BE532806A

BE532806A -

Info

Publication number: BE532806A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention se rapporte à de nouveaux composes chimi- ques présentant un intérêt pharmaceutique et à leur préparation. 



   Les brevets belges   nO.524.653,   525.696 et 525.695 décrivent des p-aminophénoxyalkanes N-mono- et   dialkyl-substituées   qui administrées, par vole buccale, présentent chez les souris une activité contre les infections dues à   Schistosoma     mansoni   mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le fole et leur destruction finale par phagocytose. 



   On a trouvé à présent que des composés parents de la formule (I) et leurs sels d'addition acides exercent une activité semblable sur cet or-   ganisme .    
 EMI1.1 
      



   Dans cette formule et celles qui suivent : 
R1 est un groupe alkyle comptant 2 ou 3 atomes de carbone et    portant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que l'atome voisin de l'atome d'azote;   
R2 est de l'hydrogène ou 'un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyle comptant 2 à 3 atomes de carbone et portant un groupe hydroxyle sur au moins un   a tre   atome de carbone que l'atome voisin de l'atome d'azote; 
W est une chaine polyméthylèbe - (CH2)n- où n est un indice de 2 à   10,   ou est un groupe -CH2-M-CH2- où M est une chaîne aliphatique comp- tant 2 a 8 atomes de carbone contenant au moins une double ou une triple liaison, sans que deux liaisons non   sturées   soient adjacentes si le groupe comprend plus d'une de ces liaisons. 



   Suivant la présente invention, dans un procédé de préparation de composés de la formule générale   (Il  on fait réagir le halogénure d'hy- droxyalkyle ou l'oxyde d'alkylène approprié avec une amine primaire de la formule (II) ou une amine secondaire de la formule (III). 
 EMI1.2 
 



    2 Lorsque -NR1R2 est un groupe amino secondaire, c'est-à-dire lorsque R est de.l'hydrogène, les composés peuvent être préparés en faisant réagir   une aminé primaire correspondante de la formule générale (II) avec un composé du type R1X,   où   X est un groupe halogène, par exemple le brome. 



    Les amines tertiaires peuvent être préparées par réaction de 1' amine primaire correspondante de la formule (II) avec quatre moles d'agent     d'alkylation.   Lorsque R1 et R3 sont   identlques,   cette réaction peut s'effec-    tuer en une seule phase, mais lorsque et R2 sont différents, l'aminé prituer en une seule phase, mais lorsque R et R sont différents, l'amine pri-   R2X pour donner l'aminé   tertiaire.   L'ordre de réaction de ces deux composés avec l'amine primaire peut être évide nt   Interverti.   



   Lorsque R2 est un groupe alkyle, les alkylamines secondaires de la formule (II) peuvent réagir avec l'agent d'alkylation R1X. 



   Les amines secondaires et tertiaires de la formule (I) peuvent être également préparées en faisant reagir une amine primaire ou secondaire 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 de la formule (II) ou (III) avec un dérivé d'oxyde d'alkylène. Le tableau ci-dessous indique les agents actifs possibles : 
 EMI2.1 
 R 1. ou Ruz Agent actif bdta-hydroxyéthyle CH2 -lH2 "ils0 gam.-r:J.a-hydroxypropyle GHZ .GHZ .CH $ 0 / bêta-hydroxypropyle C .CH.CH3 bêta: gam"la-d:Lhydroxypropyle CH2 .CH.COH z 
On peut aussi bien préparer de cette façon des amines secondai- res que des aminés tertiaires, et des composés dans lesquels R1 et R2 sont différents et portent tous deux des groupes hydroxyles peuvent être prépa- rés par la réaction en étapes de l'amine primaire avec deux dérivés diffé- rents d'oxyde d'éthylène, comme   l'indique   le tableau.

   Si R2 est un groupe alkyle ne portant pas de groupes hydroxyles, on peut faire réagir une aminé secondaire portant déjà le groupe R2 avec le dérivé d'oxyde d'éthylène ap-   proprié   pour introduire le groupe R1 et obtenir une amine tertiaire suivant la présente invention. 



   L'Invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples annexés où toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade. 



  EXEMPLE 1.- 
On mélange et on chauffe à 60  dans un autoclave pendant 6 heu- res, 5 g de 1:5-di(p-aminophénoxy)pentane, 4 cm3 d'oxyde d'éthylène et 25 cm3 d'alcool. Après refroidissement, on filtre le produit et on le cristallise du méthanol pour obtenir le   1:5-bis   (p-di-hydroxyéthyl)aminophénoxy) pentane fondant à   112-114 .   



