MD4214210T2 - Compuși și compoziții ca inhibitori SPPL2A - Google Patents

Compuși și compoziții ca inhibitori SPPL2A

Info

Publication number
MD4214210T2
MD4214210T2 MDE20230725T MDE20230725T MD4214210T2 MD 4214210 T2 MD4214210 T2 MD 4214210T2 MD E20230725 T MDE20230725 T MD E20230725T MD E20230725 T MDE20230725 T MD E20230725T MD 4214210 T2 MD4214210 T2 MD 4214210T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
benzo
oxo
pyrazolo
diazepin
Prior art date
Application number
MDE20230725T
Other languages
English (en)
Inventor
Trixi Brandl
Claus Ehrhardt
Robert Epple
Christian Markert
Pascal Rigollier
Juraj Velcicky
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MD4214210T2 publication Critical patent/MD4214210T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compuşi triciclici care cuprind o grupare de diazepinonă, eficienţi în inhibarea Sppl2a (protează semnal peptidică asemănătoare peptidei 2a), la compoziţii farmaceutice care conţin astfel de inhibitori şi la metode de utilizare a acestor inhibitori şi compoziţii.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă: la compuşi triciclici care cuprind un fragment de compus diazepinonă, compuşi care sunt eficienţi în inhibiţia peptid peptidazei semnal de tip proteaza 2a (Sppl2a), la compoziţii farmaceutice, care conţin astfel de inhibitori şi la numiţii derivaţi noi destinaţi pentru utilizare ca medicament.
CUNOŞTINŢE DE BAZĂ ALE INVENŢIEI
Peptid peptidaza semnal de tip proteaza 2a (Sppl2a) pare să joace un rol în imunitatea înnăscută şi adaptativă prin clivarea diferitelor proteine transmembranare ancorate şi, prin urmare, afectând funcţia unei varietăţi de celule ale sistemului imunitar.
Peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a) a fost descrisă iniţial ca fiind protează care clivează porţiunea de TNF-α, care se întinde pe membrană şi controlează astfel eliberarea interleukinei (IL-12) din celulele dendritice. Observaţii recente au sugerat faptul că peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a) ar putea fi implicată în procesarea moleculei CD74, de asemenea, cunoscută şi sub denumirea de lanţ invariant, un mediator important al prezentării antigenului prin molecule din clasa II, care permite diferenţierea antigenelor străine de antigenele proprii. Multe boli autoimună pot să evolueze atunci când sistemul imunitar îşi pierde capacitatea de a distinge "în sine" de "non-în sine". O publicaţie recentă autori D. Beisner şi colaboratorii, "The intramembrane protease Sppl2a is required for B cell şi DC development şi survival via cleavage of the invariant chain", J. Exp. Med. 210, pp 23-39, 2013) descrie că molecula CD74 este clivată de peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a). Inhibiţia acestui proces, în cazul şoarecilor, poate să conducă la o reducere semnificativă a numărului de celule B mature şi de celule dendritice mieloide. Literatura ştiinţifică sugerează, de asemenea faptul că inhibiţia peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a) conduce la acumularea fragmentului N-terminal al moleculei CD74 (p8) în compartimentele intracelulare, inducând astfel moartea celulelor B precum şi a celulelor dendritice mieloide. Deşi detaliile moleculare ale procesării peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a) precum şi dispariţia celulelor B/celulelor dendritice mieloide sunt încă puţin înţelese, acumularea moleculei CD74 neprocesată pare să afecteze răspunsul anticorpilor dependent de celulele T, în cazul şoarecilor. Inhibiţia acestei proteaze poate să fie relevantă pentru reprimarea răspunsurilor imune dăunătoare, necontrolate, de exemplu, condiţii patologice în care auto-anticorpii ar putea fi critici pentru bolile autoimune. Inhibiţia peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a) ar putea influenţa, de asemenea, proliferarea limfoamelor cu celule B, care pare să fie asociată cu exprimarea unor niveluri ridicate de molecule CD74.
Prin urmare, inhibitorii puternici şi, în general, selectivi ai peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a) pot să reprezinte o cale mecanică nouă şi atractivă pentru tratamentul bolilor şi/sau al afecţiunilor, în special, al acelora ale sistemului imunitar.
Documentul autori Velcicky şi colaboratorii "Discovery of the first potent, selective, şi orally bioavailable signal peptide peptidase-like 2a (Sppl2a) inhibitor displaying pronounced immunomodulatory effects in vivo". J. Med. Chim. (2018) descrie compusul (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)-N4-(5-fluor-2-metilpiridin-3-il)succinamidă despre care se spune că este un inhibitor peptid peptidază semnal de tip protează 2a (Sppl2a) activ pe cale orală.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie este definită conform cu revendicările anexate. Metodele terapeutice descrise în prezenta dezvăluire nu fac parte din prezenta invenţie. Etapele referitoare la metodele terapeutice trebuie să fie înţelese ca referindu-se la compuşii definiţi conform prezentei invenţii, destinaţi pentru utilizare în numitele metode terapeutice.
În conformitate cu un aspect, prezenta invenţie furnizează, prin urmare, un compus caracterizat prin Formula (I) sau sarea acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic,
în care:
Y este CH2 sau C=O;
Y este CH2 sau C=O;
R1 este H, C1-C6alchil sau halogen;
R2 este H sau halogen;
R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi;
R4 este H, C1-C6alchil sau C1-C6alchil-fenil;
R10 este -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 sau o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având de la 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril biciclic este nesubstituit sau heteroarilul biciclic este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi R6;
R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituit sau heteroarilul care conţine 5 membri este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre:
i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)OC1-C6alchil sau -C(=O)OC1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi;
fiecare substituent R6 este selectat independent din C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano şi halogen;
R11 este H, C1-C6 alchil sau halogen;
sau
R1 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, pot să formeze un inel carbociclic cu 3 până la 6 membri.
Aşa după cum se utilizează în prezenta dezvăluire, linia sinuoasă dintr-un compus caracterizat prin Formula (I), care caracterizează legătura chimică care conduce la substituentul R4 indică două (2) opţiuni stereochimice. În conformitate cu un exemplu de realizare, stereochimia atomului de carbon la care substituentul R4 este ataşat este (S), În conformitate cu un alt exemplu de realizare numita stereochimie este (R), sau în încă un alt exemplu de realizare este un amestec al acestora.
Aşa după cum se utilizează în prezenta dezvăluire, linia sinuoasă dintr-un compus caracterizat prin Formula (I), care caracterizează legătura chimică care conduce la substituentul R3 indică două (2) opţiuni stereochimice. În conformitate cu un exemplu de realizare, stereochimia atomului de carbon la care substituentul R3 este ataşat este (S), În conformitate cu un alt exemplu de realizare numita stereochimie este (R), sau, încă într-un alt un exemplu de realizare este un amestec al acestora.
În conformitate cu un alt aspect al prezentei invenţii este dezvăluită o compoziţie farmaceutică, care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic şi unul sau mai mulţi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
În conformitate cu un alt aspect al prezentei invenţii este dezvăluită o compoziţie farmaceutică, care cuprinde un compus, definit conform prezentei invenţii, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic şi unul sau mai mulţi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament sau de prevenţie a unei boli sau a unei afecţiuni mediate de activitatea peptid peptidazei semnal de tipul proteazei 2a (Sppl2a), în care metoda cuprinde administrarea unui subiect, care necesită un astfel de tratament, a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament sau de prevenţie a unei boli sau a unei afecţiuni mediate de activitatea peptid peptidazei semnal de tipul proteazei 2a (Sppl2a), în care metoda cuprinde administrarea unui subiect, care necesită un astfel de tratament, a unui compus, definit conform prezentei invenţii sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care boala sau afecţiunea este aşa după cum este definită în revendicările anexate.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament a unei boli autoimună la un subiect, care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii, sau dintr-o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament a unei boli autoimună la un subiect, care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament a unei boli autoimună la un subiect, care necesită un astfel de tratament,, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii, sau dintr-o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic şi în care boala autoimună este boala Sjoegren, lupusul eritematos sistemic (SLE), artrită reumatoidă (RA), lupus nefrită, scleroză sistemică, scleroză multiplă (SM), hepatită autoimună, uveită, pemfigus vulgar, pemfigus foliaceus, miastenia gravis, tiroidită Hashimoto, purpură trombocitopenică, miocardită, dermatită atopică, sindrom Goodetapature sau diabet de tip I.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament a unei boli autoimună la un subiect, care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, şi în care boala autoimună este boala Sjoegren, lupus eritematos sistemic (LES), artroza reumatoidă, artropatia reumatoidă, nefrotita sistemică scleroză multiplă (SM), artrita reumatoidă (RA), lupus nefrită, scleroză sistemică, scleroză multiplă (SM), hepatită autoimună, uveită, pemfigus vulgar, pemfigus foliaceus, miastenia gravis, tiroidită Hashimoto, trombocitopenie purpură, miocardită, dermatită atopică, sindrom Goodetapature sau diabet de tip I.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament a bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii, sau dintr-o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. În conformitate cu anumite exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de prevenţie a bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii, sau dintr-o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, înainte de transplant. În conformitate cu anumite exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de tratament a bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. În conformitate cu anumite exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează o metodă de prevenţie a bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, înainte de transplant. În conformitate cu anumite exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul unei boli autoimună.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul unei boli autoimună, în care boala autoimună este Boala Sjoegren, lupusul eritematos sistemic (LES), poliartrita reumatoidă (PR), lupusul nefritic, scleroza sistemică, scleroza multiplă (SM), hepatita autoimună, uveita, pemfigusul vulgar, pemfigusul foliaceus, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto, purpura trombocitopenică, miocardita, dermatita atopică, sindromul Goodetapature sau diabetul de tip I.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul sau prevenţia unei boli grefă contra gazdă (GvHD). În conformitate cu anumite exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul unei boli sau al unei afecţiuni asociate sau mediate de activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a).
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul unei boli autoimună.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus al invenţiei, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul unei boli autoimună, în care boala autoimună este boala Sjoegren, lupusul eritematos sistemic (LES), artrita reumatoidă (RA), nefrita lupică, scleroza multiplă sistemică (SM), hepatita multiplă, uveita, pemfigusul vulgar, pemfigusul foliac, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto, purpura trombocitopenică, miocardita, dermatita atopică, sindromul Goodetapature sau diabetul de tip I.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui compus, definit conform prezentei invenţii, sau a unei sări a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul sau prevenţia unei boli grefă contra gazdă (GvHD). În conformitate cu anumite exemple de realizare, boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează un compus, definit conform prezentei invenţii, sau sarea acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, destinate pentru utilizare în tratamentul unei boli sau al unei afecţiuni asociate sau mediate de activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a), în care boala sau afecţiunea este aşa după cum este definită în revendicările anexate.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează un compus, definit conform prezentei invenţii, sau sarea acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, destinate pentru utilizare în tratamentul unei boli autoimună.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează un compus al invenţiei, sau sarea acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, destinate pentru utilizare în tratamentul unei boli autoimună, în care boala autoimună este boala Sjoegren, lupus eritematos sistemic (LES), artrită reumatoidă (RA), nefrita lupică, scleroza multiplă sistemică (SM), hepatita autoimună, uveita, pemfigusu vulgar, pemfigus foliac, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto, purpur trombocitopenică, miocardita, dermatita atopică, sindromul Goodetapature sau diabetul de tip I.
În conformitate cu un alt aspect, prezenta invenţie furnizează un compus, definit conform prezentei invenţii, sau sarea acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, destinate pentru utilizare în tratamentul sau prevenţia unei boli grefă contra gazdă (GvHD). În conformitate cu anumite exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă acută, în timp ce în conformitate cu alte exemple de realizare boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală grefă versus gazdă cronică.
DESCRIERE DETALIATĂ
Definiţii
Termenul "alchil", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la o hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată complet saturată având până la 20 atomi de carbon. În conformitate cu anumite exemple de realizare, o grupare alchil este o grupare "C1-C2alchil", "C1-C3alchil", "C1-C4alchil", "C1-C5alchil", "C1-C6alchil", "C1-C7alchil", "C1-C8alchil", "C1-C9alchil" sau "C1-C10alchil", în care termenii "C1-C2alchil", "C1-C3alchil", "C1-C4alchil", "C1-C3alchil", "C1-C6alchil", "C1-C7alchil", "C1-C8alchil", "C1-C9alchil" şi "C1-C10alchil", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la o grupare alchil care conţine cel puţin 1 şi cel mult 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau respectiv 10 atomi de carbon. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel grupări alchil includ gruparea; metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, izobutil, terţ-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-hexil, 3-metilhexil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-octil, n-nonil şi n-decil.
Termenul "alcoxi", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la -O-alchil sau -alchil-O-, în care "alchil" este aşa după cum este definit în prezenta dezvăluire. În conformitate cu anumite exemple de realizare, o grupare alcoxi este un "C1-C2alchil", "C1-C3alcoxi", "C1-C4alcoxi", "C1-C5alcoxi", "C1-C6alcoxi", "C1-C7alcoxi", "C1-C8alcoxi", "C1-C9alcoxi" sau "C1-C10alcoxi", în care termenii "C1-C2alcoxi", "C1-C3alcoxi", "C1-C4alcoxi", "C1-C3alcoxi", "C1-C6alcoxi", "C1-C7alcoxi", "C1-C8alcoxi", "C1-C9alcoxi" şi "C1-C10alcoxi", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire se referă la -O-C1-C2alchil, -O-C1-C3alchil, -O-C1-C4alchil, -O-C1-C5alchil, -O-C1-C6alchil, -O-C1-C7alchil, -O-C1-C8alchil, -O-C1-C9alchil sau -O-C1-C10alchil, respectiv. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de grupări "alcoxi" includ gruparea: metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, izobutoxi, sec-butoxi, terţ-butoxi, n-pentoxi, izopentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi, nonoxi şi decoxi.
Termenul "C3-C8cicloalchil" Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem ciclic hidrocarburic monociclic complet saturat având 3 până la 8 atomi de carbon ca membri ai inelului. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări "C3-C8cicloalchil" includ gruparea: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil. În anumite exemple de realizare, termenul "C3-C6cicloalchil", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem ciclic hidrocarbonat monociclic complet saturat, având 3 până la 6 atomi de carbon ca membri ai ciclului. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări "C3-C8cicloalchil" include gruparea: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil.
Termenul "ciclu carbociclic cu 3 până la 6 membri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un hidrocarburi ciclice care conţin de la 3 până la 6 membri, saturate sau parţial saturate. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări carbociclice includ gruparea: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil şi ciclooctenil.
Termenul "C3-C6cicloalchenil" aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem ciclic de hidrocarburi monociclice parţial saturat (dar nu aromatic), care conţin de la 3 până la 6 atomi de carbon ca membri ai inelului.
Termenul "C1-C6alchil-fenil" aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un C1-C6alchil definit mai sus, care este substituit cu o grupare fenil. Exemplul, dar cu caracter nelimitativ, referitor la gruparea C1-C6alchil-fenil este gruparea benzil.
Termenul "haloalchil", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la o grupare alchil, aşa după cum este definită în prezenta dezvăluire, în care cel puţin unul dintre atomii de hidrogen ai grupării alchil este înlocuit cu o grupare halo (aşa după cum este definită în prezenta dezvăluire). Gruparea haloalchil poate să fie o grupare: monohaloalchil, dihaloalchil, trihaloalchil sau polihaloalchil care include perhaloalchil. O grupare monohaloalchil poate să conţină un atom de: iod, brom, clor sau fluor în gruparea alchil. Grupările dihaloalchil şi polihaloalchil pot să conţină doi sau cu mai mulţi dintre aceiaşi atomi de halogen sau o combinaţie de grupări halogen diferite în cadrul grupării alchil. În mod obişnuit, gruparea polihaloalchil conţine până la 6, sau 4, sau 3 sau 2 grupări halogen. Exemplele, dar cu caracter nelimitativ, de grupări haloalchil includ o grupare: fluorometil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclorometil, triclorometil, pentafluoretil, heptafluoropropil, difluorclorometil, fluormetil, difluoretil, difluorpropil, dicloropropil şi dicloroetil. O grupare perhalo-alchil se referă la un alchil având toţi atomii de hidrogen înlocuiţi cu atomi de halogen, de exemplu, cu trifluorometil. Grupările haloalchil preferate, dacă nu se specifică altfel, includ grupări: metil şi etil monofluoro-, difluoro- şi trifluoro-substituite, de exemplu, CF3, CHF2, CH2F, CH2CHF2 şi CH2CF3.
Termenul "C1-C6haloalchil" aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la respectiva grupare "C1-C6alchil", aşa după cum este definită în prezenta dezvăluire, în care cel puţin unul dintre atomii de hidrogen din gruparea "C1-C6 alchil" este înlocuit cu o grupare halogen (aşa după cum este definită în prezenta dezvăluire). Grupările C1-C6haloalchil pot să fie grupări monoC1-C6haloalchil, în care astfel de grupări C1-C6haloalchil au un iod, un brom, un clor sau unul fluor. În plus, grupările C1-C6haloalchil pot să fie diC1-C6haloalchil în care astfel de grupări C1-C6haloalchil pot avea doi atomi de halo selectaţi independent dintre iod, brom, clor sau fluor. În plus, grupările C1-C6haloalchil pot să fie poliC1-C6haloalchil în care astfel de grupări C1-C6haloalchil pot avea doi sau cu mai mulţi dintre aceiaşi atomi de halo sau o combinaţie de doi sau cu mai mulţi atomi de halo diferiţi. Asemenea poliC1-C6haloalchil poate să fie perhaloC1-C6haloalchil în care toţi atomii de hidrogen ai respectivei grupări C1-C6alchil au fost înlocuiţi cu atomi de halo şi atomii de halogen pot să fie aceiaşi sau o combinaţie de diferiţi atomi de halogen. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de "grupări C1-C6haloalchil" includ fluorometil, difluormetil, trifluormetil, clormetil, diclorometil, triclormetil, pentafluoretil, heptafluoropropil, difluorclorometil, diclorofluormetil, fluoretil, difluoretil, trifluoretil, difluorpropil, diclorpropil şi diclorpropil.
Termenul "haloalcoxi", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la gruparea -O-haloalchil în care cel puţin unul dintre atomii de hidrogen ai grupării alchil a alcoxi este înlocuit cu o grupare halo (aşa după cum este definită în prezenta dezvăluire). Gruparea haloalcoxi poate să fie: monohaloalcoxi, dihaloalcoxi, trihaloalcoxi sau polihaloalcoxi incluzând perhaloalcoxi. O grupare monohaloalcoxi poate să conţină un atom de: iod, brom, clor sau fluor în grupa alchil. Grupările dihaloalcoxi şi polihaloalcoxi pot să conţină doi sau mai mulţi dintre aceiaşi atomi de halogen sau o combinaţie de grupări de halogen diferite în cadrul alchilului. În mod obişnuit, gruparea polihaloalcoxi conţine până la 6, sau 4, sau 3 sau 2 grupări de halogen. Exemplele, cu caracter limitativ, de grupare haloalcoxi include: fluorometoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, pentafluoretoxi, heptafluorpropoxi, difluorclorometoxi, diclorofluormetoxi, difluoroetoxi, diclorpropetoxi, diclorpropoxi, diclorpropoxi. O grupare perhalo-alcoxi se referă la o grupare alcoxi în care toţi atomii de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de halogen, de exemplu, trifluormetoxi. Gruparea haloalcoxi preferată, dacă nu se specifică altfel, include gruparea: metoxi şi etoxi monofluoro substituite, difluoro substituite şi trifluoro- substituite, de exemplu, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CHF2 şi -OCH2CF3.
Termenul C1-C6haloalcoxi, aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la gruparea -O-C1-C6haloalchil, în care cel puţin unul dintre atomii de hidrogen din grupările "C1-C6alchil" din "C1-C6alcoxi" este înlocuit cu o grupare halogen (aşa după cum este definită în prezenta dezvăluire). Grupările C1-C6haloalcoxi pot să fie monoC1-C6haloalcoxi, în care astfel de grupări C1-C6haloalcoxi conţin un atom de: iod, brom, clor sau fluor. În plus, grupările C1-C6haloalcoxi pot să fie grupări diC1-C6haloalcoxi în care astfel de grupări C1-C6haloalcoxi pot să conţină doi atomi de halogen selectaţi independent dintre: iod, brom, clor sau fluor. În plus, grupările C1-C6haloalcoxi pot să fie grupări poliC1-C6haloalcoxi în care astfel de grupări C1-C6haloalcoxi pot să conţină doi sau mai mulţi dintre aceiaşi atomi de halogen sau o combinaţie de doi sau cu mai mulţi atomi de halogen diferiţi. În plus, grupările poliC1-C6haloalcoxi pot să fie grupări perhaloC1-C6haloalcoxi în care toţi atomii de hidrogen ai numitelor grupări C1-C6alcoxi au fost înlocuiţi cu atomi de halogen şi atomii de halogen pot să fie aceiaşi sau o combinaţie de diferiţi atomi de halogen. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de grupări "C1-C6haloalcoxi" includ grupări: fluorometoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, pentafluoroetoxi, heptafluoropropoxi, difluorclorometoxi, diclorofluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, difluoroetoxi, dicloroetoxi şi dicloropropoxi.
Termenii "halogen" sau "halo", aşa după cum sunt utilizaţi în prezenta dezvăluire, se referă la: fluor (F), clor (CI), brom (Br) şi iod (I).
Termenul "heteroatomi" sau "hetero-atomi", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la atomi de azot (N), oxigen (O) sau sulf (S).
Termenul "heteroaril", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem inelar aromatic, care conţine unul sau cu mai mulţi heteroatomi. Grupările heteroaril care conţin mai mult de un heteroatom pot să conţină heteroatomi diferiţi. Grupările heteroaril pot să fie sisteme inelare monociclice sau sisteme inelare biciclice condensate. Inelele heteroaril monociclice conţin de la 5 până la 6 atomi în ciclu. Inelele heteroaril biciclice conţin de la 7 până la 12 atomi de membri ai inelului. Inelele heteroaril biciclice includ acele sisteme ciclice în care un inel heteroaril este condensat la un inel fenil. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de grupări heteroaril, Aşa după cum sunt utilizate în prezenta dezvăluire, includ: benzofuranil, benzo[c]tiofenil, benzotiofenil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, cinolinil, furazanil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, indazolil, izoxachilinndozolil, izoxaolinil, izotiazolil, oxazolil, oxaindolil, oxadiazolil (care include 1,3,4-oxadiazolil şi 1,2,4-oxadiazolil), purinil, pirazolil, pirolil, ftalazinil, piridinil (care include 2-piridazinil), 3- piridazinil) şi 4-piridazinil), piridazinil pirazinil, pirimidinil, chinoxalinil, chinolinil, chinazolinil, tetrazinil, tetrazolil, tetrazolo[1,5-a ]piridinil, tiazolil, tiadiazolil (care include 1,3,4-tiadiazolil), tienil, triazinil şi triazolil.
Termenul "heteroaril care conţine 5 membri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem inel monociclic aromatic, care conţine 5 membri, având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare dintre aceştia fiind selectaţi independent dintre N, O şi S. Exemple, dar cu caracter nelimitativ, de astfel de grupări heteroaril care conţin 5 membri, aşa după cum sunt utilizate în prezenta dezvăluire, includ: furil, imidazolil, izoxazol, izoxazolil, oxazol, izoxazol. pirolil, pirazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil şi triazolil. În conformitate cu anumite exemple de realizare, "heteroaril care conţine 5 membri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem inel monociclic aromatic, cu 5 membri, având 1 sau 2 heteroatomi ca membri inel, fiecare dintre care este selectat independent dintre N, O şi S. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări heteroaril care conţine 5 membri, aşa după cum sunt utilizate în prezenta dezvăluire, includ furil, izoxazolil, izoxazol, imidazol, oxatizol, imidazol pirolil, pirazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil şi triazolil.
Termenul "heteroaril care conţine 6 membri", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem inel monociclic aromatic, care conţine 6 membri, având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare dintre aceştia fiind selectat independent dintre N, O şi S. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări heteroaril care conţine 6 membri, aşa după cum sunt utilizate în prezenta dezvăluire, includ: piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil şi triazinil. În conformitate cu anumite exemple de realizare, termenul "heteroaril care conţine 6 membri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem inel monociclic aromatic, cu 6 membri, având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare dintre care aceştia fiind selectat independent dintre N, O şi S. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări heteroaril care conţin 6 membri, aşa după cum sunt utilizate în prezenta dezvăluire, includ pirididinil, piridazinil pirazinil şi pirimidinil.
Termenul "heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la un sistem ciclic aromatic biciclic condensat cu 9 sau 10 atomi care conţine 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi ca membri ai ciclului, fiecare dintre care aceştia fiind selectat independent dintre N, O şi S. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de astfel de grupări heteroaril biciclice includ: indolil, chinolinil, izochinolinil, indazolil, purinil, ftalazinil, naftiridinil, chinazolinil, cinolinil, tieno[2,3-b]furil, 1H-pirazolo[4,3-d]oxazolil, imidazo[2,1-b]tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinil, benzoxazolil, benzimidazolil, imidazopiridinil şi benzotiazolil. În conformitate cu anumite exemple de realizare, o astfel de grupare heteroaril biciclică este 1H-benzo[d]imidazolil sau 1H-imidazo[4,5-c]piridinil.
Termenul "heterociclil cu 4-6 membri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la inel hidrocarburic care conţine 4 până la 6 membri, saturat sau parţial saturat, care conţine 1 până la 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, NH, NRA, O sau S, în care substituentul RA este H, C1-C6 alchil sau C3-C8cicloalchil. Gruparea heterociclil poate să fie ataşată la o altă grupare la un atom de azot sau de carbon. Exemple, dar cu caracter nelimitativ de grupări heterocicloalchil care conţin 4 - 6 membri, aşa după cum sunt utilizate în prezenta dezvăluire, includ: azetadinil, azetadin-1-il, azetadin-2-il, azetadin-3-il, oxetanil, oxetan-2-il, oxetan-3-il, oxetan-4-il, tietanil, tietan-2-il, tietan-3-il, tietan-4-il, pirolidinil, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, pirolidin-4-il, pirolidin-5-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-4-il, tetrahidrofuran-5-il, tetra hidrotienil, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidrotien-4-il, tetrahidrotien-5-il, piperidinil, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperidin-5-il, piperidin-6-il, tetrahidropiranil, tetrahidropiran-2-il, tetra hidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, tetrahidropiran-5-il, tetrahidropiran-6-il, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiopiran-2-il, tetrahidrotiopiran-3-il, tetrahidrotio-4-piperidinil, tetrahidrotio-5-piperidinil, tetrahidrotio-6-piperidinil, piperazinil, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, piperazin-4-il, piperazin-5-il, piperazin-6-il, morfolinil, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiomorfolinil, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il, morfolinil, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, morfolin-5-il, morfolin-6-il, tio morfolinil, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-5-il, tiomorfolin-6-il, oxatianil, oxatian-2-il, oxatian-3-il, oxatian-5-il, oxatian-6-il, ditiianil, ditiian-2-il, di tiian-3-il, ditiian-5-il, ditiian-6-il, dioxolanil, dioxolan-2-il, dioxolan-4-il, dioxolan-5-il, tioxanil, tioxan-2-il, tioxan-3-il, tioxan-4-il, tioxan-5-il, ditiolanil, ditiolan-2-il, ditiolan-4-il, ditiolan-5-il, pirazolidinil, pirazolidin-1-il, pirazolidin-2-il, pirazolidin-3-il, pirazolidin-4-il, pirazolidin-5-il, 2-azabiciclo[4.2.0], octanil, octahidro-1H-ciclopenta[b]piridină şi decahidrochinolină.
Termenul "izomeri", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, se referă la compuşi diferiţi, care au aceiaşi formulă moleculară, dar diferă în ceea ce priveşte aranjarea şi configuraţia atomilor. De asemenea, aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, termenul "un izomer optic" sau "un stereoizomer" se referă la oricare dintre diferitele configuraţii stereoizomerice care pot să existe pentru un anumit compus, definit conform prezentei invenţii, şi include izomeri geometrici. Este evident faptul că un substituent poate să fie ataşat la un centru chiral al unui atom de carbon. Termenul "chiral" se referă la molecule care au proprietatea de non-superpozabilitate pe partenerul lor de imagine în oglindă, în timp ce termenul "achiral" se referă la molecule care sunt superpozabile pe partenerul lor de imagine în oglindă. Prin urmare, prezenta invenţie include enantiomeri, diastereomeri sau racemaţi ai compusului. Compuşii "enantiomeri" sunt o pereche de stereoizomeri, care sunt imagini în oglindă non-superpozabile unul cu celălalt. Un amestec format din 1:1 dintr-o pereche de enantiomeri este un amestec "racemic". Termenul este folosit pentru a desemna un amestec racemic acolo unde este cazul. Compuşii "diastereoizomeri" sunt stereoizomeri care au cel puţin doi atomi asimetrici, dar care nu sunt imagini în oglindă unul cu celălalt. Stereochimia absolută este specificată conform sistemului Cahn-Ingold-Prelog R-S. Atunci când un compus este un enantiomer pur, stereochimia la fiecare atom de carbon chiral poate să fie specificată fie prin simbolul R, fie prin simbolul S. Compuşii supuşi rezoluţiei a căror configuraţie absolută este necunoscută pot să fie desemnaţi (+) sau (-) în funcţie de direcţia (dextro- sau levorotatorie) în care ei rotesc lumina polarizată plană la lungimea de undă a liniei D de sodiu. Anumiţi compuşi, descrişi în prezenta dezvăluire, conţin unul sau mai multe centre sau axe asimetrice şi astfel pot să dea naştere la enantiomeri, diastereomeri şi la alte forme stereoizomerice care pot să fie definite, în termeni de stereochimie absolută, ca (R)- sau (S)-.
Expresia "purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic", aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, include oricare dintre: solvenţi, medii de dispersie, agenţi de acoperire, agenţi activi de suprafaţă, agenţi antioxidanţi, agenţi conservanţi (de exemplu, agenţi antibacterieni, agenţi antifungici), agenţi izotonici, agenţi de întârziere a absorbţiei, săruri, agenţi conservanţi, agenţi stabilizatori pentru medicamente, lianţi, excipienţi, agenţi de dezintegrare, agenţi lubrifianţi, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, coloranţi şi altele asemenea, precum şi combinaţii ale acestora, aşa după cum sunt cunoscute de către specialiştii în domeniu (vezi, de exemplu, Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. a 18-a. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Cu excepţia cazului în care orice purtător convenţional este incompatibil cu ingredientul activ, utilizarea acestuia în compoziţiile terapeutice sau farmaceutice este luată în considerare.
Expresia "o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic" dintr-un compus, definit conform prezentei invenţii se referă la o cantitate din compusul definit conform prezentei invenţii, care va provoca răspunsul biologic sau medical al unui subiect, de exemplu, reducerea sau inhibiţia activităţii unei enzime sau a unei proteine, sau ameliorarea simptomelor, ameliorarea stărilor, încetinirea sau întârzierea progresiei bolii sau prevenţia unei boli, etc. se referă la cantitatea de compus, definit conform prezentei invenţii care, atunci când este administrată unui subiect, este eficientă pentru: (1) atenuarea, inhibiţia, prevenţia şi/sau ameliorarea cel puţin parţială a unei afecţiuni sau a unei afecţiuni sau a unei boli/unor boli mediată/mediate de peptid peptidaza semnal de tip protează 2a(Sppl2a), sau (ii) asociată sau mediată de activitatea Sppl2a sau (iii) caracterizată prin activitate (iii) normală sau anormală a peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a); sau (2) reducerea sau inhibiţia activităţii peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a); sau (3) reducerea sau inhibiţia exprimării peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a). În conformitate cu un alt exemplu de realizare, cu caracter nelimitativ, expresia "o cantitate eficientă terapeutic" se referă la cantitatea de compus, definit conform cu prezenta invenţie care, atunci când aceasta este administrată unei celule, sau unui ţesut, sau unui material biologic non-celular, sau unui mediu, este eficientă pentru a reduce sau pentru a inhiba cel puţin parţial activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a); sau cel puţin reducerea sau inhibiţia parţială a exprimării peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a).
Termenul "subiect" Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire se poate referi la un animal. Animalul poate să fie un mamifer. Un subiect se referă, de asemenea, la primate (de exemplu, oameni, masculi sau femele), vaci, oi, capre, cai, câini, pisici, iepuri, şobolani, şoareci, peşti, păsări şi altele asemenea. În conformitate cu anumite exemple de realizare, subiectul este un primat. În conformitate cu încă alte exemple de realizare, subiectul este un pacient uman.
Termenii "inhibă", "care inhibă" sau "inhibare", Aşa după cum sunt utilizaţi în prezenta dezvăluire, se referă la reducerea sau suprimarea unei anumite stări, a unui anumit simptom sau a unei anumite afecţiuni, sau a unei anumite boli, sau la scăderea semnificativă a activităţii de bază a unei activităţi sau a unui proces biologic.
Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, termenul "tratare", "care tratează" sau "tratament" al oricărei boli sau afecţiuni se referă, în conformitate cu un exemplu de realizare, la ameliorarea bolii sau la ameliorarea afecţiunii (adică, încetinirea sau oprirea sau reducerea progresării bolii sau a cel puţin unuia dintre simptomele clinice ale acesteia). În conformitate cu un alt exemplu de realizare "tratare", "care tratează" sau "tratament" se referă la atenuarea sau ameliorarea a cel puţin unui parametru fizic, inclusiv pe aceia care pot să nu fie perceptibili de către pacient. În conformitate cu un alt exemplu de realizare, "tratare", "care tratare" sau "tratament" se referă la modularea bolii sau a afecţiunii, fie fizic, (de exemplu, stabilizarea unui simptom perceptibil), fiziologic, (de exemplu, stabilizarea unui parametru fizic), sau ambele.
Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, termenul "prevenţie" se referă la întârzierea debutului sau a dezvoltării sau a progresiei bolii sau afecţiunii.
Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, un subiect "necesită" un astfel de tratament dacă un astfel de subiect ar beneficia din punct de vedere biologic, medical sau din punct de vedere al calităţii vieţii de pe urma unui astfel de tratament.
Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, termenul "o", "un", "forma articulată" şi termenii similari utilizaţi în contextul prezentei invenţii (în special în contextul revendicărilor) trebuie interpretaţi că acoperă atât forma de singular, cât şi forma de plural, dacă nu este indicat altfel în prezenta dezvăluire sau clar contrazis de context.
Dacă nu se specifică altfel, termenii "compus al prezentei invenţii", "compuşii ai prezentei invenţii", "compusul definit conform prezentei invenţii" sau "compuşii definiţi conform prezentei invenţii" se referă la un compus sau la compuşii caracterizaţi prin Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (IV) şi prin sub-formulele acestora (cum ar fi Formula (IIA), Formula (IIB), Formula (IIC) şi Formula (III), Formula (III), Formula (III), Formula (III) şi Formula (III) Formula (IIID)) şi compuşii exemplificaţi şi sărurile acestora, precum şi toţi stereoizomerii (care includ diastereoizomerii şi enantiomerii) acestora.
