RS63762B1 - Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori - Google Patents

Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS63762B1
RS63762B1 RS20221010A RSP20221010A RS63762B1 RS 63762 B1 RS63762 B1 RS 63762B1 RS 20221010 A RS20221010 A RS 20221010A RS P20221010 A RSP20221010 A RS P20221010A RS 63762 B1 RS63762 B1 RS 63762B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
cancer
methyl
10aryl
membered heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
RS20221010A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingwei Li
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS63762B1 publication Critical patent/RS63762B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ova prijava se bavi farmaceutski aktivnim jedinjenjima. Pronalazak daje jedinjenja kao i njihove sastave i njihove upotrebe. Jedinjenja moduliraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein i korisna su u lečenju različitih bolesti uključujuć i infektivne bolesti i rak.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Imuni sistem igra važnu ulogu u kontroli i iskorenjivanju bolesti kao što je rak. Međutim, ćelije raka često razvijaju strategije za izbegavanje ili suzbijanje imunog sistema kako bi favorizovale njihov rast. Jedan od takvih mehanizama je menjanje izraza ko-stimulativnih i ko-inhibitornih molekula izraženih na imunološkim ćelijama (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blokiranje signalizacije inhibitornog imunološkog kontrolnog punkta, kao što je PD-1, pokazalo se kao obećavajući i efikasan modalitet lečenja.
[0003] Programirana smrt ćelije -1 (PD-1), poznata i kao CD279, je ćelijski površinski receptor izražen na aktiviranim T ćelijama, ćelijama T koje prirodno ubijaju, B ćelijama i makrofagama (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki i Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). On funkcioniše kao suštinski negativan sistem povratnih informacija kako bi se sprečilo aktiviranje T-ćelija, što zauzvrat smanjuje autoimunitet i promoviše samo-toleranciju. Pored toga, poznato je i da PD-1 igra kritičnu ulogu u suzbijanju odgovora T ćelija specifičnih za antigen kod bolesti poput raka i virusne infekcije (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[0004] Struktura PD-1 se sastoji od ekstracelularnog imunoglobulinskog promenljivog domena praćenog transmembranskim regionom i intracellularnim domenom (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Intracellularni domen sadrži dva fosforna mesta koja se nalaze u inhibitornom motivu na bazi imunoreceptora i motiva prekida ča imunoreceptora na bazi tirodina, što sugeriše da PD-1 negativno reguliše signale posredovane receptorom T ćelije. PD-1 ima dva ligia, PD-L1 i PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), i razlikuju se po svojim obrascima ekspresije. PD-L1 protein je uregulisan na makrofagama i dendritičkim ćelijama kao odgovor na tretman lipopolisaharida i GM-CSF, kao i na T ćelije i B ćelije na T ćelijskom receptoru i B signalizaciji ćelijskog receptora. PD-L1 je takođe veoma eksprimovan na skoro svim tumorskim ćelijama, a ekspresija se dodatno povećava posle IFNy tretmana (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). Zapravo, pokazalo se da je status ekspresije tumora PD-L1 prognostika kod više tipova tumora (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). PD-L2 ekspresija je, nasuprot tome, ograničenija i izražavaju je uglavnom dendritičke ćelije (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligacija PD-1 sa svojim ligiima PD-L1 i PD-L2 na T ćelijama isporučuje signal koji inhibira proizvodnju IL-2 i IFN-# , kao i širenje ćelija indukovano prilikom aktiviranja T ćelijskih receptora (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). Mehanizam podrazumeva regrutovanje SHP-2 ili SHP-1 fosfataza za inhibiranje T signalizacije receptora ćelija kao što su Syk i Lck fosforolacija (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Aktiviranje Osovine za signalizaciju PD-1 takođe attenuira PKC-8 aktivacionu petlju fosforol, koja je neophodna za aktiviranje putanja NF-2 B i AP1, kao i za proizvodnju citokina kao što su IL-2, IFN- # i TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-24; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34).
[0005] Nekoliko linija dokaza iz prekliničkih studija o životinjama ukazuje na to da PD-1 i njegovi ligii negativno regulišu imunološke odgovore. Pokazalo se da PD-1- miševi sa nedostatakom razviju glomerulonefritis nalik lupusu i proširenu kardio-miopatiju (Nišimura et al, Imunitet 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Koristeći LCMV model hronične infekcije, pokazalo se da PD-1/PD-L1 interakcija inhibira aktivaciju, proširenje i sticanje efekatnih funkcija CD8 T ćelija specifičnih za viruse (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Ovi podaci zajedno podržavaju razvoj terapeutski pristup za blokiranje kaskade inhibitorne signalizacije uz posredovanje PD-1 u cilju povećanja ili "spasavanja" odgovora T ćelija. U skladu sa tim, postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju PD-1/PD-L1 proteinsku/proteinsku interakciju. Dalja referenca se upućuje na WO2013/033901.
REZIME
[0006] Predmetni pronalazak pruža, inter alia, jedinjenje Formule (IX):
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoisomer, gde su konstitutivne promenljive definisane ovde i u zahtevima.
[0007] Predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli ili stereoisomera, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosioca ili ekscipijenta.
[0008] Predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoisomer, ili sastav pronalaska za upotrebu u metodama inhibiranja PD-1/PD-L1 proteinske/proteinske interakcije in vitro.
[0009] Predmetno otkriće dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoisomera, za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji se sastoji od davanja pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli ili stereoisomera.
DETALJAN OPIS
I. Jedinjenja
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (IX):
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoisomer, pri čemu:
X<3>je N ili CR<3>;
6 6 9
X je N ili CR ; R je CH3ili CN;
R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno izabrani iz H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkynil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10a a cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR , SR , a a a a a a a a a a a a a a a NHOR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NHR , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a a a a a NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , a a a a a a
S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , i S(O)2NR R , pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, heteroaril sa 5-14 članova, heterocikloalkil sa 4-10 članova, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (heteroaril sa 5-14 članova) -C1-4alkil-, i (heterocikloalkil sa 4-10 članova) -C1-4alkil- od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>koji su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>substituenta, pod uslovom da je najmanje jedan R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i 7
R6 od različit od H; ili dva susedna R supstituentima na fenil prstenu, uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju a spojen fenil prsten, spojen 5- do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojen 5- or 6-člani heteroaril prsten ili spojen C5-6cikloalkil prsten, pri čemu je spojen 5- to 7-člani heterocikloalkil prsten i spojen 5- ili 6--člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatome kao članovie prstena odabrane od N, O i S i pri čemu je spojen fenilprsten, spojen 5- do 7--člani heterocikloalkil prsten, spojen 5- or 6-člani heteroaril prsten i spojen C5-6cikloalkil b
prsten su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2 ili 3 odvojeno odbranim R supstituentima;
<svaki Ra je odvojeno odabran od H, CN, C>1-6<alkil, C>1-4<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10<cikloalkil,>5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4
alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-članiheterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, or 5 R<d>supstituentima;
svaki R<d>je odvojeno odabran od C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C14alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>,C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>,NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu jeC1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10-članiheteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- of R<d>su svaki pojedinačno opciono supstituisani sa 1-3 odvojeno odbranim R<h>supstituentima;
svaki R<b>substituent je odvojeno odabran od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>,C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>,NHRc, NRcRc, NRc(O)Rc,NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>,
S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu jeC1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>su svakidalje opciono supstituisani sa 1-3 odvojeno odbranim R<d>supstituentima;
<svaki Rc je odvojeno odabran od H, C>1-6<alkil, C>1-4<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10<cikloalkil, 5->10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C610aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, or 5 R<f>supstituentima odvojeno odabranim od C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-č la n i heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHORg,OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>(O)NR<g>R<g>NR<g>C(O)OR<g>,C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<gRg; pri čemu je C>1-4<alkil, C>1-4<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10<cikloalkil, 5-10->člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<f>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>supstituentima odvojeno odbranim od C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR0, C(O)R<o>,C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro,NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>,C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NRoRo;<svaki Rg je odvojeno odabran od H, C>1-6<alkil, C>1-4<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-č lan i heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1-3 R<p>supstituentima odvojeno odabranim od C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu je C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil od R<p>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituentima;
ili bilo koja dva R<a>supstituentima zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-
članu heterocikloalkil groupu opciono substituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituentima odvojeno odbranim from C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6-člani heteroaril, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C1-6
haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>,
NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>,NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2Ri,
NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<iRi, pri čemu je C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>3-10<cikloalkil, 4-7-člani>heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6-člani heteroaril,C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 -člani
heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3
R<j>supstituentima odvojeno odbranim od C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6--člani heteroaril, 4-7 -člani heterocikloalkil,
C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>,
OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>,
NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>,S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>,pri čemu je C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- or 6--člani heteroaril, 4-6 -člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi od R<j>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2 ili 3 odvojeno odbranim R<q>substituentima ; ili sa dve R<h>grupe vezane za isti atom ugljenika od 4- do 10-članog heterocikloalkila uzetog zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju formiraju C3-6cikloalkil ili 4- to 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N i S;
ili bilo koja dva R<c>supstituentima zajedno sa nitrogen atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, or 7--člani heterocikloalkil grupu opciono substituisanu 1, 2, or 3 odvojeno odbranim R<h>supstituentima;
ili bilo koja dva R<e>supstituentima zajedno sa nitrogen atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, or 7--člani heterocikloalkil grupu opciono substituisanu 1, 2, or 3 odvojeno odbranim R<h>supstituentima;
ili bilo koja dva R<g>supstituentima zajedno sa nitrogen atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7--člani
heterocikloalkil grupu opciono substituisanu 1, 2, or 3 odvojeno odbranim R<h>supstituentima;
Ili bilo koja dva R<o>supstituentima zajedno sa nitrogen atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, or 7-članu heterocikloalkil grupu opciono substituisanu sa 1, 2, or 3 odvojeno odbranim R<h>supstituentima;
svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>or R<p>je odvojeno odabran od H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-članiheteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu je C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil od R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituentima;
svaki R<q>je odvojeno odabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkilthio, fenil, 5-6 -člani heteroaril, 4-6 -člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil, NHR12, NR12R12, i
C1-4haloalkoksi, pri čemu je C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 -člani heterocikloalkil, i 5-6 -člani heteroaril of R<q>su svaki pojedinačno supstituisani sahalo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, fenil, C3-10cikloalkil, 5-6 -člani heteroaril i 4-6 -člani heterocikloalkil i svaki R<12>je odvojeno C1-6alkil; i sub-tekst n je ceo broj od1, 2, 3, 4 ili 5.
[0011] Ovo otkrić e takođe opisuje, između ostalog, jedinjenja Formule (I'):
ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu je:
jedan od X<1>i X<2>je O ili S i drugi od X<1>i X<2>je N, CR<1>ili CR<2>; X<3>je N ili CR<3>;
X4je N ili CR4; X5je N ili CR5; X<6>je N ili CR<6>;
barem jedan od X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>je N; Y1je N ili CR8a;
Y<2>je N ili CR<8b>; Y<3>je N ili CR<8c>;
Cy je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5- to 14-člani heteroaril, or 4- to 10-člani heterocikloalkil, od kojih je svakiopciono zamenjen sa 1, 2, 3, 4 ili 5 odvojeno odbranim R<7>supstituentima;R1, R2, R8a, R8bi R8csu svaki odvojenoodbrani od H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>,OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R10,NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>je odvojeno odabran od H, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu je C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril- C1-4alkil-, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<1>, R<2>, R<8a>, R<8b>, R<10>i R<8c>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2 ili 3 odvojeno odbranim R<d>supstituentima;
<R9 je Cl, Br, I, C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>6-10<aril, C>3-10<cikloalkil, 5->14-člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11a>, SR<11>, NH2,-NHR<11>, -NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R11,NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, i S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu je C1-6alkil,C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 -člani heteroaril,4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- of R<9>su svaki pojedinačno supstituisani sa1, 2 ili 3 R<b>supstituentima;
svaki R<11>je odvojeno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>su svaki pojedinačno opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 odvojeno odbranim R<b>supstituentima;
<R11a je odabran od C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10<cikloalkil, 5-10 -člani>heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 or 3 odvojeno odbranim R<b>supstituentima;
R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svi pojedinačno odabrani od H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>,NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki pojedinačno opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituentima, s tim da bar jedan od R<3>, R<4>, R<5>i R<6>je drugačiji od H; ili dva susedna R<7>supstituenta na Cy prstenu, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju spojeni fenil prsten, spojeni 5- do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5- ili 6--člani heteroarilni prsten ili spojeni C5-6cikloalkil prsten, pri čemu spojeni 5- sa 7-članim heterocikloalkil prstenom i spojen 5- ili 6-člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članovi prstena odabrani od N, O i S i pri čemu je spojeni fenil prsten, spojen 5- sa 7-članim heterocikloalkil prstenom, spojeni 5- ili 6-člani heteroaril prsten i spojen sa C5-6cikloalkil prstenom i svi su
opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 odvojeno odbranim R<b>supstituentima;
<svaki Ra je odvojeno odabran od H, CN, C>1-6<alkil, C>1-4<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-č lan i heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- of R<a>su svaki pojedinačno odabrani od 1, 2, 3, 4, ili 5 R<d>supstituenata;
svaki R<d>je odvojeno odabran od C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, C6-10aril, 5-10-člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10- č l a n i heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10- č la n i heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>,OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2Re,
NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10-člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>su svaki pojedinačno opciono supstituisani sa 1-3 odvojeno odabranih R<h>substituenata;
svaki R<b>substituent je pojedinačno odabran od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-č lan i heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NRcRc;pri čemu je C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-č lan i heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10- č l a n i heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-č l a n i heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>su svi dalje opciono supstituisani sa 1-3 odvojeno odabranih Rd substituenata; svaki R<c>je pojedinačno odabran od H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-č lan i heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-č lan i heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heteroci- kloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- of R<c>su svaki pojedinačno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<f>substituentima odvojeno odabranim od C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-č la n i heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-č lan i heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-č lan i heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>,C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>,C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2Rg,NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>;
pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkyi-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-č lan i heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10-č lan i heterocikloalkil)-C1-4alkil- od Rfsu pojedinačno opciono substituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>substituentima odvojeno izabranim od C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR0, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR0, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>,NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>; svaki R<g>odvojeno izabran od H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cicloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocicloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cicloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 -člani heterocicloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cicloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- of R<g>su svaki pojedinačno supstituisani sa1-3 R<p>supstituentima odvojeno odbranim from C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil- , (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2Rr,NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkyil-, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- of R<p>j e o p c io n o s u b s t i t u i s a n s a 1, 2 ili 3 R<q>supstituentima;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil- , (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo , CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu je C1-6alkil , C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenta nezavisno odabrana od C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani
heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>,
NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2Rk,
NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>,pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, a nd C1-4haloalkoksi od R<j>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<k>supstituenta; ili dve R<h>grupe vezane za isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila uzetih zajednosa atomom ugljenika za koji se vezuju formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane između O, N i S;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<i>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta;
svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil od R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<k>supstituenta;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, fenil, 5-6-člani heteroaril, 4-6-člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil, NHR<12>, NR<12>R<12>i C1-4haloalkoksi, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6-člani heterocikloalkil i 5-6-člani heteroaril R<q>svaki po izboru supstituisani sa halo, CN, -COOH, NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, fenil, C3-10cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 člani heterocikloalkil i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; kada je deo
u Formuli (I') je 2-benzoksazolil supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od metila, etila, izopropila, metoksi, Cl, Br i fenila, Cy nije 4H-1,2,4-triazol-4-il, 5-metil-2-benzoksazolil ili 2-oksopirolidinil supstituisan sa -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OC1-2alkil ili -C(O)Cl; I jedinjenje nije 1-[3-(6-hloro-2-benzoksazolil)-5-(3,5-dimetilfenil)-4-piridinil]-4-piperidinamin.
[0012] U nekim izvođenjima, grupa:
je:
pri čemu su supstituenti R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kao što je definisano ovde i u zahtevima.
[0013] U nekim izvođenjima, R<3>i R<5>su svaki H.
[0014] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, X3 je CH, R<5>je CH i X<6>je CR<6>.
[0015] U nekim izvođenjima, R<9>je CN.
[0016] U nekim izvođenjima, R<9>je CH3. U nekim izvođenjima, R<9>je CN.
[0017] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>su svaki H.
[0018] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, X<6>je CH, R<5>je H, a X<3>je N.
