270 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte, en l'espace de 75 minutes, sous argon à 7,4 g (0,3 atome gramme) de tournures de magnésium dans 60 ml 5 d'éther, de telle façon que le mélange réactionnel "bout légèrement. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est porté au reflux encore 45 minutes, après quoi il est refroidi à -60° et il est additionné, en l'espace d'1 heure, de 20 g (0,080 mole) de 2-t-10 butoxycarbonylamino-3(S)-cyclohexylpropylaldéhyde dans 270 ml d'éther, à une température de -60° à -70°. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité 18 heures sans refroidir, puis à nouveau refroidi à 5° et additionné de 400 ml d'une solution de 15 chlorure d'ammonium saturée. Les deux phases sont séparées et la phase organique séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 420 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et des proportions croissantes d'acétate d'éthyle, 20 d'où l'on obtient 19,3 g (71 %) de t-butyl[(1S,2S:R=4:1) -1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-7-oc té ny1]c arbamat e sous forme d'huile, SM : 284 (M-C^H,-,).

18,5 g (54,5 mmoles) de t-butyl[(1S,2S:R=4:1)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-7-octényl]carbamate sont 25 dissous dans 133 ml de 2,2-diméthoxypropane et additionnés de 2,55 g (13 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 4 heures à la température ambiante puis versé dans un mélange d'eau glacée et d'une solution de bicar-30 bonate de potassium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés, d'où l'on obtient 20,2 g d'une huile jaune qui est chromatographiée sur 200 g de gel de silice avec un mélange 9:1 de chlorure de 35 méthylène et d'hexane comme éluant. On obtient 19,0 g

-57-

(92 %) de t-butyl(4S,5S:R=4:1)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(5-hexényl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile jaunâtre, SM : 364 (M-CH^).

A 19,0 g (50,1 mmoles) de t-butyl (4S,5S:R=4:1) 5 -4-(cyclohexylméthyl)-5-(5-hexényl)-2,2-d imé thy1-3-

oxazolidincarboxylate dans 100 ml d'hexane, on ajoute goutte à goutte à 0°, en l'espace de 5 minutes, 2,5 ml (25 mmoles) du complexe diméthylsulfite borane. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 10 minutes à 0° 10 puis 3 heures 1/2 à la température ambiante. On refroidit ensuite à nouveau et on ajoute goutte à goutte d'abord à 0°-5°, en l'espace de 10 minutes, 16,8 ml d'étha-nol puis à nouveau, en l'espace de 10 minutes, 8,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. Après 5 minutes 15 d'agitation à 5°, on ajoute goutte à goutte 12,7 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30 %, en l'espace de 20 minutes, à une température de maximum 8°. Après quoi, le mélange réactionnel est porté 2 heures au reflux, refroidi, versé dans 500 ml d'eau et extrait avec du 20 chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium, évaporés et le résidu est chromatographié sur 240 g de gel de silice, un mélange tout d'abord de 98:2 puis de 95:5 de chlorure de méthylène et d'isopropanol étant utilisé 25 comme éluant. On obtient, de cette façon, 12,8 g (64 %) de t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexylmé thyl)-5-(6-hydroxy-hexyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'un mélange d'isomères. Par cristallisation dans éther/hexane, on obtient 7,2 g (36 %) de t-butyl(4S,5S)-30 4-(cyclohexylméthyl)-5-(6-hydroxyhexyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'un composé isomère pur, point de fusion 64° (dans diéthyléther/hexane).

4,0 g (10,1 mmoles) de t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexylmé thyl)-5-(6-hydroxyhexyl)-2,2-diméthyl-J-oxazo-35 lidincarboxylate sont dissous dans 60 ml de benzène

-58-

puis additionnés de 7,95 g (50 mmoles) de permanganate de potassium pulvérisé, de 34 ml d'eau et de 1,4 g de chlorure de tricaprylméthylammonium dans 10 ml de benzène. Après quoi, le mélange réactionnel est refroi-5 di à 5+ et additionné de 6,7 ml d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est ensuite agité intensivement 3 heures à la température ambiante puis versé dans 400 ml d'eau glacée, décoloré par addition de pyrosulfite de sodium et extrait avec du chlorure de méthy-10 lène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu obtenu est chromatographié sur 60 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d1isopropanol comme éluant, d'où l'on obtient 3,4 g (82 %) d'acide 15 (4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinhexanoïque sous forme d'huile incolore qui cristallise, laquelle est directement utilisée dans la prochaine étape.