Diversele exemple de realizare enumerate ale prezentei invenţii sunt descrise în prezenta dezvăluire. Este evident faptul că caracteristicile specificate în fiecare exemplu de realizare pot să fie combinate cu alte caracteristici specificate pentru a furniza alte exemple de realizare ale prezentei invenţii.
Compuşii, definiţi conform prezentei invenţii
Prezenta invenţie furnizează compuşi caracterizaţi prin Formula (I), sau o sare a lor acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestora,
în care:
Y este CH2 sau C=O;
R1 este H, C1-C6alchil sau halogen;
R2 este H sau halogen;
R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi;
R4 este H, C1-C6alchil sau C1-C6alchil-fenil;
R10 este -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 sau un inel heteroaril biciclic care conţine de la 7 până la 12 membri având de la 2 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril biciclic este nesubstituit sau heteroarilul biciclic este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi R6;
R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituit sau heteroarilul care conţine 5 membri este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre:
i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil care conţine 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)OC1-C6alchil sau -C(=O)OC1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: C1-C6alchil, halogeni, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogeni, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi;
fiecare substituent R6 este selectat independent dintre: C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano şi halogeni;
R11 este H, C1-C6alchil sau halogen;
sau
R1 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, pot să formeze un inel carbociclic cu 3 până la 6 membri.
Sunt descrise în prezenta dezvăluire diverse exemple de realizare ale compuşilor conform prezentei invenţii. Este evident faptul că caracteristicile specificate în fiecare exemplu de realizare pot să fie combinate cu alte caracteristici specificate pentru a furniza alte exemple de realizare. Următoarele exemple de realizare enumerate sunt reprezentative pentru compuşii caracterizaţi prin Formula (I) definiţi conform prezentei invenţii.
Exemplu de realizare 1. Un compus caracterizat prin Formula (I), sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia,
în care:
Y este CH2 sau C=O;
R1 este H, C1-C6alchil sau halogen;
R2 este H sau halogen;
R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi;
R4 este H, C1-C6alchil sau C1-C6alchil-fenil;
R10 este -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 sau o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril biciclic este nesubstituit sau heteroarilul biciclic este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi R6;
R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituit sau heteroarilul care conţine 5 membri este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre:
i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C1-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C1-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi;
viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil;
ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)OC1-C6 alchil sau -C(=O)OC1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C1-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C1-C6cicloalchil, C1-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi;
fiecare substituent R6 este selectat independent din C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano şi halogen;
R11 este H, C1-C6alchil sau halogen;
sau
R1 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, pot să formeze un inel carbociclic cu 3 până la 6 membri.
Exemplu de realizare 2. Compusul prezentat în Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R10 este -NHC(=O)Rs.
Exemplul de realizare 3. Compusul din Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R10 este -C(=O)NHR5.
Exemplul de realizare 4. Compusul din Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R10 este o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri inel, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril biciclic este nesubstituit sau heteroarilul biciclic este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi R6.
Exemplul de realizare 5. Compusul din Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R10 este
în care substituentul R6 este H, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano sau halogen.
Exemplul de realizare 6. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 4 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R4 este H.
Exemplul de realizare 7. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 4 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R4 este o grupare C1-C6alchil.
Exemplul de realizare 8. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 4, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R4 este o grupare C1-C6alchil-fenil.
Exemplul de realizare 9. Compusul din Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (II)
Exemplul de realizare 10. Compusul din Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (III)
Exemplul de realizare 11. Compusul din Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IV):
Exemplul de realizare 12. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R1 este H.
Exemplul de realizare 13. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R1 este o grupare C1-C6alchil.
Exemplul de realizare 14. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R1 este halogen.
Exemplul de realizare 15. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R11 este H.
Exemplul de realizare 16. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R11 este o grupare C1-C6alchil.
Exemplul de realizare 17. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R11 este halogen.
Exemplul de realizare 18. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituenţii R41 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, formează un inel carbociclic care conţine 3 până la 6 membri.
Exemplul de realizare 19. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 11 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituenţii R41 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi formează un inel ciclopropil.
Exemplul de realizare 20. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 19 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R2 este H.
Exemplul de realizare 21. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 19 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R2 este halogen.
Exemplul de realizare 22. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 19 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R2 este F.
Exemplul de realizare 23. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 9, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIA):
Exemplul de realizare 24. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 9, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIB):
Exemplul de realizare 25. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 9, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIC):
Exemplul de realizare 26. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 9, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (110):
Exemplul de realizare 27. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 9, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin: Formula (IIA), Formula (IIB), Formula (IIC) sau Formula (IID):
Exemplul de realizare 28. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 10, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIIA):
Exemplul de realizare 29. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 10, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIIB):
Exemplul de realizare 30. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 10, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIIC):
Exemplul de realizare 31. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 10, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIID):
Exemplul de realizare 32. Compusul din Exemplul de realizare 1 sau din Exemplul de realizare 10, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin: Formula (IIIA), Formula (IIIB), Formula (IIIC) sau Formula (IIID):
Exemplul de realizare 33. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este H.
Exemplul de realizare 34. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare C1-C6alchil.
Exemplul de realizare 35. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare: metil, etil, propil sau izo-propil.
Exemplul de realizare 36. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare C1-C6haloalchil.
Exemplul de realizare 37. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este gruparea CF3.
Exemplul de realizare 38. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare C1-C6alchil-fenil.
Exemplul de realizare 39. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este gruparea -CH2-fenil.
Exemplul de realizare 40. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare C3-C6cicloalchil.
Exemplul de realizare 41. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare ciclopropil sau ciclobutil.
Exemplul de realizare 42. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este o grupare C1-C6alchil substituită cu gruparea C1-C6alcoxi.
Exemplul de realizare 43. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 32 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este gruparea -CH2CH2OCH3.
Exemplul de realizare 44. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 43 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 atomi având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 atomi este nesubstituit.
Exemplul de realizare 45. Compusul conform oricăreia dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 43 sau o sare sau un stereoizomer acceptabil din punct de vedere farmaceutic al acestuia, în care substituentul R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 atomi este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre:
i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu o grupare C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu o grupare C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi o grupare C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi o grupare C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil care conţine 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)O C1-C6alchil sau -C(=O)OC1-C6cicloalchil; şi xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C1-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic care conţine 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil care conţine 4 până la 6 membri, C1-C6cicloalchil, C1-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi.
Exemplul de realizare 46. Compuşii oricăreia dintre Realizările de la 1 la 43 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, în care substituentul R5 este:
în care:
R5a este o grupare C1-C6alchil, C1-C6haloalchil sau halogen;
R5b este -C(O)-NH-C1-C6alchil, -C(O)NH-C1-C6haloalchil, -C(O)NHfenil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi, C1-C6cicloalchil, C1-C6cicloalchenil, heterociclil cu 4 până la 6 atomi, inel heteroarilic cu 5 sau 6 atomi; în care inelul heteroarilic este opţional substituit cu halogen, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi sau C3-C6cicloalchil; şi în care heterociclilul este opţional substituit cu oxo, -C(O)O-C1-C6alchil sau -C(O)O-C3-C6cicloalchil; şi în care -C(O)NHfenil este opţional substituit cu halogen sau C1-C6alchil;
R5c este inel heteroarilic care conţine 5 sau 6 atomi opţional substituit cu halogen, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi sau C3-C6cicloalchil;
şi
R5d este o grupare C1-C6alchil sau C1-C6haloalchil.
Exemplul de realizare 47. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 43 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R5 este:
Exemplul de realizare 48. Compusul descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 43 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R5 este:
Exemplul de realizare 49. Compusul care este descris în Exemplul de realizare 1, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care numitul compus este:
N2,4-dimetil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-((((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă;
2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H, 5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă;
2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H, 5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă;
N2-(2,2-difluoretil)-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pira- zolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-(2,2-difluoretil)-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă;
N2-etil-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N2-(2,2-difluoretil)-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2,4-dimetiltiazol-2,5-dicarboxamidă;
N2-etil-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo [1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N2,4-dimetil-N5-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-etil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă;
N2,4-dimetil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
4-cloro-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă;
N2-etil-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
3-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-5-(trifluormetil)izoxazol-4-carboxamidă;
4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă;
N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
N2-(2,2-difluoretil)-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
4-cloro-N2-izopropil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S.)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă;
N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă;
3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)izoxazol-5-carboxamidă;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-izopropil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă;
4-clor-2-(ciclopent-1-en-1-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-propoxitiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-3-metil-5-(trifluormetil)izoxazol-4-carboxamidă;
2-(izoxazol-5-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)pentil)izoxazol-5-carboxamidă;
4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-4-metilizotiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-etil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamidă;
4-clor-2-(6-(difluormetoxi)piridin-3-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă;
4-cloro-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)-4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-4-metoxi-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă;
4-clor-2-ciclopropil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă;
4-clor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H, 3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
4-clor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
2-ciclopropil-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-3,5-dimetilizoxazol-4-carboxamidă;
4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă;
4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)izoxazol-5-carboxamidă;
2-(metoximetil)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă;
2-etoxi-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă;
4-clor-2-ciclopropil-N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H, 5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)tiazol-5-carboxamidă;
4-cloro-N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)-2-metiltiazol-5-carboxamidă;
1-(difluormetil)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-1H-pirazol-5-carboxamidă;
N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxamidă;
2-benzil-4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă;
2-ciclopropil-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxamidă;
1,3-dimetil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirol-2-carboxamidă;
1-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirazol-5-carboxamidă;
(R)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclobutil-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-((2,2-difluoretil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(2-(izopropilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N4-(3-(izopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3 ,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoretil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(2-fluorobenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropanamido)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succin amidă;
(R)-N4-(3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N4-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(2,3-difluorobenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2, 3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N1-((S)-6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N4-(3-(izopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N4-(3-(((S)-1-fluorpropan-2-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-metilizoxazol-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(5-etilizoxazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclobutil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă;
(R)-N4-(1-etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((3,3,3-trifluoropropil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(3-etilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-clor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-pivalamido-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(3-metilizoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(4-clor-2-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(1-ciclopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(4-clor-2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2, 3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N1-((S)-6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N4-(3-(((S)-1-fluorpropan-2-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă;
(R)-N4-(1-etil-3-(3-metilizoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-(ciclopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-2-ciclopropil-N4-(3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)succinamidă;
(S)-N4-(4-clor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S.)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(S)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)succinamidă;
(S)-N4-(4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo -2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succin amidă;
(R)-N4-(4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10, 11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-((2-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2, 3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă;
(R)-N4-(3-((2,6-dimetilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă
(R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamida;
(R)-2-metil-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamida;
(R)-3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamida;
(R)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(7-(trifluormetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamidă;
(R)-3-(4-clor-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă;
(R)-3-(6-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S.)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă;
(R)-3-(5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă;
(R)-N-((S.)-6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpropanamidă, sau
(R)-2-((5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)pentanamidă.
În funcţie de alegerea materiilor prime şi a procedeelor, compuşii pot să fie prezenţi sub forma unuia dintre posibilii stereoizomeri sau ca amestecuri ale acestora, de exemplu ca izomeri optici puri, sau ca amestecuri de stereoizomeri, cum ar fi racemaţi şi amestecuri de diastereoizomeri, în funcţie de numărul de atomi de carbon asimetrici. Prezenta invenţie este destinată să includă toţi astfel de stereoizomeri posibili, care include: amestecurile racemice, amestecurile diasteriomerice şi formele optic pure. Izomerii (R)- şi (S)- optic activi pot să fie obţinuţi utilizând sintoni chirali sau reactivi chirali sau rezoluţi folosind tehnici convenţionale. Dacă compusul conţine o legătură dublă, substituentul poate avea configuraţia E sau Z. Dacă compusul conţine un cicloalchil disubstituit, substituentul cicloalchilului poate avea o configuraţie cis sau trans. Toate formele tautomere sunt, de asemenea, destinate a fi incluse în prezenta invenţie.
Aşa după cum sunt utilizaţi în prezenta dezvăluire, termenii "sare" sau "săruri" se referă la o sare de adiţie acidă sau de adiţie bazică a unui compus al prezentei invenţii. "Sărurile" includ în special "săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic". Termenii "sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic" sau "săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic", Aşa după cum sunt utilizaţi în prezenta dezvăluire, se referă la o sare sau la săruri care păstrează eficacitatea şi proprietăţile biologice ale compuşilor prezentei invenţii şi care, în mod obişnuit, nu sunt indezirabile biologic sau în alt mod. În multe cazuri, compuşii definiţi conform prezentei invenţii sunt capabili să formeze săruri acide şi/sau bazice datorită prezenţei grupărilor amino şi/sau carboxil sau datorită prezenţei grupărilor similare acestora.
Sărurile de adiţie acidă acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot să fie formate cu acizi anorganici şi acizi organici. Acizii organici sau acizii anorganici utilizaţi pentru a forma săruri de adiţie acidă acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la, acid acetic, acid adipic, acid ascorbic, acid aspartic, acid benzoic, acid benzensulfonic, acid carbonic, acid camfor sulfonic, acid capric, acid cloroteofilinat, acid citric, acid fumitric, acid fumitric, acid fumatric. D-glicero-D-gulo-Heptonicacid, ajutor galactaric, acid galactaric/acid mucic, acid glucetic, acid glucoheptonoic, acid gluconic, acid glucuronic, acid glutamatic, acid glutaric, acid glicolic, acid hipuric, acid bromhidric, acid clorhidric, acid iodhidric, acid labioric, acid labioric, acid labionic, acid labionic, acid labionic acid, acid maleic, acid malonic, acid mandelic, acid mesilic, acid metansulfonic, acid mucic, acid naftoic, acid 1-hidroxi-2-naftoic, acid naftalensulfonic, acid 2-naftalensulfonic, acid nicotinic, acid azotic, acid octadecanoic, acid oleaic, acid palmoilic, acid oleanic, acid pacaloic acid, acid poligalacturonic, acid propionic, acid sebacic, acid stearic, acid succinic, acid sulfosalicilic, acid sulfuric, acid tartric, acid p-toluensulfonic, acid trifluoracetic şi acid trifenilacetic.
Formele de sare ale compuşilor prezentei invenţii pot să fie transformate în compuşi liberi prin tratare cu un agent bazic adecvat.
Sărurile de adiţie acidă acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la, următoarele tipuri de sare: acetat, adipat, ascorbat, aspartat, benzoat, besilat, benzen sulfonat, bicarbonat/carbonat, bisulfat/sulfat, bromură/hidrobromură, sulfonat de camfor, camsilat, caprat, clorură/clorhidrat, cloroteofilinat, citrat, edisilat, etanidisulfonat, fumarate, gluceptat, glucoheptonat, gluconat, glucuronat, glutamat, glutarate, glicolat, hipurat, hidroiodură/iodură, izetionat, lactat, lactobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mşielat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, mucat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, nitrat, octadecanoat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalacturonaţi, propionaţi, sebacaţi, stearaţi, succinaţi, sulfosalicilaţi, sulfaţi, tartraţi, tosilaţi, p-toluen sulfonat, trifluoroacetat, trifenataţi, trifenilacetat şi xinafoat. sub formă de săruri.
Sărurile de adiţie bazică acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot să fie formate cu baze anorganice şi organice. Bazele organice utilizate pentru a forma săruri de adiţie bazică acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la, amine primare, secundare şi terţiare, amine substituite care includ amine substituite care includ amine substituite care apar în mod natural, amine ciclice, răşini bazice schimbătoare de ioni şi altele asemenea. Anumite amine organice includ: izopropilamină, benzatina, colinat, dietanolamină, dietilamină, lizină, meglumină, piperazină şi trometamină. Bazele anorganice utilizate pentru a forma săruri de adiţie de bază acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor din prezenta invenţie includ, dar nu se limitează la hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de amoniu, săruri de amoniu şi metale din coloanele I până la XII din tabelului periodic. Sărurile de bază acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor din prezenta invenţie includ, dar nu se limitează la, săruri de sodiu, potasiu, amoniu, calciu, magneziu, fier, argint, zinc şi cupru; sărurile deosebit de adecvate includ săruri de amoniu, potasiu, sodiu, calciu şi magneziu.
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale prezentei invenţii pot să fie sintetizate dintr-un fragment bazic sau acid, folosind metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot să fie preparate prin reacţia formelor de acid liber ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică a bazei adecvate (cum ar fi: hidroxid de Na, hidroxid Ca, hidroxid Mg sau hidroxid K, carbonat, bicarbonat sau altele asemenea), sau prin reacţia formelor de baze libere ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de acid adecvat. Astfel de reacţii sunt, în mod obişnuit, în apă sau într-un solvent organic sau într-un amestec al celor două medii. În general, utilizarea unor medii neapoase precum eter, acetat de etil, etanol, izopropanol sau acetonitril este de dorit, acolo unde este posibil.
Orice formulă dată în prezenta dezvăluire este, de asemenea, destinată să reprezinte forme nemarcate, precum şi forme marcate izotopic ale compuşilor. Compuşii marcaţi izotopic au structuri descrise prin formulele date în prezenta dezvăluire, cu excepţia faptului că unul sau cu mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă selectat. Izotopii care pot să fie încorporaţi în compuşii definiţi conform prezentei invenţii includ, de exemplu, izotopi ai hidrogenului.
În plus, încorporarea anumitor izotopi, în special a deuteriului (adică, 2H sau D) pot să furnizeze anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, timp de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţe de dozare reduse sau îmbunătăţirea indicelui terapeutic sau a tolerabilităţii. Este evident faptul că deuteriul, în acest context, este considerat ca un substituent al unui compus definit în prezenta invenţie. Concentraţia de deuteriu poate să fie definită de factorul de îmbogăţire izotopică. Termenul "factor de îmbogăţire izotopică", Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, înseamnă raportul dintre abundenţa izotopică şi abundenţa naturală a unui izotop specificat. Dacă un substituent dintr-un compus al prezentei invenţii este desemnat ca fiind deuteriu, un astfel de compus are un factor de îmbogăţire izotopică pentru fiecare atom de deuteriu desemnat de cel puţin 3500 (52,5% încorporare de deuteriu la fiecare atom de deuteriu desemnat), cel puţin 4000 (60% încorporare de deuteriu), cel puţin 4500 (67,5% încorporare de deuteriu), cel puţin 5000 (75% încorporare de deuteriu), cel puţin 5500 (82,5% încorporare de deuteriu), cel puţin 6000 (90 % încorporare de deuteriu), cel puţin 6333,3 (95 % încorporare de deuteriu), cel puţin 6466,7 (97 % încorporare de deuteriu), cel puţin 6600 (99 % încorporare de deuteriu) sau cel puţin 6633,3 (99,5 % încorporare de deuteriu).
Alte exemple de izotopi care pot să fie încorporaţi în compuşii, definiţi în prezenta invenţie includ izotopi de: hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor şi clor, cum ar fi 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I respectiv. În consecinţă, este evident faptul că prezenta invenţie include compuşi care încorporează unul sau cu mai mulţi dintre oricare dintre izotopii menţionaţi mai sus, care includ, de exemplu, izotopi radioactivi, cum ar fi 3H şi 14C, sau aceia în care sunt prezenţi izotopi non-radioactivi, cum ar fi 2H şi 13C sunt prezente. Astfel de compuşi marcaţi izotopic sunt utili în studiile metabolice (cu 14C), studii cinetice ale reacţiilor (cu, de exemplu 2H sau 3H), tehnici de detectare sau imagistică, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizată cu emisia unui singur foton (SPECT), care include teste de distribuţie a medicamentelor sau a substraturilor în ţesuturi sau în tratamentul radioactiv al pacienţilor. În special, un compus marcat cu 18F poate să fie deosebit de util pentru studiile PET sau SPECT. Compuşii marcaţi izotopic ai prezentei invenţii pot să fie obţinuţi, în general, prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoage acelora descrise în exemplele şi preparatele însoţitoare utilizând reactivi marcaţi izotopic adecvaţi în locul reactivului nemarcat utilizat anterior).
Cu titlu de exemplu, compuşii definiţi conform prezentei invenţii pot să existe într-o formă deuterată, Aşa după cum se arată mai jos:
Solvaţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic în conformitate cu prezenta invenţie îi includ pe aceia în care solventul de cristalizare poate să fie substituit izotopic, de exemplu, D2O, d6-acetonă, d6-DMSO.
Compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, care conţin grupări capabile să acţioneze ca donori şi/sau acceptori pentru legăturile de hidrogen, pot să fie capabili să formeze co-cristale cu formatori de co-cristale adecvaţi. Aceste co-cristale pot să fie preparate din compuşii definiţi în prezenta invenţie folosind procedee cunoscute de formare a co-cristalelor. Astfel de proceduri includ: măcinarea, încălzirea, co-sublimarea, topirea împreună sau aducerea în contact în soluţie a compuşilor, definiţi conform prezentei invenţii, cu formatorul de co-cristalizare în condiţii de cristalizare şi izolarea co-cristalelor astfel formate. Formatorii de co-cristale adecvaţi îi includ pe aceia care sunt descrişi în publicaţia cererii de brevet de invenţie internaţională WO 2004/078163. Prin urmare, prezenta invenţie furnizează, în plus, co-cristale care cuprind un compus, definit conform prezentei invenţii. Mai mult, compuşii definiţi în prezenta invenţie, care includ sărurile lor, pot să fie obţinuţi şi sub forma hidraţilor lor sau pot să includă alţi solvenţi utilizaţi pentru cristalizarea lor. Compuşii definiţi în prezenta invenţie pot să formeze, în mod inerent, sau prin concepţie solvaţi cu solvenţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic (care include apă); prin urmare, se preconizează ca prezenta invenţie să cuprindă atât forme solvatate, cât şi nesolvatate. Termenul "solvat" se referă la un complex molecular al unui compus, definit conform prezentei invenţii (care include sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic) cu una sau cu mai multe molecule de solvent. Astfel de molecule de solvent sunt acelea care sunt utilizate, în mod obişnuit, în domeniul farmaceutic, despre care se cunoaşte faptul că sunt inofensive pentru primitor, de exemplu, apă, etanol şi altele asemenea. Termenul "hidrat" se referă la complexul în care molecula de solvent este molecula de apă. Compuşii definiţi în prezenta invenţie, care includ sărurile, hidraţii şi solvaţii acestora, pot să formeze, în mod inerent, sau prin concepţia de forme polimorfe.
Orice atom asimetric (de exemplu, atom de carbon sau alţi atomi asemenea) al compusului/compuşilor din prezenta invenţie poate să fie prezent în racemic sau îmbogăţit enantiomeric, de exemplu, (R)-, (S)- sau configuraţia (R, S). În conformitate cu anumite exemple de realizare, fiecare atom asimetric are cel puţin 50% exces enantiomeric, cel puţin 60% exces enantiomeric, cel puţin 70% exces enantiomeric, cel puţin 80% exces enantiomeric, cel puţin 90% exces enantiomeric, cel puţin 95% exces enantiomeric sau cel puţin 99 % exces enantiomeric în configuraţia (R) sau (S). Substituenţii la atomii cu legături duble nesaturate pot, dacă este posibil, să fie prezenţi în forma cis- (Z) sau trans- (E).
În consecinţă, Aşa după cum este utilizat în prezenta dezvăluire, un compus, definit conform prezentei invenţii, poate să fie sub forma unuia dintre posibilii stereoizomeri, rotameri, atropizomeri, tautomeri sau amestecuri ale acestora, de exemplu, sub formă de izomeri geometrici (cis sau trans) substanţial puri, diastereomeri, izomeri optici (antipozi), racemate sau amestecuri ale acestora.
Orice amestecuri rezultate de stereoizomeri pot să fie separate în funcţie de diferenţelor fizico-chimice ale constituenţilor, în izomeri geometrici sau optici puri sau substanţial puri, diastereomeri, racemaţi, de exemplu, prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţionată. Oricare dintre racemaţii rezultaţi ai produselor sau intermediarilor finali pot să fie separaţi prin rezoluţie în antipozii optici folosind metode cunoscute, de exemplu, prin separarea sărurilor diastereomerice ale acestora, obţinute cu un acid sau o bază optic activă şi eliberarea compusului acid sau bazic optic activ. În special, o porţiune bazică poate să fie astfel utilizată pentru a separa prin rezoluţie compuşii definiţii în prezenta invenţie în antipozii lor optici, de exemplu, prin cristalizarea fracţionată a unei sări formate cu un acid optic activ, de exemplu, cu acid tartric, cu acid dibenzoil tartric, cu acid diacetil tartric, cu acid di-O, O'-p- toluoil tartric, cu acid mandelic, cu acid malic sau cu acid camfor-10-sulfonic. Produsele racemice pot să fie, de asemenea, separate prin rezoluţie folosind tehnica cromatografiei chirală, de exemplu, cromatografie lichidă de înaltă presiune (HPLC) utilizând un adsorbant chiral.
Procedee pentru fabricarea compuşilor definiţi conform prezentei invenţii
Procedurile generale pentru prepararea compuşilor din prezenta invenţie sunt descrise în prezenta dezvăluire. În reacţiile descrise, grupările funcţionale reactive, de exemplu, grupările: hidroxi, amino, imino sau carboxi, acolo unde acestea sunt dorite în produsul final, pot să fie protejate pentru evitarea participării lor nedorită la reacţii. În acest context, numai o grupare care poate să fie îndepărtată cu uşurinţă, care nu este un component al produsului final, care este dorit special, al compuşilor definiţi conform prezentei invenţii, este desemnată "grupare protectoare", cu excepţia cazului în care contextul indică altfel. Protecţia grupărilor funcţionale prin astfel de grupări protectoare, grupările protectoare în sine şi reacţiile lor de clivare sunt descrise, de exemplu, în lucrări de referinţă, cum ar fi J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London şi New York 1973, in T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, NewYork 1999.
Toate metodele descrise în prezenta dezvăluire pot să fie efectuate în orice ordine adecvată, cu excepţia cazului în care se indică altfel în prezenta invenţie sau în mod clar contrazis de context. Utilizarea oricăror şi a tuturor exemplelor sau a limbajului exemplificativ (de exemplu, "cum ar fi") furnizate în prezenta dezvăluire este destinată doar să clarifice mai bine prezenta invenţie şi nu reprezintă o limitare a domeniului de implementare al prezentei invenţii care este altfel revendicată.
Procedee de sinteză a compuşilor conform prezentei invenţii
Agenţii definiţi conform prezentei invenţii pot să fie obţinuţi printr-o secvenţă de reacţie prezentată în schemele de reacţie ale părţii experimentale (vezi mai jos).
În mod obişnuit, compuşii definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie obţinuţi conform Schemelor 1-4 care sunt furnizate în cele ce urmează. Compuşii definiţi conform prezentei invenţii au fost obţinuţi prin procedeele care sunt descrise în prezenta dezvăluire şi Aşa după cum este ilustrat în exemple. Combinaţia de diferite blocuri de construcţie şi intermediari descrise în prezenta dezvăluire poate să fie aplicată pentru obţinerea compuşilor definiţi conform prezentei invenţii. Exemplele, dar cu caracter nelimitativ, referitoare la schemele de sinteză utilizate pentru a obţine compuşii definiţi conform prezentei invenţii, sunt ilustrate în Schemele 1 până la 4. Îndrumări suplimentare pot să fie găsite în secţiunea de exemple.
Compuşii caracterizaţi prin Formula (II) pot să fie obţinuţi Aşa după cum este subliniat în Schema 1.
O amidă a compusului Int-1 în care β-aminoacizii posedă gruparea N-protejată corespunzător (Int-2) poate să fie obţinută folosind diferiţi reactivi sau condiţii de cuplare (a se vedea, E. Valeur, M. Bradley, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606-631; A. EI-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602). După îndepărtarea grupării protectoare (a se vedea, T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", ediţia a treia, Wiley, New York 1999) cum ar fi gruparea Boc sau gruparea Cbz din amidele formate, intermediarul amină eliberat poate să fie cuplat cu diferite blocuri de construcţie acide (Int-3) pentru a furniza compuşii finali caracterizaţi prin Formula (II).
În mod similar, compuşii caracterizaţi prin Formula (III) pot să fie obţinuţi Aşa după cum este subliniat în Schema 2.
Similar cu prepararea compuşilor caracterizaţi prin Formula (II), compuşii caracterizaţi prin Formula (III) pot să fie obţinuţi prin reacţia de cuplare a amidei între aminele (Int-1), dar în acest caz diferiţi succinaţi monoprotejaţi (Int-4) s-au utilizat ca parteneri acizi. Intermediarii succinaţi chirali (Int-4) pot să fie obţinuţi sub formă de enantiomeră pură folosind diferite metode, care includ hidrogenarea asimetrică a acizilor acrilici substituiţi α folosind catalizatori chirali (de exemplu, P. M. Donate, D. Frederico, R. daSilva, M. G. Constantino, G. Del Ponte, P. S. Bonatto, Tetrahedron:Asymmetry 2003, 14, 3253-3256) sau folosind metoda Evans utilizând un auxiliar chiral al oxazolidinei (a se vedea, D. A. Evans, L. D. Wu, J. J. M. Wiener, J. S. Johnson, D. H. B. Ripin, J. S. Tedrow, J. Org. Chim. 1999, 64, 6411-6417). În mod alternativ, astfel de acizi chirali pot să fie obţinuţi şi prin rezoluţie chirală (a se vedea, J. M. Keith, J. F. Larrow, E. N. Jacobsen, Adv. Sintetizator. Catal. 2001, 343, 5-26) folosind amine sau enzime chirale, prin rezoluţie cinetică dinamică sau prin separare chirală folosind metode de cromatografie chirală preparativă. Intermediarii esteri amidici formaţi sunt apoi supuşi reacţiei de hidroliză a grupării ester şi intermediarii acizi obţinuţi pot să fie cuplaţi cu amine alifatice sau aromatice pentru a furniza produşii finali caracterizaţi prin Formula (III).
Intermediarii amine chirali necesare Int-1 în care Y este CH2 pot să fie obţinuţi Aşa după cum este subliniat în Schema 3.
Miezul triciclic este preparat prin reacţia de ciclizare a compuşilor 2-(2-(halometil)fenil)acetat (preparaţi din compusul izocroman-3-onă corespunzătoare - a se vedea, D. J. Ritchie, H. S. R. McCann, M. C. H. Stşien, R. V. H. Jones, documentul U.S. 6048998, 2000; documentul CAN128:75194) cu pirazolidine (a se vedea, E. E. Boros, F. Bouvier, S. Rşihawa, M. H. Rabinowitz, J. Heterocycl. Chim. 2001, 38, 613-616). Amina primară necesară poate să fie introdusă în astfel de compuşi prin mai multe moduri. Astfel de molecule pot să fie transformate în α-bromo-derivaţi care suferă o reacţie de substituţie nucleofilă cu o azidă, care poate să fie apoi redusă în amină primară (a se vedea, de exemplu, ZHANG, Xuqing; WALL, Mark; SUI, Zhihua WO2015/160772, 2015, A1). O altă posibilitate în ceea ce priveşte introducerea azidei este aceia de a folosi o secvenţă într-o singură etapă utilizând reacţia de azidare a enolatului corespunzător folosind compusul 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azida (a se vedea, C. V. C. Prasad şi colaboratorii, Bioorg. Med. Chim. Lett. 2007, 17, 4006-4011) sau utilizând reacţia de azidare catalizată cu cupru (a se vedea, S.-E. Suh, S.-J. Chen, M. Mşial, I. A. Guzei, C. J. Cramer, S. S. Stahl, J. Am. Chim. Soc. 2020, 142, 11388-11393). În mod alternativ, Aşa după cum se arată în schema 3, amina poate să fie introdusă şi prin formarea unei oxime şi reducerea acesteia (a se vedea, F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382). Amina enantiomerică pură poate să fie obţinută fie prin rezoluţie chirală, fie prin formarea de amestec diastereomer separabil şi clivabil (a se vedea, F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382) sau metoda cromatografiei chirale preparative.
Intermediarul 1 (Int-1) în care Y este C(O) poate să fie preparat conform Schemei 4
Compuşii oxo-triciclii pot să fie obţinuţi în mod analog sintezei compuşilor triciclici care s-au descris în Schema 3 dacă se folosesc compuşi izocroman-1,3-dione în loc de compuşi 2-(2-(halometil)fenil)acetaţi în reacţia de ciclizare cu pirazolidine. În mod alternativ, compusul Int-1 din Schema 3 poate să fie oxidat cu RuO2 (a se vedea A. G. Schultz, T. J. Guzi, E. Larsson, R. Rahm, K. Thakkar, J. M. Bidlack, J. Org. Chim. 1998, 63, 7795-7804) pentru a furniza direct compusul Int-1 în care Y este gruparea C(O). Separarea chirală poate să fie, de asemenea, efectuată Aşa după cum este descris în Schema 3.
Administrare şi Compoziţii Farmaceutice
Pentru utilizările terapeutice ale compuşilor din prezenta invenţie, astfel de compuşi sunt administraţi fie singuri, fie ca parte a unei compoziţii farmaceutice. În consecinţă, în conformitate cu un alt aspect al prezentei invenţii se furnizează o compoziţie farmaceutică, care cuprinde un compus, definit conform prezentei invenţii, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia şi unul sau mai mulţi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic. În conformitate cu un alt exemplu de realizare, compoziţia cuprinde cel puţin doi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi aceia care sunt descrişi în prezenta dezvăluire. Compoziţia farmaceutică poate să fie formulată astfel încât să fie adecvată pentru administrare pe căi speciale cum ar fi: administrarea pe cale orală, administrarea pe cale parenterală (de exemplu, prin injecţie, prin perfuzie, prin administrare transdermică sau topică) şi prin administrare rectală. Administrarea topică se poate referi şi la inhalare sau la aplicare intranazală. În conformitate cu anumite exemple de realizare, compoziţia farmaceutică care cuprinde un compus definit în prezenta invenţie poate să fie formulată pentru administrare pe cale intramusculară, pe cale intravenoasă, pe cale subcutanată, pe cale orală, pe cale pulmonară, pe cale intratecală, pe cale topică sau pe cale intranazală.
Compoziţiile farmaceutice definite în prezenta invenţie pot să fie preparate într-o formă solidă (care include, dar fără limitare, următoarele: capsule, tablete, pilule, granule, pulberi sau supozitoare) sau într-o formă lichidă (care include, dar fără limitare, următoarele: soluţii, suspensii sau emulsii). Tabletele pot să fie: fie acoperite cu film, fie acoperite enteric conform metodelor cunoscute în stadiul tehnicii.
În mod obişnuit, compoziţiile farmaceutice sunt tablete sau capsule gelatinoase care cuprind ingredientul activ împreună cu:
a) diluanţi, de exemplu, lactoză, dextroză, zaharoză, manitol, sorbitol, celuloză şi/sau glicină; b) agenţi lubrifianţi, de exemplu, silice, talc, acid stearic, sarea sa de magneziu sau calciu şi/sau polietilenglicol; si pentru tablete c) agenţi lianţi, de exemplu, silicat de magneziu aluminiu, etapată de amidon, gelatină, tragacant, metilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu şi/sau polivinilpirolidonă; dacă se doreşte d) agenţi de dezintegrare, de exemplu, amidon, agar, acid alginic sau sarea sa de sodiu, sau amestecuri efervescente; şi/sau e) agenţi absorbanţi, coloranţi, arome şi edulcoranţi.