[0019] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, R<4>je C1-4alkil supstituisan sa R<b>. U određenim izvođenjima, R<b>je NHR<c>ili NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, R<b>je NHR<c>. U nekim izvođenjima, R<b>je NR<c>R<c>. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino, 2-hidroksietil(metil)amino, 2-karboksipiperidin-1-il, (cijanometil)amino, (S)-2-karboksipiperidin-1-il, (R)-2-karboksipiperidin-1-il ili 2-karboksipiperidin-1-il.
[0020] U drugim izvođenjima, R<4>je C1-4alkil supstituisan sa Rd.
[0021] U određenim izvođenjima, R<b>je NHR<c>ili NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, R<b>je NHR<c>. U nekim izvođenjima, R<c>je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 R<d>supstituentom. U nekim izvođenjima, R<b>je NR<c>R<c>. U nekim izvođenjima, dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana Rh supstituenta. U nekim varijantama, dva Rc supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 6-člani heterocikloalkil supstituisan sa 1 Rh supstituentom. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino, 2-hidroksietil(metil)amino, 2-karboksipiperidin-1-il, (cijanometil)amino, (S)-2-karboksi-piperidin-1-il, (R)-2 -karboksipiperidin-1-il ili 2-karboksipiperidin-1-il.
[0022] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, R<4>je 2-hidroksietilaminometil, 2-hidroksietil(metil)aminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (cijanometil)aminometil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil ili 2-karboksipiperidin-1-ilmetil. U drugim izvođenjima, R<4>je 2-hidroksietilaminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil ili (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil. U drugim izvođenjima, R<4>je 2-hidroksietilaminometil. U drugim izvođenjima, R<4>je 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil ili (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil. U drugim izvođenjima, R<4>je 2-hidroksietilaminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (3-cijanofenil)metoksi, cijanometoksi , 2-cijanoetoksi, 3-cijanopropoksi, 2-morfolino-4-iletoksi ili piridin-2-ilmetoksi.
[0023] U nekim izvođenjima, R4 i R5 su svaki nezavisno 2-hidroksietilaminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (3-cijanofenil) metoksi, cijanometoksi, 2-cijanoetoksi, 3-cijanopropoksi, 2-morfolino-4-iletoksi ili piridin-2-ilmetoksi.
[0024] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, R<6>je H, halo ili CH3.
[0025] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, R<6>je H ili CH3.
[0026] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, R<6>je H.
[0027] U nekim izvođenjima jedinjenja Formule IX, R<6>je CH3.
[0028] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoć e, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju (dok je namera da se izvođenja kombinuju kao da su napisane u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoć e, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0029] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, određene karakteristike jedinjenja su otkrivene u grupama ili u opsegu. Posebno je predviđeno da takvo otkrivanje uključuje svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, izraz "C1-6alkil" je posebno namenjen da pojedinačno otkrije (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0030] Termin "n-člani", gde je n ceo broj, obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalena je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0031] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, mogu se opisati varijable koje definišu dvovalentne grupe za povezivanje. Posebno je predviđeno da svaki vezni supstituent uključuje i prednji i nazadni oblik vezivnog supstituenta. Na primer, -NR(CR'R")n- uključuje i -NR(CR'R")n- i -(CR'R")nNR- i ima za cilj da otkrije svaki od oblika pojedinačno. Tamo gde struktura zahteva povezujuć a grupa, Markush varijable navedene za tu grupu smatraju se povez ćuju im grupama. Na primer, ako struktura zahteva grupu za povezivanje i definicija Markush grupe za tu promenljivu navodi „alkil“ ili „aril“, onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuć u alkilensku grupu ili arilen grupu, respektivno.
[0032] Termin "supstituisan" znači da atom ili grupa atoma formalno zamenjuje vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "supstituisan", osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koji nivo supstitucije, na primer, mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti se biraju nezavisno, a supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošć u. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu rezultira hemijski stabilnim molekulom. Izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, na primer, okso, može da zameni dva atoma vodonika.
[0033] Termin "Cn-m" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.
[0034] Termin "alkil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasić enu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili račvasta. Izraz "Cn-m alkil" se odnosi na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sek-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0035] Termin "alkenil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkenil" se odnosi na alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.
[0036] Termin "alkinil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkinil" se odnosi na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim realizacijama, alkinil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0037] Termin "alkilen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na dvovalentnu alkil vezu. Alkilenska grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkama vezivanja alkilenske grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkilen" se odnosi na alkilensku grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilenskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3- diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil i slično.
[0038] Termin "alkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, gde je alkil grupa kao što je gore definisano. Termin "Cn-malkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, čija alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0039] Termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0040] Termin "karbamil" se odnosi na grupu formule -C(O)NH2.
[0041] Termin "karbonil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na -C(=O)- grupu, koja se takođe može napisati kao C(O).
[0042] Termin "cijano" ili "nitril" odnosi se na grupu formule -C=N, koja se takođe može napisati kao -CN.
[0043] Izrazi "halo" ili "halogen", koji se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena izabran od F, Cl ili Br. U nekim izvođenjima, halo grupe su F.
[0044] Termin "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. Izraz "Cn-mhaloalkil" se odnosi na Cn-malkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika i od najmanje jednog do {2(n do m)+1} atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim izvođenjima, atomi halogena su atomi fluora. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2Fs, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluoroalkil grupa.
[0045] Termin "haloalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-haloalkil, gde je haloalkil grupa kao što je gore definisano. Izraz "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na haloalkoksi grupu, čija haloalkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi i slično. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0046] Izraz "okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentni supstituent, formirajuć i karbonil grupu kada je vezan za ugljenik, ili vezan za heteroatom formirajuć i sulfoksidnu ili sulfonsku grupu, ili N-oksidnu grupu. U nekim izvođenjima, heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.
[0047] Termin "sulfido" se odnosi na atom sumpora kao dvovalentni supstituent, koji formira tiokarbonil grupu (C=S) kada je vezan za ugljenik.
[0048] Termin "aromatičan" se odnosi na karbocikl ili heterocikl koji ima jedan ili više polinezasić enih prstenova aromatičnog karaktera (tj. koji imaju (4n 2) delokalizovanih7 (pi) elektrona gde je n ceo broj).
[0049] Termin "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr., koja ima 2 spojena prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, na primer, fenil, naftil, indanil, indenil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 6 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil. U nekim izvođenjima, aril grupa je naftil.
[0050] Izraz "heteroaril" ili "heteroaromatičan", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomiki član prstena izabran između sumpora, kiseonika i azota. U nekim izvođenjima, heteroaril prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomika člana prstena koji se nezavisno biraju između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji formira prsten u heteroaril grupi može biti N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomika člana prstena nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-10 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomika člana prstena nezavisno odabrana između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatomika člana prstena koji se nezavisno biraju između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroaril prsten. U drugim izvođenjima, heteroaril je osmočlani, devetočlani ili desetočlani spojeni biciklični heteroaril prsten. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, nazohinolinil, -, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- i 2,6-naftiridin), indolil, benzotiofenil, benzo- furanil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil i slično.
[0051] Petočlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu u kojoj se jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno bira između N, O i S. Primeri petočlanih heteroarila u prstenu uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, ,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0052] Šestočlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima šest atoma u prstenu u kojoj se jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno bira između N, O i S. Primeri šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0053] Termin "cikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični ugljovodonični prstenasti sistem (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujuć i ciklizovane alkil i alkenil grupe. Termin "Cn-mcikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima n do m atoma ugljenika članova prstena. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr. koje imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljenika koji formiraju prsten (C3-7). U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 članova prstena, 3 do 5 članova prstena ili 3 do 4 člana prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je C3-6 monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu se opciono oksidovati da bi se formirala okso ili sulfido grupa. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. U nekim izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U definiciju cikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (tj. imaju zajedničku vezu sa) na cikloalkil prsten, npr. benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbomil, norpinil, norkamil, biciklekso[1,1,1]. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0054] Termin "heterocikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatski prsten ili sistem prstena, koji opciono može sadržati jednu ili više alkenilenskih grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomiki član prstena nezavisno izabran između azota, sumpornog kiseonika i fosfora, i koji ima 4-10 članova prstena, 4-7 članova prstena ili 4-6 članova prstena. U okviru pojma "heterocikloalkil" uključene su monociklične 4-, 5-, 6- i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili biciklične (npr dva spojena ili premošć ena prstena) sistemi prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu se opciono oksidovati da formiraju okso ili sulfido grupu ili drugu oksidovanu vezu (npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, N-oksid itd.) ili atom azota može biti kvatemizovan. Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa heterocikloalkilnim prstenom, npr. benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloal grupa koji sadrže fuzionisani aromatični prsten mogu biti vezani preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino,3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil,1-oksa
azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]azas piro[4.5]. , pirolidinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, tropanil i tiomorfolino.
[0055] Na određenim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti pričvršć eni za bilo koji član prstena pod uslovom da valencija atoma nije prekoračena. Na primer, azetidin prsten može biti vezan na bilo kojoj poziciji prstena, dok je azetidin-3-il prsten vezan na poziciji 3.
[0056] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr., koja imaju jedan ili više stereocentra). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0057] Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Jedna metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišć enjem kiralne kiseline koja se razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodni agensi za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što su " -kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste forme ! -metilbenzilamina (npr. S i R forme, ili dijastereomerno čiste forme), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksilaminocikloheksilan i slično.
[0058] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajuć i sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak.
[0059] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim izvođenjima, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije naznačeno.
[0060] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidnu kiselinu, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr.1H- i 3H-i , 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajuć om supstitucijom.
[0061] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom obilju. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku mogu biti zamenjeni ili supstituisani deuterijumom. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetički postupci za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.
[0062] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Termin takođe znači da se odnosi na jedinjenja pronalaska, bez obzira na to kako su pripremljena, na primer, sintetički, kroz biološki proces (npr. metabolizam ili konverzija enzima), ili njihovu kombinaciju.
[0063] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se nać i zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja i njihove soli mogu se pojaviti u različitim oblicima i mogu, na primer, imati oblik solvata, uključujuć i hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom čvrstom obliku, kao što je polimorf ili solvat, tako da osim ako nije jasno naznačeno drugačije, referencu u specifikaciji na jedinjenja i njihove soli treba shvatiti kao da obuhvata bilo koji čvrsti oblik jedinjenja.
[0064] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, sastav obogać en jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključivati sastava koji sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% težine jedinjenja pronalaska, ili njihove soli.
[0065] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, sastave i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerna toksičnost, iritacija, alergijski odgovor ili drugi problem ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0066] Izrazi, "temperatura ambijenta" i "sobna temperatura", kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, na primer, temperaturu reakcije, što je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija odvija temperatura od oko 20°C do oko 30°C.
[0067] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeć e kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuć e baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), str. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 i u Stahl et al., Hibook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use, (Wiley, 2002). U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.
II. Sinteza
[0068] Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati stručnjak u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, npr. temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, odgovarajuć i rastvarači za određeni reakcioni korak mogu da izaberu verzirani stručnjak.
[0070] Priprema jedinjenja pronalaska može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajuć ih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa je opisana, na primer, u Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistri, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, i Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohidrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; i Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[0071] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kojem pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr. 1H ili 13C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojnom hromatografijom (TLC).
[0072] Šeme ispod daju opšte smernice u vezi sa pripremanjem jedinjenja pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti bi razumeo da preparati prikazani na šemama mogu biti modifikovani ili optimizovani korišć enjem opšteg znanja organske hemije za dobijanje različitih jedinjenja pronalaska.
[0073] Jedinjenja Formule (I'), Formule (I) se mogu pripremiti, npr., korišć enjem procesa kao što je ilustrovano u Šemama 1-9.
Šema 1
[0074] Jedinjenja formule 4 se mogu pripremiti prema Šemi 1. Halo grupa (npr. Hal<1>= Cl, Br ili I) bifenil jedinjenja 1 može se konvertovati u odgovaraju ć e estre bora 2 pod stiardnim uslovima [npr., bis(pinacolato) dibor u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0), paladijum(II) acetat]. Kuplovanje boranata 2 sa halogenovanim heterociklima 3 (Hal<2>= I, Br ili Cl) pod stiardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr., u prisustvu paladijumskog katalizatora i pogodne baze) može dati heterobiciklična jedinjenja 4.
Šema 2
[0075] Halogena biciklična jedinjenja 3 (Hal<2>= I, Br ili Cl) se mogu pripremiti prema Šemi 2. Biciklična jedinjenja 5 (npr. R = SiR'3, NH2itd.) mogu se tretirati odgovarajuć im elektrofilima pod odgovaraj ću im uslovi (npr. kombinacija izvora halogena kao što je N-jodosukcinimid sa izvorom fluorida kada je R SiR'3, ili kombinacija izvora halogena kao što je jod sa alkil nitritom kada je R NH2) da bi se dobilo jedinjenje 3.
Šema 3
[0076] Jedinjenja Formule 9 se mogu pripremiti prema Šemi 3. Metilen hidroksilna grupa supstituisanih bifenil jedinjenja 6 može se oksidovati do odgovaraju ć eg aldehida 7 korišć enjem stiardnih uslova oksidacije uključu ćju i, ali ne ograničavaju ć i se na Dess-Martin oksidaciju, oksidaciju Svern tipa. Ciklizacija aldehida 7 sa heterocikličnim aminima 8 (npr. X<1>= O ili S) na odgovarajuć oj temperaturi i opciono u prisustvu Luisove kiseline (npr. Zn(OTf)2) da bi se formirao ciklizovani intermedijer koji se zatim može oksidovati ( npr. 2,3-dihloro-5,6-dicijanobenzohinon kao oksidant) da bi se dobila aromatična biciklična jedinjenja 9.
Šema 4
[0077] Jedinjenja formule 12 se mogu pripremiti prema Šemi 4. Aldehidna grupa supstituisanih bifenil jedinjenja 7 može da se konvertuje u odgovaraju ć i terminalni alkin 10 pod uslovima Sejfert-Gilbertove homologacije korišć enjem dimetil diazo-2-oksopropilfosfonata (takođe poznatog kao Bestmann-Ohiro reagens) pri baznim uslovima (npr. K2CO3u MeOH). Terminalni alkini 10 mogu da reaguju sa heterocikličnim halidima 11 (npr. Hal<3>= Cl, Br, I; X<1>= O ili S) pod stiardnim uslovima spajanja Sonogašira (npr. u prisustvu paladijumovog katalizatora, soli bakra(I) i odgovarajuć eg baza kao što je trietilamin ili piridin) da bi se formirao alkin intermedijer nakon čega sledi in situ intramolekularna ciklizacija da bi se dobila hetero-biciklična jedinjenja 12.
Šema 5
[0078] Aldehidi formule 7 se takođe mogu pripremiti prema Šemi 5. Hal<4>grupa (npr. Hal<4>= I ili Br) supstituisanih benzena 13 može selektivno da se spoji sa supstituisanim fenil boron estrom 14 pod stiardnim Suzuki spojem (npr. u prisustvu paladijumski katalizator i odgovaraju ć a baza) za proizvodnju biaril jedinjenja 1. Biaril jedinjenja 1 mogu da se konvertuju u vinil supstituisana biaril jedinjenja 15 pod stiardnim Suzuki uslovima spajanja. Vinil grupa u biaril jedinjenjima 15 može da se oksidativno odcepi da bi se formirali aldehidi 7 pod dihidroksilacijom, a zatim u uslovima cepanja in situ (npr. NaIO4u prisustvu katalitičke količine OsO4). Alternativno, biaril jedinjenja 1 mogu se konvertovati u organometalne intermedijere razmenom metal-halogen nakon čega sledi gašenje sa dimetilformamidom (DMF) na niskoj temperaturi da bi se dobili aldehidi 7.
[0079] Heteroaril jedinjenja formule 18 mogu se pripremiti u skladu sa Šemom 6. Heteroaril estri 16 se mogu redukovati u aldehide 17 nizom redukcije (npr. LiAlH4ili LiBH4kao redukcioni reagensi), a zatim oksidacijom (npr. Dess-Martin periodinan kao oksidant) . Zatim aldehidi 17 reaguju sa različitim aminima pod stiardnim uslovima reduktivne aminacije (npr., natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborhidrid kao redukcioni reagensi) da bi se dobila jedinjenja formule 18.