1,2 g (2,9 mmoles) de l'acide (4S,5S)-3-(t-20 but oxyc arbonyl)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-dimé thyl-5-

oxazolidinhexanoïque est dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne et additionné de 0,44 ml (3,1 mmoles) de tri-éthylamine. Après quoi, le mélange réactionnel est refroidi à -20° et additionné, en l'espace de 5 minutes, 25 d'une solution de 0,42 ml (0,31 mmole) de l'ester iso-butylique de l'acide chloroformique dans 1 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation à -20°, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,63 g (5,8 mmoles) de 1,2-phénylènediamine dans 5 ml de tétrahydro-30 furanne en l'espace de 5 minutes à -20°. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -20° puis 3 heures 1/2 à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène et les extraits de 35 chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de

-59-

magnésium et évaporés. Le résidu obtenu est chromatogra phié sur 20 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, d'où l'on obtient 1,4 g (96 °/o) de t-butyl (4S ,5S)-5-(5-[ (o-5 aminophényl)carbamoyl]pentyl]-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 501 (M + H)+.

1,4 g (2,79 mmoles) de t-butyl(4S,5S)-5-(5-[(o-aminophé nyl)c arbamoyl]pentyl]-4-(cyclohexylmé thyl)-2,2-10 diméthyl-3-oxozolidincarboxylate est dissous dans 25 ml de méthanol, refroidi à 0° et additionné de 8,5 ml d'acide chlorhydrique 3,88 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité 24 heures à'la température ambiante. Il est alors versé dans de l'eau glacée, 15 rendu alcalin par de la soude caustique 1 N et extrait trois fois avec un mélange 4:1 de chlorure de méthylène et d'isopropanol. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de magnésium, évaporés et le résidu porté au reflux 1 heure dans un mélange de 15 ml de métha-20 nol et de 1,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux conc.. Le mélange réactionnel est ensuite à nouveau traité comme décrit ci-dessus et le produit brut obtenu est porté au reflux 2 heures dans 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N. Les 760 mg de produit brut obtenu après un 25 troisième traitement, comme décrit ci-dessus, sont chromatographiés sur 8 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène, des proportions croissantes d'isopropanol et de l'ammoniaque concentré aqueux comme éluant, d'où l'on obtient 346 mg (36 %) de (S)-£> -[(S)-30 1-amino-2-cyclohexyléthyl]-2-benzimidazolhexanol sous forme d'huile, SM : 344 (M + H)+.

Exemple 14

0,35 g (1,33 mmole) de Boc-Phe-OH, 0,28 g d'EDC et 0,21 g de HOBT sont dissous dans 7,5 ml de chlorure 35 de méthylène et additionnés à -10° d'une solution de

-60-

0,50 g (1,33 mmole) de (S)-a-amino-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-4-propionamide dans 7,5 ml de chlorure de méthylène. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 2 heures 5 à -10° puis 18 heures à la température ambiante. Pour la fin du traitement, la solution réactionnelle est versée dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbonate 10 de potassium, évaporés et le résidu est chromatographié sur 10 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et des proportions croissantes d1isopropanol comme éluant. On obtient, de cette façon, 0,73 g (88 %) de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-( cyclohexylméthyl)-15 2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthylcarbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe blanc, SM : 624- (M + H)+.

De façon analogue comme décrit ci-dessus, on obtient par réaction du (S)-a-amino-N-[(1S,2S,4S)-1-20 (cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4~éthyl-5-hexényl]imidazol-4—propionamide, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4—éthyl-5-hexényl]carba-moyl]-2-imidazol-4~ yléthyl]carbamoyl]-2— imidazol-4— yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un 25 produit solide amorphe blanc, SM : 624- (M + H)+.

Le (S)-a-amino-N-[ (1S ,2S,4R)-1 -(cyclohexylméthyl) -4—éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-4—propion-amide et le (S)-a-amino-N-[ (1S,2S,4-S)-1-(cyclohexylméthyl )-2-hydroxy-4—éthyl-5-hexényl] imidazol-4—propionami-30 de utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit :

Une solution de 44,9 g (0,276 mmole) de 3-(bromométhyl)-l-pentène qui a été préparé selon la méthode décrite par C. Jennings-White et R.G. Almquist 35 dans Tetrahedron Letters, 2533 (1982), dans 225 ml d'é-