    EXEMPLE   2.- 
On fait bouillir pendant 2 1/2 heures un mélange de 5,2 g de 1:5- bis(p-aminophénoxy)pentane,5 g de bêta-bromoéthanol, 4,45 g d'acétate de po- tassium et 20 cm3 d'alcool. Après refroidissement, on filtre le solide séparé et on élimine le bromure de potassium par extraction à l'eau. Le résidu est séché et   cristallisé   du méthanol pour obtenir le 1:5-bis(p-hydroxyéthylamino- phém xy) pentane, fondant à   114-115 .   



  EXEMPLE 3. - 
On fait bouillir pendant 5 heures un mélange de 6,28 g de 1:7- bis(p-aminophénoxy)heptane, 3,26 g de glycidol et 25 cm3 d'alcool. La matiè- re cristallisée qui se sépare par refroidissement est recueillie et cristal- lisée plusieurs fois du méthanol pour obtenir le 1:7-bis(p-beta:-gamma-dihy- droxypropylaminophénoxy) heptane, fondant à   123-124 .   



  EXEMPLE 4. - 
On fait bouillir pendant 6 heures un mélange de 6,28 g de 1:5- bis(p-méthylaminophénoxy)pentane,   5,5 'g   de   bêta-bromoéthanol,     4,9   g d'acétate de potassium et   20   cm3 d'alcool. Après refroidissement, on filtre le solide séparé et on élimine le bromure de potassium par extraction à l'eau. Le ré- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 sidu est cristallisé d'une solution hydroalcoollque pour obtenir le 1:5-ble (;e;-hydroxyéthylméthyl&lÜnophénoxy)pentane, fondant à 86-37  . 



  EXEMPLE 5. - 
On chauffe dans un autoclave à 60  pendant 6 heures un mélange 
 EMI3.2 
 de 5 g de 1:5-bis(>méthylaninophénoxy)pentane, 2,4 cm3 d'oxyde d'éthylène et 25 cm3 d'alcool. La solution obtenue est évaporée et le résidu est cris- 
 EMI3.3 
 tallisé d'une solution hydroalcoolique pour obtenir le 1:5-bis(-hydroxy- éthylméthy1aminophénoxy) pentane, identique à celui de l'exemple précédent. 



  EXEMPLE 6. - 
On fait bouillir pendant 24 heures un mélange de 5,72 g de 1:5- 
 EMI3.4 
 bis(-aminophênoy)pentane, 12,9 de Mta-ch10roéthano1, 4 g de carbonate de calcium, 50   cm   d'eau et 50 cm d'alcool. La solution filtrée est dis- tillée pour chasser   l'alcool,   acidifiée à l'acide chlorhydrique, traitée par du charbon de bois et rendue basique par de   l'ammoniaque.   La partie solide précipitée est recueillie et cristallisée du méthanol en donnant du 1:5-bis 
 EMI3.5 
 (;e;-di(hydroxyéthyl)am1nophénoxy)pentane, identique à la matière préparée dans l'exemple 1. 



  EXEMPLE 7.- 
On chauffe au bain de vapeur pendant 7 heures un mélange de 6,28 
 EMI3.6 
 g de .:7-b.s(arainophénoxy)heptane, 6,5 g de glycidol et 25 cm3 d'alcool. Après refroidissement, on recueille les cristaux séparés et on les recristal- lise de 111=propanol pour obtenir le 1:7-bis(di(bta:gma-d1hydroxypropy1) &n1nophénoxy)heptane9 fondant à 107-109 . 



  EXEMPLE 8.- 
On ajoute 1,7 g d'oxyde d'éthylène à une solution de 5 g de 1:5 
 EMI3.7 
 -bls(B-amlnophénoxy)pentane dans 25 .3 de bêta-méthoxyéthanol et on maintient le mélange à la température ordinaire pendant 3 jours. On évapore la solu- tion jusqu'à siccité et on cristallise le résidu d'abord de l'ispropanol 
 EMI3.8 
 puis plusieurs fois du méthanol pour obtenir du 1:5-bls(prhydroxyéthylammo- phénoxy) pentane, identique à celui qu'on a décrit dans un exemple précédent. 



