RS66874B1

RS66874B1 - Jedinjenja i kompozicije kao inhibitori sppl2a

Info

Publication number: RS66874B1
Application number: RS20250568A
Authority: RS
Inventors: Trixi Brandl; Claus Ehrhardt; Robert Epple; Christian Markert; Pascal Rigollier; Juraj Velcicky
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2020-09-17
Filing date: 2021-09-15
Publication date: 2025-06-30
Also published as: PE20231099A1; CR20230142A; CA3192763A1; PT4214210T; DK4214210T3; EP4578451A2; GEAP202516217A; MD4214210T2; PL4214210T3; HUE071569T2; IL300953A; DOP2023000055A; IL300953B2; IL327099A; JOP20230044A1; EP4214210B1; CN116615425A; MA61557B1; KR20230069947A; AU2021342783A9

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na triciklična jedinjenja koja sadrže diazepinon grupu koja su efikasna u inhibiciji signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a), na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve inhibitore, i na pomenute nove derivate za upotrebu kao lek.

STANJE TEHNIKE

[0002] Izgleda da protein Sppl2a igra ulogu u urođenom i adaptivnom imunitetu tako što cepa različite transmembransko usidrene proteine i na taj način utiče na funkciju različitih imunih ćelija.

[0003] Sppl2a je prvobitno opisan kao proteaza koja cepa deo TNF-α koji se proteže kroz membranu i na taj način kontroliše oslobađanje IL-12 iz dendritskih ćelija. Nedavna zapažanja sugerišu da bi Sppl2a mogao da bude umešan u procesiranje CD74, takođe poznatog kao invarijantni lanac, važan medijator prezentacije antigena preko molekula klase II, koji omogućava diferencijaciju stranih antigena od sopstvenih antigena. Mnoge autoimune bolesti mogu se razviti kada imuni sistem izgubi sposobnost da razlikuje „sebe“ od „ne-sebe“. Nedavna D. Beisner et al. "The intramembrane protease Sppl2a je required for B cell i DC development i survival via cleavage of the invariant chain", J. Exp. Med.210, pp 23-39, 2013) opisuje da je CD74 cepana sa Sppl2a. Inhibicija ovog procesa kod miševa može dovesti do značajnog smanjenja broja zrelih B ćelija i mijeloidnih dendritskih ćelija. Naučna literatura dalje sugeriše da inhibicija Sppl2a dovodi do akumulacije N-terminalnog fragmenta CD74 (p8) u intracelularnim odeljcima, čime se izaziva smrt B ćelija i mijeloidnih dendritskih ćelija. Iako su molekularni detalji obrade Sppl2a i nestanka B ćelija/mijeloidnih dendritskih ćelija još uvek slabo shvaćeni, čini se da akumulacija neobrađenog CD74 narušava odgovor antitela zavisnih od T ćelija kod miševa. Inhibicija ove proteaze može biti relevantna za potiskivanje štetnih, nekontrolisanih imunih odgovora, npr. patološka stanja u kojima autoantitela mogu biti kritična za autoimune bolesti. Sppl2a inhibicija takođe može uticati na proliferaciju B-ćelijskih limfoma, što se čini da je povezano sa visokim nivoima ekspresijom CD74.

[0004] Zbog toga snažni i generalno selektivni inhibitori Sppl2a mogu predstavljati novi i atraktivan mehanistički put za lečenje bolesti i/ili stanja, posebno imunog sistema.

[0005] Velcicky et al. "Discovery of the first potent, selective, i orally bioavailable signal peptide peptidase-like 2a (SPPL2a) inhibitor displaying pronounced immunomodulatory effects in vivo". J. Med. Chem. (2018) opisuje (S)-2-ciklopropil-N1-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)-N4-(5-fluor-2-metilpiridin-3-il)sukcinamid za koji se navodi da je oralno aktivnan inhibitor SPPL2a.

SAŽETAK PRONALASKA

[0006] Pronalazak je definisan priloženim zahtevima. Terapeutske metode opisane ovde nisu deo pronalaska. Odlomke koji se odnose na terapeutske metode treba razumeti kao jedinjenja pronalaska za upotrebu u navedenim terapijskim metodama.

[0007] U jednom aspektu pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so

gde:

Y je CH2ili C=O;

R1je H, C1-C6alkil ili halogen;

R2je H ili halogen;

R3je H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkil-fenil ili C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi;

R4je H, C1-C6alkil ili C1-C6alkil-fenil;

R10je -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5ili 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu biciklični heteroaril je nesupstituisan ili biciklični heteroaril je supstituisan sa jednim ili više R6;

R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od:

i) halogen;

ii) amino;

iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena;

iv) C3-C6cikloalkenil;

v) C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil ili fenil;

vi) C1-C6haloalkil;

vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil;

ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil;

x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil;

xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil

xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena i C1-C6alkil;

xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena i C1-C6alkil;

xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi;

xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena;

xvii) fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogen, -CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi i C1-C6haloalkil;

xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil;

xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; i

xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi;

svaki R6je nezavisno odabran od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, cijano i halogena;

R11je H, C1-C6alkil ili halogen;

ili

R1i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3 do 6 člani karbociklični prsten.

[0008] Kako se ovde koristi, serpentinasta linija u jedinjenju formule (I) koja karakteriše hemijsku vezu koja vodi do supstituenta R4ukazuje na dve (2) stereohemijske opcije. U jednom aspektu stereohemija atoma ugljenika za koji je R4vezan je (S), u drugom aspektu pomenuta stereohemija je (R), ili u još jednoj realizaciji je njihova kombinacija.

[0009] Kako se ovde koristi, serpentinasta linija u jedinjenju formule (I) koja karakteriše hemijsku vezu koja vodi do supstituenta R3ukazuje na dve (2) stereohemijske opcije. U jednom aspektu stereohemija atoma ugljenika za koji je R3vezan je (S), u drugom aspektu pomenuta stereohemija je (R), ili u još jednoj realizaciji je njihova kombinacija.

[0010] Drugi aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu njegovog jedinjenja prema pronalasku, ili farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0011] Drugi aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0012] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije bolesti ili poremećaja posredovanog aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a), pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli.

[0013] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja ili prevencije bolesti ili poremećaja posredovanog aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a), pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu kome je potrebno takvo lečenje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je bolest ili poremećaj definisan u priloženim zahtevima.

[0014] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0015] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu jedinjenja pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0016] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i pri čemu autoimuna bolest je Šegrenova bolest, sistemski lupus eritematozus (SLE), reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis, sistemska skleroza, multipla skleroza (MS), autoimuni hepatitis, uveitis, pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, mijastenija gravis, Hašimotov tireoiditis, trombocitopenija purpura, miokarditis, atopijski dermatitis, Gudpasterov sindrom ili dijabetesa tipa I.

[0017] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu jedinjenja prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu autoimuna bolest je Šegrenova bolest, sistemski lupus eritematozus (SLE), reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis, sistemska skleroza, multipla skleroza (MS), autoimuni hepatitis, uveitis, pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, mijastenija gravis, Hašimotov tireoiditis, trombocitopenija purpura, miokarditis, atopijski dermatitis, Gudpasterov sindrom ili dijabetesa tipa I.

[0018] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja bolesti graft protiv domaćina (GvHD) kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutske prihvatljive soli. U određenim realizacijama, bolest grafta / transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata/ grafta protiv domaćina, dok je u drugim realizacijama bolest transplantata /grafta protiv domaćina (GvHD) hronična bolest transplantata/grafta protiv domaćina.

[0019] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod prevencije bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD) kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pre transplantacije. U određenim realizacijama, bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata protiv domaćina, dok je u drugim realizacijama bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) hronična bolest transplantata protiv domaćina.

[0020] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod lečenja bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD) kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli. U određenim realizacijama, bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata protiv domaćina, dok je u drugim realizacijama bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) hronična bolest transplantata protiv domaćina.

[0021] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metod prevencije bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD) kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pre transplantacije. U određenim realizacijama, bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata protiv domaćina, dok je u drugim realizacijama bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) hronična bolest transplantata protiv domaćina.

[0022] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje autoimune bolesti.

[0023] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje autoimune bolesti, pri čemu autoimuna bolest je Šegrenova bolest, sistemski lupus eritematozus (SLE), reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis, sistemska skleroza, multipla skleroza (MS), autoimuni hepatitis, uveitis, pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, mijastenija gravis, Hašimotov tireoiditis, trombocitopenija purpura, miokarditis, atopijski dermatitis, Gudpasterov sindrom ili dijabetesa tipa I.

[0024] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD). U određenim realizacijama, bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata protiv domaćina, dok u drugim realizacijama bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je hronična bolest transplantata protiv domaćina.

[0025] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa ili posredovanim aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a).

[0026] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u lečenju autoimune bolesti.

[0027] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju autoimune bolesti, pri čemu je autoimuna bolest Šegrenova bolest, sistemski lupus eritematozus (SLE), reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis, sistemska skleroza, multipla skleroza (MS), autoimuni hepatitis, uveitis, pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, mijastenija gravis, Hašimotov tireoiditis, trombocitopenija purpura, miokarditis, atopijski dermatitis, Gudpasterov sindrom ili dijabetesa tipa I.

[0028] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju ili prevenciji bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD). U određenim realizacijama, bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata protiv domaćina, dok u drugim realizacijama bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je hronična bolest transplantata protiv domaćina.

[0029] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa posredovanim aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a), pri čemu bolest ili poremećaj je kao što je definisano u priloženim zahtevima.

[0030] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju autoimune bolesti.

[0031] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljive so, za upotrebu u lečenju autoimune bolesti, pri čemu je autoimuna bolest Šegrenova bolest, sistemski lupus eritematozus (SLE), reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis, sistemska skleroza, multipla skleroza (MS), autoimuni hepatitis, uveitis, pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, mijastenija gravis, Hašimotov tireoiditis, trombocitopenija purpura, miokarditis, atopijski dermatitis, Gudpasterov sindrom ili dijabetesa tipa I.

[0032] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD). U određenim realizacijama, bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) je akutna bolest transplantata protiv domaćina, dok je u drugim realizacijama bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) hronična bolest transplantata protiv domaćina.

DETALJAN OPIS

Definicije

[0033] Izraz "alkil," kao što je ovde korišćen, odnosi se na potpuno zasićen razgranat ili prav ugljobodonični lanac sa do 20 atoma ugljenika. U određenim realizacijama alkil grupa je "C1-C2alkil", "C1-C3alkil", "C1-C4alkil", "C1-C3alkil", "C1-C6alkil", "C1-C7alkil", "C1-C8alkil", "C1-C9alkil" ili "C1-C10alkil", pri čemu terms "C1-C2alkil", "C1-C3alkil", "C1-C4alkil", "C1-C3alkil", "C1-C6alkil", "C1-C7alkil", "C1-C8alkil", "C1-C9alkil" i "C1-C10alkil", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu koja sadrži barem 1, i najviše 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika, tim redom. Neograničavajući primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i n-decil.

[0034] Izraz "alkoksi", kao što je ovde korišćen, odnosi se na -O-alkil or-alkil-O-, pri čemu "alkil" je kao što je ovde definisano. U određenim realizacijama alkoksi grupa je "C1-C2alkoksi", "C1-C3alkoksi", "C1-C4alkoksi", "C1-C5alkoksi", "C1-C6alkoksi", "C1-C7alkoksi", "C1-C8alkoksi", "C1-C8alkoksi" ili "C1-C10alkoksi", pri čemu termini "C1-C3alkoksi", "C1-C4alkoksi", "C1-C5alkoksi", "C1-C6alkoksi", "C1-C7alkoksi", "C1-C8alkoksi", "C1-C9alkoksi" i "C1-C10alkoksi", kao što je ovde korišćeno se odnose na -O-C1-C2alkil, -O-C1-C3alkil, -O-C1-C4alkil, -O-C1-C5alkil, -O-C1-C6alkil, -O-C1-C7alkil, -O-C1-C8alkil, -O-C1-C9alkil ili -O-C1-C10alkil, respektivno. Neograničavajući primeri of "alkoksi" grupa uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, izopentoksi, heksoksi, heptoksi, oktoksi, nonoksi i dekoksi.

[0035] Izraz "C3-C8cikloalkil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na potpuno zasićen, monocikličan ugljovodonični sistem sa 3 do 8 atoma ugljenika kao članova prstena. Neograničavajući primeri ovakvih "C3-C8cikloalkil" grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. U određenim realizacijama, izraz "C3-C6cikloalkil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na potpuno zasićen, monocikličan ugljovodonični sistem sa 3 do 6 atoma ugljenika kao članova prstena. Neograničavajući primeri ovakvih "C3-C8cikloalkil" grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0036] Izraz "3 do 6 člani karbociklični prsten", kao što je ovde korišćen, odnosi se na 3 do 6 člani , zasićen ili delimično zasićen ugljovodonični prsten. Neograničavajući primeri ovakvih karbocikličnih prstenastih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.

[0037] Izraz "C3-C6cikloalkenil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na delimično zasićen (ali ne aromatičan), monocikliičan ugljovodonični prstenasti sistem sa 3 do 6 atoma ugljenika kao članova prstena.

[0038] Izraz "C1-C6alkil-fenil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na C1-C6alkil kao što je prethodno definisano, koji je supstituisan fenil grupom. Neograničavajući primer C1-C6alkilfenila je benzil.

[0039] Izraz "haloalkil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu kao što je ovde dato, gde najmanje jedan atom vodonika u alkilu je zamenjen halo grupom (kao što je ovde definisano). Haloalkil može da bude monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, ili polihaloalkil i uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može d aima jedan jod, brom, hlor ili fluor unutar alkil grupe. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu da imaju dva ili više ista halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa unutar alkila. Obično polihaloalkil sadrći do 6, ili 4, ili 3, ili 2 halo grupa. Neograničavajući primeri haloalkil uključuju fluormetil, difluormetil, trifluormetil, hlormetil, dihlormetil, trihlormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, difluorohlormetil, dihloroflurometil, difluoretil, difluorpropil, dihloroetil i dihlorpropil. Perhalo-alkil odnosi se na alkil koji ima sve atome vodonika zamenje sa halo atomima, npr., trifluormetil. Poželjne haloalkil grupe, osim ako je drugačije naglašeno, uključuju monofluor-, difluor- i trifluor- supstituisana metil i etil grupa, npr. CF3, CHF2, CH2F, CH2CHF2i CH2CF3.

[0040] Izraz "C1-C6haloalkil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na odgovarajući "C1-C6alkil", kao što je ovde opisano, gde barem jedan od atoma vodonika u "C1-C6alkil" je zamenjeno halo grupom (kao što je ovde definisano). C1-C6haloalkil grupe mogu biti monoC1-C6haloalkil, pri čemu takve C1-C6haloalkil grupe imaju jedan jod, jedan brom, jedan hlor ili jedan fluor. Dodatno, C1-C6haloalkil grupe mogu da budu diC1-C6haloalkil , pri čemu takve C1-C6haloalkil grupe mogu imati dva halo atoma nezavisno odabrana od joda, broma, hlora ili fluora. Štaviše, C1-C6haloalkil grupe mogu da budu poliC1-C6haloalkil pri čemu takve C1-C6haloalkil grupe mogu imati dva ili više ista halo atoma ili kombinaciju dva ili više različitih halo atoma. Takav pol C1-C6haloalkil može da bude perhalo C1-C6haloalkil gde su svi atomi vodonika odgovarajućeg C1-C6alkil zamenjeni atomima halogena i atomi halogena mogu biti isti ili kao kombinacija različitih atoma halogena. Neograničavajući primeri "C1-C6haloalkil " grupa obuhvataju fluormetil, difluormetil, trifluormetil, hlormetil, dihlormetil, trihlormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, difluorhlormetil, dichlorfluormetil, fluoretil, difluoretil, trifluoretil, difluorpropil, dihloretil i dihlorpropil.

[0041] Izraz "haloalkoksi" kao što je ovde korišćen, odnosi se na grupu -O-haloalkil pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe alkoksija zamenjen halo grupom (kao što je ovde definisano). Haloalkoksi mogu biti monohaloalkoksi, dihaloalkoksi, trihaloalkoksi, ili polihaloalkoksi uključujući perhaloalkoksi. Monohaloalkoksi može imati jedan jod, brom, hlor ili fluor unutar alkil grupe. Dihaloalkoksi i polihaloalkoksi grupe mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa unutar alkila. Tipično polihaloalkoksi sadrži do 6, ili 4, ili 3, ili 2 halo grupe. Neograničavajući primeri haloalkoksi uključuju fluormetoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, hlormetoksi, dihlormetoksi, trihlormetoksi, pentafluoretoksi, heptafluorpropoksi, difluorhlormetoksi, dihlorfluormetoksi, difluoretoksi, difluorpropoksi, dihloretoks i dihlorpropoksi. Perhalo-alkoksi se odnosi na alkoksi sa svim atomima vodonika zamenjenim halo atomima, na primer, trifluormetoksi. Poželjne haloalkoksi grupe, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuju monofluor-, difluor- i trifluor- supstituisane metoksi i etoksigrupe, npr. -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CHF2i -OCH2CF3.

[0042] Izraz "C1-C6haloalkoksi " kao što je ovde korišćen, odnosi se na grupu -O-C1-C6haloalkil, pri čemu najmanje jedan od atoma vodonika u " C1-C6alkil " iz " C1-C6alkoksi " je zamenjen halo grupom (kao što je ovde definisano). C1-C6haloalkoksi grupe mogu biti mono C1-C6haloalkoksi, pri čemu takve C1-C6haloalkoksi grupe imaju jedan jod, jedan brom, jedan hlor ili jedan fluor. Dodatno, C1-C6haloalkoksi grupe mogu biti diC1-C6haloalkoksi, pri čemu takve C1-C6haloalkoksi grupe mogu imati dva halo atoma nezavisno odabrana od joda, broma, hlora ili fluora. Štaviše, C1-C6haloalkoksi grupe mogu da budu poliC1-C6haloalkoksi, pri čemu takve C1-C6haloalkoksi grupe mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju dva ili više različitih halo atoma. Takav poli C1-C6haloalkoksi može da bude perhalo C1-C6haloalkoksi gde su svi atomi vodonika odgovarajućih C1-C6alkoksi zamenjeni halo atomima i halo atomi mogu biti isti ili kombinacija različitih halo atoma. Neograničavajući primeri " C1-C6haloalkoksi" grupa uključuju fluormetoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, hlormetoksi, dihlormetoksi, trihlormetoksi, pentafluoretoksi, heptafluorpropoksi, difluorhlormetoksi, dihlorfluormetoksi, fluoretoksi, difluoretoksi, trifluoretoksi, difluorpropoksi, dihloretoksi i dihlorpropoksi

[0043] Izrazi "halogen" ili "halo" kao što je ovde korišćen, odnose se na fluor (F), hlor (CI), brom (Br) i jod (I).

[0044] Izraz "heteroatomi" ili "hetero atomi", kao što je ovde korišćen, odnosi se na atome azota (N), kiseonika (O) ili sumpora (S).

[0045] Izraz "heteroaril", kao što je ovde korišćen, odnosi se na sistem aromatičnog prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma. Heteroaril grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu da sadrže različite heteroatome. Heteroaril grupe mogu biti monociklični prstenasti sistemi ili kondenzovani biciklični prstenasti sistemi. Monociklicni heteroaril prstenovi imaju od 5 do 6 atoma u prstenu. Biciklični heteroaril prstenovi imaju od 7 do 12 atoma u prstenu. Biciklični heteroaril prstenovi obuhvataju one sisteme prstenova kod kojih je heteroaril prsten kondenzovan sa fenil prstenom. Neograničavajući primeri heteroaril grupa, kao što je ovde korišćen, uključuju benzofuranil, benzo[c]tiofenil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, cinnlinil, furazanil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, indazolil, izoindolil, izohinolinil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, oksaindolil, oksadiazolil (uključujući 1,3,4-oksadiazolil i 1,2,4-oksadiazolil), purinil, pirazolil, pirolil, ftalazinil, piridinil (uključujući 2-, 3-, i 4-piridinil), piridazinil, pirazinil, pirimidinil, hinoksalinil, hinolinil, hinazolinil, tetrazinil, tetrazolil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, tiazolil, tiadiazolil (uključujući 1,3,4-tiadiazolil), tienil, triazinil, i triazolil.

[0046] Izraz "5-člani heteroaril", kao što je ovde korišćen, odnosi se na aromatični, 5 člani monociklični prstenasti sistem sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena, od kojih je svaki nezavisno odabran od N, O i S. Neograničavajući primeri ovakvih 5 članiih heteroaril grupa, kao što je ovde korišćen, include furil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, pirolil, pirazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil. U određenim realizacijama "5-člani heteroaril", kao što je ovde korišćen, odnosi se na aromatični, 5-člani monociklični prstenasti sistem sa 1 ili 2 heteroatoma kao član prstena, od kojih je svaki nezavisno odabran od N, O i S. Neograničavajući primeri ovih 5 članih heteroaril grupa, kao što je ovde korišćeno, uključuju furil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, pirolil, pirazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil.

[0047] Izraz "6-člani heteroaril", kao što je ovde korišćen, odnosi se na an aromatic, 6 članova monocikličnog sistema prstena sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao član prstena, od kojih je svaki nezavisno odabran od N, O i S. Neograničavajući primeri ovih 6 članih heteroaril grupa, kao što je ovde korišćeno, uključuje piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil i triazinil. U određenim realizacijama izraz „6-člani heteroaril“, kao što je ovde korišćen, odnosi se na an aromatični, 6-člani monocikličkni prstenasti sistem sa 1 ili 2 heteroatoma kao član prstena, od kojih je svaki nezavisno odabran od N, O i S. Neograničavajući primeri ovakvih 6 članovih heteroaril grupa, kao što je ovde, korišćeno, uključuju piridil, piridazinil, pirazinil, i pirimidinil.

[0048] Izraz "9 ili 10 člani biciklični heteroaril ", kao što je ovde korišćen, odnosi se na 9 ili 10 člani kondenzovan, biciklični aromatski prstenasti sistem sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao članova prstena, od kojih je svaki nezavisno odabran od N, O i S.. Neograničavajući primeri ovih bicikličnih heteroaril grupa, kao što je ovde korišćeno, uključuju indolil, hinolinil, izohinolinil, indazolil, purinil, ftalazinil, naftiridinil, hinazolinil, cinolinil, tieno[2,3-b]furanil, 1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, imidazo[2,1-b] tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil, benzoksazolil, benzimidazolil, imidazopiridinil i benzotiazolil. U određenim realizacijama ova biciklična heteroaril grupa je 1H-benzo[d]imidazolil ili 1H-imidazo[4,5-c]piridinil.

[0049] Izraz "4-6 člani heterociklil" kao što je ovde korišćen, odnosi se na 4 do 6 člani, zasićeni ili delimično zasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma kao članove prstena, svaki nezavisno odabran od N, NH, NR<A>, O ili S, gde je R<A>je H, C1-C6alkil ili C3-C8cikloalkil. Heterociklil grupa može biti vezana za drugu grupu na atomu azota ili ugljenika. Neograničavajući primeri 4-6 člane heterocikloalkil grupe, kao što je ovde korišćeno, uključuju azetadinil, azetadin-1-il, azetadin-2-il, azetadin-3-il, oksetanil, oksetan-2-il, oksetan-3-il, oksetan-4-il, thietanil, thietan-2-il, thietan-3-il, thietan-4-il, pirolidinil, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, pirolidin-4-il, pirolidin-5-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-4-il, tetrahidrofuran-5-il, tetrahidrotienil, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidrotien-4-il, tetrahidrotien-5-il, piperidinil, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperidin-5-il, piperidin-6-il, tetrahidropiranil, tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, tetrahidropiran-5-il, tetrahidropiran-6-il, tetrahidrothiopiranil, tetrahidrothiopiran-2-il, tetrahidrothiopiran-3-il, tetrahidrothiopiran-4-il, tetrahidrothiopiran-5-il, tetrahidrothiopiran-6-il, piperazinil, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, piperazin-4-il, piperazin-5-il, piperazin-6-il, morfolinil, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, morfolin-5-il, morfolin-6-il, tiomorfolinil, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-5-il, tiomorfolin-6-il, oksatianil, oksatian-2-il, oksatian-3-il, oksatian-5-il, oksatian-6-il, ditianil, ditian-2-il, ditian-3-il, ditian-5-il, ditian-6-il, dioksolanil, dioksolan-2-il, dioksolan-4-il, dioksolan-5-il, tioksanil, tioksan-2-il, tioksan-3-il, tioksan-4-il, tioksan-5-il, ditiolanil, ditiolan-2-il, ditiolan-4-il, ditiolan-5-il, pirazolidinil, pirazolidin-1-il, pirazolidin-2-il, pirazolidin-3-il, pirazolidin-4-il, pirazolidin-5-il, 2-azabiciklo[4.2.0]oktanil, oktahidro-1H-ciklopenta[b]piridin i dekahidrohinolin.

[0050] Izraz "izomeri", kao što je ovde korišćen, odnosi se na različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po rasporedu i konfiguraciji atoma. Takođe kao što je ovde korišćen, izraz "optički izomer" ili "stereoizomer" odnosi se na bilo koju od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu postojati za dato jedinjenje prema ovom pronalasku i obuhvata geometrijske izomere. Razume se da supstituent može biti vezan za hiralni centar atoma ugljenika. Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju svojstvo ne-preklapanja sa svojom slikom u ogledalu, dok se izraz "ahiralno" odnosi na molekule koji se mogu preklapati sa svojom slikom u ogledalu. Prema tome, pronalazak uključuje enantiomere, dijastereomere ili racemate jedinjenja. "Enantiomeri" su par stereoizomera koji se ne mogu preklapati u ogledalu jedan drugog.1:1 smeša para enantiomera je "racemska" smeša. Izraz je koristio za označavanje racemske smeše gde je to prikladno. „Dijastereoizomeri“ su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu slike jednog sa drugim u ogledalu. Apsolutna stereohemija je specificirana prema Kan-Ingold-Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje čisti enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku se može odrediti pomoću R ili S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu se označiti (+) ili (-) u zavisnosti od smera (desno ili levo-rotirajuće) kojim rotiraju ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije. Određena jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i tako mogu dovesti do enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-.

[0051] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač", kao što je ovde korišćen, uključuje sve rastvarače, disperzione medije, premaze, površinski aktivne agense ( surfaktante), antioksidante, konzervanse (npr. antibakterijske agense, antifungalne agense), izotonične agense, sredstva za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, ekscipijente, agense za dezintegraciju, maziva/lubrikanse, zaslađivače, agense za ukus, boje i slično i njihove kombinacije, kao što bi bilo poznato stručnjacima u ovoj oblasti (videti, npr, , Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni nosač nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim ili farmaceutskim kompozicijama.