0f(

-61-

ther est ajoutée goutte à goutte, en l'espace de 90 minutes, à 6,72 g (0,28 atome gramme) de tournures de magnésium dans 75 ml d'éther sous argon, de telle façon que le mélange réactionnel bout légèrement. Une fois 5 cette addition terminée, le mélange réactionnel est porté au reflux 3 heures 1/2 puis refroidi à -60° et additionné goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, d'une solution de 22,6 g (0,075 mole) de 2-t-butoxycarbo-nylamino-3(£)-cyclohexylpropylaldéhyde dans 225 ml d'é-10 ther, la température allant de -60° à -70°. Une fois cette addition terminée, on enlève le bain réfrigérant et le mélange réactionnel est agité 18 heures à la température ambiante. On refroidit ensuite à 5° et on ajoute sous agitation 100 ml d'une solution de chlorure 15 d'ammonium saturée, la température s'élevant à 20°.

Les deux phases sont séparées, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, évaporée et le résidu est chromatographié sur 1 kg de gel de silice avec du chlorure de méthylène, contenant 0 à 20 % d'acétate 20 d'éthyle, comme éluant. On obtient 9,8 g (38,5 %) d'(uS, p S)- (3. -t-butoxycarbonylamino-a-[ (R)-2-éthyl-3-butényl] cyclohexylpropanol, 2,7 g (11 %) d'(û.S, p> S)-p-t-butoxy-carbonylamino-a-f (S)-2-éthyl-3-butényl]cyclohexylpropanol, ainsi que 10,0 g (39 %) d'un mélange des deux dia-25 stéréoisomères précités sous forme d'huiles, qui sont utilisés dans l'étape suivante sans autre purification.

3,5 g (10,3 mmoles) d'(uS, £S)--t-butoxy-carbonylamino-a-[(R)-2-éthyl-3-butényl]cyclohexylpropanol sont agités dans un mélange de 25 ml de chlorure de 30 méthylène et de 15 ml d'acide trifluoroacétique à 90 %

90 minutes à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, rendu alcalin et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de 35 magnésium, évaporés et le résidu est chromatographié sur

-62-

20 g de gel de silice avec un mélange 80:20:1 de chlorure de méthylène, d'isopropanol et d'ammoniaque comme éluant, d'où l'on obtient 2,2 g (89 %) de (2S,3S,5R)-2-amino-5-éthyl-1-cyclohexyl-6-heptén-3-ol sous forme 5 d'huile incolore, SM : 142 (M-Cr^H/j .

De façon analogue, on obtient par réaction de l'(aS, S)- p> -t-butoxycarbonylamino-a-[ (S)-2-éthyl-3-butényl]-cyclohexylpropanol avec l'acide trifluoroacé-tique, le (2S,3S,5S)-2-amino-5-éthyl-1-cyclohexyl-6-10 heptén-3-ol sous forme d'un produit solide jaunâtre, SM : 240 (M + H)+.

2,2 g (9,19 mmoles) de (2S,3S,5R)-2-amino-5-éthyl-1-cyclohexyl-6-heptén-3-ol dans 20 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés goutte à goutte à -10° à une 15 solution de 5,7 g (9,5 mmoles) de (Fmoc^His-OH, de 2,2 g d'EDC et de 1,75 g de HOBT dans un mélange de 40 ml de diméthylformamide et de 80 ml de chlorure de méthylène. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité 2 heures à -10° et 16 heures à la 20 température ambiante puis versé dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés. Le résidu obtenu (7,1 g) est mis en suspension dans 100 ml 25 d ' acétonitrile, additionné de 100 ml de diéthylamine et agité 17 heures à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur 70 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène, des propor-$0 tions croissantes d'isopropanol et de l'ammoniaque aqueux saturé comme éluant, d'où l'on obtient 1,67 g (48 %) de (S)-a-amino-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-4-propionamide sous forme d'huile, SM : 263 (M-C^H^O).

35 De façon analogue comme décrit ci-dessus, on a

-63-

obtenu par réaction du (2S ,3S,5S)-2-amino-5-éthyl-1-cyclohexyl-6-heptén-3-ol avec (Fmoc^His-OH et clivage des groupes protecteurs Fmoc avec la diéthylamine, le (S)-a-amino-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydro-5 xy-4-éthyl-5-hexényl]-imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide jaunâtre, SM : 377 (M + H)+.

Exemple 15

0,30 g (0,48 mmole) de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-10 hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phé-néthyl]carbamate dans 3 ml de méthanol est hydrogéné en présence de 60 mg de palladium sur charbon (5 %)

7 heures 1/2 à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après achèvement de l'absorption d'hydro-15 gène, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat évaporé, d'où l'on obtient 0,20 g (66,5 %) de t-butyl[(S)-u-[[(S)—1 —[[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl] carbamoyljphénéthyl]carbamate sous forme d'un produit 20 solide amorphe blanc, SM : 626 (M + H)+.