Compoziţiile adecvate pentru administrare pe cale orală includ un compus, definit în prezenta invenţie, sub formă de tablete, de tablete, de suspensii apoase sau uleioase, de pulberi sau de granule dispersabile, de emulsie, de capsule dure sau moi sau de siropuri sau de elixiruri. Compoziţiile destinate utilizării pe cale orală sunt preparate conform oricărei metode cunoscute în stadiul tehnicii pentru fabricarea compoziţiilor farmaceutice şi astfel de compoziţii pot să conţină unul sau mai mulţi agenţi selectaţi din grupul care constă din: agenţi edulcoranţi, agenţi de aromatizare, agenţi de colorare şi agenţi de conservare, pentru a furniza preparate farmaceutice cu aspect atrăgător şi gustoase. Tabletele pot să conţină ingredientul activ în amestec cu purtători/excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic netoxici, care sunt adecvaţi pentru fabricarea tabletelor. Aceşti purtători/excipienţi sunt, de exemplu, diluanţi inerţi, cum ar fi carbonat de calciu, carbonat de sodiu, lactoză, fosfat de calciu sau fosfat de sodiu; agenţi de granulare şi agenţi de dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb sau acid alginic; agenţi de legare, de exemplu, amidon, gelatină sau accacia; şi agenţi de lubrifiere, de exemplu stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Tabletele sunt neacoperite sau acoperite folosind tehnici cunoscute pentru a întârzia dezintegrarea şi absorbţia în tractul gastrointestinal şi, prin urmare, asigură o acţiune susţinută pe o perioadă mai lungă. De exemplu, poate să fie folosit un material cu întârziere în timp, cum ar fi monostearat de gliceril sau distearat de gliceril. Formulările destinate pentru uz oral pot să fie prezentate sub formă de capsule gelatinoase tari în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant solid inert, de exemplu, cu carbonat de calciu, cu fosfat de calciu sau cu caolin, sau sub formă de capsule gelatinoase moi în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau cu un mediu uleios, de exemplu, cu ulei de arahide, cu parafină lichidă sau cu ulei de măsline.
Compoziţiile parenterale (de exemplu, formularea intravenoasă (IV)) sunt soluţii sau suspensii izotonice apoase. Compoziţiile parenterale pot să fie sterilizate şi/sau conţin adjuvanţi, cum ar fi agenţi de conservare, agenţi de stabilizare, agenţi de umectare sau agenţi de emulsionare, agenţi de promotori de soluţie, săruri pentru reglarea presiunii osmotice şi/sau tampoane. În plus, pot să conţină şi alte substanţe valoroase din punct de vedere terapeutic. Compoziţiile sunt, în general, preparate conform metodelor convenţionale de amestecare, de granulare sau, respectiv, de acoperire şi conţin aproximativ de la temperatura de 0,1 până la 75%, sau conţin aproximativ de la 1 până la 50%, din ingredientul activ.
Compusul definit conform prezentei invenţii sau compoziţia farmaceutică a acestuia destinată pentru utilizare în cazul unui subiect (de exemplu, un pacient uman) este, în mod obişnuit, administrat pe cale orală sau parenterală la o doză terapeutică mai mică sau egală cu aproximativ 100 mg/kg. Atunci când este administrată intravenos prin perfuzie, doza poate să depindă de viteza de perfuzie la care este administrată o formulare IV. În general, doza eficientă terapeutic a unui compus, a unei compoziţii farmaceutică sau a combinaţiile acestora, depinde de caracteristicile subiectului, şi anume: greutatea corporală, vârsta şi starea individuală, afecţiunea sau boala sau severitatea acesteia care urmează să fie tratată.
Proprietăţile de dozare menţionate mai sus sunt demonstrate folosind teste in vitro şi in vivo în mod avantajos pe mamifere, de exemplu, pe: şoareci, şobolani, câini, maimuţe sau pe organe izolate, pe ţesuturi izolate şi pe preparate izolate. Compuşii definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie aplicaţi in vitro sub formă de soluţii, de exemplu, sub formă de soluţii apoase şi in vivo pot să fie aplicaţi fie enteral, parenteral, în mod avantajos intravenos, de exemplu, sub formă de suspensie sau sub formă de soluţie apoasă.
Anumite aspecte şi exemple ale compoziţiilor farmaceutice, definite în prezenta invenţie, sunt furnizate în următoarea listă de exemple de realizare enumerate. Este evident faptul că caracteristicile specificate în fiecare exemplu de realizare pot să fie combinate cu alte caracteristici specificate pentru a furniza alte exemple de realizare ale prezentei invenţii.
Exemplul de realizare 50. Se referă la o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus caracterizat prin Formula (I) sau oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau o sare sau un stereoizomer acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia şi unul sau mai mulţi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 51. Se referă la o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus care este descris în Exemplul de realizare 49, sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, şi unul sau mai mulţi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 52. Se referă la o compoziţia farmaceutică care este descrisă în Exemplul de realizare 50 sau în Exemplul de realizare 51 care cuprinde unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
Farmacologie şi utilitate
Compuşii definiţi conform prezentei invenţii, sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, prezintă proprietăţi farmacologice valoroase, de exemplu, inhibiţia nivelurilor celulare de peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a), Aşa după cum este indicat de testele in vitro furnizate în prezenta dezvăluire şi, prin urmare, sunt indicate pentru terapie sau pentru utilizare ca substanţe chimice de cercetare, de exemplu, drept compuşi instrumentali destinaţi pentru investigarea unei ipoteze biologice.
în consecinţă, compuşii definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie, în general, utili în tratamentul unei stări patologice care implică, de exemplu, celule care exprimă un nivel ridicat de CD74 şi/sau de celule care sunt implicate în prezentarea antigenului dependent de clasa II. În plus, compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie utili în tratamentul bolilor şi/sau al afecţiunilor autoimune. În special, compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie utili în tratamentul şi/sau prevenţia pemfigusului vulgar, pemfigusului foliaceu, bolii Sjoegren, lupusului eritematos sistemic (LES), artritei reumatoide (RA), miasteniei gravis, tiroiditei Hashimoto, purpurei trombocitopenică, miocarditei, dermatitei atopică, sindromul Goodetapature, sclerozei multiplă (SM) sau diabetului de tip I.
Mai mult, compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie utili în prevenţia respingerii în procedurile clinice/chirurgicale de transplant de organe solide, ţesuturi sau populaţii de celule, cum ar fi celulele stem. Mai mult, compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, ar putea să fie utili în tratamentul şi/sau prevenţia atât a bolii grefă contra gazdă (GvHD) acută cât şi cronică asociată cu transplantul de organe solide, ţesuturi sau populaţii de celule. Compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie utilizaţi, în continuare, în scop profilactic, de exemplu, ca terapie de inducţie, pentru a pregăti gazda înainte de transplantul de organe solide, ţesuturi sau populaţii de celule; sau compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie, în plus, utilizaţi în scop terapeutic după transplantul de organe solide, ţesuturi sau populaţii de celule. Exemplele, dar cu caracter nelimitativ, de transplanturi se referă la: transplantul de rinichi, transplantul de inimă (acut sau cronic) şi transplantul de măduvă osoasă. Mai mult, compuşii prezentei invenţii pot să fie utili în tratamentul unui donor înainte de donarea de organe, ţesuturi sau celule.
În plus, compuşii conform prezentei invenţii pot să fie utili în tratamentul limfoamelor, în special, în tratamentul limfoamelor care decurg din celulele B modificate, care exprimă niveluri ridicate de CD74, cum ar fi limfomul non-Hodgkin (NHL), limfomul Burkitt (BL) şi mielomul multiplu (MM).
Anumite aspecte şi exemple de utilizare a compuşilor prezentei invenţii şi compoziţiilor farmaceutice, definite în prezenta invenţie, sunt furnizate în următoarea listă de Exemple de realizare enumerate. Este evident faptul şi anume caracteristicile specificate în fiecare Exemplu de realizare pot să fie combinate cu alte caracteristici specificate pentru a furniza alte Exemple de realizare a prezentei invenţii. Metodele de tratament descrise în Exemple de realizare care urmează trebuie să fie înţelese ca fiind compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, destinaţi pentru utilizare în aceste metode de tratament. Mai mult, boala sau afecţiunea care urmează să fie tratată trebuie să fie înţeleasă ca fiind limitată la bolile şi afecţiunile enumerate în revendicările anexate.
Exemplul de realizare 53. Se referă la o metodă de tratament a unei boli sau al unei afecţiuni asociate cu activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a), în care metoda cuprinde administrarea unui subiect, care necesită un astfel de tratament, a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 54. Se referă la o metodă de tratament a unei boli sau al unei afecţiuni asociate cu activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a), în care metoda cuprinde administrarea unui subiect, care necesită un astfel de tratament, a unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 la 49 sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 55. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, la fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul unei boli sau al unei afecţiuni asociate cu activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a).
Exemplul de realizare 56. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul unei boli sau al unei afecţiuni asociate cu activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a).
Exemplul de realizare 57. Se referă la un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, destinat pentru utilizare în tratamentul unei boli sau al unei afecţiuni asociate cu activitatea peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a).
Exemplul de realizare 58. Se referă la o metodă de tratament a unei boli autoimună la un subiect, care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau din sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 59. Se referă la o metodă de tratament a unei boli autoimună la un subiect, care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 60. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul unei boli autoimună.
Exemplul de realizare 61. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul unei boli autoimună.
Exemplul de realizare 62. Se referă la un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, destinat pentru utilizare în tratamentul unei boli autoimună.
Exemplul de realizare 63. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare 53, 54, 58 sau 59, care dezvăluie utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 55, 56, 60 sau 61, sau a compusului destinat pentru utilizarea descrisă în Exemplele de realizare 57 sau 62, în care boala autoimună este: loala Sjoegren, lupusul eritematos sistemic (LES), poliartrita reumatoidă (PR), lupusul nefritic, scleroza sistemică, scleroza multiplă (SM), hepatită autoimună, uveita, pemfigusul vulgar, pemfigusul foliaceus, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto, purpura trombocitopenică, miocardita, dermatita atopică, sindromul Goodetapature sau diabetul de tip I.
Exemplul de realizare 64. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare 53, 54, 58 sau 59, care dezvăluie utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 55, 56, 60 sau 61, sau a compusului destinat destinat pentru utilizarea descrisă în Exemplele de realizare 57 sau 62, în care boala autoimună este scleroza multiplă (MS), boala Sjoegren, artrita reumatoidă sistemică, nefrita lupică sau scleroză sistemică.
Exemplul de realizare 65. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare 53, 54, 58 sau 59, care dezvăluie utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 55, 56, 60 sau 61 sau a compusului destinat destinat pentru utilizarea descrisă în Exemplele de realizare 57 sau 62, în care boala autoimună este scleroza multiplă (MS).
Exemplul de realizare 66. Se referă la o metodă de tratament a unei boli asociate cu exprimarea unor niveluri ridicate de CD74 în celulele B la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau din sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 67. Se referă la o metodă de tratament a unei boli asociate cu exprimarea unor niveluri ridicate de CD74 în celulele B la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49 sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 68. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul unei boli asociate cu exprimarea unor niveluri ridicate de CD74 în celulele B la un subiect.
Exemplul de realizare 69. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul unei boli asociate cu exprimarea unor niveluri ridicate de CD74 în celulele B la un subiect.
Exemplul de realizare 70. Se referă la un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, destinate pentru utilizare în tratamentul unei boli asociate cu exprimarea unor niveluri ridicate de CD74 în celulele B la un subiect.
Exemplul de realizare 71. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare 66 sau 67, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 68 sau 69, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 70, în care limfomul cu celule B este: limfomul non-Hodgkin (NHL), limfomul Burkitt (BL) şi mielomul multiplu (MM).
Exemplul de realizare 72. Se referă la o metodă de tratament a unui limfom cu celule B la un subiect, care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau din sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 73. Se referă la o metodă de tratament a unui limfom cu celule B, la un subiect care necesită un astfel de tratament, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49 sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemplul de realizare 74. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul limfomului cu celule B.
Exemplul de realizare 75. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în tratamentul limfomului cu celule B.
Exemplul de realizare 76. Se referă la un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, destinat pentru utilizare în tratamentul limfomului cu celule B.
Exemplul de realizare 77. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare 72 sau 73, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 74 sau 75 sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 76, în care limfomul cu celule B: este limfomul non-Hodgkin (NHL), limfomul Burkitt (BL) şi mielomul multiplu (MM).
Exemplul de realizare 78. Se referă la o metodă pentru tratamentul bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect după transplant, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau din sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, transplantul unui ţesut sau transplantul unei populaţii celulare.
Exemplul de realizare 79. Se referă la O metodă pentru tratarea bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect după transplant, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau a sărurilor acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, transplantul unui ţesut sau transplantul unei populaţii celulare.
Exemplul de realizare 80. Se referă la o metodă pentru prevenţia bolii grefă contra gazdă (GvHD) la un subiect după transplant, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect înainte de transplant a unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau din sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, transplantul unui ţesut sau transplantul unei populaţii de celule solide.
Exemplul de realizare 81. Se referă la o metodă pentru prevenţia bolii grefă contra gazdă (GvHD) la un subiect după transplant, în care metoda cuprinde administrarea la un subiect înainte de transplant a unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, sau din sărurile acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, transplantul unui ţesut sau transplantul unei populaţii celulare.
Întruchiparea 82. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 la 49, pentru tratamentul bolii grefă versus gazdă (GvHD) la un subiect după transplant, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, transplantul unui ţesut sau transplantul unei populaţii celulare.
Exemplul de realizare 83. Se referă la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul bolii grefă versus gazdă (GvHD), la un subiect după transplant, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, transplantul unui ţesut sau transplantul unei populaţii celulare.
Exemplul de realizare 84. Se referă la un compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare de la 1 până la 49, destinat pentru utilizarea în tratamentul bolii grefă contra gazdă (GvHD) la un subiect după transplant, în care transplantul se referă la: transplantul unui organ solid, al unui ţesut sau al unei populaţii de celule.
Exemplul de realizare 85. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 82 sau 83, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 84, în care transplantul se referă la transplantul unui organ solid.
Exemplul de realizare 86. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 82 sau 83, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 84, în care transplantul este transplant de măduvă osoasă.
Exemplul de realizare 87. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplul de realizare 82 sau în Exemplul de realizare 83, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 84, în care transplantul este transplant de celule stem.
Exemplul de realizare 88. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplul de realizare 82 sau în Exemplul de realizare 83, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 84, în care transplantul este transplant de celule stem hematopoietice.
Exemplul de realizare 89. Se referă la metoda, car este descrisă în oricare nă dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplul de realizare 82 sau în Exemplul de realizare 83, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplul de realizare 84, în care transplantul se referă la transplantul unui ţesut.
Exemplul de realizare 90. Se referă la Metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81 sau de la 85 până la 89, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 82, 83 sau de la 85 până la 89 sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplele de realizare de la 84 până la 89, în care boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală acută de grefă versus gazdă.
Exemplul de realizare 91. Se referă la metoda, care este descrisă în oricare dintre Exemplele de realizare de la 78 până la 81 sau de la 85 până la 89, la utilizarea unui compus, care este descris în oricare dintre Exemplele de realizare 82, 83 sau de la 85 până la 89, sau la compusul destinat pentru utilizare care este descris în Exemplele de realizare de la 84 până la 89, în care boala grefă versus gazdă (GvHD) este o boală cronică grefă versus gazdă.
Terapia combinată
În anumite cazuri, poate să fie avantajos să se administreze un compus, definit conform prezentei invenţii, în combinaţie cu unul sau cu mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Un agent terapeutic este, de exemplu, un compus chimic, o peptidă, un anticorp, un fragment de anticorp sau un acid nucleic, care este activ terapeutic sau care îmbunătăţeşte activitatea terapeutică atunci când este administrat unui pacient în combinaţie cu un compus definit în prezenta invenţie.
Compuşii, definiţi conform prezentei invenţii pot să fie administraţi ca unic ingredient activ sau împreună cu alte medicamente utile împotriva bolilor neoplazice, a afecţiunilor inflamatorii, în regimuri de imunomodulare sau în terapia de inducţie pentru a preveni boala GvHD şi respingerea transplantului. De exemplu, compuşii, definiţi conform prezentei invenţii, pot să fie utilizaţi în combinaţie, de exemplu, cu ciclosporine, rapamicine sau ascomicine, sau cu analogii sau derivaţii lor imunosupresori, de exemplu, ciclosporină A, ciclosporină G, Isa tx247, FK-506, sirolimus sau everolimus; cu corticosteroizi de exemplu, prednison; ciclofosfamidă; azatiopren; metotrexat; săruri de aur; sulfasalazină, antimalarice; leflunomidă; mizoribină; acid micofenolic; micofenolat de mofetil; 15-deoxispergualină; cu un agonist al receptorului S1P, de exemplu cu FTY720 sau cu un analog al acestuia; cu anticorpi monoclonali imunosupresori, de exemplu, cu anticorpi monoclonali la receptorii leucocitari, de exemplu, MHC sau alţi compuşi imunomodulatori, de exemplu, cu CTLA4Ig.
Un compus caracterizat prin Formula I poate să fie, de asemenea, utilizat în combinaţie cu alţi agenţi antiproliferativi. Astfel de agenţi antiproliferativi includ, dar nu se limitează la: inhibitori de aromatază, antiestrogeni, inhibitori de topoizomerază I, inhibitori de topoizomerază II, agenţi activi pentru microtubuli, agenţi de alchilare, inhibitori ai histon deacetilazei, inhibitori ai farnesil transferazei, inhibitori de COX-2, inhibitori de MMP, inhibitori de mTOR, inhibitori de mTOR, antineoplazici, compuşi antimetabolizatori ai proteinei, compuşii antimetaboliţi antineoplazici, compuşii de platină, compuşi care reduc activitatea proteinkinazei şi alţi compuşi antiangiogenici, agonişti ai gonadorelinei, antişirogeni, bengamide, bifosfonaţi, anticorpi antiproliferativi şi temozolomidă (TEMODAL).
EXEMPLE
Compuşii definiţi conform prezentei invenţii pot să fie obţinuţi SO după cum se prezintă în următoarele exemple. Exemplele care urmează sunt destinate să ilustreze prezenta invenţie şi nu trebuie considerate ca fiind limitări ale acesteia. Temperaturile sunt date în grade Celsius. Dacă nu este menţionat altfel, toate evaporările sunt efectuate sub presiune redusă, în mod obişnuit, între aproximativ 15 mm Hg şi 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Structura produselor finite, a compuşilor intermediari şi a materiilor prime este confirmată prin metode analitice, de exemplu, microanaliză şi caracteristici spectroscopice, de exemplu, MS, IR, RMN. Abrevierile utilizate sunt cele convenţionale în stadiul tehnicii.
Toate materiile prime, blocurile de construcţie, reactivii, acizii, bazele, agenţii de deshidratare, solvenţii şi catalizatorii utilizaţi pentru sinteza compuşilor prezentei invenţii sunt fie disponibili comercial, fie pot să fie produşi prin metode de sinteză organică cunoscute unui specialist în domeniu sau pot să fie produşi prin metode de sinteză organică Aşa după cum este descris în prezenta dezvăluire.
Pentru scopuri ilustrative, schemele generale de reacţie descrise în prezenta dezvăluire furnizează căi potenţiale pentru sintetizarea compuşilor prezentei invenţii precum şi a compuşilor intermediari cheie. Pentru o descriere mai detaliată privind etapelor individuale de reacţie, a se consulta secţiunea Exemple de mai jos. Deşi, materiile prime şi reactivii specifici sunt descrişi în scheme şi discutaţi în cele ce urmează, alte materii prime şi reactivi pot să fie înlocuiţi cu uşurinţă pentru a furniza o varietate de derivaţi şi/sau condiţii de reacţie. În plus, mulţi dintre compuşii sintetizaţi pot să fie modificaţi în continuare, folosind metodele descrise în cele ce urmează, în lumina acestei dezvăluiri utilizând procedee din chimia convenţională bine cunoscută specialiştilor în stadiul tehnicii.
Abrevieri:
CAN acetonitril Abs absolut AcOH acid acetic aq. apos br. S singlet larg Boc2O bicarbonat de di-terţ-butil BuLi n-Butil litiu
CaCO3\tab\tabcarbonat de calciu
Cs2CO3\tab\tabcarbonat de cesiu
CO monoxid de carbon COMU (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolinocarbeniu hexafluorofosfat CuBr \tab\tabbromură de cupru (I). CuCl clorură de cupru (I). D dublet DAST (dietilamino)trifluorura de sulf DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-enă DCM diclormetan De exces diastereomeric DIPEA N, N-diizopropiletilamină DMA dimetilacetamidă DMAP 4-(dimetilamino)piridină DME dimetoxietan DMF dimetilformamidă DMSO dimetilsulfoxid DPPA bifenil fosforazidat EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă Ee exces enantiomeric Et3N trietilamina Et2O dietileter EtOAc acetat de etil EtOH etanol Flux debit H ore Hex hexan, amestec format din izomeri HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametiluroniumhexa fluoro fosfonat HBTU tetrafluoroborat de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronium HCI \tabacid clorhidric HPLC Cromatografie lichidă de înaltă performanţă HV Vid înalt IPA alcool izopropilic i izopropanol KHMDS hexametildisilazan de potasiu
KHSO4\tab\tabhidrogensulfat de potasiu
L litru(i) LCMS Cromatografie lichidă/spectrometrie de masă LDA diizopropilamină de litiu
LiAlH4\tab\tab\tabhidrură de litiu aluminiu
LiHMDS hexametildisilazan de litiu LiOH hidroxid de litiu M molar (mol/L) Me metil Mel iodură de metil MeOH metanol
MnO2\tab\tab\tabdioxid de mangan
MsCl clorură de mesil Min minut/minute mL mililitru mm milimetru MHz megaHertz MS Spectrometrie de masă MTBE metil terţ-butil eter µm micrometru
NaBH4\tab\tabborohidrură de sodiu
NaBH3CN cianoborohidrură de sodiu NaCl clorura de sodiu NaH hidrură de sodiu
NaHCO3\tab\tabbicarbonat de sodiu
NaHMDS hexametildisilazan de sodiu NaI iodură de sodiu NaOAc acetat de sodiu NaOH hidroxid de sodiu
Na2SO3\tab\tabsulfit de sodiu
Na2SO4\tab\tabsulfat de sodiu
BNS N-bromsuccinimidă
NH3\tab\tab\tabamoniac
NH4Cl clorură de amoniu Ni Nichel NMM 4-metilmorfolină RMN Rezonanţa Magnetică Nucleară o/n peste noapte Pd/C paladiu pe cărbune
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2\tabcomplex de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendiclor paladiu (II) diclormetan
PhMe toluen Prep Preparativ PyBOP (benzotriazol-1-iloxi)-tripirolidinofosfoniu-hexafluorofosfat q Cvartet rt temperatura camerei
tR\tab\tab\tab\tabtimp de retenţie
s singlet sat. saturat/e
scCO2\tab\tab\tab\tabdioxid de carbon super critic
SEM-Cl Clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil SFC Cromatografia fluidelor supercritice t triplet T3P Anhidrida 1-propanfosfonică TEA trietilamina TFA acid trifluoracetic THF tetrahidrofuran TLC Cromatografia în strat subţire TMSCI clorură de trimetilsilil TMSCN trimetilsilancarbonitril TOTU tetrafluoroborat de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N, N, N', N'-tetrametiluronium TsOH acid para-toluen sulfonic UPLC Cromatografie lichidă ultra performanţă
Mărci comerciale
Celita = Celite® (The Celite Corporation) = adjuvant de filtrare pe bază de pământ de diatomee Cartuş de tiol PL = Stratosferă® SPE, PL-Thiol MP SPE+, 500 mg per tub de 6 ml, 1,5 mmol (nominal) NH2 Isolut (= Isolut® NH2, Isolut® este înregistrată pentru Argonaut Technologies, Inc.) = schimb ionic cu grupări amino pe bază de silicagel Nucleosil = Nucleosil®, marcă comercială a Machery & Nagel, Düren, FRG pentru materiale HPLC Membrana PTFE = Chromafil O-45/15MS Politetrafluoretilenă Machereynagel)
Temperaturile sunt măsurate în grade Celsius. Dacă nu se indică altfel, reacţiile au loc la temperatura camerei (rt).
Separator de faze: Biotage - Separator de fază Isolute (Nr. parte: 120-1908-F pentru 70 mL şi Nr. parte: 120-1909-J pentru 150 mL)
Condiţii TLC: valorile Rf pentru TLC sunt măsurate pe plăci TLC de 5 x 10 cm, silicagel F254, Merck, Darmstadt, Germania.
Metode analitice
Condiţii HPLC:
Metoda a: Instrument HPLC: seria Agilent 1100; Coloană: Waters X-Bridge C18 2,5 µm 3*30 mm, Eluent A: apă + 0,1% TFA, B: ACN+0,1% TFA, Gradient 10 până la 98% B în 3 min, Debit: 1,4 ml/min
Metoda b: Instrument HPLC: seria Agilent 1100; Coloană: Waters X-Bridge C18 2,5 µm 3*50 mm, Eluent A: apă + 0,1% TFA, B: ACN+0,1% TFA, Gradient 10 până la 98% B în 8,6 min, Debit: 1,4 ml/min
Metoda c: Instrument HPLC: seria Agilent 1200; Coloană: Waters Eclipse XDB-C18 1,8 µm 2,1*30 mm, Eluent A: apă + 0,1% TFA, B: ACN+0,1% TFA, Gradient de la 5 la 100% B în 3 min, Debit: 1,4 ml/min
Metoda d: Instrument HPLC: seria Agilent 1200; Waters X-Bridge C18, 2,5 µm, 3*30 mm, Eluent A: apă + 7,3 mM NH4OH; B: ACN +7,3 mM NH4OH. Gradient de la 10 la 98% B în 8,6 min, Debit: 1 ml/min
Condiţii UPLC:
Metoda LCMS a: Instrument UPLC/MS: Waters UPLC Acquity; coloană: Acquity HSS T3 1,8 µm 2,1* 50 mm la 50°C, Eluent A: apă + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetat de amoniu, B: ACN + 0,04 % HCOOH, Gradient: 2 până la 98 % B în 1,4 min, 2 mL min.
Metoda LCMS b: UPLC/MS Instrument: Waters UPLC Acquity; coloană: Acquity HSS T3 1,8 µm 2,1* 50 mm la 60°C, Eluent A: apă + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetat de amoniu, B: ACN + 0,04 % HCOOH, Gradient: 5 până la 98 % B în 1,4 min, F/min.
Metoda LCMS c: HPLC-MS Agilent; coloană: Ascentis Expresse 2,7 µm 2,1* 30 mm la 60°C, Eluent A: apă + 0,05 % HCOOH + 3,75 mM acetat de amoniu, B: ACN + 0,04 % HCOOH, Gradient: 2 până la 98 % B în 1,4 min., F/min.
Metoda LCMS d: Agilent LCMS: Waters SunFire C18, 2,5 um, 3*30 mm, Eluent A: apă + 0,1% HCOOH; B: ACN +0,1% HCOOH. Gradient de la 10 la 98% B în 2,5 min, Debit: 1,4 ml/min
Metoda LCMS e: Waters UPLC Acquity; coloană: Acquity HSS T3 1,8 µm, 2,1 x 50 mm la 60°C, Eluent A: apă + 0,05% HCOOH + 3,75 mM acetat de amoniu, B: MeCN + 0,04% HCOOH, Gradient: 10 până la 95% B în 1,1 min.
Metoda LCMS f: Waters UPLC Acquity; coloană: Acquity HSS T3, 1,8 um, 2,1 x 50 mm, la 60°C, Eluent A: apă + 0,05% HCOOH + 3,75 mM acetat de amoniu, B: MeCN + 0,04% HCOOH, Gradient: 5 până la 98% B, 9,04 min, 9,04 min. ml/min
Metoda LCMS g: LCMS Agilent; coloană: Waters Acquity HSS T3, 1,8 µm, 2,1 x 50 mm, la 60°C, Eluent A: H2O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,035% TFA. Gradient: 10 până la 100% B în 1,35 min, Debit: 0,9 ml/min.
Sinteza intermediarilor
Intermediari de tip A
Sinteza (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (int-A1)
Etapa 1: S-a adăugat în picături clorură de tionil (14,8 ml, 202 mmoli) la temperatura de 0°C peste o suspensie de izocroman-3-onă (15 g, 101 mmoli) în metanol (150 ml). Soluţia rezultată a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C timp de 2 ore, după care s-a adăugat agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat, materialul brut s-a dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu soluţie saturată apoasă de NaHCO3. Stratul organic s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul 2-(2-(clormetil)fenil)acetat de metil. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ, 7,44-7,47 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Etapa 2: S-a adăugat diclorhidrat de pirazolidină (14,2 g, 98 mmol) la temperatura camerei peste o soluţie formată din 2-(2-(clormetil)fenil)acetat de metil (19,4 g, 98 mmol) în DMF (500 mL), după care a fost adăugat compusul DIPEA (85 mL, 488 mmol, 488 mmol de sodiu), de 1,8 mmol de sodiu. şi de acetat de sodiu (32,0 g, 391 mmol). Suspensia a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat, materialul brut s-a dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3. Faza organică s-a uscat pe (Na2SO4), s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană (10-20% acetat de etil în toluen) pentru a se obţine compusul 2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă. LCMS (metoda d) m/z 203,1 [L+H]+, tR = 1,35 min. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ, 7,14-7,26 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,19 (quin, J = 7,0 Hz, 2H).
Etapa 3: O cantitate de soluţie 1M LiHMDS în THF (93 mL, 93 mmol) s-a adăugat prin picurare la temperatura de 0°C peste o soluţie formată din compus 2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă (14,0 g, 62,8 mL nitrit) şi izopentil 81 mL mmol) în THF (750 mL) şi soluţia a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi s-a dizolvat în acetat de etil, s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, s-a uscat pe (Na2SO4), s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană (10-90% acetat de etil în toluen cu 0,1% Et3N) pentru a furniza un amestec format din izomeri (Z) şi (E) ai compusului 10-(hidroxiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă.
LCMS (metoda d) m/z 232,0 [L+H]+, tR = 0,90 şi 1,06 min.
Etapa 4: S-a adăugat praf de zinc (10,9 g, 166 mmol) la temperatura camerei peste o soluţie formată din izomerii (Z) şi (E) ai compusului 10-(hidroxiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă (9,6 g, 42 mmol) în AcOH (300 mL) şi 10% HCI apos, soluţie (300 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat sub vid pentru a se obţine compusul 10-amino-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-ona care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 5: O cantitate de Boc2O (9,0 g, 41 mmoli) şi de Na2CO3 (13,0 g, 124 mmol) s-au adăugat la temperatura camerei peste o soluţie formată din compus 10-amino-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2] diazepin-11(1H)-onă (29,2 g, 41 mmol) în dioxan (400 mL) şi apă 200 mL şi amestecul rezultat s-a agitate la temperatura camerei (rt) timp de 16 h. Amestecul s-a concentrat şi s-a tratat cu acetat de etil şi cu soluţie saturată de NaHCO3. Stratul organic s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-80% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 11-oxo-1,2,3,5,10,11-hexahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2-diazepincarbamat de terţ-butil racemic.
Etapa 6 (separare chirală); Cei doi enantiomeri ai compusului 11-oxo-1,2,3,5,10,11-hexahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilcarbamat de terţ-butil s-au separat prin HPLC chirală (instrument Thar SFC-200, fază mobilă: scCO2/EtOH 85:15, coloană: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm) pentru a furniza compusul (S)-(11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diaze pin-10-il)carbamat de terţ-butil (exces enantiomeric ≥ 99,5%) şi (R)-(11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (exces enantiomeric ≥ 99,5%). Date analitice pentru izomerul (S) (11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil : LCMS (metoda b) m/z 318,3 [L+H]+, tR = 1,03 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15-7,27 (m, 2H), 7,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,1Hz, 1H), 6,42 (d, J = 9,1Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,42-3,60 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 1H), 2,04, (m, 1H), 2,04, (m, 1H), 2,04, (m, 1H), 2,04, (m, 1H), 9H).
Etapa 7: O cantitate de compus (S)-(11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (17,7 g, 56 mmoli) s-a tratat cu HCI 4M în dioxan (250 ml amestecul a fost lăsat sub agitare timp de 1 oră). Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a se obţine compusul (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (int-A1) sub formă de sare de HCI. LCMS (metoda b) m/z 218,3 [M+H] +, tR = 0,40 min. Stereochimie confirmată prin analiză cu raze X: [α]23 D -105,7 (c = 1,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,89 (br s, 3H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,1Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,18-3,29 (m, 2H), 2,29-12,12, (m, 2H), 2,29-12, 2 Hz (m, 1H).
Sinteza (S)-10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (int-A2)
Etapa 1: La temperatura camerei s-a adăugat acetoacetat de etil (17,7 ml, 140 mmoli) urmat de acid 2-brom-6-fluorobenzoic (15,3 g, 70 mmoli) şi CuBr (10,0 g, 70 mmoli) peste o soluţie formată din NaOEt în EtOH (preparat prin dizolvarea unei cantităţi de 2,80 g de Na metalic (4,83g, 210 mmoli) în EtOH abs. (400 ml)). Amestecul de reacţie a fost agitat, la reflux timp de 2 ore şi, după răcire la temperatura camerei, s-a filtrat pe un strat de Celite®. Solventul s-a îndepărtat sub vid şi reziduul s-a repartizat între HCI 2N şi CH2Cl2. Apoi, stratul organic s-a tratat cu soluţie saturată de NaHCO3 până la atingerea pH-ului bazic. Stratul de apă s-a spălat cu CH2Cl2s-a acidulat cu HCI 2N la pH 1 şi s-a extras cu CH2Cl2.
Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-6-fluorobenzoic. LCMS (metoda b) m/z 226,5 [L+H]+, tR = 0,65 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,40 (br s, 1H), 7,42-7,52 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Etapa 2. S-a adăugat clorcarbonat de etil (4,4 ml, 46 mmol), la temperatura de 0°C, peste o soluţie compus acid 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-6-fluorobenzoic (9,5 g, 42 mmol) şi Et3N (6,4 mL, 46 mmol) în CH2Cl2 (84 ml). După agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore, amestecul s-a dezactivat prin adăugare de HCI 1N şi amestecul s-a extras cu CH2Cl2. Straturile organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Intermediarul brut s-a dizolvat în THF (100 mL) şi s-a adăugat NaBH4 rece (0°C ) (3,2 g, 84 mmol) în H2O (34 ml) la temperatura de -15°C. După agitare la temperatura de -15 °C timp de 1 oră, amestecul s-a dezactivat prin adăugare de HCI 1N şi s-a extras cu Et2O. Straturile organice s-au spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Intermediarul brut s-a încălzit împreună cu TsOH.H2O (399 mg, 2,1 mmoli) în PhMe (100 ml) la temperatura de 80°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul s-a concentrat, s-a diluat cu Et2O şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, cu apă şi cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul 8-fluoroizocroman-3-onă. LCMS (metoda b) m/z 167,1 [L+H]+, tR = 0,71 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,33-7,46 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H).