Šema 7
[0080] Alternativno, aldehidi 17 se takođe mogu pripremiti od heteroaril halida 19 (npr. Hal<5>= Cl, Br ili I) kao što je prikazano u Šemi 7. Halo grupa u jedinjenjima 19 može da se konvertuje u vinil grupe, formiraju ć i olefine 20, pod stiardnim Suzuki spojem stanje (npr. pinako estar vinilborne kiseline u prisustvu paladijumskog katalizatora i odgovaraju ć e baze). Vinil grupe u jedinjenjima 20 mogu se oksidativno cepati pomoć u NaIO4u prisustvu katalitičke količine OsO4da bi se formirali aldehidi 17.
Šema 8
[0081] Jedinjenja Formule 25 se mogu pripremiti koriš ć enjem postupaka prikazanih u Šemi 8. Halo grupa (npr. Hal<2>= Cl, Br, I) heteroaril jedinjenja 3 može se konvertovati u estre bora 21 pod stiardnim uslovima [npr., u prisustvu bis(pinakolato)dibora i paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0), paladijum(II) acetat]. Selektivno spajanje boranata 21 sa aril halogenidima 22 (npr. Hal<6>= Cl, Br, I) pod pogodnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijumskog katalizatora i odgovaraju ć e baze) može dati biciklična jedinjenja 23. Halid ( na primer, Hal<7>= Cl, Br, I) u jedinjenju 23 može da se poveže sa jedinjenjima formule 24, u kojoj je M boronska kiselina, boron estar ili odgovarajuć e supstituisan metal [npr. M je B(OR)2, Sn( Alkil)4, ili Zn-Hal], pod Suzukijevim uslovima spajanja (npr. u prisustvu paladijumskog katalizatora i odgovarajuć e baze) ili Stilleovim uslovima spajanja (npr., u prisustvu paladijumskog katalizatora), ili Negiši uslovima spajanja ( npr. u prisustvu paladijumskog katalizatora) da bi se dobili derivati formule 25. Alternativno, jedinjenje 24 može biti ciklični amin (gde je M H i vezan za amin azot u prstenu Ci) i kuplovanje aril halida 23 sa ciklični amin 24 se može izvesti pod uslovima Buchvaldove aminacije (npr. u prisustvu paladijuma katalizator i baza kao što je natrijum terc-butoksid).
Šema 9
[0082] Jedinjenja formule 28 se mogu pripremiti koriš ć enjem postupaka prikazanih u Šemi 9. Ciklizacija aldehida 26 sa heterocikličnim aminima 8 (npr. X<1>= O ili S) pra ć ena oksidacijom pod sličnim uslovima kao što je opisano u Šemi 3 može dati aromatične biciklične jedinjenja 27. Kuplovanje aril halida 27 sa jedinjenjima 24 može se postić i pod sličnim uslovima kao što je opisano u Šemi 8 da bi se dobila jedinjenja formule 28.
III. Upotrebe jedinjenja
[0083] Jedinjenja ovog otkrić a mogu inhibirati aktivnost PD-1/PD-L1 protein/protein interakcije i stoga su korisna u lečenju bolesti i poremeć aja povezanih sa aktivno ćš u PD-1 i bolesti i porem će aja povezanih sa PD-L1 uključ ćuju i njegova interakcija sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80). U određenim izvođenjima, jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, su korisna za terapijsku primenu radi poboljšanja, stimulisanja i/ili poveć anja imuniteta kod raka ili hronične infekcije, uključu ćju i poboljšanje odgovora na vakcinaciju. U nekim izvođenjima, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za inhibiciju interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein. Postupak uključuje davanje pojedincu ili pacijentu jedinjenja formule (IKS), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti sama, u kombinaciji sa drugim agensima ili terapijama ili kao pomoć ni ili neoadjuvansi za lečenje bolesti ili porem će aja, uključu ćju i kancer ili infekcijske bolesti. Za upotrebe koje su ovde opisane, može se koristiti bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujuć i bilo koju od njihovih izvođenja.
[0084] Jedinjenja ovog otkrić a inhibiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein, što rezultira blokadom PD-1 puta. Blokada PD-1 može poboljšati imuni odgovor na ć elije raka i zarazne bolesti kod sisara, uključu ćju i ljude. U nekim izvođenjima, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja pronalaska za upotrebu u lečenju pojedinca ili pacijenta in vivo k ćoriš enjem jedinjenja formule (IX), ili njegove soli ili stereoizomera, tako da se inhibira rast kanceroznih tumora. Jedinjenje formule (IX), ili njegova so ili stereoizomer, može se koristiti za inhibiciju rasta kanceroznih tumora. Alternativno, jedinjenje formule (IX), ili njegova so ili stereoizomer, može se koristiti zajedno sa drugim agensima ili stiardnim tretmanima raka, kao što je opisano u nastavku. U jednom aspektu, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta tumorskih ć elija in vitro. Postupak uključuje dovođenje u kontakt tumorsk ćih elija in vitro sa jedinjenjem formule (IX), ili njegovom soli ili stereoizomerom. U drugom aspektu, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta tumorskihć elija kod pojedinca ili pacijenta. Postupak uključuje davanje pojedincu ili pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IX), ili njegove soli ili stereoizomera.
[0085] U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja i sastavi za upotrebu u postupku za lečenje raka. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IX) ili njegove soli. Primeri karcinoma uključuju one čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz ovog otkrić a i kancere koji tipično reaguju na imunoterapiju.
[0086] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za pojačavanje, stimulisanje i/ili poveć anje imunog odgovora kod pacijenta. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (IX), ili njegove soli, jedinjenja ili sastava kao što je navedeno u bilo kojem od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli.
[0087] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti korišć enjem jedinjenja ovog otkr ći a uključuju, ali nisu ograničeni na, rak kostiju, rak pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rektuma kancer, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer testisa, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, kancer endometrijuma, karcinom grlić a materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinova bolest, ne -Hodgkinov limfom, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, karcinom štitaste žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, hronične ili akutne leukemije uključujuć i akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, solidne tumore detinjstva, limfocitnu limfu oma, rak mokrać ne bešike, kancer bubrega ili uretre, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, angiogeneza tumora, tumor osovine kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposijev sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ć elija, T- ć elijski limfom, kanceri izazvani okolinom, uključu ćju i one izazvane azbestom, i kombinacije navedenih karcinoma. Jedinjenja ovog otkrić a su takođe korisna za lečenje metastatskih karcinoma, posebno metastatskih karcinoma koji eksprimiraju PD-L1.
[0088] U nekim izvođenjima, kanceri koji se leče sa jedinjenjima iz ovog otkrić a uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom), rak bubrega (npr. karcinom bistrih ć elija), rak prostate (npr. hormon refraktorni adenokarcinom prostate), rak dojke, rak debelog creva i rak pluć a ( npr. rak plu ć a ne-malih ć elija). Dodatno, otkrivanje uključuje refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.
[0089] U nekim izvođenjima, kanceri koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, čvrste tumore (npr. rak prostate, rak debelog creva, kancer jednjaka, kancer endometrijuma, rak jajnika, kancer materice, kancer bubrega, jetre). rak, rak pankreasa, rak želuca, rak dojke, rak pluć a, karcinom glave i vrata, rak štitne žlezde, glioblastom, sarkom, rak mokrać ne bešike, itd.), hematološki kanceri (npr. limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL ), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), DLBCL, limfom ć elija omotača, ne-Hodgkinov limfom (uključu ćju i relaps ili refraktorni NHL i rekurentni homalikularni) i kombinacije navedenih karcinoma.
[0090] Blokada PD-1 puta sa jedinjenjima prema ovom pronalasku takođe se može koristiti za lečenje infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije. Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastavi za upotrebu u postupku za lečenje infekcija kao što su virusne infekcije. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IX) ili njegove soli. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima za upotrebu u metodama ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, virus gripa, hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, poksvirus, herpes simpleks virusi, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole i virus malih boginja. U nekim izvođenjima, virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima za upotrebu u postupcima ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatitis (A, B ili C), virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV -6, HSV- II i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flavivirusi, ehovirus, rinovirus, Koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, vakcinija virus, HTLV virus, virus denga, papiloma virus, virus mekušaca, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0091] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za lečenje bakterijskih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IX) ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima za upotrebu u metodama otkrivanja obuhvataju klamidiju, rikecijske bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsiella, seellarjus, klebsiella, legoatheraia, klebsiella, legoathera, klebsiella, legoatheraia, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.
[0092] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za lečenje gljivičnih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IX) ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih gljiva koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima za upotrebu u metodama otkrivanja uključuju Ciida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0093] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i sastave za upotrebu u postupku za lečenje parazitskih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (IKS) ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama za upotrebu u metodama otkrivanja obuhvataju Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium, Criptosporidium cariumoci, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Tokoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.
[0094] The terms "individual" or "patient," used interchangeably, refer to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, or primates, i most preferably humans. Termini "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujuć i sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije ljude.
[0095] Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0096] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji do življava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0097] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; na primer, sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremeć aj, ali još ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0098] Na rast i opstanak ć elija raka može uticati više signalnih puteva. Stoga je korisno kombinovati različite inhibitore enzima/proteina/receptora, pokazujuć i različite preferencije u ciljevima čije aktivnosti moduliraju, za lečenje takvih stanja. Ciljanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoć u pojave rezistencije na lekove u ć elijskoj populaciji i/ili smanjiti toksičnost tretmana.
[0099] Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora enzima/proteina/receptora za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i tečne tumore, kao što je rak krvi. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima. Na primer, jedinjenja ovog otkrić a mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sle ćde ih kinaza za lečenje kancera: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-" R, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaza, fosforilaza kinaza , MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R,PDGF! R, PDGF " R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, more,TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fin, Lck, Fgr, Btk,Fak, SIK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U nekim izvođenjima, jedinjenja ovog pronalaska se mogu kombinovati sa jednim ili više od sledeć ih inhibitora za lečenje raka ili infekcija. Neograničava ćju i primeri inhibitora koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog otkrić a za lečenje raka i infekcija uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr. ruksolitinib , baricitinib ili INCB39110), IDO inhibitor (npr. epacadostat i NLG919), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor, PI3K-gama inhibitor, Pim inhibitor, CSFIR inhibitor, TAM receptor tirozin kinaze (Tiro-3 , Akl i Mer), inhibitor angiogeneze, inhibitor interleukina receptora i antagonist receptora adenozina ili njihove kombinacije.
[0100] Jedinjenja predmetnog otkrić a se mogu dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju tretman citokina (npr., interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapiju CRS-207, vakcinu protiv raka, monoklonalna antitela, adaptivni transfer Tć elija, onkolitičku viroterapiju i imunomodulira ćju e male molekule, uključujuć i talidomid ili JAK1/2 inhibitor i slično. Jedinjenja se mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika obuhvataju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginazu, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, bleboromisulfanal, buzomicin i , kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitaleksin, decitaleksin, decitaleksin, decitaleksin, decitaleksin, decitaleksin eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumom- ab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, sočivo alidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, mitotan, mitoksantrone, nirofelga, papropiona, papropiona, neoplatina pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, test, tamoksifen, temozolomid, test tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
[0101] Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapijske antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4 (npr. ipilimumab), 4-1BB, antitela na PD-1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-", itd.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koja se mogu kombinovati sa jedinjenjima ovog otkrić a za lečenje raka ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 i SHR-1210.
[0102] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula kontrolne tačke imunog sistema kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OKS40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, poznata kao CD1 -1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OKS40, GITR i CD137. U nekim izvođenjima, molekul imune kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 i VISTA. U nekim izvođenjima, jedinjenja koja su ovde data mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa odabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0103] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0104] In some embodiments, the anti-PD-1 mono- clonal antibody is nivolumab or pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PDl antibody is pembrolizumab. U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je pembrolizumab.
[0105] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., monoklonsko antitelo anti-PD-Ll. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0106] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab.
[0107] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.
[0108] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa jednim ili više antiinflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva ili terapeutskih antitela.
[0109] Jedinjenja formule (IX) ili njihove soli mogu se kombinovati sa drugim imunogenim agensom, kao što su ć elije raka, prečišć eni tumorski antigeni (uključuj ću i rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrat ća), elije,i ć elije transfektovane genima koji kodiraju imunostimul ćišu e citokine. Neograničav ćaju i primeri tumorskih vakcina koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorskeć elije transfektovane da ekspresuju citokin GM-CSF.
[0110] Jedinjenja formule (IX) ili njihove soli mogu se koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje kancera. U nekim izvođenjima, ć elije tumora se transduciraju da eksprimiraju GM-CSF. U nekim izvođenjima, vakcine protiv tumora obuhvataju proteine iz virusa koji su umešani u humani karcinom, kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U nekim izvođenjima, jedinjenja iz ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule (IX) ili njihove soli mogu se kombinovati sa imunizacijom dendritskih ć elija da bi se aktivirali m ćo ni antitumorski odgovori.
[0111] Jedinjenja ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ć elije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor n ća elije tumora. Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domać ina.
[0112] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.
[0113] Jedinjenja formule (IX) ili njihove soli mogu se koristiti u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imuni odgovor na patogene, toksine i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno koristan uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), grip, herpes, đardiju, malariju, lajšmaniju, stafilokokus aureus, pseudomonas aeruginosa.
[0114] Virusi koji izazivaju infekcije koje se leče jedinjenjima i sastavima ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus, virus gripa, hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, poksvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole, virus malih boginja, virus herpesa (npr. VZV,HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), flavivirusi, ehovirus, rinovirus, Koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije , HTLV virus, denga virus, papiloma virus, virus mekušaca, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0115] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecije bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoka i konokoka, klebsiela, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.
[0116] Patogene gljive koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima iz ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničene na, Ciida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales ( mucor, absidia, rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0117] Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima iz ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium sp., Pneumocistis Platinum, Pneumocistis, bab. Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Tokoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.
[0118] Kada se pacijentu daje više od jednog farmaceutskog agensa, oni se mogu davati istovremeno, odvojeno, uzastopno ili u kombinaciji (npr. za više od dva agensa).
IV. Formulacija, Dozni oblici i Administracija
[0119] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati u obliku farmaceutskih sastava. Prema tome, ovo otkrić e obezbeđuje sastav kojai sadrži jedinjenje formule (IKS), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koji od njegovih oblika, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. Ovi sastavi se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se davati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je indicirano lokalno ili sistemsko lečenje i od područja koje treba tretirati. Primena može biti lokalna (uključujuć i transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujuć i intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plu ć na (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujuć i nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili panazalna. Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalno, na primer, intratekalno ili intraventrikularno, davanje. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili možda, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutski sastavi i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0120] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske sastave koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. U nekim izvođenjima, sastav je pogodna za lokalnu primenu. U pravljenju sastava prema pronalasku, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, sastavi mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.
[0121] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se obezbedila odgovarajuć a veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, na primer, oko 40 mesh.
[0122] Jedinjenja pronalaska mogu da se samelju korišć enjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja pronalaska mogu se dobiti postupcima poznatim u tehnici, videti, npr., WO 2002/000196.
[0123] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolilulozu, celulozu i vodu, vodu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatori i sredstva za suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Sastavi pronalaska mogu biti formulisani tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu primenom procedura poznatih u tehnici.
[0124] U nekim izvođenjima, farmaceutski sastav sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim izvođenjima, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida w/w.
[0125] U nekim izvođenjima, sastav je sastav sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim izvođenjima, sastav sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu odabranu od mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata, hidroksipropil metilceluloze i polietilen oksida. U nekim izvođenjima, sastav sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim izvođenjima, sastav sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U nekim izvođenjima, sastav dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim izvođenjima, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U nekim izvođenjima, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U nekim izvođenjima, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV™). U nekim izvođenjima, polietilen oksid je polietilen oksid VSR 1105 (npr. Poliok VSR 1105™).
[0126] U nekim izvođenjima, proces vlažne granulacije se koristi za proizvodnju sastava. U nekim izvođenjima, proces suve granulacije se koristi za proizvodnju sastava.
[0127] Sastavi se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), najčešć e oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivne supstance sastojak. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0128] Komponente koje se koriste za formulisanje farmaceutskih sastava su visoke čistoć e i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr. najmanje nacionalnog kvaliteta za hranu, generalno najmanje analitičkog, a tipičnije najmanje farmaceutskog kvaliteta). Posebno za ljudsku ishranu, kompozicija je poželjno proizvedena ili formulisana u skladu sa stiardima dobre proizvođačke prakse kako je definisano u važeć im propisima američke Uprave za hranu i lekove. Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunosti u skladu sa svim propisima o dobroj proizvodnoj praksi američke Uprave za hranu i lekove.