[0052] Izraz "terapeutski efikasna količina" jedinjenja iz ovog pronalaska se odnosi na količinu jedinjenja ovog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor subjekta, na primer, smanjenje ili inhibiciju enzima ili proteinske aktivnosti, ili ublažavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje izraza ili odlaganje napredovanja bolesti, ili sprečavanje jedne bolesti, itd. efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja ovog pronalaska koja je, kada se daje subjektu, efikasna za (1) bar delimično ublažavanje, inhibiranje, prevenciju i/ili poboljšanje stanja, ili poremećaj ili bolest (i) posredovana Sppl2a, ili (ii) povezana sa ili posredovanom Sppl2a aktivnošću, ab2 ili normalna aktivnost (iii); ili (2) smanjenje ili inhibiranje aktivnosti Sppl2a; ili (3) smanjenje ili inhibiranje eksprimovanja Sppl2a. U drugoj neograničavajućoj realizaciji, izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja, kada se administrira u ćeliju, ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum, je efikasna za bar delimično smanjenje ili inhibiranje aktivnosti Sppl2a; ili bar delimično redukuje ili inhibira eksprimovanje Sppl2a.

[0053] Izraz "subjekt" kao što je ovde korišćen može se odnositi na životinju. Životinja može biti sisar. Subjekt se takođe odnosi, na primer, na primate (npr. ljude, muškarce ili žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice i slično. U određenim realizacijama, subjekt je primat. U drugim realizacijama, subjekt je čovek.

[0054] Termini "inhibiranje", "inhibicija" ili "inhibirajući", kao što je ovde korišćen, odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma, poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.

[0055] Kao što je ovde korišćen, izraz "lečiti", "lečenje" ili "tretman" bilo koje bolesti ili poremećaja odnosi se u jednoj realizaciji, na ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili bar jednog od njenih kliničkih simptoma). U drugoj realizaciji „ lečiti", "lečenje" ili "tretman" odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje barem jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent možda ne može uočiti. U još jednoj realizaciji, "lečiti", "lečenje" ili "tretman" odnosi se na modulaciju bolesti ili poremećaja, bilo fizički, (npr. stabilizacija vidljivog simptoma), fiziološki, (npr. stabilizacija fizičkog parametra), ili oboje.

[0056] Kao što je ovde korišćen, izraz "prevencija" odnosi se na odlaganje početka ili razvoja ili progresije bolesti ili poremećaja.

[0057] Kao što je ovde korišćen, subjektu kojem je tretman "potreban" ako bi takav subjekt imao biološki, medicinski ili kvalitet života od takvog lečenja.

[0058] Kao što je ovde korišćen, izraz jedan (u originalnom tekstu na engleskom "a", "an", "the") i slični termini koji se koriste u kontekstu ovog pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) treba da se tumače tako da pokrivaju i jedninu i množinu osim ako je drugačije naznačeno ovde ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom.

[0059] Osim ako nije drugačije naznačeno, termini "jedinjenje pronalaska", "jedinjenja prema pronalasku", "jedinjenje ovog pronalaska" ili "jedinjenja ovog pronalaska" odnose se na jedinjenje ili jedinjenja formule (I), formule (II), formule (III), formule (IV) i njihove subformule (kao što su Formula (IIA), Formula (IIB), Formula (IIC), Formula (IID), Formula (IIIA), Formula (IIIB), Formula (IIIC) i Formula (IIID)) i prikazana jedinjenja i njihove soli, kao i svi njihovi stereoizomeri (uključujući dijastereoizomere i enantiomere).

[0060] Ovde su opisane različite nabrojane realizacije ovog pronalaska. Biće poznato da karakteristike specificirane u svakoj realizaciji mogu biti kombinovane sa drugim specificiranim karakteristikama da bi se obezbedila dalja realizacija ovog pronalaska.

Jedinjenja pronalaska

[0061] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer

gde:

Y je CH2ili C=O;

R1je H, C1-C6alkil ili halogen;

R2je H ili halogen;

R4je H, C1-C6alkil ili C1-C6alkil-fenil;

R10je -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5ili biciklični 7 do 12 člani heteroaril prsten sa od 2 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu biciklični heteroaril je nesupstituisan ili biciklični heteroaril je supstituisan sa jednim ili više R6;

R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine:

i) halogen;

ii) amino;

iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena;

iv) C3-C6cikloalkenil;

vi) C1-C6haloalkil;

ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil;

xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil

xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil;

xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil;

xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloakoksi;

xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena;

xvii) fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena,

-CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi i C1-C6haloalkil;

R11je H, C1-C6alkil ili halogen;

ili

[0062] Ovde su opisane različite realizacije jedinjenja pronalaska. Biće prepoznato da se karakteristike navedene u svakom aspektu mogu kombinovati sa drugim posebno naznačenim karakteristikama da bi se obezbedile druge realizacije. Sledeće nabrojane realizacije su date kao reprezentativne za jedinjenja formule (I) pronalaska

[0063] Realizacija 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer,

gde:

Y je CH2ili C=O;

R1je H, C1-C6alkil ili halogen;

R2je H ili halogen;

R4je H, C1-C6alkil ili C1-C6alkil-fenil;

i) halogen;

ii) amino;

iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena;

iv) C3-C6cikloalkenil;

vi) C1-C6haloalkil;

ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil;

xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil

xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi;

xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena;

-CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i C1-C6haloalkil;

xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; i

R11je H, C1-C6alkil ili halogen;

ili

[0064] Realizacija 2. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R10je -NHC(=O)Rs.

[0065] Realizacija 3. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R10je -C(=O)NHR5.

[0066] Realizacija t 4. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R10je 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu biciklični heteroaril je nesupstituisan ili the biciklični heteroaril je supstituisan sa jednim ili više R6.

[0067] Realizacija 5. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<10>je

gdeR6je H, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, cijano ili halogen.

[0068] Realizacija 6. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R4je H.

[0069] Realizacija 7. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R4je C1-C6alkil.

[0070] Realizacija 8. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R4je C1-C6alkil-fenil.

[0071] Realizacija 9. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formula (II)

[0072] Realizacija 10. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (III)

[0073] Realizacija 11. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IV):

[0074] Realizacija 12. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R1je H.

[0075] Realizacija 13. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R1je C1-C6alkil.

[0076] Realizacija 14. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R1je halogen.

[0077] Realizacija 15. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R11je H.

[0078] Realizacija 16. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R11je C1-C6alkil.

[0079] Realizacija 17. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R11je halogen.

[0080] Realizacija 18. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R41i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3 do 6 člani karbociklični prsten.

[0081] Realizacija 19. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R41i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropil prsten.

[0082] Realizacija 20. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R2je H.

[0083] Realizacija 21. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R2je halogen.

[0084] Realizacija 22. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R2je F.

[0085] Realizacija 23. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIA):

[0086] Realizacija 24. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIB):

[0087] Realizacija 25. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIC):

[0088] Realizacija 26. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (110):

[0089] Realizacija 27. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIA), Formule (IIB), Formule (IIC) ili Formule (IID):

[0090] Realizacija 28. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIIA):

[0091] Realizacija 29. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIIB):

[0092] Realizacija 30. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIIC):

[0093] Realizacija 31. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIID):

[0094] Realizacija 32. Jedinjenje iz realizacije 1 ili Realizacija 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIIA), Formule (IIIB), Formule (IIIC) ili Formule (IIID):

[0095] Realizacija 33. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je H.

[0096] Realizacija 34. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je C1-C6alkil.

[0097] Realizacija 35. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je metil, etil, propil ili izo-propil.

[0098] Realizacija 36. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je C1-C6halolkil.

[0099] Realizacija 37. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je CF3.

[0100] Realizacija 38. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je C1-C6alkil-fenil.

[0101] Realizacija 39. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je -CH2-fenil.

[0102] Realizacija 40. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je C3-C6cikloalkil.

[0103] Realizacija 41. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je ciklopropil ili ciklobutil.

[0104] Realizacija 42. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi.

[0105] Realizacija 43. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R3je -CH2CH2OCH3.

[0106] Realizacija 44. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 43, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan

[0107] Realizacija 45. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 43, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine:

i) halogen;

ii) amino;

iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena;

iv) C3-C6cikloalkenil;

vi) C1-C6haloalkil;

vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi;

viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil;

ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil;

x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi;

xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil;

xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil

xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi;

xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena;

-CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi i C1-C6haloalkil;

xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil; i

xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi.

[0108] Realizacija 46. Jedinjenjea prema jednoj od Realizacija 1 do 43, ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R5je:

pri čemu

R<5a>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili halogen;

R<5b>je -C(O)-NH-C1-C6alkil, -C(O)NH-C1-C6haloalkil, -C(O)NHfenil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil, 4- to 6-člani heterociklil, 5-or 6-člani ring heteroaril; pri čemu heteroaril je po izboru supstituisan sa halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloakil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi ili C3-C6cikloalkil; i pri čemu heterociklil je po izboru supstituisan sa okso, -C(O)O-C1-C6alkil ili -C(O)O-C3-C6cikloalkil; i gde -C(O)NHfenil je po izboru supstituisan sa halogenom ili C1-C6alkil;

R<5c>je 5- ili 6-člani ring heteroaril po izboru supstituisan sa halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloakil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi ili C3-C6cikloalkil;

i

R<5d>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.

[0109] Realizacija 47. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 to 43, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R5je

[0110] Realizacija 48. Jedinjenje prema jednoj od Realizacija 1 do 43, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R5je,

[0111] Realizacija 49. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu jedinjenje je:

N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-4-metilizoksazol-5-karboksamid;

2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid;

2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-karboksamid;

N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metiltiazol-2,5-dikarboksamid;

N<2>-etil-4-metil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>,4-dimetiltiazol-2,5-dikarboksamid;

N<2>-etil-4-metil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>-etil-4-metiltiazol-2,5-dikarboksamid;

N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

N<2>-izopropil-4-metil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

4-hlor-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid;

N<2>-etil-4-metil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

3-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-5-(trifluormetil)izoksazol-4-karboksamid;

4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid; N<2>-izopropil-4-metil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

4-hlor-N<2>-izopropil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

4-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksamid;

N<2>-izopropil-4-metil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid;

3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)izoksazol-5-karboksamid;

2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>-izopropil-4-metiltiazol-2,5-dikarboksamid;

4-hlor-2-(ciklopent-1-en-1-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-propoksitiazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-3-metil-5-(trifluormetil)izoksazol-4-karboksamid;

2-(izoksazol-5-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)pentil)izoksazol-5-karboksamid;

4-hlor-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-4-metilizotiazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-4-etil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid;

4-hlor-2-(6-(difluormetoksi)piridin-3-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-ciklopropil-3-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oksopropil)-4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksamid;

N-((R)-4-metoksi-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-2-ciklopropil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-karboksamid; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

2-ciklopropil-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid;

4-hlor-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid;

4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)izoksazol-5-karboksamid;

2-(metoksimetil)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid;

2-etoksi-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-2-ciklopropil-N-((R)-2-ciklopropil-3-(((S)-6-fluor-11-okso-2,3, 10, 11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oksopropil)tiazol-5-karboksamid;

4-hlor-N-((R)-2-ciklopropil-3-(((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oksopropil)-2-metiltiazol-5-karboksamid;

1-(difluormetil)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-1H-pirazol-5-karboksamid;

N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-karboksamid;

2-benzil-4-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-karboksamid;

2-ciklopropil-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-karboksamid;

1,3-dimetil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirol-2-karboksamid;

1-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirazol-5-karboksamid;

(R)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklobutil-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-((2,2-difluoretil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(2-(izopropilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<4>-(3-(izopropilkarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoretil)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(2-fluorbenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropanamido)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<4>-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-(2,3-difluorbenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N<4>-(3-(izopropilkarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<4>-(3-(((S)-1-fluorpropan-2-il)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(5-metilizoksazol-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-(5-etilizoksazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklobutil-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(1-etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-((3,3,3-trifluorpropil)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-(3-etilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-hlor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-pivalamido-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(4-hlor-2-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(1-ciklopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(4-hlor-2-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N<4>-(3-(((S)-1-fluorpropan-2-il)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(1-etil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-(ciklopropilkarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-2-ciklopropil-N<4>-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)sukcinamid;

(S)-N<4>-(4-hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(S)-N<4>-(4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)sukcinamid;

(S)-N<4>-(4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid;

(R)-N<4>-(3-((2-fluorofenil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-((2,6-dimetilfenil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid

(R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid;

(R)-2-metil-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid;

(R)-3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid;

(R)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(7-(trifluormetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamid;

(R)-3-(4-hlor-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid;

(R)-3-(6-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid;

(R)-3-(5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid;

(R)-N-((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpropanamid,

or

(R)-2-((5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)pentanamid.

[0112] U zavisnosti od izbora polaznih materijala i postupaka, jedinjenja mogu biti prisutna u obliku jednog od mogućih stereoizomera ili kao njihove smeše, na primer kao čisti optički izomeri, ili kao smeše stereoizomera, kao što su racemati i mešavine dijastereoizomera, u zavisnosti od broja asimetričnih atoma ugljenika. Ovaj pronalazak treba da obuhvati sve takve moguće stereoizomere, uključujući racemske smeše, dijasteriomerne smeše i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti E ili Z konfiguracije. Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkil supstituent može imati cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici su takođe predviđeni da budu uključeni.

[0113] Kao što je ovde korišćen, termini "sol" ili "soli" odnose se na kiselu adicionu ili baznu adicionu so jedinjenja pronalaska. "Soli" uključuju posebno "farmaceutski prihvatljive soli". Izrazi "farmaceutski prihvatljiva so" ili "farmaceutski prihvatljive soli", kao što je ovde korišćen, odnosi se na so ili soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja ovog pronalaska i koja tipično nisu biološki ili na drugi način nepoželjna. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz ovog pronalaska su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksil grupa ili grupa sličnih.

[0114] Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu se formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Organska kiselina ili neorganske kiseline koje se koriste za formiranje farmaceutski prihvatljivih adicionih kiselinskih soli jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, sirćetnu kiselinu, adipinsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, benzoevu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, ugljenu kiselinu, kamfor sulfonsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, hlorteoteofilitrinsku kiselinu, limunsku kiselinu, etandisulfonsku kiselinu, fumarnu kiselinu, D-glicero-D-gulo-heptonsku kiselinu, galaktarinsku kiselinu, galaktarinsku kiselinu/sluznu kiselinu, glukolnu kiselinu, glukoheptonsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, glutamatsku kiselinu, glutarnu kiselinu, glikolnu kiselinu, hipurinsku kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, izetoinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, laktobionsku kiselinu, lauril sumpornu kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, bademovu kiselinu, mezilatnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, galatarinsku kiselinu, naftonsku kiselinu, 1-hidroksi-2-naftonsku kiselinu, naftalensulfonsku kiselinu, 2-naftalensulfonsku kiselinu, 2-naftalen-nikotinsku kiselinu, azotnu kiselinu, oleinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, pamoinsku kiselinu, fosfornu kiselinu, poligalakturonsku kiselinu, propionsku kiselinu, sebacinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu, sumpornu kiselinu, vinsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu i triflenilsirćetnu kiselinu.

[0115] Oblici soli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se konvertovati u slobodna jedinjenja reakcijom sa pogodnim baznim reagensom.

[0116] Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na sledeće oblike soli: acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzoat, bezilat, benzensulfonat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bromid/bromhidrat, kapfor, sulfonat, kamzilat, kaprat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilinat, citrat, edizilat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukoheptonat, glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glikolat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat,lautisulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metansulfonat, metilsulfat, mukat, naftoat, napsilat, 2-napsilat, naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/dihidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, sulfat, tartarat, tozilat, p-toluensulfonat, trifluoracetat, trifenatat, trifenilacetet i ksinafoat u obliku soli.

[0117] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama. Organske baze koje se koriste za formiranje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli baza jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, cikličke amine, bazne jonoizmenjivačke smole i slično. Određeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin. Neorganske baze koje se koriste za formiranje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli baza jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, amonijum soli i metale iz grupe I do XII periodnog sistema. Farmaceutski prihvatljive adicione soli baze jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, amonijum, kalcijum, magnezijum soli, soli gvožđa, srebra, cinka i bakra; posebno pogodne soli uključuju amonijum, kalijum, natrijum, kalcijum i magnezijum soli.

[0118] Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetisati iz baznog ili kiselog dela, konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom oblika slobodnih baza ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično izvode u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva. Generalno, poželjna je upotreba nevodenih medija kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, gde je to izvodljivo.

[0119] Bilo koja formula data ovde je takođe namenjena da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom sa odabranom atomskom masom ili masenim brojem. Izotopi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, na primer, izotope vodonika.

[0120] Dalje, inkorporacija određenih izotopa, posebno deuterijuma (tj.,<2>H ili D) može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanje in vivo poluživota ili smanjene potrebe za dozom ili poboljšanje terapeutskog indeksa ili podnošljivosti. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja iz ovog pronalaska. Koncentracija deuterijuma se može definisati faktorom obogaćivanja izotopom. Izraz "faktor obogaćivanja izotopom" kao što je ovde korišćen označava odnos između prisutnosti izotopa i prirodne prisutnosti određenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima izotopski faktor obogaćivanja za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% inkorporacije deuterijuma na svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% inkorporacije deuterijuma). Treba napomenuti da se izraz "izotopski faktor obogaćivanja" može primeniti na bilo koji izotop na isti način kao što je opisano za deuterijum.

[0121] Drugi primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I respektivno. Shodno tome, treba razumeti da pronalazak uključuje jedinjenja koja sadrže jedan ili više od bilo kog od gore navedenih izotopa, uključujući na primer, radioaktivne izotope, kao što su<3>H i<14>C, ili one u kojima su prisutni ne-radioaktivni izotopi, kao što su<2>H i<13>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), studijama kinetike reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT), uključujući ispitivanje distribucije lekova ili supstrata u tkivima kod pacijenata ili radioaktivni tretman pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje može biti posebno poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim Primerima i Dobijanjima korišćenjem odgovarajućih izotopski obeleženih reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.).

[0122] Kao primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u deuterisanom obliku kao što je prikazano u nastavku:

[0123] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one pri čemu rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.

[0124] Jedinjenja pronalaska koja sadrže grupe sposobne da deluju kao donori i/ili akceptori za vodonične veze mogu biti sposobna da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim agensima za formiranje kokristala. Ovi ko-kristali se mogu dobiti od jedinjenja pronalaska poznatim postupcima formiranja ko-kristala. Takvi postupci obuhvataju mlevenje, zagrevanje, kosublimaciju, ko-topljenje, ili dovođenje u kontakt u rastvoru jedinjenja pronalaska sa agensima za formiranje ko-kristala pod uslovima kristalizacije i izolovanje ko-kristala koji se tako formira. Pogodni agensi za formrianje ko-kristala uključuju one opisane u WO 2004/078163. Stoga pronalazak dalje obezbeđuje ko-kristale koji sadrže jedinjenje pronalaska.

Štaviše, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući njihove soli, mogu se takođe dobiti u obliku njihovih hidrata, ili uključuju druge rastvarače koji se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja ovog pronalaska mogu inherentno ili po dizajnu da formiraju solvate sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima (uključujući vodu); stoga je namera da pronalazak obuhvati i solvatisane i nesolvatisane oblike. Izraz "solvat" se odnosi na molekularni kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se obično koriste u farmaceutskoj struci, za koje je poznato da su bezopasni za primaoca, npr. voda, etanol i slično. Izraz "hidrat" se odnosi na kompleks u kome je molekul rastvarača voda.

Jedinjenja ovog pronalaska, uključujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu inherentno ili po dizajnu da obrazuju polimorfe.

[0125] Bilo koji asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjenja(a) ovog pronalaska može biti prisutan u racemskom ili enantiomerno obogaćenom obliku, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji. U određenim realizacijama, svaki asimetrični atom ima najmanje 50% enantiomernog viška, najmanje 60% enantiomernog viška, najmanje 70% enantiomernog viška, najmanje 80% enantiomernog viška, najmanje 90% enantiomernog viška, najmanje 95% enantiomernog viška, ili najmanje 99% enantiomernog viška u (R) i (S) konfiguraciji. Supstituenti kod atoma sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je moguće, biti prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.

[0126] Shodno tome, kao što je ovde korišćen jedinjenje ovog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih stereoizomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihovih smeša, na primer, kao suštinski čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili smeše racemata.

[0127] Bilo koja rezultujuća smeša stereoizomera može se razdvojiti na osnovu fizičkohemijskih razlika sastojaka, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Bilo koji rezultujući racemati finalnih proizvoda ili intermedijera mogu se razdvojiti u optičke antipode poznatim metodama, npr., odvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, bazni ostatak se stoga može upotrebiti za razdvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska u njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli formirane sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se takođe mogu razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom visokog pritiska (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.

Procesi dobijanja jedinjenja prema pronalasku

[0128] Ovde su opisane opšte procedure za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska. U opisanim reakcijama, reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino ili karboksi grupe, gde su one poželjne u konačnom proizvodu, mogu biti zaštićene da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. U okviru ovog teksta, samo grupa koja se lako može ukloniti i koja nije sastavni deo određenog željenog krajnjeg proizvoda jedinjenja ovog pronalaska je označena kao "zaštitna grupa", osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Zaštita funkcionalnih grupa takvim zaštitnim grupama, same zaštitne grupe i njihove reakcije cepanja opisane su na primer u standardnim referentnim radovima, kao što su J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London i New York 1973, u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999.

[0129] Sve metode koje su ovde opisane mogu biti izvedene bilo kojim pogodnim redosledom osim ako je drugačije naznačeno ovde ili je drugačije jasno u suprotnosti sa kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili primera ovde datih fraza (npr. "kao što je"), ima za cilj samo da bolje opiše pronalazak i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska čija se zaštita traži.

Postupci sinteze jedinjenja pronalaska

[0130] Agensi pronalaska mogu biti pripremljeni reakcionim nizom prikazanim u reakcionim šemama eksperimentalnog dela (videti niže).

[0131] Tipično, jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena prema Šemama 1-4 datim ispod. Jedinjenja iz ovog pronalaska su dobijena ovde opisanim procesima i kao što je ilustrovano u Primerima. Kombinacija različitih gradivnih blokova i intermedijera opisanih ovde može da se primeni da bi se dobila jedinjenja pronalaska. Neograničavajući primeri sintetičkih šema koje se koriste za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska je ilustrovano u Šemama 1 do 4. Dalje smernice se mogu naći u odeljku sa primerima.

[0132] Jedinjenja formule (II) se mogu dobiti kao što je prikazano u Šemi 1

Amid Int-1 koji odgovara N-zaštićenim β-amino kiselina (Int-2) može se dobiti upotrebom različitih reagenasa ili uslova za kuplovanje (E. Valeur, M. Bradley, Chem. Soc. Rev.2009, 38, 606-631; A. EI-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602). Nakon uklanjanja zaštitne grup (T. W. Greene i P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999) kao što je Boc ili Cbz u formrianim amidima, oslobođeni intermedijerni amu Može da se kupluje sa rauličitim gradivnim blokovima (Int-3) kako bi se dobila konačna jedinjenja Formule (II).

[0133] Slično, jedinjenja Formule (III) se mogu dobiti kao što je prikazano u Šemi 2.

Slično dobijanju jedinjenja Formule (II), jedinjenja Formule (III) se mogu dobiti kuplovanjem amina (Int-1), ali se u ovom slučaju koriste se različiti mono-zaštićeni sukcinati (Int-4) kao kiseli komponente. Hiralni sukcinati intermedijeri (Int-4) mogu se pripremiti u enantio čistom obliku različitim metodama uključujući asimetričnu hidrogenaciju a-supstituisanih akrilnih kiselina korišćenjem hiralnih katalizatora (npr. P. M. Donate, D. Frederico, R. daSilva, M. G. Constantino, G. Del Ponte, P. S. Bonatto, Tetrahedron:Asymmetry 2003, 14, 3253-3256) ili by Evans method utilizing chiral oksazolidin auxiliary (D. A. Evans, L. D. Wu, J. J. M. Wiener, J. S. Johnson, D. H. B. Ripin, J. S. Tedrow, J. Org. Chem.1999, 64, 6411- 6417). Alternativno, ove hiralne kiseline mogu se dobiti hiralnim razdvajanjem (J. M. Keith, J. F. Larrow, E. N. Jacobsen, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5-26) korišćenjem hiralnih amina ili enzima, dinamičkom kinetičkom rezolucijom ili hiralnim razdvajanjem primenom metoda preparativne hiralne hromatografije. Formirani intermedijeri amidnih estara se zatim podvrgavaju estarskoj hidrolizi i dobijeni kiselnski intermedijeri mogu da budu kuplovani sa alifatičnim ili aromatičnim aminima da bi se dobili konačni proizvodi formule (III).

[0134] Potrebni hiralni intermedijeri Int-1 amina gde I je CH2 mogu se dobiti kao što je prikazano u Šemi 3.

Triciklično jezgro je dobijeno ciklizacijom 2-(2-(halometil)fenil)acetata (dobijeni od odgovarajućih izohroman-3-ona - D. J. Ritchie, H. S. R. McCann, M. C. H. Standen, R. V. H. Jones, US6048998, 2000; CAN128:75194) with pirazolidins (E. E. Boros, F. Bouvier, S. Randhawa, M. H. Rabinowitz, J. Heterocikl. Chem. 2001, 38, 613-616). Potreban primarni amu Može se uvesti u takva jedinjenja na nekoliko načina. Takvi molekuli se mogu transformisati u α -brom-derivate koji se podvrgavaju nukleofilnoj supstituciji sa azidom koji se zatim može redukovati u primarni amin (npr. ZHANG, Xuqing; WALL, Mark; SUI, Zhihua WO2015/160772, 2015, A1). Druga mogućnost za uvođenje azida je da se koristi sekvenca u jednom koraku koristeći azidovanjem odgovarajućeg enolata sa 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azidom (npr. C. V. C. Prasad et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 4006-4011) ili azidovanjem katalizovanim bakrom (S.-E. Suh, S.-J. Chen, M. Mandal, I. A.

Guzei, C. J. Cramer, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11388-11393). Alternativno, kao što je prikazano na šemi 3, amin se takođe može uvesti formiranjem oksima i njegovom redukcijom (F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett.

2009, 50, 6380-6382). Enantiomerno čist amin se može dobiti ili hiralnim razdvajanjem, formiranjem dijastereomerne smeše koja se može odvojiti i otcepiti (F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382) ili metodom preparativne hiralne hromatografije.

[0135] Intermedijer 1 (Int-1) gde Y je C(O) može se dobiti prema šemi 4:

Okso-tricikli mogu se dobiti analogno sintezi tricikala opisanih u šemi 3 koristeći izohroman-1,3-dione umesto 2-(2-(halometil)fenil)acetata u postupku ciklizacije sa pirazolidinima. Aleternativno, Int-1 iz šeme 3 takođe može da bude oksidovan sa RuO2(A. G. Schultz, T. J. Guzi, E. Larsson, R. Rahm, K. Thakkar, J. M. Bidlack, J. Org. Chem.1998, 63, 7795-7804) da direktno da Int-1 gde Y je C(O). Hiralno razdvajanje se takođe može izvesti kao što je opisano u šemi 3.