Etapa 3: S-a adăugat în picături clorură de tionil (0,88 ml, 12,0 mmoli), la temperatura de 0°C peste o suspensie de compus 8-fluoroizocroman-3-onă (1,0 g, 6,0 mmoli) în MeOH (10 ml). Soluţia a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 1 oră, apoi la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a tratat cu toluen, s-a spălat cu apă, după care s-a adăugat spălare cu soluţie saturată de NaHCO3 până la pH 6-7. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul 2-(2-(clormetil)-3-fluorfenil)acetat de metil care a fost utilizat direct pentru etapa următoare. LCMS (metoda b) m/z 240,1 [M + Na] +, tR = 1,01 min. 1H RMN ((400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,33-7,50 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Etapa 4: Un amestec format din compusul 2-(2-(clormetil)-3-fluorfenil)acetat de metil (1,0 g, 4,6 mmol), diclorhidrat de pirazolidină (0,67 g, 4,6 mmol), DIPEA (4,0 mL, 23 mmol), Nal (0,69 g, 4,6 mmol) şi NaOAc (1,52g, 18,5 mmol) în DMF (45 mL) a fost agitat într-un cuptor cu microunde la temperatura de 200°C timp de 10 minute. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a tratat cu acetat de etil şi s-a extras cu soluţie saturată de NaHCO3. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4), s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană (25-50% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 6-fluor-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-unul. LCMS (metoda b) m/z 221,2 [M+H] +, tR = 0,78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,20 (dd, J = 7,3, 6,6 Hz, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,24 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H).
Etapa 5: 1 M LiHMDS în THF (3,4 mL, 3,4 mmol) s-a adăugat în picături, la temperatura de 0°C peste un amestec format din compusul 6-fluor-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă (300 mg, 1,4 mmoli) şi compusul izopentiinitrit (350 µL, 2,5 mmol) în THF (10 mL). Masa de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C timp de 2 ore, înainte de a fi tratată cu soluţie saturată de NaHCO3 şi s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a evaporat pentru a se obţine compusul (E/Z)-6-fluor-10-(hidroxiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă care a fost utilizată fără purificare suplimentară în etapa următoare. LCMS (metoda b) m/z 250,2 [L+H]+, tR = 0,66 min.
Etapa 6: Un amestec format din (E/Z)-6-fluor-10-(hidroxiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-onă (141 g, 566 mmoli) s-a hidrogenat (4 bari) peste 10% Pd/C (16 g) într-un amestec de etanol (3,3 L) şi HCl 1M (0,9 L) la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a obţine compusul 10-amino-6-fluoro-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă sub formă de sare HCl, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS (metoda b) m/z 236,2 [M+H] +, tR = 0,43 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,03 (s, 3H), 7,42 (q, J= 8,0 Hz, 1H), 7,26-7, 29 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H).
Etapa 7: O soluţie formată din Boc2O (151 g, 680 mmoli) în CH2Cl2 (300 mL) s-a adăugat, la temperatura camerei, peste o soluţie formată din compus 10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (sare HCI, 154 g, 567 mmol) şi DIPEA (3192 mmol) în CH2Cl2 (3,4 L). Amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi s-a tratat cu apă, faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2 iar fazele organice combinate s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (25% EtOH în heptani) pentru a se obţine un amestec racemic de (6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il) carbamat de terţ-butil.
Etapa 8 (separare chirală); Cei doi enantiomeri ai compusului (6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil s-au separat prin HPLC chrială (unitate Bayer CC50 SMB, faza mobila: acetonitril/metanol, 1:1 coloana: Chiralpak AD, 8 x (10 x 100 mm)), pentru a furniza (S)-(6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (exces enantiomeric > 99,5%) şi (R)-(6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (exces enantiomeric > 99,5%). Datele analitice pentru izomerul (S)-(6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil: LCMS (metoda b) m/z 336,2 [L+H]+, tR = 1,04 min. [α]23 D -57,2 (c = 1,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,25-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,45 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 9: Un amestec format din izomerul (S)-(6-fluor-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (1,3 g, 4,0 mmol) în CH2Cl2 (20 mL) s-a tratat, la temperatura de 0°C, cu HCI 4M în dioxan (20 mL, 80 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat, la temperatura de 0°C timp de 2 ore. S-a adăugat Et2O, precipitatul rezultat s-a filtrat şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine izomerul (S)-10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (int-A2) sub formă de sare HCI. LCMS (metoda b) m/z 236,2 [L+H]+, tR = 0,44 min. [α]23 D -99,0 (c = 1,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,03 (s, 3H), 7,42 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 2,19).
Intermediari de tip B
Sinteza de (S)-10-amino-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepină-5,11(10H)-dionă (int-B1)
Etapa 1: Periodat de sodiu (36,8 g, 172 mmoli) în apă (380 ml) s-a adăugat, la temperatura camerei, timp de 15 minute peste un amestec format din (S)-(11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (13,6 g, 43 mmol) şi hidrat de oxid de ruteniu (IV) (650 mg acetat de etil, 4,3 mmol). După adăugare, amestecul rezultat a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 15 minute înainte de a fi tratat cu apă şi CH2Cl2. Faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2 iar, apoi, straturile organice combinate s-au tratat cu cărbune şi filtrate printr-un dop de celită. Filtratul s-a spălat cu apă şi cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul (S)-(5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 332,3 [L+H]+, tR = 0,90 min. [α]23 D -102,3 (c = 1,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,68 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 2H), 5,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 10,8, 7,2 Hz, 1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,4, 7,3 Hz, 1H), 3,12-3,27 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 2: S-a adăugat HCI 4M în dioxan (151 mL, 604 mmol) peste o soluţie formată din compus (S)-(5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamat de terţ-butil (10 g, 30 mmol) în CH2Cl2 (151 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat şi suspendat în Et2O, urmat de evaporare pentru a îndepărta HCI rezidual. În cele din urmă, produsul brut s-a triturat cu Et2O, s-a filtrat şi un produs solid obţinut s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul (S)-10-amino-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-5,11(10H)-dionă (int-B1) sub formă de sare HCl. LCMS (metoda b) m/z 232,2 [L+H]+, tR = 0,32 min. [α]23 D -145,0 (c = 1,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 9,24 (s, 3H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,30 (dt, J = 11,0, 7,5 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 10,9, 7,9, 4,8 Hz, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 2,01-2,26 (m, 2H).
Intermediari Tip C
Sinteza (S)-10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-5,11(10H)-dionă (int-C1)
Etapa 1: O soluţie formată din MsCl (57,2 mL, 734 mmol) în CH2Cl2 (160 mL) s-a adăugat prin picurare, la temperatura de 0°C, peste o soluţie formată din ciclopropan-1,1-diildimetanol (25,0 g, 245 mmol) şi Et3N (136 mL, 979 mmol) în CH2Cl2 (250 ml). Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. S-a adăugat apoi HCI 1 M (900 mL) şi amestecul s-a extras cu CH2Cl2. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat la un volum de 100-150 ml. S-a adăugat hexan şi precipitatul rezultat s-a filtrat, s-a spălat cu hexan şi uscat sub vid pentru a se obţine compusul ciclopropan-1,1-diilbis(metilen)dimetansulfonat. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4,14 (s, 4H), 3,19 (s, 6H), 0,77 (s, 4H).
Etapa 2: O soluţie formată din hidrazin-1,2-dicarboxilat de di-terţ-butil (18,6 g, 80 mmol) în DMF uscat (65 mL) a fost adăugată prin picurare, la temperatura de 0°C, peste o suspensie de NaH (60% dispersie în ulei, 6,7 g, 168 mmol) în DMFuscat (40 mL) şi suspensia a fost agitată la temperatura camerei (rt) timp de 1 oră. După adăugarea de ciclopropan-1,1-diilbis(metilen)dimetansulfonat (20,7 g, 80 mmoli), amestecul de reacţie a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi a fost turnat pe gheaţă şi apă (1,3 L). Precipitatul format s-a filtrat, s-a spălat cu apă şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul 5,6-diazaspiro [2,4]heptan-5,6-dicarboxilat de di-terţ-butil. LCMS (metoda g) m/z 619,4 [2M + Na]+, tR = 1,57 min. 1RMN H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,56 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H), 0,63-0,68 (m, 4H).
Etapa 3: O soluţie formată din acid bromhidric (33 % în greutate în AcOH, 38,5 ml, 0,22 mol) s-a adăugat lent, la temperatura de 0°C, peste o soluţie formată din 5,6-diazaspiro [2,4]heptan-5,6-dicarboxilat de di-terţ-butil (12 g, 40 mmol) în Et2O (200 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. După răcire la temperatura de 0°C, un produs solid s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul 5,6-diazaspiro [2,4]heptan dibromhidrat. LCMS (metoda g) m/z 99,2 [L+H]+, tR = 0,26 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,80 (br s, 4H), 3,06 (s, 4H), 0,76 (s, 4H).
Etapa 4: Compusul 5,6-diazaspiro [2,4]heptan dihidrobromură (5,2 g, 20 mmol) s-a adăugat, la temperatura camerei, peste o soluţie formată din anhidridă homoftalică (3,3 g, 20 mmol) în AcOH (35 mL) şi piridină (18 mL). Soluţia a fost apoi agitată la temperatura de 130°C, timp de 20 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul s-a diluat cu apă şi s-a extras cu CH2Cl2. Straturile organice combinate s-au spălat cu HCI 10%, cu NaHCO3 5%, cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (20-50% acetat de etil în hexan) pentru a se obţine compusul 1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-5,11(3H,10H)-dionă. LCMS (metoda g) m/z 243,2 [L+H]+, tR = 1,11 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,79 (dd, J = 7,7 Hz, 1,4, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 4,20 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,23 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,75-0,79 (m, 4H).
Etapa 5: 1 M de compus LiHMDS în THF (26 mL, 26 mmol) s-a adăugat în picături la temperatura de 0°C peste o suspensie de 1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepină-2,1'-ciclopropan]-5,11(3H,10H)-dionă (4,1 g, 17 mmoli), şi izopentil nitrit (3,4 mL, 26 mmol) în THF (34 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. S-a adăugat AcOH şi amestecul a fost evaporat de două ori sub vid pentru a se obţine compusul un amestec format din izomerii (Z) şi (E) ai compusului 10-(hidroxiimino)-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-5,11(3H,10H)-dionă care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS (metoda g) m./z 272,2 [L+H]+, tR = 1,10 şi 1,13 min.
Etapa 6: 4 M HCI (4,3 mL, 17 mmol) s-a adăugat la temperatura camerei peste un amestec format din compusul brut (Z, E)-10-(hidroxiimino)-1H-spiro [benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclo-propan]-5,11(3H,10H)-dionă (4,6 g, 17,0 mmol) în AcOH (92 mL). Apoi, amestecul s-arăcit la temperatura de 0°C şi a fost adăugată lent pulbere de Zn (4,5 g, 68 mmoli). După adăugare, amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1,5 ore. Reziduurile anorganice de zinc au fost filtrate şi s-au spălat cu CH2Cl2. Filtratul s-a concentrat, s-a redizolvat în CH2Cl2, s-a spălat cu NaOH 10%, saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-4% MeOH în CH2Cl2 (NH3)) pentru a se obţine compusul rac-10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-5,11(10H)-dionă. LCMS (metoda g) m/z 258,2 [L+H]+, tR = 0,79 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,73-7,78 (m, 2H), 7,62 (td, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,21 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 2H), 0,70-0,85 (m, 4H).
Etapa 7. S-a adăugat Boc2O (76 g, 347 mmol), la temperatura camerei, peste compusul rac. 10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-5,11(10H)-dionă (68 g, 231 mmol) şi Na2CO3 (110 g, 1,04 mol) în dioxan/apă (amestec 1:1, 1,4 L) şi amestecul rezultat a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. Precipitatul format s-a filtrat, s-a spălat de două ori cu apă şi uscat sub vid. Un produs solid s-a dizolvat în dioxan, care conţine 3% acid formic, şi enantiomerii s-au separat prin HPLC chirală preparativă (instrument Thar SFC-200, fază mobilă: scCO2/EtOH 70:30, coloană: Chiralpak IC, 5 µM, 250 x 30 mm) pentru a furniza enantiomerul (S) (>99,5% ee) şi enantiomerul (R) (>99,5% ee). Date analitice pentru compusul (S)-(5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda e) m/z 358,2 [L+H]+, tR = 1,05 min. [α]23 D -125,0 (c = 1,0, MeOH).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H), 5,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,71-0,82 (m, 4H).
Etapa 8. Compusul (S)-(5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamat de terţ-butil (2,0 g, 5,6 mmol) s-a dizolvat în CH2Cl2 (28 mL) şi s-a tratat la temperatura de 0°C cu HCI 4M în dioxan (28 mL, 112 mmol). După agitare la temperatura de 0°C timp de 1 oră, amestecul de reacţie s-a concentrat. Reziduul s-a tratat cu CH2Cl2 şi a fost evaporat. A fost apoi triturat cu Et2O, precipitatul format s-a filtrat şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul (S)-10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-5,11(10H)-dionă (int-C1). LCMS (metoda b) m/z 258,2 [L+H]+, tR = 0,46 min. [α]23 D -160,4 (c = 1,0, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,33 (br s, 3H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,26 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 0,74-0,89 (m, 4H).
Intermediari Tip D
Sinteza de 10-amino-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-11(3H)-onă (int-C1)
Etapa 1: Peste o soluţie formată din ciclopropan-1,1-diildimetanol (25,0 g, 245 mmol) în CH2Cl2 (250 mL) s-a adăugat Et3N (136 mL, 979 mmol) şi amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura de 0°C. O soluţie formată din MsCI (57,2 mL, 734 mmol) în CH2Cl2 (160 mL) a fost adăugată prin picurare şi baia de răcire s-a îndepărtat. După agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore, s-a adăugat HCI 1N (900 mL) şi amestecul s-a extras cu CH2Cl2, straturile organice combinate s-au spălat cu saramură şi s-au uscat pe (Na2SO4). Soluţia a fost apoi concentrată la un volum de 100-150 ml şi s-a adăugat hexan. Cristalele maronii s-au filtrat, s-au spălat cu CH2Cl2-hexan, hexan şi s-au uscat sub vid înalt pentru a se obţine compusul ciclopropan-1,1-diilbis(metilen)dimetan sulfonat. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4,14 (s, 4H), 3,19 (s, 6H), 0,77 (s, 4H).
Etapa 2: O soluţie formată din hidrazin-1,2-dicarboxilat de di-terţ-butil (18,6 g, 80 mmol) în DMF anhidru (65 mL) s-a adăugat la temperatura de 0°C peste o suspensie de NaH (6,72 g, 168 mmol) în DMF anhidru (40 mL). Suspensia a fost agitată la temperatura camerei, timp de 1 oră înainte de a fi adăugat compusul ciclopropan-1,1-diilbis(metilen)dimetansulfonat (20,7 g, 80 mmoli) şi amestecul rezultat a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în gheaţă şi apă (1,3 L), un produs solid s-a filtrat, s-a spălat cu apă şi s-a uscat sub vid înalt pentru a se obţine compusul 5,6-diazaspiro [2,4]heptan-5,6-dicarboxilat de di-terţ-butil. m/z 619 [2M+Na]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,56 (d, 2H), 3,17 (d, 2H), 1,41 (s, 18H), 0,66 (m, 4H).
Etapa 3: Soluţie formată din acid bromhidric (33 % în greutate în AcOH, 38,5 ml) s-a adăugat lent, la temperatura de 0°C, peste o soluţie formată din compuus 5,6-diazaspiro [2,4]heptan-5,6-dicarboxilat de di-terţ-butil (11,9 g, 40 mmol) în Et2O (200 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la temperatura de 0°C şi filtrat. Un produs solid s-a spălat cu Et2O şi uscată sub vid înalt pentru a se obţine compusul 5,6-diazaspiro [2,4]heptan dihidrobromură. m/z 99 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,80 (s, 4H), 3,06 (s, 4H), 0,76 (s, 4H).
Etapa 4: Un amestec format din compusul 2-(2-(clormetil)fenil)acetat de metil (2,38 g, 12 mmol), compusul 5,6-diazaspiro [2,4]heptan dihidrobromură (3,74 g, 14,4 mmol), MeOH anhidru (30 mL) şi DIPEA (10,5 mmol) s-a încălzit la temperatura de 105°C, timp de 5 ore, în cuptorul cu microunde. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat, tratat cu apă şi s-a extras cu CH2Cl2. Fazele organice colectate s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-70% acetat de etil în hexan) pentru a se obţine compusul 5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopro pan]-11(3H)-onă. m/z 229 [L+H]+, tR = 1,26 min (condiţia LCMS a), 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7,20 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 0,76 (m, 2H), 0,76).
Etapa 5: S-a adăugat, la temperatura de 0°C, Azotat de izoamil (0,646 mL, 4,80 mmol) peste o soluţie formată din compus 5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-11(3H)-onă (913 mg, 4 mmol) în THF (10 mL), după care a fost adăugat compusul LiHMDS (1M în THF, 5,60 mL, 5,60 mmol). După agitarea amestecului de reacţie la temperatura de 0°C, timp de 2 ore, masa de reacţie s-a dezactivat prin adăugare de apă şi amestecul s-a concentrat. Produsul brut s-a triturat cu Et2O, un produs solid s-a filtrat şi s-a spălat cu Et2O. Apoi s-a dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3. Faza apoasă s-a extras cu acetat de etil, straturile organice colectate s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a furniza compusul brut din titlu sub formă de amestec format din izomeri (Z, E): (Z, E)-10-(hidroxiimino)-5,10-dihidro-1H-spiro [benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-11(3H)-onă. m/z 258 [L+H]+, tR = 1,14 min (condiţia LCMS a), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,49 + 11,46 (s, 1H), 7,64 şi 7,30 (m, 4H), 4,34 (bs, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 0,78 (m, 4H).
Etapa 6: S-a adăugat lent pulbere de zinc (1,0 g, 15,9 mmol), la temperatura de 0°C, peste un amestec format din HCI 4N (1 mL) şi amestec (Z,E)-10-(hidroxiimino)-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclo propan]-11(3H)-onă (1,03 g, 3,98 mmol) în AcOH (20 mL) şi amestecul de reacţie a fost agitat, la temperatura camerei, timp de 2,5 ore. Apoi, amestecul s-a filtrat pentru a îndepărta zincul şi un produs solid s-a spălat cu CH2Cl2. Filtratul s-a tratat cu NaOH 1 N şi faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2. Fazele organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-10% MeOH în (1% NH)4OH în CH2Cl2)) pentru a se obţine compusul 10-amino-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-11(3H)-onă. m/z 244 [L+H]+, tR = 0,90 min (condiţia LCMS a), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,80 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,36 (d, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,05 (s, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 0,66 (m, 1H).
Separarea chirală aşa după cum a fost descrisă pentru intermediarii de tip A şi de tip C (prin protejare cu gruparea BOC, separarea chirală şi deprotejarea grupării BOC) permite izolarea intermediarului de tip D.
Intermediari de Tip L
Sinteza acidului 2-(((terţ-butoxicarbonil)amino)metil)-3,3,3-trifluoropropanoic (int-L1)
Peste un amestec format din acid 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoropropanoic (15 g, 95 mmol) în dioxan (300 mL) s-au adăugat apă (300 mL), Na2CO3 (45,5 g, 430 mmol) şi Boc2O (33,3 mL, 143 mmol).
Masa de reacţie a fost agitată la temperatura camerei, timp de 16 ore, apoi s-a adăugat CH2Cl2 şi amestecul a fost acidulat cu HCI 1N. Stratul apos s-a extras cu acetat de etil iar straturile organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (metoda e) M/z 256 [L-H]-; tR = 2,70 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,5 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Sinteza acidului (R)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilpropanoic (int-L2)
Etapa 1: Apoi, a fost adăugat EDC (6,5 g, 33,9 mmol), la temperatura camerei, peste un amestec format din (S)-4-benziloxazolidin-2-onă (3,0 g, 5,64 mmol), DMAP (3,1 g, 25,4 mmol) şi acid 2-ciclopropilacetic (2,36 mL, 25,4 mmol) în CH2Cl2 (20 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie, apoi, s-a diluat cu CH2Cl2, s-a spălat cu apă, cu HCI 1N, cu NaOH 1N şi cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul (S)-4-benzil-3-(2-ciclopropilacetil)oxazolidin-2-onă, care a fost utilizată în etapa urmă- toare fără purificare suplimentară. LCMS (metoda b) m/z 260,2 [L+H]+, tR = 1,05 min. [α]23 D +90,6 (c = 1,0, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,25 -7,23 (m, 2H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 3,36 (dd,J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 17,0, 6,7 Hz, 1H), 2,89 - 2,75 (m, 2H), 1,31 - 1,14 (m, 1H), 0,69 - 0,59 (m, 2H), 0,31 - 0,22 (m, 2H).
Etapa 2: S-a adăugat prin picurare, la temperatura de -78°C, 1 M NaHMDS în THF (8,68 mL, 8,68 mmol) peste o soluţie formată din (S)-4-benzil-3-(2-ciclopropilacetil)oxazolidin-2-onă (1,5 g, 5,78 mmol) în THF (8 mL). După agitare la temperatura de -78°C, timp de 1 oră, s-a adăugat compusul 2-bromoacetat de terţ-butil (1,55 mL, 10,41 mmol) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de -78°C, timp de 1 oră. Apoi, amestecul s-a dezactivat prin adăugarea de soluţie saturată de NH4Cl şi s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a extras cu acetat de etil, straturile organice s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie (5-20% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxobutanoat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 374,3 [L+H]+, tR = 1,29 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 7,38 - 7,27 (m, 5H), 4,71 (td, J = 6,7, 3,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 16,8, 4,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,01 - 0,89 (m, 1H), 0,61 - 0,48 (m, 2H), 0,48 -0,40 (m, 1H), 0,35 -0,18 (m, 1H).
Etapa 3: La temperatura camerei s-a adăugat TFA (4,54 ul, 58,9 mmol) peste o soluţie formată din (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-ciclopropil-4 oxobutanoat terţ-butil (1,1 g, 2,95 mmol) în CH2Cl2 (25 mL) şi soluţia a fost agitată la temperatura camerei, timp de 1 oră. Apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat, reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a concentrat din nou. Acest lucru s-a repetat folosind Et2O pentru a elimina TFA-ul rămas şi pentru a obţine compusul acid (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxobutanoic. LCMS (metoda b) m/z 318,2 [L+H]+, tR = 0,90 min. 1RMN H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,31 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 4H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 1H), 4,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 10,2, 8,9, 4,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,6, 3,3 Hz, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 16,9, 4,7 Hz, 1H), 0,95 - 0,84 (m, 1H), 0,51 - 0,41 (m, 1H), (m, 4,1 -m), 0,31 -m, (m, 4,1Hz), 0,26 - 0,16 (m, 1H).
Etapa 4: S-a adăugat cloroformiat de etil (480 mg, 4,42 mmol) la temperatura de 0°C, peste o soluţie formată din acid (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxobutanoic (1,275 mg, 4,02 mmol) şi trietilamină (672 µL, 4,82 mmol) în acetonă (40 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 1H. Apoi, s-a adăugat o soluţie formată din NaN3 (522 mg în 10 ml H2O) peste amestecul de reacţie la temperatura de 0°C şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 1 oră. Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a extras cu Et2O. Fazele organice s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. S-a adăugat toluen (80 mL) peste reziduu şi o cantitate de 40 mL de solvent s-a îndepărtat prin distilare pentru a îndepărta azeotropic apa reziduală. S-a adăugat terţ-Butanol (20 mL) peste amestecul de reacţie înainte de agitare, la reflux, timp de 16 ore. După răcire la temperatura camerei, solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2, s-a spălat cu HCI 2N, cu apă şi cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul ((R)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-ciclopropil-3-oxopropil)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 389,3 [L+H]+, tR = 1,16 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 6,95 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,72 - 4,60 (m, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,18, (m, 1H), (3,0 - 3,18), (m, 1,24) 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,10 - 0,93 (m, 1H), 0,56 - 0,44 (m, 1H), 0,42 - 0,31 (m, 1H), 0,26 - 0,21 (m, 1H).
Etapa 5: S-a adăugat peroxid de hidrogen (1,1 mL, 10,81 mmol), la temperatura de 0°C, peste un amestec format din ((R)-3-((S)-4-benzil-2-oxo oxazolidin-3-il)-2-ciclopropil-3-oxopropil)carbamat de terţ-butil (1,4 g, 3,60 mmol) în THF (8 mL), după care s-a adăugat LiOH (302 mg, 7,21 mmol) şi apă (0,7 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 2,5 ore. Apoi, amestecul de reacţie a fost tratat, la temperatura de 0°C, cu soluţie saturată de NaHSO3 (4 mL) şi cu soluţie saturată de NaHCO3 (10 ml). THF s-a îndepărtat sub presiune redusă şi stratul apos (pH 10) s-a spălat cu CH2Cl2. Apoi, stratul apos a fost răcit la temperatura de 0°C, şi a fost acidulat cu HCI 4N şi cu KHSO 10%4 până la pH 2. S-a extras cu acetat de etil, fazele organice combinate s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul un ulei care a cristalizat peste noapte. Recristalizarea din hexan a condus la obţinerea compusului acid (R)-3-((terţ-acid butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilpropanoic (int-L2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,12 (s, 1H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,21 - 2,96 (m, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,89 - 0,69 (m, 1H), 0,55 - 0,31 (m, 2H), 0,26-m, 0,026 (m, 2H).
Sinteza acidului (R)-2-(((terţ-butoxicarbonil)amino)metil)butanoic (int-L3)
Acidul (R)-2-(((terţ-butoxicarbonil)amino)metil)butanoic (int-L3) a fost obţinut folosind o metodă analogă aceleia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: acid ((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilpropanoic (int-L2), cu excepţia că acidul 2-ciclopropilacetic a fost înlocuit cu acid butiric. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,12 (s, 1H), 6,80 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), (t, 0,84) J = 7,4 Hz, 3H).
Sinteza acidului (R)-2-(((terţ-butoxicarbonil)amino)metil)pentanoic (int-L4)
Etapa 1: S-a adăugat clorură de pivaloil (3,25 mL, 26,4 mmol) peste soluţia de Boc-betaalanină (5 g, 26,4 mmol) în CH2Cl2 (50 mL) şi TEA (3,87 mL, 27,7 mmol), la temperatura de 0°C, şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 1 oră. S-a adăugat apoi TEA (5,52 mL, 39,6 mmol), după care s-a adăugat o soluţie formată din compus (1R, 2R)-pseudoefedrină (4,37 g, 26,4 mmol) în CH2Cl2 (5 mL) şi amestecul a fost agitat, la temperatura 20°C, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în amestec 1:1 de MeOH/H2O (30 ml). HCl conc. S-a adăugat HCl conc. (22,5 ml) peste soluţie, la temperatura de 0°C, şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de 20°C, timp de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a dizolvat în apă şi s-a spălat cu acetat de etil/ciclohexan (1/1). Faza apoasă a fost alcalinizată (pH 12) cu 50% NaOH şi s-a extras cu CH2Cl2. Fazele organice combinate s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Uleiul incolor a fost cristalizat din toluen pentru a se obţine compusul 3-amino-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpropan amida. LCMS (metoda e) m/z 237,0 [L+H]+, tR = 0,40 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 7,41 - 7,20 (m, 5H), 4,55 - 4,40 (m, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 1H), 2,83 + 2,75 (s, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,225 (m, 2H), 2,245 (m, 2H), 2,225 1,49 (s, 1H), 0,88 +0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (NH3 + nedetectat).
Etapa 2: S-a adăugat prin picurare, la temperatura de 0°C, compus LiHMDS (29,8 mL, 29,8 mmol) peste un amestec format din compusul 3-amino-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpropanamidă (2,2 g, 9,31 mmol) şi LiCI (1,579 g, 37,2 mmol) în THF (44 mL). După 1 oră de agitare la temperatura de 0°C, s-a adăugat lent 1-iodopropan (1,364 mL, 13,96 mmol) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 6 ore. Masa de reacţie s-a dezactivat prin adăugare de apă, după care s-a adăugat HCI 6N (până la pH 3), iar faza apoasă a fost, apoi, spălată cu acetat de etil/ciclohexan (1/1), a fost alcalinizată (pH 12), la temperatura de 0°C, cu 50% NaOH şi s-a extras cu CH2Cl2. Faza organică s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin prep-HPLC (Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18, debit 40 mL/min, ACN: 5 min până la 5%, 20 min până la 100%). Fracţiile de produs au fost tratate cu soluţie saturată de NaHCO3 şi s-a extras cu CH2Cl2. Fazele organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul (R)-2-(aminometil)-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamidă. LCMS (metoda e) m/z 279,4 [L+H]+, tR = 0,59 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 7,39 - 7,19 (m, 5H), 4,85 - 4,72 +4,17 - 4,06 (m, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 3, 00 - 2,55 (m, 4H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 1,73 - 1,11 (m, 5H), 1,03 - 0,59 (m, 6H). (NH3 + nedetectat).
Etapa 3: Un amestec format din compusul (R)-2-(aminometil)-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida în apă (10 ml) a fost lăsat sub agitare la temperatura de 100°C, timp de 5 zile. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a spălat cu CH2Cl2 şi s-a concentrat. Reziduul a fost cristalizat din MeOH pentru a se obţine compusul acid (R)-2-(aminometil)pentanoic. LCMS (metoda b) m/z 132,2 [L+H]+, tR = 0,17 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 2,80 (dd, J = 12,2, 4,4 Hz, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,65 - 1,48 (m, 1H), 1,39 - 1,16 (m, 3H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H). (NH3+ şi COOH nedetectate)
Etapa 4: S-au adăugat Na2CO3 (415 mg, 3,91 mmol) şi Boc2O (0,30 mL, 1,30 mmol) peste o soluţie formată din acid (R)-2-(aminometil)pentanoic în dioxan (2 mL) şi apă (1 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 zile. Amestecul de reacţie a fost, apoi, spălat cu CH2Cl2, s-a acidulat cu HCI 1 N şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul (R)-2-(((terţ-acid -butoxicarbonil)amino)metil)pentanoic (int-L4). LCMS (metoda b) m/z 232,2 [L+H]+, tR = 1,22 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 12,15 (s, 1H), 6,86 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,34 - 1,34 H, 1,34 Hz. 0,85 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Sinteza Acidului (R-2-(((terţ-butoxicarbonil)amino)metil)-4-metoxibutanoic (int-L5)
Etapa 1: S-a adăugat în picături clorură de oxalil (1,844 ml, 21,07 mmoli), la temperatura camerei, peste o soluţie, sub agitare, de acid 4-metoxibutanoic (2,37 g, 20,06 mmoli) în CH2Cl2 (100 ml), după care s-a adăugat o picătură de DMF. Soluţia rezultată a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a furniza compusul clorură de 4-metoxibutanoil care a fost utilizată direct în etapa următoare.
Etapa 2: S-a adăugat prin picurare n-butil-litiu (1,6 M în hexani) (12,54 mL, 20,06 mmol), la temperatura de -78°C, peste o soluţie, sub agitare, de compus (S)-4-benziloxazolidin-2-onă (3,55 g, 20,06 mmol) în THF (201) şi soluţia rezultată a fost agitată la temperatura de -780C timp de 15 min. Apoi, a fost adăugată în picături clorură de 4-metoxibutanoil (2,74 g, 20,06 mmol) în THF (5 mL) la temperatura de -78 °C şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră la temperatura de -78 °C, înainte de a fi dezactivat cu soluţie sat. de NaHCO3 (100 ml). Faza apoasă a fost separată şi s-a extras cu CH2Cl2 iar fracţiile organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-40% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (S)-4-benzil-3-(4-metoxibutanoil)oxazolidin-2-onă. LCMS (metoda b) m/z 278,4 [L+H]+; tR = 1,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 7,44 - 7,04 (m, 5H), 4,75 - 4,57 (m, 1H), 4,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,75 (m, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 2H).
Etapa 3: S-a adăugat, la temperatura de -78°C, compusul LiHMDS (1M în PhMe) (3,97 mL, 3,97 mmol) peste o soluţie, sub agitare, de compus (S)-4-benzil-3-(4-metoxibutanoil)oxazolidin-2-onă (1 g, 3,61 mmol) în THF (temperatura de 36°C şi soluţia rezultată s-a încălzit la temperatura de -10°C şi s-a agitat timp de 15 minute. După răcire temperatura de -78 °C, s-a adăugat N, N-dibenzil-1-metoximetanamină (1,74 g, 7,21 mmol), după care a fost adăugat compusul clorură de titan (IV) (0,080 mL, 0,721 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată la temperatura de -78 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a dezactivat prin adăugare de soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml). Faza apoasă a fost separată şi s-a extras cu CH2Cl2 iar fracţiile organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-25% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (S)-4-benzil-3-((R)-2-((dibenzilamino)metil)-4-metoxibutanoil)oxazolidin-2-onă. LCMS (metoda b) m/z 487,4 [L+H]+; tR = 1,48 min.
Etapa 4: Compusul (S)-4-benzil-3-((R)-2-((dibenzilamino)metil)-4-metoxi butanoil)oxazolidin-2-onă (1,26 g, 2,59 mmol) în MeOH (25 mL) s-a hidrogenat folosind H2 (4 bar) şi Pd/C (10 mol %) timp de 2 ore, la temperatura camerei (0,18 g). Amestecul de reacţie a fost apoi tratat cu Boc2O (0,9 g, 4,1 mmol) pentru a se obţine compusul ((R)-2-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-4-metoxibutil)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 407,2 [L+H]+; tR = 1,13 min.
Etapa 5: S-au adăugat, la temperatura de 0°C, peroxid de hidrogen în apă 30% (399 mg, 3,52 mmol), după care s-a adăugat LiOH (73,9 mg, 1,761 mmol) în apă (2,2 mL) peste o soluţie formată din compus ((R)-2-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-4-metoxibutil)carbamat de terţ-butil (358 mg, 0,881 mmol) în THF (6,6 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 2 ore. Apoi, a fost tratat cu soluţie saturată de Na2SO3 şi soluţie saturată de NaHCO3. THF-ul s-a distilat la presiune redusă şi stratul apos s-a spălat cu CH2Cl2. Stratul apos s-a acidulat cu HCI 2M la pH 2 şi s-a extras cu CH2Cl2. Straturile organice s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a obţine compusul (R)-2-(((terţ-acid butoxicarbonil)amino)metil)-4-metoxibutanoic (int-L5). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12,19 (s, 1H), 6,85 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,16 - 3,06 (m,1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Nota: Compusul N, N-Dibenzil-1-metoximetanamină(Bn2NCH2OMe) a fost obţinut folosind procedura care urmează
S-au adăugat carbonat de potasiu (21,0 g, 152 mmoli) şi formaldehidă (3,81 g, 127 mmoli) peste o soluţie formată din dibenzilamină (10,0 g, 50,7 mmoli) în MeOH (10 ml) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 4 ore. Apoi, a fost adăugat K2CO3 (21,0 g, 152 mmoli) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. După filtrare şi concentrare, amestecul de reacţie a fost purificat prin distilare Kugelrohr (100°C, 0,3 mbar) pentru a se obţine compusul N, N-dibenzil-1-metoximetanamină.