[0129] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doza i generalno se primenjuje u terapeutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da ć e količinu stvarno primenjenog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujuć i stanje koje se leči, odabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0130] Terapeutska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju se vrši lečenje, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskom sastavu može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
[0131] Za pripremu čvrstih sastava kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirao čvrsti preformulisani sastav koji sadrži homogenu smešu jedinjenja ovog pronalaska. Kada se ovi preformulacioni sastavi nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno raspoređen u celoj sastavu tako da se sastav može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, na primer, od oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.
[0132] Tablete ili pilule ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula mogu da sadrže unutrašnju i spoljašnju dozu komponentu doze, pri čemu je ova druga u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili obloge, takvi materijali uključujuć i brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0133] Tečni oblici u koje se jedinjenja i sastavi iz ovog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajuć im ukusom, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.
[0134] Sastavi za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim izvođenjima, sastavi se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Sastavi se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može priključiti na maska za lice, šator ili mašina za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Sastavi rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajuć i način.
[0135] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Noseć i sastavi krema mogu se bazirati na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, na primer, glicerinemonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišć enjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim izvođenjima, formulacije za lokalnu upotrebu sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2 ili najmanje oko 5 tež% jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, na primer, od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabranih indikacija, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.
[0136] Količina jedinjenja ili sastava koji se daje pacijentu ć e varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već boluje od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efikasne doze ć e zavisiti od bolesti koje se leči kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0137] Sastavi koji se daju pacijentu mogu biti u obliku gore opisanih farmaceutskih sastava. Ovi sastavi mogu biti sterilisani konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori može biti upakovana za upotrebu kakva jeste ili liofilizovana, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene pH preparata jedinjenja ć e tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da ć e upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutske soli.
[0138] Terapeutska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u zavisnosti od, npr. za koji se vrši lečenje, način primene jedinjenja, zdravlje i stanje pacijenta i procena lekara koji je propisao lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj sastavu može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska se mogu obezbediti u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poreme ć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegove primene. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
V. Obeležena Jedinjenja i Metode Ispitivanja
[0139] Jedinjenja ovog pronalaska mogu dalje biti korisna u istraživanjima bioloških procesa u normalnim i abnormalnim tkivima. Dakle, drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radio-obeležen, fluorescentno obeležen, itd.) koji bi bio koristan ne samo u tehnikama snimanja ve ć i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitaciju PD-1 ili PD-L1 proteina u uzorcima tkiva, uključujuć i humane, i za identifikaciju PD-L1 liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje testove vezivanja PD-1/PD-L1 koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0140] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski supstituisana jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski supstituisano" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj., prirodno se pojavljuje) . Treba razumeti da je "radio-obeleženo" jedinjenje jedinjenje koje sadrži najmanje jedan izotop koji je radioaktivan (npr. radionuklid). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na<3>H (takođe napisan kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisić e od specifične primene tog radioobeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje PD-L1 proteina i testove konkurencije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I,<35>S ili ć e generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radio-snimanja11C,18F,125I,123I,124I,131I,75Br,<76>Br ili<77>Br ć e generalno biti najkorisniji.
[0141] U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. Sintetički postupci za ugrađivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.
[0142] Konkretno, obeleženo jedinjenje pronalaska se može koristiti u testu skrininga za identifikaciju i/ili procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može biti procenjena njegova sposobnost da vezuje PD-L1 protein prać enjem njegove varijacije koncentracije pri kontaktu sa PD-L1 proteinom, kroz prać enje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) se može proceniti na osnovu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za PD-L1 protein (tj. stiardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa stiardnim jedinjenjem za vezivanje za PD-L1 protein direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, stiardno jedinjenje se obeležava i testira jedinjenja je neoznačeno. Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog stiardnog jedinjenja da bi se procenila konkurencija između stiardnog jedinjenja i test jedinjenja, i na taj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.
VI. Kompleti
[0143] Predmetno otkrić e takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremeć aja povezanih sa aktivnoš ć u PD-L1 uključuju ć i njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80), kao što je rak ili infekcije, koje uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku sastav koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (IKS), ili bilo koje od njegovih realizacija. Takve kompleti mogu dalje da obuhvataju jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što ć e biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba davati, uputstva za primenu i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.
[0144] Pronalazak ć e biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Nude se sle ćde i primeri u ilustrativne svrhe i nemaju za cilj da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci ć e lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da jedinjenja iz Primera inhibiraju aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein prema najmanje jednom ovde opisanom testu.
PRIMERI
[0145] Eksperimentalni postupci za jedinjenja pronalaska su dati u nastavku. Preparativni LCMS otvorenog pristupa. Detaljno je opisano osnovno podešavanje opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema u književnosti. Videti, npr., Blom, "Konfiguracija razblaživanja sa dve pumpe i kolone za preparativni LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimiziranje pripremnih LC-MS konfiguracija i metoda za prečišć avanje paralelne sinteze", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; i Blom et al., "Preparativno LC-MS prečišć avanje: poboljšana optimizacija specifične metode za jedinjenje", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Referentni Primer 1
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-il]metil}amino)etanol
[0146]
Korak 1: 2-metilbifenil-3-karbaldehid
[0147]
[0148] U rastvor (2-metilbifenil-3-il)metanola (TCI, cat.#H0777: 1,45 g, 7,31 mmol) u metilen hloridu (15 mL) dodat je Dess-Martin periodinan (3,26 g, 7,68 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim je ugašena rastvorom NaHC03i rastvorom Na2S203. Smeša je ekstrahovana metilen hloridom i kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgS04i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-5% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C14H13O (M+H)<+>: m/z = 197,1; pronađeno 197.1.
Korak 2: 3-etinil-2-metilbifenil
[0149]
[0150] U rastvor 2-metilbifenil-3-karbaldehida (589 mg, 3,00 mmol) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonata (650 mg, 4,00 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je kalijum karbonat ( 830 mg, 6,00 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim ugašena vodom. Smeša je ekstrahovana dietil etrom. Organska faza je kombinovana, osušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (100% heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
Korak 3: metil 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karboksilat
[0151]
[0152] U rastvor metil 5-bromo-6-hidroksipiridin-2-karboksilata (Ark Pharm, cat#AK100454: 99 mg, 0,42 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je 3-etinil-2-metilbifenil (90 mg, 0,47 mmol), dihloro[bis(trifenil-fosforanil)]paladijum (10 mg, 0,02 mmol), bakar(I) jodid (4 mg, 0,02 mmol) i trietilamin (200 mL). Smeša je pročišć en sa N2, a zatim refluksovan 7 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc zatim filtriran kroz jastučić celita. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10 % EtOAc/heksana da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H18NO3(M+H)<+>: m/z = 344,1; pronađeno 344.1.
Korak 4: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid
[0153]
[0154] U rastvor metil 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (144 mg, 0,42 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) dodat je litijum tetrahidroaluminat u THF (1,0 M, 300 mL, 0,3 mmol) kap po kap na 0°C. Smeša se polako zagreva do sobne temperature. Zatim je smeša ugašena etil acetatom i zatim vode i rastvora natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom tri puta. Organska faza je bila kombinovani, osušeni preko MgS04i koncentrovani. Ostatak je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunato za C21H18NO2(M+H)<+>: m/z = 316,1; pronađeno 316.0.
[0155] Gornji ostatak je rastvoren u metilen hloridu (1 mL), a zatim je dodat Dess-Martin periodinan (180 mg, 0,42 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 10 min i zatim ugašena sa NaHC03rastvor i rastvor Na2S2O3. Smeša je ekstrahovana metilen hloridom. Organska faza je kombinovana, osušen preko MgS04i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 25% EtOAc/heksana da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H16NO2(M+H)<+>: m/z = 314,1; pronađeno 314.1.
Korak 5: 2-({{2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-il]metil}amino)etanol
[0156] Rastvor 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehida (10 mg, 0,03 mmol) i etanolamina (5,5 mL, 0,092 mmol) u metilen hloridu (0,4). mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim su dodati natrijum triacetoksiborohidrid (19 mg, 0,092 mmol) i sirć etna kiselina (3,5 mL, 0,061 mmol) i smeša je mešana preko no ć i. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H23N2O2(M+H)<+>: m/z = 359,2; pronađeno 359.2.
Referentni Primer 2
(2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0157]
[0158] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1 sa (S)-piperidin-2-karboksilnom kiselinom zamenom etanolamina u Koraku 5. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunata za C27H27N2O3(M+H)+:m/z = 427,2; pronađeno 427.2.
Referentni Primer 3
2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
[0159]
Korak 1: 6-hloro-2-jodo-4-metilpiridin-3-ol
[0160]
[0161] U rastvor 6-hloro-4-metilpiridin-3-ola (AstaTech, cat#BL009435: 200, mg, 1,39 mmol) i natrijuma karbonata (440 mg, 4.2 mmol) u vodi (5 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat jod (530 mg, 2.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i, zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgS04i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C6H6ClINO (M+H)<+>: m/z = 269,9; pronađeno 269.9.
Korak 2: 5-hloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin
[0162]
[0163] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 3 sa 6-hloro-2-jodo-4-metilpiridin-3-olom koji je zamenio 5-bromo-6-hidroksipiridin-2-karboksilat. Sirovi materijal je direktno korišć en u sledeć em koraku bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C21H17ClNO (M+H)<+>: m/z = 334,1; pronađeno 334.1. Korak 3: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinifuro{3,2-b]piridin
[0164]
[0165] Mešavina 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (89 mL, 0,52 mmol), 5-hloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3 -il)furo[3,2-b]piridin (120 mg, 0,35 mmol), kalijum fosfat (186 mg, 0,875 mmol) i dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen] paladijum(II) (10 mg, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vodi (0,6 mL) je pročišć en sa N2i zatim mešan na 100°C preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa EtOAc i vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4i zatim koncentrovan. Ostatak je korišć en direktno za slede ć i korak bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunato za C23H20NO (M+H)+: m/z = 326,2; pronađeno 326.2.
Korak 4: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-karbaldehid
[0166]
[0167] U smešu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridina (110 mg, 0,34 mmol), natrijum metaperiodata (400 mg, 2 mmol) u tetrahidrofuran (3 mL) i vodu (0,4 mL) dodat je osmijum tetraoksid u vodi (0,16 M, 200 mL, 0,03 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h, zatim razblažena metilenom hlorid, ispran zasić enim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-10% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvoda. LC-MS izračunato za C22H18NO2(M+H)<+>: m/z = 328,1; pronađeno 328.1.
Korak 5: 2-({{7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
[0168] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 7-metil-2-(2-25 metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 4) zamena 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehida. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim pre čišć ena prep-HPLC (pH acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H25N2O2(M+H)<+>: m/z = 373,2; pronađeno 373.2.
Referentni Primer 4
2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0169]
[0170] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3 sa (S)-piperidin-2-karboksilne kiseline zamenjuju ć i etanolamin u Koraku 5. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena preparativnom HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C28H29N2O3(M+H)<+>: m/z = 441,2; pronađeno 441.1.
Referentni Primer 5
2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-il]metil}amino)etanol
[0171]
Korak 1: metil 5-hidroksi-6-metilpiridin-2-karboksilat
[0172]
[0173] Smeša metil 6-bromo-5-hidroksipiridin-2-karboksilata (Ark Pharm, cat#AK25486: 205 mg, 0,884 mmol), kalijum karbonata (300 mg, 2,2 mmol), dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino) )ferocen]paladijum(II) (67 mg, 0,088 mmol) i trimetilboroksin (140 mL, 0,97 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) su pročišć eni sa N2, a zatim mešani na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Organski faza je osušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-15% EtOAc in heksana gradijent) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C8H10NO3(M+H)<+>: m/z = 168,1; pronađeno 168.1.
Korak 2: metil 4-bromo-5-hidroksi-6-metilpiridin-2-karboksilat
[0174]
[0175] U rastvor metil 5-hidroksi-6-metilpiridin-2-karboksilata (35,0 mg, 0,209 mmol) u metanolu (550 mL) dodat je natrijum metoksid u metanolu (4,89 M, 43 mL, 0,21 mmol) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi za 30 min, u smešu je dodat N-bromosukcinimid (37,3 mg, 0,209 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim ugašena sirć etnom kiselinom i koncentrovana. Ostatak je preč ćiš en hromatografijom na koloni (0-25% EtOAc u gradijentu heksana) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C8H9BrNO3(M+H)<+>:m/z = 246,0; pronađeno 246.0.
Korak 3: metil 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-c]piridin-5-karboksilat
[0176]
[0177] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem slične procedure kao što je opisano za Primer 1, Korak 3 sa metil 4-bromo-5-hidroksi-6-metilpiridin-2-karboksilatom koji je zamenio 5-bromo-6-hidroksipiridin-2-karboksilat. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografom na koloni (0-10% EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H20NO3(M+H)+: m/z = 358,1; pronađeno 358.1.
Korak 4: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-c]piridin-5-karbaldehid
[0178]
[0179] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 4 sa metil 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-c]piridin-5-karboksilatom (proizvod iz Koraka 3 ) zamena metil 2-(2-metilbi-fenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karboksilata. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranjem sa 0 do 35 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C22H18NO2(M+H)<+>: m/z = 328,1; pronađeno 328.1.
Korak 5: 2-({{7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-c]piridin-5-il]metil}amino)etanol
[0180] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-c]piridin-5-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 4 ) zamena 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehida. Sirovi materijal je razbla žen metanolom i prečišć en prep-HPLC (pH =10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<24>H<25>N<2>O<2>(M+H)<+>: m/z = 373,2; pronađeno 373.2.
Referentni Primer 6
(2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0182] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 5 sa (S)-piperidinkarboksilnom kiselinom zamenom etanolamina u Koraku 5. Dobijena smeša je prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) do dati željeni proizvod. LC-MS izračunato za C28H29N2O3(M+H)+: m/z = 441,2; pronađeno 441.1.
Primer 7
(2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0183]
Korak 1: metil 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilat
[0184]
[0185] Mešavina metil 3-amino-4-hidroksibenzoata (Ark Pharm, cat#AK-76584: 49 mg, 0,29 mmol), 2-metilbifenil-3-karbaldehida (69 mg, 0,35 mmol) i cink triflata (10 mg 0,03 mmol) u etanolu (1,5 mL) je refluksovano preko noć i.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (1.5 mL), a zatim je dodat dihlorodicianohinon (100 mg, 0.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h, zatim razblaženo etil acetatom i isprano rastvorom NaHC03, rastvorom Na2S203, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H18NO3(M+H)<+>: m/z = 344,1; pronađeno 344.1.
Korak 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karbaldehid
[0186]
[0187] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 4 sa metil 2-(2-metilbfenil-3il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilatom (proizvod iz Koraka 1) zamenom metil 2-(2-metilbifenila) -3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karboksilat. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc/heksana da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato C21H16NO2(M+H)<+>: m/z = 314.1; pronađeno 314.1.
Korak 3: (2S)-1-{{2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0188] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 2-(2-metil-50-bifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 2) zamenom 2-( 2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid i (S)-piperidin-2-karboksilna kiselina zamenjuju etanolamin. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom, zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H27N2O3 (M+H)+: m/z = 427,2; pronađeno 427.2.
Primer 8
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il[metil}amino)etanol
[0189]
[0190] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 2-(2-metil-15bfenil-3il)-1,3-benzoksazol-5-karbaldehidom (Primer 7, Korak 2) zamenom 2-(2 -metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<23>H<23>N<2>O<2>(M+H)<+>: m/z = 359,2; pronađeno 359.2.
Referentni Primer 9
(2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0191]
Korak 1: metil 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-5-karboksilat
[0192]
[0193] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem slične procedure kao što je opisano za Primer 1, Korak 3 sa metil 5-bromo-6-hidroksinikotinatom (Ark Pharm, cat#AK-25063) zamenom 5-bromo-6-hidroksipiridin-2-karboksilata. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni na koloni silika gela da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H18NO3(M+H)<+>: m/z = 344,1; pronađeno 344.1.
Korak 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-5-karbaldehid
[0194]
[0195] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 4 sa metil 2-(2-10 metilbfenil-3il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilatom (proizvod iz Koraka 1) koji je zamenio metil 2-(2- metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karboksilat. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc/heksana da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<21>H<16>NO<2>(M+H)<+>:m/z =314.1; pronađeno 314.1.