Administracija i farmaceutska kompozicija

[0136] Za terapeutske upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska, takva jedinjenja se primenjuju ili sama ili kao deo farmaceutske kompozicije. Shodno tome, u drugom aspektu ovog pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U daljoj realizaciji, kompozicija sadrži najmanje dva farmaceutski prihvatljiva nosača, kao što su oni koji su ovde opisani. Farmaceutska kompozicija se može formulisati za određene puteve administracije, kao što su oralna administracija, parenteralna administracija (npr. injekcijom, infuzijom, transdermalna ili lokalna administracija) i rektalna administracija. Lokalna administracija se takođe može odnositi na inhalaciju ili intranazalnu primenu. U određenim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska može se formulisati za intramuskularnu, intravenoznu, subkutanu, oralnu, plućnu, intratekalnu, topikalnu ili intranazalnu administraciju.

[0137] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti napravljene u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujući bez ograničenja rastvore, suspenzije ili emulzije). Tablete mogu biti ili obložene filmom ili gastroresitentno obložene prema metodama poznatim u tehnici.

[0138] Tipično, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa

a) razblaživačima, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;

b) lubrikansima, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena magnezijum ili kalcijum so i/ili polietilenglikol; takođe za tablete

c) vezivnim sredstvima, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; po želji

d) dezintegrantima, npr. skrob, agar, alginska kiselina ili njena natrijum so, ili šumeće smeše; i/ili

e) apsorbente, boje, arome i zaslađivače.

[0139] Pogodne kompozicije za oralnu administraciju uključuju jedinjenje iz ovog pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljnih suspenzija, disperzibilnih prahova ili granula, emulzije, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu pripremaju se prema bilo kom metodu poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više agenasa odabranih iz grupe koju čine zaslađivači, agensi za ukus, boje i konzervansi kako bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim nosačima/ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi nosači/ekscipijenti su, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezivna sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija; i lubrikansi, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedila produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena otpuštanja kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu se predstaviti kao tvrde želatinske kapsule pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin, ili kao meke želatinske kapsule pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljnim medijumom, na primer, uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

[0140] Parenteralne kompozicije (npr. intravenozna (IV) formulacija) su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije. Parenteralne kompozicije mogu biti sterilisane i/ili sadrže adjuvanse, kao što su sredstva za konzervaciju, stabilizaciju, vlaženje ili emulgovanje, pospešivači rastvaranja, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, mogu da sadrže i druge terapeutski vredne supstance. Kompozicije se generalno pripremaju prema uobičajenim metodama mešanja, granulacije ili oblaganja i sadrže oko 0,1-75%, ili sadrže oko 1-50% aktivnog sastojka.

[0141] Jedinjenje ovog pronalaska ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu kod subjekta (npr., čoveka) se tipično primenjuje oralno ili parenteralno u terapeutskoj dozi manjoj od ili jednakoj oko 100 mg/kg. Kada se administracija intravenozno putem infuzije, doza može zavisiti od brzine infuzije kojom se administracije iv formulacija. Uopšteno, terapeutski efikasna doza jedinjenja, farmaceutske kompozicije, ili njihove kombinacije, zavisi od vrste subjekta, telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili težine lečenog.

[0142] Gore citirana svojstva doziranja mogu se dokazati in vitro i in vivo testovima korišćenjem sisara, npr. miševa, pacova, pasa, majmuna ili izolovanih organa, tkiva i njihovih preparata. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu primeniti in vitro u obliku rastvora, npr., vodenih rastvora, i in vivo bilo enteralno, parenteralno, poželjno intravenozno, npr., kao suspenzija ili u vodenom rastvoru.

[0143] Određeni aspekti i primeri farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska su dati u sledećem spisku nabrojanih realizacija. Biće poznato da karakteristike specificirane u svakoj realizaciji mogu biti kombinovane sa drugim specificiranim karakteristikama da bi se obezbedile dodatne realizacije ovog pronalaska.

[0144] Realizacija 50. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili bilo koju od Realizacija 1 do 49, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0145] Realizacija 51. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz Realizacije 49, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0146] Realizacija 52. Farmaceutska kompozicija iz Realizacije 50 ili Realizacije 51 koji sadrži jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa.

Farmakologija i korisnost

[0147] Jedinjenja pronalaska, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, pokazuju vredna farmakološka svojstva, npr. inhibiciju ćelijskih nivoa Sppl2a, kao što je ovde naznačeno datim in vitro testovima, i stoga su indikovani za terapiju ili za upotrebu kao istraživačke hemikalije, npr. kao reagensi.

[0148] Shodno tome, jedinjenja pronalaska mogu generalno biti korisna u lečenju indikacija koje uključuju na primer ćelije koje eksprimiraju visok nivo CD74 i/ili ćelije uključene u prezentaciju antigena zavisnu od klase II. Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju autoimunih bolesti i/ili poremećaja. Posebno, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju i/ili prevenciji pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, Sjoegrenove bolesti, sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), reumatoidnog artritisa (RA), mijastenije gravis, Hashimoto tiroiditisa, imunske trombocitopenične purpure, miokarditisa, atopičnog dermatitisa, Gudpasterovog sindroma, multiple skleroze (MS) ili dijabetesa tipa I.

[0149] Dalje, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u prevenciji odbacivanja u kliničkim/hirurškim procedurama transplantacije čvrstih organa, tkiva ili populacija ćelija kao što su matične ćelije. Štaviše, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju i/ili prevenciji i akutne i hronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD) povezane sa transplantacijom čvrstih organa, tkiva ili populacija ćelija. Jedinjenja pronalaska mogu se dalje koristiti profilaktički, npr. kao indukciona terapija, za pripremu domaćina pre transplantacije čvrstih organa, tkiva ili populacija ćelija; ili jedinjenja pronalaska mogu se dalje koristiti u terapiji nakon transplantacije čvrstih organa, tkiva ili ćelijskih populacija. Neograničavajući primeri transplantacije su transplantacija bubrega, transplantacija srca (akutna ili hronična) i transplantacija kosne srži. Štaviše, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u lečenju donora pre donacije organa, tkiva ili ćelija.

[0150] Dodatno, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u lečenju limfoma, posebno koji nastaju iz modifikovanih B ćelija koje eksprimiraju visoke nivoe CD74, kao što su ne-Hodgkinov limfom (NHL), Burkitov limfom (BL) i multipli mijelom (MM).

[0151] Određeni aspekti i primeri upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska su dati u sledećoj listi nabrojanih realizacija s. Biće prepoznato da karakteristike specificirane u svakoj realizaciji mogu biti kombinovane sa drugim specificiranim karakteristikama da bi se obezbedila dalja realizacija ovog pronalaska. Postupci lečenja u sledećim nabrojanim realizacijama treba razumeti kao jedinjenja pronalaska za upotrebu u ovim postupcima lečenja. Štaviše, bolest ili poremećaj koji se leči treba shvatiti kao ograničenje na bolesti i poremećaje navedene u priloženim zahtevima.

[0152] Realizacija 53. Metoda lečenja bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a), pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili farmaceutski prihvatljive soli.

[0153] Realizacija 54. Metoda lečenja bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a), pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu kome je potreban takav tretman jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili farmaceutski prihvatljive soli.

[0154] Realizacija 55. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a).

[0155] Realizacija 56. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljiv soli, u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a).

[0156] Realizacija 57. Jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću signalne peptidne peptidaze poput proteaze 2a (Sppl2a).

[0157] Realizacija 58. Metoda lečenja autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0158] Realizacija 59. Metoda lečenja autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0159] Realizacija 60. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje autoimune bolesti.

[0160] Realizacija 61. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju autoimune bolesti.

[0161] Realizacija 62. Jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju autoimune bolesti.

[0162] Realizacija 63. Postupak prema jednoj od realizacija 53, 54, 58 ili 59, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 55, 56, 60 ili 61, ili jedinjenje za upotrebu prema realizacijama 57 ili 62, pri čemu autoimuna bolest je Sjoegrenova bolest, sistemski eritematozni lupus (SLE), reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis, sistemska skleroza, multipla skleroza (MS), autoimuni hepatitis, uveitis, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, mijastenija gravis, Hashimoto tiroiditis, trombocitopenija purpura, miokarditis, atopijski dermatitis, Gudpasterov sindrom, ili dijabetes tipa I.

[0163] Realizacija 64. Postupak prema jednoj od realizacije 53, 54, 58 ili 59, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 55, 56, 60 ili 61, ili jedinjenje za upotrebu prema realizacijama 57 ili 62, pri čemu autoimuna bolest je multipla skleroza (MS), Sjoegrenova bolest, sistemski reumatoidni artritis (RA), lupus nefritis ili sistemska skleroza.

[0164] Realizacija 65. Postupak prema jednoj od realizacije 53, 54, 58 ili 59, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 55, 56, 60 ili 61, ili jedinjenje za upotrebu prema realizacijama 57 ili 62, pri čemu autoimuna bolest je multipla skleroza (MS).

[0165] Realizacija 66. Metoda lečenja bolesti povezane sa ekspresijom visokih nivoa CD74 u B ćelijama kod subjekta, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0166] Realizacija 67. Metoda lečenja bolesti povezane sa ekspresijom visokih nivoa CD74 u B ćelijama kod subjekta, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0167] Realizacija 68. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje bolesti povezane sa ekspresijom visokih nivoa CD74 u B ćelijama kod subjekta.

[0168] Realizacija 69. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju bolesti povezane sa ekspresijom visokih nivoa CD74 u B ćelijama kod subjekta.

[0169] Realizacija 70. Jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti povezane sa ekspresijom visokih nivoa CD74 u B ćelijama kod subjekta.

[0170] Realizacija 71. Postupak prema jednoj od realizacija 66 ili 67, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 68 ili 69, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 70, pri čemu je B-ćelijski limfom ne-Hodgkinov limfom (NHL), Burkitov limfom (BL) i multipli mijelom (MM).

[0171] Realizacija 72. Metoda lečenja B-ćelijskog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0172] Realizacija 73. Metoda lečenja B-ćelijskog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0173] Realizacija 74. Upotreba jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje B-ćelijskog limfoma.

[0174] Realizacija 75. Upotreba jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju B-ćelijskog limfoma.

[0175] Realizacija 76. Jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju B-ćelijskog limfoma.

[0176] Realizacija 77. Postupak prema jednoj od realizacije 72 ili 73, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 74 ili 75, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 76, pri čemu B-ćelijski limfom je ne-Hodgkinov limfom (NHL), Burkittov Limfom (BL) i multipli mijeloma (MM).

[0177] Realizacija 78. Metoda za lečenje bolesti graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja prema jednoj od realizacije 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu transplantacija je transplantacija čvrstog organa, tkiva ili ćelijske populacije.

[0178] Realizacija 79. Metoda za lečenje bolesti graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu transplantacija je transplantacija čvrstog organa, tkiva ili ćelijske populacije.

[0179] Realizacija 80. Metoda za prevenciju bolesti graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu pre transplantacije terapeutski efektivne količine jedinjenja prema jednoj od realizacije 1 do 49, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu transplantacija je transplantacija čvrstog organa, tkiva ili ćelijske populacije.

[0180] Realizacija 81. Metoda za prevenciju bolesti graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu metoda obuhvata administriranje subjektu pre transplantacije jedinjenje prema jednoj od realizacija 1 do 49, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu transplantacija je transplantacija solidnog organa, tkiva ili ćelijske populacije.

[0181] Realizacija 82. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacija 1 do 49 za lečenje graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu transplantacija je transplantacija čvrstog organa, tkiva ili ćelijske populacije.

[0182] Realizacija 83. Upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 1 do 49 u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu transplantacija je transplantacija čvrstog organa, tkiva ili populacije ćelija.

[0183] Realizacija 84. Jedinjenje prema jednoj od realizacije 1 do 49 za upotrebu u lečenju bolesti graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) kod subjekta nakon transplantacije, pri čemu transplantacija je transplantacija solidnog organa, tkiva ili ćelijske populacije.

[0184] Realizacija 85. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82 ili 83, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84, pri čemu transplantacija je transplantacija čvrstog organa.

[0185] Realizacija 86. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82 ili 83, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84, pri čemu transplantacija je transplantacija koštane srži.

[0186] Realizacija 87. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82 ili 83, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84, pri čemu transplantacija je transplantacija matičnih ćelija.

[0187] Realizacija 88. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82 ili 83, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84, pri čemu transplantacija je transplantacija matične ćelije hematopoeze .

[0188] Realizacija 89. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82 ili 83, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84, pri čemu transplantacija je transplantacija tkiva.

[0189] Realizacija 90. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81 ili 85 do 89, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82, 83 ili 85 do 89, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84 do 89, pri čemu je graft versus host disease (kalem protiv domaćina, GvHD) je akutna bolest kalema protiv domaćina-

[0190] Realizacija 91. Postupak prema jednoj od realizacije 78 do 81 ili 85 do 89, upotreba jedinjenja prema jednoj od realizacije 82, 83 ili 85 do 89, ili jedinjenje za upotrebu prema realizaciji 84 do 89, pri čemu bolest graft versus host (kalem protiv domaćina, GvHD) je hronična bolest kalem protiv domaćina.

Kombinovana terapija

[0191] U određenim slučajevima, može biti korisno primeniti jedinjenje iz ovog pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Terapeutski agens je, na primer, hemijsko jedinjenje, peptid, antitelo, fragment antitela ili nukleinska kiselina, koji je terapeutski aktivan ili pojačava terapeutsku aktivnost kada se administrira pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.

[0192] Jedinjenja pronalaska mogu se davati kao jedini aktivni sastojak ili zajedno sa drugim lekovima korisnim protiv neoplastičnih bolesti, inflamatornih poremećaja, u režimima imunomodulacije ili u indukcijskoj terapiji da bi se sprečilo GvHD i odbacivanje transplantata. Na primer, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji, npr. sa ciklosporinima, rapamicinima ili askomicinima, ili njihovim imunosupresivnim analozima ili derivatima, npr. ciklosporin A, ciklosporin G, Isa tx247, FK-506, sirolimus ili everolimus; sa kortikosteroidima npr. prednizon; ciklofosfamid; azatiopren; metotreksat; soli zlata; sulfasalazin, antimalarici; leflunomid; mizoribin; mikofenolna kiselina; mikofenolat mofetil; 15-dezoksispergvalin; sa agonistom S1P receptora, npr. FTY720 ili njegovim analogom; sa imunosupresivnim monoklonskim antitelima, npr. monoklonska antitela na receptore leukocita, npr. MHC, ili druga imunomodulatorna jedinjenja, npr. CTLA4Ig.

[0193] Jedinjenje formule I se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim antiproliferativnim agensima. Takvi antiproliferativni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na inhibitore aromataze, antiestrogene, inhibitore topoizomeraze I, inhibitore topoizomeraze II, aktivne agense za mikrotubule, alkilirajuće agense, inhibitore histon deacetilaze, inhibitore farnezil transferaze, inhibitore COX-2, inhibitore MMP-bola, inhibitore mTOR, antineoplastične antimetabolite, jedinjenja platine, jedinjenja koja umanjuju aktivnost protein kinaze i druga anti-angiogena jedinjenja, gonadorelin agoniste, anti-androgene, bengamide, bisfosfonate, antiproliferativna antitela i temozolomid (TEMODAL).

PRIMERI

[0194] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu proizvesti kao što je prikazano u sledećim primerima. Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba da se tumače kao njegova ograničenja. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije navedeno, sva isparavanja se izvode pod sniženim pritiskom, obično između oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, međuproizvoda i polaznih materijala je potvrđena standardnim analitičkim metodama, npr. mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr. MS, IR, NMR. Korišćene skraćenice su one uobičajene u tehnici.

[0195] Svi polazni materijali, građevinski blokovi, reagensi, kiseline, baze, agensi za dehidrataciju, rastvarači i katalizatori koji se koriste za sintezu jedinjenja ovog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama organske sinteze poznatim prosečnom stručnjaku ili se mogu proizvesti metodama organske sinteze kao što je ovde opisano.

[0196] U ilustrativne svrhe, opšte reakcione šeme koje su ovde prikazane obezbeđuju potencijalne puteve za sintezu jedinjenja ovog pronalaska kao i ključnih intermedijera. Za detaljniji opis pojedinačnih koraka reakcije, pogledajte odeljak Primeri ispod. Iako su specifični početni materijali i reagensi prikazani na šemama i diskutovani u nastavku, drugi polazni materijali i reagensi mogu se lako zameniti da bi se obezbedili različiti derivati i/ili reakcioni uslovi. Pored toga, mnoga jedinjenja pripremljena dole opisanim metodama mogu se dalje modifikovati u svetlu ovog otkrića korišćenjem konvencionalne hemije dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti.

Skraćenice

[0197]

CAN acetonitril

Abs absolut

AcOH acetatna kiselina

vod. vodeni

br.s širok singlet

Boc2O di-terc-butil bikarbonat

BuLi n-Butil litijum

CaCO3calcijum karbonat

Cs2CO3cezijum karbonat

CO ugljen monoksid

COMU (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)-dimetilaminomorfolinokarbenium heksafluorfosfat

CuBr bakar (I) bromid

CuCl bakar (I) hlorid

D dublet

DAST (dietilamino)sulfur trifluorid

DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undekc-7-en

DCM dihlormetan

De diastereomerni višak

DIPEA N,N-diizopropiletilamin

DMA dimetilacetamid

DMAP 4-(dimetilamino)piridin

DME dimetoksietan

DMF dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

DPPA bifenil fosforazidat

EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

Ee enantiomerni višak

Et3N trietilamin

Et2O dietiletar

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

Protok brzina protoka

H sat(i)

Heks heksan, smeša izomera

HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniumheksafluorfosfonat HBTU 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium tetrafluorborat HCl hlorovodonična kiselina

HPLC tečna hromatigrafija visokih performansi

HV visoki vakuum

IPA izopropilalkohol

i-PrOH izopropanol

KHMDS kalijum heksametildisilazan KHSO4kalijum hidrogensulfat

L litar(litri)

LCMS tečna hromatografija/masena spektrometrija LDA litijum diizopropilamin

LiAlH4litijum aluminijum hidrid

LiHMDS litijum heksametildisilazan

LiOH litijum hidroksid

M mol (mol/L)

Me metil

Mel metil jodid

MeOH metanol

MnO2mangan dioksid

MsCl mezil hlorid

Min minut(i)

mL mililitar

mm millimetsr

MHz megaHertz

MS masena spektrometrija

MTBE metil terc-butil etar

µm mikrometar

NaBH4natrijum borhidrid

NaBH3CN natrijum cijano borohidrid

NaCl natrijum hlorid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

NaHMDS natrijum heksametildisilazan

NaI natrijum jodid

NaOAc natrijum acetat

NaOH natrijum hidroksid

Na2SO3natrijum sulfit

Na2SO4natrijum sulfat

NBS N-Brom sukcinimid

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

Ni Nikl

NMM 4-metilmorfolin

NMR nuklearna magnetna rezonanca

o/n preko noći

Pd/C paladijum on ugljeniku

Pd(dppf)Cl2.CH2Cl21,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihlor paladijum(II) dihlormetan kompleks

PhMe toluen

Prep Preparativan

PyBOP (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonium-Heksafluorfosfate Q kvartet

Rt sobna temperatura

tRretenciono vreme

s singlet

sat. zasićen

scCO2super kritičan ugljen dioksid

SEM-Cl 2-(Trimetilsilil)etoksimetil hlorid

SFC superkritična tečna hromatografija

T triplet

T3P anhidrid1-Propanfosfonske kiseline

TEA trietilamin

TFA trifluorsirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC tankoslojna hromatografija

TMSCI trimetilsilil hlorid

TMSCN trimetilsilankarbonitril

TOTU O-[(Etoksikarbonil)cijano metilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluoroborat

TsOH para-toluen sulfonska kiselina

UPLC tečna hromatografija ultra visokih performansi

Žigovi

[0198]

[0199] temeprature su merene u stepenima Celzijusa. Osim ako je drugačije naznačeno, reakcije se odvijaju na sobnoj temperaturi, rt.

Separator faza: Biotage - Isolute Phase separator (Part Nr: 120-1908-F za 70 mL i Part Nr: 120-1909-J za 150 mL)

TLC uslovi: Rfvrednosti za TLC izmerene na 5 x 10 cm TLC plates, silica gel F254, Merck, Darmstadt, Germany.

Analitičke metode

HPLC uslovi:

[0200]

Metoda a: HPLC Instrument: Agilent 1100 serije; Kolona: Waters X-Bridge C182.5 µm 3*30 mm, Eluent A: voda 0.1% TFA, B: ACN+0.1% TFA, Gradijent 10 do 98% B tokom 3 min, Protok: 1.4 mL/min

Metoda b: HPLC Instrument: Agilent 1100 serije; Kolona: Waters X-Bridge C18 2.5 µm 3*50 mm, Eluent A: voda 0.1% TFA, B: ACN+0.1% TFA, Gradijent 10 do 98% B tokom 8.6 min, Protok: 1.4 mL/min

Metoda c: HPLC Instrument: Agilent 1200 serije; Kolona: Waters Eclipse XDB-C181.8 µm 2.1*30 mm, Eluent A: voda 0.1% TFA, B: ACN+0.1% TFA, Gradijent 5 do 100% B tokom 3 min, Protok: 1.4 mL/min

Metoda d: HPLC Instrument: Agilent 1200 serije; Waters X-Bridge C18, 2.5 µm, 3*30mm, Eluent A: voda 7.3 mM NH4OH; B: ACN 7.3 mM NH4OH. Gradijent 10 do 98% B tokom 8.6 min, Protok: 1 mL/min

UPLC uslovi:

[0201]

LCMS metoda a: UPLC/MS Instrument: Waters UPLC Acquity; kolona: Acquity HSS T31.8 µm 2.1* 50 mm na 50°C, Eluent A: voda 0.05 % HCOOH 3.75 mM amonijum acetat, B: ACN 0.04 % HCOOH, Gradijent: 2 do 98 % B tokom 1.4 min, Protok: 1.2 mL/min (2 min)

LCMS metoda b: UPLC/MS Instrument: Waters UPLC Acquity; kolona: Acquity HSS T31.8 µm 2.1* 50 mm na 60°C, Eluent A: voda 0.05 % HCOOH 3.75 mM amonijum acetat, B: ACN 0.04 % HCOOH, Gradijent: 5 do 98 % B tokom 1.4 min, Protok: 1 mL/min (2 min)

LCMS metoda c: Agilent HPLC-MS; kolona: Ascentis Expresse 2.7 µm 2.1* 30 mm na 60°C, Eluent A: voda 0.05 % HCOOH 3.75 mM amonijum acetat, B: ACN 0.04 % HCOOH, Gradijent: 2 do 98 % B tokom 1.4 min, Protok: 1 mL/min (2 min)

LCMS metoda d: Agilent LCMS : Waters SunFire C18, 2.5 µm, 3*30 mm, Eluent A: voda 0.1% HCOOH; B: ACN 0.1% HCOOH. Gradijent 10 do 98% B tokom 2.5 min, Protok: 1.4 mL/min

LCMS metoda e: Waters UPLC Acquity; kolona: Acquity HSS T31.8 µm, 2.1 x 50 mm na 60 °C, Eluent A: voda 0.05% HCOOH 3.75 mM amonijum acetat, B: MeCN 0.04% HCOOH, Gradijent: 10 do 95% B tokom 1.5 min, Protok: 1.0 mL/min

LCMS metoda f: Waters UPLC Acquity; kolona: Acquity HSS T3, 1.8 µm, 2.1 x 50 mm, na 60 °C, Eluent A: voda 0.05% HCOOH 3.75 mM amonijum acetat, B: MeCN 0.04% HCOOH, Gradijent: 5 do 98% B tokom 9.4 min hold 0.4 min, Protok: 0.8 mL/min

LCMS metoda g: Agilent LCMS; kolona: Waters Acquity HSS T3, 1.8 µm, 2.1 x 50 mm, na 60 °C, Eluent A: H2O 0.05% TFA; B: MeCN 0.035% TFA. Gradijent: 10 to 100% B in 1.35 min, Protok: 0.9 mL/min.

Sinteza intermedijera

Intermedijeri Tipa A

Sinteza (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-on (int-A1)

[0202]

[0203] Korak 1: Tionil hlorid (14.8 mL, 202 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u suspenziju izohroman-3-ona (15 g, 101 mmol) u metanolu (150 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h pa je zatim mešan na rt u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana, sirov materijal je rastvroren u Etil acetatu i ispran sa zas. vod. Rastvoro NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan dajući tako metil 2-(2-(hlormetil)fenil)acetat.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.44-7.47 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).

[0204] Korak 2: Pirazolidin dihidrohlorid (14.2 g, 98 mmol) je na rt dodat u rastvor metil 2-(2-(hlormetil)fenil) acetata (19.4 g, 98 mmol) u DMF (500 mL) pa su zatim dodati DIPEA (85 mL, 488 mmol), natrijum jodid (14.6 g, 98 mmol) i natrijum acetat (32.0 g, 391 mmol). Suspenzija je mešana na rt tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana, sirov materijal je rastvoren u etil acetatu i ispran sa zas. rastvorom NaHCO3. Organska faza je osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% etil acetat u toluenu) pri čemu se dobija 2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-on. LCMS (metod d) m/z 203.1 [M+H]<+>, tR= 1.35 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.14-7.26 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 (hin, J = 7.0 Hz, 2H).

[0205] Korak 3: 1M LiHMDS rastvor u THF (93 mL, 93 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u rastvor 2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-ona (14.0 g, 62 mmol) i izopentil nitrita (10.8 mL, 81 mmol) u THF (750 mL), i rastvor je mešan na 0 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i rastvorena u etil acetatu, isprana sa zas. Rastvorom NaHCO3, osušena (Na2SO4), koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (10-90% etil acetat u toluenu sa 0.1% Et3N) pri čemu se dobija smeša (Z) i (E)-10-(hidroksiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-ona. LCMS (metod d) m/z 232.0 [M+H]<+>, tR= 0.90 & 1.06 min.

[0206] Korak 4: Cink u prahu (10.9 g, 166 mmol) je dodat na rt u rastvor (Z) i (E)-10-(hidroksiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-ona (9.6 g, 42 mmol) u AcOH (300 mL) i 10% HCl vod. rastvor (300 mL) i reakciona smeša je mešan na rt tokom 2 h. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući 10-amino-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-on koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

[0207] Korak 5: Boc2O (9.0 g, 41 mmol) i Na2CO3(13.0 g, 124 mmol) su dodati na rt u rastvor 10-amino-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-ona (29.2 g, 41 mmol) u dioksanu (400 mL) i vodi (200 mL), i dobijena smeša je mešana na rt u trjaanju od 16 h. Smeša je koncentrovana i tretirana etil acetatom i zas. rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan dajući tako sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (0-80% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija racemski terc-butil 11-okso-1,2,3,5,10,11-heksahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilkarbamat.