Sinteza acidului (R)-4-(terţ-butoxi)-2-metil-4-oxobutanoic (int-L6)
Etapa 1: S-a adăugat prin picurare 1 M NaHMDS în THF (37,7 mL, 37,7 mmol) la temperatura de -78°C, peste o soluţie formată din compus (S)-4-benzil-3-propioniloxazolidin-2-onă (8 g, 34,3 mmol) în THF (200 mL). După agitare timp de 1 oră, la temperatura de -78°C, s-a adăugat 2-bromoacetat de terţ-butil (15,5 mL, 103 mmol) şi soluţia a fost agitată la temperatura de -78°C, timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie s-a tratat cu soluţie saturată apoasă de NH4CI şi THF-ul s-a îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul s-a extras cu acetat de etil, straturile organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat. Cristalizarea din Et2O a condus la obţinerea compusului (R)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metil-4-oxobutanoat de terţ-butil. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ, ppm 7,24-7,36 (m, 5H), 4,66 (td, J = 6,7, 3,5Hz, 1H), 4,11-4, 21 (m, 3H), 3,34 (dd, J = 13,4, 3,3 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 13,4, 9,9 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 16,8, 4,8 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (metoda b) m/z 348,1 [L+H]+; tR = 1,21 min. [α]23 D +78,9 (c = 1,0, MeOH)
Etapa 2: S-a adăugat, la temperatura de 0°C, peroxid de hidrogen în apă 30% (2,7 mL, 26,5 mmol), după care s-a adăugat soluţie apoasă 0,5M de LiOH (26,5 mL, 13,2 mmol) peste o soluţie formată din compus (R)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metil-4-oxobutanoat de terţ-butil (2,3 g, 6,6 mmol) în THF (66 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 2 ore. Apoi, s-a tratat cu soluţie saturată apoasă de NA2SO3 şi soluţie apoasă de NaHCO3. THF-ul a fost distilat sub presiune redusă şi stratul apos s-a extras cu CH2Cl2. Stratul apos a fost acidulat cu HCI 2M la pH 2 şi s-a extras cu CH2Cl2. Straturile organice s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid (R)-4-(terţ-butoxi)-2-metil-4-oxobutanoic (int-L6). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ, ppm 2,90 (dq, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 16,4, 8,1Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 16,4, 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H), nu a fost observat niciun semnal pentru protonul acid. [α]23 D +2,6 (c = 1,0, MeOH).
Sinteza Acidului (S)-4-(terţ -butoxi)-2-ciclopropil-4-oxobutanoic (int-L7)
Etapa 1: S-a adăugat EDC (1,7 g, 8,9 mmol) la temperatura camerei peste un amestec format din compusul (S)-4-benziloxazolidin-2-onă (800 mg, 4,5 mmol), acid 2-ciclopropilacetic (600 mg, 6,0 mmol) şi DMAP (565 mg, 4,6 mmol) în CH2Cl2 (5 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu apă, cu HCI 1 M, cu soluţia sat. apoasă de NaHCO3, cu soluţie saturată apoasă de NH4Cl, cu apă şi cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul (S)-4-benzil-3-(2-ciclopropilacetil)oxazolidin-2-onă. LCMS (metoda b) m/z 260,2 [L+H]+, tR = 1,05 min. [α]23 D +90,6 (c = 1,0, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CDCI3):δ ppm 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,25 -7,23 (m, 2H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 17,0, 6,7 Hz, 1H), 2,89 - 2,75 (m, 2H), 1,31 - 1,14 (m, 1H), 0,69 - 0,59 (m, 2H), 0,31 - 0,22 (m, 2H).
Etapa 2: S-a adăugat prin picurare la temperatura de -78°C 1 M NaHMDS în THF (5,9 mL, 5,9 mmol) peste o soluţie formată din compus (S)-4-benzil-3-(2-ciclopropilacetil)oxazolidin-2-onă (1,0 g, 3,9 mmol) în THF (30 mL). După agitare la temperatura de -78°C, timp de 1 oră, s-a adăugat 2-bromacetat de terţ-butil (1,2 mL, 7,8 mmol) şi soluţia a fost agitat timp de încă 1 oră la temperatura de -78°C. Amestecul de reacţie s-a tratat cu soluţie saturată apoasă de NH4Cl (2 ml) şi lăsat să se încălzească la temperatura camerei, înainte de a fi uscată pe (Na2SO4) şi s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-50% acetat de etil în hexan) pentru a se obţine compusul (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxobutanoat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 374,3 [L+H]+, tR = 1,29 min. [α]23 D +69,0 (c = 1,0, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ, ppm 7,38 - 7,27 (m, 5H), 4,71 (td, J = 6,7, 3,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 16,8, 4,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,01 - 0,89 (m, 1H), 0,61 - 0,48 (m, 2H), 0,48 -0,40 (m, 1H), 0,35 -0,18 (m, 1H).
Etapa 3: S-a adăugat peroxid de hidrogen (30% în apă; 0,88 mL, 8,6 mmol) după care s-a adăugat compusul LiOH (0,18 g, 4,3 mmol) în apă (1 mL), la temperatura de 0°C, peste o soluţie formată din (S)-4-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxobutanoat de terţ-butil (0,8 g, 2,1 mmol) în THF (20 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 2 ore. Apoi, s-a tratat cu soluţie saturată apoasă de NaHSO3 (20 mL) şi soluţie sat. apoasă de NaHCO3 (50 mL) la temperatura de 0°C. THF-ul s-a distilat sub presiune redusă şi stratul apos s-a spălat cu CH2Cl2, apoi s-a răcit la temperatura de 0°C, s-a acidulat cu HCI 4M la pH 2 şi s-a extras cu CH2Cl2. Extractele organice combinate s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid (S)-4-(terţ-butoxi)-2-ciclopropil-4-oxobutanoic (int-L7). LCMS (metoda b) m/z 213,2 [M - H]-; tR = 0,90 min. [α]23 D +51,2 (c = 1,0, MeOH); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,12 (s, 1H), 2,53 (dd, J = 16,3, 9,8 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 16,0, 5,3 Hz, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,75-0,87 (m, 1H), 0,38-0,49 (m, 2H), 0,29-0,36 (m, 1H), 0,12-0,21 (m, 1H).
Sinteza Acidului (S)-4-(terţ-butoxi)-2-ciclobutil-4-oxobutanoic (int-L8)
Acidul (S)-4-(terţ-butoxi)-2-ciclobutil-4-oxobutanoic (int-L8) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: acid (S)-4-(terţ-butoxi)-2-ciclopropil-4-oxobutanoic (int-L7) cu excepţia faptului că acidul 2-ciclopropilacetic a fost înlocuit cu acidul 2-ciclobutilacetic. LCMS (metoda b) m/z 229,3 [L+H]+ tR = 0,99 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 12,07 (s, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,39 - 2,15 (m, 3H), 2,00 - 1,62 (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
Tabelul de mai jos prezintă intermediarii L care au fost achiziţionaţi.
Cod intermediar Structură compus Denumire compus Sursă Int-L9 (R)-3-((terţ-acid butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoic CAS: 132696-45-8
Intermediari de Tip EC
Sinteza acidului 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC1)
Etapa 1: Compuşii 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilat de metil (blocuri combinate, CAS: 38208.80-9) (500 mg, 2,90 mmol) şi acid izobutiric (285 µL, 3,05 mmol), piridină (1,2 mL, 14,5 mmol) s-au dizolvat în acetonitril (29 mL) şi s-a adăugat EDC (1,1 g, 5,8 mmol) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei peste noapte. S-au adăugat DMF uscat (10 mL), acid izobutiric (50 µL, 0,581 mmol) şi HOBt (736 mg, 4,36 mmol) şi suspensia fină a fost agitată în continuare la temperatura camerei timp de 22 ore suplimentare. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a dezactivat cu H2O şi s-a extras de două ori cu acetat de etil. Straturile organice s-au combinat şi s-au spălat cu apă, saramură, s-au uscat pe cu Na2SO4, s-au filtrat, iar filtratul s-a concentrat pentru a se obţine o fracţie solidă brută. Fracţia brută s-a dizolvat în CH2Cl2/MeOH (9/1), s-a încărcat pe o pre-coloană cu solut şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană (10-30 % acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-carboxilat de metil. LCMS (metoda b) m/z 243,1 [L+H]+, tR = 0,86 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,42 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,74 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Etapa 2: S-a adăugat soluţie apoasă1 M LiOH (16,5 mL, 16,5 mmol) peste o soluţie formată din compus 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-carboxilat de metil (400 mg, 1,65 mmol) în THF (16 mL). Amestecul a fost lăsat sub agitare timp de 16 ore la temperatura camerei. THF-ul s-a îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a spălat cu Et2O. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI, iar suspensia albă rezultată a fost agitată timp de 30 de minute şi apoi s-a filtrat la rece şi s-a uscat pe HV pentru a se obţine compusul acid 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC1). LCMS (metoda b) m/z 229,2 [M+H]+, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,79 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 2,72 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Sinteza 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic acid (int-EC2)
Etapa 1: S-a adăugat compusul 2-amino-2-tioxoacetat de etil (1,7 g, 12,8 mmol) peste o soluţie formată din compus 2-clor-3-oxobutanoat de terţ-butil (2,46 g, 12,8 mmol) în DMF (10 mL) şi soluţia a fost agitată 3 zile la temperatura de 90°C. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (0-50% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 5-(terţ-butil) 4-metiltiazol-2,5-dicarboxilat de 2-etil. LCMS (metoda e) m/z 272,1 [L+H]+, tR = 1,23 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4,38 (d, J = 7,1Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2: O soluţie formată din compus 2-etil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxilat de 5-(terţ-butil) (500 mg, 1,84 mmol) în soluţie 2M de etanamină în EtOH (27,6 mL, 55,2 mmol) a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a tratat cu acetat de etil şi s-a spălat cu soluţie saturată NaHCO3 şi cu HCI 1N. Faza organică s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 271,1 [L+H]+, tR = 1,14 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,97 (t, J = 6,1Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 3: O soluţie formată din compus 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilat de terţ-butil (540 mg, 1,8 mmol) în TFA (15 mL) şi CH2Cl2 (30 mL) a fost agitată, la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi s-a tratat cu Et2O. Precipitatul s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul acid 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC2). LCMS (metoda b) m/z 215,1 [M+H]+, tR = 0,54 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,12 (q, J = 7,4 Hz, 3H) (protonul acid nu este detectabil).
Sinteza Acidului 2-((2,2-difluoroetil)carbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC3)
Acidul 2-((2,2-difluoretil)carbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC3) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza acidului 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC2), cu excepţia etapei 2 în care etanamina în THF a fost înlocuită cu compusul 2,2-difluoretan-1-amină în etanol. LCMS (metoda b) m/z 251,1 [L+H]+, tR = 0,55 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,24 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,14 (tt, J = 55,8, 4,0 Hz, 1H), 3,66 (tdd, J = 15,3, 6,2, 4,0 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H) (proton acid nu este detectabil).
Sinteza Acidului 4-metil-2-(metilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC4)
Acidul 4-metil-2-(metilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC4) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza acidului 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC2), cu excepţia etapei 2 în care etanamina în THF a fost înlocuită cu metamină în etanol. LCMS (metoda a) m/z 201,1 [M+H]+, tR = 0,45 min.
Sinteza Acidului 2-(izopropilcarbarnoil)-4-rnetiltiazol-5-carboxilicacid (int-EC5)
Acidul 2-(izopropilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC5) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza acidului 2-(etilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC2), cu excepţia etapei 2 în care etanamina în THF a fost înlocuită cu propan-2-amină în etanol. LCMS (metoda b) m/z 229,2 [L+H]+, tR = 0,61 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,20 - 3,96 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Sinteza Acidului 4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC6)
Etapa 1: Peste o soluţie formată din 2,4-diclorotiazol-5-carboxilat de metil (10 g, 47,2 mmol) în THF (150 mL) s-a adăugat soluţie apoasă 1N de LiOH (235 mL, 235 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. S-a adăugat soluţie apoasă 0,1 M NaOH peste amestecul de reacţie care s-a extras cu Et2O. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI, s-a concentrat şi s-a extras cu Et2O. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid 2,4-diclorotiazol-5-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 195,9 + 197,9 [L-H]-, tR = 0,46 min.
Etapa 2: Compusul acid (6-(trifluormetil)piridin-3-il)boronic (4,24 g, 22,2 mmol), Pd (PPh3)4 (1,17 g, 1,0 mmol) şi soluţie apoasă 2M Na2CO3 (25 mL, 1,88 mmol) au fost adăugate peste un amestec format din acid 2,4-diclorotiazol-5-carboxilic (4 g, 20,20 mmol) şi DME (150 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 80°C, timp de 7 ore în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie s-a dezactivat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI concentrat şi s-a extrasă cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut s-a triturat cu apă/i-propanol (3/1) pe baie cu ultrasunete şi un produs solid s-a filtrat şi s-a uscat pe HV pentru a se obţine compusul acid 4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC6). LCMS (metoda b) m/z 309,0 + 311,0 [M+H] +, tR = 0,76 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,13 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Sinteza Acidului 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC7)
Etapa 1: S-a adăugat compusul 2-cloracetat de etil (4,77 mL, 32,7 mmol) peste o soluţie formată din 6-(trifluormetil)piridin-3-carbotioamidă (5,0 g, 24,25 mmol) în etanol (80 mL) şi amestecul s-a încălzit la reflux la temperatura de 95°C timp de 36 ore. După răcire la temperatura camerei, suspensia rezultată s-a filtrată şi uscată sub vid, obţinându-se compusul 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilat de etil. Filtratul s-a concentrat şi apoi s-a triturat cu o cantitate mică de EtOH, s-a filtrat la rece şi s-a uscat în vid pentru a se obţine mai mult compus 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilat de etil. LCMS (metoda b) m/z 317,1 [L+H]+, tR = 1,25 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,35 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Etapa 2: S-a adăugat LiOH în H2O (24,66 mL, 24,66 mmol) la temperatura camerei peste un amestec format din compusul 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilat de etil (5,2 g, 16,44 mmol) în etanol (110 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1,5 ore. Solventul a fost îndepărtat, apoi, reziduul s-a tratat cu apă şi apoi, soluţia s-a acidulat cu HCI 2N. Suspensia rezultată s-a filtrat şi un produs solid s-a uscat în vid pentru a se obţine compusul acid 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC7). LCMS (metoda b) m/z 289,1 [L+H]+, tR = 0,86 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,67 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Sinteza Acidului 4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC8)
0297] Etapa 1: S-a adăugat 3-metilizoxazol-5-carbonitril (1 g, 9,25 mmol) peste o soluţie de hidrosulfură de sodiu (70% în H2O) (1,48 g, 18,50 mmol) şi MgCI2 (0,88 g, 9,25 mmol) în DMF (10 mL) şi apoi, soluţia a fost agitată la temperatura de 20°C, timp de 1 oră. Peste amestecul de reacţie s-au adăugat acetat de etil şi apă, iar faza apoasă a fost apoi spălată cu acetat de etil. Straturile organice s-au uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul 3-metilizoxazol-5-carbotioamidă. LCMS (metoda e) m/z 143,1 [L+H]+, tR = 0,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,21 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).
Etapa 2: Compusul 3-metilizoxazol-5-carbotioamidă (0,858 g, 5,19 mmol) s-a adăugat peste o soluţie formată din 2-clor-3-oxobutanoat de terţ-butil (1 g, 5,19 mmol) în terţ-BuOH (20 ml) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 30°C, timp de 16 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-40% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxilat de terţ-butil. LCMS (metoda e) m/z 281,2 [L+H]+, tR = 1,35 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,15 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Etapa 3: TFA (5 mL) s-a adăugat peste o soluţie formată din compus 4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxilat de terţ-butil (440 mg, 1,57 mmol) în CH2Cl2 (10 ml). Soluţia a fost apoi agitată la temperatura camerei, timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid 4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC8). LCMS (metoda e) m/z 225,1 [L+H]+, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,76 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Sinteza Acidului 4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC9)
Etapa 1: S-au adăugat etilenglicol (4,6 mL, 82 mmol) şi p-TsOH (260 mg, 1,37 mmol) peste o soluţie formată din compus 2,4-diclorotiazol-5-carbaldehidă (5,0 g, 27,5 mmol) în toluen (60 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la reflux timp de 5 ore. Masa de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a turnat în 20% Na2CO3 (120 mL) şi soluţia s-a extras de două ori cu acetat de etil. Faza organică combinată s-a spălat cu H2O şi cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 2,4-dicloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol. LCMS (metoda b) m/z 228,0 [L+H]+, tR = 0,96 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,05 (s, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 2H).
Etapa 2: S-a adăugat n-butillitiu (soluţie în hexan 1,6 M, 8,7 ml, 13,9 mmol), la temperatura de -78°C, peste o soluţie formată din compus 2,4-diclor-5-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol (3,0 g, 13,27 mmol) în THF (20 mL, 20 mL) şi amestecul s-a agitat la temperatura de -78°C s-a adăugat -butil-litiu (soluţie formată din hexan 1,6 M, 8,7 mL, 13,9 mmol) la temperatura de -78°C, timp de 20 de minute. Apoi, s-a introdus dioxid de carbon solid (20 g) şi amestecul de reacţie s-a încălzit treptat la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei, timp de 16 ore. Suspensia rezultată s-a concentrat şi produsul brut s-a suspendat în acetat de etil şi un produs solid s-a colectat prin filtrare pentru a obţine compusul acid 4-clor-5-(13-dioxolan-2-il)tiazol-2-carboxilic. LCMS (metoda b) m//z = 236,2 [M+H] +, tR = 0,39 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,98 (s, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H) (COC)H proton nedetectat).
Etapa 3: Compusul propan-2-amină (1,2 mL, 14,0 mmol) şi EDC (3,65 g, 19,10 mmol) s-au adăugat peste un amestec format din acid 4-clor-5-(1,3-dioxolan-2-il) tiazol-2-carboxilic (3,0 g, 12,382 mmol), 12,382 (mmol) mmol) şi Et3N (2,3 mL, 16,55 mmol) în CH2Cl2 (120 mL) şi suspensia a fost lăsată sub agitare peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi s-a tratat cu acetat de etil şi HCI 1N. Stratul organic combinat s-a spălat cu soluţie sat. de NaHCO3, cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul 4-clor-5-(1,3-dioxolan-2-il)-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă. LCMS (metoda b) m/z 277,1 [L+H]+, tR = 0,94 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,15 - 3,94 (m, 5H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa 4: S-a adăugat HCI 6M (3,0 ml, 18,07 mmoli), la temperatura camerei, peste o soluţie formată din compus 4-clor-5-(1,3-dioxolan-2-il)-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (1,0 g, 3,61 mmoli) în Et2O (36,0 mL) şi soluţia a fost lăsată sub agitare timp de 16 ore la temperatura camerei. Apoi pH-ul amestecului a fost ajustat la 7-8 cu soluţie saturată de NaHCO3 iar stratul organic a fost separat. Stratul apos s-a extras cu Et2O şi extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul 4-clor-5-formil-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă. LCMS (metoda b) m//z = 233,2 [M+H] +, tR = 0,86 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,01 (s, 1H), 9,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 - 3,94 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa 5: Un amestec format din acid sulfamic (815 mg, 8,38 mmol) şi NaClO2 (947 mg, 8,38 mmol) în apă (5 mL) s-a adăugat peste o soluţie formată din compus 4-clor-5-formil-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (1,3 g, 2,15 mmol) în THF (33 mL) şi apă (18 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare timp de 16 ore, la temperatura camerei. Masa de reacţie s-a dezactivat cu H2O şi amestecul s-a extras de două ori cu Et2O. Straturile organice s-au combinat şi s-au spălat cu NaOH 0,5M. Faza apoasă care conţine produsul s-a acidulat cu HCI concentrat şi suspensia fină rezultată s-a lăsat sub agitare într-o baie de gheaţă timp de 30 de minute înainte ca un produs solid să fie filtrată şi s-a uscat sub vid înalt pentru a furniza compusul acid 4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC9). LCMS (metoda b) m//z = 249,1 [M+H] +, tR = 0,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 14,14 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 - 3,95 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Sinteza Acidului 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC 10)
Un amestec format din carbonat de cesiu (550 mg, 1,689 mmol), compus 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (130 mg, 0,619 mmol) şi acid 2-clor-4-metil-4-metil-carboxilic 0,563 mmol) în THF (2,6 mL) şi apă (1,1 mL) s-a purjat cu argon timp de 5 minute. S-au adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (46,0 mg, 0,056 mmol) şi soluţia rezultată s-a încălzit într-un cuptor cu microunde la temperatura de 80°C, timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat utilizând HPLC preparativă pentru a furniza un solid care s-a dizolvat în CH2Cl2 (10 mL) şi s-a tratat cu soluţie saturată de NaHCO3 (10 ml). Faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2 iar fazele organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC10). LCMS (metoda b) m/z 226,1 [L+H]+; tR = 0,63 minute,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,29 (s, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 1H), 4,25 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (m, 2H).
Sinteza Acidului 4-clor-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC11)
Etapa 1: Un amestec format din carbonat de cesiu (615 mg, 1,89 mmoli), acid ciclopent-1-en-1-il boronic (116 mg, 1,04 mmoli) şi 2,4-diclorotiazol-5-carboxilat de metil (200 mg, 0,94 mmoli) în THF4 (0,94 mmoli) s-a purjat cu argon, timp de 5 minute, înainte de a se adăuga Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (77 mg, 0,094 mmol) şi amestecul rezultat s-a încălzit într-un cuptor cu microunde la temperatura de 80°C, timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat utilizând tehnica HPLC preparativă. Un produs solid obţinută s-a dizolvat în CH2Cl2 (10 ml) şi s-a tratat cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (10 ml). Faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2 iar fazele organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul 4-clor-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-5-carboxilat de metil. M/z 244,1 [L+H]+; tR = 1,23 minute (condiţia LCMS b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,91 - 6,82 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 2H).
Etapa 2: S-au adăugat 2M LiOH (apos) (0,42 mL, 0,84 mmol) peste un amestec format din 4-clor-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-5-carboxilat de metil (195 mg, 0,80 mmol) într-un amestec 1:1:1 TH de MeOH/H2O (8 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 20 ore. Apoi, amestecul s-a concentrat şi s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 3: Peste o soluţie sub agitare de compus 4-clor-2-(ciclopent-1-en-1-il)tiazol-5-carboxilat de litiu (190 mg, 0,81 mmol) în MeOH (8,064 m) s-a adăugat NaBH4 (153 mg, 4,03 mmol) într-o porţie la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 (20 ml) şi s-a tratat cu HCI 1N (10 ml). Faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2 iar fazele organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul un amestec inseparabil 2:1 de compus ciclopentenil şi ciclopentil. Ciclopentenil: M/z 230,1 [L+H]+; tR = 0,81 minute LCMS (metoda b), ciclopentil: M/z 232,1 [L+H]+; tR = 0,83 minute. LCMS (metoda b).
Sinteza acidului 2-(izoxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC12)
Etapa 1: S-a adăugat izoxazol-5-carbotioamidă (0,665 g, 5,19 mmol) peste o soluţie formată din 2-clor-3-oxobutanoat de terţ-butil (1 g, 5,19 mmoli) în t-BuOH (10 ml) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de 90°C, timp de 16 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-50% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 2-(izoxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxilat de terţ-butil. LCMS (metoda a) m/z 267,3 [L+H]+, tR = 1,28 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Etapa 2: S-a adăugat TFA (3 mL) peste o soluţie formată din compus 2-(izoxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxilat de terţ-butil (300 mg, 1,126 mmol) în CH2Cl2 (6 mL) şi soluţia a fost lăsată sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a se obţine compusul acid 2-(izoxazol-5-il)-4-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC12). LCMS (metoda a) m/z 211,2 [L+H]+, tR = 0,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 13,78 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
Sinteza Acidului 4-clor-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC13)
Etapa 1: Un amestec format din acid sulfamic (4,0 g, 41,2 mmol) şi NaClO2 (4,66 g, 4,66 mmol) în apă (2 mL) s-a adăugat peste o soluţie formată din 2,4-diclorotiazol-5-carbaldehidă (5 g, 27,5 mmol) în THF (150 mL) şi apă (100 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Masa de reacţie s-a dezactivat cu H2O şi s-a extras cu Et2O. Straturile organice combinate s-au spălat cu NaOH 0,5 M. Faza apoasă a fost apoi acidulată cu HCI concentrat şi soluţia s-a extras cu Et2O, s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul s-a uscat sub vid înalt pentru a furniza compusul acid 2,4-diclorotiazol-5-carboxilic, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS (metoda b) m/z 196,0 [L+H]+, tR = 0,46 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 14,20 (s, 1H).
Etapa 2: S-a adăugat, la temperatura camerei, Pd (PPh3)4 (146 mg, 0,126 mmol) peste amestecul degazat format din acid (6-metoxipiridin-3-il)boronic (427 mg, 2,65 mmol), 2M Na2CO3 (4,4 mL, 8,8 mmol) şi acid 2,4-diclorotiazol-5-carboxilic (500 mg, 2,52 mmol) în DME (13 mL) şi amestecul s-a încălzit la temperatura de 80°C, timp de 5 ore. După răcire, amestecul de reacţie s-a tratat cu apă şi s-a spălat cu acetat de etil. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI concentrat şi precipitatul alb s-a filtrat la rece pentru a se obţine compusul acid 4-clor-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC13). LCMS (metoda b) m/z 271,2 [L+H]+, tR = 0,71 min. 1TH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 13,88 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
Sinteza Acidului 4-clor-2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC14)
Compusul acid 4-clor-2-(6-(difluormetoxi)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC14) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza acidului 4-clor-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC13) cu excep- ţia că acidul (6-metoxipiridin-3-il)boronic a fost înlocuit cu 2-(difluormetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină. LCMS (metoda b) m/z 307,0 [L+H]+, tR = 0,77 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,02 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 72,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Sinteza acidului 4-clor-2-ciclopropiltiazol-5-carboxilic (int-EC15)
S-a adăugat NaOH (13,78 mL, 13,78 mmol) peste o soluţie formată din compus 4-clor-2-ciclopropiltiazol-5-carboxilat de metil (1 g, 4,59 mmol) în MeOH (20 mL) şi soluţia a fost lăsată sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Alcoolul metilic (MeOH) s-a îndepărtat sub presiune redusă şi soluţia rămasă s-a spălat cu CH2Cl2. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI 1N şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat pentru a furniza compusul acid 4-clor-2-ciclopropiltiazol-5-carboxilic (int-EC15). LCMS (metoda e) m/z 204,0 [L+H]+, tR = 0,57 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 13,62 (s, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 1,28 - 1,15 (m, 2H), 1,11 - 0,97 (m, 2H).
Sinteza Acidului 4-clor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC16)
Compusul acid 4-clor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC16) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza acidului 4-clor-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC13), cu excepţia că acidul (6-metoxipiridin-3-il)boronic a fost înlocuit cu 1-(difluormetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LCMS (metoda b) mlz 279,9 [L+H]+, tR = 0,61 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 8,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (t, J = 58,8 Hz, 1H).
Sinteza acidului 4-clor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC17)
S-a adăugat, la temperatura camerei, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (124 mg, 0,151 mmol) peste un amestec degazat format din carbonat de cesiu (1,48 g, 4,54 mmol), compus 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (350 mg, 6 mmol), compus acid 2,4-diclorotiazol-5-carboxilic (300 mg, 1,515 mmol) în THF (7,07 mL) şi apă (3,03 mL) şi apoi, suspensia rezultată a fost încălzită într-un cuptor cu microunde la temperatura de 80°C, timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi produsul brut a fost purificat utilizând tehnica HPLC preparativă. Fracţiile HPLC s-au concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine un solid alb care s-a dizolvat în CH2Cl2 (10 mL) şi s-a diluat cu soluţie saturat de NaHCO3 (10 ml). Faza apoasă a fost separată şi s-a extras cu CH2Cl2 iar fracţiile organice combinate s-au uscat pe (MgSO4) şi apoi s-au concentrat sub presiune redusă pentru a se obţine compusul acid 4-clor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) tiazol-5-carboxilic (int-EC17). LCMS (metoda b) m/z 246,1 [L+H]+, tR = 0,59 min.
Sinteza Acidului 4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC18)
Compusul acid 4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC18) a fost obţinut folosind o metodă analogă aceleia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: acid 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC7), cu excepţia faptului că compusul 6-(trifluormetil)piridin-3-carbotioamida a fost înlocuit cu tetrahidro-2H-piran-4-carbotioamidă. LCMS (metoda b) m/z 228,1 [L+H]+, tR = 0,60 min.
Sinteza acidului 4-clor-2-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC19)
Compusul acid 4-clor-2-metiltiazol-5-carboxilic (int-EC19) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapa 2 pentru sinteza acidului 4-clor-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC13) cu excepţia că acidul (6-metoxipiridin-3-il)boronic a fost înlocuit cu 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan, Pd(PPh)3)4 a fost înlocuit cu Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 iar dioxanul a fost folosit drept solvent. LCMS (metoda e) m/z 177,9 [L+H]+, tR = 0,38 min. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ, ppm 13,69 (s, 1H), 2,67 (s, 3H).
Tabelul de mai jos prezintă intermediarii EC de tip acid carboxilic care au fost achiziţionaţi.
Cod Intermediar Structură Compus Denumire Compus Sursă Int-EC20 acid 3-metil-5-(trifluorometil)izoxazol-4-carboxilic ABCR (AB231552) Int-EC21 acid 3,4-dimetilizoxazol-5-carboxilic ChemCollect (KL004599) Int-EC22 acid 4-metiltiazol-5-carboxilic Enamine (EN300-29658) Int-EC23 acid 4-metil-2-propoxitiazol-5-carboxilic ABCR (AB413629) Int-EC24 acid 4-metilizotiazol-5-carboxilic Fluorochem (317769) Int-EC25 acid 4-etil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxilic Enamine (EN300-13869) Int-EC26 acid 4-clorotiazol-5-carboxilic Enamine (EN300-43224) Int-EC27 acid 2-ciclopropil-4-metiltiazol-5-carboxilic UkrOrgSynthesis (BBV-5106372) Int-EC28 acid 3,5-dimetilizoxazol-4-carboxilic Lancaster (7399) Int-EC29 acid 4-metilizoxazol-5-carboxilic Atlantic (CA00708) Int-EC30 acid 2-(metoximetil)-4-metiltiazol-5-carboxilic Enamine (EN300-119790) Int-EC31 acid 2-etoxi-4-metiltiazol-5-carboxilic ABCR (AB416692) Int-EC32 acid 1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilic Enamine (EN300-83620) Int-EC33 acid 4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilic ABCR (AB455230) Int-EC34 acid 2-benzil-4-metiltiazol-5-carboxilic ABCR (AB303090) Int-EC35 acid 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilic Aldrich (ENA388191868) Int-EC36 acid 1,3-dimetil-1H-pirol-2-carboxilic Princeton BioMolecular Resarch Inc. Int-EC37 acid 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic ABCR (AB352395)
Sinteza Compusului: N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramidă (int-EC38)
Etapa 1: S-au adăugat azidat de difenil fosforil (DPPA) (9,0 mL, 40,7 mmol) şi Et3 N (4,2 ml, 30,0 mmoli) peste o soluţie formată din acid 3-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxilic (5,0 g, 27,2 mmoli) în terţ-butanol (90 ml) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 95°C, timp de 3 ore. După răcire, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a tratat cu apă şi acetat de etil. Faza apoasă s-a extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (20-70% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil. LCMS (metoda b) m/z 256,2 [L+H]+, tR = 0,78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,51 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2: S-a adăugat 1 M LiOH în H2O (25 ml, 24,14 mmoli) peste o suspensie a compusului 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (3,0 g, 11,75 mmol) în THF (45 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. THF a fost evaporat şi reziduul s-a tratat cu apă şi acetat de etil. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI concentrat şi suspensia albă rezultată a fost lăsată sub agitare timp de 30 de minute, apoi s-a filtrat la rece şi s-a uscat sub vid înalt pentru a se obţine compusul acid 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 242,2 [L+H]+, tR = 0,61 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,50 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3: S-a adăugat DPPA (0,95 mL, 4,29 mmol) şi Et3 N (0,44 mL, 3,15 mmol) peste o soluţie formată din acid 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilic (690 mg, 2,86 mmol) în alcool benzilic (9,0 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 95°C, timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a tratat cu apă şi cu acetat de etil şi faza apoasă s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine produsul brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10-50% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (1-metil-1H-pirazol-3,5-diil)dicarbamat de benzil terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 347,3 [L+H]+, tR = 0,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSC)-d6): δ ppm 9,83 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 4H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,50 (s, 94H), 1,44 (s, 1H).