Korak 3: acid (2S)-1-{{2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0196] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 2-(2-metil-bifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-5-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 2) koji je zamenio 2 -(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid i (S)-piperidin-2-karboksilna kiselina zamenjuju etanolamin. Reakciona smeša je razblaženasa metanolom, zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<27>H<27>N<2>O<3>(M+H)<+>: m/z = 427,2; pronađeno 427.2.
Referentni Primer 10
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
[0197]
[0198] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano u Primeru 1, Korak 5 sa zamenom 2-(2-metil-bifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-5-karbaldehida (Primer 9, Korak 2). 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldeiid. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<23>H<23>N<2>O<2>(M+H): m/z = 359,2; pronađeno 359.2.
Primer 11
(2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0199]
Korak 1: 5-bromo-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol
[0200]
[0201] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 7, Korak 1 sa 2-amino-4-bromo-6-metilfenola (Combi-Blocks, cat#AN-2889) zamenjujuć i metil 3-amino-4-hidroksibenzoat (Ark Pharm, cat#AK-76584). Organska faza je osušena preko MgS04 i koncentrovana. Ostatak je korišć en direktno za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<21>H<17>BrNO (M+H)<+>: m/z = 378,0; pronađeno 378.0.
Korak 2: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinil-1,3-benzoksazol
[0202]
[0203] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3, Korak 3 sa 5-bromo-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazolom (proizvod iz Koraka 1) zamenom 5- hloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin. Sirovi proizvod je direktno korišć en za slede ć i korak bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunato za C23H20NO (M+H)<+>: m/z = 326,2; pronađeno 326.2.
Korak 3: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karbaldehid
[0204]
[0205] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3, Korak 4 sa 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinil-1,3-benzoksazolom (proizvod iz Koraka 2) zamenom 7- metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro{3,2-b]piridin. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent, 0-10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<22>H<18>NO<2>(M+H)<+>:m/z = 328,1; pronađeno 328.1.
Korak 4: acid (2S)-1-{{7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil]piperidin-2-karboksilna kiselina
[0206] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 3) zamenom 2- (2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid i (S)-piperidin-2-karboksilna kiselina zamenjuju etanolamin. Sirovi materijal je prečišć en prep-HPLC (pH =10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<28>H<29>N<2>O<3>(M+H)<+>:m/z = 441,2; pronađeno 441.2.
Primer 12
2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}amino)etanol
[0207]
[0208] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karbaldehidom (Primer 11, Korak 3) zamenom 2 -(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<24>H<25>N<2>O<2>(M+H)<+>:m/z= 373,2; pronađeno 373.2.
Primer 13
(2S)-1-{[2-(2-cijanobifenil-3-il)-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0209]
Korak 1: 3-bromobifenil-2-karbonitril
[0210]
[0211] Mešavina 2-bromo-6-jodobenzonitrila (Combi-Blocks, cat #QA-5802: 1,51 g, 4,90 mmol), fenilborne kiseline (0,627 g, 5,14 mmol), dihloro[1,1'-bis(diciklo heksilfosfino) ferocen]paladijum(II) (0,2 g, 0,05 mmol) i kalijum fosfat (2,6 g, 12 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (3 mL) su pročišć eni sa N2, a zatim mešani na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim razblažena sa EtOAc i vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je osušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent, 0-20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C13H9BrN (M+H)<+>: m/z = 258,0; pronađeno 257.9.
Korak 2: 3-formil bifenil-2-karbonitril
[0212]
[0213] U rastvor 3-bromobifenil-2-karbonitrila (222 mg, 0,86 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodat je izopropilmagnezijum hlorid u tetrahidrofuranu (2,0 M, 520 mL, 1,0 mmol) na -30°C. Smeša je mešana na -30°C tokom 3 h, zatim je dodat N,N-dimetilformamid (200 mL, 2.6 mmol). Reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana 30 min. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum dihidrogen fosfata, a zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (gradijent, 0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C14H10NO (M+H)<+>: m/z = 208,1; pronađeno 208.0.
Korak 3: (2S)-1-{{2-(2-cijanobifenil-3-il)-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il]metil]piperidin-2-karboksilna kiselina
[0214] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa 3-formilbifenil-2-karbonitrilom (proizvodom iz Koraka 2) zamenom 2-metilbifenil-3-karbaldehida u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C28H26N3O3(M+H)<+>: m/z = 452,2; pronađeno 452.2.
Primer 14
3-(5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoksazol-2-il)bifenil-2-karbonitril
[0215]
[0216] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 13 sa etanolaminom koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u poslednjem koraku. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena preparativnom HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H22N3O2(M+H)<+>: m/z = 384,2; pronađeno 384.2.
Primer 15
2S)-1-({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il} metil)piperid-45 ine-2-karboksilna kiselina
[0217]
Korak 1: {3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]metanol
[0218]
[0219] Smeša (3-bromo-2-metilfenil)metanola (139 mg, 0,69 mmol), kalijum fosfata (360 mg, 1,7 mmol), 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilborne kiseline (0,130 g , 0,724 mmol) i dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0,03 g, 0,03 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i voda (0,5 mL) je pročišć en sa N2je zatim mešan na 90°C 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim ugašena vodom i ekstrahovana etil acetat. Kombinovana organska faza je osušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je korišć en direktno u slede ć em koraku bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunato za C16H15O2(M+H-H2O)<+>: m/z = 239,1; pronađeno 239.1.
Korak 2: 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilbenzaldehid
[0220]
[0221] U rastvor [3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]metanola (171 mg, 0,667 mmol) u metilen hloridu (3,4 mL) dodat je Dess-Martin periodinan (280 mg, 0,67 mmol) na sobnoj temperaturi. Sme ša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim je ugašena smešom rastvora NaHC03 i rastvora Na2S2O3 i ekstrahovana sa metilen hloridom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgS04 i koncentrovana. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C16H15O3 (M+H)+: m/z = 255,1; pronađeno 255.1.
Korak 3: (2S)-1-({2-{3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il} metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0222] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 11 sa 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilbenzaldehidom (proizvod iz Koraka 2) zamenom 2-metilbifenil-3-karbaldehida u Koraku 1.Dobijena smeša je prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C30H31N2O5 (M+H)+: m/z = 499,2; pronađeno 499.2.
Primer 16
2-[({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il}metil)amino ]etanol
[0223]
[0224] Ovo jedinjenje je
pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 15 sa etanolaminom koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u poslednjem koraku. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunata za C<26>H<27>N<2>O<4>(M+H)<+>: m/z = 431.2; pronađeno 431.2.
Primer 17
(2S)-1-({2-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0225]
Korak 1: 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril
[0226]
[0227] Mešavina 2-bromo-6-jodobenzonitrila (Combi-Blocks, cat#KA-5802: 198 mg, 0,64 mmol), 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilborna kiselina (110 mg, 0,61 mmol), dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0,02 g, 0,03 mmol) i kalijum fosfat (340 mmol) u 1,4-dioksan (2 mL) i voda (0,4 mL) su pročišć eni sa N2 je zatim mešan na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakt je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (gradijent, 0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunata za C<15>H<11>BrNO<2>(M+H)<+>: m/z = 316,0; pronađeno 316.0.
Korak 2: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-vinilbenzonitril
[0228]
[0229] Mešavina 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (110 mL, 0,66 mmol), 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksina -6-il)benzonitril (140 mg, 0,44 mmol), kalijum fosfat (235 mg, 1,11 mmol) i dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen] paladijum(II) (20 mg, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vodi (0,8 mL) su pročišć eni sa N2, a zatim mešani na 100°C preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim razblažena so vode i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena preko MgS04 i zatim koncentrovana. Ostatak je korišć en direktno za slede ć i korak bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C<17>H<14>NO<2>(M+H)<+>: m/z = 264,1; našao 264.1.
Korak 3: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-formilbenzonitril
[0230]
[0231] U smešu 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-vinilbenzonitrila (100 mg, 0,40 mmol), natrijum metaperiodat (400 mg, 2 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i voda (0,5 mL) je dodat osmijum tetraoksid u vodi (0,16 M, 200 mL, 0,04 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h, a zatim razblažena metilen hloridom, ispran zasić enim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C16H12NO3 (M+H)+: m/z 266,1; pronađeno 266.1.
Korak 4: (2S)-1-({2-{2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il }metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0232] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano u Primeru 11 sa 3-(2,3-dihidro-1,4-25-benzodioksin-6-il)-2-metilbenzaldehidom (proizvod iz Koraka 3) koji je zamenio 2-metilbifenil-3- karbaldehid u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunat za C<16>H<12>NO<3>(M+H)<+>: m/z = 510,2; pronađeno 510.2.
Primer 18
2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-(5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoksazol-2-il )benzonitril [0233]
[0234] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 17 sa etanolaminom koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u poslednjem koraku. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena preparativnom HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<26>H<24>N<3>O<4>(M+H)<+>:: m/z = 442,2; pronađeno 442.2.
Referentni Primer 19
(2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0235]
Korak 1: 2-hloro-1,3-benzotiazol-5-karbaldehid
[0236]
[0237] Do rastvora 2-hloro-1,3-benzotiazol-5-karbonitrila (ArkPharm, cat#AK-80680: 48 mg, 0,25 mmol) u smeši toluena (1 mL) i metilen hlorida (1 mL) dodat 1.0 M diizobutil aluminijum hidrida u THF(100. mL, 0.10 mmol) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 2 h, zatim je polako zagrejana do -10°C i ugašena rastvorom Rochellsove soli. Smeša je snažno mešana 1 h. Organska faza je odvojena, osušen preko MgS04, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (gradijent, 0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<8>H<5>ClNOS (M+H)<+>: m/z = 198,0; pronađeno 198,0.Korak 2: metil (2S)-1-{(2-hloro-1,3-benzotiazol-5-il)metil]piperidin-2-karboksilat
[0238]
[0239] U rastvor 2-hloro-1,3-benzotiazol-5-karbaldehida (18 mg, 0,091 mmol), metil (2S)-piperidin-2-karboksilat hlorovoonika (30 mg, 0,2 mmol) i diizopropiletilamina (30 mL, 0,2 mmol) u metilen hloridu (0,4 mL) dodata je sirć etna kiselina (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (80 mg, 0,4 mmol). Dobijena smeša je mešana na 45°C 1 h, a zatim ohlađena do sobne temperature, ugašena rastvorom amonijum hidroksida i ekstrahovana metilen hloridom. Kombinovana organska faza je bila osušena preko MgS04 i koncentrovan. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<15>H<18>ClN<2>O<2>S (M+H)<+>: m/z = 325,1; pronađeno 325.1.
Korak 3: 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioksaborolan
[0240]
[0242] Smeša 3-hloro-2-metilbifenila (0,440 mL, 2,47 mmol) (Aldrich, cat#361623), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktam-etil-[2,2']bi[[1,3,2]dioksaborolanil] (1,88 g, 7,40 mmol), paladijum acetat (22,2 mg, 0,0987 mmol), K3PO4 (1,57 g, 7,40 mmol) i 2-( dicikloheksilfosfino)-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil (101 mg, 0,247 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je pročišć en azotom, a zatim mešan na sobnoj temperaturi 48 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (DCM), zatim isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. The ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 5% EtOAc/DCM da bi se dobio željeni proizvod (656 mg, 90 %). LC-MS izračunato za C<19>H<24>BO<2>(M+H)<+>: m/z = 295,2; pronađeno 295.2.
Korak 4: etil (2S)-1-{{2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilat
[0242]
[0243] Smeša 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioksaborolana (17 mg, 0,058 mmol), kalijum fosfata (18,0 mg, 0,0847 mmol), dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]paladijum(II) (2,6 mg, 0,0034 mmol) i metil (2S)-1-[(2-hloro-1,3-benzotiazol-5-il)metil ]piperidin-2-karboksilat (11 mg, 0,034 mmol) u 1,4-dioksanu (0,5 mL) i vodi (0,1 mL) je pročišć en sa N2 i zatim mešan na 90°C tokom 2 h. Reakciona smeša je bila ohlađen na sobnu temperaturu i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04 i koncentrovana.Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (gradijent, 0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<28>H<29>N<2>O<2>S (M+H)<+>: m/z = 457,2; pronađeno 457.2.
Korak 5: (2S)-1-{{2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
25
[0244] U smešu metil (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilata (7,0 mg, 0,015 mmol ) u tetrahidrofuran (0.1 mL) i metanol (0.1 mL) dodat je litijum hidroksid hidrat (8 mg, 0.2 mmol) i voda (0.1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečiš ć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H27N2O2S (M+H)<+>: m/z = 443,2; pronađeno 443.2.
Refentni Primer 20
(2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0245]
Korak 1: {2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-il]metanol
[0246]
[0247] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem slične procedure kao što je opisano za Primer 1, Korak 3 sa 2-bromo-6-(hidroksimetil)piridin-3-ol (Oakwood, cat. br. 047047) koji zamenjuje 5-bromo-6-hidroksipiridin-2-karboksilat. Sirovi materijal je koriš ć en direktno za slede ć i korak bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunato za C<21>H<18>NO<2>(M+H)<+>: m/z =316.1; pronađeno 316.1.
Korak 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-karbaldehid
[0248]
[0249] U rastvor [2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metanola (87 mg, 0,28 mmol) u metilen hloridu (1,4 mL) dodat je Dess-Martin periodinan (120 mg, 0,28 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, a zatim ugašena rastvorom NaHC03i rastvorom Na2S2O3. Smeša je ekstrahovana metilen hloridom. Organska faza je kombinovana, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30 % EtOAc/heksana da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H16NO2(M+H)<+>: m/z = 314,1; pronađeno 314.1.
Korak 3: (2S)-1-{{2-(2-metilbifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0250] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 2-(2-metil-bifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 2) koji je zamenio 2 -(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid i (S)-piperidin-2-karboksilna kiselina koja zamenjuje etanolamin. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C27H27N2O3(M+H)<+>: m/z = 427,2; pronađeno 427.2.
Referentni Primer 21
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
[0251]
[0252] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano u Primeru 1, Korak 5 sa zamenom 2-(2-metil-bifenil-3-il)furo{3,2-b]piridin-5-karbaldehida (Primer 20, Korak 2). 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<27>H<27>N<2>O<3>(M+H)<+>: m/z = 359,2; pronađeno 359.2.
Referentni Primer 22
(2S)-1-{[4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0253]
Korak 1: 6-bromo-2-jodo-4-metil-1,3-benzotiazol
[0254]
[0255] U suspenziju 6-bromo-4-metil-1,3-benzotiazol-2-amina (ChemBridge, kat. br. 4029174: 284 mg, 1,1720 mmol) i joda (590 mg, 2,3 mmol) u acetonitrilu (11,3 mL) je dodat terc-butil nitrit (0,33 mL, 2,8 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, a zatim mešana na 80°C 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organska faza je osušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je korišć en direktno u sledeć em koraku bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C8H6BrINS (M+H)<+>: m/z = 353,8; pronađeno 353.8.
Korak 2: 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil-1,3-benzotiazol
[0256]
[0257] Mešavina 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioksaborolana (Primer 19, Korak 3: 88 mg, 0,30 mmol), kalijum fosfat (159 mg, 0,748 mmol), dihloro[1,1'-bis(diciklo heksilfosfino)ferocen]paladi-40 um(II) (10 mg, 0,01 mmol) i 6-bromo-2-jodo-4-metil- 1,3-benzotiazol (60 mg, 0,2 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (0,5 mL) je pročišć en sa N2, a zatim mešan na 100°C preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim dihloro[1,1'-bis(diciklo heksilfosfino)ferocen]paladijum(II) (10 mg, 0,01 mmol), 4,4,5,5-tetram-etil-2-vinil Dodati su -1,3,2-dioksaborolan (76 mL, 0,45 mmol) i kalijum fosfat (159 mg, 0,748 mmol). Dobijena smeša je pročišć ena sa N2, a zatim mešana na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i zatim koncentrovana. Ostatak je direktno korišć en u slede ć em koraku bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunato za C23H20NS (M+H)+: m/z = 342,1; pronađeno 342.1.
Korak 3: 4-metil-2-(2-metilfenil-3 il)-1,3-benzotiazol-6-karbaldehid
[0258]
[0259] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3, Korak 4 sa 4-metil-2-(2-10 metilbifenil-3-il)-6-vinil-1,3-benzotiazolom (proizvod iz Koraka 2) koji je zamenjen 7 -metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro{3,2-b]piridin. Sirovi materijal je prečišć en hromatografijom na koloni (0-10% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H18NOS (M+H)+: m/z = 344,1; pronađeno 344.1.