[0208] Korak 6 (hiralno razdvajanje); Dva enantiomera terc-butil 11-okso-1,2,3,5,10,11-heksahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilkarbamata su razdvojeni pomoću hiralne HPLC (Thar SFC-200 instrument, mobilna faza: scCO2/EtOH 85:15, kolona: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm) pri čemu se dobijaju terc-butil (S)-(11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat (enantiomerni višak ≥ 99.5%) i terc-butil (R)-(11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat (enantiomerni višak ≥ 99.5%). Analitički podaci za terc-butil (S)-(11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat: LCMS (metoda b) m/z 318.3 [M+H]<+>, tR= 1.03 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

[0209] Korak 7: terc-butil (S)-(11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat (17.7 g, 56 mmol) je tretiran sa 4M HCl u dioksanu (250 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana tako daj edobijen (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-on (int-A1) kao HCl so. LCMS (metoda b) m/z 218.3 [M+H]<+>, tR= 0.40 min. Stereohemija je potvrđan rendegenskom difraktometrijom: [α]<23>D-105.7 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (br s, 3H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.29-2.44 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H).

Sinteza (S)-10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-on (int-A2)

[0211] Korak 1: Etil acetoacetat (17.7 mL, 140 mmol) pa zatim 2-brom-6-fluorbenzoeva kiselina (15.3 g, 70 mmol) i CuBr (10.0 g, 70 mmol) su dodati na rt u rastvor NaOEt u EtOH (prirpremljen rastvaranjem mealnog Na (4.83 g, 210 mmol) u aps. EtOH (400 mL)). Reakciona smeša je mešana uz refluks 2 h i nakon hlađenja na sobnu temperaturi, je profiltrirana kroz sloj Celite<®>. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je particionisan između 2N HCl i CH2Cl2. Organski sloj je zatim tretiran sa zas. NaHCO3do dostizanja baznog pH. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2, zakišeljen dodatkom 2N HCl do pH 1 i ekstrahovan sa CH2Cl2.

[0212] Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pri čemu se dobija 2-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-fluorbenzoeva kiselina. LCMS (metoda b) m/z 226.5 [M+H]<+>, tR= 0.65 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.40 (br s, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0213] Korak 2. Etil hlorkarbonat (4.4 mL, 46 mmol) je dodat na 0 °C u rastvor 2-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-fluorbenzoeve kiseline (9.5 g, 42 mmol) i Et3N (6.4 mL, 46 mmol) u CH2Cl2(84 mL). Nakon mešanja na rt u trajanju od 2 h, smeši je dodat 1N HCl i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov intermedijer je rastvoren u THF (100 mL) i na -15 °C dodat je hladan (0 °C) NaBH4(3.2 g, 84 mmol) u H2O (34 mL). Nakon mešanja na -15 °C u trajanju od1 h, smeši je dodata 1N HCl i ekstrhovana je sa Et2O. Organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov intermedijer je zagrevan zajedno sa TsOH.H2O (399 mg, 2.1 mmol) u PhMe (100 mL) na 80°C u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja na rt, smeša je koncentrovana, razblažena sa Et2O i isprana zas. NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana dajući tako 8-fluorizohroman-3-on. LCMS (metoda b) m/z 167.1 [M+H]<+>, tR= 0.71 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33-7.46 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).

[0214] Korak 3: Tionil hlorid (0.88 mL, 12.0 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u suspenziju 8-fluorizohroman-3-ona (1.0 g, 6.0 mmol) u MeOH (10 mL). Rastvor je mešan na 0 °C u trajanju od 1 h, zatim na rt u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je tretirana toluenom, isprana vodom i zatim sa zas. NaHCO3do pH 6-7. Kombinovnai organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija metil 2-(2-(hlormetil)-3-fluorfenil)acetat koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku. LCMS (metoda b) m/z 240.1 [M Na]<+>, tR= 1.01 min.<1>H NMR ((400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33-7.50 (m, 1H), 7.10-7.27 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).

[0215] Korak 4: Smeša metil 2-(2-(hlormetil)-3-fluorfenil)acetata (1.0 g, 4.6 mmol), pirazolidin dihidrohlorida (0.67 g, 4.6 mmol), DIPEA (4.0 mL, 23 mmol), NaI (0.69 g, 4.6 mmol) i NaOAc (1.52 g, 18.5 mmol) u DMF (45 mL) je mešana u mikrotalasnoj pečnici na 200 °C tokom10 min. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je tretirana etil acetatom i ekstrahovana zas. NaHCO3. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (Na2SO4), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (25-50% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija 6-fluor-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-on.

LCMS (metoda b) m/z 221.2 [M+H]<+>, tR= 0.78 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H).

[0216] Korak 5: 1M LiHMDS u THF (3.4 mL, 3.4 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u smešu 6-fluor-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-ona (300 mg, 1.4 mmol) i izopentilnitrita (330 µL, 2.5 mmol) u THF (10 mL). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 h, pre nego što je tretiran zas. rastvor NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i uparen pri čime se dobija (E/Z)-6-fluor-10-(hidroksiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-on koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. LCMS (metoda b) m/z 250.2 [M+H]<+>, tR= 0.66 min.

[0217] Korak 6: Smeša (E/Z)-6-fluor-10-(hidroksiimino)-2,3,5,10-tetrahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11(1H)-on (141 g, 566 mmol) je hidrogenizovana (4 bar) sa 10% Pd/C (16 g) u smeši etanola (3.3 L) i 1M HCl (0.9 L) na rt u trajanju 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri čemu se dobija 10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-on kao HCl so koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda b) m/z 236.2 [M+H]<+>, tR= 0.43 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 3H), 7.42 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H).

[0218] Korak 7: Rastvor Boc2O (151 g, 680 mmol) u CH2Cl2(300 mL) je dodat na rt u rastvor 10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-ona (HCl so, 154 g, 567 mmol) i DIPEA (352 mL, 1984 mmol) u CH2Cl2(3.4 L). Smeša je mešana na rt tokom16 h. Zatim je dodata voda, i vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovane organske faze su osuešene (Na2SO4) i koncentrovane. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (25% EtOH u heptanu) pri čemu se dobija racemiski terc-butil (6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat.

[0219] Korak 8 (hiralno razdvajanje); dva enantiomera terc-butil (6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamata su razdvojena hiralnom HPLC (Bayer CC50 SMB jedinica, mobilna faza: acetonitril/metanol 1:1, kolona: Chiralpak AD, 8 x (10 x 100 mm)) pri čemu se dobija terc-butil (S)-(6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat (enantiomerni višak > 99.5%) i terc-butil (R)-(6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat (enantiomerni višak > 99.5%). Analitički podaci za tercbutil (S)-(6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat : LCMS (metoda b) m/z 336.2 [M+H]<+>, tR= 1.04 min. [α]<23>D-57.2 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25-7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

[0220] Korak 9: Smeši terc-butil (S)-(6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamata (1.3 g, 4.0 mmol) u CH2Cl2(20 mL) na 0 °dodat je rastvor 4M HCl u dioksanu (20 mL, 80 mmol) i reakciona smeša je mešan na 0 °C u trajanju od 2 h. Dodat je Et2O, dobijeni talog je profiltriran i osušen u vakuumu dakići (S)-10-amino-6-fluor-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-on (int-A2) kao HCl so. LCMS (metoda b) m/z 236.2 [M+H]<+>, tR= 0.44 min. [α]23<D>-99.0 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 3H), 7.42 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H).

Intermedijer tipa B

[0223] Korak 1: Natrijum perjodat (36.8 g, 172 mmol) u vodi (380 mL) na rt tokom 15 min je dodat u smešu terc-butil (S)-(11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2a][1,2]diazepin-10-il)karbamata (13.6 g, 43 mmol) i rutenijum (IV) oksid hidrata (650 mg, 4.3 mmol) u etil acetatu (430 mL). Po završenom dodavanju, dobijena smeša je mešana na rt tokom 15 min pre nego što je dodata voda i CH2Cl2. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani organski slojevi su zatim tretirani ugljenikom i profiltrirani kroz sloj Celite. Filtrat je ispran vodom i rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pri čmeu se dobija terc-butil (S)-(5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 332.3 [M+H]<+>, tR= 0.90 min. [α]<23>D-102.3 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 2H), 5.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.12-3.27 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0224] Korak 2: 4M HCl u dioksanu (151 mL, 604 mmol) je dodata u rastvor terc-butil (S)-(5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamata (10 g, 30 mmol) u CH2Cl2(151 mL) i smeša je mešana na rt tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i suspendovana u Et2O nakon čega je uparena u cilju uklanjanja rezidulanog HCl. Konačno, sirov ostatak je sprašen dodatkom Et2O, profiltriran i dobijeni čvrsti ostatak je osušen u vakuumu pri čemu se dobija (S)-10-amino-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-5,11(10H)-dion (int-B1) kao HCl so. LCMS (metoda b) m/z 232.2 [M+H]<+>, tR= 0.32 min. [α]<23>D-145.0 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s, 3H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.30 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 10.9, 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 2.01-2.26 (m, 2H).

Intermedijeri tipa C

Sinteza (S)-10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(10H)-diona (int-C1)

[0226] Korak 1: Rastvor MsCl (57.2 mL, 734 mmol) u CH2Cl2(160 mL) je dodat u kapima na 0 °C u rastvor ciklopropan-1,1-diildimetanola (25.0 g, 245 mmol) i Et3N (136 mL, 979 mmol) u CH2Cl2(250 mL). Reakciona smeša je mešana na rt tokpom 16 h. Zatim je dodata 1M HCl (900 mL) i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani do zapremine od 100-150 mL. Dodat jeheksan i dobijeni talog je profiltriran, ispran heksanom i osušen u vakuumu dajući tako ciklopropan-1,1-diilbis(metilen) dimetansulfonat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 4H), 3.19 (s, 6H), 0.77 (s, 4H).

[0227] Korak 2: Rastvor di-terc-butil hidrazin-1,2-dikarboksilat (18.6 g, 80 mmol) u suvom DMF (65 mL) je dodat u kapima na 0 °C u suspenziju NaH (60% disperzija u ulju, 6.7 g, 168 mmol) u suvom DMF (40 mL) i suspenzija je mešana na rt u trajanju od 1 h. Po završenom dodavanj ciklopropan-1,1-diilbis(metilen) dimetansulfonat (20.7 g, 80 mmol) reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 16 h. Zaitm je sipana u led i vodu (1.3 L). formirnai talog je profiltriran, ispran vodomi osušen u vakuumu dajući tako di-terc-butil 5,6-diazaspiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilat . LCMS (metoda g) m/z 619.4 [2M Na]<+>, tR= 1.57 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H), 0.63-0.68 (m, 4H).

[0228] Korak 3: Rastvor bromovodonične kiseline (33 tež. % u AcOH, 38.5 mL, 0.22 mol) je pažljivo dodat na 0 °C u rastvor di-terc-butil 5,6-diazaspiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilata (12 g, 40 mmol) u Et2O (200 mL) i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Nakon hlađenja na 0 °C, čvrsti ostatak je profiltriran, ispran sa Et2O i osušen u vakuumu pri čemu se dobija 5,6diazaspiro[2.4]heptan dihidrobromid. LCMS (metoda g) m/z 99.2 [M+H]<+>, tR= 0.26 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (br s, 4H), 3.06 (s, 4H), 0.76 (s, 4H).

[0229] Korak 4: 5,6-Diazaspiro[2.4]heptan dihidrobromid (5.2 g, 20 mmol) je na rt dodat u rastvor anhidrida homoftalne kiseline (3.3 g, 20 mmol) u AcOH (35 mL) i piridini (18 mL). Rastvor je potom mešan na 130 °C u trajanju od 20 h. Nakon hlađenja na rt, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% HCl, 5% NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (20-50% etil acetat u heksanu) pri čemu se dobija 1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(3H,10H)-dion. LCMS (metoda g) m/z 243.2 [M+H]<+>, tR= 1.11 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (dd, J = 7.7 Hz, 1.4, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 4.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.75-0.79 (m, 4H).

[0230] Korak 5: 1M LiHMDS u THF (26 mL, 26 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u suspenziju 1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(3H,10H)-diona (4.1 g, 17 mmol) i izopentil nitrita (3.4 mL, 26 mmol) u THF (34 mL). Reakciona smeša je mešan na rt tokom 2 h. Dodat je AcOH i smeša je dva puta uparen u vakuumu pri čemu se dobija smeša (Z) i (E)-10-(hidroksiimino)-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(3H,10H)-diona koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda g) m/z 272.2 [M+H]<+>, tR= 1.10 i 1.13 min.

[0231] Korak 6: 4M HCl (4.3 mL, 17 mmol) je dodata na rt u smešu sirovog (Z,E)-10-(hidroksiimino)-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklo-propan]-5,11(3H,10H)-diona (4.6 g, 17.0 mmol) u AcOH (92 mL). Smeša je zatim ohlađena na 0 °C i pažljivo je dodat Zn u prahu (4.5 g, 68 mmol). Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 1.5 h. Ostaci neorganskog cina su proviltrirani i isprani sa CH2Cl2. Filtrat je koncentrovan, ponovo rastvoren u CH2Cl2, ispran sa 10% NaOH, rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-4% MeOH u CH2Cl2(NH3)) dajući racemski 10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(10H)-dion. LCMS (metoda g) m/z 258.2 [M+H]<+>, tR= 0.79 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73-7.78 (m, 2H), 7.62 (td, J = 7.6, 1.4, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 0.70-0.85 (m, 4H).

[0232] Korak 7. Boc2O (76 g, 347 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u rac. 10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(10H)-dion (68 g, 231 mmol) i Na2CO3(110 g, 1.04 mol) u dioksanu/vodi (1:1 smeša, 1.4 L) i dobijena smeša je mešana na rt u trajanju od 2 h. Formirani talog je profiltriran, ispran dva puta vodom i osušen pod vakuumom. Čvrsti ostatak je rastvoren u dioksani koji sadrži 3% metanske kiseline i enantiomeri su razdvojeni preparativnom hiralnom HPLC (Thar SFC-200 instrument, mobilna faza: scCO2/EtOH 70:30, kolona: Chiralpak IC, 5 uM, 250 x 30 mm) pri čemu se dobijaju (S)-enantiomer (>99.5% ee) i (R)-enantiomer (>99.5% ee). Analitički podaci za terc-butil (S)-(5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamat. LCMS (metoda e) m/z 358.2 [M+H]<+>, tR= 1.05 min. [α]<23>D-125.0 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.71-0.82 (m, 4H).

[0233] Korak 8. terc-Butil (S)-(5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamat (2.0 g, 5.6 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(28 mL) i na 0 °C dodata je 4M HCl u dioksanu (28 mL, 112 mmol). Nakon mešanja na 0 °C u trajanju od 1 h, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran sa CH2Cl2i uparen. Zatim je sprašen dodatkom Et2O, formirani talog je profiltriran u vakuumu pri čemu se dobija (S)-10-amino-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-5,11(10H)-dion (int-C1) kao HCl so. LCMS (metoda b) m/z 258.2 [M+H]<+>, tR= 0.46 min. [α]<23>D-160.4 (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (br s, 3H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 0.74-0.89 (m, 4H).

Intermedijeri tipa D

Sinteza 10-Amino-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-11(3H)-ona (int-C1)

[0236] Korak 1: U rastvor ciklopropan-1,1-diildimetanola (25.0 g, 245 mmol) u CH2Cl2(250 mL) dodat je Et3N (136 mL, 979 mmol) i reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor MsCl (57.2 mL, 734 mmol) u CH2Cl2(160 mL) je dodat u kapima i ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon mešanja na rt tokom 16 h, dodata je 1N HCl (900 mL) i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2, kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni (Na2SO4). Rastvor je zatim koncentrovan ro zapremine od 100-150 mL i dodat je heksan. Braonksati kritali su profiltrirani, isprani sa CH2Cl2-heksanom, heksanom i osušeni u visokom vakuumu dajući tako ciklopropan-1,1-diilbis(metilen) dimetansulfonat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 4H), 3.19 (s, 6H), 0.77 (s, 4H).

[0237] Korak 2: Rastvor di-terc-butil hidrazin-1,2-dikarboksilata (18.6 g, 80 mmol) u anhidrovanom DMF (65 mL) na 0 °C je dodat u suspenziju NaH (6.72 g, 168 mmol) u anhidrovanom DMF (40 mL). Suspenzija je mešana na rt u trajanju od 1 h pre nego što je dodat čvrst ciklopropan-1,1-diilbis(metilen) dimetansulfonat (20.7 g, 80 mmol) i dobijena smeša je mešana na rt u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u led i vodu (1.3 L), čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom osušen u visokom vakuumu pri čemu se dobija di-terc-butil 5,6-diazaspiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilat . m/z 619 [2M+Na]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56 (d, 2H), 3.17 (d, 2H), 1.41 (s, 18H), 0.66 (m, 4H).

[0238] Korak 3: Rastvor bromovodonične kiseline (33 tež. % u AcOH, 38.5 mL) pažljivo je na 0 °C dodat u rastvor di-terc-butil 5,6-diazaspiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilata (11.9 g, 40 mmol) u Et2O (200 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 °C i profiltrirana. Čvrsti ostatak je ispran sa Et2O i osušen u visokom vakuumu dajući tako 5,6-diazaspiro[2.4]heptan dihidrobromid. m/z 99 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (bs, 4H), 3.06 (s, 4H), 0.76 (s, 4H).

[0239] Korak 4: Smeša metil 2-(2-(hlormetil)fenil)acetat (2.38 g, 12 mmol), 5,6-diazaspiro[2.4]heptan dihidrobromida (3.74 g, 14.4 mmol), anhidrovanog MeOH (30 mL) i DIPEA (10.5 mL, 60 mmol) je zagrevana na 150 °C tokom 5 h u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda i ekstrahovana sa CH2Cl2. Sakupljene organske faze su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-70% Etil acetat u heksanu) pri čemu se dobija 5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-11(3H)-on. m/z 229 [M+H]<+>, tR= 1.26 min (LCMS uslov a),<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.23 (bs, 2H), 0.76 (m, 4H).

[0240] Korak 5: Izoamil nitrit (0.646 mL, 4.80 mmol) je dodat na 0 °C u rastvor 5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-11(3H)-ona (913 mg, 4 mmol) u THF (10 mL) pa je zatim dodat i LiHMDS (1M u THF, 5.60 mL, 5.60 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše na 0 °C u trajanju od 2 h, reakcionom rastvoru je dodata voda i smeša je koncentrovana. Sirov proizvod jesprašen dodatkom Et2O, čvrsti ostatak je profiltriran i ispran sa Et2O. Potom je rastvoren u etil acetatu i ispran sa zas. rastvorom NaHCO3. The Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom, sakupljeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pri čemu se dobija sirovo jedinjenje iz naslova kao smeša (Z, E) izomera: (Z,E)-10-(hidroksiimino)-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-11(3H)-ona. m/z 258 [M+H]<+>, tR= 1.14 min (LCMS uslov a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 11.46 (s, 1H), 7.64 i 7.30 (m, 4H), 4.34 (bs, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.14 (bs, 2H), 0.78 (m, 4H).

[0241] Korak 6: Cink u prahu (1.0 g, 15.9 mmol) je pažljivo na 0 °C dodat u smešu 4N HCl (1 mL) i (Z,E)-10-(hidroksiimino)-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-11(3H)-ona (1.03 g, 3.98 mmol) u AcOH (20 mL) i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 2.5 h. Smeša je zatim profiltrirana u cilju uklanjanja cinka i čvrsti ostatak je ispran sa CH2Cl2. Filtrat je tretiran sa 1N NaOH i vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-10% MeOH u (1% NH4OH u CH2Cl2)) pri čemu se dobija 10-amino-5,10-dihidro-1H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-11(3H)-on. m/z 244 [M+H]<+>, tR= 0.90 min (LCMS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.05 (s, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.66 (m, 1H).

[0242] Hiralnim razdvajanjem kao što je opisano za intermedijere tipa A i tipa C (via zaštitom sa BOC, hiralno razdvajanje i uklanjanje zaštite BOC) omogućava se izolovanje intgermedijera tipa D.

Intemredijeri tipa L

Sinteza 2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-3,3,3-trifluorpropanske kiseline (int-L1)

[0244] U smešu 2-(aminometil)-3,3,3-trifluorpropanske kiseline (15 g, 95 mmol) u dioksanu (300 mL) dodata je voda (300 mL), Na2CO3(45.5 g, 430 mmol) i Boc2O (33.3 mL, 143 mmol).

[0245] Reakcioni rastvor je mešan na rtu trajanju od 16 h, potom je dodat CH2Cl2i smeša je zakišeljena dodatkom 1N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda e) M/z 256 [M-H]-; tR= 2.70 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Sinteza (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-ciklopropilpropanske kiseline (int-L2)

[0247] Korak 1: EDC (6.5 g, 33.9 mmol) je zatim dodat na rt u smešu (S)-4-benziloksazolidin-2-ona (3.0 g, 5.64 mmol), DMAP (3.1 g, 25.4 mmol) i 2-ciklopropilacetatne kiseline ( 2.36 mL, 25.4 mmol) u CH2Cl2(20 mL) i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Reakciona smeša je potom razblažena sa CH2Cl2, isprana vodom, 1N HCl, 1N NaOH i rastvorom soli, osušena ( Na2SO4) i koncentrovana tako da se dobije (S)-4-benzil-3-(2-ciklopropilacetil)oksazolidin-2-on, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda b) m/z 260.2 [M+H]<+>, tR= 1.05 min. [α]<23>D+90.6 (c = 1.0, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 -7.23 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).

[0248] Korak 2: 1M NaHMDS u THF (8.68 mL, 8.68 mmol) je dodat u kapima na -78 °C u rastvor (S)-4-benzil-3-(2-ciklopropilacetil)oksazolidin-2-ona (1.5 g, 5.78 mmol) u THF (8 mL). Nakon mešanja na -78°C u trajanju od 1 h, dodat je terc-butil 2-bromoacetat (1.55 mL, 10.41 mmol) i smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h. Potom je dodat zas. rastvor NH4Cl i ostavljeno da se zagreje na rt. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani dajući tako sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom (5-20% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija tercbutil (S)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-ciklopropil-4-oksobutanoat. LCMS (metoda b) m/z 374.3 [M+H]<+>, tR= 1.29 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.71 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.48 -0.40 (m, 1H), 0.35 -0.18 (m, 1H).

[0249] Korak 3: TFA (4.54 ul, 58.9 mmol) je dodat na rt u rastvor terc-butil (S)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-ciklopropil-4-oksobutanoata (1.1 g, 2.95 mmol) u CH2Cl2(25 mL) i rastvor je mešan na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana, ostatak rastvoren u CH2Cl2i ponovo koncentrovan. Ovo je ponovljeno korišćenjem Et2O kako bi se uklonilo zaostali TFA i dobijen je (S)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-ciklopropil-4-oksobuterna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 318.2 [M+H]<+>, tR= 0.90 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 10.2, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 16.9, 4.7 Hz, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 1H).

[0250] Korak 4: Etil hlorformat (480 mg, 4.42 mmol) je dodat ba 0 °C u rastvor (S)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-ciklopropil-4-oksobuterne kiseline (1.275 mg, 4.02 mmol) i trietilamina (672 µL, 4.82 mmol) u acetonu (40 mL) i reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 1 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor NaN3(522 mg u 10 mL H2O) na 0°C i smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak ekstrahovan sa Et2O. Organske fae su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. U ostatak je dodat toluen (80 mL) i 40 mL rastvarača je predestilovano radi azeotronog uklanjanja rezidulane vode. terc-Butanol (20 mL) je dodat u reakcionu smeši pre mešanja pri refluksovanju u trajanj uod 16 h. Nakon hlađenja na rt, rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u CH2Cl2, ispran sa 2N HCl, vodom i rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pri čemu se dobija terc-butil ((R)-3-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-2-ciklopropil-3-oksopropil)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 389.3 [M+H]<+>, tR= 1.16 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10 - 0.93 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 1H), 0.26 - 0.11 (m, 2H).

[0251] Korak 5: Vodonik peroksid (1.1 mL, 10.81 mmol) je na 0°C dodat u smešu tercbutil ((R)-3-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-2-ciklopropil-3-oksopropil)karbamata (1.4 g, 3.60 mmol) u THF (8 mL), nakon čega su dodati LiOH (302 mg, 7.21 mmol) i voda (0.7 mL) i reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 2.5 h. Reakcionoj smeši je zatim na 0°C dodat zas. NaHSO3(4 mL) i zas. NaHCO3(10 mL). THF je uparen pod sniženim pritiskom i vodeni sloj (pH 10) was ispran sa CH2Cl2. Vodeni sloj zatim ohlađen na 0 °C i zakišeljen dodatkom 4N HCl i 10% KHSO4do pH 2. Ekstrahovan sa etil acetatom, kombinovane organske faze su isprane sa vodom i rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane dajući tako ulje koje kristališe preko noći . Rekirstalizacijom iz heksana dobijena je (R)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-ciklopropilpropionska kiselina (int-L2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 6.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 - 0.69 (m, 1H), 0.55 - 0.31 (m, 2H), 0.26 - 0.08 (m, 2H).

Sinteza (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)buterne kiseline (int-L3)

[0253] (R)-2-(((terc-Butoksikarbonil)amino)metil)buterna kiselina (int-L3) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu ((terc-butoksikarbonil)amino)-2-ciklopropilpropionkse kiseline (int-L2), s tom razlikom što he 2-ciklopropilacetatna kiselina zamenjena buternom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 6.80 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Sinteza (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)pentanske kiseline (int-L4)

[0255] Korak 1: Pivaloil hlorid (3.25 mL, 26.4 mmol) je dodat u rastvor f Boc-beta-alanina (5 g, 26.4 mmol) u CH2Cl2(50 mL) i TEA (3.87 mL, 27.7 mmol) na 0°C i smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 1 h. Zatim je dodat TEA (5.52 mL, 39.6 mmol), pa onda i rastvor (1R, 2R)-pseudoefedrina (4.37 g, 26.4 mmol) u CH2Cl2(5 mL) i smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u 1:1 smeši MeOH/H2O (30 mL). HCl conc. (22.5 mL) je dodata u rastvor na 0°C i smeša je mešana na 20 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovaan, rastvorena uvodi i isprana etil acetat/cikloheksanom (1/1). Vodenoj fazi je povećana baznost (pH 12) dodatkom 50% NaOH i ekstrahovana je sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Bezbojno ulje je iskristalisano iz toluena pri čemu se dobija 3-amino-N-((1R,2R)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpropanamid. LCMS (metoda e) m/z 237.0 [M+H]<+>, tR= 0.40 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.41 - 7.20 (m, 5H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 2.83 2.75 (s, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 0.88 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H) (NH3<+>nije uočen).