Exemple 16

0,55 g (1,05 mmole) de (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl] -a-(3-phényl-L-alanyl)-imidazol-4-propionamide dans 5 ml de 25 chlorure de méthylène est ajouté goutte à goutte à -10° à une solution de 0,23 g (1,05 mmole) de Boc-D-Pro-OH, de 0,22 g d'EDC et de 0,17 g de HOBT dans 5 ml de chlorure de méthylène. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité à -10° 2 heures et à la 30 température ambiante 18 heures, puis versé dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbonate de potassium, évaporés et le résidu est chromatographié sur 10 g de gel 35 de silice avec du chlorure de méthylène et des propor

-64-

tions croissantes d ' isopropanol comme éluant, d'où l'on obtient 0,59 g (78 %) de t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthy1)-2-hydr oxy-4-é thyl-5-hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phé-5 néthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 721 (M + H)+.

Le (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl]-a-(3-phényl-L-alanyl)imida-zol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a 10 été préparé comme suit :

0,60 g (1,59 mmole) de (S)-u-amino-N-[(1S,2S, 4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]-imidazol-4-propionamide dans 7,5 ml de chlorure de méthylène est ajouté goutte à goutte à -10° à une solu-15 tion de 0,62 g (1,59 mmole) de Fmoc-Phe-OH, de 0,33 g d'EDC et de 0,24 g de HOBT dans 7,5 ml de chlorure de méthylène. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité 2 heures à -10° puis 17 heures à la température ambiante, il est versé ensuite dans une 20 solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbonate de potassium, évaporés et le résidu est chromatographié sur 15 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et des propor-25 tions croissantes d'isopropanol comme éluant. Le produit cristallin ainsi obtenu (0,90 g) est mis en suspension dans 12,5 ml d'acétonitrile puis additionné de 12,5 ml de diéthylamine. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 75 minutes à la température ambiante puis évaporé, 30 et le résidu est chromatographié sur 10 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et des proportions croissantes d1isopropanol et une solution d'ammoniaque saturée comme éluant, d'où l'on obtient 0,62 g (74,5 %) de (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-35 éthyl-5-hexényl]-u-(3-phényl-L-alanyl)imidazol-4-pro-

ai

-65-

pionamide sous forme d'un corps solide amorphe blanc. SM : 524 (M + H)+.

Exemple 17

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 5 15, on a obtenu par hydrogénation catalytique du t-butyl (R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexy lméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl] carbamoyl] -2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate, le t-butyl (R)-2-[[(S)-a-[[(S)-10 1-[[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthylhexyl]-carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]-carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate sous forme d'un produit solide amorphe blanc, SM : 723 (M + H)+.

Exemple 18

15 De façon analogue comme décrit dans l'exemple

14, on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-4-propionamide et de l'acide (R)-a-(pivaloylméthyl) 20 hydrocinnamique, le (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexyl-méthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]-ci-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propion-amide sous forme d'une mousse blanche, SM : 607 (M + H)+ et

25 - à partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2S,4R)-1-

(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-4-propionamide et de l'acide a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-hydrocinnamique, le (S)-ct-[ (S)-u-[(t-butylsulfonyl)méthyl] hydrocinnamamido]-N-[(1S ,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-30 éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-5-propionamide sous forme d'un produit solide, SM : 657 (M + H)+.

Exemple 19

De façon analogue comme décrit dans l'exemple

15, on a obtenu par hydrogénation catalytique du (S)-a-35 [(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S,4R)-

CM

-66-

1-(cyclohexylmé thyl)-4-éthyl-2-hydroxy-5-hexényl]imi-dazol-5-propionamide, le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfo-nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylmé thyl)-4-éthyl-2-hydroxyhexyl]imidazol-5-propion-5 amide sous forme d'un produit solide amorphe blanc, SM : 645 (M + H)+.