Korak 4: (2S)-1-{{4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0260] jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 3) zamenom 2- (2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid i (S)-piperidin-2-karboksilna kiselina koja zamenjuje etanolamin. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C28H29N2O2S (M+H)+: m/z = 457,2; pronađeno 457.2.
Referentni Primer 23
2-({[4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metil}amino)etanol
[0261]
[0262] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-karbaldehidom (Primer 22, Korak 3) zamenom 2 -(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+N H4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H25N2OS (M+H)<+>: m/z = 389,2; pronađeno 389.2.
Referentni Primer 24
2-({[6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-il]metil}amino)etanol
[0263]
Korak 1: metil 6-bromo-5-hidroksipirazin-2-karboksilat
[0264]
[0265] U rastvor metil 5-hidroksipirazin-2 karboksilata (Ark Pharm, cat#24812: 145 mg, 0,94 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodat je N-bromo sukcinimid (200 mg, 1,13 mmol) na 0. 0C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h, a zatim ugašena rastvorom NaHC03. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (gradijent, 0-80% MeOH u DCM) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<6>H<6>BrN<2>O<3>(M+H)<+>: m/z = 233,0; pronađeno 232.9.
Korak 2: metil 6-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]pirazin-2-karboksilat
[0266]
[0267] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem slične procedure kao što je opisano za Primer 1, Korak 3 sa metil 6-bromo-5-hidroksipirazin-2-karboksilatom (proizvod iz Koraka 1) zamenom 5-bromo-6-hidroksipiridin-2-karboksilata. Sirovi materijal je prečišć en hromatografom na koloni (0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H17N2O3(M+H)<+>: m/z = 345,1; pronađeno 345.1.
Korak 3: 6-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]pirazin-2-karbaldehid
[0268]
[0269] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 4 sa metil 6-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]pirazin-2-karboksilatom (proizvod iz Koraka 2) koji je zamenio metil 2 -(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karboksilat. Sirovi materijal je prečišć en hromatografijom na koloni (gradijent, 0-25% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H15N2O2(M+H)<+>: m/z = 315,1; pronađeno 315.1.
Korak 4: 2-({{6-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]pirazin-2-il]metil}amino)etanol
[0270] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano u Primeru 1, Korak 5 sa zamenom 6-(2-metil-50-bifenil-3-il)furo{2,3-b]pirazin-2-karbaldehida (proizvod iz Koraka 3). 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid. Reakciona smeša je razblažena metanolom, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<22>H<22>N<3>O<2>(M+H)<+>: m/z = 360,2; pronađeno 360.2.
Referentni Primer 25
(2S)-1-{[6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0271]
[0272] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 5 sa 6-(2-metil-10-bifenil-3-il)furo{2,3-b]pirazin-2-karbaldehidom (Primer 24, Korak 3) zamenjujuć i 2-(2-metilbifenil-3-il)furo{2,3-b]piridin-6-karbaldehid, i (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu koja zamenjuje etanolamin. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom, zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+ NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<26>H<26>N<3>O<3>(M+H)<+>: m/z = 428,2; pronađeno 428.2.
Primer 26
(2S)-1-{[6-(cijanometoksi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il] metil} piperidin-2-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 2,4-dihidroksi-5-nitrobenzoat
[0274]
[0275] Rastvoru metil 2,4-dihidroksibenzoata (Aldrich, cat.#M42505: 9,15 g, 54,4 mmol) u anhidridu sirć etne kiseline (34 mL) i sirć etnoj kiselini (66 mL) polako je dodata smeša azotne kiseline (3,82 mL, 63,8). mmol) ć u sir etnoj kiselini (30 mL) na 0 °C. Nakon dodavanja, formiran je svetlosmeđi rastvor. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 min, nakon čega je nastala suspenzija. Dodata je voda (130 mL), nakon čega je smeša ostavljena da odstoji još 30 min bez mešanja. Precipitat je filtriran, ispran sa malom količinom vode i osušen pod vakumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno upotrebljen u slede ć em koraku bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C<8>H<8>NO<6>(M+H)<+>: m/z = 214,0; pronađeno 214.0.
Korak 2: metil 5-amino-2,4-dihidroksibenzoat
[0276]
[0277] Metil 2,4-dihidroksi-5-nitrobenzoat (592 mg, 2,78 mmol) je hidrogenizovan pod pritiskom okoline vodonika korišć enjem paladijuma na ugljeniku (10 tež.%, 300 mg, 0,28 mmol) u etil acetatu (30 mL) tokom 3 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je koriš ć en direktno bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C<8>H<10>NO<4>(M+H)<+>: m/z = 184,1; pronađeno 184,0.
Korak 3: metil 6-hidroksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilat
[0278]
[0279] Mešavina metil 5-amino-2,4-dihidroksibenzoata (660 mg, 3,60 mmol), 2-metilbifenil-3-karbaldehida (777,8 mg, 3,96 mmol) u etanolu (23 mL) je stavljena u bočicu i mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. LC-MS izračunato za C22H20NO4(M+H) : m/z = 362,1; pronađeno 362.1. Smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je bio ponovo rastvoren u metilen hloridu (20 mL) i dodat je dihlorodicianohinon (981 mg, 4,32 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcija je razblažena metilen hloridom i isprana rastvorom Na2S2O3 i rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena preko MgS04 i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C<22>H<18>NO<4>(M+H)<+>: m/z = 360,1; pronađeno 360.1.
Korak 4: 5-(hidroksimetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-ol
[0280]
[0281] U rastvor metil 6-hidroksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilata (845,3 mg, 2,35 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je litijum tetrahidroaluminat u THF ( 1,0 M, 1600 mL) kap po kap na 0°C. The smeša je polako zagrejana do sobne temperature. Zatim je smeša ugašena etil acetatom, a zatim vodom i rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom tri puta. Organska faza je kombinovana, osušena preko MgSO4 i koncentrovana. Ostatak je koriš ć en u slede ć em koraku bez daljeg preč ćiš avanja. LC-MS izračunat za C<21>H<18>NO<3>(M+H)<+>m/z = 332.1; pronađeno 332.1.
Korak 5: {{5-(hidroksimetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril
[0282]
[0283] U 5-(hidroksimetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-ol u N,N-dimetilformamidu (0,64 mL) dodat je kalijum karbonat (34,1 mg, 0,247 mmol) i bromacetonitril (17,2 mL, 0,247 mmol). Smeša je bila mešana na 50°C 40 min. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc, ugašena sa vodom. Posle ekstrakcije, organska faza je osušena preko MgSO4 i koncentrovana. Ostatak je korišć en direktno bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C<23>H<19>N<2>O<3>(M+H)<+>: m/z = 371.1; pronađeno 371.1.
Korak 6: {{5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril
[0284]
[0285] {[5-(hidroksimetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril (52 mg, 0,14 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (0,4 mL) i tretiran Dess-Martin periodinanom (60,1 mg, 0,142 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. a zatim je ugašen rastvorom NaHC03 i rastvor Na2S2O3. Smeša je ekstrahovana metilen hloridom. Organska faza je kombinovana, osušena preko MgSO4 i koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 45 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C<23>H<17>N<2>O<3>(M+H)<+>: m/z = 369.1;pronađeno 369.2.
Korak 7: (2S)-1-{{6-(cijanometoksi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0286] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1 sa {[5-formil-2-(2-metil-bifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi} acetonitrilom (proizvod iz Koraka 6) zamena 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehida i (S)-piperidin-2-karboksilne kiseline zamenom etanolamina u Koraku 5. Reakciona smeša je razblažena sa metanol je zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<29>H<28>N<3>O<4>(M+H)<+>: m/z = 482.2; pronađeno 482.2.
Primer 27
{[5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril
[0287]
[0288] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa etanolaminom koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u Koraku 7. Reakciona smeša je razblažena metanolom i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/ voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<25>H<24>N<3>O<3>(M+H)<+>: m/z = 414.2; pronađeno 414.2.
Primer 28
(2S)-1-{[6-(3-cijanopropoksi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0289]
[0290] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa 4-bromobutannitrilom (Aldrich, cat.#B59802) koji je zamenio bromacetonitril u Koraku 5. Reakciona smeša je razblažena metanolom i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/ voda NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C31H32N3O4 (M+H)+: m/z = 510.2; pronađeno 510.3.
Primer 29
3-({[5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}metil)benzonitril
[0291]
[0292] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa m-cijanobenzil bromidom (Aldrich, cat. br. 145610) koji je zamenio bromacetonitril u Koraku 5 i etanolamin koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u Koraku 7. Reakcija smeša je razblažena metanolom i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<31>H<32>N<3>O<4>(M+H)<+>:m/z = 490.2; našao 490.2.
Primer 30
2-({[2-(2-metilbifenit-3-it)-6-(piridin-2-itmetoksi)-1,3-benzoksazot-5-it]metit}amino)etanol
[0293]
[0294] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa 2-(bromometil)piridinom koji je zamenio bromacetonitril u Koraku 5 i etanolaminom koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u Koraku 7. Reakciona smeša je razblažena metanolom. zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C29H28N3O3(M+H)<+>: m/z = 466.2; pronađeno 466.3.Primer 31
2-({[6-metoksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}amino)etanol
[0295]
[0296] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 26 sa zamenom metil jodida bromacetonitril u Koraku 5 i etanolamin koji zamenjuje (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u Koraku 7. Reakciona smeša je razblažen metanolom i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+ NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H25N2O3(M+H)<+>: m/z = 389.2; pronađeno 389.2.
Primer 32
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,3-benzoksazol-5-il]metil} amino)etanol
[0297]
[0298] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 26 sa 4-(2-bromoetil)morfolin hlorovodonikom stavljanjem bromacetonitrila u Korak 5 i etanolaminom koji je zamenio (S)-piperidin-2-karboksilnu kiselinu u Koraku 7. Reakciona smeša je razblažen metanolom i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C29H34N3O4(M+H)<+>: m/z = 488.2; pronađeno 488.2.
Referentni primer 33
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il) [1,3] oksazolo [5,4-c] piridin-6-il] metil}amino)etanol
[0299]
Korak 1: 6-hloro-2-(2-metilbifenil-3-il){1,3]oksazolo{5,4-c]piridin
[0300]
[0301] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 7 sa 4-amino-6-hloropiridin-3-ol hidrohlorid (Anichem, cat#K10684) zamenjujuć i metil 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karboksilat u Koraku 1. Sirovi materijal je bio prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C19H14ClN2O (M+H)<+>: m/z = 321.1; pronađeno 321.1.
Korak 2: piridin 2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil{1,3]oksazolo{5,4-c]piridin
[0302]
[0303] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3 sa 6-hloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oksazolo[5,4-c]piridina koji je zamenio 5-hloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin u Koraku 3. Ostatak je direktno upotrebljen za sledeć i korak. LC-MS izračunato za C21H17N2O (M+H)<+>: m/z = 313.1; pronađeno 313.1. Korak 3: 2-(2-metilbifenil-3-il){1,3]oksazolo{5,4-c]piridin-6-karbaldehid
[0304]
[0305] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 7 sa 2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil[1,3]oksazolo[5,4-c]piridina koji je zamenio 7-metil-2-( 2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridin u Koraku 4.
Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 40 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C20H15N2O2(M+H)<+>: m/z = 315.1; pronađeno 315.0.
Korak 4: ethanol 2-({{2-(2-metilbifenil-3-il){1,3]oksazolo{-5,4-c]piridin-6-il]metil]amino)etanol
[0306] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1 sa 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oksazolo[5,4-c]piridin-6-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 3) koji je zamenio 2 -(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehid u Koraku 5. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C22H22N3O2(M+H)<+>: m/z =360.2; pronađeno 360.1.
Primer 34
4-{[5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}butannitril
[0307]
Korak 1: metil 7-bromo-6-hidroksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilat
[0308]
[0309] U rastvor metil 6-hidroksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilata (proizvod iz Koraka 3 u Primeru 26: 223,1 mg, 0,621 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i N,N-dimetilformamidu (1 mL) je polako dodat N-bromosukcinimid (122 mg, 0,683 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim refluksovana 1 h. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Dodata je još jedna serija N-bromosukcinimida (122 mg, 0,683 mmol) i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc i ugašena vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je osušena preko MgSO4, a zatim koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je direktno koriš ć en bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C22H17BrNO4(M+H)<+>: m/z = 438.0, 440,0; pronađeno 438,0, 440,0.
Korak 2: metil 6-hidroksi-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilat
[0310]
[0311] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 5 sa metil 7-bromo-6-hidroksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilat (proizvod iz Koraka 1) zamenjujuć i metil 6-bromo-5-hidroksipiridin-2-karboksilat u Koraku 1. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 20 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C23H20NO4(M+H)<+>: m/z = 374.1; pronađeno 374.1.
Korak 3: 4-{{5-formil-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}butannitril
[0312]
[0313] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa metil 6-hidroksi-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-karboksilat (proizvod iz Koraka 2) koji zamenjuje metil 6-hidroksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1, 3-benzoksazol-5-karboksilat u koraku 4-6. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C26H23N2O3(M+H)<+>: m/z =411.2; pronađeno 411.1. Korak 4: 4-{{5-{{(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}butannitril
[0314] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1 sa 4-{[5-formil-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}butannitrilom (proizvod iz Koraka 3) zamena 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehida u Koraku 5. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+ NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C28H30N3O3(M+H)<+>: m/z = 456.2; pronađeno 456.2.
Primer 35
(2S)-1-({6-(cijanometoksi)-2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-1,3- benzoksazol-5-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0315]
Korak 1: 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-2-karbaldehid
[0316]
[0317] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 17 sa 2-hloro-4-jodo-3-metilpiridinom (Aldrich, kat.#724092) zamenom 2-bromo-6-jodobenzonitrila u koraku 1-3. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C15H14NO3(M+H)<+>: m/z = 256.1; pronađeno 256.1.
Korak 2: ({2-{4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-5-formil-1,3-benzoksazol-6-il]oksi )acetonitril
[0318]
[0319] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano u Primeru 26 sa 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-2-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 1) koji je zamenio 2-metilbifenil -3-karbaldehid u koraku 3-6. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C24H18N3O5(M+H)<+>: m/z = 428.1; pronađeno 428.1.
Korak 3: (2S)-1-({6-(cijanometoksi)-2-{4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-1,3- benzoksazol-5-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0320] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 2 sa ({2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-5-formil -1,3-benzoksazol-6-il}oksi)acetonitril (proizvod iz Koraka 2) zamenjuje 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehida u poslednjem koraku. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C30H29N4O6(M+H)<+>: m/z = 541.2; pronađeno 541.3.
Primer 36
(2S)-1-({6-(cijanometoksi)-2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-1,3-benzoksazol-5-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0321]
[0322] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilbenzaldehidom (proizvod iz Koraka 2 u Primeru 15) zamenom 2-metilbifenil- 3-karbaldehid u Koraku 3. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+ NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C31H30N3O6(M+H)<+>: m/z = 540.2; pronađeno 540.2.
Primer 37
(2S)-1-{[2-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-6-(cijanometoksi)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0323]
Korak 1: 1,5-bis(benziloksi)-2-hloro-4-nitrobenzen
[0324]
[0325] U rastvor 5-bromo-4-hloro-2-nitrofenola (Combi-Blocks, kat.#LD-1305: 1603 mg, 6,352 mmol) i benzil bromida (831 mL, 7,00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) i acetonitril (6 mL) je dodat kalijum karbonat (1050 mg, 7.62 mmol). Smeša je mešana na 50°C 30 min. Posle filtracije, rastvor je koncentrovan i direktno se koristi za sledeć i korak.
[0326] U rastvor benzil alkohola (3200 mL, 31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 324 mg, 8,10 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min. Smeša je dodavana kap po kap u rastvor sirovog 1-(benziloksi)-5-bromo-4-hloro-2-nitrobenzena u N,N-dimetilformamidu (6 mL). Dobijena smeša je mešana na 50°C 1 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. LC-MS izračunato za C20H17ClNaNO4 (M+Na)+: m/z = 392.1; pronađeno 392.1.