[0256] Korak 2: LiHMDS (29.8 mL, 29.8 mmol) je dodat u kapima na 0 °C U smešu 3-amino-N-((1R,2R)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpropanamida (2.2 g, 9.31 mmol) i LiCl (1.579 g, 37.2 mmol) u THF (44 mL). Nakon 1 h mešanja na 0°C, pažljivo je dodat 1-jodpropan (1.364 mL, 13.96 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 6 h. Reakcionom rastvoru je dodata voda, pa zatim i 6N HCl (sve dok nije postignut pH 3), i vodena faza je tada isprana sa etil acetat/cikloheksanom (1/1), povećana je baznost (pH 12) na 0°C dodatkom 50% NaOH i ekstrahovanaa sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana. Sirov ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18, Protok 40 mL/min, ACN: 5 min do 5%, 20 min do 100%). Frakcije sa proizvodom su tretirane sa zas. NaHCO3i ekstrahovane sa CH2Cl2. Kombinovani organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane pri čemu se dobija (R)-2-(aminometil)-N-((1R,2R)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamid. LCMS (metoda e) m/z 279.4 [M+H]<+>, tR= 0.59 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.39 - 7.19 (m, 5H), 4.85 - 4.72 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.00 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.73 - 1.11 (m, 5H), 1.03 - 0.59 (m, 6H). (NH3<+>nije uočen).

[0257] Korak 3: Smeša (R)-2-(aminometil)-N-((1R,2R)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamid u vodi (10 mL) was mešan na 100 °C tokom 5 dana. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je isprana sa CH2Cl2i koncentrovana. Ostatak je iskristalisan iz MeOH pri čemu se dobija (R)-2-(aminometil)pentanska kiselina. LCMS (metoda b) m/z 132.2 [M+H]<+>, tR= 0.17 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.80 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H). (NH3+ i COOH nije uočen)

[0258] Korak 4: Na2CO3(415 mg, 3.91 mmol) i Boc2O (0.30 mL, 1.30 mmol) su dodati u rastvor (R)-2-(aminometil)pentanske kiseline u dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL) i reakciona smeša mešana na rt u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je zatim isprana sa CH2Cl2, zakišeljena dodatkom 1N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pri čemu se dobija (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)pentanska kiselina (int-L4). LCMS (metoda b) m/z 232.2 [M+H]<+>, tR= 1.22 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.15 (s, 1H), 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.34 - 1.14 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Sinteza (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-4-metoksibuterne kiseline (int-L5)

[0260] Korak 1: Oksalil hlorid (1.844 mL, 21.07 mmol) je dodat u kapima na rt u mešani rastvor 4-metoksibuterne kiselin (2.37 g, 20.06 mmol) u CH2Cl2(100 mL), nakon čeg aje dodata kap DMF. Dobijeni rastvor je mešan na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri čemu je dobijen 4-metoksibutanoil hlorid koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku.

[0261] Korak 2: n-Butillitijum (1.6 M u heksanus) (12.54 mL, 20.06 mmol) je dodat u kapima na -78 °C u mešani rastvor (S)-4-benziloksazolidin-2-ona (3.55 g, 20.06 mmol) u THF (201 mL) i dobijeni rastvor je mešan na -78 °C tokom 15 min. Zatim je u kapima dodat 4-metoksibutanoil hlorid (2.74 g, 20.06 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C i reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C pre nego što je dodat zas. rastvor NaHCO3(100 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovane organske frakcije su osušene (MgSO4) i koncentrovane dajući sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (0-40% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija (S)-4-benzil-3-(4-metoksibutanoil)oksazolidin-2-on. LCMS (metoda b) m/z 278.4 [M+H]<+>; tR= 1.01 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.44 - 7.04 (m, 5H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H).

[0262] Korak 3: LiHMDS (1M u PhMe) (3.97 mL, 3.97 mmol) je dodat na -78 °C u mešani rastvor (S)-4-benzil-3-(4-metoksibutanoil)oksazolidin-2-ona (1 g, 3.61 mmol) u THF (36.1 mL) i dobijeni rastvor je zagrejan na -10 °C i mešan 15 minuta. Nakon hlađenja na -78 °C, dodat je prvo N,N-dibenzil-1-metoksimetanamin (1.74 g, 7.21 mmol), pa zatim i titanijum(IV) hlorid (0.080 mL, 0.721 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na -78 °C u trajanju od 1 h. Reakcionoj smeši je dodat zas. rastvor NaHCO3(50 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovanei organske frakcije su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-25% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija (S)-4-benzil-3-((R)-2-((dibenzilamino)metil)-4-metoksibutanoil)oksazolidin-2-on. LCMS (metoda b) m/z 487.4 [M+H]<+>; tR= 1.48 min.

[0263] Korak 4: (S)-4-benzil-3-((R)-2-((dibenzilamino)metil)-4-metoksibutanoil)oksazolidin-2-on (1.26 g, 2.59 mmol) u MeOH (25 mL) je hidrogenizovan pomoću H2(4 bar) i Pd/C (10 mol %) u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi (0,18 g). Reakciona smeša je zatim tretirana sa Boc2O (0.9 g, 4.1 mmol) pri čemu se dobija terc-butil ((R)-2-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-karbonil)-4-metoksibutil)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 407.2 [M+H]<+>; tR= 1.13 min.

[0264] Korak 5: 30% vodonik peroksid u vodi (399 mg, 3.52 mmol) pa zatim LiOH (73.9 mg, 1.761 mmol) u vodi (2.2 mL) su dodati na 0°C u rastvor terc-butil ((R)-2-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-karbonil)-4-metoksibutil)karbamata (358 mg, 0.881 mmol) u THF (6.6 mL) i reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 2 h. Zatim je tretirana sa zas. Na2SO3i zas. NaHCO3. THF je predestilovan pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2. Vodeni sloj je zakišenjen dodatkom 2M HCl do pH 2 i ekstrahovan sa CH2Cl2. Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani tako da se dobija (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-4-metoksibutaska kiselina (int-L5).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.19 (s, 1H), 6.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 -3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

Napomena: N,N-Dibenzil-1-metoksimetanamin (Bn2NCH2OMe) je dobijen prema sledećoj proceduri

[0266] Kalijum karbonat (21.0 g, 152 mmol) i formaldehid (3.81 g, 127 mmol) su dodati u rastvor dibenzilamina (10.0 g, 50.7 mmol) u MeOH (10 mL) i reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Zatim je dodat K2CO3(21.0 g, 152 mmol) i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Nakon što je profiltrirana i koncentrovana, reakciona smeša je prečišćena destilacijom po Kugelrohru (100 °C, 0.3 mbar) pri čemu se dobija N,N-dibenzil-1-metoksimetanamin.

Sinteza (R)-4-(terc-butoksi)-2-metil-4-oksobuterne kiseline (int-L6)

[0268] Korak 1: 1M NaHMDS u THF (37.7 mL, 37.7 mmol) je dodat u kapima na -78 °C u rastvor (S)-4-benzil-3-propioniloksazolidin-2-ona (8 g, 34.3 mmol) u THF (200 mL). Nakon mešanja u trajanju od 1 h na -78 °C, dodat je terc-butil 2-bromacetat (15.5 mL, 103 mmol) i rastvor jes mešan na -78 °C tokom 2.5 h. Reakciona smeša je tretirana zas. vod.NH4Cl i THF je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak was ekstrahovan sa etil acetatom, kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Kristalizacijom iz Et2O dobijen je tercbutil (R)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-metil-4-oksobutanoat.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.24-7.36 (m, 5H), 4.66 (td, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 3H), 3.34 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.4, 9.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (metoda b) m/z 348.1 [M+H]<+>; tR= 1.21 min. [α]<23>D+78.9 (c = 1.0, MeOH)

[0269] Korak 2: 30% Vodonik peroksid u vodi (2.7 mL, 26.5 mmol) pa zatim i 0.5M vod. LiOH (26.5 mL, 13.2 mmol) su dodati na 0°C u rastvor terc-butil (R)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-metil-4-oksobutanoata (2.3 g, 6.6 mmol) u THF (66 mL) i reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 2 h. Zati su dodati zas. vod.Na2SO3i zas. vod.NaHCO3. THF je predestilovan pod sniženim pritiskom i vodeni sloj was ekstrahovana sa CH2Cl2. Vodeni sloj je zakišeljen dodatkom 2M HCl na pH 2 i ekstrahovan sa CH2Cl2. Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani djaući (R)-4-(terc-butoksi)-2-metil-4-oksobuternu kisleinu (int-L6).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 8.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), no signal was observed for the acidic proton. [α]<23>D+2.6 (c = 1.0, MeOH).

Sinteza (S)-4-(terc-Butoksi)-2-ciklopropil-4-oksobuterbe kiseline (int-L7)

[0270]

[0271] Korak 1: EDC (1.7 g, 8.9 mmol) je dodat na rt u smešu (S)-4-benziloksazolidin-2-ona (800 mg, 4.5 mmol), 2-ciklopropilacetatne kiseline (600 mg, 6.0 mmol) i DMAP (565 mg, 4.6 mmol) u CH2Cl2(5 mL) i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Smeša je razblažena sa CH2Cl2i isprana vodom, 1M HCl, zas. vod.NaHCO3, zas. vod.NH4Cl, vodom i rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana pri čemu se dobija (S)-4-benzil-3-(2-ciklopropilacetil)oksazolidin-2-on. LCMS (metoda b) m/z 260.2 [M+H]<+>, tR= 1.05 min. [α]<23>D+90.6 (c = 1.0, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 -7.23 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).

[0272] Korak 2: 1M NaHMDS u THF (5.9 mL, 5.9 mmol) je dodat u kapima na -78 °C u rastvor (S)-4-benzil-3-(2-ciklopropilacetil)oksazolidin-2-ona (1.0 g, 3.9 mmol) u THF (30 mL). Nakon mešanja na -78 °C u trajanju od 1 h, dodat je terc-butil 2-bromoacetat (1.2 mL, 7.8 mmol) i rastvor je mešan još 1 h na -78 °C. Reakciona smeša je tretirana zas. vod.NH4Cl (2 mL) i ostavljena da se zagreje na rt, pre nego što je osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u heksanu) pri čemu se dobija tercbutil (S)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-ciklopropil-4-oksobutanoat. LCMS (metoda b) m/z 374.3 [M+H]<+>, tR= 1.29 min. [α]<23>D+69.0 (c = 1.0, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.71 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.48 -0.40 (m, 1H), 0.35 -0.18 (m, 1H).

[0273] Korak 3: Vodonik peroksid (30% u vodi; 0.88 mL, 8.6 mmol) pa zatim i LiOH (0.18 g, 4.3 mmol) u vodi (1 mL) su dodati na 0°C u rastvor terc-butil (S)-4-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-3-ciklopropil-4-oksobutanoata (0.8 g, 2.1 mmol) u THF (20 mL) i reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 2 h. Zatim je tretirana sa zas. vod.NaHSO3(20 mL) i zas. vod.NaHCO3(50 mL) na 0°C. THF je predestilovan pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2, potom ohlađen na 0 °C, zakišeljen dodatkom 4M HCl na pH 2 i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija (S)-4-(terc-butoksi)-2-ciklopropil-4-oksobuterna kiselina (int-L7). LCMS (metoda b) m/z 213.2 [M - H]-; tR= 0.90 min. [α]<23>D+51.2 (c = 1.0, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.12 (s, 1H), 2.53 (dd, J = 16.3, 9.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.75-0.87 (m, 1H), 0.38-0.49 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 1H), 0.12-0.21 (m, 1H).

Sinteza (S)-4-(terc-butoksi)-2-ciklobutil-4-oksobutrne kiseline (int-L8)

[0274]

[0275] (S)-4-(terc-butoksi)-2-ciklobutil-4-oksobuterna kiselina (int-L8) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu (S)-4-(terc-butoksi)-2-ciklopropil-4-oksobuterne kiseline (int-L7) osim što je 2-ciklopropilacetatna kiselina zamenjena sa 2-ciklobutilacetatnom kiselinom LCMS (metoda b) m/z 229.3 [M+H]<+>tR= 0.99 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.07 (s, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 3H), 2.00 - 1.62 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).

[0276] U tabeli u daljem tekstu dati su L intermedijeri koji su kupljeni.

Intermedijeri tipa EC

Sinteza 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC1)

[0277]

[0278] Korak 1: Metil 2-amino-4-metiltiazol-5-karboksilat (Combi blocks, CAS: 38208.80-9) (500 mg, 2.90 mmol) i izobuterna kiselina (285 µL, 3.05 mmol), piridin (1.2 mL, 14.5 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (29 mL) i doat je EDC (1.1 g, 5.8 mmol) i smeša (bela suspenzija) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodati su suv DMF (10 mL), izobuterna kiselina (50 µL, 0.581 mmol) i HOBt (736 mg, 4.36 mmol) i nastavljeno je mešanje dobijenae fine suspenzije na rt još 22 hrs. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je H2O i dva puta ekstrahovana sa etil acetatom. Orgnaski slojevi su iskombinovani i isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni sa Na2SO4, profiltrirani i filtrat je koncentrovan pri čemu se dobija sirov čvrst ostatak. Sirov proizvod je rastvoren u CH2Cl2/MeOH (9/1), nanet na predkolonu sa isolute i prečišćen hromatografijom na koloni (10-30 % etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija metil 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-karboksilat . LCMS (metoda b) m/z 243.1 [M+H]<+>, tR= 0.86 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H),

[0279] Korak 2: 1M LiOH vod. rastvor (16.5 mL, 16.5 mmol) je dodat u rastvor metil 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-karboksilata (400 mg, 1.65 mmol) u THF (16 mL). Smeša je mešana 16 h na rt. THF je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran sa Et2O. Vodena faza je zakišeljena sa HCl, i dobijena bela suspenzija je mešana 30 min. i zatim profiltrirana hladna i osušene na HV pri čemu se dobija 2-izobutiramido-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC1). LCMS (metoda b) m/z 229.2 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 2.72 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Sinteza 2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC2)

[0281] Korak 1: Etil 2-amino-2-tioksoacetat (1.7 g, 12.8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-hlor-3-oksobutanoata (2.46 g, 12.8 mmol) u DMF (10 mL), i rastvor je mešan 3 dana na 90 °C. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija 5-(terc-butil) 2-etil 4-metiltiazol-2,5-dikarboksilat . LCMS (metoda e) m/z 272.1 [M+H]<+>, tR= 1.23 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

[0282] Korak 2: Rastvor 5-(terc-butil) 2-etil 4-metiltiazol-2,5-dikarboksilata (500 mg, 1.84 mmol) u 2M rastvoru etanamina u EtOH (27.6 mL, 55.2 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je tretirana etil acetatom i isprana sa zas. NaHCO3i 1N HCl. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana pri čemu se dobija terc-butil 2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilat . LCMS (metoda b) m/z 271.1 [M+H]<+>, tR= 1.14 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

[0283] Korak 3: Rastvor terc-butil 2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilata (540 mg, 1.8 mmol) u TFA (15 mL) i CH2Cl2(30 mL) je mešan na rt tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i tretirana sa Et2O, talog je profiltriran, ispran sa hladnim Et2O i osušen u vakuumu pri čemu se dobija 2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (intEC2). LCMS (metoda b) m/z 215.1 [M+H]<+>, tR= 0.54 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.12 (q, J = 7.4 Hz, 3H) (acid proton nije uočen).

Sinteza 2-((2,2-difluoretil)karbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksillne kiseline (int-EC3)

[0285] 2-((2,2-Difluoretil)karbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC3) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC2), izuzev u koraku 2 gde je etanamin u THF zamenjen sa 2,2-difluoretan-1-aminom u etanolu. LCMS (metoda b) m/z 251.1 [M+H]<+>, tR= 0.55 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.14 (tt, J = 55.8, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (tdd, J = 15.3, 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H) (acid proton nije uočen).

Sinteza 4-metil-2-(metilkarbamoil)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC4)

[0287] 4-Metil-2-(metilkarbamoil)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC4) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC2), izuzev u koraku 2 gde je etanamin u THF zamenjen sa metaminom u etanolu. LCMS (metoda a) m/z 201.1 M+H]<+>, tR= 0.45 min.

Sinteza 2-(izopropilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC5)

[0289] 2-(Izopropilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC5) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu2-(etilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC2), osim u koraku 2 gde je etanamin u THF zamenjen sa propan-2-aminom u etanolu. LCMS (metoda b) m/z 229.2 [M+H]<+>, tR= 0.61 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Sinteza 4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC6)

[0291] Korak 1: U rastvor metil 2,4-dihlortiazol-5-karboksilata (10 g, 47.2 mmol) u THF (150 mL) dodat je vod. rastvor 1N LiOH (235 mL, 235 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu dodat je vod. rastvor 0.1M NaOH pa je zatim ekstrahovana sa Et2O. Vodena faza je zakišeljena dodatkom HCl, koncentrovana i ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana pri čemu se dobija 2,4-dihlortiazol-5-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 195.9 197.9 [M-H]-, tR= 0.46 min.

[0292] Korak 2: (6-(Trifluormetil)piridin-3-il)boronska kiselina (4.24 g, 22.2 mmol), Pd(PPh3)4(1.17 g, 1.0 mmol) i vod. rastvor 2M Na2CO3(25 mL, 1.88 mmol) su dodati u smešu 2,4-dihlortiazol-5-karboksilne kiseline (4 g, 20.20 mmol) i DME (150 mL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 7 h u mikrotalasnoj pećnici. Reakcionoj smeši je dodata voda i ekstrahovana je sa etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena dodatkom koncentrovane HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov ostatak je sprašen vodom/i-propanolom (3/1) u ultrazvučnom kupatilu i čvrsti ostatak je profiltriran i osušen na HV pri čemu se dobija 4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC6). LCMS (metoda b) m/z 309.0 + 311.0 [M+H]<+>, tR= 0.76 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.13 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

Sinteza 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC7)

[0293]

[0294] Korak 1: Etil 2-hloracetat (4.77 mL, 32.7 mmol) je dodat u rastvor 6-(trifluormetil)piridin-3-karbotioamida (5.0 g, 24.25 mmol) u etanolu (80 mL) i smeša je zagrevana da refluksuje na 95°C tokom 36 h. Nakon hlađenja na rt, the dobijena suspenzija je profiltrirana i osušena u vakuumu pri čemu se dobija etil 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilat . Filtrat je koncentrovan i zatim sprašen dodatkom male količine EtOH, profiltriran hladan i osušen u vakuumu pri čemu se dobija još etil 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilata . LCMS (metoda b) m/z317.1 [M+H]<+>, tR= 1.25 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0295] Korak 2: LiOH in H2O (24.66 mL, 24.66 mmol) na rt je dodat u smešu etil 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilata (5.2 g, 16.44 mmol) u etanolu (110 mL) i smeša je mešana na rt tokom 1.5 h. Rastvarač je uparen, ostatak je zatim tretirna vodom i rastvor je potom zakišeljen dodatkom 2N HCl. Dobijena suspenzija je profiltrirana i čvrsti ostatak je osušen u vakuumu pri čemu se dobija 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC7). LCMS (metoda b) m/z 289.1 [M+H]<+>, tR= 0.86 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).

Sinteza 4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC8)

[0297] Korak 1: 3-metilizoksazol-5-karbonitril (1 g, 9.25 mmol) je dodat u rastvor natrijum hidrosulfida (70% in H2O) (1.48 g, 18.50 mmol) i MgCl2(0.88 g, 9.25 mmol) u DMF (10 mL) i rastvor je zatim mešan na 20 °C u trajanju od 1 h. Etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu, i vodena faza je zatim isprana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pri čemu se dobija 3-metilizoksazol-5-karbotioamid. LCMS (metoda e) m/z 143.1 [M+H]<+>, tR= 0.52 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).

[0298] Korak 2: 3-Metilizoksazol-5-karbotioamid (0.858 g, 5.19 mmol) je dodat u rastvor tercbutil 2-hlor-3-oksobutanoata (1 g, 5.19 mmol) u t-BuOH (20 ml) i reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-40% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil 4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksilat . LCMS (metoda e) m/z 281.2 [M+H]<+>, tR= 1.35 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).

[0299] Korak 3: TFA (5 mL) je dodatau rastvor terc-butil 4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksilata (440 mg, 1.57 mmol) u CH2Cl2(10 mL). Rastvor je potom mešan na rt u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri čemu se dobija 4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC8). LCMS (metoda e) m/z 225.1 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.76 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC9)

[0301] Korak 1: Etilenglikol (4.6 mL, 82 mmol) i p-TsOH (260 mg, 1.37 mmol) su dodati u rastvor 2,4-dihlortiazol-5-karbaldehida (5.0 g, 27.5 mmol) u toluenu (60 mL) i smeša je mešana na refluksu 5 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na rt, sipan u 20% Na2CO3(120 mL) i rastvor je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa H2O i rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (10% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija 2,4-dihlor-5-(1,3-dioksolan-2-il)tiazol. LCMS (metoda b) m/z 228.0 [M+H]<+>, tR= 0.96 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.05 (s, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H).

[0302] Korak 2: n-Butillitijum (1.6M rastvor u heksanu, 8.7 mL, 13.9 mmol) je na -78 °C dodat u rastvor 2,4-dihlor-5-(1,3-dioksolan-2-il)tiazola (3.0 g, 13.27 mmol) u THF (20 mL) i smeša je mešana na -78 °C tokom 20 min. Zatim je dodat čvrst ugljen dioksid (20 g) i reakciona smeša je postepeno zagrejana na rt i mešana na rt tokom 16 h. Dobijena suspenzija je koncentrovana i sirov proizvod je suspendedovan u etil acetatu i čvrsti ostatak je sakuppljen filtracijom pri čemu se dobija 4-hlor-5-(13-dioksolan-2-il)tiazol-2-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m//z = 236.2 [M+H]<+>, tR= 0.39 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.98 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H) (COC)H proton nije uočen).

[0303] Korak 3: Propan-2-amin (1.2 mL, 14.0 mmol) i EDC (3.65 g, 19.10 mmol) su dodati u smešu 4-hlor-5-(1,3-dioksolan-2-il)tiazol-2-karboksilne kiseline (3.0 g, 12.73 mmol), HOBt (2.43 mg, 15.28 mmol) i Et3N (2.3 mL, 16.55 mmol) u CH2Cl2(120 mL) i suspenzija je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je koncentrovana i tretirana etil acetatom i 1N HCl. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3, rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija 4-hlor-5-(1,3-dioksolan-2-il)-N-izopropiltiazol-2-karboksamid. LCMS (metoda b) m/z 277.1 [M+H]<+>, tR= 0.94 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.15 - 3.94 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[0304] Korak 4: 6M HCl (3.0 mL, 18.07 mmol) je na rt dodat u rastvor 4-hlor-5-(1,3-dioksolan-2-il)-N-izopropiltiazol-2-karboksamida (1.0 g, 3.61 mmol) u Et2O (36.0 mL) i rastvor je mešan 16 h na rt. Potom je pH of smeše podešeno na 7-8 pomoću zas. NaHCO3i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O i kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija 4-hlor-5-formil-N-izopropiltiazol-2-karboksamid. LCMS (metoda b) m//z = 233.2 [M+H]<+>, tR= 0.86 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[0305] Korak 5: Smeša sulfaminske kiseline (815 mg, 8.38 mmol) i NaClO2(947 mg, 8.38 mmol) u vodi (5 mL) je dodata u rastvor 4-hlor-5-formil-N-izopropiltiazol-2-karboksamida (1.3 g, 2.15 mmol) u THF (33 mL) i vodi (18 mL) i smeša je mešana 16 h na rt. Reakcionom rastvoru je dodata H2O i smeša je dvaputa ekstrahovana sa Et2O. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 0.5M NaOH. Vodena faza koja sadrži proizvod je zakišeljena dodakom konc. HCl i dobijena fina suspenzija je mešana u ledenom kupatilu u trajanju od 30 min pre nego što je čvrsti ostatak profiltriran i osušen u visokom vakuumu dajući tako 4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-karboksilnu kiselinu (int-EC9). LCMS (metoda b) m//z = 249.1 [M+H]<+>, tR= 0.52 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.14 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 - 3.95 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

Sinteza 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC10)

[0307] Kroz smešu cezijum karbonata (550 mg, 1.689 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (130 mg, 0.619 mmol) i 2-hlor-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (100 mg, 0.563 mmol) u THF (2.6 mL) i vodi (1.1 mL) barbotiran je argon tokom 5 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(46.0 mg, 0.056 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan u mikrotalasnoj pećnici na 80 °C u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak prečišćen pomoću preparativne HPLC pri čemu se dobija čvrsti ostatak koji je rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i tretiran zas. NaHCO3(10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovanr pri čemu se dobija 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC10). LCMS (metoda b) m/z 226.1 [M+H]<+>; tR= 0.63 mins ,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.29 (s, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 4.25 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 2H).

Sinteza 4-hlor-2-(ciklopent-1-en-1-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC11)

[0308]

[0309] Korak 1: Kroz smešu cezijum karbonata (615 mg, 1.89 mmol), ciklopent-1-en-1-ilboronske kiseline (116 mg, 1.04 mmol) i metil 2,4-dihlortiazol-5-karboksilata (200 mg, 0.94 mmol) u THF (2.4 mL) i vodi (2.4 mL) barbotiran je argon tokom 5 min. pre nego što je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(77 mg, 0.094 mmol) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 80 °C u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC. Dobijeni čvrsti proizvod je rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane pri čemu se dobija metil 4-hlor-2-(ciklopent-1-en-1-il)tiazol-5-karboksilat . M/z 244.1 [M+H]<+>; tR= 1.23 mins (LCMS condition b),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.91 -6.82 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H).

[0310] Korak 2: 2M LiOH (aq.) (0.42 mL, 0.84 mmol) je dodat u smešu metil 4-hlor-2-(ciklopent-1-en-1-il)tiazol-5-karboksilata (195 mg, 0.80 mmol) u smeši 1:1:1 MeOH/THF/H2O (8 mL) i smeša je mešana na rt, 20 h. Smeša je zatim koncentrovana i upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

[0311] Korak 3: U mešani rastvor litijum 4-hlor-2-(ciklopent-1-en-1-il)tiazol-5-karboksilata (190 mg, 0.81 mmol) u MeOH (8.064 m) dodat je NaBH4(153 mg, 4.03 mmol) u jednoj porciji na rt i dobijeni rastvor je mešan na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak rastvoren u CH2Cl2(20 mL) i tretiran sa 1N HCl (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane pri čemu se dobija nerzadvojiva smeša 2:1 ciklopentenila i ciklopentil jedinjenja. Ciklopentenil: M/z 230.1 [M+H]<+>; tR= 0.81 mins LCMS (metoda b), ciklopentil: M/z 232.1 [M+H]<+>; tR= 0.83 mins. LCMS (metoda b).

Sinteza 2-(izoksazol-5-il)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC12)

[0313] Korak 1: Izoksazol-5-karbotioamid (0.665 g, 5.19 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-hlor-3-oksobutanoata (1 g, 5.19 mmol) in t-BuOH (10 mL) i smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil 2-(izoksazol-5-il)-4-metiltiazol-5-karboksilat . LCMS (metoda a) m/z 267.3 [M+H]<+>,tR= 1.28 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).

