MC583A1 - Agents antiparasitaires dérivés des benzimidazoles et naphtimidazoles - Google Patents

Description

BREVET D 1 INVENTION

Agents antiparasitaires dérivés des benzimidazoles et naphtimidazoles

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La présente invention concerne un nouveau mode de fabrication de dérivés imidazoliques possédant une activité antiparasitaire répartie sur un large spectre ; ces dérivés répondent à la formule générale ci-après :

dans laquelle Y représente un groupe hydrocarboné contenant un à quatre atomes de carbone, sous la forme d'une chaîne droite ou ramifiée, saturée ou possédant une liaison éthylénique ; T représente un radical hétérocyclique à cinq éléments dont un atome de soufre et un atome d'azote, c'est-à-dire un thiazole ou un isothiazole ; ce radical est relié par un de ses atomes de carbone à l'un des atomes de carbone du groupe hydrocarboné Y susnommé ; les deux autres atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent porter des substituants semblables ou différents tels que des atomes d'hydrogène ou des restes alcoyle, alcényle, aryle, aralcoyle ou aralcényle.

Le noyau benzénique du benzimidazole ainsi constitué peut, en outre, porter non seulement des atomes d'hydrogène mais encore un ou plusieurs restes hydrocarbonés identiques ou différents tels que des alcoyles, alcényle s, aryle s, aralcpyles, ou aralcényle s ; deux atomes de carbone vicinaux nÇ

de ce noyau peuvent aussi être réunis par un groupe hydrocarboné conjugué de façon à constituer un naphtimidazole.

Les naphtimidazole s ainsi constitués sont des produits nouveaux. Sont également nouveaux les sels formés entre ces naphtimidazole s et les acides minéraux ou organiques. Comme acides minéraux, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les acides halohydriques, sulfurique, phos-phorique, nitrique ou borique ; comme acides organiques, on peut citer, également à titre d'exemples non limitatifs, les acides mono ou polycarbo-xyliques ou mono ou polysulfoniques ; les acides organiques peuvent posséder des fonctions annexes représentées par des halogènes ou des groupes hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino ou acylamino ; par extension, les phénols et mercaptans sont rangés ici parmi les acides en raison de leur aptitude à donner des sels.

Les naphtimidazole s de l'invention possèdent, tout comme les benzimidazoles correspondants, une toxicité extrêmement faible tant envers les plantes qu'envers.les animaux vertébrés.

L'intérêt de ces produits réside dans cette absence de toxicité et l'existence d'une très forte activité contre de nombreux organismes vivants nuisibles et en particulier contre les helminthes (notamment les anguillules et ankylostomes), contre les saprophytes (notamment les aspergillus, pénicilliums et moniliae) et contre les champignons pathogènes (notamment les microsporum et trichophytons).

Certains dérivés présentent en outre des activités anticoccidiennes, antibactériennes, antivirales, acaricides ou insecticides.

En thérapeutique végétale, en particulier, de très bons résultats ont été constatés dans la lutte contre de nombreux thallophytes parasites et contre diverses variétés de nématodes ; des propriétés systémiques à action prolongée ont été notées.

Les produits de l'invention peuvent, d'autre part, être utilisés comme intermédiaires de synthèse,

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Dans leurs applications comme agents antiparasitaires, les naphti-midazoles de l'invention peuvent être employés sous toutes les formes et de toutes les manières courantes ; ils peuvent être mis en œuvre sous forme de compositions liquides, plastiques ou solides.

Une composition peut être constituée par un ou plusieurs produits de l'invention, soit seuls, soit en mélange avec un ou plusieurs produits inertes et/ou un ou des produits possédant une ou des activités similaires ou étrangères à celles'faisant l'objet de l'invention.

Une composition liquide peut être, par exemple, une solution ou une suspension ou une dispersion dans l'eau ou dans un liquide approprié quelconque.

Une composition solide peut, par exemple, être présentée sous forme de poudre, de granulés, de comprimés, d'agglomérés ou de doses contenant l'une ou l'autre de ces formes.

Une composition plastique peut, par exemple, être une solution, une suspension ou une dispersion dans un corps plastique tel qu'une graisse plus ou moins compacte ou un liquide de viscosité élevée de façon à constituer, par exemple, un liniment, une pommade, une crème, un baume, un onguent ou un emplâtre.