Exemple A

Une solution aqueuse filtrée stérilement de t-butyl(E)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-(cyclo-10 hexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate est mélangée en chauffant avec une solution de gélatine stérile qui contient du phénol comme conservateur, dans des conditions aseptiques, de 15 telle façon qu'1 ml de solution présente la composition suivante :

t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[ (S)-1-[ [ (1S ,2S,4R)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxyT4-é thyl-5-hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl] 20 carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-

pyrrolidincarboxylate 3,0 mg gélatine 150,0 mg phénol 4,7 mg eau dist. jusqu'à 1,0 ml

25 Le mélange est introduit, dans des conditions aseptiques, dans des fioles à 1 ml.

Exemple B

On dissout du t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-( cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-30 hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phéné-thyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate dans 1 ml d'une solution aqueuse contenant 20 mg de mannite. La solution est filtrée stérilement et placée dans des conditions aseptiques dans une ampoule de 2 ml, congelée 35 et lyophilisée. Avant emploi, le lyophilisât est dissous

-67-

dans 1 ml d'eau distillée ou dans 1 ml d'une solution saline physiologique. La solution est utilisée par voie intramusculaire ou intraveineuse. Cette formulation peut être également introduite dans des ampoules se-5 ringue à double chambre.

Exemple C

Dans un mélange de 3,5 ml de myglyol 812 et de 0,08 g d'alcool benzylique, sont mis en suspension 500 mg de t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-10 (cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthy1-5-hexényl]carbamoyl] -2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl] -1-pyrrolidincarboxylate finementvmoulu (5,0^um). Cette suspension est placée dans un récipient comportant une valve de dosage. On introduit 5,0 g de fréon 15 12 sous pression par la valve dans le récipient. En secouant, on dissout le fréon dans le mélange myglyol-alcool benzylique. Cet atomiseur contient environ 100 doses unitaires qui peuvent être appliquées individuellement .

20 Exemple D

En opérant selon les procédés décrits dans les exemples A-C, on peut préparer à partir des composés qui suivent, également préférés, les préparations galé-niques correspondantes :

25 t-butyl (R)-2-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S)-1-

(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-

1-pyrrolidincarboxylate;

(S)-N-(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthy1-30 2-hydroxy-5-hexényl] -a-[ (R)-<*-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl) hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide;

(S)-a-[(S)-u-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido]-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-

2-hydroxy-5-hexényl]imidazol-5-propionamide;

35 t-butyl[(S)-u-[[(s)-1-[[(1S,2R ou 2S)-3-cyclo-

-68-

hexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamoyl] 2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate;

(2R ou S,3S)-3-(Boc-D-Pro-Fhe-His-MH)-1,4-di-cyclohexyl-2-butanol et

(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-4 fluoro-2-hydroxyhexyl]-u-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)hydro c innamamido]imida z ol-4-prop ionamide.

Claims (1)

1. -69-

   10

   - REVENDICATIONS -

   1 - Procédé de préparation des dérivés d'acides aminés de formule générale

   ^R2

   (CH.,) -

   -R'

   15

   20

   25

   1 r ,2

   où R représente l'hydrogène ou le méthyle, R représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, l'imi-dazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle, le pyrazol-3-yle, le thiazol-4-yle, le thièn-2-yle, 11éthoxycarbonyle, le t-butylcarbonylméthyle, le benzyloxycarbonylméthyle ou le t-butoxy, R représente l'isobutyle, le cyclo-

   hexylméthyle ou le benzyle, R représente l'hydroxy 5

   ou 1'amino, R représente un alkyle, un haloalkyle, un cycloalkyle, un alcényle, un aryle ou un hétéroaryle, n est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et A représente un des groupes

   ' H?

   ,6

   (a) et -Y-Z (b)

   R

   30

   35

   où la ligne discontinue peut représenter une liaison supplémentaire, R^ représente un phényle, un phényle substitué, le benzyle ou le naphtyle et R représente l'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbo-nylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétéro-cycloalkylcarbonylalkyle, un arylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonyl-

   -70-

   alkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, un aminoalkylsulfonylalkyle substitué, un alcoxycarbo-nylhydroxyalkyle, un alkylcarbonylhydroxyalkyle, un cycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétérocyclo-5 alkylcarbonylhydroxyalkyle, un arylearbonylhydroxy alkyle , un aminocarbonylhydroxyalkyle, un amino-carbonylhydroxyalkyle substitué, un dialcoxyphosphor-oxyalkyle, un diphényloxyphosphoroxyalkyle, un aryl-alkyle, un alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbo-10 nylamino, un alkylthioalkyle, un alkylsulfinylalkyle,

   un alkylsulfonylalkyle, un arylthioalkyle, un aryl-sulfinylalkyle, un arylsulfonylalkyle, un arylalkyl-thioalkyle, un arylalkylsulfinylalkyle ou un aryl-alkylsulfonylalkyle, Y représente le reste bivalent 15 N terminal lié à Z de la phénylglycine éventuellement