Korak 2: 4-amino-6 hlorobenzen-1,3-diol
[0327]
[0328] U smešu sirovog 1,5-bis(benziloksi)-2-hloro-4-nitrobenzena (319,1 mg, 0,8629 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10 tež.%, 63 mg, 0,059 mmol) dodat je metanol (3,0 mL) trietilsilan (1380 mL, 8,63 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Po završetku, smeša je filtrirana; filtrat je bio koncentrisan i direktno upotrebljen. LC-MS izračunato za C6H7ClNO2(M+H)<+>: m/z = 160.0; pronađeno 160,0.
Korak 3: 2-(5-hloro-6-hidroksi-1,3-benzoksazol-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril
[0329]
[0330] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 26 sa 4-amino-6-hlorobenzen-1,3-diolom (proizvodom iz Koraka 2) zamenom metil 5-amino-2,4-dihidroksibenzoata i 2-(2, 3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-formilbenzonitril zamenjujuć i 2-metilbifenil-3-karbaldehid u Koraku 3. Sirovi materijal je pre ćčiš enfleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 60 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunata za C<22>H<14>ClN<2>O<4>(M+H)+: m/z = 405.1; pronađeno 405.0.
Korak 4: 2-{6-(cijanometoksi)-5-vinil-1,3-benzoksazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril
[0331]
[0332] Smeša kalijum trifluoro(vinil)borata (22,7 mg, 0,169 mmol), 2-[5-hloro-6-(cijanometoksi)-1,3-ben- zoksazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril (50,1 mg, 0,113 mmol), kalijum fosfat (71,9 mg, 0,339 mmol) i dihloro[1,1 '-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen] paladijum(II) (10 mg, 0,02 mmol) u mešanom rastvaraču vode (0,5 mL) i terc-butanola (0,5 mL) je pročišć en sa N2i zatim mešan na 100°C preko noć i. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa EtOAc i vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04 i zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je korišć en direktno bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C26H18N3O4(M+H)<+>: m/z = 436.1; pronađeno 436.1.
Korak 5: 2-{6-(cijanometoksi)-5-formil-1,3-benzoksazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril
[0333]
[0334] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3 sa 2-[6-(cijanometoksi)-5-vinil-1,3-benzoksazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4- benzodioksin-6-il)benzonitril (proizvod iz Koraka 4) zamenjujuć i 7-metil-2-(2metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridin u Koraku 4. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C25H16N3O5(M+H)<+>: m/z = 438.1; pronađeno 438.1.
Korak 6: (2S)-1-{{2-{2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-6-(cijanometoksi)-1,3-benzoksazol-5 -il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0335] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa 2-[6-(cijanometoksi)-5-formil-1,3-benzoksazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4- benzodioksin-6-il)benzonitril (proizvod iz Koraka 5) zamenjujuć i {[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril u poslednjem koraku. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/voda+ NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS proračun izračunato za C31H27N4O6(M+H)<+>: m/z = 551.2; pronađeno 551.2.
Primer 38
(2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0336]
Korak 1: 6-bromo-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazole
[0337]
[0338] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa 2-amino-5-bromofenolom (Combi-Blocks, cat#SS-6172) zamenom metil 5-amino-2,4-dihidroksibenzoata u Koraku 3. Sirovi materijal je korišć en direktno bez daljeg preči ćš avanja. LC-MS izračunato za C20H15BrNO (M+H)<+>: m/z = 364.0; pronađeno 364.0. Korak 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazole-6-carbaldehide
[0339]
[0340] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 3 sa 6-bromo-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazolom koji je zamenio 5-hloro-7-metil-2-(2- metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin u koraku 3-4. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C21H16NO2(M+H)<+>: m/z = 314.1; pronađeno 314.1.
Korak 3: (2S)-1-{{2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina
[0341] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 2 sa 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-karbaldehidom (proizvod iz Koraka 2) koji je zamenio 2-(2-metilbifenil). -3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karbaldehid u koraku 5. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 10, acet-tonitril/voda+NH4OH) do dati željeni proizvod. LC-MS izračunato za C27H27N2O3(M+H)+: m/z = 427,2; pronađeno 427.1.
Prim er 39
[(2-(2'-fluoro-2-metlbifenil-3-il)-5-{[(2-hidroksietil)amino]methil}-1,3-benzoksazol-6-yl)oksi]acetonitrile
[0342]
Korak 1: 3-bromo-2-metilbenzaldehid
[0343]
[0344] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1 sa (3-bromo-2-metil-20 fenil)metanolom (Aurum Pharmtech, cat#k-7366) zamenom (2-metilbifenil-3-il)metanola u Koraku 1 TLC je pratio završetak reakcije. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50 % EtOAc/heksani.
Korak 2: {{2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-formil-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril
[0345]
[0346] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 26 sa 3-bromo-2-metil-benzaldehid zamenjujuć i 2-metilbifenil-3-karbaldehid u koraku 3-6. Sirovi materijal je pre ć čiš en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C17H12BrN2O3(M+H)+:m/z = 371.0, 373,0; pronađeno 371,0, 373,0.
Korak 3: acetonitrile {(2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-{{(2-hidroksietil)amino]metil}-1,3-benzoksazol-6-il)oksi]acetonitril [0347]
[0348] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 27 sa {[2-(3-bromo-2-50 metilfenil)-5-formil-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitrilom koji je zamenio {[5- formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoks-azol-6-il]oksi}acetonitril u poslednjem koraku. Sirovi materijal je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 70 % EtOAc/heksana. LC-MS izračunato za C<19>H<19>BrN<3>O<3>(M+H)<+>: m/z = 416.1; pronađeno 416.1, 418.1.
Korak 4: {(2-(2 '-fluoro-2-metilbifenil-3-il)-5-{{(2-hidroksietil)amino]metil}-1,3-benzoksazol-6-il)oksi]acetonitril [0349] N2degazirani rastvor [(2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,3-benzoksazol-6-il) oksi]acetonitrila (10,7 mg, 0,0257 mmol), (2-fluorofenil)borna kiselina (4,32 mg, 0,0308 mmol), dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen] paladijum(II) (0,97 mg, 0,0013 mmol) i natrijum karbonat (6,81 mg, 0,0643 mmol) u mešanom rastvaraču terc-butil alkohola (0,1 mL) i vode (0,05 mL) je zagrejan do 100°C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<25>H<23>FN<3>O<3>(M+H)<+>: m/z = 432.2; pronađeno 432.2. Referentni Primer 40
[(2-(3-cikloheks-1-en-1-il-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,3-benzoksazol-6-il)oksi] ace-10 tonitril [0350]
[0351] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano u Primeru 39 sa zamenom 2-cikloheks-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Aldrich, kat. br. 650277). (2-fluorofenil)borna kiselina u Koraku 4. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobilo željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunat za C25H28N3O3(M+H)<+>: m/z = 418.2; pronađeno 418.2.
Primer A. PD-1/PD-L1 Homogeni vremenski razrešen test vezivanja fluorescencije (HTRF)
[0352] Testovi su sprovedeni na stiardnoj crnoj polistirenskoj ploči sa 384 bunarčić a sa konačnom zapreminom od 20 mL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO, a zatim dodati u ploče sa bunarčić ima pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 1%. Testovi su izvedeni na 250°C u PBS puferu (pH 7,4) sa 0,05% Tween-20 i 0,1% BSA. Rekombinantni humani PD-L1 protein (19-238) sa His-oznakom na C-kraju je kupljen od AcroBiosystems (PD1-H5229). Rekombinantni humani PD-1 protein (25-167) sa Fc oznakom na C-terminusu je takođe kupljen od AcroBiosystems (PD1-H5257). PD-L1 i PD-1 proteini su razblaženi u puferu za ispitivanje i 10 mL je dodato u ploče sa bunarčićima. Ploče su centrifugirane i proteini su preinkubirani sa inhibitorima tokom 40 minuta. Nakon inkubacije je dodato 10 mL pufera za detekciju HTRF dopunjenog anti-humanim IgG (PerkinElmer-AD0212) obeleženim europujskim kriptatom (PerkinElmer-AD0212) specifičnim za Fc i anti-His antitelom konjugovanim sa SureLight®-Alofilofikocijaninom (APC-, PerkinElmer). AD0059H). Posle centrifugiranja, ploča je inkubirana na 250 C tokom 60 min. pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploča (odnos 665nm/620nm). Konačne koncentracije u testu su bile - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM europijum anti-humani IgG i 20 nM anti-His-Aloficocianin.ICso određivanje je izvršeno prilagođavanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije inhibitora korišć enjem softvera GraphPad Prism 5.0.
[0353] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što je dato u Primerima 1-40, pokazala su vrednosti IC50 u sledećim opsezima: = IC50$ 10 nM; + = 10 nM < IC50$ 100 nM; ++ = 100 nM < IC50$ 1000 nM
[0354] Podaci dobijeni za jedinjenja iz primera korišć enjem PD-1/PD-L1 homogene vremenski (HTRF) test vezivanja razrešene fluorescencije opisan u Primeru A dat je u Tabeli 1.
Tabela 1
(nastavak)

Claims (16)

  1. Patentni Zahtevi: 1. Jedinjenje formule (IX)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: X<3>je N ili CR<3>; X<6>je N ili CR<6>; R<9>je CH3ili CN; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksia, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14-člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani-heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>,NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>I S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 Rb supstituenta, pod uslovom da je najmanje jedan od R<3>, R<4>, R<5>i R<6>različit od H; ili dva susedna R<7>supstituenta na fenil prstenu, uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju kondenzovani fenil prsten, kondenzovani 5- do 7-člani heterocikloalkil prsten, kondenzovani 5- ili 6-člani heteroaril prsten ili kondenzovani C5-6cikloalkil prsten, pri čemu je spojeni 5- do 7-člani heterocikloalkil prsten i kondenzovani 5- ili 6-člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane između N, O i S i gde kondenzovani fenil prsten, kondenzovani 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, kondenzovani 5- ili 6-člani heteroaril prsten i fuzionisan C5-6cikloalkil prsten je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<b>supstituenta; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, CN, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10aril, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-(5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>, svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<d>supstituenta; svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10-članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 člani heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4 alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4 alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4 alkil-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-,C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>, svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta; svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksia, C6-10aril, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heteroci- kloalkil)-C1-4alkil- od R<b>, svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno odabrana R<d>supstituenta; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloakil, C6-10aril-C1-4-alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroari)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituentima nezavisno izabranim od C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil-(4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkilnil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<f>, svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<n>supstituenata nezavisno izabranog od C1-4alkila, Ck-4 haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NRoR°, C(O)ORO, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(0) OR°, C(=NR°)NROR°,NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S (O)2R°, NR°S (O)2NR°R° i S(O)2NR°R°; svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4_alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4, alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>, svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5 ili 6-članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, C1-4haloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil od R<p>opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O) OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NRiS(O)2R<i,>NR<i>S(O)2NR<i>R<i>i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril) C1-4alkil- i (4-7 člani heterocikloakil)-C1-4alkil- od R<h>, svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<i>supstituenta nezavisno izabrana između C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5 ili 6-članog heteroarila, 4-7 heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4alkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN< NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>,NR<k>S(O)2NR<k>R<k>i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi od R<i>, svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<q>supstituenta; ili dve R<h>grupe vezane za isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzetih zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteratoma kao članove prstena izabrane od O, N i S; ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloaklil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta; ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta; ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta; ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta; svaki R<e>, R<i>, R<o>ili R<p>je nezavisno izabran između H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5 ili 6-članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenil i C2-4alkinil, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil iz R<e>R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksia, C1-6alkiltio, fenila, 5-6-članog heteroarila, 4-6-članog heterocikloalkila, C3-6cikloalkila, NHR<12>, NR<12>R<12>i C1-4haloalkoksia, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril R<q>, svaki po izboru, supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH , NH2, C1-4alkilom, C1-4alkoksi, C1-4haloalkilom, C1-4haloalkoksi, fenilom, C3-10cikloalkilom, 5-6 članim heteroarilom i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil ; a indeks n je ceo broj 1, 2, 3, 4 ili 5.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde deo:
    jeste:
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) X<3>je CH, R<5>je H i X<6>je CR<6>; ili (b) X<3>je CH i X<6>je CR<6>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) R<4>je -CH2-R<b>;ili (b) R<4>je 2-hidroksietilaminometil; ili (c) R<4>je 2-hidroksietilaminometil, 2-karbokspiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karbokspiperidin-1-ilmetil ili (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<5>jeste -CH2-R<b>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu su R<3>i R<5>svaki H.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) R<b>je -NHR<c>; ili (b) R<b>ije -NR<c>R<c>
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) R<c>je C1-4alkil opciono supstituisan sa R<d>supstituentom; ili (b) dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani iz 4-, 5-, 6- ili 7-člane heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 nezavisno odabrana R<h>supstituenta; ili (c) dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 6-člani heterocikloalkil supstituisan sa 1 R<h>supstituentom.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu su R<4>i R<5>svaki nezavisno izabrani od 2-hidroksietilaminometila, 2-karboksipiperidin-1-ilmetila, (S)-2-karboksipiperidin- 1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-i|metil, (3-cijanofenil)metoksi, cijanometoksi, 2-cijanoetoksi, 3-cijanopropoksi, 2-morfolino-4-iletoksi i piridin-2-ilmetoksi.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od: (a) (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil)}piperidin-2-karboksilna kiselina; 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil)amino)etanol; (2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina; 2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}amino)etanol; (2S)-1-{[2-(2-cijanobifenil-3-il)-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina; 3-(5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoksazol-2-il)bifenil-2-karbonitril; (2S)-1-({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il} jati1)piperidin-2-karboksilna kiselina; 2-[({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il}metil)amino ] etanol; (2S)-1-({2-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-7-metil-1,3-benzoksazol-5-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina; i 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-(5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoksazol-2-il)benzonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (b) (2S)-1-{[6-(cijanometoksi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil)piperidin-2-karboksilna kiselina kiselina; {[5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}acetonitril; (2S)-1-{[(6-(3-cijanopropoksi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina; 3-({[5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}metil)benzonitril; 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(piridin-2-ilmetoksi)-1,3-benzoksazol-5-il]metil} amino)etanol; 2-({[6-metoksi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}amino)etanol; 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,3-benzoksazol-5-il]metil}amino)etanol; 4-{[5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]oksi}butanenitril; (2S)-1-({6-(cijanometoksi)-2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-1,3-benzoksazol-5-il)metil)piperidin-2-karboksilna kiselina; (2S)-1-{[2-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-6-(cijanometoksi)-1,3-benzoksazol-5 -il]metil}piperidin-2-karboksilna kiselina; (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoksazol-6-il]metil)piperidin-2-karboksilna kiselina; i [(2-(2'-fluoro-2-metilbifenil-3-il)-5-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,3-benzoksazol-6-il)oksi]acetonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koji sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer, ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 11 za upotrebu u postupku inhibicije rasta tumorskih ć elija, in vitro.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili stereoizomer; jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 11 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremeć aja povezanih sa inhibicijom interakcije PD-1/PD-L1, pri čemu je bolest ili poremeć aj virusna infekcija ili rak.
  14. 14. Jedinjenje ili sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je bolest ili poremeć aj rak.
