MC714A1 - Nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine carboxylique - Google Patents

Description

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ê .GO.714

B R E'VET D ' IN VE N TIO N

NOUVEAUX DERIVES DE D'ACIDE THIAZODIDINE

CARBOXYLIQUE

Inventeurs : Mr. Claude DUFOUR

et la Société d'Etudes et Applications Chimiques 77, rue Carnot - 92-Devallois-Perret

D'invention faisant l'objet de la présente demande de brevet est relative à la préparation, par des procédés qui sont décrits ci-après, et à l'utilisation en tant que produits industriels nouveaux, de composés résultant de l'élimination d'une molécule d'eau entre d'une part l'acide thiazolidine carboxylique, et d'autre part des aminés primaires ou secondaires.

Ces composés dont donc des amides et peuvent être représentés par la for nul e suivante dans laquelle R et R représentent soit de l'hydrogène, soit des

■J-

groupements carbonés ayant de 1 à J+ atomes de carbone, éventuellement ramifiés, éventuellement cyclaniques, soit des groupements carbonés comportant eux-mêmes un atome d'azote éventuellement substitué, la chaîne principale ayant moins de 1+

atomes de carbone .

- 2 -

Parmi les produits répondant à la formule ci-dessous, l'invention concerne plus particulièrement en tant que produits nouvea1

le dimethyl thiazolidine carboxamide ^l= ^2 = ^^3"

le diethyl thiazolidine carboxamide ^ = = C H

1 2 2 t

5 le cyclopropyl thiazolidine carboxamide ^1= ^

R2= cycl°pr°py:

le diethylamino ethyl thiazolidine carboxamide R^ = H

R = (C H ) N-CH -CH -2 v 2 5 2 2 2

L'invention concerne également les sels que les produits ci—

10 dessus sont susceptibles de donner avec des acides minéraux c organiques.

La préparation des produits selon l'invention peut être réalisée selon les procédés suivants :

1 - On élimine directement une molécule d'eau entre l'acide 15 thiazolidine carboxylique et l'aminé R^R NH, soit par sim pie chauffage, soit en agissant au sein d'un solvant et éve tuellement en présence d'un catalyseur.

2 - On fait réagir un halogénure de l'acide thiazolidine carbox lique sur l'aminé R^R^ NH, éventuellement en présence 20 d'un agent alcalin susceptible de fixer 1 'hydisacide formé

au cours de la réaction.

3 - On fait réagir un ester d'alcool à bas poids moléculaire de l'acide thiazolidine carboxylique sur l'aminé R R NH,

^ 12

en opérant éventuellement en présence d'un catalyseur pai 25 exemple alcalin et au sein d'un solvant approprié.

Pour expliciter la préparation des produits selon l'invention plusieurs exemples de réalisation sont donnés ci-après, sans toutefois que les précisions apportées tant en ce qui concerne les détails opératoires tels que concentration ou température, r y

30 les proportions relatives des réactants, puissent être considé

rés comme ayant un caractère restrictif.

•••/

1

I

4) 3 -

Exemple 1 - Préparation du chlorhydrate du diethylamino ethyl thiazolidine carboxamide

C2H5

ÇH CH-CO-NH-CH -CH -N 2 H Cl, H O

^ 2 2 \ 2

2

S NH

C2H5

H2 C10H21ON3 S ■ 2 HC1' H2°

Dans un appareil à réaction muni d'un dispositif de chauffage, d'une agitation et d'un réfrigérant descendant on mélange 1 molécule d'acide thiazolidine carboxylique et deux molécules de diethylamino ethylamine. On chauffe ensuite le mélange légèrement au-dessus du point d'ébullition de l'eau, tout en restan en dessous de la température d'ébullition de l'aminé (145° à la pression athmosphérique ) . On peut éventuellement opérer sous un vide partiel, de façon à ne pas dépasser 80° dans le mélange réactionnel.

D'eau formée dans la réaction s'élimine, en même temps qu'c entraîne une certaine quantité d'aminé. Au bout de plusieurs heures de chauffage on concentre à fond sous vide et reprend le résidu par de l'eau et de l'acide chlorhydrique à pH 1. Oi concentre à nouveau et reprend le résidu avec de l'ethanol absolu. De chlorhydrate se sépare sous forme d'un produit cristallisé blanc, qui tend à retenir de l'eau. Après recristallisation dans l'alcool et séchage à 50° on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre cristalline blanche, fondant à 110° et donnant à l'analyse une teneur en eau de 6%, ce qui correspond à une molécule d'eau de cristallisation. De produit soumis à l'analyse élémentaire adonné les résultats suivants :

C 37,21 H 7,87 N 13,22 S 10,25 Cl 21,02 37,04 7,99 13,19

Calculé pour ^3 ^ HCl, = 322

C 37,26 H 7,76 N 13,04 S 10,93 Cl 22,05

La concordance des chiffres trouvés avec les valeurs théorie met en évidence de façon formelle que la structure du produii correspond bien à la formule proposée. Ce produit, séché à 120°, perd son eau de cristallisation, mais tend à s'altérer. Il présente alors un point de fusion voisin de l60°. Le produit ainsi préparé est très soluble dans l'eau, en donnant une solution franchement acide (le pH de la solution aqueuse à 5% est voisin de 2) .