   N- et/ou u-méthylée, de la cyclohexylglycine, de la phénylalanine, de la cyclohexylalanine, de la 4— fluorophénylalanine, de la 4-chlorophénylalanine, de la tyrosine, de 1'O-méthyltyrosine, de l'a-naphtyl-20 aminé ou de 1'homophénylalanine, Z représente l'hy drogène ou un acyle, sous réserve que (i) dans le cas où n est égal à 2, 3, 4-, 5 ou 6,

   R^ ne représente pas un alkyle, un cycloalkyle ou un aryle,

   25 (ii) dans le cas où n est égal à 1 et R^ représente un alkyle, l'atome de carbone de l1alkyle lié au groupe CI^ est ramifié,

   (iii) dans le cas où n est égal à 0 et R^ représente

   5

   un alkyle, l'atome de carbone de R lié à l'a-

   30 tome de carbone portant le substituant R ne présente pas de groupe méthylène en position

   2

   (iv) dans le cas où R représente 1'imidazol-4—yle,

   4 ' 5

   R l'hydroxy et Y la phénylalanine, R ne représente pas un alkyle et 35 (v) dans le cas où R^ représente le phényle, le

   -71-

   10

   n

   "benzyle ou l'u-naphtyle, R ne représente pas un alcoxycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino, sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères ainsi que des sels pharmaceutiquement utilisables de ces composés, caractérisé

   a) en ce que, pour la préparation d'un composé de for 4-

   mule I où R représente l'hydroxy et où les autres sym boles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale

   15

   II

   (cn2)n-

   -R-

   20

   25

   30

   12 3 5 où R , R , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus avec un agent d'acylation libérant le groupe >7

   R'

   R

   (a)

   ou

   -Y-Z

   (b)

   ou R ,

   7

   R , Y, Z et la ligne discontinue ont la signification donnée ci-dessus ou b) en ce que, pour la préparation d'un composé de for mule I où R représente l'hydroxy et où les autres sym boles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale

   -72-

   10

   15

   R-

   h2N

   (0Ho) R'

   2'n

   OH

   III

   3 5

   où R , R et n ont la signification donnée ci-dessus avec un composé de formule générale

   ,1

   IV

   1 2

   où R , R et A ont la signification donnée ci-dessus ou avec un dérivé activé de celui-ci ou 20 c) en ce que, pour la préparation d'un composé de formule I où A représente le groupe (b), Z représente le reste monovalent, lié par le groupe carboxyle, d'un acide aminé éventuellement acylé ou d'un dipeptide ' 4

   éventuellement acylé et où R représente l'hydroxy, et 25 où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule I où Z représente l'hydrogène et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, avec un acide aminé éventuellement acylé ou avec un dipeptide éventuellement acy-30 lé ou d) en ce que, pour la préparation d'un composé de for-

   4.

   mule I où A contient un groupe amino libre et/ou R re-

   2

   présente un amino et/ou R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle ou le pyrazol-3-yle, partant d'un com-35 posé correspondant de formule I où A contient un groupe

   Ni

   -73-

   amino N protégé et/ou partant d'un composé de formule générale

   (CH2V

   -R-

   10

   15

   20

   25

   30

   où R ,21

   41

   représente l'hydroxy ou un amino N protégé et

   R"~ ' représente l'éthyle, le propyle, 11 isopropyle,

   le thiazol-4-yle, le thién-2-yle, 1'éthoxycarbonyle,

   le t-butylcarbonylméthyle, le benzyloxycarbonylmé-

   thyle, le t-butoxy ou 1'imidazol-2-yle, l'imidazol-

   4-yle ou le pyrazol-3-yle éventuellement N protégé

   et où les autres symboles ont la signification don-

   41

   née ci-dessus, sous réserve qu'au moins l'un des R 21

   et R contiennent un groupe protecteur de N, on clive le ou les groupe(s) protecteur(s) et e) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de racémates diastéréoisomères en ses racémates diastéréoisomères ou en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou f) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de diastéréoisomères en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou g) si désiré, en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement utilisable.

   r / 1

   2 - Procédé selon la revendication 1 où R représente l'hydrogène.

   3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 où R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle ou le thiazol-4-yle, en particulier 1'imidazol-4-yle.

   4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   3

   3 où R représente le cyclohexylméthyle.

   -74-

   5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   4

   4 où R représente l'hydroxy.