Les compositions peuvent être employées, par exemple, en aspersion, arrosage, épandage, irrigation, lavage, nébulisation, vaporisation ou fumigation effectuées manuellement ou par des procédés instrumentaux motorisés ou non. En thérapeutique interne végétale ou animale, les compositions peuvent être employées en ingestions ou en injections ou suivant tout autre mode de pénétration.

A titre d'exemples intéressants mais nullement limitatifs de compositions, il peut être cité des préparations inhibitrices des moisissures destinées à être introduites dans les pâtes à gâteaux, biscuits, pains, etc... contenant ou non une levure chimique ou naturelle, ou encore des préparations constituant des aliments préventifs des coccidioses ou des helmin-

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thiases et destinées aux animaux domestiques, ou bien aussi des préparations anticryptogamiques pouvant également contenir des agents fertilisants.

Le mode de préparation selon l'invention repose sur l'halogénation d'une N-arylamidine contenant le noyau thiazole ou isothiazole ; ce noyau est séparé du groupe fonctionnel carbonamidine par le groupe hydrocarboné Y susdéfini. Dans un deuxième temps de réaction, une déhalogénation est provoquée par l'action d'une base et il en résulte une cyclisation telle que l'atome de carbone du radical carbonamidine devient celui occupant la position 2 du benzimidazole ou du naphtimidazole formés.

Les N-arylamidine s peuvent être employés à l'état libre ou, de préférence, à l'état de sels avec un acide minéral fort ; dans ce dernier cas, l'halogénation peut être réalisée facilement en employant un hypohalo-génite alcalin ; la réaction est faite, de préférence, dans un solvant ou dans un support liquide ; la température ambiante et la pression atmosphérique conviennent généralement mais des température et pression différentes peuvent parfois améliorer les rendements. Comme base convenant pour la déhalogénation, il peut être cité, par exemple, les hydroxydes et les carbonates alcalins.

Les produits formés dans le premier temps de la réaction sont des N-halogéno N'-arylcarbonamidines ; ces corps peuvent être isolés enfin d'halogénation mais cet isolement n'est pas nécessaire pour la préparation des benzimidazole s et naphtimidazole s.

Les sels sont facilement obtenus par l'addition de l'acide du phénol ou du mercaptan convenable au composé choisi de l'invention ,* l'addition est favorablement réalisée en opérant dans un solvant ou support liquide.

Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après ; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien la portée de l'invention.

10 £TMazolyl-42J^3^1^^^b^ziimdazole_

On traite, à température ambiante et sous bonne agitation, 21,8 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 N-phénylacétamidine, en solution

dans un mélange contenant 125 millilitres de méthanol et 100 millilitres d'acide chlorhydrique normal, par une solution contenant 0,1 mole d'hypo-chlorite de sodium dans environ 50 millilitres d'eau ; après une dizaine de minutes, il est ajouté une solution aqueuse saturée contenant 12,7 grammes (0,12 mole) de carbonate de sodium ; on maintient l'agitation et porte à reflux pendant trente minutes ; on refroidit et sépare le produit formé par filtration.

2 0 jn^l^^_^eji^irmd^zole_

On traite, sous bonne agitation et en refroidissant vers + 5°C, 21,8 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-2)~2 N-phénylacétamidine, dans un mélange constitué par 200 millilitres d'acide chlorhydrique M/2 et 150 millilitres d'éther, en introduisant en quelques minutes 0,1 mole d'hypo-chlorite de sodium en solution dans environ 50 millilitres d'eau ; l'agitation est maintenue pendant 10 minutes après la fin de l'introduction ; on laisse reposer un moment puis élimine la couche aqueuse ; la couche organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium ; l'éther est évaporé au Bain-Marie sous pression réduite ; le résidu est constitué par la (thiazolyl-2)~2 N'-chloro N-phényl acétamidine.

Ce résidu est dissout dans 250 millilitres d'éthanol et traité par 20 millilitres de soude 5M pendant trente minutes à reflux ; on ajuste le pH à 6 ati moyen d'acide chlorhydrique et refroidit entre 5 et 10°C ; le produit formé précipite et est séparé par filtration ; un lavage à l'eau permet d'éliminer les sels minéraux.

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On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 21,8 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-5)-2 N-phénylacétamidine.

4° J_ (TMazolyl-4)-2 éthyl / -2 benzimidazole

On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 23,2 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-3 N-phénylpropionamidine.