Etapa 4: Compusul (1-metil-1H-pirazol-3,5-diil)dicarbamat de benzil terţ-butil (480 mg, 1,39 mmol) în MeOH (25 mL) s-a hidrogenat utilizând cubul H (H2 plin, cartuş Pd/C, 30°C, 1H). Apoi, soluţia s-a concentrat pentru a se obţine compusul un produs brut care s-a tratat cu HCI 0,5 M şi acetat de etil. Faza apoasă a fost alcalinizată cu soluţie formată din NaOH concentrată şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul terţ-butil (3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 213,4 [L+H]+, tR = 0,55 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,00 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 5: S-a adăugat piridină (171 ui, 2,12 mmol) şi EDC (162 mg, 0,848 mmol) la temperatura camerei, peste o soluţie formată din compus (3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat de terţ-butil (90 mg, 0,424 mmol) şi acid izobutiric (44 ui, 0,466 mmol) în acetonitril (4 mL). După agitare la temperatura camerei, timp de 18 ore, amestecul de reacţie s-a tratat cu apă şi amestecul s-a concentrat şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO)4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul (3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 283,5 [L+H]+, tR = 0,77 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 10,10 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Etapa 6: Peste o soluţie formată din (3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat de terţ-butil (70 mg, 0,248 mmol) în CH2Cl2 (2,5 mL) s-a adăugat HCI 4M în dioxan (1,24 mL, 4,96 mmol) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat şi reziduul uleios s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-au concentrat, s-a dizolvat în Et2O şi s-a concentrat pentru a se obţine N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramidă (int-EC38). LCMS (metoda b) m/z 183,2 [L+H]+, tR = 0,39 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11,25 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,93 (s, 3 H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Sinteza Compusului: 5-amino-4-cloro-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (int-EC39)
Etapa 1: S-au adăugat azidă difenil fosforil (1,75 mL, 7,84 mmol) şi Et3 N (0,80 mL, 5,75 mmol), la temperatura camerei, peste o soluţie formată din acid 4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC9, 1,30 g, 5,23 mmol) în terţ-butanol (17 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la 95 °C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, solventul a fost evaporat şi amestecul de reacţie s-a tratat cu apă şi cu acetat de etil. Faza apoasă s-a extras cu acetat de etil iar fazele organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10-20% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul terţ(4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)carbamat de butil. LCMS (metoda b) m/z 320,2 [L+H]+, tR = 1,09 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,60 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 - 3,92 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa 2: S-a adăugat HCI 4M în dioxan (19 mL, 78 mmol) la temperatura camerei, peste o soluţie formată din compus (4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)carbamat de terţ-butil (1,25 g, 3,91 mmol) în CH2Cl2 (39 mL) şi soluţia s-a lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul uleios s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a concentrat, s-a dizolvat în Et2O şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul 5-amino-4-cloro-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (int-EC39). LCMS (metoda b) m/z 220,2 [L+H]+, tR = 0,73 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,10 - 3,90 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Sinteza 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40)
Etapa 1: S-a adăugat, la temperatura camerei, EDC (574 mg, 3 mmol) peste o soluţie formată din acid 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilic (vezi etapa 2 în sinteza int-EC38) (121 mg, 0,5 mmol), 2,2-difluoretanamină (0,042 mL, 0,6 mmol), Et3N (0,090 mL, 0,65 mmol) şi HOBT (81 mg, 0,6 mmol) în CH2Cl2 (4 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 48 ore. Apoi, amestecul s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 şi apă, s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10-50% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (3-((2,2-difluoretil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 305,3 [L+H]+, tR = 0,78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,91 (tt, J = 56,1, 4,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 5H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2: S-a adăugat, la temperatura camerei, 4 M HCI în dioxan (1,3 mL, 5,2 mmol) peste o soluţie formată din compus (3-((2,2-difluoretil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamat de terţ-butil (79 mg 0,26 mmol) în CH2Cl2 (2,6 mmol) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. Suspensia s-a concentrat pentru a obţine compusul 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40). LCMS (metoda b) m/z 205,2 [L+H]+, tR = 0,39 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,23 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 8H).
Sinteza Compusului: 5-amino-N-izopropil-4-metiltiazol-2-carboxamidă (int-EC 41)
Compusul 5-amino-N-izopropil-4-metiltiazol-2-carboxamidă (int-EC41) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40), cu excepţia faptului că acid 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxilic a fost înlocuit cu acidul 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-carboxilic şi 2,2-difluoretanamina au fost înlocuită cu propan-2-amină. LCMS (metoda b) m/z 200,2 [L+H]+, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 3H), 4,10 - 3,92 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Notă: Acidul 5-((terţ -butoxicarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-carboxilic a fost obţinut folosind următoarea procedură:
Etapa 1: S-a adăugat, la temperatura camerei, TFA (5,1 mL, 66,3 mmol) peste o soluţie formată din compus 5-(terţ-butil)4-metiltiazol-2,5-dicarboxilat de 2-etil (vezi etapa 1 în sinteza int-EC2) (0,9 g, 3,32 mmol) în CH2Cl2 (33 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 2 ore. Apoi, masa de reacţie sub formă de soluţie s-a concentrată şi reziduul uleios s-a dizolvat în CH2Cl2, concentrat, dizolvat cu Et2O şi s-a concentrat sub vid înalt pentru a se obţine compusul acid 2-(etoxicarbonil)-4-metiltiazol-5-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 216,1 [L+H]+, tR = 0,55 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,87 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Etapa 2: S-au adăugat DPPA (1,10 mL, 5,02 mmol) şi trietilamină (513 µl, 3,68 mmol) peste o soluţie formată din acid 2-(etoxicarbonil)-4-metiltiazol-5-carboxilic (0,72 g, 3,35 mmol) în terţ butanol (12 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la 95°C, timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, solventul a fost îndepărtat, reziduul s-a tratat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (20-40% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-carboxilat de etil. LCMS (metoda b) m/z 287,2 [M+H] +, tR = 1,00 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,49 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Etapa 3: S-a adăugat 1 M LiOH în H2O (10 mL, 10 mmol) peste o suspensie de 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-carboxilat de etil (0,60 g, 2,1 mmol) în THF (20 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 7 ore. Apoi, THF-ul a fost îndepărtat şi reziduul s-a tratat cu apă şi s-a spălat cu acetat de etil. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI concentrat şi suspensia albă rezultată a fost lăsată sub agitare, timp de 30 de minute, înainte de a fi filtrată la rece şi uscată sub vid înalt pentru a se obţine compusul acid 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 259,2 [M+H] +, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,37 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Sinteza Compusului: 5-amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC42)
Compusul 5-Amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC4 2) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza compusului: 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC4 0) , cu excepţia faptului că 2,2-difluoretanamina a fost înlocuită cu propan-2-amină. LCMS (metoda b) m/z 183,1 [L+H]+, tR = 0,46 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 4,09 - 3,93 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Sinteza 5-amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC43)
Compusul 5-amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC4 3) a fost obţinut folosind o metodă analoagă cu aceia care s-a descris pentru sinteza 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40), cu excepţia faptului că 2,2-difluoretanamina a fost înlocuită cu 2,2,2-trifluoretanamină. LCMS (metoda b) m/z 223,2 [L+H]+, tR = 0,48 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,38 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,94 - 3,91 (m, 5H), 3,59 (s, 3H).
Sinteza de N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-fluorobenzamidă (int-EC44)
Compusul N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-fluorobenzamidă (int-EC44) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramidă (int-EC38), cu excepţia faptului că acidul izobutiric (etapa 5) a fost înlocuit cu acidul 2-fluorobenzoic. LCMS (metoda b) m/z 235,2 [L+H]+, tR = 0,54 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,54 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H).
Sinteza Compusului: de N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,2,3,3,3-pentafluorpropanamida (int-EC45)
Etapa 1: O soluţie formată din compusul 1-metil-3,5-dinitro-1H-pirazol (1,0 g, 5,81 mmol) în MeOH (110 mL) s-a hidrogenat utilizând cubul H (10% Pd/C, condiţii H2 plin, 30°C). Apoi, soluţia s-a concentrat pentru a se obţine compusul 1-metil-1H-pirazol-3,5-diamină care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS (metoda b) m/z 113,1 [L+H]+, tR = 0,68 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4,86 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
Etapa 2: S-a adăugat, la temperatura camerei, EDC (512 mg, 2,68 mmol) peste o soluţie formată din 1-metil-1H-pirazol-3,5-diamină (150 mg, 1,338 mmol), acid 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic (139 µL, 1,34 mmol) şi piridină (539 uL, 6,69 mmol) în acetonitril (10 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei (rt), timp de 18 ore. Apoi, masa de reacţie a fost tratată cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (40-80% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,2,3,3,3-pentafluorpropanamidă (int-EC45). LCMS (metoda b) m/z 259,1 [L+H]+, tR = 0,64 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,66 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46)
Etapa 1: Un amestec format din acid 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilic (1,0 g, 6,53 mmoli) în HCI 1,25 M în MeOH (15 ml, 18,75 mmoli) s-a încălzit într-un cuptor cu microunde la temperatura de 100°C, timp de 40 de minute. După răcire la temperatura camerei, solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a dizolvat în MeOH iar solventul a fost îndepărtat. După repetarea acestui proces de trei ori, s-a obţinut compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil. LCMS (metoda b) m/z 168,1 [L+H]+, tR = 0,84 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,16 - 2,00 (m, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 2H), 0,90 - 0,77 (m, 2H).
Etapa 2: S-a adăugat acetonitril (0,687 mL, 13,16) la temperatura de -78°C peste o soluţie 1,6 M de n-BuLi în hexan (8,23 mL, 13,16 mmol) în THF (25 mL). După agitarea amestecului de reacţie la temperatura de -78°C, timp de 20 de minute, s-a adăugat în picătură de soluţie formată din 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil (1,1 g, 6,58 mmol) în THF (25 mL) la temperatura de -78°C. Amestecul de reacţie a fost apoi agitat la temperatura de -78°C, timp de 2 ore, înainte de a fi dezactivat prin adăugarea de soluţie apoasă de HCI 2N, la temperatura de -78°C. Apoi s-a tratat cu acetat de etil şi HCI 2N şi stratul de apă s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-3-oxopropanitril. LCMS (metoda b) m/z 175,1 [L-H]-, tR = 0,73 min.
Etapa 3: O soluţie formată din compusul 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-3-oxopropanitril (1,2 g, 6,81 mmol) şi metil hidrazină (1,0 mL, 19,10 mmol) în EtOH (60 mL) a fost lăsat sub agitare la reflux, timp de 16 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a concentrat şi redizolvat în EtOH. Apoi, a fost evaporat până la sec. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-100% acetat de etil conţinând 2% (3,5 M NH3 în metanol) în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC 46). LCMS (metoda b) m/z 205,1 [L+H]+, tR = 0,65 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,32 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,06 - 0,96 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H).
Sinteza 1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-aminei (int-EC47)
Compusul 1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC 47) a fost obţinut folosind o metodă analogă aceleia care s-a descris în etapa 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptul că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 6-(trifluormetil)nicotinat de metil. LCMS (metoda b) m/z 243,1 [L+H]+, tR = 0,75 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,04 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,4, 2,1Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
De reţinut faptul că compusul 6-(trifluormetil)nicotinatul de metil a fost obţinut folosind următoarea procedură:
S-a adăugat, la temperatura de 0°C, o soluţie 2M de trimetilsilildiazometan în hexan (32,7 ml, 65,4 mmoli) peste o soluţie formată din acid 6-(trifluormetil)nicotinic (5,0 g, 26,2 mmoli) în MeOH (200 ml). După agitarea amestecului de reacţie la temperatura de 0°C, timp de 1 oră, amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a tratat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, s-au uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-50% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 6-(trifluormetil)nicotinat de metil. LCMS (metoda b) m/z 206,0 [L+H]+, tR = 0,93 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,24 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amină (int-EC48)
Etapa 1: Un amestec format din compusul 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (578 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (146, mg, 0,126 mmol), 2M Na2CO3, (4,4 mL, 8,8 mmol) şi acid 2,4-diclorotiazol-5-carboxilic (int-EC13, etapa 1, 500 mg, 2,52 mmol) în DME (13 mL) s-a încălzit la temperatura de 80°C, timp de 5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a tratat cu apă şi s-a spălat cu acetat de etil. Faza apoasă a fost acidulată cu HCI concentrat şi precipitatul alb a fost filtrat la rece pentru a se obţine compusul acid 4-clor-2-(1-metil-1H -pirazol-3-il)tiazol-5-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 243,9 [L+H]+, tR = 0,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,84 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Etapa 2: S-au adăugat la temperatura camerei DPPA (515 uL, 2,34 mmol) şi trietilamină (261 uL, 1,87 mmol) peste o soluţie formată din compusul acid 4-clor-2-(1-metil-1H -pirazol-3-il)tiazol-5-carboxilic (380 mg, 1,56 mmol) în terţ-butanol (12 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura de 95°C, timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a tratat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10-30% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 315,2 [L+H]+, tR = 1,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,22 (s, 1H) 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H) 3,90 (s, 3H) 1,49 (s, 9H).
Etapa 3: S-a adăugat, la temperatura camerei, HCI 4M în dioxan (7,6 mL, 30,5 mmol) peste o soluţie formată din compusul terţ-butil (4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)carbamat de terţ-butil (400 mg, 1,27 mmol) în CH2Cl2 (25 ml). Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 18 ore, înainte de a fi răcit la temperatura de 0°C. Un produs solid s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O şi s-a uscat sub vid înalt pentru a se obţine compusul 4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amină (int-EC48). LCMS (metoda b) m/z 215,2 [L+H]+, tR = 0,61 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ, ppm 7,75 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 6,55 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 6,37 (s, 3H) 3,85 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC49)
Compusul 1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC49) a fost obţinut folosind o metodă analogă aceleia care s-a descris în etapa 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46) cu excepţia etapei 2 în care compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilatul a fost înlocuit cu compusul 5-metilnicotinat de metil. LCMS (metoda b) m/z 189,1 [L+H]+, tR = 0,38 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,65 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Sinteza Compusului: N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-difluorobenzamidei (int-EC50)
Compusul N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-difluorobenzamidă (int-EC 50) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramidă (int-EC38), cu excepţia faptului că acidul izobutiric (etapa 5) a fost înlocuit cu acid 2,3-difluorobenzoic. LCMS (metoda b) m/z 253,1 [L+H]+, tR = 0,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,52 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,12 - 7,99 (m, 1H), 7,75 - 7,57 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (s, 3H).
Sinteza Compusului: (S)-5-amino-N-(1-fluorpropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC51)
Compusul (S)-5-amino-N-(1-fluorpropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxami dă (int-EC51) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40), cu excepţia faptului că 2,2-difluoretanamina a fost înlocuită cu (S)-1-fluorpropan-2-amină (etapa 3). LCMS (metoda b) m/z 201,2 [L+H]+, tR = 0,42 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,16 (s, 3H), 4,53 - 4,10 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Sinteza Compusului: 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-aminei (int-EC52)
Etapa 1: S-a adăugat prin picurare, la temperatura de 0°C o soluţie formată din dicarbonat de di-terţ-butil (2,237 ml, 9,63 mmoli) în metanol (20 ml) peste un amestec format din 4-metil-1,3-tiazol-5 amină (1,0 g, 8,76 mmoli) şi trietilamină (3,26 mmol, 26,3 mmoli) în metanol (50 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. După îndepărtarea solventului, reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 iar soluţia s-a spălat cu apă NaHCO3, s-a uscat pe (MgSO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (5-30% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (4-metiltiazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 215,1 [L+H]+, tR = 0,81 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: S-a adăugat la temperatura camerei, NBS (0,640 g, 3,59 mmol) peste o soluţie formată din compusul (4-metiltiazol-5-il)carbamat de terţ-butil (0,70 g, 3,27 mmol) în CH2Cl2 (35 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (5-20% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (2-brom-4-metiltiazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 293,0 [L+H]+, tR = 1,08 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,23 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 3: S-a adăugat la temperatura camerei PdCl2dppf (52,4 mg, 0,072 mmol) peste un amestec degazat format din compusul (2-brom-4-metiltiazol-5-il)carbamat de terţ-butil (70 mg, 0,239 mmol), acid (5-fluorpiridin-3-il)boronic (33,6 mg, 0,239 mmol) şi carbonat de cesiu (389 mg, 1,194 mmol) în DMF(2,5 mL) F 100°C timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a filtrat printr-un dop de celită. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 um, 30 x 100 mm, Eluent A: H2O + 7,3 mM NH4OH, B: CH3CN + 7,3 mM NH4OH, Gradient: 20 până la 99% B în 12,5 minute menţinere 2,5 minute, Debit 45 ml/min) pentru a se obţine compusul (2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 310,1 [L+H]+, tR = 1,07 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 8,97 - 8,92 (m, 1H), 8,50 - 8,44 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Etapa 4: Compusul (2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)carbamat de terţ-butil (20 mg, 0,065 mmoli) s-a tratat cu HCI 4M în dioxan (3 ml, 12 mmoli) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi, amestecul s-a concentrat pentru a se obţine compusul 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-amină (int-EC52). LCMS (metoda b) m/z 210,0 [L+H]+, tR = 0,67 min.
Sinteza 1-metil-3-(5-metilizoxazol-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC53)
Compusul 1-metil-3-(5-metilizoxazol-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC53) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapa 3 pentru sinteza 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-3-oxopropanitril a fost înlocuit cu 3-(5-metilizoxazol-3-il)-3-oxopropanitril. LCMS (metoda b) m/z 179,0 [L+H]+, tR = 0,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,38 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Sinteza 3-(5-etilizoxazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC54)
Compusul 3-(5-etilizoxazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC54) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilatul de metil (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 5-etilizoxazol-3-carboxilat de etil. LCMS (metoda b) m/z 193,1 [L+H]+, tR = 0,64 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,41 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,76 (qd, J = 7,6, 0,9 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 16H).
Sinteza Compusului: 1-etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC55)
Compusul 1-etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC55) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 6-(trifluorometil)nicotinat de metil, iar hidrazina de metil (etapa 3) a fost înlocuită cu hidrazină de etil. LCMS (metoda b) m/z 257,1 [L+H]+, tR = 0,83 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,03 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,9, 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
De reţinut faptul că compusul 6-(trifluormetil)nicotinat de metil a fost obţinut utilizând procedura descrisă pentru Sinteza Compusului: 1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC47).
Sinteza Compusului: 1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-aminei (int-EC56)
Compusul 1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC56) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul metil 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 3-(furan-2-il)-3-oxopropanitril şi metil hidrazina (etapa 3) a fost înlocuită cu etilhidrazină. LCMS (metoda b) m/z 178,1 [L+H]+, tR = 0,59 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,58 (s, 1H), 6,54 - 6,44 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Sinteza Compusului: 3-(3-etilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-aminei (int-EC57)
Compusul 3-(3-etilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC57) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptul că compusul acid 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilic (etapa 1) a fost înlocuit cu compusul acid 3-etilizoxazol-5-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 193,1 [L+H]+, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,50 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Sinteza Compusului: 3-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC58)
Compusul 3-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC58) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul acid 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilic (etapa 1) a fost înlocuit cu acid 5-fluoropicolinic. LCMS (metoda b) m/z 193,1 [L+H]+, tR = 0,54 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,58 (s, 3H).
Sinteza: Compusului 3-clor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amină (int-EC59)
Etapa 1: S-a adăugat la temperatura camerei HCI concentrat (14,5 ml) peste un amestec format din compusul 4-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 17,7 mmol) în EtOH (24 mL) şi în timp ce amestecul era sub agitare, acesta s-a purjat cu argon timp de 10 minute. Apoi, s-a adăugat Pd pe alumină (113 mg), după care s-a adăugat lent trietilsilan (11,3 mL, 70,7 mmol). Apoi, amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi amestecul s-a filtrat printr-un dop de celită şi amestecul bifazic a fost separat. Faza inferioară s-a concentrată cu ajutorul acetonitrilului, care s-a adăugat la amestec de câteva ori până când la obţinerea unui produs solid. Apoi, fracţia produsul solid s-a suspendat în acetonitril şi s-a filtrat. După spălare cu acetonitril şi uscare sub vid înalt, s-a obţinut compusul 3-cloro-1H-pirazol-4-amină sub formă de sare de HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,50 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Etapa 2: S-a adăugat Boc2O (3,74 g, 17,1 mmol), la temperatura camerei, peste un amestec format din compusul 3-clor-1H-pirazol-4-amină (2,4 g, 15,6 mmol) şi NaHCO3 (2,88 g, 34,3 mmol) în THF (28 mL)/H2O (2,8 ml) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Apoi, amestecul s-a tratat cu apă şi cu acetat de etil şi faza apoasă s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine compusul sub formă de ulei. După tratarea cu ciclohexan şi încălzire scurtă, s-a format o suspensie care s-a filtrat, s-a spălat cu ciclohexan şi s-a uscat pentru a se obţine compusul (3-clor-1H-pirazol-4-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b): m/z 218,2 [L+H]+, tR = 0,75 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI) δ (ppm) 7,89 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 3: Compusul (3-clor-1H-pirazol-4-il)carbamat de terţ-butil (408 mg, 1,5 mmol), compusul 5-iodo-2-(trifluormetil)piridină (491 mg, 1,8 mmol), K3PO4 (637 mg, 3 mmol) şi CuCl (30 mg, 0,3 mmol) în acetonitril uscat (6 mL) s-a tratat cu N,N′-dimetiletilendiamină (331 mg, 3,75 mmol) şi amestecul s-a încălzit la temperatura de 75°C, timp de 1,5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul s-a filtrat printr-un dop de celită şi s-a spălat cu acetonitril. Apoi, filtratul s-a concentrat, s-a redizolvat în acetonitril (10 ml) şi s-a tratat cu apă (20 ml) pentru a se obţine un produs solid, care s-a filtrat şi s-a spălat cu apă. Produsul solid a fost apoi dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe (Na2SO4) şi s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (10-20% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul (3-clor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 363,1 [L+H]+, tR = 1,23 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,.4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 1,55 (s, 9H).
Etapa 4: Compusul (3-clor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)carbamat de terţ-butil (330 mg, 0,91 mmol) în CH2Cl2 (0,91 mL) s-a tratat cu TFA (0,91 mL, 11,8 mmol) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost, în continuare, diluat cu CH2Cl2 şi s-a tratat cu soluţie saturată de NaHCO3. Faza apoasă s-a extras cu CH2Cl2 iar straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul 3-clor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amină (int-EC59). LCMS (metoda b) m/z 263,1 [M+H] +, tR= 0,90 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H).
Sinteza de N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)pivalamidă (int-EC60)
Compusul N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)pivalamidă (int-EC60) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramidă (int-EC38), cu excepţia faptului că acidul izobutiric (etapa 5) a fost înlocuit cu acid pivalic. LCMS (metoda b) m/z 197,2 [L+H]+, tR = 0,48 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,88 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Sinteza 1-metil-3-(3-metilizoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC61)
Compusul 1-metil-3-(3-metilizoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC61) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil (etapa 2) s-a înlocuit cu 3-metilizoxazol-5-carboxilat de metil. LCMS (metoda b) m/z 179,1 [L+H]+, tR = 0,51 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,46 (s, 1H); 5,69 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). (NH2 nedetectat).
Sinteza 5-amino-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (int-EC62)
Compusul 5-amino-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (int-EC62) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru Sinteza Compusului: 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40), cu excepţia faptului că acidul 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilic a fost înlocuit cu acidul 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)tiazol-2-carboxilic şi 2,2- difluoretanamina a fost înlocuită cu propan-2-amină. LCMS (metoda b) m/z 186,1 [L+H]+, tR = 0,54 min.
Sinteza Compusului: 3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amină (int-EC63)
Etapa 1: Peste o soluţie de compus 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (1,0 g, 7,87 mmol) în DMF (100 mL) s-a adăugat acid (6-(trifluormetil)piridin-3-il)boronic (2,253 g, 11,80 mmol), Cu (OAc)2 (0,471 g, 2,36 mmol) şi piridină (0,255 mL, 3,15 mmol) şi soluţia s-a lăsat sub agitare sub atmosferă de oxigen, la temperatura de 100°C, timp de 24 ore. După răcire la temperatura camerei, DMF-ul s-a evaporat şi reziduul s-a diluat în acetat de etil şi s-a extras cu H2O. Stratul apos s-a extras din nou cu acetat de etil şi straturile organice combinate s-au uscat şi s-au evaporat la sec pentru a se obţine produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-60% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine compusul 5-(3-metil-4-nitro-1).H-pirazol-1-il)-2-(trifluormetil)piridină. LCMS (metoda b) m/z 273,0 [L+H]+, tR = 1,08 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,82 (s, 1H), 9,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Etapa 2: O soluţie formată din compusul 5-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluormetil)piridină (1,12 g, 4,11 mmol) în etanol (100 mL) s-a hidrogenat utilizând H cub (10% Pd/C, 1 atm, 30°C). Apoi, soluţia s-a concentrat şi produsul brut s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a spălat cu HCI 2N. Stratul de apă a fost alcalinizat cu NaOH 2N şi s-a extras de 3 ori cu CH2Cl2. Straturile organice combinate s-au concentrat pentru a se obţine compusul 3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amină (int-EC 63). LCMS (metoda b) m/z 243,1 [L+H]+, tR = 0,76 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC64)
Compusul 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC64) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapa 3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-3-oxopropanenitril a fost înlocuit cu compusul 3-oxo-3-(piridin-2-il)propanitril. LCMS (metoda b) m/z 175,1 [L+H]+, tR = 0,36 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 4-clor-2-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-aminei (int-EC65)
Compusul 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC64) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris sau Sinteza Compusului: 4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amină (int-EC48), cu excepţia faptului că compusul 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolul (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LCMS (metoda b) m/z 257,0 [L+H]+, tR = 0,56 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,60 - 5,50 (m, 1H), 4,92 - 4,88 (m, 4H).
Sinteza Compusului: 1-ciclopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-aminei (int-EC66)
Compusul 1-ciclopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC66) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapa 3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-3-oxopropanitril a fost înlocuit cu compusul 3-(furan-2-il)-3-oxopropanitril şi metil hidrazina a fost înlocuită cu ciclopropilhidrazină. LCMS (metoda b) m/z 190,1 [L+H]+, tR = 0,64 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 0,99 - 0,86 (m, 4H).
Sinteza Compusului: 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-aminei (int-EC67)
Compusul 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC67) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru Sinteza Compusului: 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil a fost înlocuit cu compusul 6-metoxinicotinat de metil. LCMS (metoda b) m/z 205,1 [L+H]+, tR = 0,57 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,54 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 1-metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-
amină (int-EC68)
Compusul 1-metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC 68) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru sinteza compusului 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC46), cu excepţia faptului că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil a fost înlocuit cu compusul 5-(trifluormetil)nicotinat de metil. LCMS (metoda b) m/z 243,1 [L+H]+, tR = 0,74 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6δ ppm 9,15 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,60 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 4-cloro-2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-
amină (int-EC69)
Compusul 4-clor-2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amină (int-EC69) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris sau sinteza compusului: 4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amină (int-EC48), cu excepţia faptului că compusul 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LCMS (metoda b) m/z 259,0 [L+H]+, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,11 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 1-etil-3-(3-metilizoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC70)
Compusul 1-etil-3-(3-metilizoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC70) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru sinteza compusului 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC 46), cu excepţia faptului că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 3-metilizoxazol-5-carboxilat de metil şi metil hidrazina (etapa 3) a fost înlocuită cu etilhidrazină. LCMS (metoda b) m/z 193,1 [L+H]+, tR = 0,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,44 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Sinteza Compusului: 5-amino-N-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC71)
Compusul 5-amino-N-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC
71) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza compusului 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă (int-EC40), cu excepţia faptului că compusul 2,2-difluoretanamina a fost înlocuită cu ciclopropilamină. LCMS (metoda b) m/z 181,2 [L+H]+, tR = 0,38 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 0,69 - 0,45 (m, 4H). (NH3 + nedectat).
Sinteza Compusului: 4-clor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-
amină (int-EC72)
Compusul 4-Clor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amină (int-EC72 ) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris sau sinteza compusului 4-clor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amină (int-EC48), cu excepţia faptului că compusul 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (etapa 2) a fost înlocuit cu compusul 1-(difluormetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LCMS (metoda b) m/z 251,1 [L+H]+, tR = 0,73 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (t, J = 58,9 Hz, 1H). (NH3 + ascuns în vârful apei).
Sinteza Compusului: 1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC73)
Compusul 1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amină (int-EC73) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris în etapele 2-3 pentru sinteza compusului 3-(3-ciclopropilizoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amină (int-EC 46), cu excepţia faptului că compusul 3-ciclopropilizoxazol-5-carboxilat de metil a fost înlocuit cu compusul 6-metilnicotinat de metil. LCMS (metoda b) m/z 189,1 [L+H]+, tR = 0,35 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ ppm 8,79 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (int-EC74)
Compusul 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil (int-EC74) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza compusului 5-amino-4-cloro-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (int-EC39), cu excepţia faptului că compusul acid 4-clor-2-(izopropilcarbanioil)tiazol-5-carboxilic a fost înlocuit cu compusul acid 3-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilic LCMS (metoda b) m/z 156,2 [L+H]+, tR = 0,36 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,89 (s, 3H), 5,74 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Sinteza Compusului: 4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-amină (int-EC75)
Compusul 4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-amină (int-EC75) a fost obţinut folosind o metodă analogă cu aceia care s-a descris pentru sinteza compusului 5-amino-4-cloro-N-izopropiltiazol-2-carboxamidă (int-EC39), cu excepţia faptului că compusul acid 4-clor-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC9) a fost înlocuit cu compusul acid 4-clor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxilic (int-EC6 ). LCMS (metoda b) m/z 280,0 [L+H]+, tR = 1,00 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H).
Tabelul de mai jos prezintă intermediarii EC de tip amină care au fost achiziţionaţi.
Cod Intermediar Structură Compus Denumire Compus Sursă Int-EC76 3,3, 3-trifluoropropan-1-amină ABCR (AB231459) Int-EC77 2-fluoroanilină ABCR (AB103830) Int-EC78 2,6-dimetilanilină ABCR (AB116158)
Sinteză de Compuşi cu Titlu de Exemplu
Exemplul 1: N2,4-dimetil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-
tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă (1)
Etapa 1: Peste o soluţie formată din (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (int-A1) (5,0 g, 11,12 mmol) în CH3CN (50 ml), s-au adăugat: acid (R)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoic (int-L9) (2,26 g, 11,12 mmol), DIPEA (5,83 mL, 33,4 mmol) şi TOTU (3,65 g, 11,12 mmol) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat şi produsul brut s-a dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu HCI 1N şi soluţie saturată de NaHCO3, s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a furniza un produs sub formă de ulei, care s-a tratat cu Et2O pentru a cristaliza produsul. Precipitatul obţinut s-a colectat prin filtrare şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul ((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)carbamat de terţ-butil. LCMS (metoda a) m/z 403,1 [L+H]+, tR = 0,92 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,21 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,62 - 3,43 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,08 (m, 2H), 3,00 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 2: Compusul ((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H, 5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)carbamat de terţ-butil (4,92 g, 11,0 mmol) s-a dizolvat în HCI 4N (50 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi apoi a fost adăugat compusul CH3CN/Et2O. Precipitatul rezultat s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O şi s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul (R)-3-amino-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă. LCMS (metoda a) m/z 303 [L+H]+, tR = 0,41 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 3H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,1Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 2,11 - 2,98 (m, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 3: Compusul acid 4-metil-2-(metilcarbamoil)tiazol-5-carboxilic (int-EC4) (10 mg, 0,04 mmol) şi EDC (14,71 mg, 0,077 mmol) au fost adăugate peste o soluţie formată din (R)-3-amino-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă (13 mg, 0,038 mmol) în piridină (2 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Peste amestecul de reacţie a fost adăugat acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă (Waters SunFire Prep C18 OBD 5 µm, 30*100 mm, Debit: 40 mL/min, CH3CN: 5 min până la 5%, 25 min până la
60%) pentru a se obţine compusul N2,4-dimetil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazopin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă (1). LCMS (metoda b) m/z 485,2 [L+H]+, tR = 0,73 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,84 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s,2H), 3,63 - 3,40 (m, 3H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
În mod alternativ, produsul rezultat s-a triturat în MTBE (sau cu acetonitril) şi suspensia s-a filtrat pentru a se obţine un produs solid. Apoi, produsul solid s-a uscat sub vid pentru a se obţine compusul care este descris în Exemplul 1 sub formă cristalină.
Exemplul 2: N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă (2)
Etapa 1. Peste un amestec format din (S)-10-amino-2,3-dihidrobenzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-5,11(1H,10H)-dionă (550 mg, 2,1 mmol) în CH3 CN (10 ml) s-au adăugat: compusul acid 2-(((terţ-butoxicarbonil)amino)metil)-3,3,3-trifluoro propanoic (int-L1) (528 mg, 2,1 mmol), TOTU (674 mg, 2,1 mmol) şi DIPEA (1,1 mL, 6,2 mol) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 3 zile. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu HCI 1 N şi cu soluţie saturată de NaHCO3, s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine un amestec format din stereoizomeri. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-30% acetat de etil în ciclohexan) pentru a se obţine izomerul dorit ((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)carbamat de terţ-butil. LCMS (condiţia a) m/z 471,2 [L+H]+, tR = 0,99 min.; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60- 7,47 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33 - 4,06 (m, 3H), 3,69 - 3,57 (m,1H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 2. Un amestec format din compusul ((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)carbamat de terţ-butil (360 mg, 0,8 mmol) în HCI 4M în dioxan (10 mL, 40 mmol) a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat şi s-a tratat cu CH3CN şi Et2O. Precipitatul s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O şi uscat sub vid pentru a se obţine compusul (R)-2-(aminometil)-N-((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3,3,3-trifluoropropanamida sub formă de sare de HCI care a fost utilizată fără purificare suplimentară în etapa următoare. LCMS (condiţia a) m/z 371,2 [L+H]+, tR = 0,35 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 3H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 2H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,32 - 3,18 (m, 3H), 2,23 - 2,05 (m, 2H).
Etapa 3. S-au adăugat acid 4-metilizoxazol-5-carboxilic (int-EC29) (80 mg, 0,20 mmol) şi EDC (75 mg, 0,39 mmol) la temperatura camerei peste un amestec format din compusul (R)-2-(aminometil)-N-((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3,3,3-trifluoropropanamidă (50 mg, 0,39 mmol) în piridină (2 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi tratat cu acetat de etil şi s-a spălat cu soluţie saturată de NH4CI, s-a uscat pe (MgSO4) şi s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin tehnica HPLC preparativă pentru a se obţine compusul N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă (2). HPLC (condiţia a) m/z 480,2 [L+H]+, tR = 0,78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 5,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,17 (m, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,74 - 3,57 (m, 3H), 3,26 - 3,14 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 2H).