Une variante de préparation consiste à conduire la réaction en présence d'un solvant non miscible à l'eau et à séparer celle-ci au fur et à mesure de sa formation à l'aide d'un dispositif azéotropique ; un solvant particulièrement approprié est le toluène, mais on peut également utiliser le benzène avec succès.

La réaction terminée et le solvant ©ncentré le traitement du mélange réactionnel est conduit comme ci-desaus, pour préparer un produit identique.

Exemple 2 - Préparation du diethyl amino ethyl thiazolidine carboxamide.

On mélange dans un ballon 44 g de thiazolidine carboxylate dt methyle et 40 g de diethylamino ethylamine avec 150 ml de gl; col, et on laisse reposer le mélange plusieurs heures à 50°. On peut aisément suivre la disparition d'une fraction de l'alcalinité par dosage acidimétrique . La réaction une fois terminée, ce qui peut demander une vingtaine d'heures, on concentre sous bon vide, puis soumet le résidu à une distillation sous un vide de l'ordre du centième de millimètre de mercure. On sépare ainsi 1 ' aminé et le thiazolidine carboxylate de methyle n'ayant pas réagi, et on obtient la base sous forme d'une huile épaisse jaune orangéë, soluble dans

l'eau et l'alcool. Le pH de la solution aqueuse est voisin de 10, et par titration à l'acide perchlorique on obtient un titre voisin de 99% -

Par acidification de cette base avec de l'acide chlorhydrique 5 en présence d'alcool on obtient un chlorhydrate en tout point identique à celui décrit dans l'exemple 1

Exemple 3 - Cyclopropyl thiazolidine carboxamide.

CH

2

CH CH - CO NH CH C H ON S = 172

d, ( J- cC eC

CH

10 S NH 2

CH2

a) on traite une molécule d'acide thiazolidine carboxylique pa un excès de chlorure de thionyle, en prenant soin de ne

15 pas chauffer le mélange réactionnel au dessus de 35° pou

éviter une décomposition possible . La réaction terminée e après concentration pour éliminer l'excès de chlorure de thionyle, on ajoute du dioxane et introduit en refroidissant avec un bain de glace et de sel un excès de cyclopropyl 20 aminé, en agitant bien et on maintient la température inférieui

à + 5° • On laisse ensuite le mélange reposer 3 h. à te m p pérature ambiante, puis concentre sous vide et reprend le résidu par de l'eau ammoniacale. Il se sépare un produi cristallisé qui est purifié par recristallisation dans deux 25 volumes d'ethanol.

b) On mélange dans un ballon 45 g de thiazolidine carboyylat de methyle 21 g de cyclopropylamine et 100 ml de dioxane et on maintient le mélange à 45° jusqu'à réaction complète On concentre ensuite le solvant à moitié, et laisse repose

30 une nuit au réfrigérateur. On essore ensuite le produit brut, qui est purifié par recristallisation dans l'ethanol.

.../

Le produit préparé selon l'une ou 1' autre de ces deux variantes, se présente sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 122° (Kofler), peu solubles dans l'eau froide, assc solubles dans l'eau chaude. Il csl ofalcmujil, uolublo dans Ie alcool, l'acétone, le dioxane.

Le pH de sa solution aqueuse est voisin de 7, et il donne pa titration à l'acide perchlorique un titre voisin de la théorie. Ce produit, soumis à l'analyse élémentaire, a donné les résultats suivants

C 49,04 H 7,19 N 16,40 S 18,73

48,8 7,24 16,35

Pour les valeurs théoriques

C 48,8 6,97 16,2 18,6

ce qui confirme bien qu'il répond à la structure proposée.

RESUME

L'invention est relative à la préparation et à l'utilisation en tant que produits industriels nouveaux, des amides de l'acide thiazolidine carboxylique répondant à la formule

R

1

CH2 CH C° N

R

S NH 2

CH

2

dans laquelle R^ et R^ représentent soit de 1!hydrogène, soi' des groupements carbonés ayant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant être éventuellement ramifiés ou cyclaniques, soit des groupements carbonés comportant eux-mêmes un atome d'azote éventuellement substitué. L'invention concerne plus particulièrement, outre le dimethyl et le diethyl thiazolidine carbo xamide, le cyclopropyl thiazolidine carboxamide et le diethyl amino ethyl thiazolidine carboxamide, ainsi que leurs sels

ç; v. #. r kJ , . r \

avec les acides minéraux ou organiques.