[0314] Korak 2: TFA (3 mL) je dodat u rastvor terc-butil 2-(izoksazol-5-il)-4-metiltiazol-5-karboksilata (300 mg, 1.126 mmol) u CH2Cl2(6 mL) i rastvor je mešan na rt, 16 h. Zatim, reakciona smeša je koncentrovana pri čemu se dobija 2-(izoksazol-5-il)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC12). LCMS (metoda a) m/z 211.2 [M+H]<+>, tR= 0.52 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.78 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC13)

[0316] Korak 1: Smeša sulfaminske kiseline (4.0 g, 41.2 mmol) i NaClO2(4.66 g, 4.66 mmol) u vodi (2 mL) je dodata u rastvor 2,4-dihlortiazol-5-karbaldehida (5 g, 27.5 mmol) u THF (150 mL) i vode (100 mL) i smeša je mešana na rt tokom 16 h. Reakcionom rastvoru je dodata H2O i ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su isprani sa sa 0.5 M NaOH. Vodena faza je zatim zakišeljena dodatkom konc. HCl i rastvor je ekstrahovan sa Et2O, ispran rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom pri čemu se dobija 2,4-dihlortiazol-5-karboksilna kiselina koji je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda b) m/z 196.0 [M+H]<+>, tR= 0.46 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14.20 (s, 1H).

[0317] Korak 2: Pd(PPh3)4(146 mg, 0.126 mmol) je dodat na rt u degasiranu smešu (6-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline (427 mg, 2.65 mmol), 2M Na2CO3(4.4 mL, 8.8 mmol) i 2,4-dihlortiazol-5-karboksilne kiseline (500 mg, 2.52 mmol) in DME (13 mL) i smeša je zagrevana na 80 °C , 5 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je tretirana vodom i isprana sa etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena dodatkom konc. HCl i beli talog je profiltriran na hladno pri čemu se dobija 4-hlor-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC13). LCMS (metoda b) m/z 271.2 [M+H]<+>, tR= 0.71 min.<1>TH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(6-(difluormetoksi)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC14)

[0319] 4-hlor-2-(6-(difluormetoksi)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC14) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 4-hlor-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC13) izuzev što je (6-metoksipiridin-3-il)boronska kiselina zamenjena sa 2-(difluormetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom. LCMS (metoda b) m/z 307.0 [M+H]<+>, tR= 0.77 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

Sinteza 4-hlor-2-ciklopropiltiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC15)

[0320]

[0321] NaOH (13.78 mL, 13.78 mmol) je dodat u rastvor metil 4-hlor-2-ciklopropiltiazol-5-karboksilata (1 g, 4.59 mmol) u MeOH (20 mL) i rastvor je mešan na rt u trajanju od 1 h. MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom i preostali rastvor je ispran sa CH2Cl2Vodena faza je zakišeljena sa 1N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pri čemu se dobija 4-hlor-2-ciklopropiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC15). LCMS (metoda e) m/z 204.0 [M+H]<+>, tR= 0.57 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.62 (s, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H).

Sinteza 4-hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC16)

[0323] 4-Hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC16) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 4-hlor-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC13) izuzev što je (6-metoksipiridin-3-il)boronska kisleina zamenjena sa 1-(difluormetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom. LCMS (metoda b) mlz 279.9 [M+H]<+>, tR= 0.61 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (t, J = 58.8 Hz, 1H).

Sinteza 4-hlor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC17)

[0325] Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(124 mg, 0.151 mmol) je dodat na rt u degasiranu smešu cezijum karbonata (1.48 g, 4.54 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (350 mg, 1.666 mmol) i 2,4-dihlortiazol-5-karboksilne kiseline (300 mg, 1.515 mmol) u THF (7.07 mL) i vode (3.03 mL) i dobijena suspenzija je zatim zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 80 °C u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i sirov proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. HPLC frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija beli čvrsti sotatak koji je rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i razblažen zas. rastvorom NaHCO3(10 mL). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovane organske frakcije su osušene (MgSO4) i potom koncentrovane pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 4-hlor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC17). LCMS (metoda b) m/z 246.1 [M+H]<+>, tR= 0.59 min.

Sinteza 4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC18)

[0326]

[0327] 4-Metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC18) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC7), izuzev što je 6-(trifluormetil)piridin-3-karbotioamid zamenjen sa tetrahidro-2H-piran-4-karbotioamidom. LCMS (metoda b) m/z 228.1 [M+H]<+>, tR= 0.60 min.

Sinteza 4-hlor-2-metiltiazol-5-karboksilnr kiselinr (int-EC19)

[0329] 4-Hlor-2-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC19) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj u koraku 2 za sintezu 4-hlor-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC13) izuzev što je (6-metoksipiridin-3-il)boronska kiselina zamenjena sa 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinanom, Pd(PPh3)4je zamenjen sa Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2i dioksan je upotrebljen kao rastvarač. LCMS (metoda e) m/z 177.9 [M+H]<+>, tR= 0.38 min.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 13.69 (s, 1H), 2.67 (s, 3H).

[0330] U tabeli datoj u daljem tekstu navedeni su intermedijeri karboksilne kiseline tipa EC koji su kupljeni

Sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramida (int-EC38)

[0332] Korak 1: Difenil fosforil azidat (DPPA) (9.0 mL, 40.7 mmol) i Et3N (4.2 mL, 30.0 mmol) su dodati u rastvor 3-(etoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (5.0 g, 27.2 mmol) u terc-butanolu (90 mL) i reakciona smeša je mešana na 95 °C, 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran vodom i etil acetatom. Vodena faza jr ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane dajući tako sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (20-70% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat . LCMS (metoda b) m/z 256.2 [M+H]<+>, tR= 0.78 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[0333] Korak 2: 1 M LiOH in H2O (25 mL, 24.14 mmol) je dodat u suspenziju metil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazoie-3-karboksilata (3.0 g, 11.75 mmol) u THF (45 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 2 h. THF je uparen i ostatak je tretiran vodom i etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena dodatkom konc. HCl i dobijena bela suspenzija je mešana 30 min., zatim profiltrirana hldna i osušena pod visokim vakuumom, pri čemu se dobija 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 242.2 [M+H]<+>, tR= 0.61 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[0334] Korak 3: DPPA (0.95 mL, 4.29 mmol) i Et3N (0.44 mL, 3.15 mmol) je dodat u rastvor 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (690 mg, 2.86 mmol) u benzilalkoholu (9.0 mL) i reakciona smeša je mešan na 95 °C for 3 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je tretirana vodom i etil acetatom i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani dajući tako sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (10-50% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija benzil terc-butil (1-metil-1H-pirazol-3,5-diil)dikarbamat. LCMS (metoda b) m/z 347.3 [M+H]<+>, tR= 0.98 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSC)-d6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

[0335] Korak 4: Benzil terc-butil (1-metil-1H-pirazol-3,5-diil)dikarbamat (480 mg, 1.39 mmol) u MeOH (25 mL) je hidrogenizovan pomoću aparata H cube (pun H2, Pd/C kartridž , 30 °C, 1 h). Rastvor je zatim koncentrovan pri čemu se dobija sirov proizvod koji je tretiran sa 0.5 M HCl i etil acetatom. Vodenoj fazi je povećana baznost dodatkom konc. NaOH i ekstrahovanaa sa etil acetatom. Organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija terc-butil (3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 213.4 [M+H]<+>, tR= 0.55 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

[0336] Korak 5: Piridin (171 µl, 2.12 mmol) i EDC (162 mg, 0.848 mmol) su dodati na rt u rastvor terc-butil (3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)karbamata (90 mg, 0.424 mmol) i izobutierne kiseline(44 µl, 0.466 mmol) u acetonitrilu (4 mL). Nakon mešanja na rt u trajanju od 18 h, reakciona smeša je tretirana vodom i smeša je koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO)4) i koncentrovani pri čemu se dobija terc-butil (3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 283.5 [M+H]<+>, tR= 0.77 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

[0337] Korak 6: 4M HCl u dioksanu (1.24 mL, 4.96 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)karbamata (70 mg, 0.248 mmol) u CH2Cl2(2.5 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i uljani ostatak je rastvoren u CH2Cl2i koncentrovan, rastvoren u Et2O i koncentrovan pri čemu se dobija N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramid (int-EC38). LCMS (metoda b) m/z 183.2 [M+H]<+>, tR= 0.39 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Sinteza 5-amino-4-hlor-N-izopropiltiazol-2-karboksamida (int-EC39)

[0338]

[0339] Korak 1:Difenil fosforil azid (1.75 mL, 7.84 mmol) i Et3N (0.80 mL, 5.75 mmol) su dodati na rt u rastvor 4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC9, 1.30 g, 5.23 mmol) u terc-butanolu (17 mL) i reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja na rt, rastvarač je uparen i reakciona smeša je tretrana vodom i etil acetatom. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom i organske faze su isprane ratvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil (4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 320.2 [M+H]<+>, tR= 1.09 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 3.92 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[0340] Korak 2: 4M HCl u dioksanu (19 mL, 78 mmol) je dodat na rt u rastvor terc-butil (4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-il)karbamata (1,25 g, 3.91 mmol) u CH2Cl2(39 mL) i rastvor je mešan na rt, 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i uljani ostatak je zatim rastvoren u CH2Cl2i koncentrovan, rastvoren u Et2O i koncentrovan pri čemu se dobija 5-amino-4-hlor-N-izopropiltiazol-2-karboksamid (int-EC39). LCMS (metoda b) m/z 220.2 [M+H]<+>, tR= 0.73 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Sinteza 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40)

[0341]

[0342] Korak 1: EDC (574 mg, 3 mmol) je dodat na rt u rastvor 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (videti korak 2 u sintezi int-EC38) (121 mg, 0.5 mmol), 2,2-difluoretanamina (0.042 mL, 0.6 mmol), Et3N (0.090 mL, 0.65 mmol) i HOBT (81 mg, 0.6 mmol) u CH2Cl2(4 mL) i reakciona smeša je mešana na rt, 48 h. Smeša je zatim isprana sa zas. NaHCO3i vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10-50% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil (3-((2,2-difluoretil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 305.3 [M+H]<+>, tR= 0.78 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.91 (tt, J = 56.1, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 5H), 1.50 (s, 9H).

[0343] Korak 2: 4 M HCl u dioksanu (1.3 mL, 5.2 mmol) je dodat na rt u rastvor terc-butil (3-((2,2-difluoretil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)karbamata (79 mg 0.26 mmol) u CH2Cl2(2.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 2 h. Suspenzija je koncentrovana dajući tako 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (int-EC40). LCMS (metoda b) m/z 205.2 [M+H]<+>, tR= 0.39 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 8H).

Sinteza 5-amino-N-izopropil-4-metiltiazol-2-karboksamida (int-EC41)

[0345] 5-amino-N-izopropil-4-metiltiazol-2-karboksamid (int-EC41) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40), izuzev što je 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina zamenjena sa 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-karboksilnom kiselinom i 2,2-difluoretanamin je zamenjen sa propan-2-aminom. LCMS (metoda b) m/z 200.2 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[0346] Napomrna: 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-karboksilna kiselina je dobijena prema sledećoj proceduri:

Korak 1: TFA (5.1 mL, 66.3 mmol) je dodat na rt u rastvor 5-(terc-butil) 2-etil 4-metiltiazol-2,5-dikarboksilata (vidi korak 1 u sintezi int-EC2) (0.9 g, 3.32 mmol) u CH2Cl2(33 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan i uljani ostatak je rastvoren u CH2Cl2, koncentrovan, rastvoren dodatkom Et2O i koncentrovan pod visokim vakuumom pri čemu se dobija 2-(etoksikarbonil)-4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 216.1 [M+H]<+>, tR= 0.55 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.87 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Korak 2: DPPA (1.10 mL, 5.02 mmol) i trietilamin (513 µl, 3.68 mmol) su dodati u rastvor 2-(etoksikarbonil)-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (0.72 g, 3.35 mmol) u tert butanolu (12 mL) i reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja na rt, rastvarač je uklonjen, ostatak je tretiran vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (20-40% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija etil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-karboksilat . LCMS (metoda b) m/z 287.2 [M+H]<+>, tR= 1.00 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Korak 3: 1M LiOH in H2O (10 mL, 10 mmol) je dodat u suspenziju etil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-karboksilata (0.60 g, 2.1 mmol) u THF (20 mL) i smeša je mešana na rt tokom 7 h. THF je uparen i ostatak je tretiran vodom i ispran etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena dodatkom konc. HCl i dobijnea bela suspenzija je mešana 30 min pre nego što je profiltrirana hladna i i osušena pod visokim vakuumom pri čemu se dobija 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metiltiazol-2-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 259.2 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.37 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

Sinteza 5-amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC42)

[0348] 5-Amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (int-EC42) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40), Izuzev što je 2,2-difluoretanamin zamenjen sa propan-2-aminom. LCMS (metoda b) m/z 183.1 [M+H]<+>, tR= 0.46 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Sinteza 5-amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC43)

[0349]

[0350] 5-Amino-N-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (int-EC43) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40), izuzev što je 2,2-difluoretanamin zamenjen sa 2,2,2-trifluoretanaminom. LCMS (metoda b) m/z 223.2 [M+H]<+>, tR= 0.48 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 5H), 3.59 (s, 3H).

Sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-fluorbenzamida (int-EC44)

[0352] N-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-fluorbenzamid (int-EC44) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramida (int-EC38), izuzev što je izobuterna kiselina (korak 5) zamenjean sa 2-fluorbenzoevom kiselinom. LCMS (metoda b) m/z 235.2 [M+H]<+>, tR= 0.54 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).

Sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,2,3,3,3-pentafluorpropanamida (int-EC45)

[0353]

[0354] Korak 1: Rastvor 1-metil-3,5-dinitro-1H-pirazola (1.0 g, 5.81 mmol) u MeOH (110 mL) je hidrogenizovan u aparatu H cube (10% Pd/C, pun H2uslovi, 30 °C). Rastvor je potom koncentrovan pri čemu se dobija 1-metil-1H-pirazol-3,5-diamine koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda b) m/z 113.1 [M+H]<+>, tR= 0.68 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.86 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.25 (s, 3H).

[0355] Korak 2: EDC (512 mg, 2.68 mmol) je dodat na rt u rastvor 1-metil-1H-pirazol-3,5-diamina (150 mg, 1.338 mmol), 2,2,3,3,3-pentafluorpropanske kiseline (139 µL, 1.34 mmol) i piridina (539 µL, 6.69 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i smeša je mešana na rt, 18 h. Reakcioni rastvorj ezatim treniran vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (40-80% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,2,3,3,3-pentafluorpropanamid (int-EC45). LCMS (metoda b) m/z 259.1 [M+H]<+>, tR= 0.64 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).

Sinteza 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46)

[0356]

[0357] Korak 1: Smeša 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilne kiseline (1.0 g, 6.53 mmol) u 1.25 M HCl u MeOH (15 mL, 18.75 mmol) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C, 40 min. Nakon hlađenja na rt, rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u MeOH i rastvarač uklonjen. Nakon što je ovaj proces ponovljen tri puta, dobijen je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat. LCMS (metoda b) m/z 168.1 [M+H]<+>, tR= 0.84 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 2H).

[0358] Korak 2: Acetonitril (0.687 mL, 13.16) je dodat na -78 °C u 1.6 M rastvor of n-BuLi u heksanu (8.23 mL, 13.16 mmol) u THF (25 mL). Nakon mešanja reakcione smeše na -78 °C tokom 20 min., u kapima je dodat rastvor of metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilata (1.1 g, 6.58 mmol) u THF (25 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je zatim mešan na -78 °C u trajanju od 2 h pre nego što je dodat 2N vod. Rastvor HCl na -78 °C. Potomje tretirana sa etil acetatom i 2N HCl i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovani pri čemu se dobija 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-3-oksopropannitril. LCMS (metoda b) m/z 175.1 [M-H]-, tR= 0.73 min.

[0359] Korak 3: Rastvor 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-3-oksopropan-nitrila (1.2 g, 6.81 mmol) i metil hidrazina (1.0 mL, 19.10 mmol) u EtOH (60 mL) je mešan na refluksu tokom 16 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u EtOH. Zatim je uparena do suva. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-100% etil acetat koji sadrži 2% (3.5 M NH3u Metanolu) u cikloheksanu) pri čemu se dobija 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amin (int-EC46). LCMS (metoda b) m/z 205.1 [M+H]<+>, tR= 0.65 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.32 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H).

Sinteza 1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC47)

[0361] 1-Metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC47) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koraku 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46) izuzev što je 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat (korak 2) zamenjen sa metil 6-(trifluormetil)nikotinatom. LCMS (metoda b) m/z 243.1 [M+H]<+>, tR= 0.75 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).

[0362] Napominjemo da je metil 6-(trifluormetil)nikotinat dobijen prema sledećoj proceduri: 2M rastvor trimetilsilildiazometana u heksanu (32.7 mL, 65.4 mmol) je dodat na 0°C u rastvor 6-(trifluormetil)nikotinske kiseline (5.0 g, 26.2 mmol) u MeOH (200 mL). Nakon mešanja reakcione smeše na 0°C u trajanju od 1 h, reakciona smeša je koncentrovana, tretirana vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3, osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija metil 6-(trifluormetil)nikotinat. LCMS (metoda b) m/z 206.0 [M+H]<+>, tR= 0.93 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amina (int-EC48)

[0364] Korak 1: Smeša 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (578 mg, 2.78 mmol), Pd(PPh3)4(146, mg, 0.126 mmol), 2M Na2CO3, (4.4 mL, 8.8 mmol) i 2,4-dihlortiazol-5-karboksilne kiseline (int-EC13, korak 1, 500 mg, 2.52 mmol) u DME (13 mL) je zagrevana na 80 °C , 5 h. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je tretirana vodom i isprana sa etil acetatom. Vodena faza je zakišeljena dodatkom konc. HCl i beli talog je profiltriran hladan pri čemu se dobija 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 243.9 [M+H]<+>, tR= 0.52 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

[0365] Korak 2: DPPA (515 µL, 2.34 mmol) i trietilamin (261 µL, 1.87 mmol) na rt su dodati u rastvor 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-karboksilne kiseline (380 mg, 1.56 mmol) u terc-butanolu (12 mL) i reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja na rt, rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10-30% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil (4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 315.2 [M+H]<+>, tR= 1.01 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 3.90 (s, 3H) 1.49 (s, 9H).

[0366] Korak 3: 4M HCl u dioksanu (7.6 mL, 30.5 mmol) je dodat na rt u rastvor terc-butil (4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)karbamata (400 mg, 1.27 mmol) u CH2Cl2(25 mL). Reakciona smeša je mešan na rt tokom 18 h pre nego što je ohlađen na 0 °C. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran sa Et2O i osušen u visokom vakuumu pri čemu se dobija 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amin (int-EC48). LCMS (metoda b) m/z 215.2 [M+H]<+>, tR= 0.61 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.75 (d, J = 2.20 Hz, 1H) 6.55 (d, J = 2.20 Hz, 1H) 6.37 (s, 3H) 3.85 (s, 3H).

Sinteza 1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC49)

[0368] 1-Metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC49) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koraku 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46) osim u koraku 2 gde 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat je zamenjen sa metil 5-metilnikotinatom. LCMS (metoda b) m/z 189.1 [M+H]<+>, tR= 0.38 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-difluorbenzamida (int-EC50)

[0370] N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-difluorbenzamid (int-EC50) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramida (int-EC38), izuzev što je izobuterna kiselina (korak 5) zamenjena sa 2,3-difluorbenzoevom kiselinom. LCMS (metoda b) m/z 253.1 [M+H]<+>, tR= 0.58 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).

Sinteza (S)-5-amino-N-(1-fluorpropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC51)

[0372] (S)-5-amino-N-(1-fluorpropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (int-EC51) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40), izuzev što je 2,2-difluoretanamin zamenjen sa (S)-1-fluorpropan-2-aminom (korak 3). LCMS (metoda b) m/z 201.2 [M+H]<+>, tR= 0.42 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) je ppm 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.16 (s, 3H), 4.53 - 4.10 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

Sinteza 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-amina (int-EC52)

[0373]

[0374] Korak 1: Rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.237 mL, 9.63 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat u kapima na 0 °C U smešu 4-metil-1,3-tiazol-5 amina (1.0 g, 8.76 mmol) i trietilamina (3.66 mL, 26.3 mmol) u metanolu (50 mL) i reakciona smeša je mešan na rt, 16 h. Nakon što je rastvarač uklonjen, ostatak je rastvoren u CH2Cl2i rastvor je ispran sa vodom i zas. NaHCO3, osušen (MgSO4) i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (5-30% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil (4-metiltiazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 215.1 [M+H]<+>, tR= 0.81 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

[0375] Korak 2: NBS (0.640 g, 3.59 mmol) je dodat na rt u rastvor terc-butil (4-metiltiazol-5-il)karbamata (0.70 g, 3.27 mmol) u CH2Cl2(35 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je then koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (5-20% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil (2-bromo-4-metiltiazol-5il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 293.0 [M+H]<+>, tR= 1.08 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

[0376] Korak 3: PdCl2dppf (52.4 mg, 0.072 mmol) je dodat na rt u degasiranu smešu terc-butil (2-bromo-4-metiltiazol-5-il)karbamata (70 mg, 0.239 mmol), (5-fluorpiridin-3-il)boronske kiseline (33.6 mg, 0.239 mmol) i cezijum karbonata (389 mg, 1.194 mmol) u DMF (2.5 mL) i smeša je zatim zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C, 30 min. Nakon hlađenja na rt, reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata i prfiltrirana kroz sloje Celite. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 µm, 30*100 mm, Eluent A: H2O 7.3 mM NH4OH, B: CH3CN 7.3 mM NH4OH, Gradijent: 20 to 99% B in 12.5 min hold 2.5 min, Protok 45 mL/min) pri čemu se dobija terc-butil (2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)karbamat. LCMS (metoda b) m/z 310.1 [M+H]<+>, tR= 1.07 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 - 8.92 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).

[0377] Korak 4: terc-Butil (2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)karbamat (20 mg, 0.065 mmol) je tretiran sa 4M HCl u dioksanu (3 mL, 12 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 16 h. Smeša je zatim koncentrovana pri čemu se dobija 2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-amin (int-EC52). LCMS (metoda b) m/z 210.0 [M+H]<+>, tR = 0.67 min.

Sinteza 1-metil-3-(5-metilizoksazol-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC53)

[0379] 1-Metil-3-(5-metilizoksazol-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC53) ) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koraku 3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina e (int-EC46), izuzev što je 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-3-oksopropannitril zamenjen sa 3-(5-metilizoksazol-3-il)-3-oksopropan-nitrilom. LCMS (metoda b) m/z 179.0 [M+H]<+>, tR= 0.52 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.38 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

Sinteza 3-(5-etilizoksazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC54)

[0381] 3-(5-Etilizoksazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amin (int-EC54) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koracima 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat (korak 2) zamenjen sa etil 5-etilizoksazol-3-karboksilatom . LCMS (metoda b) m/z 193.1 [M+H]<+>, tR= 0.64 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.76 (qd, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 16H).

Sinteza 1-etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC55)

[0383] 1-Etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC55) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koracima 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat (korak 2) zamenjen sa metil 6-(trifluormetil)nikotinatom i metil hidrazin (korak 3) je zamenjen sa etil hidrazinom. LCMS (metoda b) m/z 257.1 [M+H]<+>, tR= 0.83 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.9, 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

[0384] Napominjemo da je metil 6-(trifluormetil)nikotinat dobijen prema proceduri opisanoj za sintezu 1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC47).

Sinteza 1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC56)

[0386] 1-Etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC56) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koracima 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat (korak 2) zamenjen sa 3-(furan-2-il)-3-oksopropan-nitrilom i metil hidrazin (korak 3) je zamenjen sa etil hidrazinom. LCMS (metoda b) m/z 178.1 [M+H]<+>, tR= 0.59 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (s, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Sinteza 3-(3-etilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC57)

[0388] 3-(3-Etilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amin (int-EC57) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilna kiselina (korak 1) zamenjena sa 3-etilizoksazol-5-karboksilnoma kiselinom. LCMS (metoda b) m/z 193.1 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.50 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Sinteza 3-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC58)

[0390] 3-(5-Fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amin (int-EC58) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je t 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilna kiselina (korak 1) zamenjena sa 5-fluorpikolinskom kiselinom. LCMS (metoda b) m/z 193.1 [M+H]<+>, tR= 0.54 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).

Sinteza 3-hlor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (int-EC59)

[0391]

[0392] Korak 1: Koncentrovana HCl (14.5 mL) je dodata na rt u smešu 4-nitro-1H-pirazola (2.0 g, 17.7 mmol) u EtOH (24 mL) i dok je mešana kroz smešu je barbotiran argon u trajanju od 10 min. Zatim je dodat Pd na aluminijum oksidu (113 mg), a nakon toga je pažljivo dodat trietilsilan (11.3 mL, 70.7 mmol). Smeša je zatim mešana na rt tokom 16 h. Smeša je potom profiltrirana kroz sloj Celite-a i bifazna smeša je razdvojena. Niža faza je koncentrovana tako što je acetonitril dodat u smešu nekoliko puta sve dok nije dobijen čvrsti ostatak. Zatim, čvrsti ostatak je suspendovan u acetonitrilu i profiltriran. Nakon ispiranja sa acetonitrilom i sušenja u visokom vakuuku, dobijen je 3-hlor-1H-pirazol-4-amin kao HCl so.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).

[0393] Korak 2: Boc2O (3.74 g, 17.1 mmol) je dodat na rt U smešu 3-hlor-1H-pirazol-4-amina (2.4 g, 15.6 mmol) i NaHCO3(2.88g, 34.3 mmol) u THF (28 mL)/H2O (2.8 mL) i smeša je mešana na rt, 16 h. Smeša je zatim tretirana vodom i etil acetatom i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobijaulje. Nakon tretmana sa cikloheksanom i kratkotrajnim zagrevanjem, dobijnea je suspenzija koja je profiltrirana, isprana sa cikloheksanom i osušena pri čemu se dobija terc-butil (3-hlor-1H-pirazol-4-il)karbamat LCMS (metoda b): m/z 218.2 [M+H]<+>, tR= 0.75 min.1H NMR (400 MHz, CDCl) δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)

[0394] Korak 3: terc-Butil (3-hlor-1H-pirazol-4-il)karbamat (408 mg, 1.5 mmol), 5-jod-2-(trifluormetil)piridin (491 mg, 1.8 mmol), K3PO4(637 mg, 3 mmol) i CuCl (30 mg, 0.3 mmol) u suvom acetonitrilu (6 mL) je tretiran sa N,N'-dimetiletilendiaminom (331 mg, 3.75 mmol) i smeša je zagrevana na 75 °C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja na rt, smeša je je profiltrirana kroz sloj Celite-a i isprana sa acetonitrilp,. Filtrat je potom koncentrovan, ponovo rastvoren u acetonitril (10 mL) i tretiran sa vodom (20 mL) to kako bi se dobio čvrsti ostatak koji je profiltriran i ispran vodom. Čvrsti ostatak je zatim rastvoren u etil acetatu i ispran sa rastvorom soli, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija terc-butil (3-hlor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)karbamat LCMS (metoda b) m/z 363.1 [M+H]<+>, tR= 1.23 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).