Tabelul 1 prezintă compuşi de exemplu suplimentari (Exemplele 3-61) care au fost preparaţi folosind metode analoge celor descrise în Exemplul 1 sau Exemplul 2. Intermediarii adecvaţi utilizaţi în fiecare etapă sunt enumeraţi, împreună cu condiţiile de cuplare pentru etapa 3.Tabelul 1
Ex. Nr. Structură Compus Denumire Compus Parametri de Reacţie Date Analitice 3 2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 567,3 [M+H]+, tR = 0,90 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,24 (s, 1H), 9,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 5,5 Hz, 1H): 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 - 4,17 (m, 3H), 3,77 - 3,46 (m, 4H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 1H), 1,12 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 6H), Etapa 3: int-EC1; EDC, piridină 4 2-Izobutiramido-4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 513,2 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,63 - 3,42 (m, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41 - 2,26 (m, 1H), 2,11 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,11 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC1; EDC, piridină 5 N2-(2,2-difluoroetil)-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 589,2 [M+H]+, tR = 0,93 min (LC/MS condiţie a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,15 (tt, J = 55,9, 4,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,77 - 3,60 (m, 4H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), Etapa 3: int-EC3; EDC, piridină 6 N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-(2,2-difluoroetil)-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L2 m/z 561,2 [M+H]+, tR = 0,90 min (LC/MS condiţie a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,1Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (tt, J = 56,4, 3,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,18 - 1,99 (m, 1H), 1,03 - 0,79 (m, 1H), 0,63 - 0,48 (m, 1H), 0,48 - 0,35 (m, 2H), 0,34 - 0,21 (m, 1H), Etapa 3: int-EC3; EDC, piridină 7 N2-etil-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 553,2 [M+H]+, tR = 0,91 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,05 (s,1H), 6,87 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,67 (m, 6H), 3,26 (m,3H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,11 (s, 3H) Etapa 3: int-EC2; EDC, piridină 8 N2-(2,2-Difluoroetil)-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 549,2 [M+H]+, tR = 0,87 min (LCMS condiţie a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 - 9,10 (m, 1H), 8,48 - 8,33 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 - 5,94 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,35 (m, 4H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,41 - 2,25 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,59 - 1,42 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC3; EDC, piridină 9 N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2,4-dimetiltiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L2 m/z 511,2 [M+H]+, tR = 0,79 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 - 8,78 (m, 1H), 8,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 4H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 0,94 - 0,84 (m, 1H), 0,59 - 0,48 (m, 1H), 0,46 - 0,35 (m, 2H), 0,30 - 0,18 (m, 1H), Etapa 3: int-EC4; EDC, piridină 10 N2-etil-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 513,3 [M+H]+, tR = 0,85 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 - 8,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,38 - 3,21 (m, 5H), 3,17 (ddd, J = 11,4, 7,5, 2,6 Hz, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,1Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC2; EDC, piridină 11 N2,4-dimetil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 539,2 [M+H]+, tR = 0,85 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,91 - 8,84 (m, 1H), 8,81 - 8,73 (m, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,17 - 2,00 (m, 1H), Etapa 3: int-EC4; EDC, piridină 12 N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-etil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L2 m/z 525,2 [M+H]+, tR = 0,88 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,60 - 3,41 (m, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 3H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 - 0,81 (m, 1H), 0,60 - 0,46 (m, 1H), 0,43 - 0,33 (m, 2H), 0,31 - 0,16 (m, 1H), Etapa 3: int-EC2; EDC, piridină 13 N2,4-dimetil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 499,3 [M+H]+, tR = 0,78 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 - 8,81 (m, 1H), 8,41 - 8,33 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,37 - 3,25 (m, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,58 - 1,41 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC4; EDC, piridină 14 N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 567,2 [M+H]+, tR = 0,98 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 20,8, 10,4 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H), Etapa 3: int-EC5; EDC, piridină 15 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 607,2 [M+H]+, tR = 1,15 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,44 - 8,32 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,68 - 3,39 (m, 5H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,02 - 2,89 (m, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 1H), 1,71 - 1,43 (m, 2H), 0,92 (t, J = 6,5 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC6; EDC, piridină 16 N2-etil-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 499,2 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,42 - 8,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 5H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 6H), Etapa 3: int-EC2; EDC, piridină 17 3-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-5-(trifluoro metil)izoxazol-4-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 494,4 [M+H]+, tR = 0,99 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,1Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC20 replaced int-EC1; EDC, piridină 18 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 487,1 [M+H]+, tR = 1,09 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 3H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), 1,62 - 1,45 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC7; EDC, piridină 19 N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 527,3 [M+H]+, tR = 0,92 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 - 8,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), 1,59 - 1,43 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC5; EDC, piridină 20 4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 523,2 [M+H]+, tR = 0,93 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 - 8,34 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,41 (m, 3H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC8; EDC, piridină 21 N2-(2,2-difluoroetil)-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2- a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 535,2 [M+H]+, tR = 0,83 min (LCMS condiţie a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 - 9,14 (m, 1H), 8,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,14 (tt, J = 55,8, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 3,57 - 3,39 (m, 3H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC3; EDC, piridină 22 4-cloro-N2-izopropil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 533,2 [M+H]+, tR = 0,94 min (LCMS condiţie a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,63 - 3,43 (m, 3H), 3,41 - 3,31 (m, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC9; EDC, piridină 23 4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino )propil)-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 509,4 [M+H]+, tR = 0,88 min (LCMS condiţie a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 - 8,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,60 - 3,42 (m, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC8; EDC, piridină
24 N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 513,3 [M+H]+, tR = 0,88 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 - 8,33 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 8,6, 6,1Hz, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 3H), 3,17 (ddd, J = 10,9, 7,1, 2,6 Hz, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC5; EDC, piridină 25 3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)izoxazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 440,2 [M+H]+, tR = 0,80 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,61 - 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC21; T3P, DIPEA, CH2Cl2, 1h 20°C 26 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 524,3 [M+H]+, tR = 0,87 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 4H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,42 (m, 3H), 3,31 - 3,23 (m, 4H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC10; EDC, piridină 27 N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-izopropil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L2 m/z 539,3 [M+H]+, tR = 0,95 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,19 - 2,03 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 - 0,83 (m, 1H), 0,59 - 0,48 (m, 1H), 0,47 - 0,36 (m, 2H), 0,30 - 0,20 (m, 1H), Etapa 3: int-EC5; EDC, piridină 28 4-cloro-2-(ciclopent-1-en-1-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 542,1 [M+H]+, tR = 1,05 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 6,79 - 6,69 (m, 1H), 5,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,21 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,62 - 1,43 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC11; EDC, piridină 29 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 442,2 [M+H]+, tR = 0,73 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 3H), 3,35 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,58 - 1,42 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3:int-EC22; EDC, piridină 30 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-propoxi tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 500,3 [M+H]+, tR = 1,02 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,58 - 1,40 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC23; EDC, piridină 31 N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepine-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-3-metil-5-(trifluorometil)izoxazol-4-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 534,2 [M+H]+, tR = 1,00 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 6,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85 - 0,67 (m, 4H), Etapa 3: int-EC20; EDC, piridină 32 2-(izoxazol-5-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 509,3 [M+H]+, tR = 0,87 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,1Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,26 (s, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,63 - 1,43 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: Int-EC12; EDC, piridină 33 3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)pentil)izoxazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L4 m/z 534,2 [M+H]+, tR = 1,00 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,1Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,51 - 3,49 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,43 - 1,27 (m, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), Etapa 3: Int-EC21; T3P, DIPEA, CH2Cl2, 4 d, 20°C 34 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L3 m/z 583,3 [M+H]+, tR = 1,01min (LCMS metoda b), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,84 - 8,74 (m, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 2H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,20 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 1H), 3,26 - 3,14 (m, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,66 - 1,46 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: Int-EC13; EDC, piridină 35 N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-4-metilizotiazol -5-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L3 m/z 456,4 [M+H]+, tR = 0,75 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 1,62 - 1,42 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC24; EDC, piridină 36 N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepine-2,1'-ciclo propan]-10-il)carbamoil)butil)-4-etil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 497,4 [M+H]+, tR = 0,93 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 6,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 - 2,90 (m, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,84 - 0,67 (m, 4H), Etapa 3: int-EC25; EDC, piridină 37 4-cloro-2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L3 m/z 619,3 [M+H]+, tR = 1,08 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 72,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 4,14 - 3,96 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,06 - 2,92 (m, 1H), 2,24 - 2,06 (m, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: Int-EC14; EDC, piridină 38 N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L1 m/z 641,4 [M+H]+, tR = 1,12 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,73 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,1Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 - 4,19 (m, 2H), 4,12 - 3,97 (m, 1H), 3,83 - 3,52 (m, 3H), 3,22 (q, J = 8,1Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,24 - 2,01 (m, 2H), Etapa 3: Int-EC7; EDC, piridină 39 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 462,1 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (t, J Etapa 3: int-EC26; EDC, piridină = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 3H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,63 - 1,42 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 40 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoro propil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L1 m/z 661,1 [M+H]+, tR = 1,17 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 2H), 5,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 28,6 Hz, 2H), 4,14 - 3,95 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,69 - 3,56 (m, 1H), 2,25 - 2,08 (m, 3H), Etapa 3: Int-EC6; EDC, piridină 41 N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxo propil)-4-metil-2-(3-metil izoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L2 m/z 549,4 [M+H]+, tR = 0,92 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 5,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 - 2,03 (m, 2H), 1,00 - 0,81 (m, 1H), 0,62 - 0,53 (m, 1H), 0,51 - 0,37 (m, 2H), 0,34 - 0,23 (m, 1H), Etapa 3: Int-EC8; EDC, piridină 42 N-((R)-4-metoxi-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-4-metil-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L5 m/z 553,4 [M+H]+, tR = 0,90 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,45 (m, 3H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 2H), Etapa 3: Int-EC8; EDC, piridină 43 4-cloro-2-ciclopropil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 488,2 [M+H]+, tR = 0,95 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 6,8, 3,7, 2,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 3H), 3,38 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 2,24 (m, 1H), 2,17 - 2,01 (m, 1H), 1,25 - 1,14 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 2H), Etapa 3: Int-EC15; EDC, piridină 44 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 564,2 [M+H]+, tR = 0,94 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 2H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 5H), 3,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 3H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), Etapa 3: Int-EC10; EDC, piridină
45 4-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro [benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'- propan]-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 618,3 [M+H]+, tR = 1,01 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 58,7 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 3H), 6,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 3,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,07 - 2,94 (m, 1H), 1,66 - 1,48 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 - 0,67 (m, 4H), Etapa 3: Int-EC16; EDC, piridină 46 4-cloro-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 544,2 [M+H]+, tR = 0,97 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,18 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,66 - 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: Int-EC17; EDC, piridină 47 2-ciclopropil-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 482,3 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,45 (ddd, J = 14,8, 11,4, 5,5 Hz, 3H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,94 - 2,77 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,58 - 1,39 (m, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: 2int-EC27; EDC, piridină 48 N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-3,5-dimetilizoxazol-4-carboxamidă Etapa 1: int-B1 şi int-L1 m/z 494,3 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (d, J = 8,1Hz, 1H), 8,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,75 - 3,52 (m, 3H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), Etapa 3: int-EC28; EDC, piridină 49 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H, 5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butiI)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 502,2 [M+H]+, tR = 0,87 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 6,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 1,65 - 1,44 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85 - 0,65 (m, 4H), Etapa 3: int-EC26 replac; EDC, piridină 50 4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 566,2 [M+H]+, tR = 0,91 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (s, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,86 - 6,70 (m, 2H), 6,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,16 - 4,00 (m, 3H), 3,89 - 3,71 (m, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,24 - 3,05 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), Etapa 3: Int-EC18; EDC, piridină 51 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)izoxazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 426,1 [M+H]+, tR = 0,79 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 - 8,69 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,63 - 3,45 (m, 3H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,58 - 1,39 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC29; EDC, piridină 52 2-(metoximetil)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L1 m/z 526,3 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), Etapa 3: int-EC30; EDC, piridină 53 2-etoxi-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L3 m/z 426,3 [M+H]+, tR = 0,94 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,57 - 1,39 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC31; EDC, piridină 54 4-cloro-2-ciclopropil-N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxo propil)tiazol -5-carboxamidă Etapa 1: int-A2 şi int-L2 m/z 532,3 [M+H]+, tR = 1,14 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,13 - 6,93 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,36 - 3,20 (m, 3H), 2,48 - 2,27 (m, 4H), 2,19 - 2,03 (m, 1H), 1,23 - 1,14 (m, 2H), 1,05 - 0,96 (m, 2H), 0,94 - 0,82 (m, 1H), 0,58 - 0,49 (m, 1H), 0,48 - 0,35 (m, 2H), 0,29 - 0,19 (m, 1H), Etapa 3: Int-EC15; EDC, piridină 55 4-cloro-N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)-2-metiltiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A2 şi int-L2 m/z 506,3 [M+H]+, tR = 1,01 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,14 - 6,95 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 4H), 3,37 - 3,21 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 0,95 - 0,82 (m, 1H), 0,58 - 0,49 (m, 1H), 0,48 - 0,36 (m, 2H), 0,30 - 0,20 (m, 1H), Etapa 3: Int-EC19; EDC, piridină 56 1-(difluorometil)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro [benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepine-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-1H-pirazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 501,3 [M+H]+, tR = 0,90 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 - 8,85 (m, 2H), 8,41 (t, J = 58,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 2H), 6,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 1H), 1,64 - 1,40 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,84 - 0,67 (m, 4H), Etapa 3: int-EC32; EDC, piridină 57 N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepine-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 536,2 [M+H]+, tR = 0,92 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (s, 1H), 9,02 - 8,87 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 6,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,1Hz, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 1H), 3,64 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,01 - 2,86 (m, 1H), 1,65 - 1,43 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,84 - 0,66 (m, 4H), Etapa 3: int-EC33; EDC, piridină 58 2-benzil-4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 518,0 [M+H]+, tR = 0,96 min (LCMS metoda a),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 - 6,61 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC34; T3P, DIPEA, CH2Cl2, 16 h, 20°C 59 2-ciclopropil-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro [benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-(trifluorometil)tiazol -5-carboxamidă Etapa 1: int-C1 şi int-L3 m/z 576,2 [M+H]+, tR = 1,04 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,37 (m, 3H), 6,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 1,64 - 1,45 (m, 2H), 1,29 - 1,14 (m, 2H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83 - 0,65 (m, 4H), Etapa 3: int-EC35; EDC, piridină 60 1,3-dimetil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirol-2-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 424,3 [M+H]+, tR = 0,86 min (LCMS metoda b) Etapa 3: int-EC36; HATU, DIPEA, DMF 3 zile la rt 61 1-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirazol-5-carboxamidă Etapa 1: int-A1 şi int-L9 m/z 411,2 [M+H]+, tR = 0,69 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 3H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,66 - 3,50 (m, 2H), 3,46 - 3,35 (m, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
Exemplul 62: (R)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzor[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă (62)
Etapa 1: S-a adăugat EDC (19,17 g, 100 mmol) peste o soluţie formată din compusul acid (R )-4-(terţ-butoxi)-2-metil-4-oxobutanoic (int-L6) (9,41 g, 50,0 mmol) şi compusul (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-onă (int-A1) (22,48 g, 50,0 mmol) în piridină (300 mL) şi amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 18 ore. Apoi, solventul a fost îndepărtat, reziduul s-a dizolvat în acetat de etil şi s-a spălat cu HCI 1M rece. Stratul apos s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice s-au spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Uleiul rezultat a fost cristalizat cu Et2O pentru a se obţine compusul (R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoat de terţ-butil. LCMS (metoda b) m/z 388 [L+H]+, tR = 0,99 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ pprn 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,06-3,22 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,26 (dd, J = 16 3, 5,3 Hz, 1H), 2,03-2,17 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2: s-a adăugat TFA (83 ml) peste o soluţie formată din compusul (R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoat de terţ-butil (16,67 g, 43 mmol) în CH2Cl2 (215 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă, stratul organic s-a spălat cu apă şi straturile apoase colectate au fost extrase cu CH2Cl2. Straturile organice combinate s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu acetat de etil pentru a se obţine compusul acid (R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoic. LCMS (metoda b) m/z 332,2 [L+H]+, tR = 0,62 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,09 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23(s, 2H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,07-3,22 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 16,6, 9,3 Hz, 1H), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,27 (dd,J = 16,8, 5,3 Hz, 1H), 2,03-2,15 (m, 1H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 3: S-a adăugat EDC (156 mg, 0,815 mmol) peste o soluţie formată din compusul acid (R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoic (90 mg, 0,27 mmol), compusul N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramidă (int-EC38) (60 mg, 0,27 mmol) în piridină (2,5 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 16 ore. Masa de reacţie s-a dezactivat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin SFC (Coloană: Reprospher PEl 100A, 250 × 30 mm, 5 µm; 36 °C; Eluent A: CO2, Eluent B: 15-20% MeOH în 9,8 min; Debit: 100 ml/min; Presiune: 130 bar) pentru a se obţine compusul (R)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă (62). LCMS (metoda b) m/z 496,3 [L+H]+, tR = 0,71 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,12 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 15,3, 8,5 Hz, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Tabelul 2 prezintă compuşi de exemplu suplimentari (Exemplele 63-105) care au fost preparaţi utilizând o metodă analogă aceleia care s-a descris în Exemplul 62. Intermediarii corespunzători utilizaţi în fiecare etapă sunt listaţi, împreună cu condiţiile reacţiei de cuplare pentru etapa 3.
Tabelul 2
Ex. Nr. Structură Compus Denumire Compus Parametri de Reacţie Date Analitice 63 (S)-2-ciclobutil-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L8 m/z 536,4 [M+H]+, tR = 0,82 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,08 (m, 2H), 2,70 - 2,53 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 3H), 2,16 - 1,94 (m, 3H), 1,90 - 1,69 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6H), Etapa 3: int-EC38; EDC, piridină 64 (R)-N4-(4-cloro-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N'-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 533,2 [M+H]+, tR = 0,94 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 1H), 3,54 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,25 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 15,8, 9,2 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 5,6 Hz, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC39; EDC, piridină 65 (R)-N4-(3-((2,2-difluoroetil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-enzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 518,4 [M+H]+, tR = 0,72 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (tt, J = 56,1, 4,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,85 - 3,65 (m, 3H), 3,64 - 3,53 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,26 - 3,14 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,1Hz, 3H), Etapa 3: int-EC40; EDC, piridină 66 (R)-N4-(2-(izopropilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 513,3 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,13 - 3,98 (m, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 15,6, 5,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC41; EDC, piridină 67 (S)-2-ciclopropil-N4-(3-(izopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pira-zolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L7 m/z 522,5 [M+H]+, tR = 0,80 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,10 - 3,96 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,22 - 3,09 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,1, 9,5 Hz, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,94 - 0,80 (m, 1H), 0,64 - 0,55 (m, 1H), 0,55 - 0,45 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 1H), 0,29 - 0,16 (m, 1H), Etapa 3: int-EC42; EDC, piridină 68 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N'-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 536,5 [M+H]+, tR = 0,78 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,62 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 15,5, 8,9 Hz, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,20 - 2,02 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC43; EDC, piridină 69 (R)-N4-(3-(2-fluorobenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 548,3 [M+H]+, tR = 0,82 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 3H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,60 - 3,44 (m, 5H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,22 - 3,19 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 15,5, 8,7 Hz, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 2,19 - 2,00 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC44; EDC, piridină 70 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanamido)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 572,3 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 15,4, 8,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,38 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC45; EDC, piridină 71 (R)-N4-(3-(3-ciclopropil isoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 518,2 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda b),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 - 0,96 (m, 2H), 0,85 - 0,76 (m, 2H), Etapa 3: int-EC46; EDC, piridină 72 R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a] [1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 556,3 [M+H]+, tR = 0,96 min (LCMS metoda b),1H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,1, 2,1Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC47; EDC, piridină 73 (R)-N4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succin amidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 528,2 [M+H]+, tR = 0,86 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,61 - 3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 15,6, 8,9 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 15,6, 5,9 Hz, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC48; EDC, piridină 74 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 502,2 [M+H]+, tR = 0,71 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 - 6,61 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 15,3, 8,6 Hz, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,16 - 1,97 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC49; EDC, piridină 75 (S)-2-ciclopropil-N4-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L7 m/z 528,3 [M+H]+, tR = 0,80 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,95 (m, 2H), 6,73 - 6,64 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,59 - 3,42 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,70 - 2,53 (m, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 0,93 - 0,82 (m, 1H), 0,65 - 0,56 (m, 1H), 0,56 - 0,47 (m, 1H), 0,46 - 0,37 (m, 1H), 0,29 - 0,19 (m, 1H), Etapa 3: int-EC49; EDC, piridină 76 (R)-N4-(3-(2,3-difluorobenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N'-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo [d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 566,3 [M+H]+, tR = 0,84 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,43 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 5H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC50; EDC, piridină 77 (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N4-(3-(izo-propilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă Etapa 1: int-A2 şi Int-L7 m/z 540,4 [M+H]+, tR = 0,85 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,2, 9,6 Hz, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,92 - 0,80 (m, 1H), 0,63 - 0,55 (m, 1H), 0,54 - 0,45 (m, 1H), 0,45 - 0,35 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 1H), Etapa 3: int-EC42; EDC, piridină 78 (S)-2-ciclopropil-N4-(3-(((S)-1-fluoropropan-2-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N'-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L7 m/z 540,4 [M+H]+, tR = 0,79 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,51 - 4,25 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,0, 9,6 Hz, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 - 0,80 (m, 1H), 0,67 - 0,54 (m, 1H), 0,55 - 0,45 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 1H), 0,28 - 0,17 (m, 1H), Etapa 3: int-EC51; EDC, piridină 79 (R)-N4-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 523,2 [M+H]+, tR = 0,90 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 15,3, 8,9 Hz, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 - 2,34 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC52; 1-metil-1-H-imidazol MsCl, CH2Cl2, 20°C, 2h 80 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 492,3 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 - 3,44 (m, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,4, 8,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC53; EDC, piridină 81 (R)-N4-(3-(5-etilizoxazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 506,3 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 - 3,46 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,87 - 2,72 (m, 3H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC54; EDC, piridină 82 (S)-2-ciclobutil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă Etapa 1: int-C1 şi Int-L8 m/z 576,4 [M+H]+, tR = 0,88 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,84 - 0,69 (m, 4H), Etapa 3: int-EC38; EDC, piridină
83 (R)-N4-(1-etil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 570,2 [M+H]+, tR = 1,03 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,49 - 8,30 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 15,5, 8,6 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC55; EDC, piridină 84 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((3,3,3-trifluoropropil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 550,3 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 15,5, 8,7 Hz, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,20 - 2,03 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: Int-EC75; EDC, piridină 85 (R)-N4-(1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 491,4 [M+H]+, tR = 0,87 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,3, 6,7 Hz, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 15,3, 8,6 Hz, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC56; EDC, piridină 86 (R)-N4-(3-(3-etilisoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 506,3 [M+H]+, tR = 0,87 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,5, 8,8 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC57; EDC, piridină 87 (R)-N4-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 506,3 [M+H]+, tR = 0,82 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,3, 8,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC58; EDC, piridină 88 (R)-N4-(3-Cloro-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 576,3 [M+H]+, tR = 1,05 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,24 - 3,10 (m, 3H), 2,85 (dd, J = 15,1, 7,9 Hz, 1H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,19 - 2,00 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC59; EDC, piridină 89 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-pivalamido-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10, 11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 510,4 [M+H]+, tR = 0,78 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 15,3, 8,6 Hz, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 2,20 - 2,03 (m, 1H), 1,18 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC60; EDC, piridină 90 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 492,3 [M+H]+, tR = 0,80 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,4, 8,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,44 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC61; EDC, piridină 91 (R)-N4-(2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 499,2 [M+H]+, tR = 0,82 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,13 - 4,00 (m, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 15,5, 9,3 Hz, 1H), 2,55 - 2,51 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC62; EDC, piridină 92 (R)-2-Metil-N4-(3-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diaze-pin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 556,2 [M+H]+, tR = 1,00 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,45 - 8,30 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,2, 8,1Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 - 2,01 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC63; 1-metil-1-H-imidazol MsCl, CH2Cl2, 23°C, 16h 93 (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopro-pan]-10-il)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă Etapa 1: int-C1 şi Int-L7 m/z 562,4 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,94 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,33 - 3,30 (m, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,94 - 0,84 (m, 1H), 0,83 - 0,69 (m, 4H), 0,67 - 0,58 (m, 1H), 0,55 - 0,47 (m, 1H), 0,47 - 0,37 (m, 1H), 0,30 - 0,18 (m, 1H), Etapa 3: int-EC38; EDC, piridină 94 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10, 11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 488,3 [M+H]+, tR = 0,74 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,62 - 8,51 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,3, 8,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC64v 95 (R)-N4-(4-cloro-2-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S )-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 570,2 [M+H]+, tR = 0,81 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,76 - 5,55 (m, 1H), 5,00 - 4,87 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 3,61 - 3,45 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 15,6, 8,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 15,7, 6,1Hz, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC65; EDC, piridină 96 (R)-N4-(1-ciclopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 503,3 [M+H]+, tR = 0,91 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 - 0,80 (m, 4H), Etapa 3: int-EC66; EDC, piridină 97 (R)-N4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 518,3 [M+H]+, tR = 0,84 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC67; EDC, piridină 98 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 556,2 [M+H]+, tR = 0,96 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,49 - 8,36 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,3, 8,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC68; EDC, piridină 99 (R)-N4-(4-Cloro-2-(1-(2-methoxyetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 572,2 [M+H]+, tR = 0,85 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,26 (m, 1H), 7,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 15,6, 8,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 5,7 Hz, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC69; EDC, piridină 100 (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diaze pin-10-il)-N4-(3-(((S)-1-fluoropropan-2-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă Etapa 1: int-A2 şi Int-L7 m/z 558,4 [M+H]+, tR = 0,83 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,51 - 4,21 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,2, 9,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 3H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 - 0,77 (m, 1H), 0,64 - 0,55 (m, 1H), 0,53 - 0,45 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 1H), 0,26 - 0,17 (m, 1H), Etapa 3: int-EC51; EDC, piridină 101 (R)-N4-(1-etil-3-(3-metil izoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 506,3 [M+H]+, tR = 0,85 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC70; EDC, piridină 102 (R)-N4-(3-(ciclopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 494,4 [M+H]+, tR = 0,74 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,83 - 2,72 (m, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 2H), 2,19 - 2,01 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,68 - 0,51 (m, 4H), Etapa 3: int-EC71; EDC, piridină
103 (S)-2-ciclopropil-N4-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro [benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)succinamidă Etapa 1: int-C1 şi Int-L7 m/z 584,3 [M+H]+, tR = 0,98 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 - 7,75 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,94 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,08 - 0,96 (m, 2H), 0,94 - 0,85 (m, 1H), 0,84 - 0,78 (m, 5H), 0,74 - 0,69 (m, 1H), 0,68 - 0,59 (m, 1H), 0,57 - 0,49 (m, 1H), 0,47 - 0,38 (m, 1H), 0,29 - 0,18 (m, 1H), Etapa 3: int-EC46; EDC, piridină 104 (S)-N4-(4-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-B1 şi Int-L7 m/z 604,2 [M+H]+, tR = 0,94 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,86 (t, J = 58,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,14 - 3,99 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 15,7, 9,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 15,6, 5,1Hz, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,23 - 2,06 (m, 2H), 0,96 - 0,80 (m, 1H), 0,68 - 0,58 (m, 1H), 0,55 - 0,37 (m, 2H), 0,29 - 0,16 (m, 1H), Etapa 3: int-EC72; EDC, piridină 105 (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: int-A1 şi Int-L6 m/z 502,3 [M+H]+, tR = 0,66 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 - 7,89 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), Etapa 3: int-EC73; 1-metil-1-H-imidazol MsCl, CH2Cl2, 20°C, 2h 106 (S)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro [benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)succinamidă Etapa 1: int-B1 şi Int-L7 m/z 659,3 [M+H]+, tR = 1,18 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,42 (td, J = 7,0, 6,4, 1,4 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,94 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 15,8, 9,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 15,8, 5,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 0,97 - 0,84 (m, 1H), 0,83 - 0,76 (m, 3H), 0,75 - 0,69 (m, 1H), 0,68 - 0,59 (m, 1H), 0,56 - 0,38 (m, 2H), 0,29 - 0,19 (m, 1H), Etapa 3: int-EC72; EDC, piridină 107 (S)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-2,3, 10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: Int-B1, Int-L7 m/z 633,2 [M+H]+, tR = 1,12 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 9,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 2H), 7,41 (td, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 1H), 4,15 - 4,02 (m, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 15,8, 9,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 15,8, 5,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 0,95 - 0,82 (m, 1H), 0,69 - 0,59 (m, 1H), 0,56 - 0,48 (m, 1H), 0,47 - 0,37 (m, 1H), 0,30 - 0,20 (m, 1H). Etapa 3: int-EC75 Izolat sub formă de cristal: suspensie în apă la 50 °C, apoi la 10 °C, izolat prin filtrarea suspensiei albe. 108 (R)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Etapa 1: Int-A1, Int-L6 m/z 593,3 [M+H]+, tR = 1,12 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,09 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,65 - 3,47 (m, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 15,8, 9,0 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 15,8, 5,8 Hz, 1H), 2,43 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 1,99 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplul 109: (R)-N4-(3-((2-fluorfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă (109)
Etapa 1: S-a adăugat EDC (1,15 g, (6,04 mmol) peste o soluţie formată din compuşii: acid (R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoic (vezi etapa 2 din Exemplul 62), (1,0 g, 3,02 mmol), 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilat de metil clorhidrat (714 mg, 3,17 mmoli) şi piridină (1,2 ml, 15,09 mmoli) în acetonitril (30 ml) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei, timp de 18 ore. Masa de reacţie s-a tratată cu soluţie saturată de NaHCO3 şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine compusul 1-metil-5-((R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-carboxilat de metil. LCMS (metoda b) m/z 469,2 [L+H]+, tR = 0,71 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 6,74 - 6,60 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 15,3, 8,9 Hz, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,14 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
Etapa 2: S-a adăugat 1 M LiOH în H2 O (15 ml, 15 mmoli) peste un amestec format din compusul 1-metil-5-((R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-carboxilat de metil în THF (20 mL) şi amestecul a fost lăsat sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 2 ore. Amestecul a fost acidulat cu HCI 2N la pH=3, sub răcire cu gheaţă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (coloană cu fază inversă eluată cu 10% până la 40% H2O în CH3CN) pentru a se obţine compusul acid 1-metil-5-((R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-carboxilic. LCMS (metoda b) m/z 455,2 [L+H]+, tR = 0,59 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,55 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 3,18 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 15,4, 8,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 1H), 2,16 - 2,00 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 3: S-a adăugat EDC (70 mg, 0,363 mmol) peste o soluţie formată din compusul acid 1-metil-5-((R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5S -benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-carboxilic (55 mg, 0,121 mmol) şi 2-fluoranilină (int-EC77) (14 µl, 0,133 mmol) în piridină (1,2 mL) şi amestecat sub agitare la temperatura camerei (rt), timp de 18 h. Masa de reacţia s-a tratat cu soluţie saturată de NaHCO3 şi s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au spălat cu apă şi cu saramură, s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în metanol, precipitatul s-a filtrat la rece şi s-a uscat sub vid înalt pentru a se obţine compusul (R)-N4-(3-((2-fluorfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă (109). LCMS (metoda b) m/z 548,3 [L+H]+, tR = 0,92 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,17 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,78 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,61 - 3,45 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,22 - 3,18 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,4, 8,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Tabelul 3 prezintă compuşi cu titlu de exemplu suplimentari (Exemplul 107) care au fost preparaţi utilizând o metodă analogă aceleia care s-a descris în Exemplul 109. Sunt listaţi intermediarii adecvaţi utilizaţi în fiecare etapă, împreună cu condiţiile de cuplare pentru etapa 3.
Tabelul 3
Ex. Nr. Structură Compus Denumire Compus Parametri de Reacţie Date Analitice 110 (R)-N4-(3-((2,6-dimetilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N'-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă Step 3: int-EC78 m/z 558,2 [M+H]+, tR = 0,89 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 12,9 Hz, 5H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 3,18 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,3, 8,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplul 111: (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamida (111)
Etapa 1: Peste o soluţie formată din compusul acid (R)-3-metil-4-oxo-4-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5N-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoic (vezi etapa 2 din Exemplul 62) (20 mg, 0,060 mmol) în DMF (1 mL) s-au adăugat DIPEA (0,032 mL, 0,18 mmol) şi HATU (23 mg, 0,060 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 min, până când a fost adăugat compusul 2-aminofenilcarbamat de terţ-butil (12,6 mg, 0,060 mmol). Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC-MS preparativă (Waters, coloana X-Bridge C18 ODB 5 µm 30*100 mm, debit 45 mL/min, apă/ACN: 5->99% ACN în 12,5 min, 7,3 mM NH3) pentru a se obţine compusul 2-((R)-3-metil-4-oxo-4-((S)-11-oxo-1,2,3,5,10,11-hexahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilamino)butanamido)fenilcarbamat de terţ-butil. HPLC (metoda a) m/z 522 [L+H]+, tR = 2,14 min. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7,61 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,23-7,01 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (dd, 2H), 3,68 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,34 (d, 3H).
Etapa 2: Compusul 2-((R)-3-metil-4-oxo-4-((S)-11-oxo-1,2,3,5,10,11-hexahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilamino)butanamido)fenilcarbamat de terţ-butil (101 mg, 0,19 mmoli) s-a dizolvat în soluţie de HCI 1,25 M în MeOH (3 mL, 3,8 mmol). Proba s-a încălzit la 150°C timp de 30 de minute într-un cuptor cu microunde. Amestecul de reacţie s-a concentrat sub vid şi s-a co-evaporat de trei ori cu soluţie NH3 7N în MeOH. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC-MS preparativă (coloana X-Bridge C18 ODB 5 um 30*100 mm, debit 45 mL/min, apă/ACN: 5->99% ACN în 12,5 min, 7,3 mM NH3) pentru a se obţine compusul (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamida (111). HPLC (metoda a) m/z 404,3 [L+H]+, tR = 1,47 min (condiţia HPLC a), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,74 (brs, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,78-6,59 (m, 3H), 4,23 (s, 2H, 3,78 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,42-3,23 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,45 (d, 3H).