    EXEMPLE..9..-  
On chauffe dans un récipient clos en agitant à 60  pendant 5 1/2 
 EMI3.9 
 heures 3 g de l:4-b.s(g-méthy'J.amïnophénoxy)but-2-êne et une solution de 1,3 cm3 d'oxyde d'éthylène dans 30 cm3 d'alcool. Par refroidissement., le 1:4- bls(E-bêta-hydroxyéthylméthylamlno-phénoxy)-but-2-ëne cristallise en paillet- tes blanches fondant à .090. 



  On condense de façon analogue le 1:4-bis(prméthylaminophénoxy) but-2-yne avec l'oxyde d'éthylène en solution alcoolique. Par concentration de la solution obtenue à un faible volume et dilution à l'eau; le 1:4-bis(p- 
 EMI3.10 
 bêta-hydroxyéthylméthylamlno-phénoxy)but-2-yne se sépare en paillettes lui- santes fondant à 100-101, 5 . 



   On a préparé également les composés suivants par le procédé de la présente invention : 
 EMI3.11 
 10. 1:3-bls(prbéta-hydroxyéthylaminophénozy)propane, point de fusion 132-133 . 



  11. Dichlorhydrate de 1:4-bis (bta-hydroyéthylam.no-phéno) butane, point de fusion 238-240 . 1 12. 1:6-bis(-bta-hydroxyéthyaminophénoxy)hexane, point de fusion 114-115 . 



  13. 1:7-b1s(;e;-Mta-hydroxyéthylamlnophénoxy)heptane, point de fusion 105-106 . 



  14. 1:$-b.s(g-bèta-hyâroxyéthyLaminophénoxy)octane, point de fusion   140-141 .   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



  15. 1:9-bs(béta-hydrorëthylamïnophénoxr}nonane, point de fusion J.01 10l..  16. Dichlorhydrate de 1:10-bis('ta-hydroxyéthylamino-phéno- xy)décane, point de fusion 139 . 



  17. 1:2 bïs(dï{hydroxyéthylaraïno}ph.ënoxy}éthane, point de 
 EMI4.2 
 fusion 113-114 . 
 EMI4.3 
 18. 1:3-bis(g-di(hydroxyéthylamino)phénoxy)propane, point de 
 EMI4.4 
 fusion 106-108 . 
 EMI4.5 
 19. 1:l bis (di-hydroyéthylarnïno } phënoxy} butane, point de 
 EMI4.6 
 fusion 127-129 . 
 EMI4.7 
 20. .:6-bis(2l.(hydroxyéthylamino}phëroxy}hexaneg point de 
 EMI4.8 
 fusion 111-113 . 
 EMI4.9 
 21. 1:7-bis(-di{hydroxyéthylamino)phénoxy}heptane, point de 
 EMI4.10 
 fusion 107-109 . 
 EMI4.11 
 22. 1:-bis(di{hydroxyéthylamino}phënoxy}octane, point de 
 EMI4.12 
 fusion 112-114 . 
 EMI4.13 
 23. l:9-bis(di(hydroxyéthy2amno}phénoy-nonane, point de 
 EMI4.14 
 fusion 100-102 . 
 EMI4.15 
 24. 1:10-bas(dï(hydroxyéthylaminohënoxy}décane, point de 
 EMI4.16 
 fusion 110-111 . 
 EMI4.17 
 25.

   Dichlorhydrate de 1:4-bis (I?;-gamma-hydroxypropylamino-phé- 
 EMI4.18 
 noxy)butane, point de fusion 147-148 . 
 EMI4.19 
 



  26. 1:5-bie(L>-gamma-hydroxypropylami-nophénoxy)pentane, point de fusion 85-87 o 27. Dichlorhydrate de 1:6-bïs(gsmma-hydrogypropyLa.no-phé- 
 EMI4.20 
 noxy)hexane, point de fusion 179-181 . 
 EMI4.21 
 28. 1:7-bis(gsmma-hydroxypropyZaminophénoxy}heptane, point 
 EMI4.22 
 de fusion 97  . 
 EMI4.23 
 29.