   6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   5 où R^ représente un alkyle, un haloalkyle, un cyclo-5 alkyle ou un alcényle, en particulier le 3-pentyle, un fluoroalkyle, le cyclohexyle ou le 3-pentényle.

   7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   6 où n est égal à 0 ou 1, en particulier 1.

   8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 7 où A représente le groupe (a).

   9 - Procédé selon la revendication 8 où R^ représente un phényle ou un phényle substitué, en particulier un phényle.

   7

   10 - Procédé selon la revendication 8 ou 9 où R 15 représente un alkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbo-

   nylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, un aminoalkylsulfonylalkyle substitué ou un alkylsulfonylalkyle, en particulier un alkylcarbonylalkyle ou un alkylsulfonylalkyle, en par-20 ticulier de façon préférée un alkyle en carbonyl-

   méthyle ou un alkyle en C^-C^_ suifonylméthyle.

   11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   7 où A-représente le groupe (b) et Y représente le reste bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à Z.

   25 12 - Procédé selon la revendication 11 où Z re-

   ' 3

   présente le groupe R -0-C0- ou le reste d'un acide ct-aminé acylé par ce groupe, en particulier la proline, où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé , éventuellement substitué, ayant jusqu'à 10 atomes 30 de carbone ou un reste hydrocarboné hétéroaromatique, éventuellement substitué, ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, en particulier un reste hydrocarboné aliphatique saturé ayant jusqu'à 6 atomes de carbone.

   ■1

   13 - Procédé selon la revendication 1 où R re-

   2 3

   35 présente l'hydrogène, R 11imidazol-4-yle, R le cyclo-

   cit

   -75-

   4 5

   hexylméthyle, R l'hydroxy, R le 3-pentyle, un fluoro-

   alkyle, le cyclohexyle ou le 3-pentényle, n égal 1,

   6 7

   R un phényle, R un alkyle en ^-C^_ carbonylméthyle ou un alkyle en C^-C^ sulfonylméthyle, Y le reste bi-

   5 valent N terminal de la phénylalanine, lié à Z, et Z le g

   groupe R -0-C0- ou le reste de la proline acylé par ce groupe, où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé ayant jusqu'à 6 atomes de carbone.

   14 - Procédé selon la revendication 1, caracté-10 risé en ce que l'on prépare le t-butyl (R)-2-[[ (S)-ct-

   [[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4-éthyl-5-hexényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carba-moyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate.

   15 - Procédé selon la revendication 1, caracté-15 risé en ce que l'on prépare le t-butyl (R)-2-[[(S)-a-

   [[(S)-1-[[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-éthylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate.

   16 - Procédé selon la revendication 1, caracté-20 risé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S,4R)-1-(cy-

   clohexy lmé thyl ) -4-é thyl-2-hydroxy-5-hexényl] -<*-[ (R) -a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide.

   17 - Procédé selon la revendication 1, caracté-25 risé en ce que l'on prépare le (S)-u-[ (S)-ct-[ (t-butyl-

   sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S,4R)-1-(cyclohexy lmé thyl) -4-é thyl-2-hydroxy-5-hexényl] imidazol-5-propionamide.

   18 - Procédé selon la revendication 1, caracté-30 risé en ce que l'on prépare le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-

   [[(1S,2R ou 2S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] phénéthyl]carbamate.

   19 - Procédé selon la revendication 1, caracté-33 risé en ce que l'on prépare le (2R ou S,3S)-3-(Boc-D-

   -76-

   Pro-Phe-His-NH)-1,4-dicyclohexyl-2-butanol.

   20 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-4-éthyl—4-fluoro-2-hydroxyhexyl]-u-[(R)-

   5 a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide.

   21 - Procédé pour la préparation de médicaments destinés en particulier à être utilisés pour lutter contre ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance

   10 cardiaque, caractérisé en ce que l'on met sous forme de présentation galénique un dérivé d'acides aminés de formule I selon la revendication 1, se présentant sous forme d'un diastéréoisomère optiquement pur, d'un mélange de diastéréoisomères, d'un racémate diastéréo-15 isomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères ou un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé .

   22 - Utilisation d'un dérivé d'acides aminés de formule I selon la revendication 1 sous forme d'un dia-

   20 stéréoisomère optiquement pur, d'un mélange de diastéréoisomères. d'un racémate diastéréoisomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères ou d'un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé pour la préparation d'agents contre l'hypertension et/ou l'insuf-25 fisance cardiaque.