[0395] Korak 4: terc-Butil (3-hlor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)karbamat (330 mg, 0.91 mmol) u CH2Cl2(0.91 mL) je tretiran sa TFA (0.91 mL, 11.8 mmol) i smeša je mešana na rt tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa CH2Cl2i tretirana sa zas. NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija 3-hlor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amin (int-EC59). LCMS (metoda b) m/z 263.1 [M+H]<+>, tR= 0.90 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H).

Sinteza N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)pivalamida (int-EC60)

[0397] N-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)pivalamid (int-EC60) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezuN-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramida (int-EC38), osim što je izobuterna kiselina (korak 5) zamenjena sa pivalnskom kiselinom. LCMS (metoda b) m/z 197.2 [M+H]<+>, tR= 0.48 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).

Sinteza 1-metil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC61)

[0398]

[0399] 1-Metil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC61) je dobijen prema petodi anaalognoj onoj opisanoj u koracima 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5karboksilat (korak 2) zamenjen sa metil 3-metilizoksazol-5-karboksilatom . LCMS (metoda b) m/z 179.1 [M+H]<+>, tR= 0.51 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.46 (s, 1H); 5.69 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). (NH2nije uočen).

Sinteza 5-amino-N-izopropiltiazol-2-karboksamida (int-EC62)

[0401] 5-amino-N-izopropiltiazol-2-karboksamid (int-EC62) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40), s tom razlikom što je 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina zamenjena sa 5-((terc-butoksikarbonil)amino)tiazol-2-karboksilnom kiselinom i 2,2-difluoretanamin zamenjen sa propan-2-aminom. LCMS (metoda b) m/z 186.1 [M+H]<+>, tR= 0.54 min.

Sinteza 3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (int-EC63)

[0402]

[0403] Korak 1: U rastvor 3-metil-4-nitro-1H-pirazola (1.0 g, 7.87 mmol) in DMF (100 mL) dodati su (6-(trifluormetil)piridin-3-il)boronska kiselina (2.253 g, 11.80 mmol), Cu(OAc)2(0.471 g, 2.36 mmol) i piridin (0.255 mL, 3.15 mmol) i rastvor je mešan u atmosferi kiseonika na 100 °C tokom 24 h. Nakon hlađenja na rt, t DMF je uparen i ostatak je razblažen sa etil acetatom i smeša ekstrahovana sa H2O. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni i upareni do suva dajući tako sirov proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (0-60% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija 5-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluormetil)piridin. LCMS (metoda b) m/z 273.0 [M+H]<+>, tR= 1.08 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (s, 1H), 9.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).

[0404] Korak 2: Rastvor 5-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluormetil)piridin (1.12 g, 4.11 mmol) u etanolu (100 mL) je hidrogenizovan u aparatu H cube (10% Pd/C, 1 atm, 30 °C). Rastvor je potom koncentrovan i sirov proizvod je rastvoren u CH2Cl2i ispran sa 2N HCl. Vodenom sloju je povećana baznost dodatkom 2N NaOH i ekstrahovan je 3-puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pri čemu se dobija 3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amin (int-EC63). LCMS (metoda b) m/z 243.1 [M+H]<+>, tR= 0.76 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).

Sinteza 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC64)

[0406] 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC64) ) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj u koraku 3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-3-oksopropan-nitril zamenjen sa 3-okso-3-(piridin-2-il)propan-nitrilom. LCMS (metoda b) m/z 175.1 [M+H]<+>, tR= 0.36 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.59 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amina (int-EC65)

[0408] 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC64) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amina (int-EC48), izuzev što je 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (korak 2) zamenjen sa 1-(oksetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom.

LCMS (metoda b) m/z 257.0 [M+H]<+>, tR= 0.56 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 4H).

Sinteza 1-ciklopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC66)

[0410] 1-Ciklopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-amine (int-EC66) ) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj u koraku 3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), s tom razlikom što je 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-3-oksopropan-nitril zamenjen sa 3-(furan-2-il)-3-oksopropan-nitrilom i metil hidrazin zamenjen sa ciklopropilhidrazinom. LCMS (metoda b) m/z 190.1 [M+H]<+>, tR= 0.64 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 4H).

Sinteza 3-(6-metoksipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC67)

[0411]

[0412] 3-(6-Metoksipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amin (int-EC67) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za korake 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), izuzev što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat zamenjen sa metil 6-metoksinikotinatom. LCMS (metoda b) m/z 205.1 [M+H]<+>, tR= 0.57 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).

Sinteza 1-metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC68)

[0414] 1-Metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC68) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za korake 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amine (int-EC46), izuzev što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat zamenjen sa metil 5-(trifluormetil)nikotinatom. LCMS (metoda b) m/z 243.1 [M+H]<+>, tR= 0.74 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amina (int-EC69)

[0416] 4-Hlor-2-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amin (int-EC69) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amina (int-EC48), izuzev što je 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (korak 2) zamenjen sa 1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom. LCMS (metoda b) m/z 259.0 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.11 (s, 3H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H).

Sinteza 1-etil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC70)

[0418] 1-Etil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC70) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za korake 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), izuzev što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat (korak 2) zamenjen sa metil 3-metilizoksazol-5-karboksilatom i metil hidrazin (korak 3) zamenjen sa etil hidrazinom. LCMS (metoda b) m/z 193.1 [M+H]<+>, tR= 0.58 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.44 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Sinteza 5-amino-N-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC71)

[0420] 5-Amino-N-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (int-EC71) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-N-(2,2-difluoretil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (int-EC40), izuzev što je 2,2-difluoretanamin zamenjen sa ciklopropilaminom. LCMS (metoda b) m/z 181.2 [M+H]<+>, tR= 0.38 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 0.69 - 0.45 (m, 4H). (NH3<+>not observed).

Sinteza 4-hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amina (int-EC72)

[0422] 4-Hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-amin (int-EC72) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-amina (int-EC48), izuzev što je 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (korak 2) zamenjen sa 1-(difluormetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom. LCMS (metoda b) m/z 251.1 [M+H]<+>, tR= 0.73 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (t, J = 58.9 Hz, 1H). (NH3<+>hidden u vodi peak).

Sinteza 1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (int-EC73)

[0424] 1-Metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amin (int-EC73) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za korake 2-3 za sintezu 3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (int-EC46), izuzev što je metil 3-ciklopropilizoksazol-5-karboksilat zamenjen sa metil 6-metilnikotinatom. LCMS (metoda b) m/z 189.1 [M+H]<+>, tR= 0.35 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).

Sinteza metil 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (int-EC74)

[0425]

[0426] Metil 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat (int-EC74) je dobijena prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-4-hlor-N-izopropiltiazol-2-karboksamida (int-EC39), izuzev što je 4-hlor-2-(izopropilkarbanioil)tiazol-5-karboksilna kiselina zamenjena sa 3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom. LCMS (metoda b) m/z 156.2 [M+H]<+>, tR= 0.36 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.89 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).

Sinteza 4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-amina (int-EC75)

[0428] 4-Hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-amin (int-EC75) je dobijen prema metodi analognoj onoj opisanoj za sintezu 5-amino-4-hlor-N-izopropiltiazol-2-karboksamida (int-EC39), izuzev što je 4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC9) zamenjena sa 4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksilnom kiselinom (int-EC6). LCMS (metoda b) m/z 280.0 [M+H]<+>, tR= 1.00 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H).

[0429] U tabeli u dlajem tekstu dati su intermedijeri amina tipa EC koji su kupljeni.

K

In

Sinteza jedinjenja datih kao primeri

[0430] Primer 1: N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid (1)

[0431] Korak 1: U rastvor (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-ona (int-A1) (5.0 g, 11.12 mmol) u CH3CN (50 mL), dodati su (R)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-metilpropanska kiselina (int-L9) (2.26 g, 11.12 mmol), DIPEA (5.83 mL, 33.4 mmol) i TOTU (3.65 g, 11.12 mmol) i reakciona smeša je mešan na rt, 16 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i sirov proizvod je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 1N HCl i zas. NaHCO3, osušen (MgSO4) i koncentrovan pri čemu se dobija ulje koje je tretirano sa hladnim Et2O pri čemu kristališe proizvod. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumu pri čemu se dobija terc-butil ((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)karbamat. LCMS (metoda a) m/z 403.1 [M+H]<+>, tR= 0.92 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

[0432] Korak 2: terc-Butil ((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)karbamat (4.92 g, 11.0 mmol) je rastvoren u 4N HCl (50 mL) i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim je dodat CH3CN/Et2O. Dobijeni talo je profiltriran, ispran sa hladnim Et2O i osušen u vakuumu, pri čemu se dobija (R)-3-amino-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid. LCMS (metoda a) m/z 303 [M+H]<+>, tR= 0.41 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.11 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[0433] Korak 3: 4-Metil-2-(metilkarbamoil)tiazol-5-karboksilna kiselina (int-EC4) (10 mg, 0.04 mmol) i EDC (14.71 mg, 0.077 mmol) su dodati u rastvor (R)-3-amino-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamida (13 mg, 0.038 mmol) u piridinu (2 mL) i smeša je mešana na rt, 16 h. Etil acetat je dodat u reakcionu smešu i organska faza je isprana sa zas. NaHCO3, osušena (MgSO4) i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Waters SunFire Prep C18 OBD 5 µm, 30*100 mm, Protok: 40 mL/min, CH3CN: 5 min do 5%, 25 min do

[0434] 60%) pri čemu se dobija N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazopin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid (1). LCMS (metoda b) m/z 485.2 [M+H]<+>, tR= 0.73 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.84 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[0435] Alternativno, nastali proizvod je psrašen u MTBE (ili acetonitrilu) i suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je zatim osušen u vakuumu pri ćemu se dobija jedinjenje iz primera 1 u kristalnom obliku.

Primer: N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-4-metilizoksazol-5-karboksamid (2)

[0436]

[0437] Korak 1. U smešu (S)-10-Amino-2,3-dihidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-5,11(1H,10H)-diona (550 mg, 2.1 mmol) u CH3CN (10 mL) je dodata 2-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)-3,3,3-trifluorpropanska kiselina (int-L1) (528 mg, 2.1 mmol), TOTU (674 mg, 2.1 mmol) i DIPEA (1.1 mL, 6.2 mol) i smeša je mešana na rt, 3 d. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u etil acetatu i isprana sa 1N HCl i sa zas. rastvorom NaHCO3, osušena (MgSO4) i koncentrovana pri čemu se dobija smeša stereoizomera. Sirov ostata je prečišćen fleš hromatografijom (0-30% etil acetat u cikloheksanu) pri čemu se dobija željeni izomer terc-butil ((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)karbamat. LCMS (uslov a) m/z 471.2 [M+H]<+>, tR= 0.99 min.;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0438] Korak 2. Smeša terc-butil ((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)karbamata (360 mg, 0.8 mmol) u 4M HCl u dioksanu (10 mL, 40 mmol) je mešan na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i tretirana sa CH3CN i Et2O. Talog je profiltriran, ispran sa jladnim Et2O i osušen u vakuumu pri čemu se dobija (R)-2-(aminometil)-N-((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3,3,3-trifluorpropanamid kao HCl so koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. LCMS (uslov a) m/z 371.2 [M+H]<+>, tR= 0.35 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.73 -3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 2H).

[0439] Korak 3. 4-Metilizoksazol-5-karboksilna kiselina (int-EC29) (80 mg, 0.20 mmol) i EDC (75 mg, 0.39 mmol) na rt, su dodati u smešu (R)-2-(aminometil)-N-((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3,3,3-trifluorpropanamida (50 mg, 0.39 mmol) u piridinu (2 mL) i smeša je mešana na rt, 16 h. Reakciona smeša je zatim tretirana sa etil acetatom i isprana sa zas. rastvorom NH4Cl, osušena (MgSO4) i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući tako N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-4-metilizoksazol-5-karboksamid (2). HPLC (uslov a) m/z 480.2 [M+H]<+>, tR= 0.78 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H).

[0440] Tabela 1 prikazuje dodatne primere jedinjenja (Primeri 3-61) koja su pripremljena korišćenjem metoda analognih onima opisanim u Primeru 1 ili Primeru 2. Navedeni su odgovarajući intermedijeri koji se koriste u svakom koraku, zajedno sa uslovima kuplovanja u koraku 3.

imr r.

- -

m

rir.

,--(L 9. .

SO ,

= - 7 (tH 3.(m 7(L 5.

6 , 1 - 2 SO

= - 7.

(t, 4 5in M.15

in M J 1.1.7 m D ,J

22 88.1 2.1

), m D (t,.26

.9), 6), 3 (d 7.6. ),

H (m.59

- 3

93z,z, H H),

21 , 1H 7

1 3 2H H), 6

), 0.17),

M 9.H 24

1Hz, 4. ),

H - H 3.

(m 0.90

M 8.48

H Hz, 1 = , 1

), H (s, 7 = 0),z, 1

4 3<R>00),z,z

H H 8.9 0 , 4

.2<R>Hz, 1

H H 8.

4.2<+>,t (4 1H

=.3 (m

, 1H

] - 2

Rz, 7.5

),<+>,t (40

7.6 = J), 4

60

(m ] Rz, 1

H M H 5.6

= ,J

5 41 H 8.8

1 N 2 =

J (d H 3.

1

,J - 2.+H M = = H N.6 J (d,[M 6.

d 4 1 (t,

(z, 7

H.7 - 3.2

),[M 4 ,J

(d,

.7z, ka ,H = 6 6.79

.2 H 1H = (d H a)J), , 3).

iti

7.0

H), 3

3.30

589 (t,.84

(sa),), 6 9 nal

/z ov 2), 1 , 4.2

), 8

z, , 2H), 561.2

v (t, J.31

7.04

H 3.

62 , 1H 8

),/z lo 19),

z, 1 4, Asl.2

1H 2H H 5.9

s 2H 2.ms .1H 2H H 56.

im

r.r

mri .r

mrir.

mrir. 0

mrir. 1 , ,( z ., -SO (m H),

30 (m(SO 5.

4.

= - 7

(t(min 2H

M 4 , 3.(d,

J

m D.8 8.6 2H , J

in M) ), 0 27 , 0.36

z, - 8 (m

1 = (s,

2.8 2.m 1H.2), 2

.90

z, D (t,

7.22 85 H.1 2H

), - 88 H 0

0.24 6

J , H.28 , 3 M 91 1

8.- 7 (t,

4.

(m 0. ),),z, - 3 H M 8.4 H 1 H 1 = 88), 5 , 1H

2.4 8 (s=), 00),

23z, 8. ), 3 (4 1H 7.6.

1H.4

(m),<R>z,

(400

2 1H H H = H.56<+>,t<R>

, 3H).<+>,t

] Rz ),), - 3

] Rz, J , 4), 2z,

7.7

M H H

H H 58.1

(s, M H 9.0

N , 1 1H

z, 9 3.- 3 , 1H

H

8.

), N (d, (m H 0 = =

3 41 , 1[M1H 9.0

2.= (m H = (m

2.60

[M1H 6.,J ,J

.7 (m), = (d (d 6 - 3 ka.2 b), 3

7.7 J , 2H 3.2 a ,J.7),),.2 b J 8

a 03), 0 12liti (t,

8.2

7. .6 539

od (d - 8 ,

= (d (m 3H - 2.00

H

od - 3.na/zet 6 t 9), 1

.1 1

.8 ,J 9 1 , 1H

.8), 9 d.7.6 mz, 7 525.1/zeH Hz,), 3 H.1

- ,

3,dr zo

H-b

)- hi

)tiail-3

-1 10ar(Rra n-dikja 5-( tet

o[ pil

prop

dro

5-hipien 1-,1 ol ro

az)p klo

ra

et aze 2,nj il-N

et

,10

pir oil

-Ci

]diol-jedi

3

2 d]

[ am -2 1-tim, ,2tiaz

-Dzo R) ,1 [1

o- (10 a] etil aziv

2,4arb

ks en 5-( 3, -il)k

2,1,2

4-m

mrir. 3 4

rE ipat-Aint-on

3: 1:in kci

rak kra

- -

m

rir. 6

-

m

rir. 7

mrir. 8

- -

m

ri .r9

-

m

rir. 0

mrir. 1

-

m

rir. 2

mrir. 3

mrir. 4

mrir. 6

-

m

rir. 7

mrir. 8

mrir. 9

mrir. 0

mrir. 1

mrir. 2

mrir. 3

ion 3: , 1: kck l<2>

ra C2 kra

m

rir. 4

mrir. 6

- -

m

ri .r8

rimr. 9

, , , , H( z,

1H 3.(m

- 2H SO H (m (m 28.

(mz, 11 , 1

, niM , 1H

8 4

.7 ,3H J.70 2

H.

.4 (m - 3 (m

(m m D (s7.5 =

z, ,

3 = - 7.2

- 7 8 8.9

), 3

.28

2 H (d - 3

3 =.21

3 2 1.17

- 1.4 M 9.3

(d,J

.83

.38

.32

3.8 - 2.0 ,J , 3H

), 9 - =),

), 7 4),. ), 25 (d (m H<R>(400

1H 62), 7

t H

5 , 1 2.3 H

6), 63

1.<+>,

] Rz,

), 8 1H).z, , 1 , 1), 2.

6.7

3.4 (m , 3H H M H

1H Hz

), - 42 , 1H)

, Hz, 1H

N H (m 8.2 9 , 1H H 3.(m 1Hz [Mz,

8.3 5.1.58

-<1>H = H 8.1

7.2 = = - 3 (m , H

kaz, 3 87

(m 4

7. .1a), 9 J =

5.J J 4.56liti H),.29.

3 - 2 3 d,J

661 ( (t,

(d,

4.1 - 3 oda

= (d,

na 7.6

, 2H), 8 =

2.0

/zet 8),

69 = s H.9 t,J.5 9

t,J.10 2.4.9 H.

m

rir. 0

mri .r1 2

- -

m

rir. 3

mrir. 4

mrir. 8 , = SO 5. (,z,

Hz,

J),in = (m (m

M J (t, J

(d,J

- 4.

1H H H

9 SO

in M , 2 1 , 3.29 H

m D 0 3 15

.0

z, (t,.45z, 7.6 (d

.0 m 4 4), , 1.1

6 - 3.

- 2 , D H = (m 11.

1 H), 8 7z

H H 35 =

J (m 0.8), 6

M.2), 7

H H.2

3 2.20

0.8 3.6 2 M 8.3

, 0 , 2),), = (d,J

- 7.,), =), 8

Hz, 1

, 2H

H = 0(m 2.9 00 0 J 1 0 (d

4 3 1H -

im

r.r9

mri .r0 1

mrir. 2

mrir. 3

mrir. 4

imr.r5

mrir. 6 7( z,., , SO ( 1.8. .,

, = - 3 - 3.

(m H(SO 5 (mz,

H (s,

),in M.82

.5 J 1 5.4in M =

J , 1H 86 23.6.21

2H

im

r r. 8

5. .,,

z,

H(SO

- =

in M =),

- 7 23

.H (m

4 3),

, 1 H 2Hin mt, J 9),.7 3

(m ,z, 3

42 m 2.(d,J

z, D ( 10 - 3.

7.5

=.85 (m H H 79), 1H 6), 04

1.04

M H.43

Hz,

- 2 7.4

0.8 1.8.

1 J 3.14

m

rir. 9 0

mrir. 1

kati nali A

ietrmra pa oni kciea R

njaje jedin iv azN

a ktur

Stru

er

mrir.

Primer 62: (R)-N<4>-(3-Izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzor[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid (62)

[0442] Korak 1: EDC (19.17 g, 100 mmol) je dodat u rastvor (R)-4-(terc-butoksi)-2-metil-4-oksobuterbe kisleined (int-L6) (9.41 g, 50.0 mmol) i (S)-10-amino-2,3,5,10-tetrahidro-1H,11H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-11-ona (int-A1) (22.48 g, 50.0 mmol) u piridinu (300 mL) i reakciona smeša je mešana na rt, r 18 h. Rastvarač je uklonjen, ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa hladnim 1M HCl. Vodeni sloj je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Dobijeno ulje je kristalisano sa Et2O pri čemu se dobija terc-butil (R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoat. LCMS (metoda b) m/z 388 [M+H]<+>, tR= 0.99 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ pprn 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 163, 5.3 Hz, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[0443] Korak 2: TFA (83 mL) je dodat u rastvor terc-butil (R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanoata (16.67 g, 43 mmol) u CH2Cl2(215 mL) i smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, organski sloj je ispran sa vodom i kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom pri čemu se dobija (R)3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10.11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)buterna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 332.2 [M+H]<+>, tR= 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 16.8, 5.3 Hz, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[0444] Korak 3: EDC (156 mg, 0.815 mmol) je dodat u rastvor (R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3, 10, 11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)buterne kisleine (90 mg, 0.27 mmol), N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)izobutiramida (int-EC38) (60 mg, 0.27 mmol) u piridinu (2.5 mL) i smeša je mešana rt, 16 h. Reakcionom rastvoru je dodata voda i ekstrahovano sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen SFC (Kolona: Reprospher PEl 100A, 250 × 30 mm, 5 µm; 36 °C; Eluent A: CO2, Eluent B: 15-20% MeOH in 9.8 min; Protok: 100 mL/min; Pritisak: 130 bar) pri čemu se dobija (R)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid (62). LCMS (metoda b) m/z 496.3 [M+H]<+>, tR= 0.71 min.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 2.62 -2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

[0445] Tabela 2 prikazuje dodatne primere jedinjenja (Primeri 63-105) koja su pripremljena korišćenjem metode analogne onoj opisanoj u Primeru 62. Navedeni su odgovarajući intermedijeri koji se koriste u svakom koraku, zajedno sa uslovima kuplovanja u koraku 3.

3- l-)-((S

4-(eti

1- ,2-

1- - 0-

nja

til-N

1-m H o[1

l)-N

-i 0,1

,5

nje n-1

,1

l-5 3 H zol

iobu

ido-, iraepid

-1

jedi

ikl

amroiaz

d]p nam vtir azo -2

rid

2-C kso d i uih[2]

,kcizo

2

al

be

Ta

n

cio 1: 1:

k ,pir

akeak

ora orak C

D orR K K E K

S 9 8), 1), 1z,),). S - 4), M )δ

6.4 1 H

C -d 7.1 6.7 H

z,), 3, 3.2 H H M )δ 3 8 6 0 Hz, H 5.3

), 1H

,, 3 C -d 8.3 7.

(L),),z z, 1 5 = SO 8.7

1H 1H H (s

, (m H(L

SO),),

H 7. in M 1H

8 M 1H 1H = , J

(t in

m D (s,z,

7.5.67,2H

5.3.2 0

7.

8 H (s, 3 1 m Dz,z,

7.3 J 6z, =), (m

H H = (d,

4.30 H.8 2 H 3 = - 2 = 5z,

H 3), 0.9 7.9 J

M), 8

= (t, 6.9

, 2.2

.40 ,J

(d 0.8

M 8.8 0.7

(t, J.0 H = d,J

00), (s- 3

1H ,J

d 1H 23.30 (d), 2

t<R>(4.09

H 16 = 0 = =

J 9 t<R>0 (4 ,J.1), 7 Hz, 1 H

<+>, (s, (

6 4.(d ] R 6 3), 7

z, 80,1 1.

M H H),), 3

H H 2. ),<+>, (d,

z, 1 8.7 9 1 2), (m ] R 6), 7

M H

H

N.2 7.

, 1H

H

N.3 90

8 7.1 H =[M 7.6, .43z, 5 1H),),

z,z, 1

H H = H (m 1H (m[M),), a , , - 2

.2 b), 1 , 2H

J 9 3 1,H H H 7.,J

1 ik 6 7.4

8. .47

(m 8 2 = (d.0

2.b)

, 1H

55 da (s(m

= (d,

= - 3 0 2.4

- 2 (s, 7.8 J 68 57 da (m = (t, 6.nalit

/zeto.36 4

,J ,J 9 3.1),

/zeto.92 6 1), A m 10.12

-8 t.0 d.5

- 1H 2.18

m 10.2

(d,J

7.1 1H

- - - - -

etil 1- 1- ol il m n-3

iN - - -

)-0,1,2 1-(2

azet a 1- id

ir,1 - 0- m -1 2-(

-pir

dro 1,2 nj4-( 5-il

o[1

,3 ol r- H -2-- hio[ol je)p

ol-,5H

o-2 pin

idlo -1so

tra H -il) dinil-N

az

ir ks1Haz

ze

o-pir je etetil

iaam

4- il)-5 -ok

te azet11 1-pir -M orm

-p 1-o

idr

[d]in

4-( ol

-,1 -[iv 2

iflu

-1 -12]d

Naz az5- Hahzo kc

1,oksi

et )ti)d]((Sretren][ 1- ,10

,5Hzo R)--( t 3 nil)(S)

t il)su

R)-m 4-il

2,1He

), 2 ,), Sz, J), 7 , , 1H 2.6 (m H M )δ

H 41z,

H.0.8 4

2.0 (mz, - 6,1). -d6 8.73

(dd,

7.

,1H 3

), 15

59 H 2.7(LC), 2

H

- SO 2.

4),

7.7 9.7 = (m H = -0 (m

, 1H

3 M 1H 3,

7.7 , 2 2,1 ,J

2.24 - 0. ,9. .59

m Dz, 8.

,J

), 2 (min

(m (dd

), 69.8 H 0.8

- 0 9z, H =), (m

(d - 4.0

7 0 0.

15 1), 8.1 12 H 2 ,J 1H 47.1),

M 2.

.89

,.6 - 0 1.2.8 , 1H

=zH H , 1H

9 = (dd

z, - 7.

4.15

- 3

), (m

= 00 J H 1), 5

), d,J), 0 (m H 28 1 , 1 0.2

t<R>(4 8.51

.6 H 3.1H

, (m (d),<+>, (d,

, 5.0

R), 8.3 H

z, 1, ),z

H H - 2.6

2 07.8 84,1 1

(m H ]), 7 M 2.8 3.15 - 0.

9 , 2 H

N 9.24

1H =

J 1H H (m

6 1,1.9

9), = (mz,.7 , - 0

1H),

H(dz,

(m,5 H , 1.

a ,J 0.97

- 0.6

8[M

,

2 1H

1 - 4.2

7.8), 2

0 ik,1H

), b)H.9

7.8.4 7.3

.5 15 it(dd.75

0.3

3.