   Dichlorhydrate de 1:--b.s(gamma-hydroxypropyl-snminophéno- 
 EMI4.24 
 xy) octane, point de fusion 145 . 
 EMI4.25 
 30. 1:6-b.s{b8ta-hydroxypropyiaminophénoxy}hexane, point de 
 EMI4.26 
 fusion 113 . 
 EMI4.27 
 31. 1:7-bis{g-bta-hydroxypropylam.ïnophénoy)heptane, point 
 EMI4.28 
 de fusion 64-66 . 
 EMI4.29 
 32. 1:8-b3.s(béta-hydroypropylamïnophénopy)octane, point de 
 EMI4.30 
 fusion 1100. 
 EMI4.31 
 33. 2:4 bis{g-di(bta-hydroxypropyl)aminophéno}butane, point 
 EMI4.32 
 de fusion 138-141 . 
 EMI4.33 
 34. 1:5-bïs(g-dï-bta-hydrorpropyl}am.nophënoxy)pentane, point 
 EMI4.34 
 de fusion 96-97  . 
 EMI4.35 
 35. 1:6-bïs(di(bta-hydroxypropyl}aminoph.énoxy}hegane, point 
 EMI4.36 
 de fusion 129 . 
 EMI4.37 
 



  36. 1:7-bis(L>-di(bdta-hydroxypropyl)amlnophénoxy)heptane, point de fusion 7-9   37. 1:8-bis(p-d.(bta hydroypropL}amïnophënoxy}octane, point 
 EMI4.38 
 de fusion 118-120 . 
 EMI4.39 
 



  38. 1:1,-bïs(di(bta hydroxyéthyl}aminophénoxy}but-2-yne, point de fusion 75 , reso1.id1flcation et point de fusion à i03-104  . 



  39. 1:4-biS(12;-di(Mta-hydroxyéthyl)am1nophénoxy)but-2-ène, point 
 EMI4.40 
 de fusion 117-1180. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



  40. 1:6-bls (R-dl (bêta-bydroxyethyl ) amlnophénoxy)hexa-2:4-dlene point de fusion 138 . une huile. 41. 1:7-bïs(dï(bta-hyâroxyéthyl)amïnophénoxy)hept-3-êne, une huile. 



  42. 1:6-bis(di(bta-hydroéthyl)aminophénoxy)hex-3-ène, point de fusion 104 . 



  43. .:4 bïs (bétat-hydroxyêthylaminophém)but-2-ène, point de fusion 156 . 



  -4,,. 1:4-bis(ù-béta-hydroyp#opy1amlnophénoxy)but-2-ène, point de fusion 103,5 â 104e5P. 



  45. 1:6-bis(L>-bêta-hydroxyéthylaminophénoxy)hex-3-ène, point de fusion 129 . fuslon -46. :4-bia(bta-hydroxêthy.aminophénoxy)but-2-yne, point de fusion 97 . 
 EMI5.2 
 fIàWSQÀÇàIII9FPJ. 



  1.- Procédé de préparation des composés de la formule générale 
 EMI5.3 
 et de leurs sels d'addition acides., oùR1 est un groupe   alkyle   comptant 2 à 
3 atomes de carbone et portant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que l'atome voisin de l'atome   d'azote,   R2 est de   l'hydro-   gène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe   alkyle   comp-   tant 2 ou 3   atomes de carbone portant un groupe hydroxyle sur au moins un au- tre atome de carbone que l'atome voisin de l'atome d'azote et W est une   chaîne polyméthylène -(CE ) - où n est un indice de 2 à 10 ou bien un groupe -CH2-M-CH2- où M est une chaîne aliphatique de 2 à 8 atomes de car-   bone contenant au moins une double ou triple liaison,

   sans que deux liaisons non saturées soient adjacentes si la chaîne comprend plus d'une de ces liai- sons, caractérisé en ce qu'on condensé le halogénure   d'hydroxyalkyle   ou l'o- xyde d'alkylène approprié avec l'aminé primaire de la formule 
 EMI5.4 
 ou l'amine secondaire de la formule 
 EMI5.5

Claims

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 EMI5.6 est un groupe Mta-hydroxyéthy1e et 1-'oxyde d'alkylène est l'oxyde d'éthy- lène, 3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le halogénure d'hydroxyalkyle est un bromure d'hydroxyalkyle.

4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que W est le groupe but-2-ène.

5. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que W est le groupe but-2-yne.

6.- Procédé de préparatiok de composés de la formule générale définie dans la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus.

7.- Composés de la formule générale définie dans la revendïca- <Desc/Clms Page number 6> tion 1 obtenus par des procédés en substance comme décrit ci-dessus.