   23 - Composés de formules

   35

   II

   III

   -77-

   10

   15

   30

   B?

   B-HN CH2^n R^

   OH VI

   ,3

   H2

   R42

   VII XIV

   I / w où R représente l'hydrogène ou le méthyle, R représente l'éthyle, le propyle, 11isopropyle, l'imi-dazol-2-yle, 1'imidazol-4—yle, le pyrazol-3-yle, le thiazol-4—yle, le thièn-2-yle, 11éthoxycarbonyle, le 20 t-butylcarbonylméthyle, le benzyloxycarbonylméthyle ou le t-butoxy, R représente l'isobutyle, le cyclohexylméthyle ou le benzyle, R^ représente un alkyle, un haloalkyle, un cycloalkyle, un alcényle, un aryle ou un hétéroaryle, n est égal à 0, 1, 2, 3, 4-, 5 ou 25 6 et A représente un des groupes r7

   R6

   (a) et -Y-Z (b)

   6

   où R représente un phényle, un phényle substitué, le

   7

   benzyle ou le naphtyle et R représente l'hydrogène, un aleoxycarbonylalkyle, un alkylcarbonylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétérocycloalkylcarbo-35 nylalkyle, un arylearbonylalkyle, un aminocarbonyl-

   t")

   -78-

   alkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un amino-alkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, un amino-alkylsulfonylalkyle substitué, un alcoxycarbonyl-5 hydroxyalkyle , un alkylcarbonylhydroxyalkyle, un cycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétérocyclo-alkylcarbonylhydroxyalkyle, un arylearbonylhydroxyalkyle , un aminocarbonylhydroxyalkyle, un amino-carbonylhydroxyalkyle substitué, un dialcoxyphospho-10 roxyalkyle, un diphényloxyphosphoroxyalkyle, un arylalkyle, un alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino, un alkylthioalkyle, un alkylsulfinylalkyle , un alkylsulfonylalkyle, un arylthioalkyle, un arylsulfinylalkyle, un arylsulfonylalkyle, un 15 arylalkylthioalkyle, un arylalkylsulfinylalkyle ou un arylalkylsulfonylalkyle, Y représente le reste bivalent N terminal lié à Z de la phénylglycine éventuellement N- et/ou ct-méthylée, de la cyclohexyl-glycine, de la phénylalanine, de la cyclohexylala-20 nine, de la 4—fluorophénylalanine, de la 4—chloro-

   phénylalanine, de la tyrosine, de 1'0-méthyltyrosine, de 1'a-naphtylamine ou de 1'homophénylalanine, Z représente l'hydrogène ou un acyle, sous réserve que

   (i) dans le cas où n est égal à 2, 3, 4-, 5 ou 6, 25 R^ ne représente pas un alkyle, un cycloalkyle ou un aryle,

   (ii) dans le cas où n est égal à 1 et représente un alkyle, l'atome de carbone de 1'alkyle lié au groupe CH2 est ramifié,

   30 (iii) dans le cas où n est égal à 0 et R^ représente un alkyle, l'atome de carbone de R lié à l'a-tome de carbone portant le substituant R ne présente pas de groupe méthylène en position G&

   ' 2

   35 (iv) dans le cas où R représente 1'imidazol-4—yle,

   C%?

   -79-

   4 , 5

   R l'hydroxy et Y la phénylalanine, R ne représente pas un alkyle et r) dans le cas où R^ représente le phényle, le

   7

   benzyle ou 1'a-naphtyle, R ne représente pas un alcoxycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino ,

   41

   où R représente l'hydroxy ou un amino N protégé 21 ,

   et R représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle le thiazol-4-yle, le thién-2-yle, 1'éthoxycarbonyle,

   le t-butylcarbonylméthyle, le benzyloxycarbonyl-

   méthyle, le t-butoxy ou 1'imidazol-2-yle, l'imida-

   zol-4-yle ou le pyrazol-3-yle éventuellement N pro-

   41 21

   tégé, sous réserve qu'au moins l'un des R et R

   42

   contiennent un groupe protecteur de N, où R re-présente un amino N protégé, R^ un alkyle, un cyclo alkyle, un alcényle, un aryle ou un hétéroaryle et B un groupe protecteur de 1'amino.

   Q R I G I N A L-

   en Pa9es contenant Renvois mot ajouté mot rayé nul

   œ CU RAU

   Conseil en^Propriété Indu^rfelle

   2 6 bl», Bc>y M<

   Par procuration cifr . , .

   f. /a M' i6-

   9