0 da (s,

63 1 = 8.0

, 1

(m - = 4.34

- 3 =z, 1),

J

nal4 0 , 1H), ,J

, 2/zeto),

7.6), 9 H H A.2

2.8 m H.56

m11.3

d,

1H = td,J 1H.6 dd.0 m

Primer 109: (R)-N<4>-(3-((2-fluorofenil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid (109)

[0447] Korak 1: EDC (1.15 g, (6.04 mmol) je dodat u rastvor (R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)buterne kiseline (videti korak 2 u Primeru 62), (1.0 g, 3.02 mmol), metil 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat hidrohlorid (714 mg, 3.17 mmol) i piridina (1.2 mL, 15.09 mmol) u acetonitrilu (30 mL) i smeša je mešana na rt tokom 18 h. Reakcionoj smeši je dodat zas. NaHCO3i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pri čemu se dobija metil 1-metil-5-((R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-karboksilat . LCMS (metoda b) m/z 469.2 [M+H]<+>, tR= 0.71 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 -2.08 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[0448] Korak 2: 1 M LiOH u H2O (15 mL, 15 mmol) je dodat u smešu metil 1-metil-5-((R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-karboksilata u THF (20 mL) i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 h. Smeša je zakišeljena dodatkom 2N HCl na pH 3 uz hlađenje u ledu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (refersno fazna kolona, eluirano sa 10% do 40% H2O u CH3CN) pri čemu se dobija 1-metil-5-((R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina. LCMS (metoda b) m/z 455.2 [M+H]<+>, tR= 0.59 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.28 -3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.39 -2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[0449] Korak 3: EDC (70 mg, 0.363 mmol) je dodat u rastvor 1-metil-5-((R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5S-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)butanamido)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (55 mg, 0.121 mmol) i 2-fluoroanilina (int-EC77) (14 µl, 0.133 mmol) u piridinu (1.2 mL) i smeša je mešana na rt, 18 h. Reakcionoj smeši je dodat zas. NaHCO3i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je rastvoren u metanolu, talog je profiltriranhladan i osušen u visokom vakuumu pri čemu se dobija (R)-N<4>-(3-((2-fluorofenil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid (109). LCMS (metoda b) m/z 548.3 [M+H]<+>, tR= 0.92 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[0450] Tabela 3 prikazuje dodatne primere jedinjenja (Primer 107) koja su pripremljena korišćenjem metode analogne onoj opisanoj u Primeru 109. Navedeni su odgovarajući intermedijeri koji se koriste u svakom koraku, zajedno sa uslovima kuplovanja u koraku 3.

Tabela 3

Primer111: (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid (111)

[0452] Korak 1: U rastvor (R)-3-metil-4-okso-4-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5N-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)buterne kiselin (vidi korak 2 u Primeru 62) (20 mg, 0.060 mmol) u DMF (1 mL) su dodati DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol) i HATU (23 mg, 0.060 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min, dok je dodat terc-butil 2-aminofenilkarbamat (12.6 mg, 0.060 mmol). Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC-MS (Waters, kolona X-Bridge C18ODB 5 µm 30*100 mm, protok 45 mL/min, voda/ACN : 5->99% ACN in 12.5min, 7.3 mM NH3) pri čemu se dobija terc-butil 2-((R)-3-metil-4-okso-4-((S)-11-okso1,2,3,5,10,11-heksahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilamino)butanamido)fenilkarbamat. HPLC (metoda a) m/z 522 [M+H]<+>, tR= 2.14 min.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.23-7.01 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (dd, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (d, 3H).

[0453] Korak 2: Terc-butil 2-((R)-3-metil-4-okso-4-((S)-11-okso-1,2,3,5,10,11-heksahidrobenzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-ilamino)butanamido)fenilkarbamat (101 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u 1.25 M HCl rastvoru u MeOH (3 mL, 3.8 mmol). Uzorak je zagrevan na 150°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ko-uparena tri puta sa 7N NH3rastvorom u MeOH. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC-MS (kolona X-Bridge C18ODB 5 um 30*100 mm, protok 45 mL/min, voda/ACN : 5->99% ACN in 12.5 min, 7.3 mM NH3) pri čemu se dobija (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid (111). HPLC (metoda a) m/z 404.3 [M+H]<+>, tR= 1.47 min (HPLC uslov a),<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (brs, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.78-6.59 (m, 3H), 4.23 (s, 2H, 3.78 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).

[0454] Tabela 4 prikazuje dodatne primere jedinjenja (Primeri 112 do 119) koja su pripremljena korišćenjem metode analogne onoj opisanoj u Primeru 111. Navedeni su odgovarajući intermedijeri koji se koriste u svakom koraku, zajedno sa uslovima kuplovanja u koraku 4.

Tabela 4

Pr

r b

n , , ), 4 11 ),

0 ),

n , , 7 ), 11 ,

9

n , 11

,

), Prime Struktura Naziv jedinjenja Reakcioni Analitika

r br. jedinjenja parametri

4 ), , Exam

No.

in 00 H), m, H), 115 (d, .53 m, H), (d,

in 00 (d, H), (d, 116 H), .14 H),

in 00 (d, 117 H), .80 m, H),

Example Struktura Naziv jedinjenja Reaction Analytics No. jedinjenja Parameters

Example Struktura Naziv jedinjenja Reaction Analytics

No. jedinjenja Parameters

(d, H), (d, H), .26 m, H), .49

(t, Biološka testiranja:

Skraćenice:

[0455]

DC Dendritska ćelija/ćelije

DNP 2,4-dinitrofenil

Gal4 Regulatorni protein GAL4, YPL248C

FCM Protočna citometrija

KLH hemocijanin ključaonice

IC50koncentracija koja odgovara 50% maksimuma inhibicije

IgG Imunoglobulin G

NT Amino terminal

PAGE Poliakrilamid gel elektroforeza

PBS Fosfatni pufer

RGA reporter gen analiza

RT sobna temperatura

SDS natrijum dodecilsulfat

Sppl2a peptidne peptidaze poput proteaze 2a

TL Test translokacije

TNF Faktor nekroze tumora

Sppl2a RGA (reporter gen analiza):

[0456] Sppl2a je intramembranska aspartil proteaza koja ima sličnosti sa presenilinom, aktivnom podjedinicom γ -sekretaza kompleksa. Test se zasniva na sprezanju proteolitičke razgradnje membranski vezanog sintetičkog supstrata (VP16-Gal4 fuzioni protein sa N-terminalnim domenom TNF alfa), koji migrira u jedro nakon cepanja, sa ekspresijom luciferaze vođenom Gal4. Inhibicija Sppl2a dovodi do smanjenja nuklearnog VP16-Gal4 aktivatora, a samim tim i do smanjenja proizvodnje luciferaze. Luminescencija zavisna od luciferaze je prikazana u odnosu na koncentracije jedinjenja da bi se generisala kriva odgovora na dozu, što omogućava izračunavanje IC50vrednosti.

[0457] DNK vektori koji kodiraju ljudski Sppl2a, NT-TNF-VP16-Gal4 i Gal4-luciferaza reporter su prolazno transfektovani u HEK293 ćelije. U tipičnom eksperimentu, 5µg plazmida za SPPL2a, 10µg plazmida koji kodira reporter Gal4-luciferazu i 20µg plazmida koji kodira supstrat NT-TF-VP16-Gal4 su pomešani. Smeša DNK je kombinovana sa 107 µl FuGENE® (Promega), 735 µl Opti-MEMO (Life Technologies) i inkubirana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši je dodato 20 mL koncentrovanih HEK293 ćelija i dobro promešano. Ćelijska suspenzija je distribuirana na belu čvrstu ploču sa 384 ležišta. U roku od 5 sati, 50 nl jedinjenja u DMSO je utisnuto u ležišta pomoću posebnog alata. Ploča je inkubirana 24 sata na 37°C, 5% CO2u vlažnom inkubatoru, pre dodavanja 25 µl Bright Glo. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, ploča je preneta u luminometar i merena je luminescencija. IC50je određen grafičkim prikazom koncentracije jedinjenja u odnosu na normalizovane vrednosti luminescencije.

γ-sekrataza RGA (reporter gen test):

[0458]

Presenilini su aktivne podjedinice kompleksa γ-sekretaze; membranski vezane proteaze koja cepa brojne transmembranske supstrate tipa I. Trenutni test je razvijen za praćenje aktivnosti γ--sekretaze prema Notch, važnom modulatoru razvoja imunih ćelija. Test se zasniva na kuplovanju proteolitičke razgradnje membranski vezanog sintetičkog supstrata, fuzionog proteina VP16-Gal4 sa Notch1, koji migrira u jedro nakon cepanja, gde aktivira ekspresiju luciferaze vođenu sa Gal4. Inhibitori γ--sekretaze će rezultirati smanjenjem nuklearnog aktivatora VP16-Gal4, a samim tim i smanjenjem proizvodnje luciferaze. Luminescencija zavisna od luciferaze je prikazana u odnosu na koncentracije jedinjenja da bi se generisala kriva odgovora na dozu, što omogućava izračunavanje vrednosti IC50.

[0459] DNK vektori koji kodiraju ljudski Notch1-VP16-Gal4 i Gal4-luciferazni reporter su prolazno transfektovani u HEK293 ćelije, koje endogeno eksprimuju komponente γ -sekretaze. U tipičnom eksperimentu, 10 µg plazmida koji kodira reporter Gal4-luciferazu i 20 µg plazmida koji kodira supstrat Notch1-VP16-Gal4 su pomešani. Smeša DNK je kombinovana sa 107 µl FuGENE® (Promega), 735 µl Opti-MEMO (Life Technologies) i inkubirana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši je dodato 20 mL koncentrovanih HEK293 ćelija i temeljno promešano. Ćelijska suspenzija je distribuirana na belu čvrstu ploču sa 384 ležišta. U roku od 5 sati, 50 nl jedinjenja u DMSO je utisnuto u bunariće pomoću posebnog alata. Ploča je inkubirana 24 sata na 37°C, 5% CO2u vlažnom inkubatoru, pre dodavanja 25 µl Bright Glo. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, ploča je preneta u luminometar i izmerena je luminescencija. IC50je određen crtanjem krive koncentracije jedinjenja u odnosu na normalizovane vrednosti luminescencije.

Sppl2a TL test:

[0460] SPPL2a, TL u U-2 OS ćelijama. Za testove snimanja korišćene su stabilne U-2 OS ćelijske linije koje konstitutivno eksprimiraju ljudski SPPL2a u EGFP-obeleženom TNFα (aa1-76) NTF supstratu pod promotorom regulisanim doksiciklinom. Ćelije su posejane u količini od 3000 ćelija/30 µL/384 ležišta u DMEM/GlutaMax™-I (Invitrogen) dopunjenom sa 10% FBS bez tetraciklina (Amimed) i inkubirane na 37 °C, 5% CO2tokom 3-4 sata. Nakon toga, 3,3 µL inhibitora, prethodno razblaženih u medijumu koji sadrži doksiciklin za krive koncentracija-odgovor od 11 tačaka, dodato je u svako ležište koristeći CyBi uređaj za rukovanje tečnostima za ploče sa ležištima (Cybio AG, Jena, Nemačka) da bi se dobile konačne koncentracije inhibitora u rasponu od 100 µM do 1 nM (konačna koncentracija DMSO 0,9% (z/z)) i 5 µg/mL doksiciklina). Ćelije su inkubirane sa inhibitorom na 37 °C, 5% CO2tokom 24 sata. Nakon toga, ćelije su paralelno fiksirane u 4% PFA/PBS, jezgra su obojena sa Hoechst (Invitrogen) 1:5000 u PBS-u tokom 30 minuta. Ploče su snimljene pomoću Cellomics ArrayScan VTI HCS čitača sa objektivom 10×/0.3NA (Thermo Fisher Scientific, SAD). Snimljeno je šest snimaka po ležištu. Slike za EGFP signal (Ex395, Em509) u Hoechst nuklearnoj boji (Ex350, Em425) su snimljene istovremeno sa analizom slike korišćenjem algoritma za analizu „Nuclear Translocation“ softvera Cellomics ArrayScan. Nukleusi su detektovani na osnovu Hoechst bojenja, nuklearna maska je preneta u EGFP kanal, a oko nukleusa je definisan region citoplazme širine 4 piksela. Intenzitet EGFP signala je meren i u nuklearnom regionu i u citoplazmatskom prstenu svake pojedinačne ćelije (generalno je analizirano 800-1000 pojedinačnih ćelija po ležištu), i izračunata je razlika između prosečnog nuklearnog i prosečnog citoplazmatskog intenziteta EGFP signala ("CircRingAvglntenDiffCh2" = "CircAvglntenCh2" - "RingAvglntenCh2"). Pored toga, prikupljen je broj ćelija (karakteristika nazvana „ValidCellCount“) i korišćena je za izračunavanje ćelijske toksičnosti (CC50). Procenat inhibicije je izračunat u odnosu na pozitivne (0,5 µM LY-411,575 = 100% inhibicija) i negativne (DMSO = 0% inhibicija) kontrole. Vrednost IC50je izračunata iz grafika procenta inhibicije u odnosu na koncentraciju inhibitora korišćenjem softvera za nelinearnu regresionu analizu, npr. Origin (OriginLab Corp.).

Test pune krvi miša CD74/p8: format protočne citometrije

[0461] Puna krv miša Balb/c (natrijum citrat) naručena je od Bioreclamation LLC; SAD. Krv je korišćena sledećeg dana po prijemu (čuvana na 4 °C). 100 µL krvi je preneto u ploču sa 96 ležišta, gde su prethodno deponovana jedinjenja, razblažena u 11 tačaka od 30 µM. Ploča je inkubirana 5 sati u inkubatoru na 37 °C, 5% IC50pod kontinuiranim kretanjem. Nakon inkubacije, krv je razblažena puferom za lizu eritrocita (Amined; kat. br. 3-13F00-H ili BD; kat. br. 555899). Rastvor je pomešan pipetiranjem i inkubiran 10 minuta u inkubatoru na 37 °C. Bela krvna zrnca su sedimentisana 3 minuta na 2000 o/min. Nakon uklanjanja supernatanta, ćelijski talog je resuspendovan i ispran dva puta u RCB puferu i čuvan 5 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo centrifugiranje od 2 minuta na 2000 o/min. Ćelijski talog je zatim resuspendovan u D-PBS i centrifugiran dva puta. Konačno, ćelije su apsorbovane u D-PBS/0,5% inaktivirani fetalni goveđi serum/2 mM EDTA. Ćelijska suspenzija je tretirana bojom Live/Dead fixable stain (Life Technologies, verzija >470 nm), B ćelije su identifikovane površinskim bojenjem sa anti-B220 antitelom povezanim sa APC fluoroforom. Nakon bojenja, ćelije su ekstenzivno isprane u PBS. Ćelije su permeabilizovane i fiksirane u FACS lizirajućem puferu; (BD; # 349202, razblaženo 1:10 u vodi) i obeležene sa anti CD74, FITC obeleženim antitelom, ponovo isprane razblaženim FACS puferom za lizu i centrifugirane. Ćelijski pelet je ispran u D-PBS/0,5% inaktivirani fetalni goveđi serum/2 mM EDTA u PBS pre analize u protok citometru. Koncentracije jedinjenja su prikazane u odnosu na intenzitet (srednji intenzitet fluorescencije) CD74 signala na zatvorenim B ćelijama određene su vrednosti za IC50fitovanjem podataka za odgovor na dozu od 11 koncentracija.

Biološki podaci:

[0462] Jedinjenja opisana ovde su procenjena korišćenjem gore opisanih testova. Tabela 5 navodi odgovarajuće vrednosti IC50(µM) dobijene za svaki primer gore opisanih jedinjenja.

Tabela 5

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer,

gde: Y je CH2ili C=O; R1je H, C1-C6alkil ili halogen; R2jeH ili halogen; R3je H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkil-fenil ili C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi; R4je H, C1-C6alkil ili C1-C6alkil-fenil; R10je -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5ili 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu biciklični heteroaril je nesupstituisan ili biciklični heteroaril je supstituisan jednim ili više R6; R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili 5-člani heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena; iv) C3-C6cikloalkenil; v) C1-C6alkil po izboru substituted sa C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil ili fenil; vi) C1-C6haloalkil; vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil; x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil; xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil; xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi; xvi) feniloksi je po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; xvii) fenil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenaata nezavisno odabranim od halogena, -CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi i C1-C6haloalkil; xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil; xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstitutenata nezavisno odabranim oiz grupe koju čine C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; i xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstitutenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; svaki R6je nezavisno odabran iz grupe koju čineC1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, cijano i halogen; i R11je H, C1-C6alkil ili halogen; ili R1i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3 do 6 člani karbociklični prsten.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, strukturne Formule (II)

gde: Y je CH2ili C=O; R1je H, C1-C6alkil ili halogen; R2je H ili halogen; R3je H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkil-fenil ili C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi; R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili t 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogen; iv) C3-C6cikloalkenil; v) C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil ili fenil; vi) C1-C6haloalkil; vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil; x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogen i C1-C6alkil; xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od halogena i C1-C6alkil; xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloakoksi; xvi) feniloksi po izboru supstituisan jednim ili više halogen; xvii) fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi i C1-C6haloalkil; xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil; xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatomakao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; i xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; svaki R6je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, cijano i halogen; i R11je H, C1-C6alkil ili halogen; ili R1i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3 do 6 člani karbociklični prsten.
3. Jedinjenje iz zahteva 1 ili zahteva 2, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIA), Formule (IIB), Formule (IIC) ili Formule (IID):

gde R3je H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkil-fenil ili C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi; R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogen; iv) C3-C6cikloalkenil; v) C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil ili fenil; vi) C1-C6haloalkil; vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil; x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogen i C1-C6alkil; xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od halogena i C1-C6alkil; xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi; xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa one ili vše halogena; xvii) fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogen, -CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi i C1-C6haloalkil; xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil; xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; i xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi.
4. Jedinjenje iz zahteva 1, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (III)

gde: Y je CH2ili C=O; R1je H, C1-C6alkil ili halogen; R2je H ili halogen; R3je H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkil-fenil ili C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi; R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena; iv) C3-C6cikloalkenil; v) C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil ili fenil; vi) C1-C6haloalkil; vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil; x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil; xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil; xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi; xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; xvii) fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena, -CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi i C1-C6haloalkil; xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil; xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; i xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; svaki R6je nezavisno odabran od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, cijano i halogena; i R11je H, C1-C6alkil ili halogen; ili R1i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju 3 do 6 člani karbociklični prsten.
5. Jedinjenje iz zahteva 1 ili zahteva 4, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, sa strukturom Formule (IIIA), Formule (IIIB), Formul e(IIIC) ili Formule (IIID):

gde R3je H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkil-fenil ili C1-C6alkil supstituisan sa C1-C6alkoksi; R5je 5-člani heteroaril sa 1, 2 ili 3 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu 5-člani heteroaril je nesupstituisan ili 5-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine: i) halogen; ii) amino; iii) C3-C6cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više halogena; iv) C3-C6cikloalkenil; v) C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil ili fenil; vi) C1-C6haloalkil; vii) -NHC(=O)C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; viii) -NHC(=O)-C1-C6haloalkil; ix) -NHC(=O)-C3-C6cikloalkil; x) -C(=O)NH-C1-C6alkil, pri čemu C1-C6alkil je po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; xi) -C(=O)NH-C1-C6haloalkil; xii) -C(=O)NH-C3-C6cikloalkil xiii) -NHC(=O)fenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil; xiv) -C(=O)NHfenil, pri čemu fenil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena i C1-C6alkil; xv) C1-C6alkoksi ili C1-C6haloalkoksi; xvi) feniloksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena; xvii) fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena, -CN, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi i C1-C6haloalkil; xviii) 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso, - C(=O)OC1-C6alkil ili -C(=O)OC1-C6cikloalkil; i xix) 5 ili 6 člani heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa -OH, C1-C6alkoksi ili 4 do 6-člani heterociklil po izboru supstituisan sa okso; xx) 9 ili 10 člani biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena svaki nezavisno odabran od N, O i S, pri čemu heteroaril je nesupstituisan ili heteroaril je supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od C1-C6alkil, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkoksi, 4 do 6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil i C1-C6alkil po izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi.
6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde R3je metil, etil, propil ili izo-propil, CF3, -CH2-fenil, ciklopropil, ciklobutil ili -CH2CH2OCH3.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde R5je

pri čemu R<5a>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili halogen; R<5b>je -C(O)-NH-C1-C6alkil, -C(O)NH-C1-C6haloalkil, -C(O)NHfenil, -NHC(=O)C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkenil, 4- do 6-člani heterociklil, 5- ili 6-člani ring heteroaril; pri čemu heteroaril je po izboru supstituisan sa halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloakil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi ili C3-C6cikloalkil; i gde heterociklil je po izboru supstituisan sa okso, -C(O)O-C1-C6alkil ili -C(O)O-C3-C6cikloalkil; i pri čemu-C(O)NHfenil je po izboru supstituisan sa halogen ili C1-C6alkil; R<5c>je 5- ili 6-člani ring heteroaril po izboru supstituisan sa halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloakil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloakoksi ili C3-C6cikloalkil; i R<5d>je C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
8. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde R5je :
9. Jedinjenje iz zahteva 1 odabrano od: N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-4-metilizoksazol-5-karboksamid; 2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid; 2-izobutiramido-4-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-karboksamid; N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metiltiazol-2,5-dikarboksamid; N<2>-etil-4-metil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>4-dimetiltiazol-2,5-dikarboksamid; N<2>-etil-4-metil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>-etil-4-metiltiazol-2,5-dikarboksamid; N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid; N<2>-izopropil-4-metil-N<5>-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; 4-hlor-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid; N<2>-etil-4-metil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; 3-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-5-(trifluormetil)izoksazol-4-karboksamid; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid; N<2>-izopropil-4-metil-N<5>-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-2,5-dikarboksamid; 4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; N<2>-(2,2-difluoretil)-4-metil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; 4-hlor-N<2>-izopropil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; 4-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksamid; N<2>-izopropil-4-metil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid; 3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)izoksazol-5-karboksamid; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; N<5>-((R)-2-ciklopropil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-N<2>-izopropil-4-metiltiazol-2,5-dikarboksamid; 4-hlor-2-(ciklopent-1-en-1-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-propoksitiazol-5-karboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-3-metil-5-(trifluormetil)izoksazol-4-karboksamid; 2-(izoksazol-5-il)-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 3,4-dimetil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)pentil)izoksazol-5-karboksamid; 4-hlor-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-2-(6-metoksipiridin-3-il)tiazol-5-karboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-4-metilizotiazol-5-karboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-4-etil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid; 4-hlor-2-(6-(difluormetoksi)piridin-3-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-4-metil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-karboksamid; N-((R)-2-ciklopropil-3-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oksopropil)-4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksamid; N-((R)-4-metoksi-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)-4-metil-2-(3-metilizoksazol-5-il)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-2-ciklopropil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-karboksamid; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 2-ciklopropil-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)-3,3,3-trifluorpropil)-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid; 4-hlor-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid; 4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)izoksazol-5-karboksamid; 2-(metoksimetil)-4-metil-N-((R)-3,3,3-trifluor-2-(((S)-11-okso-2,3, 10, 11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)propil)tiazol-5-karboksamid; 2-etoksi-4-metil-N-((R)-2-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)karbamoil)butil)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-2-ciklopropil-N-((R)-2-ciklopropil-3-(((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oksopropil)tiazol-5-karboksamid; 4-hlor-N-((R)-2-ciklopropil-3-(((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)-3-oksopropil)-2-metiltiazol-5-karboksamid; 1-(difluormetil)-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-1H-pirazol-5-karboksamid; N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-karboksamid; 2-benzil-4-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-5-karboksamid; 2-ciklopropil-N-((R)-2-(((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)karbamoil)butil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-karboksamid; 1,3-dimetil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirol-2-karboksamid; 1-metil-N-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)-1H-pirazol-5-karboksamid; (R)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklobutil-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(4-hlor-2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-((2,2-difluoretil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(2-(izopropilkarbamoil)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<4>-(3-(izopropilkarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoretil)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(2-fluorbenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropanamido)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(4-hlor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<4>-(1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5iH-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(2,3-difluorbenzamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N<4>-(3-(izopropilkarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<4>-(3-(((S)-1-fluorpropan-2-il)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(2-(5-fluorpiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(5-metilizoksazol-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(5-etilizoksazol-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-1 1-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklobutil-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(1-etil-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-((3,3,3-trifluorpropil)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(1-etil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(3-etilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-hlor-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-pivalamido-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(2-(izopropilkarbamoil)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(3-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)-N<4>-(3-izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(4-hlor-2-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(1-ciklopropil-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(6-metoksipiridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(4-hlor-2-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-metil-N'-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-N<4>-(3-(((S)-1-fluorpropan-2-il)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(1-etil-3-(3-metilizoksazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-(ciklopropilkarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-2-ciklopropil-N<4>-(3-(3-ciklopropilizoksazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)sukcinamid; (S)-N<4>-(4-hlor-2-(1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-il)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (S)-N<4>-(4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-10,11-dihidro-1H,3H,5H-spiro[benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-2,1'-ciklopropan]-10-il)sukcinamid; (S)-N<4>-(4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-ciklopropil-N<1>-((S)-5,11-diokso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(4-hlor-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tiazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-((2-fluorofenil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-N<4>-(3-((2,6-dimetilfenil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid; (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid; (R)-2-metil-3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid; (R)-3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid; (R)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(7-(trifluormetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamid; (R)-3-(4-hlor-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid; (R)-3-(6-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid; (R)-3-(5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metil-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)propanamid; (R)-N-((S)-6-fluor-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)-3-(5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpropanamid, (R)-2-((5-fluor-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)pentanamid ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
10. Jedinjenje iz zahteva 1, gde compound of Formule I je N<2>,4-dimetil-N<5>-((R)-2-metil-3-okso-3-(((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)amino)propil)tiazol-2,5-dikarboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje iz zahteva 1, gde jedinjenje Formule I je (R)-N<4>-(3-Izobutiramido-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje iz zahteva 1, gde jedinjenje Formule I je (R)-2-metil-N<4>-(1-metil-3-((2,2,2-trifluoretil)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)-N<1>-((S)-11-okso-2,3,10,11-tetrahidro-1H,5H-benzo[d]pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10-il)sukcinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
14. Kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, i najmanje jednu drugu lekovitu supstancu.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu kao lek.
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegov kokristal, solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja posredovanog aktivnošću Sppl2a, pri čemu bolest ili poremećaj je autoimuna bolest ili poremećaj i izabran je od pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, Šegrenove bolesti, sistemskog lupusa eritematozusa (SLE), reumatoidnog artritisa (RA), lupus nefritisa, sistemske skleroze, multiple skleroze (MS), autoimunog hepatitisa, uveitisa, pemfigus vulgaris, pemfigus folijaceus, mijastenije gravis, Hašimotovog tireoiditisa, trombocitopenijske purpure, miokarditisa, atopijskog dermatitisa, Gudpasterovog sindroma ili dijabetesa tipa I, ili ako bolest ili poremećaj je akutna i hronična bolest kalema protiv domaćina (GvHD); ili sprečavanje odbacivanja transplantacije čvrstih organa ili ćelijskih populacija u kliničkim/hirurškim postupcima, ili pri čemu bolest koja se leči je limfom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 277