5 0 ]_ (méthyl-2 thlazolyl-4)- 2 éthyl __/J?il^^midazole

On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 24,6

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grammes (0,1 mole) de (méthyl-2 thiazolyl-4)-3 N-phényl propionamidine. 6° (Propyl-2 thiazolyl-4) méthyl-2 benzimidazole On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 26 grammes (0,1 mole) de (propyl-2 thiazolyl-4)-2 N-phényl acétamidine.

5 7° {l£oth^.z01^^4)_m£th}rl-_2ol_e

On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 21,8 grammes (0,1 mole) d'(isothiazolyl-4)-2 N-phénylacétamidine. 8 0 ([Thia^lji^42 Jb£^^mida_zole_

On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 23,2 10 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 N-p-tolylacétamidine.

On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 27 gram^ mes (0,1 mole) de (thiazolyl-4)-2 N-bétanaphtylacétamidine.

10° / (Thiazolyl-2)~2_êthyl2jmghti^Waz_ole_ 15 On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 28,4

grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-2)-3 N-bétanaphtylpropionamidine.

11° (Diméthyl_-2j_4_

On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 29,8 grammes (0,1 mole) de (diméthyl-2,4 thiazolyl-5) N-bétanaphtylacétami-20 dine.

12° (Isothiazolyl-4) méthyl-2 naphtimidazole On opère comme dans les exemples 1 et 2 mais en utilisant 27 gram--mes (0,1 mole) d'(isothiazolyl-4)~2 N-bétanaphtylacétamidine.

13° Bromhydrate _de j^^iazolyl_-4j_ me thy1_-2_j^£Mimidazole_ 25 On traite une solution alcoolique chaude saturée contenant 26,8

grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 naphtimidazole par 300 millilitres d'alcool absolu saturé à froid de gaz bromhydrique ; on élimine la presque totalité de l'alcool par distillation sous pression réduite et laisse refroidir ; le sel formé est séparé par filtration.

Claims (1)

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   14° {thiazolyl-4) méthyl-2 naphtimidazole

   On traite une solution alcoolique bouillante saturée contenant 19» 6 grammes (0,1 mole) d'acide gluconique par 26,8 grammes (0,1 mole) de (thiazolyl-4) méthyl-2 naphtimidazole ; on maintient au reflux pendant 5 trente minutes puis laisse refroidir. Le sel formé est séparé par filtration.

   RESUME

   L'invention concerne :

   1° La fabrication, selon un mode nouveau, des benzimidazole s 10 possédant, en position 2, un groupe hydrocarboné contenant un à quatre atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou possédant une liaison éthylénique ; le groupe hydrocarboné a l'un de ses atomes de carbone relié à l'atome de carbone d'un hétérocyle à cinq éléments dont un atome de soufre et un atome d'azote ; les deux autres atomes de carbone 15 de cet hétérocycle peuvent porter des substituants semblables ou différents tels que des atomes d'hydrogène ou des restes alcoyle, alcényle, aryle, aralcoyle ou aralcényle. Le noyau benzénique du benzimidazole ainsi constitué peut porter des substituants semblables ou différents tels que des atomes d'hydrogène ou des restes alcoyle, alcényle, aryle, aralcoyle ou 20 aralcényle ; deux atomes vicinaux de ce noyau peuvent aussi être réunis par un groupe hydrocarboné conjugué de façon à constituer un naphtimidazole.

   La fabrication selon l'invention consiste dans l'halogénation des N-arylamidine s contenant l'hétérocycle désiré suivie d'une déhalogénation 25 par l'action d'une base ; l'atome de carbone du radical carbonamidine devient l'atome de carbone occupant la position 2 du benzimidazole obtenu.

   2° A titre de produits nouveaux, les naphtimidazole s susdécrits et les sels formés entre ces produits et les acides organiques ou minérauxf les phénols ou les mercaptans.

   30 3 e L'application des susdits naphtimidazole s et de leurs sels com me agents de lutte contre les organismes vivants nuisibles.

   4° Les compositions plastiques* liquides ou solides contenant un ou plusieurs naphtimidazoles de l'invention et destinés aux applications ci-dessus.

   5° L'application des susdits naphtimidazoles et de leurs sels comme intermédiaires de synthèse.

   6° La fabrication des sels par l'action des acides, phénols ou mercaptans convenablement choisis sur les naphtimidazoles de l'invention.

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