Tabelul 4 prezintă compuşi, cu titlu de exemplu, suplimentari (Exemplele 112 până la 119) care au fost preparaţi folosind o metodă analogă aceleia care s-a descris în Exemplul 111. Intermediarii adecvaţi utilizaţi în fiecare etapă sunt enumeraţi, împreună cu condiţiile reacţiei de cuplare pentru etapa 4.Tabelul 4
Ex. Nr. Structură Compus Denumire Compus Parametri de Reacţie Date Analitice 112 (R)-2-metil-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă 1,25 M HCl in MeOH, 80°C, 20 min., microunde m/z 418,2 [M+H]+, tR = 0,69 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,40-7,22 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,88-6,68 (dd, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,48 (dt, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,62-3,45 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (d, 3H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 3-metilbenzen-1,2-diamină 113 (R)-3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă 1,25 M HCl in MeOH, 80°C, 10 min., microunde m/z 482,1 [M+H]+, tR = 0,85 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,92 (dd, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). 2-aminofenilcarba-mat de terţ-butil s-a înlocuit cu 3-bromobenzen-1,2-diamină 114 (R)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1 0-il)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamidă 1,25 M HCl in MeOH, 100°C, 15 min., microunde m/z 472,3 [M+H]+, tR = 0,93 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,91-7,72 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09-6,95 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,18 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,21 (d, 3H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 3-(trifluorometil) benzen-1,2-diamină 115 (R)-3-(4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazol o[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă 1,25 M HCl in MeOH, 100°C, 5 min., microunde m/z 438,2 [M+H]+, tR = 0,82 min (LCMS metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,5 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 8,97 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,49 (t, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,12 (d, 3H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 4-clorobenzen-1,2-diamină 116 (R)-3-(6-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă 1,25 M HCl in MeOH, 60°C, 10 min., microunde m/z 436,3 [M+H]+, tR = 2,81 min (HPLC metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 8,61 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,30 (d, 3H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 4-fluoro-3-metilbenzen-1,2-di-amină 117 (R)-3-(5-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazoI-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă 1,25 M HCl in MeOH, 60°C, 10 min., microunde m/z 436,2 [M+H]+, tR = 2,81 min (HPLC metoda b),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,23 (d, 1H), 8,29 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,20 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,30 (d, 3H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 5-fluoro-3-metilbenzen-1,2-di- amină
118 (R)-N-((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2 -a][1,2]diazepin-10-il)-3-(5-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpropanamidă 1,25M HCl în MeOH; microunde, 100°C, 5 min., m/z 454,2 [M+H]+, tR = 0,83 min (HPLC metoda b), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,34 (d, 1H), 7,00 (d, 2 H), 6,83 (d, 1H), 6,64 (d, 3 H), 4,11 (br, s,, 2 H), 3,53 (dd, 3 H), 3,19 - 3,30 (m, 2 H), 3,17 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,44 (br, s,, 3 H), 2,00 - 2,15 (m, 1H), 1,18 (d, 3 H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 5-fluoro-3-metilbenzen-1,2-diamină Intermediarul preparat în Exemplul 62: s-a înlocuit int-A1 cu int-A2 119 (R)-2-((5-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-al[1,2]diazepin-10-il)pentanamidă 1,25 M HCl în MeOH, 80°C, 10 min., microunde m/z 464,2 [M+H]+, tR = 1,74 min (HPLC metoda a), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,21 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,63 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,31 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). 2-aminofenil carbamat de terţ-butil s-a înlocuit cu 5-fluoro-3-metil benzen-1,2-diamină Intermediarul preparat în Exemplul 62: s-a înlocuit int-L6 cu int-L3
Teste biologice:
Abrevieri
DC Celulă/Celule Dendritică/Dentritice DNP 2,4-dinitrofenil Gal4 Proteina reglatoare GAL4, YPL248C FCM Citometrie în flux KLH hemocianina de limulus
IC50\tab\tab\tab\tabConcentraţie care dă 50% din inhibiţia maximă
IgG Imunoglobulina G NT Amino terminal PAGE Electroforeza pe gel de poliacrilamidă PBS Soluţie salină tampon fosfat RGA testul genei reporter RT temperatura camerei SDS dodecilsulfat de sodiu Sppl2a peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a) TL Test de translocare TNF Factorul de necroză tumorală
Sppl2a RGA (testul genei reporter):
Peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a) este o aspartil protează intramembranară cu similarităţi în raport cu presenilina, subunitatea activă a complexului ỿ-secretază. Testul se bazează pe cuplarea degradării proteolitice a unui substrat sintetic legat de membrană (proteina de fuziune VP16-Gal4 cu domeniul N-terminal al factorului TNF-alfa), care migrează către nucleu după clivare, prin exprimarea luciferazei antrenată de Gal4. Inhibiţia peptid peptidazei semnal de tip protează 2a (Sppl2a) are ca rezultat o reducere a activatorului nuclear VP16-Gal4 şi, prin urmare, o reducere a producţiei de luciferază. Luminiscenţa dependentă de luciferază este reprezentată grafic în funcţie de concentraţiile de compus, prin care s-a generat curba răspuns - doză, care permite calcularea valorii IC50.
Vectorii AND, care codifică pentru peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a) umană, NT-TNF-VP16-Gal4 şi un reporter Gal4-luciferază au fost transfectaţi tranzitoriu în celule HEK293. Într-un experiment tipic, o cantitate de 5 µg plasmidă pentru peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a), 10 µg de plasmidă, care codifică pentru reporterul Gal4-luciferaza şi o cantitate de 20 µg plasmidă, care codifică pentru substratul NT-TF-VP16-Gal4 au fost amestecate împreună. Amestecul de ADN a fost combinat cu 107 µl FuGENE® (Promega), cu 735 µl Opti-MEMO (Life Technologies) şi a fost incubat timp de 5 minute la temperatura camerei. Peste acest amestec s-au adăugat 20 mL de celule HEK293 concentrate şi s-au amestecat bine. Suspensia celulară a fost distribuită pe o placă solidă albă cu 384 de godeuri. În decurs de 5 ore, 50 nl de compus în DMSO au fost injectaţi în godeuri cu ajutorul unui instrument (pintool). Placa a fost incubată timp de 24 ore la temperatura de 37°C, 5% CO2 într-un incubator umidificat, înainte de adăugarea cantităţii de 25 µl de Bright Glo. După incubare la temperatura camerei, timp de 5 minute, placa a fost transferată într-un luminometru şi s-a măsurat luminescenţa. Valoarea IC50 s-a determinat prin reprezentarea grafică a concentraţiei compusului în raport de valorile luminiscenţei normalizate.
ỿ-secretaza RGA (testul genei reporter):
Presenilinele sunt subunităţi active ale complexului ỿ-secretază; o protează legată de membrană care clivează numeroase substraturi transmembranare de tip I. Testul actual a fost dezvoltat pentru a monitoriza activitatea ỿ-secretazei faţă de Notch, un modulator important al dezvoltării celulelor imune. Testul se bazează pe cuplarea degradării proteolitice a unui substrat sintetic legat de membrană, o proteină de fuziune VP16-Gal4 cu Notch1, care migrează către nucleu după clivare, unde aceasta activează exprimarea luciferazei sub controlul Gal4. Inhibitorii ỿ-secretazei antrenează la o reducere a activatorului nuclear VP16-Gal4 şi, prin urmare, la o reducere a producţiei de luciferază. Luminiscenţa dependentă - de luciferază s-a reprezentat grafic în funcţie de concentraţiile de compus, prin care s-a generat curba răspuns - doză, care permite calcularea valorii IC50.
Vectorii AND, care codifică pentru Notch1-VP16-Gal4 uman şi un reporter Gal4-luciferaza au fost transfectaţi tranzitoriu în celule HEK293, care exprimă componentele ỿ-secretazei în mod endogen. Într-un experiment tipic, o cantitate de 10 μg plasmidă, care codifică pentru reporterul Gal4-luciferaza şi o cantitate de 20 μg de plasmidă, care codifică pentru substratul Notch1-VP16-Gal4 au fost amestecate împreună. Amestecul de ADN a fost combinat cu 107 μl de FuGENE® (Promega), 735 μl de Opti-MEMO (furnizate de compania Life Technologies) şi s-a incubat timp de 5 minute la temperatura camerei. Peste acest amestec s-au adăugat 20 mL de celule HEK293 concentrate şi s-au amestecat cu grijă. Suspensia celulară a fost distribuită pe o placă solidă albă cu 384 de godeuri. În decurs de 5 ore, o cantitate de 50 nl de compus în DMSO a fost injectat în godeuri cu ajutorul unui instrument (pintool). Placa a fost incubată timp de 24 ore la temperatura de 37°C, 5% CO2 într-un incubator umidificat, înainte de adăugarea unei cantităţi de 25 µl Bright Glo. După incubare la temperatura camerei, timp de 5 minute, placa a fost transferată pe un luminometru şi luminescenţa s-a măsurat. Valoarea IC50 a fost determinată prin reprezentarea grafică a concentraţiei compusului în raport cu valorile luminiscenţei normalizate.
Testul Sppl2a TL:
Peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a), TL în celulele U-2 OS. Pentru testele de imagistică au fost utilizate linii celulare U-2 OS stabile care exprimă SPPL2a uman în mod constitutiv şi un substrat NTF TNFα(aa1-76) marcat cu EGFsub un promotor de reglare-doxiciclină. Celulele au fost însămânţate la 3000 de celule/30 μL/384-godeuri în DMEM/GlutaMaxTM-I (Invitrogen) suplimentat cu 10% FBS fără tetraciclină (Amimed) şi s-au incubat la temperatura de 37°C, 5% CO2 timp de 3-4 ore. Ulterior, s-a adăugat o cantitate de 3,3 µL de inhibitori, prediluaţi în mediu care conţine doxiciclină, pentru trasarea curbelor concentraţie-răspuns în 11 puncte, în fiecare godeu utilizând un dispozitiv de manipulare a lichidului CyBi (furnizat de compania Cybio AG, Jena, Germania), pentru a obţine concentraţiile finale de inhibitor cuprinse între 100 µM şi 1 nM (concentraţie finală DMSO 0,9% (v/v)) doxiciclină). Celulele au fost incubate cu inhibitor la temperatura de 37°C, 5% CO2 timp de 24 h. După aceea, celulele au fost fixate în 4% PFA/PBS şi în paralel, nucleele au fost colorate cu Hoechst (Invitrogen) 1:5000 în PBS timp de 30 de minute. Plăcile s-au supus tehnicii imagistice folosind un cititor Cellomics ArrayScan VTI HCS cu obiectiv 10×/0,3NA (Thermo Fisher Scientific, SUA). Au fost obţinute şase imagini per godeu. Imaginile pentru semnalul EGFP (Ex395, Em509) şi pentru colorantul nuclear Hoechst (Ex350, Em425) s-au obţinut, în mod simultan, cu analiza imaginii utilizând algoritmul de testare "Nuclear Translocation" al software-ului Cellomics ArrayScan. Nucleele s-au detectat pe baza coloraţiei Hoechst, masca nucleară s-a transferat pe canalul EGFP şi o regiune citoplasmatică a inelului cu lăţime de 4 pixeli a fost definită în jurul nucleului. Intensitatea semnalului EGFP s-a măsurat atât în regiunea nucleară, cât şi în regiunea citoplasmatică a inelului ale fiecărei celule individuale (în general, 800-1000 de celule individuale au fost analizate per godeu), şi s-a calculat diferenţa dintre intensitatea medie nucleară faţă de intensitatea citoplasmatică medie a semnalului EGFP ("CircRingAvglntenDiffCh2" = "CircAvglntenCh2" - "RingAvglntenCh2"). În plus, numărul de celule a fost înregistrat (caracteristică care este denumită "ValidCellCount") şi s-a utilizat pentru a calcula toxicitatea celulară (CC50). Inhibiţia procentuală s-a calculat în raport cu martorii pozitivi (0,5 pM LY-411,575 = 100% inhibiţie) şi în raport cu martorii negativi (DMSO = 0% inhibiţie). Valoarea IC50 s-a calculat plecând de la graficul care reprezintă procentul de inhibiţie faţă de concentraţia de inhibitor folosind software-ul de analiză de regresie neliniară, de exemplu, Origin (OriginLab Corp.).
Test pe sânge integral de şoarece CD74/p8: format citometrie în flux
Sânge integral de şoareci Balb/c (citrat de sodiu) a fost procurat de la compania Bioreclamation LLC; STATELE UNITE ALE AMERICII. Sângele s-a utilizat a doua zi de la primire (conservat la temperatura de 4°C), o cantitate de 100 µL de sânge s-a transferat pe o placă cu 96 de godeuri, unde compuşii de testat, diluaţi în 11 puncte plecând de la 30 µM, pentru a fi testaţi, au fost prealabil depozitaţi. Placa a fost incubată timp de 5 ore în incubator la temperatura de 37°C, 5% CO2 sub agitare continuă. După incubare, sângele s-a diluat cu tampon de liză RBC (Amined; Cat. Nr 3-13F00-H sau BD; Cat. Nr 555899). Soluţia a fost amestecat prin pipetare şi s-a incubat timp de 10 minute în incubator la temperatura de 37°C. Globulele albe s-au sedimentat timp de 3 minute la turaţie 2000 rotaţii per minut (rpm). După îndepărtarea supernatantului, peleta celulară s-a resuspendat şi s-a spălat de două ori în tampon RCB şi apoi s-a păstrat = 5 minute la temperatura camerei, după care s-a centrifugat timp de 2minute, la turaţie de 2000 rpm. Peleta celulară a fost apoi resuspendată în D-PBS şi apoi s-a centrifugat de două ori. În cele din urmă, celulele au fost preluate în D-PBS/0,5% ser fetal bovin inactivat/2 mM EDTA. Suspensia celulară s-a tratat cu colorant fixabil Live/Dead (Life Technologies, versiunea >470 nm), celulele B s-au identificat prin colorarea la suprafaţă cu un anticorp anti-B220 cuplat cu fluorofor APC. După colorare, celulele s-au spălat abundent cu PBS. Celulele s-au permeabilizat şi s-au fixat în tampon de lizare FACS; (BD; # 349202, dil 1:10 în apă) şi s-au marcat cu un anticorp anti CD74, marcat FITC, s-au spălat încă o dată cu tampon de lizare FACS diluat şi s-au centrifugat. Peleta celulară s-a spălat cu D-PBS/0,5% ser fetal bovin inactivat/2 mM EDTA şi PBS înainte de analiza într-un citometru de flux. Concentraţiile compusului au fost reprezentate grafic în funcţie de intensitate (intensitatea medie de fluorescenţă) a semnalului CD74 pe celulele B vii şi valoarea IC50 s-a determinat prin ajustarea datelor doză-răspuns corespunzătoare pentru 11 concentraţii.
Date biologice:
Compuşii descrişi în prezenta dezvăluire au fost evaluaţi utilizând testele care s-au descris mai sus. Tabelul 5 listează valorile IC50 (µM) obţinute pentru fiecare compus cu titlu de exemplu, care s-a descris mai sus.
Tabelul 5
Ex. Nr. IC50 SPPL2a TL (µM) IC50 SPPL2a RGA (µM) IC50 ỿ-secretaza RGA (µM) IC50 Sppl2a CD74 de sânge integral (µM) 1 0,024 0,029 >10 0,358 2 0,45 0,180 >10 nd 3 0,0005 0,003 >10 0,100 4 0,001 0,012 >10 0,100 5 0,002 0,002 >10 0,225 6 0,002 0,002 >10 1,564 7 0,003 0,002 >10 0,120 8 0,003 0,004 >10 2,433 9 0,003 0,004 >10 0,157 10 0,004 0,005 >10 0,289 11 0,004 0,003 >10 0,095 12 0,005 0,004 >10 0,280 13 0,006 0,008 >10 0,161 14 0,007 0,003 >10 0,269 15 0,011 0,008 >10 nd 16 0,011 0,008 >10 0,659 17 0,011 0,005 >10 2,354 18 0,012 0,003 >10 nd 19 0,012 0,006 >10 0,819 20 0,012 0,220 >10 nd 21 0,013 0,007 >10 5,939 22 0,014 0,012 >10 3,000 23 0,016 0,021 >10 0,992 24 0,021 0,033 >10 1,655 25 0,024 0,009 >10 0,420 26 0,025 0,101 >10 2,233 27 0,026 0,005 >10 0,947 28 0,028 0,088 >10 nd 29 0,029 0,084 >10 nd 30 0,029 0,016 >10 nd 31 0,033 0,022 >10 nd 32 0,037 0,010 >10 0,174 33 0,037 0,007 >10 nd 34 0,043 0,050 >10 nd 35 0,045 0,034 >10 nd 36 0,045 0,034 >10 nd 37 0,053 0,032 >10 nd 38 0,054 0,043 >10 nd 39 0,054 0,024 >10 nd 40 0,057 0,042 >10 nd 41 0,059 0,037 >10 nd 42 0,062 0,027 >10 0,847 43 0,063 0,104 >10 1,737 44 0,067 0,027 >10 nd 45 0,078 0,086 >10 2,514 46 0,079 0,054 >10 2,683 47 0,083 0,041 >10 0,741 48 0,085 0,022 >10 nd 49 0,091 0,089 >10 nd 50 0,097 0,090 >10 1,395 51 0,099 0,052 >10 nd 52 0,118 0,030 9,7 0,148 53 0,125 0,022 >10 0,279 54 0,129 0,048 >10 nd 55 0,163 0,152 >10 nd 56 0,191 0,101 >10 nd 57 0,332 0,148 >10 nd 58 0,373 0,194 >10 nd 59 0,555 0,661 >10 nd 60 0,580 0,277 >10 nd 61 0,686 0,691 >10 nd 62 0,0003 0,057 >10 0,317 63 0,0006 0,011 >10 0,343 64 0,001 0,003 8,1 0,230 65 0,001 0,014 >10 0,519 66 0,002 0,002 8,1 0,136 67 0,002 0,005 >10 nd 68 0,003 0,034 >10 0,329 69 0,003 0,009 >10 1,242 70 0,004 0,013 >10 nd 71 0,004 0,004 >10 nd 72 0,004 0,009 >10 nd 73 0,004 0,025 >10 nd 74 0,004 0,013 >10 nd 75 0,005 0,004 >10 nd 76 0,005 0,007 >10 1,690 77 0,006 0,005 >10 0,250 78 0,006 0,043 >10 nd 79 0,007 0,010 >10 nd 80 0,007 0,008 >10 0,910 81 0,008 0,005 >10 nd 82 0,009 0,036 >10 1,873 83 0,009 0,006 >10 nd 84 0,009 0,040 >10 nd 85 0,010 0,022 >10 0,203 86 0,010 0,004 >10 nd 87 0,010 0,010 >10 nd 88 0,010 0,007 >10 nd 89 0,011 0,060 >10 0,649 90 0,011 0,011 >10 0,635 91 0,011 0,024 >10 0,500 92 0,012 0,011 >10 nd 93 0,012 0,168 >10 1,129 94 0,012 0,034 >10 2,540 95 0,012 0,023 >10 nd 96 0,012 0,028 >10 nd 97 0,013 0,015 >10 nd 98 0,014 0,008 >10 nd 99 0,014 0,050 >10 0,892 100 0,015 0,028 >10 0,272 101 0,015 0,007 >10 0,473 102 0,017 0,123 >10 1,519 103 0,017 0,013 >10 1,247 104 0,017 0,017 >10 nd 105 0,018 0,023 >10 nd 106 0,010 0,008 1,6 nd 107 0,015 0,011 3,5 nd 108 0,003 0,003 3,7 nd 109 0,002 0,003 >10 10,000 110 0,015 0,020 >10 nd 111 0,666 0,077 2,661 nd 112 0,139 0,028 1,584 nd 113 0,180 0,042 2,105 nd 114 0,548 0,063 1,255 nd 115 3,974 0,228 0,956 nd 116 0,116 0,013 0,398 nd 117 0,140 0,021 0,979 nd 118 0,116 0,019 2,610 nd 119 0,185 0,019 0,756 nd nd: indică nedetectat.

Claims (16)

1. Un compus caracterizat prin Formula (I) sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia,
în care: Y este CH2 sau C=O; R1 este H, C1-C6alchil sau halogen; R2 este H sau halogen; R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi; R4 este H, C1-C6alchil sau C1-C6alchil-fenil; R10 este -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 sau o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având de la 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril biciclică este nesubstituită sau gruparea heteroaril biciclică este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi R6; R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituită sau gruparea heteroaril care conţine 5 membri este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi o grupare C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)C1-C6alchil sau -C(=O)OC1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi; fiecare substituent R6 este selectat independent dintre o grupare: C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano şi halogen; şi R11 este H, C1-C6alchil sau halogen; sau R1 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, pot să formeze un inel carbociclic cu 3 până la 6 membri. 2. Compus conform revendicării 1, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (II):
în care: Y este CH2 sau C=O; R1 este H, C1-C6alchil sau halogen; R2 este H sau halogen; R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi; R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituit sau gruparea heteroarilul care conţine 5 membri este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C)cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)- O-C1-C6alchil sau -C(=O)-O-C1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi o grupare C1-C6alchil opţional substituită cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi o grupare C1-C6alchil opţional substituită cu C1-C6alcoxi; fiecare substituent R6 este selectat independent din C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano şi halogen; şi R11 este H, C1-C6alchil sau halogen; sau R1 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, pot să formeze un inel carbociclic cu 3 până la 6 membri. 3. Compus conform revendicării 1 sau revendicării 2, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin: Formula (IIA), Formula (IIB), Formula (IIC) sau Formula (IID):
în care: R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi; R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituită sau gruparea heteroaril care conţine 5 membri este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni;
iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C1-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)C1-C6alchil sau -C(=O)-O-C1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi o grupare C1-C6alchil opţional substituită cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi. 4. Compus conform revendicării 1, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (III)
în care: Y este CH2 sau C=O; R1 este H, C1-C6alchil sau halogen; R2 este H sau halogen; R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi; R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituită sau gruparea heteroaril care conţine 5 membri este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)-O-C1-C6alchil sau -C(=O)-O-C1-C6cicloalchil; xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituit sau heteroarilul este substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; şi xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi; fiecare substituent R6 este selectat independent din C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalchil, ciano şi halogen; şi R11 este H, C1-C6alchil sau halogen; sau R1 şi R11 împreună cu atomul de carbon de care sunt ataşaţi, pot să formeze un inel carbociclic cu 3 până la 6 membri. 5. Compus conform revendicării 1 sau revendicării 4, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, având o structură definită prin Formula (IIIA), Formula (IIIB), Formula (IIIC) sau Formula (IIID):
în care R3 este H, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C3-C6cicloalchil, C1-C6alchil-fenil sau C1-C6alchil substituit cu C1-C6alcoxi; R5 este o grupare heteroaril care conţine 5 membri având 1, 2 sau 3 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril care conţine 5 membri este nesubstituită sau gruparea heteroaril care conţine 5 membri este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cicloalchil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; iv) C3-C6cicloalchenil; v) C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi, C3-C6cicloalchil sau fenil; vi) C1-C6haloalchil; vii) -NHC(=O)C1-C6alchil, în care C1-C6alchil este opţional substituit cu C1-C6alcoxi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalchil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cicloalchil; x) -C(=O)NH-C1-C6alchil, în care gruparea C1-C6alchil este opţional substituită cu C1-C6alcoxi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalchil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cicloalchil xiii) -NHC(=O)fenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xiv) -C(=O)NHfenil, în care fenilul este opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen şi C1-C6alchil; xv) C1-C6alcoxi sau C1-C6haloalcoxi; xvi) feniloxi opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi halogeni; xvii) fenil opţional substituit cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre halogen, -CN, C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi şi C1-C6haloalchil; xviii) un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo, -C(=O)C1-C6alchil sau -C(=O)-O-C1-C6cicloalchil; şi xix) o grupare heteroaril care conţine 5 sau 6 membri având 1 sau 2 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi o grupare C1-C6alchil opţional substituită cu -OH, C1-C6alcoxi sau un heterociclil cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu oxo; xx) o grupare heteroaril biciclic cu 9 sau 10 membri având 1 până la 4 heteroatomi ca membri ai inelului, fiecare selectat independent dintre N, O şi S, în care gruparea heteroaril este nesubstituită sau gruparea heteroaril este substituită cu unul sau cu mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre C1-C6alchil, halogen, C1-C6haloalchil, C1-C6haloalcoxi, C1-C6alcoxi, heterociclil cu 4 până la 6 membri, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil şi un C1-C6alchil opţional substituit cu C1-C6alcoxi. 6. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 până la 5, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R3 este metil, etil, propil sau izo-propil, CF3, -CH2-fenil, ciclopropil, ciclobutil sau -CH2CH2OCH3. 7. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R5 este
în care R5a este o grupare C1-C6alchil, C1-C6haloalchil sau halogen; R5b este -C(O)-NH-C1-C6alchil, -C(O)NH-C1-C6haloalchil, -C(O)NHfenil, -NHC(=O)C1-C6alchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi, C3-C6cicloalchil, C3-C6cicloalchenil, heterociclil cu 4 până la 6 atomi, heteroaril inel cu 5 sau 6 atomi; în care gruparea heteroaril este opţional substituită cu halogen, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi sau C3-C6cicloalchil; şi în care heterociclil este opţional substituit cu oxo, -C(O)-O-C1-C6alchil sau -C(O)O-C3-C6cicloalchil; şi în care -C(O)NHfenil este opţional substituit cu halogen sau C1-C6alchil; R5c este heteroaril inel cu 5 sau 6 atomi opţional substituit cu halogen, C1-C6alchil, C1-C6haloalchil, C1-C6alcoxi, C1-C6haloalcoxi sau C3-C6cicloalchil; şi R5d este o grupare C1-C6alchil sau C1-C6haloalchil. 8. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 până la 6, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care substituentul R5 este:
9. Compus conform revendicării 1 selectat dintre: N2,4-dimetil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metilizoxazol-5-carboxamidă; 2-izobutirramido-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă; 2-izobutirramido-4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă; N2-(2,2-difluoroetil)-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-(2,2-difluoroetil)-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă; N2-etil-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; N2-(2,2-difluoroetil)-4-metil-N5-((R)-2-(S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-di-carboxamidă; N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N,4-dimetiltiazol-2,5-dicarboxamidă; N2-etil-4-metill-N5-((R)-2-(S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; N2,4-dimetil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-etil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă; N2,4-dimetil-N5-((R)-2-(S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; N2-etil-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; 3-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-5-(trifluorometil)izoxazol-4-carboxamidă; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; 4-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; N2-(2,2-difluoroetil)-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; 4-cloro-N2-izopropil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; 4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-2-(3-metilizoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă; N2-izopropil-4-metil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă; 3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)izoxazol-5-carboxamidă; 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetra hidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; N5-((R)-2-ciclopropil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N2-izopropil-4-metiltiazol-2,5-dicarboxamidă; 4-cloro-2-(ciclopent-1-en-1-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-enzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-enzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-propoxitiazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-3-metil-5-(trifluorometil)izoxazol-4-carboxamidă; 2-(izoxazol-5-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)pentil)izoxazol-5-carboxamidă; 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-4-metilizotiazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-etil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-4-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)-4-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă; N-((R)-4-metoxi-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)-4-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-2-ciclopropil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă; 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 2-ciclopropil-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)-3,3,3-trifluoropropil)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamidă; 4-cloro-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 4-metil-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-N-(R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)izoxazol-5-carboxamidă; 2-(metoximetil)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)propil)tiazol-5-carboxamidă; 2-etoxi-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)carbamoil)butil)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-2-ciclopropil-N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)tiazol-5-carboxamidă; 4-cloro-N-((R)-2-ciclopropil-3-(((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oxopropil)-2-metiltiazol-5-carboxamidă; 1-(difluorometil)-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-1H-pirazol-5-carboxamidă; N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamidă; 2-benzil-4-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-carboxamidă; 2-ciclopropil-N-((R)-2-(((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)carbamoil)butil)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamidă; 1,3-dimetil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirrol-2-carboxamidă; 1-metil-N-((R)-2-metil-3-oxo-3-(((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirazol-5-carboxamidă; (R)-N4-(3-izobutirramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopentil-N4-(3-izobutirramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5Hbenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(4-cloro-2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-((2,2-difluoroetil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(2-(izopropilcarbamoil)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N4-(3-(izopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(2-fluorobenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanamido)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N4-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(2,3-difluorobenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N4-(3-(izopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N4-(3-(((S)-1-fluoropropan-2-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(5-etilisoxazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclo-butil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)-N4-(3-izobutirramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă; (R)-N4-(1-etil-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((3,3,3-trifluoropropil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(3-etilisoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-cloro-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-pivalamido-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(2-(izopropilcarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(3-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)-N4-(3-izobutirramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(4-cloro-2-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(1-ciclopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5Hbenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(4-cloro-2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N1-((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N4-(3-(((S)-1-fluoropropan-2-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)succinamidă; (R)-N4-(1-etil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-(ciclopropilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-2-ciclopropil-N4-(3-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)succinamidă; (S)-N4-(4-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (S)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciclopropan]-10-il)succinamidă; (S)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciclopropil-N1-((S)-5,11-dioxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-((2-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-N4-(3-((2,6-dimetilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă; (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă; (R)-2-metil-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă; (R)-3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă; (R)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan amidă; (R)-3-(4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă; (R)-3-(6-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propan amidă; (R)-3-(5-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamidă; (R)-N-((S)-6-fluoro-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(5-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpropanamidă, şi (R)-2-((5-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)pentanamidă sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia.
10. Compus conform revendicării 1, în care compusul caracterizat prin Formula I este N2,4-dimetil-N5-((R)-2-metil-3-oxo-3-((((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dicarboxamidă sau o sare farmaceutică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
11. Compus conform revendicării 1, în care compusul caracterizat prin Formula I este (R)-N4-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N1-((S)-11-oxo-2, 3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succin amidă sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
12. Compus conform revendicării 1, în care compusul caracterizat prin Formula I este (R)-2-metil-N4-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoretil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N1-((S)-11-oxo-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)succinamidă sau o sare a sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia.
13. Compoziţie farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările de la 1 până la 12, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia şi unul sau cu mai mulţi purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
14. O combinaţie care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările de la 1 până la 12, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, şi cel puţin o altă substanţă medicamentoasă.
15. Compus conform oricăreia una dintre revendicările de la 1 până la 12, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, destinat pentru utilizare ca medicament.
16. Compus conform oricăreia una dintre revendicările de la 1 până la 12, sau un cocristal, un solvat, un hidrat, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, pentru utilizare în tratamentul sau prevenţia unei boli sau al unei afecţiuni mediate de activitatea peptid peptidaza semnal de tip protează 2a (Sppl2a), în care boala sau afecţiunea sunt o boală autoimună sau o afecţiune autoimună şi este selectată dintre: pemfigus vulgar, pemfigus foliaceu, boala Sjögren, lupus eritematos diseminat (LED), poliartrita reumatoidă (PR), nefrita lupică, scleroza sistemică, scleroza în(SEP), hepatita autoimună, uveita, pemfigus vulgar, pemfigus foliac, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto, purpura trombocitopenică, miocardită, dermatită atopică, sindromul Goodpasture sau diabetul de tip I, sau boala sau tulburarea fiind o boală de grefă contra gazdei (GvHD)acută şi cronică; sau prevenirea respingerii în procedurile clinice/chirurgicale de transplant de organe solide sau de populaţii celulare, sau boala care urmează să fie tratată fiind un limfom.
MDE20230725T 2020-09-17 2021-09-15 Compuși și compoziții ca inhibitori SPPL2A MD4214210T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063079604P 2020-09-17 2020-09-17
PCT/IB2021/058398 WO2022058902A1 (en) 2020-09-17 2021-09-15 Compounds and compositions as sppl2a inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD4214210T2 true MD4214210T2 (ro) 2025-10-31

Family

ID=77897680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20230725T MD4214210T2 (ro) 2020-09-17 2021-09-15 Compuși și compoziții ca inhibitori SPPL2A

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20230365571A1 (ro)
EP (2) EP4214210B1 (ro)
JP (2) JP7771172B2 (ro)
KR (1) KR20230069947A (ro)
AU (1) AU2021342783A1 (ro)
CA (1) CA3192763A1 (ro)
CL (2) CL2023000728A1 (ro)
CO (1) CO2023004646A2 (ro)
CR (1) CR20230142A (ro)
DK (1) DK4214210T3 (ro)
DO (1) DOP2023000055A (ro)
EC (1) ECSP23027092A (ro)
ES (1) ES3028668T3 (ro)
FI (1) FI4214210T3 (ro)
GE (2) GEP20257771B (ro)
HR (1) HRP20250562T1 (ro)
HU (1) HUE071569T2 (ro)
IL (1) IL300953B1 (ro)
JO (1) JOP20230044A1 (ro)
LT (1) LT4214210T (ro)
MA (1) MA61557B1 (ro)
MD (1) MD4214210T2 (ro)
MX (1) MX2023003122A (ro)
PE (1) PE20231099A1 (ro)
PL (1) PL4214210T3 (ro)
PT (1) PT4214210T (ro)
RS (1) RS66874B1 (ro)
SI (1) SI4214210T1 (ro)
SM (1) SMT202500216T1 (ro)
WO (1) WO2022058902A1 (ro)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116947813A (zh) * 2023-07-06 2023-10-27 绍兴贝斯美化工股份有限公司 一种3-氯-4-氨基-1-(3-吡啶基)-1h-吡唑的制备方法
WO2025175102A1 (en) 2024-02-15 2025-08-21 Incyte Corporation Sppl2a inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
GB9612622D0 (en) 1996-06-17 1996-08-21 Zeneca Ltd Chemical process
US6432944B1 (en) * 2000-07-06 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepinone β-amyloid inhibitors: arylacetamidoalanyl derivatives
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
CA2573644A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
US7989441B2 (en) * 2005-06-08 2011-08-02 Novartis Ag Organic compounds
WO2015160772A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-benzoimidazolyl modulators of tgr5

Also Published As

Publication number Publication date
PE20231099A1 (es) 2023-07-18
IL300953B1 (en) 2026-04-01
PL4214210T3 (pl) 2025-08-18
SMT202500216T1 (it) 2025-07-22
GEAP202516217A (en) 2025-02-10
CN116615425A (zh) 2023-08-18
JOP20230044A1 (ar) 2023-02-27
AU2021342783A9 (en) 2024-09-12
CL2024001312A1 (es) 2024-10-11
SI4214210T1 (sl) 2025-07-31
CL2023000728A1 (es) 2023-12-15
FI4214210T3 (fi) 2025-05-26
JP2023541475A (ja) 2023-10-02
EP4214210A1 (en) 2023-07-26
EP4578451A2 (en) 2025-07-02
ECSP23027092A (es) 2023-06-30
CA3192763A1 (en) 2022-03-24
DOP2023000055A (es) 2023-06-15
CR20230142A (es) 2023-08-25
HUE071569T2 (hu) 2025-09-28
IL300953A (en) 2023-04-01
US20230365571A1 (en) 2023-11-16
EP4578451A3 (en) 2025-09-17
HRP20250562T1 (hr) 2025-07-04
MX2023003122A (es) 2023-03-22
ES3028668T3 (en) 2025-06-19
LT4214210T (lt) 2025-07-25
EP4214210B1 (en) 2025-04-09
AU2021342783A1 (en) 2023-05-18
JP7771172B2 (ja) 2025-11-17
DK4214210T3 (da) 2025-06-10
MA61557B1 (fr) 2025-05-30
GEP20257771B (en) 2025-06-10
WO2022058902A1 (en) 2022-03-24
JP2026041723A (ja) 2026-03-10
CO2023004646A2 (es) 2023-07-21
PT4214210T (pt) 2025-05-22
RS66874B1 (sr) 2025-06-30
KR20230069947A (ko) 2023-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021102204A1 (en) Heteroaryl compounds
JP2026041723A (ja) Ｓｐｐｌ２ａ阻害剤としての化合物及び組成物
AU2005262330A1 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
CA2980161A1 (en) Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
MD3676261T2 (ro) 2-azabiciclo[3.1.1]heptan substituit și derivați de 2-azabiciclo[3.2.1]octan ca antagoniști ai receptoriului orexinei
WO2016144792A1 (en) Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
CN116615425B (zh) 作为Sppl2a抑制剂的化合物和组合物
US11945808B2 (en) Substituted cyclohexyl compounds as NOP inhibitors
HK40128790A (en) Compounds and compositions as sppl2a inhibitors
CA2924022A1 (en) 5-aryl-1-imino-1-oxo-[1,2,4]thiadiazines
EA048012B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов sppl2a
WO2025175102A1 (en) Sppl2a inhibitors
CA2952160A1 (en) 2,2,2-trifluoroethyl-thiadiazines
WO2025133915A1 (en) Compounds which bind to pnpla3i148m and their use to treat liver diseases
TW202604484A (zh) 經取代之芳基磺醯胺及其組合物及用途
HK40034295A (en) Substituted cyclohexyl compounds as nop inhibitors
HK40034295B (en) Substituted cyclohexyl compounds as nop inhibitors
HK40008443A (en) Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the jak family of kinases
HK1230195A1 (en) 2,2,2-trifluoroethyl-thiadiazines