  15. 15. Jedinjenje ili sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu: (a) rak je odabran od raka kostiju, raka pankreasa, raka kože, raka glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, rak regiona analnog kanala, stomačni rak, rak testisa, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, rak endometrijuma, karcinom grlić a materice, karcinom vagine, karcinom vulve, rak ezofagus, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, hronične ili akutne leukemije, solidni tumori detinjstva, limfocitni limfom, rak mokrać ne bešike, rak bubrega, karcinom renalne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS), angiogenezni tumor, tumor kičmene moždine, gliom moždanog stabla, hipofiza adenom, Kapošijev sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ć elija, T- ć elijski limfom, ekološki indukovane karcinome uključujuć i one izazvane azbestom, melanomom, metastatskim malignim melanomom, rakom bubrega, karcinom bubrežnih ć elija bistrih ć elija, rak prostate, rak dojke, rak debelog creva, rak plu ć a, rak nemalih ć elija pluća, solidni tumori, rak jetre, rak želuca, rak štitne žlezde, glioblastom, sarkom, hematološki rak, limfom, leukemija, akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija, (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), difuzni veliki B-ć elijski limfom (DLBCL), limfom ć elija plašta, ne-Hodžgkinov limfom (NHL), relapsni ili refraktorni ne-Hodžgkinov limfom (NHL), rekurentni folikularni ne-Hodžgkinov limfom (NHL), Hodžgkinov limfom i multipl mijelom; ili (b) rak je metastatski rak koji eksprimira PD-L1; ili (c) rak je rak pluć a; ili (d) rak je karcinom nemalih ćelijać elija; ili (e) rak je rak bubrega; ili (f) rak je rak jetre; ili (g) rak je melanom; ili (h) rak je rak mokrać ne bešike: ili (i) rak je rak uretre; ili (j) rak je rak bubrega; ili (k) rak je karcinom bistrih ćelija bubrega.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; jedinjenje iz patentnog zahteva 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 11 za upotrebu u postupku poboljšanja, stimulisanja i/ili poveć anja imunog odgovora kod pacijenta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20221010A 2015-11-19 2016-11-18 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori RS63762B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562257342P 2015-11-19 2015-11-19
US201662332632P 2016-05-06 2016-05-06
US201662385099P 2016-09-08 2016-09-08
PCT/US2016/062730 WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2016-11-18 Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP16805690.1A EP3377488B1 (en) 2015-11-19 2016-11-18 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63762B1 true RS63762B1 (sr) 2022-12-30

Family

ID=57472102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221010A RS63762B1 (sr) 2015-11-19 2016-11-18 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20170145025A1 (sr)
EP (2) EP3377488B1 (sr)
JP (1) JP7148401B2 (sr)
KR (1) KR20180095824A (sr)
CN (1) CN109641885B (sr)
AU (2) AU2016358100B2 (sr)
CA (1) CA3005727A1 (sr)
DK (1) DK3377488T3 (sr)
EA (1) EA201891203A1 (sr)
ES (1) ES2928856T3 (sr)
HR (1) HRP20221035T1 (sr)
HU (1) HUE060680T2 (sr)
IL (2) IL259406B (sr)
LT (1) LT3377488T (sr)
MD (1) MD3377488T2 (sr)
MX (1) MX2018006207A (sr)
MY (1) MY199220A (sr)
PH (1) PH12018501084B1 (sr)
PL (1) PL3377488T3 (sr)
PT (1) PT3377488T (sr)
RS (1) RS63762B1 (sr)
SG (2) SG10202004618TA (sr)
SI (1) SI3377488T1 (sr)
SM (1) SMT202200369T1 (sr)
TW (1) TWI763641B (sr)
WO (1) WO2017087777A1 (sr)
ZA (1) ZA201803958B (sr)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
AU2017382870B2 (en) * 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
EP3558990B1 (en) 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN110092799B (zh) * 2018-01-29 2021-11-12 广州丹康医药生物有限公司 一种环状化合物、其制备方法和应用
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7387616B2 (ja) 2018-02-22 2023-11-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
CR20200520A (es) * 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN108409686A (zh) * 2018-04-08 2018-08-17 青岛康庆和医药科技有限责任公司 一种可用于制备治疗呼吸道合胞体病毒感染的药物及其制备方法
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
WO2019222677A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
TW202015732A (zh) 2018-05-31 2020-05-01 日商小野藥品工業股份有限公司 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20210300909A1 (en) * 2018-07-19 2021-09-30 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
AU2019339703B2 (en) * 2018-09-13 2024-06-06 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods there of
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
CA3124088A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3917927A4 (en) * 2019-01-31 2022-10-26 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd IMMUNE MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US20200316064A1 (en) 2019-02-15 2020-10-08 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
SG11202110388VA (en) 2019-03-22 2021-10-28 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CN111793077B (zh) * 2019-04-01 2023-08-04 东莞市东阳光新药研发有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其在药物中的应用
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020276277B2 (en) 2019-05-15 2025-03-20 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
SG11202112875UA (en) 2019-06-20 2021-12-30 Chemocentryx Inc Compounds for treatment of pd-l1 diseases
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
PH12022550244A1 (en) 2019-08-05 2022-12-12 Nat Cancer Ct Biomarkers for determining the efficacy of immune checkpoint inhibitors
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
US20220402917A1 (en) * 2019-09-30 2022-12-22 Medshine Discovery Inc. Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020364007A1 (en) 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
AU2020368393B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CN114555080B (zh) 2019-10-16 2025-10-10 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯胺
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
MX2022008208A (es) 2020-01-03 2022-10-21 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende inhibidores de a2a/a2b y proteína de muerte programada 1 /ligando de muerte programada 1 (pd-1/pdl1).
US20210269434A1 (en) 2020-01-10 2021-09-02 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
CN114650993B (zh) * 2020-01-21 2024-11-26 上海华汇拓医药科技有限公司 一种pd-1/pd-l1抑制剂及其制备方法和用途
WO2021158891A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONISTIC COMPOUND
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
JP7729632B2 (ja) * 2020-05-22 2025-08-26 シャンハイ ロングウッド バイオファルマシューティカルズ カンパニー リミテッド 新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用
CN115956081A (zh) 2020-06-12 2023-04-11 因赛特公司 具有作为alk2抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
SMT202500271T1 (it) 2020-07-02 2025-09-12 Incyte Corp Composti di urea triciclici come inibitori di v617f di jak2
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
TW202214568A (zh) 2020-09-09 2022-04-16 大陸商廣州再極醫藥科技有限公司 芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
AU2021358123A1 (en) 2020-10-05 2023-06-08 Enliven Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) * 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
US12600717B2 (en) 2021-07-14 2026-04-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CA3244187A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Incyte Corporation SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND THEIR METHODS OF PREPARATION
CN119173514A (zh) 2022-03-17 2024-12-20 因赛特公司 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物
PE20250927A1 (es) 2022-06-08 2025-04-02 Incyte Corp Compuestos triciclicos de triazolo como inhibidores de dgk
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
WO2024043227A1 (ja) 2022-08-23 2024-02-29 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2024086717A2 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Heteroaryl enhancers of the particulate guanylyl cyclase receptor a
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
AR131099A1 (es) 2022-11-18 2025-02-19 Incyte Corp Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk
AR131101A1 (es) 2023-01-12 2025-02-19 Incyte Corp Heteroarilfluoroalquenos como inhibidores de dgk
TW202440086A (zh) 2023-03-13 2024-10-16 美商英塞特公司 作為激酶抑制劑之雙環脲
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
AU2024357850A1 (en) 2023-10-09 2026-04-23 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors

Family Cites Families (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2745899A (en) 1998-03-05 1999-09-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
WO2000035886A2 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. (hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
EP1162196A4 (en) 1999-12-27 2003-04-16 Japan Tobacco Inc COMPOUNDS WITH JOINED CYCLES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2001057038A1 (de) 2000-02-01 2001-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6908929B2 (en) 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
ATE273695T1 (de) 2000-06-28 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Nassvermahlung
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1341788B1 (en) 2000-12-15 2005-08-10 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
EP1373240B1 (en) 2001-03-14 2005-06-15 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
JP4219171B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス性ピラゾロピリジン化合物
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
ATE296826T1 (de) 2001-04-27 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo(1,5)pyridinderivate
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
DE60220525T2 (de) 2001-09-07 2008-02-07 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes-ansteckungen
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002334969A1 (en) 2001-10-09 2003-04-22 Sylvie Barchechath Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
MXPA04003419A (es) 2001-10-09 2004-07-08 Upjohn Co Tetrahidro y hexahidro-carbazoles sustituidos con arilsulfonilo como ligandos del receptor 5-ht-6.
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
EP1505068A4 (en) 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
EP1547996A4 (en) 2002-08-30 2006-08-02 Bf Res Inst Inc DIAGNOSTIC PROBES AND REMEDIES FOR DISEASES IN WHICH PRION PROTEIN IS ACCUMULATED, AND ANIMAL FEVERING FOR PRION PROTEIN
US7153863B2 (en) 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
EP1551842A1 (en) 2002-10-15 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
OA13154A (en) 2003-04-11 2006-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
BRPI0410439A (pt) 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005004863A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
AU2004279427B2 (en) 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005063710A1 (de) 2003-12-23 2005-07-14 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolinsäureanilide und ihre verwendung als fungizide
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYLAMIDE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5
JPWO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2008-01-10 第一製薬株式会社 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
WO2005086808A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill NOVEL DICATIONIC IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND 5,6,7,8-TETRAHYDRO-IMIDAZO[1,2a]PYRIDINES AS ANTIPROTOZOAL AGENTS
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
AU2005230902A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine H3-receptor ligands
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
WO2005099656A2 (en) 2004-04-06 2005-10-27 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
NZ550114A (en) 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
WO2005108387A2 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MX2007003371A (es) 2004-09-23 2007-05-07 Wyeth Corp Derivados de carbazol y ciclopentaindol para tratar infeccion con virus de hepatitis c.
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
CA2601628C (en) 2005-03-10 2014-05-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1902056A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
EP1961745A1 (en) 2005-12-12 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2007102531A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 併用薬
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
AU2007297221B2 (en) 2006-09-11 2012-11-08 Mylan Laboratories Limited Dibenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008057254A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
US7851489B2 (en) 2006-11-08 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008071944A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
BRPI0809106A2 (pt) 2007-03-22 2014-08-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para o tratamento de doenças inflamatórias
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CN101855222A (zh) 2007-05-10 2010-10-06 通用电气健康护理有限公司 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
ES2360929T3 (es) 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
ATE523508T1 (de) * 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
JP2011506514A (ja) 2007-12-19 2011-03-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫性化合物
AU2008340182A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) * 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
CA2724842A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds
CN102112475A (zh) 2008-05-29 2011-06-29 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的咪唑并吡啶和相关的类似物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
WO2010056875A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US20120010188A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Promimagen Ltd. Imidazopyridine Compounds
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
US8815840B2 (en) 2008-12-19 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
JP5487214B2 (ja) 2008-12-19 2014-05-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010115736A2 (en) 2009-04-02 2010-10-14 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
SG175195A1 (en) 2009-04-16 2011-11-28 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
EA201270566A1 (ru) 2009-10-16 2012-11-30 Риб-Экс Фармасьютикалз, Инк. Противомикробные соединения и способы их получения и применения
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011078221A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 味の素株式会社 イミダゾピリダジン化合物
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2011223969B2 (en) 2010-03-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
SG184073A1 (en) 2010-03-18 2012-10-30 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
CN103282034A (zh) 2010-11-18 2013-09-04 利亘制药公司 造血生长因子模拟物的用途
UY33808A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
EP2661433B1 (en) 2011-01-04 2017-08-16 Novartis AG Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP2014514302A (ja) 2011-04-13 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害薬としての５−置換されたイミノチアジン類およびそれのモノおよびジオキシド、組成物およびそれらの使用
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) * 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
RU2014120180A (ru) 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
SG11201401359SA (en) 2011-10-21 2014-05-29 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
EP2862853B1 (en) 2012-06-18 2020-01-22 Sumitomo Chemical Co., Ltd Fused heterocyclic compound
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
CN104619709B (zh) 2012-07-13 2016-11-09 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2666353T3 (es) 2012-09-06 2018-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de JAK3 de imidazopiridazina y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
DK2900657T3 (da) 2012-09-26 2020-05-04 Hoffmann La Roche Cykliske etherpyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamidforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US9163027B2 (en) 2012-11-21 2015-10-20 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
RS60244B1 (sr) 2013-01-15 2020-06-30 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CN104968660A (zh) 2013-01-22 2015-10-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的氟-[1,3]噁嗪类化合物
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson FUSION PROTEINS BASED ON PD-L1 AND PD-L2 AND USES THEREOF
KR102169426B1 (ko) 2013-02-27 2020-10-23 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 피라졸 유도체
AP2015008716A0 (en) 2013-03-08 2015-09-30 Amgen Inc Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
JP2016516399A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション 非機能性ｔｓｐｏ遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト生物
WO2014152536A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9527842B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN105209449B (zh) 2013-03-14 2019-02-01 库拉德夫制药私人有限公司 犬尿氨酸途径的抑制剂
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
JP6509838B2 (ja) 2013-06-26 2019-05-08 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
WO2015000715A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
HK1222658A1 (zh) 2013-07-17 2017-07-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 氰基三唑化合物
AU2014292888B2 (en) 2013-07-25 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6417419B2 (ja) 2013-09-04 2018-11-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
AU2014375265B2 (en) 2014-01-03 2018-11-01 Elanco Animal Health Gmbh Novel pyrazolyl-heteroarylamides as pesticides
US20160356794A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
HRP20200182T1 (hr) 2014-02-25 2020-05-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aril, heteroaril i heterociklični spojevi za liječenje komplementom posredovanih poremećaja
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
NZ725860A (en) 2014-04-04 2019-08-30 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015197028A1 (en) * 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
WO2016044604A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
KR20170090408A (ko) 2014-09-19 2017-08-07 매카이 메디컬 파운데이션 더 프레즈비티리언 처치 인 타이완 매카이 메모리얼 호스피탈 벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용
ES2907622T3 (es) 2014-10-06 2022-04-25 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
JP2017537940A (ja) 2014-12-10 2017-12-21 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 増殖性疾患の処置に有用な融合１，３−アゾール誘導体
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
EP3261442B1 (en) 2015-01-20 2020-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
DE112016000383A5 (de) 2015-01-20 2017-10-05 Cynora Gmbh Organische Moleküle, insbesondere zur Verwendung in optoelektronischen Bauelementen
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10633370B2 (en) 2015-10-21 2020-04-28 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 ATPase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
JP6943857B2 (ja) 2015-12-22 2021-10-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 有害生物防除活性ピラゾール誘導体
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
HRP20210698T1 (hr) 2015-12-22 2021-09-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma dojke i drugih karcinoma
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6999574B2 (ja) 2016-04-22 2022-01-18 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の製剤
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
KR102518451B1 (ko) 2016-06-20 2023-04-04 엘랑코 유에스 인코포레이티드 Peg화된 돼지 인터페론 및 그의 사용 방법
JP7042812B2 (ja) 2016-06-20 2022-03-28 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
IL264878B (en) 2016-08-30 2022-06-01 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds and methods of treatment
ES2856248T3 (es) 2016-12-21 2021-09-27 Acerta Pharma Bv Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558990B1 (en) 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
SMT202100573T1 (it) 2016-12-22 2021-11-12 Calithera Biosciences Inc Composizioni e metodi per l'inibizione dell'attivita' dell'arginasi
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
WO2019034172A1 (zh) 2017-08-18 2019-02-21 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2019192506A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
EP3917927A4 (en) 2019-01-31 2022-10-26 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd IMMUNE MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物

Also Published As

Publication number Publication date
SI3377488T1 (sl) 2022-11-30
IL259406A (en) 2018-07-31
JP2018538269A (ja) 2018-12-27
CN109641885A (zh) 2019-04-16
SMT202200369T1 (it) 2022-11-18
LT3377488T (lt) 2023-01-10
US11572366B2 (en) 2023-02-07
AU2016358100B2 (en) 2021-05-27
PT3377488T (pt) 2022-11-21
JP7148401B2 (ja) 2022-10-05
EP3377488B1 (en) 2022-08-10
IL259406B (en) 2021-10-31
MX2018006207A (es) 2018-09-05
TW201726635A (zh) 2017-08-01
CA3005727A1 (en) 2017-05-26
TWI763641B (zh) 2022-05-11
US20210221819A1 (en) 2021-07-22
ZA201803958B (en) 2023-03-29
SG11201804152RA (en) 2018-06-28
MD3377488T2 (ro) 2023-02-28
EP4141002A1 (en) 2023-03-01
AU2021221887A1 (en) 2021-09-23
NZ743403A (en) 2024-09-27
HUE060680T2 (hu) 2023-04-28
US20170145025A1 (en) 2017-05-25
EP3377488A1 (en) 2018-09-26
IL287267A (en) 2021-12-01
KR20180095824A (ko) 2018-08-28
DK3377488T3 (da) 2022-10-03
HRP20221035T1 (hr) 2022-11-11
SG10202004618TA (en) 2020-06-29
PH12018501084B1 (en) 2022-11-23
EA201891203A1 (ru) 2018-12-28
CN109641885B (zh) 2022-09-30
MY199220A (en) 2023-10-20
WO2017087777A1 (en) 2017-05-26
PH12018501084A1 (en) 2019-01-28
PL3377488T3 (pl) 2022-12-19
ES2928856T3 (es) 2022-11-23
AU2016358100A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11572366B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11407749B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11608337B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2021250978B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
RS64055B1 (sr) Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
RS61350B1 (sr) Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
HK1259752B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1259752A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EA040988B1 (ru) Гетероциклические соединения в качестве иммуномодуляторов
HK40004473B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40004473A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1258272B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators