NO148452B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-1-propanol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-1-propanol-derivater

Info

Publication number
NO148452B
NO148452B NO792329A NO792329A NO148452B NO 148452 B NO148452 B NO 148452B NO 792329 A NO792329 A NO 792329A NO 792329 A NO792329 A NO 792329A NO 148452 B NO148452 B NO 148452B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
yso
group
residue
compound
Prior art date
Application number
NO792329A
Other languages
English (en)
Other versions
NO792329L (no
NO148452C (no
Inventor
Georges Lambelin
Romeo Roncucci
Joseph Roba
Claude Gillet
Original Assignee
Continental Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Continental Pharma filed Critical Continental Pharma
Publication of NO792329L publication Critical patent/NO792329L/no
Publication of NO148452B publication Critical patent/NO148452B/no
Publication of NO148452C publication Critical patent/NO148452C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-l-propanolderivater med den generelle formel I:
hvor:
(a) R, betyr en liniær eller forgrenet (C^-C^) alkyltiogruppe,
liniær eller forgrenet (C^-C^) alkylsulfinylgruppe, rettkjedet eler forgrenet (C1*-C3) alkylsulfonylgruppe eller merkaptorest;
(b) R2 betyr:
(b-1) en okso-2^pyrrolidinyl-l rest som kan være substituert
med en hydroksygruppe;
(b-2) en NHR^ rest hvor R3 betyr:
- hydrogen
- en rettkjedet eller forgrenet (Cg-C^g) alkylrest eller en rettkjedet (C^-C^) alkylrest substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe med det forbehold at R-^ ikke er en alkyltiorest - en rettkjedet eller forgrenet (C-^-C^) alkylrest substituert med en lavere karboksy eller (C-^-C-j) karbal-koksygruppe iw -stilling;
samt ikke toksiske og farmakologisk fordragelige salter og estere av disse forbindelser.
Eksempler på forbindelse ifølge oppfinnelsen er: 1- (4-isopropylsulfinylfenyl)-2-n.oktylamino-l-propanol. 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-[3-(metoksykarbonyl)propylamino]-1-propanol.
1-(4-isopropyltiofenyl)-2-3-(karboksy)propylamino]-1-propanol. 1-(4-metyltifenyl)-2-[3-(metoksykarbonyl) propylamino]-1-propanol. 1-(4-metyltiofenyl)-2-[3-(karboksy)propylamino]-1-propanol. 1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2-[3-(metoksykarbonyl)propylamino] -1-propanol.
1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2-[3-(karboksy)propylamino]-1-propanol.
1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2-[1- (2-oksopyrrolidinyl)]-1-propanol.
1-(4-merkaptofenyl)-2-n.oktylamino-l-propanol.
Derivater med formel I kan isoleres som salter, spesielt hydro-klorider og sulfater.
Derivater med formel I kan overføres ved kjente metoder i salter med syre og, når derivatene direkte erholdes som salter, kan de også overføres i sin frie base eller i salter med andre syrer.
Spesielt foretrekkes farmasøytisk fordragelige ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dannet med egnede uorganiske syrer, f.eks. salter, svovelsyre eller fosforsyre eller med egnede organiske syrer såsom alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske eller hetrocykliske, karboksyl eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre,propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, malinsyre, vinsyre, sitronsyre, askor-binsyre, glukuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, aspartinsyre, giutaminsyre, benzosyre, antranilsyre, hydroksy-benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, måndelsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsvre, sulfanilsvre cykloheksylaminosulfonsyre, stearinsyre, alginsyre, 3-hydroksy-propionsyre, O-hydroksysmørsyre, oksalsyre, malonsyre, galak-tarinsyre, galakturonsyre. Disse salter kan også dannes fra aminosyrer som er naturlige eller ikke så som lysin, glycin, arginin, ornitin, asparagin, glutamin, alanin, valin, treonin, serin, leucin, cystein og lignende.
De fleste av produktene som fremstilles har to asymmetrisentre. Derivater hvor R-^ representerer en alkylsulfinyl rest har tre
asymmetrisentre.
Når produktene inneholder to asymmetrisentre, kan to racemater svarende til henholdsvis erytro og treo konfigurasjonene erholdes, og disse to racemater kan oppløses ved konvensjonel-le metoder, f.eks. ved dannelse av diastereoisomere salter ved behandling med optisk aktive syrer, så som vinsyre, diacetylvinsyre, tartranylsyre, dibenzylvinsyre, ditoluoylvin-syre og adskillelse av steroisomer blandingen ved krystallisa-sjon, destillasjon, kromatografi og deretter frigjøring av optisk aktive baser fra disse salter.
Når produktene inneholder tre asymmetrisentre, kan man få åtte optiske isomere. De samme metoder kan brukes for oppløs-ning av disse blandinger.
De mest aktive derivater kan således anvendes som blandinger omfattende flere diastereoisomere avhengig av de innbyrdes forhold eller som enantiomere par i like forhold (racemisk blanding) eller ikke, eller også som optisk rene forbindelser. Imidlertid foretrekkes derivater med erytrokonfigurasjonen ved de to asymmetriske karbonatomer i propanolkjeden.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at
1) en forbindelse med formel:
hvor R^ er ^, YS, YSO og YS02, Y er en beskyttelsesgruppe som kan erstattes med hydrogen, kondenseres med 2-pyrrolidon eller med et amin R^NH,,, uten løsningsmiddel med eventuell bruk av overskudd av 2-pyrrolidon eller av amin eller i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, hvilket gir en forbindelse med formel I hvori R2 er en okso-2-pyr-rolodinyl-rest eller en NHR^ rest, hvis R^ er YS, YSO eller YS02, avspaltes beskyttelsesgruppen ved hjelp av et alkali-
metall, hvis R'^ er YS eller YSO oksyderes denne gruppe eventuelt først til YSO eller YS02;
2) en forbindelse med formel
hvor R<1>^ er R-^, YS, YSO eller YS02, Y er en beskyttelsesgruppe som kan erstattes med hydrogen, reduseres til en forbindelse med formel
hvis R'^ er YS, YSO eller YS02, avspaltes beskyttelsesgruppen ved hjelp av et alkalimetall, mens hvis R1-^ er YS eller YSO, oksyderes denne gruppe eventuelt først til YSO eller YS02-
3) en forbindelse med formel
hvor R'^ er , YS, YSO eller YS02, Y er en beskyttelsesgruppe som kan erstattes med hydrogen, og X er et halogenatom, omsettes med et amin R^NH^ eller med 2-pyrrolidnon hvilket gir en forbindelse med formel I, hvis R'^ er YS, YSO eller YS02 avspaltes beskyttelsesgruppen ved hjelp av et alkalimetall, mens hvis R'^ er YS eller YSO, oksyderes denne gruppe eventuelt først til YSO eller YS02;
4) en forbindelse med formel
hvor Y har ovenfor nevnte betydning og R,- betyr en alkylgruppe, spesielt en lavere alkyl ( C^- C^) rest, hydrolyseres i surt medium, den erholdte mellomproduktsyre oksyderes deretter til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R^ er en alkylsulfinyl eller en alkylsulfonylrest eller beskyttelsesgruppen avspaltes hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R-^ er en merkaptorest:
5) en forbindelse med formel
hvori Y har ovenfor nevnte betydning og R^ betyr en alkylgruppe, spesielt en lavere alkyl (C-^-C^) rest, hydrolyseres i surt medium, og den erholdte mellomproduktsyre cykliseres til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R2 er en okso-2-pyrrolidinyl-l-rest;
og hvoretter om ønsket, den erholdte forbindelse med formel I overføres i et ikke-toksisk farmakologisk fordragelig salt eller en ester på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med den generelle formel I hvor er en okso-2-pyrrolidinyl-l-ring, eventuelt substituert med en hydroksygruppe eller fordelaktig erholdes ifølge generelle reaksjons-skjemaer så som i det følgende beskrevet:
I disse skjemaer har R^ den forutgitte betydning.
I reaksjon (a), utføres kondensasjonen av et epoksyd med 2-pyrrolidinon lett enten uten løsningsmiddel under eventuelt anvendelse av overskudd 2-pyrrolidinon, eller i nærvær av løsningsmidler f.eks. metanol eller etanol.
Denne fremgangsmåten gjør det mulig å erholde alkoholer med
treo konfigurasjon.
I reaksjonen (b), vil kondensasjonen av et a-bromketon med en
ester av uj- aminosmørsyre utføres i et løsningsmiddel som meta-
nol, etanol, kloroform, acetonitril,benzen eller en blanding derav, helst ved romtemperatur.
Reduksjonen kan gjøres med hydrider av alkalimetaller, spesi-
elt med NaBH^, i et løsningsmiddel så som metanol eller etanol ved romtemperatur.
Ringslutningen til pyrrolidinon kan utføres ved innvirkning
av en organisk eller uorganisk base, f.eks. et alkoksyd eller natrium eller kaliumhydroksyd i et alkoholisk eller hydro-
i alkoholisk løsningsmiddel så som metanol, etanol eller iso-
propanol ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbake-løpstemperatur for det valgte løsningsmiddel, men helst ved romtemperatur.
Denne fremgangsmåte tillater fremstilling av alkoholer med erytrokonf iqurasjon.
Forbindelsen med den generelle formel I hvor R2 er en rest av
typene NHR^ kan erholdes fra en forbindelse med den generelle formel V:
eller eventuelt som følge av verdien av Q fra et salt av en forbindelse med denne formel, hvor R2 har den forut angitte betydning og Q representerer en av de følgende grupper:
i disse formler har R_ den forut gitte betydning mens X representerer et halogenatom.
I disse formler har R^ den forutgitte betydning mens X representerer et halogenatom.
Denne fremgangsmåten kan utføres ifølge to utførelsesformer
som hovedsaklig bestemmes av utgangs- produktet, nemlig av -verdien av Q i formel V.
Utførelsesform A
Ifølge en første fremgangsmåte reduseres et a-aminoketon med
formel V hvor Q betyr en gruppe:
hvor R^ har den
forut angitte betydning.
Denne reaksjonen kan utføres på vanlig måte, lettest f.eks. ved innvirkning av alkalimetall hydrider så som natrium borhydrid i et løsningsmiddel så som metanol eller etanol, fortrinnsvis ved lav temperatur, eller ved påvirkning av aluminium- eller litiumhydrid i et løsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller ved innvirkning av et aluminiumalkoksyd,
så som aluminiumpropoksyd i et løsningsmiddel så som isopropanol, spesielt ved dets tilbakeløpstemperatur. Reduksjonen kan også utføres ved hydrogenering i nærvær av en kata-lysator så som palladium på karbon, Raney nikkel, platina-oksyd i et løsningsmiddel som som metanol, etanol, dioksan.
Som forut nevnt kan de mest interessante produkter ha to
erytro og treo konfigurasjoner. Valget av utgangsaminoketonet og av reduksjonsbetingelsene muliggjør at begge disse former erholdes stereoselektivt. Således fører reduksjonen av et
aminoketon hvor Q betyr:
til en amino-alkohol med erytrokonfigurasjon under de gene-relt ovenfor beskrevne betingelser. For å få en forbindelse med treokonfigurasjonen utføres reduksjonen av et aminoketon hvor Q betyr:
hvori
R., har den forut angitte betydning og R^ er en beskyttelsesgruppe som senere kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, så som bensyl, trityl,< acetyl, formyl, benshydrylgrupper, og denne reduksjonen utføres da fortrinnsvis ved innvirkning av alkalimetallhydrider så som natriumborhydrid eller aluminium litiumhydrid.
Utgangsaminoketonene er lett tilgjengelige f.eks. ved innvirkning av et amin R^Nf^ eller R^R^NH på et a-halogenketon i løsnings-midler så som eter, benzen, kloroform, dioksan, metanol, isopropanol eller acetonitril.
Utførelsesform B
Ifølge denne fremstillingsmetode omsettes en forbindelse med den generelle formel V hvor Q representerer en gruppe:
Denne reaksjonen utføres i et løsningsmiddel så som alkoholer, kloroform, dioksan, karbontetraklorid, lettest i nærvær av et bindemiddel for det dannede hydrogenhalogenid så som uorganiske eller organiske baser, eller i nærvær av overskudd av amin. Det er velkjent at i disse tilfeller gir gruppen først en oksirangruppe av typen
som rea-
gerer med amin forbindelsen.
Forbindelsen med formel I hvor er en merkaptorest kan erholdes fra forbindelse med den generelle formel VI:
hvori R2 har den forut angitte betydning og Y er en beskyttelsesgruppe som kan utskiftes med hydrogen ifølge velkjente fremgangsmåter fra litteraturen, f.eks. en alkylgruppe såsom isopropyl, benzyl eller substituert benzylgruppe som kan fjernes ved påvirkning av alkalimetaller såsom natrium eller litium i et løsningsmiddel såsom ammoniakk, eller ved innvirkning av hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer eller ved innvirkning av blydiacetat eller hydrogenfluoridsyre, en di-fenylmetylgruppe som er substituert eller ikke fjernbar ved innvirkning av syrer såsom trifluoreddiksyre eller hydrogenbromid, en trifenylmetylgruppe som er substituert eller ikke fjernes ved innvirkning av syrer såsom hydrogenklorid eller hydrogenbromid eller av midler såsom HgCl,,, AgNO^ eller Hg(OAc)2 en benzyltiometylgruppe som kan fjernes ved innvirkning av oksydasjonsmidler såsom HgCl2 eller Hg(OAc)2, en acetamido-metylgruppe som kan fjernes f.eks. med kvikksølvsålter, en karboksymetylgruppe som kan fjernes med oksydasjonsmidler i surt medium eller en tetrahydropyranyl eller tetrahydrofuranyl som kan fjernes ved oksydasjonsmidler såsom AgNO^f Ir, S02C12, (SCN)2~Zn eller med syrer.
Forbindelser med den generelle formel I, hvor R-^ er en alkyl-sylfinyl- eller alkylsulfonylrest kan erholdes fra forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er en alkyltiorest ved oksydasjon ifølge velkjente metoder fra litteraturen.
Denne oksydasjon kan utføres på ethvert trinn av syntesen
av produktene ifølge oppfinnelsen.
For å oppnå sulfoksyder kan man bruke oksydasjonsmidler såsom jod, brom i vann eller i nærvær av acetationer eller i et kom-pleks med pyridin, persyrer såsom pereddiksyre, monoperftalsyre eller m-klorperbenzosyre, N-halogensucciniraider såsom N-bromsuccinimid, hypokloriter såsom natrium, t-butyl eller isopropylhypokloriter, periodater såsom natriumperiodat, hydrogenperoksyd i nærvær av eddiksyreanhydrid eller i nærvær av vanadium hemipentoksyd i t-butanol, nitrater så som acetylnitrat eller ammonium-og ceriumnitrat, oksyder så som krom (VI) oksyd i pyridin eller vanadium hemipentoksyd i nærvær av oksygen eller nitrogen hemipentoksyd, perokdsyder, ozon, oksygen i singlet eller triplet tilstand, syrer så som salpeter-syre, kromsyre eller Carosyre eller videre i andre midler så som sulfurylklorid, 1-klorbenzotriazol,kloramin, N-klornylon 66, jodbenzendiklorid, jodosobenzen, jodbenzendiaceta.t, N-klor-triazol, 2,4,4,6-tetrabromcykloheksadienon eller aurinsyre (HAuCl^). Disse oksydasjonsreaksjoner kan utføres i løsnings-midler så som f.eks. vann, eddiksyre, kloroform, diklormetan, karbontetraklorid, metanol, t-butanol eller aceton.
For å oppnå sulfoner, vil oksydasjonsmidler så som hydrogenperoksyd benyttes, fortrinnsvis i nærvær av zirkonsalter, persyrer så som pereddiksyre, monoperftalsyre og m-klorperbenzosyre (i tilfelle av oksydasjon med persyrer, vil med fordel katalysatorer basert på overgangsmetaller anvendes), kalium-permanganat i surt eller basisk medium, natrium eller kalium-bikromat, osmiumtetroksyd, selenoksyd, t-butylhypoklorit, saltpetersyre, ozon, oksygen, med fordel i nærvær av iridium eller rodiumsalter, jodbenzen diklorid, perjodsyre eller ved elektrokjemisk oksydasjon. Disse reaksjoner vil utføres i løsningsmidler så som vann, eddiksyre, kloroform, diklormetan, metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, dioksan eller aceton.
I noen tilfeller kan det være gunstig å utføre de ovenfor beskrevne oksydasjonsreaksjoner på forbindelser med den generelle formel I hvor R, er en alkyltiogruppe idet funksjonene som er ømfindtlige overfor oksydasjonsmiddelet som brukes,vil måtte be-skyttes , f . eks . ved dannelse av estere i tilfelle av hydroksyl-grupper eller av ketoner i tilfelle av ketongrupper .
I det følgende gis detaljerte eksempler på fremstilling av noen derivater av 1-fenyl-l-propanol ifølge foreliggende oppfinnelse. Hensikten med disse eksempler er hovedsakelig å illustrere de spesielle trekk ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse nærmere.
Eksempel 1
1-( 4- isopropylsulfinylfenyl)- 2- n- oktylaminopropanol.
( Tabell I, nr. 6)■ 14 g 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol oppløst i 25o ml kloroform tilsettes langsomt 6,4 g m-klorperbenzosyre. Blandingen røres natten over ved romtemperatur, vaskes med en vandig mettet løsning av NaHCO^ og inndampes under våkum.
Den derved erholdte rest behandles med 50 ml eter og filtreres.
Den organiske fase tørkes over MgSo^, filtreres og inndampes. Den oljeaktige resten tørkes i våkum natten over, oppløses igjen i vannfri eter og hydrokloridet erholdes ved å føre en tørr HC1 gass-strøm gjennom aenne resten. Etter omkrystallisering med
en blanding av metanol og eter får man 8,4 g produkt. Utbyttet: 60%, smeltepunkt (°C): 167-169 .
Elementæranalyse
Eksempel 2
1-( 4- isopropyltiofenyl)- 2-[ 1-( 2- oksopyrrolidinyl)]- 1- propanol.
( Tabell I, nrJ)
a) 2- metyl- 3-( 4- isopropyltiofenyl) oksiran.
Til en løsning inneholdende 28,5 g 2-brom-l-(4-isopropyltiofenyl)
-1-propanon, 350 ml etanol og 125 ml etoksyetanol, tilsettes 3,83 g "JaBH4 langsomt i vann ved 2 5°C mens den rystes. Etter at tilsettingen er fullført kan blandingen langsomt avkjøles til romtemperatur.P'7 røringen fortsetter i 1,1/2 time. 3,8 g KOH tilsettes i 40 ml vann og røring følger i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraktet fra kloroform. Kloroformløsningen samles, tørkes og filtreres, oppløsna.ngs-middelet fjernes så ved vakumdestillasjon. 23,6 g av en olje erholdes', denne oljen vakumredestilleres. Vekt: 19,2 g, utbytte: 65%, kokepunkt 81-84°C (0,7 mm), NMR spekteret er i samsvar med 2-metyl-3-(4-isopropyltiofenyl)oksiran. b) 1-( 4- isoprpyltiofenyl)- 2-[ 1-( 2- oksopyrrolidinyl)]- 1- propanol.
10,4 g av det foranstående produkt, 4,25 g 2-pyrrolidinon og
0,5 g NaOH oppvarmes under nitrogen i 17 timer ved 120°C. Etter avkjøling størknes den derved erholdte olje ved tilsetning av petroleter. Det faste stoff filtreres, vaskes med et minimum av petroleter, tørkes og oiukrystalliseres i dietyleter. 4,68 g produkt erholdes således. Utbytte: 45%, smeltepunkt (°C): 115-116.
Den tilsiktede struktur kontrolleres masse spektrometisk
og NMR (threokonfigurasjon).
Elementæranalyse
Eksempel 3.
1- 4- isopropylsulfonylfenyl)- 2-[ 1-( 2- oksopyrrolidinyl)]- 1- propanol ( Tabell I, nr. 9) .
En løsning inneholdende 2,93 g 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-[1-(2-oksopyrrolidinyl)]-1-propanol, 6,5 ml eddiksyre og 6,5 ml av 30 % ^ 2®2 °PPvarmes gradvis til 85-90°C og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Etter avkjølning tilsettes en løsning av 6 g ^ 3.^ 20^ langsomt i 15 ml vann, deretter fortynnes den med 50 ml vann. Resten ekstraheres fra kloroform, den organiske fase tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes. Den derved erholdte oljerest størkner ved tilsetning av petroleter og omkrystalliseresmed en blanding av eter og metanol.
1,95 g produkt erholdes derved.
Smp. (°C): 170,5
Elementæranalyse
NMR spekteret bekrefter threokonfigurasjonen.•
Eksempel 4.
1-( 4- isopropyltiofenyl)- 2- [ 3-( karbometoksy) propylamino]- 1- propanol.
( Tabell I, nr. 13)
17 g 2-brom-l-(4-isopropyltiofenyl)-1-propanon, 200 ml metanol, 17,3 ml trietylamin og 10 g metyl U)-aminobutyrat (hydroklorid) tilbakeløpkokes i 17 timer. Blandingen avkjøles så til en temperatur på 5°C og 4,5 g NaBH^ tilsettes langsomt. Reaksjonsblandingen røres natten over ved romtemperatur. Etter vakuminndampning av løsningen og fortynning av resten med vann, ekstraheres fra kloroform. Kloroformløsningen samles, tørkes og filtreres. Således erholdes 13,4 g rått produkt, dette rå produkt gir 12,4 g produkt etter å ha forberedt hydroklorid i en dietyl eter-metanol (50/50) blanding. Utbytte: 58 %, smeltepunkt (°C): 175,6.
Den tilsiktede struktur er blitt kontrollert massespektrometisk.
Elementæranalyse.
NMR spektrumet bekrefter erytro-konfigurasjonen.
Eksempel 5.
1-( 4- isopropyltiofenyl)- 2-[ 3-( karbo ksy) propylamino]- 1- propanol.
( Tabell I, nr. 23).
7 g 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-[3-metoksykarbonyl)propylamino]-1 -propanol oppløses i 70 ml vann og dertil tilsettes 7 ml kon-sentrert saltsyre. Blandingen oppvarmes til 80°C i 1 time, avkjøles, løsningsmiddelet avdestilleres under vakuum, deretter omkrystalliserer man i en metanol/eter blanding.
Vekt: 4,5 g, Utbytte: 68 %, smeltepunkt (°C): 197,5
Elementæranalyse.
Eksempel 6
1-( 4- isopropyltiofenyl)- 2-[ 1-( 2- oksopyrrolidinyll)]
- 1- propanol ( erytro).
Man oppløser 6 g 1-(4-isopropyltiofenyl-2-[3-(karboksy)pro-pylamino] -1-propanol i en blanding inneholdende 100 ml metanol og 50 ml vann. pH bringes til 13 ved tilføyelse av en opp-løsning ION natriumhydroksyd. Man rører 1 time ved romtemperatur, fordamper metanolen, ekstraherer med kloroform, den organiske fasen tørkes med MgS04 og løsningsmiddelet fordampes. Produktet størkner i petroleter og omkrystalliseres i eter. Man får 1,3 g produkt,hvilket gir et utbytte på 27 %. Smeltepunkt (°C): 80. Strukturen bekreftes ved NMR og massespektro-skopi (erytrokonfigurasjon).
■RI (=>mpn-t-s>r analvsp
Eksempel 7
1- ( 4- isopropyltiofenyl)- 1, 2- propandiol
( Tabell I, nr. 18).
Man oppløser 170 g 1- (4-isopropyltiofenyl)-2-hydroksy-l-pro-panon i 1500 ml metanol. Man avkjøler til 0°C, 57,4 g natrium borohydrid tilsettes langsomt ved røring natten over ved romtemperatur. Løsningen inndampes, man fortynner med vann, ekstraheres så fra kloroform og tørkes over MgS04. Etter oppløs-ningsinndampning foretas rekrystallisasjon i benzenheksan blandingen. Vekt: 66,8 g, utbytte: 39 %, smeltepunkt (°C) 83-85.
NMR spekteret bekrefter erytrokonfigurasjonen til det erholdte produkt.
Elementæranalyse
Eksempel 8
1-( 4- merkaptofenyl)- 2- n- oktylamino- l- propanol
( Tabell I, nr. 40).
Til en løsning inneholdende 5,25 g litium 1000 ml flytende
ammoniakk og 500 ml tetrahydrofuran, tilsettes langsomt en løs-ning inneholdende 16 g 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylamino-l-propanol i 500 ml tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen er fullført, fortsettes røringen videre i ca. 15 minutter, deretter tilsettes 16 g NH^Cl i små porsjoner.
Ammoniakken' inndampes langsomt i et vannbad, hvorpå resten fortynnes med vann. Den derved erholdte løsningen filtreres og omkrystalliseres med metanol. 12 g 1-(4-merkaptofenyl)-2-n-oktylamino-l-propanol erholdes således. Smeltepunkt (°C): 110-112, Utbytte: 82, 1 %. Elementæranalyse
Som forut nevnt kan de fremstilte derivater foreligge som deres salter eller estere.
Spesielle estere er de som har formelen
Såvel smeltepunktet til de derivativer som er nevnt i eksemp-lene som andre derivativer fremstilt ifølge oppfinnelsen, er blitt angitt i den følgende tabell.
Eksempel 9
1-(4-isopropyltio)-2-[1-(2-oksopyrrolidinyl)]-1-propanol.
28,9 g 1-(4-isopropyltio)-2-brom-l-propanol oppløses i 200 ml etanol, behandles med 17 g 2-pyrrolidinon og tilbakeløps-kokes i 7 timer.
Løsningsmidlet og overskuddet av amin fjernes under vakuum. Resten behandles med 1,2 ekv. NaOH, den vandige fasen ekstraheres med kloroform og tørkes over MgSO^.
Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og produktet om-krystaliseres.i dietyleter. Utbytte: 10,26 g(35%).
Smp. 113,5 - 114°C.
(1) krystallisasjonsoppløsningen er oppgitt mellom parenteser.
(2) elementæranalysene ble laget for C, H, N bestanddelene og
er i samsvar med teoretiske vurdering.
(3) smeltepunktet til hydroklorid
(4) erytrokonfigurasjon.
(5) treokonfigurasjon
(6) erytro/treoblanding.
De fremstilte forbindelser har selv om de er lite toksiske, virkninger på det kardiovaskulære system, spesielt antispasme, antihypertensiv, perifer vasodilatorisk virkning, hypolipidemient, normolipoproteinemisk, antitrombotisk virkning, en inhiberende virkning mot blodplateaggregering. De kan spesielt anvendes i behandling av kardiovaskulære forstyrrelser som er eller ikke er knyttet til aterosklerose. Videre kan de også anvendes som midler for stimulering av cerebral metabolisme eller som tranquillizere.
Virkning på adferden er undersøkt ved å bruke en modifisert metode fra S. Irwins. (Gordon Res. Conf. on Medicinal hem., 133, 1959). Substansene i suspensjone i en 1% tragakant-gummislim ble gitt oralt ved hjelp av en intragastrisk sonde til 5 grupper hannmus (CCDl stamme, Charles River, fastet i 18 timer). Hvis den tilgjengelige mengde substans tillot det, var doseringene 3000, 1000 og 300 mg/kg. Hvis substansen var aktiv, ble drogens virkning undersøkt ved 100, 30, 10 og muligens 3 mg/kg. Adferden ble studert 2, 4, 6 og 24 timer etter behandling. Observasjonen ble videreført når symptoner forelå hele den tiden. Mortali-tetene bel registrert i 14 dagers-perioden etter behandlingen. LDverdiene ble beregnet ifølge Hitchfield and Wilcoxon metode (J.Pharmacol Exp. Ther., 96, 99, 1949) og uttrykt som mg/kg.
De oppnådde resultater med hensyn til virkningene på adferden viser minimal aktiv dose i mg/kg (MAD) og den observerte symp-tomatologi. LD^q verdiene er angitt med pålitelighetsgrenser (p-0,95). Under disse betingelser ble en tydelig aktivitet funnet, spesielt ..for forbindelsene S, 13 og 20.
Den antihypertensive virkning ble undersøkt ved oral administrering til spontant hypertensive ikke-bedøvede rotter hvis systoliske arterielle trykk ble målt for den midlere kokksideale arterie ved hjelp av en pletismografisk metode (J. Roba, G. Lambelin, A. F. De Schaepdryver, Arch, int. Pharmacodyn. 20_0, 182 , 1972).
Arterietrykket ble målt hvert 30 minutt fra to timer før til tre timer etter oral administrering av produktene prøvet ved 60 mg/kg eller av en placebo (1 % trakagantgummi-slim).
Bare rotter med systolisk trykk på 180 til 220 mm Hg ble brukt. To rotter ble brukt for hvert produkt. Behandlingene ble gitt uten kjennskap hos personen som gjorde målingene. De antihypertensive virkninger ble notert som en skåring etterfulgt av en indeks. Skåringssystemet var som følger.
0 : reduksjon <10 mm Hg + : reduksjon på 10 til 20 mm Hg ++ : reduksjon på 20 til 30 mm Hg +++ : reduksjon på 30 til 50 mm Hg ++++ : reduksjon >50 mm Hg.
Indeksen ble beregnet ved å multiplisere den systoliske trykk-forskjellen (cm Hg) målt hvert 30 minutt etter behandlingen med en koefficient på 1 til 6 svarende til tidsrommene 30 til 180 minutter.
Under forsøksbetingelsene har a-metyldopa skåret +++ (47) ved 100 mg/kg, reserpin: +++ (53) ved 3 mg/kg, og guanetidin: +++
(62) ved 60 mg/kg.
I disse forsøkene forelå en interessant antihypertensiv virkning spesielt hos produktene 6 og 7.
Den perifere vasodilatoriske virkning av produktene ble målt
på anestiserte hunder ved nivå for lår arterisirkulasjon. På slutten av dette ble lårarterien hvis sidelinjer var blitt avsnørt overøst med en jevn strøm av blod tatt fra aorta. Overøsningstrykket målt ved høyden til lårarterien varierte således som funksjon av motstanden til det overstrømmende om-rådet. Forsøksproduktene og de tilsvarende løsningsmidler ble
direkte injesert i strømmen med en dose på 30 mg/kg. Blod-sirkulasjonen ble holdt konstant, og en vasodilasjon ble således målt ved en økning av overstrømningstrykket. Sistnevnte ble notert i forhold til virkningen av papaverin som ble brukt som standard og injisert en gang pr. gruppe av fire produkter.
Da de var av interesse, ble produktene undersøkt ved andre doseringer under de samme betingelser. Den vasodilatatoriske virkning ble angitt som følger:
0 : inaktiv, reduksjon < 10 mm HG
+ : 1/3 av papaverinets aktivitet ++ : 2/3 av papaverinets aktivitet aktivitet lik papaverinets ++++ : aktivitet høyere enn papaverinets.
Av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse ble en perifer vasodilatatorisk virkning lik eller høyeren enn papaverinets observert spesielt hos forbindelsene 5, 6 og 20.
Antispasmevirkningen til de studerte substanser ble undersøkt på kontraksjoner hos guineagris, tynntarmens siste del, inn-ledet ved histamin og acetylkolin. Disse forsøkene gjør det mulig å studere en antihistamin, antikolinergisk eller mus-kulotropisk virkning. Reaksjonen på kontraksjonsmiddelet (submaksimal konsentrasjon) ble oppnådd hvert 5 minutt før og etter injeksjon av økende doseringer av de undersøkte produkter
-7 -4
(10 M til 10 M). Inhiberingsprosenten under innflytelsen av de undersøkte forbindelser ble beregnet og den teoretiske konsentrasjon som ga 50 % inhibering ble grafisk bestemt for hver undersøkelse. Disse verdier er uttrykt som -log IC^0 (M). I dette forsøket er forbindelsene 5 og 6 spesielt funnet å være aktive.
Blodplateaggregeringen ble studert ifølge den turbidimetriske metoden til G.V.R. Born og N.J. Cross (J.Physiol., 168, 178-195, 1973). Plasmarikdommen i platene ble preindubert 4 minutter før innføring av induktoren (Thrombofax). De minste variasjoner ble registrert over et tidsrom på 10 minutter med et aggregometer "Upchurch". Inhiberingen av amplitudene til den maksimale aggregering ble målt. Dette forsøket har vist at spesielt forbindelsene 5, 6, 13 og 14 var aktive.
De følgende 5 særlig foretrukne forbindelser viste følgende aktiviteter:
For å undersøke lipolyseinhibering ble bitestikelfett tatt fra fastede rotter. Fragmenter av fettvev (+ 150 mg) ble inkubert i Kreps-Ringerbuffer som inneholdt 3 % albumin av okseserum og substansen som skulle undersøkes. En prøve på tidspunktet 0 ble tatt etter en inkubering på 30 minutter ved 37°C. Nor-epinefrin ble brukt for å indusere lipolyse. Hastigheten av fri aminosyre ble målt etter 20 minutters inkubering (Duncombe, W.G., Clin. Chim. Acta. 8, 122, 1964). I dette forsøket var forbindelsene 5,6,8 og 13 spesielt aktive.
Inhiberingen av kolesterolbiosyntesen ble undersøkt som følger: Buffrede homogenisater av rottelever ble anriket med egnede ko-faktorer. Alikvoter ble inkubert 60 minutter med 1-14C acetat og forbindelsen som skulle undersøkes. Etter forsåpning av mediet ble steroler ektrahert fra petroleter og den tørkede rest ble utfelt med digitonin i en alkohol-aceton oppløsning. Inneholdet av 14C i presipitatet oppløst i pyridin ble målt ved "liquidscintillasjons" telling ifølge metoden beskrevet av N. Bucher (J.Biol.Chem., 222, 1-15, 1956). Under disse betingelsene ble
en betydelig aktivitetsgrad vist for forbindelsene 1, 13 og 15 spesielt.
Inhiberingen av bioaminopptak ved synaptosomer ble studert ved
å isolere synaptosomer fra rottehjerne etter partiell subcellu-lar fraksjonering i sukrosegradient (Gray R. G. og Whittaker V.P., J.Anat. 92, 79, 1962). Opptaket av 5-HT (serotonin) ble gjort som følger: Etter 5 minutters inkubering av forsøksproduktet med synaptosomer, ble preparatet inkubert 5 minutter ved 37°C i nærvær av 14C-5HT, filtrert på et "Milipore" filter og filtrene ble vasket med is-kaldt buffer. Radioaktiviteten til filtratene ble målt ved "liquidscintillation" telling. Opptaket er forskjellen mellom den målte radioaktivitet ved 37°C og den målte ved 0°C. I dette forsøket var spesielt forbindelsene 5,6,13 og 14 spesielt aktive.
De aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis
i forbindelse med forskjellige farmasøytiske eksipienter oral, parenteral eller rektalt.
Ved oral administrering vil man anvende piller, granulater,
tabletter, kapsler og tabletter og kapsler med kontrollert avgiv-else av det aktive middel, og også sublinguale tabletter, løs-ninger, syrups, emulsjoner inneholdende tradisjonelle additiver eller eksipienter innenfor galenisk farmasi. For parenteral administrering vil sterilt vann eller olje så som peanøttolje eller etyloleat anvendes. For rektal administrering vil sup-ositorer eller rektale kapsler anvendes.
Disse aktive forbindelser kan brukes alene eller i tilknytning til andre aktive produkter med en lignende eller forskjellig virkning.
Produktene som fremstilles, kan brukes i forskjellige former.
De følgende eksempler er illustrerende for galeniske formuleringer hvilke som aktivt produkt inneholder en av de følgende forbindelser, betegnet med "A" i det følgende: 1- (4-isopropylsulf inylfenyl) -2- [1- (2-oksopyrrolidir..yl) ] -1-propanol
1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2-n-oktylamino-l-propanol.
Intramuskulære injeksjoner
Intravenøs injeksjon Oppløsning for oral administrasjon Tabletter
Sublingval tabletter
Kapsler Bløte kapsler Kaplser med kontrollert stoffavgivelse
Suppositorer
Betydningen av noen av uttrykkene som er brukt i det ovennevnte galeniske formuleringer er:
- Aeorosol: handelsnavn for finfordelt siliciumdioksyd
- Stivelse: STA-RX 1500: maisstivelse
- Lidokain: handelsnavn for lignokain
- Novata 299 grad: blanding av mettede fettsyre triglycerider med partielle glycerider av acetylert fettsyre - Novata B grad: blanding av mettede cn~ c±- j fettsyre tri-, di-og monoglycerider - Witepsol S 58 grad.: blanding av <C>^2_C18 <n>aturli9e triglycerider -Eudragit E (Røhm): polymer av akrylsyre dimetylaminoetylester.
Avhengig av tilfelle, administreringsruten, typen av funnet aktivitet og den foreliggende forbindelse, administreres 1-fenyl-l-propanol derivater ifølge foreliggende oppfinnelse i daglige doser på 5 til 3000 mg og som intravenøs injeksjon administreres 1-fenyl-l-propanolderivat ifølge oppfinnelsen i daglige doser på 1 til 20 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-l-propanolderivater med den generelle formel I: hvor: (a) betyr en liniær eller forgrenet (C1-C3) alkyltiogruppe, liniær eller forgrenet (C -C^) alkyl-sulf inylgruppe , rettkjedet eller forgrenet (C^-C^) alkylsulfonylgruppe eller merkaptorest; (b) R2 betyr : (b-l) en okso-2-pyrrolidinyl-1 rest som kan va;re substituert med en hydroksygruppe; (b-2) en NHR rest hvor R^ betyr: - hydrogen - en rettkjedet eller forgrenet (C -C ) alkylrest 0 16 eller en rettkjedet (C2~C4' alkylrest substituert med en fenyl-eller fenoksygruppe med det forbehold at R-^ ikke er en alkyltiorest - en rettkjedet eller forgrenet (C^-C.,) alkylrest substituert med en lavere karboksy eller (C -C^) karbal-koksygruppe i co-stilling; samt ikke toksiske og farmakologisk fordragelige salter og estere av disse forbindelser, karakterisert ved at 1) en forbindelse med formel: hvor R' er R^,YS, YSO og YS02, Y er en beskyttelsesgruppe som kan erstattes med hydrogen, kondenseres med 2-pyrrolidon eller med et amin R^NH,,, uten løsningsmiddel med eventuell bruk av overskudd av 2-pyrrolidon eller av amin eller i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, hvilket gir en forbindelse med formel I hvori R2 er en okso-2-pyrrolodinyl-l-rest eller en NHR^ rest, hvis R| er YS, YSO eller YSO,,, avspaltes beskyttelsesgruppen ved hjelp av et alkalimetall, hvis R| er YS eller YSO oksyderes denne gruppe eventuelt først til YSO eller YS02; 2) en forbindelse med formel hvor R| er R1, YS, YSO eller YS02, Y er en beskyttelsesgruppe som kan erstattes med hydrogen, reduseres til en forbindelse med formel hvis R^ er YS, YSO eller YS02, avspaltes beskyttelsesgruppen ved hjelp av et alkalimetall, mens hvis R| er YS eller YSO, oksyderes denne gruppe eventuelt først til YSO eller YS02 3) en forbindelse med formel hvor R| er R1, YS, YSO eller YS02, Y er en beskyttelsesgruppe som kan erstattes med hydrogen, og X er et halogenatom, omsettes med et amin J^NH^ eller med 2-pyrrolidnon hvilket gir en forbindelse med formel I, hvis R| er YS, YSO eller YS02 avspaltes beskyttelsesgruppen ved hjelp av et alkalimetall, mens hvis R| er YS eller YSO, oksyderes denne gruppe eventuelt først til YSO eller YS02;
4) en forbindelse med formel hvor Y har ovenfor nevnte betydning og Rj- betyr en alkylgruppe, spesielt en lavere alkyl (C^-C^) rest, hydrolyseres i surt medium, den erholdte mellomproduktsyre oksyderes deretter til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R^ er en alkylsulfinyl eller en alkylsulfonylrest eller beskyttelsesgruppen avspaltes hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R^ er en merkaptorest:
5) en forbindelse med formel hvori Y har ovenfor nevnte betydning og R^ betyr en alkylgruppe, spesielt en lavere alkyl (C^-C^) rest, hydrolyseres i surt medium, og den erholdte mellomproduktsyre cykliseres til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R2 er en okso-2-pyrrolidinyl-l-rest; og hvoretter om ønsket, den erholdte forbindelse med formel I overføres i et ikke-toksisk farmakologisk fordragelig salt eller en ester på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(4-isopropylsulfinyl-fenyl)-2-n-oktylamino-l-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-(3-(metoksykarbonyl)-propylamino)-1-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(4-metyltiofenyl)-2-(3-(metoksykarbonyl)-propylamino)-1-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(4-isopropylsulfinyl-fenyl)-2-(3-(karboksy)-propylamino)-1-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(4-merkaptofenyl)-2-n-oktylamino-l-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO792329A 1978-07-13 1979-07-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-1-propanol-derivater NO148452C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU79970A LU79970A1 (fr) 1978-07-13 1978-07-13 Procede de preparation de derives de 1-phenyl-1-propanol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO792329L NO792329L (no) 1980-01-15
NO148452B true NO148452B (no) 1983-07-04
NO148452C NO148452C (no) 1983-10-12

Family

ID=19728955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792329A NO148452C (no) 1978-07-13 1979-07-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-1-propanol-derivater

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5943943B2 (no)
AT (1) AT368491B (no)
BE (1) BE877694A (no)
CA (1) CA1127164A (no)
CH (1) CH644355A5 (no)
DE (1) DE2927789A1 (no)
DK (1) DK293779A (no)
ES (1) ES482432A1 (no)
FI (1) FI792123A7 (no)
FR (2) FR2438649A1 (no)
GB (1) GB2025417B (no)
IT (1) IT1122180B (no)
LU (1) LU79970A1 (no)
NL (1) NL7905507A (no)
NO (1) NO148452C (no)
PT (1) PT69909A (no)
SE (1) SE446631B (no)
ZA (1) ZA793554B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3128117A1 (de) * 1980-07-29 1982-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo Neue phenyl-aethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung
LU83039A1 (fr) * 1980-12-24 1982-07-07 Continental Pharma Procedes de synthese du 1-(4 isopropylthiophenyl)-2-n octylaminopropanol
DE3262620D1 (en) * 1981-05-27 1985-04-25 Maggioni Farma 4-alkyl-thiophenyl-ethanolamines, having an activity on the cerebral circulation, the blood platelet-aggregation and the lipemia
FR2537132B1 (fr) * 1982-12-06 1987-01-09 Lafon Labor Nouveaux derives soufres de 2-amino-1-phenyl-1-ethanol, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4582918A (en) * 1984-09-19 1986-04-15 Schering Corporation Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
BE1014245A4 (fr) * 2001-04-03 2003-07-01 Malak Jean Composes chimiques derives de l'octopamine et leurs utilisations en tant qu'agonistes beta 3-adrenergiques.
JPWO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
IL187245A0 (en) * 2007-11-08 2008-12-29 Hadasit Med Res Service Synthetic sphingolipid analogs

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1366096A (fr) * 1962-05-28 1964-07-10 Castrol Ltd Copolymères pour utilisation dans les compositions d'huiles lubrifiantes et leurs produits intermédiaires
FR1480780A (fr) * 1965-05-24 1967-05-12 Shell Int Research Production de pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
CH644355A5 (fr) 1984-07-31
IT7924357A0 (it) 1979-07-13
JPS5943943B2 (ja) 1984-10-25
ATA483579A (de) 1982-02-15
PT69909A (fr) 1979-08-01
CA1127164A (en) 1982-07-06
FR2438649B1 (no) 1983-03-25
FR2443457B1 (no) 1983-09-23
NO792329L (no) 1980-01-15
BE877694A (fr) 1979-11-05
GB2025417A (en) 1980-01-23
AT368491B (de) 1982-10-11
ES482432A1 (es) 1980-04-01
FI792123A7 (fi) 1981-01-01
IT1122180B (it) 1986-04-23
DK293779A (da) 1980-01-14
JPS5533467A (en) 1980-03-08
DE2927789A1 (de) 1980-01-24
SE446631B (sv) 1986-09-29
LU79970A1 (fr) 1980-02-14
NO148452C (no) 1983-10-12
GB2025417B (en) 1983-03-02
FR2443457A1 (fr) 1980-07-04
NL7905507A (nl) 1980-01-15
FR2438649A1 (fr) 1980-05-09
ZA793554B (en) 1980-06-25
SE7905992L (sv) 1980-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ99698A3 (cs) Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití
JPS61178965A (ja) 新規な四環式誘導体
FR2674855A1 (fr) Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
NO148452B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-1-propanol-derivater
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
KR840001554B1 (ko) 시클로 헥센 유도체의 제조방법
JPH04247082A (ja) 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物
FR2560195A1 (fr) Derives d&#39;alanyl-proline, leur procede de preparation et leurs applications pharmaceutiques
JP2009532443A (ja) レニンインヒビターとして用いるための置換４−フェニルピペリジン
JPS60174753A (ja) ノルボルナン‐及びノルボルネン‐カルボン酸アミド、その製法及びその用途
JPS58198467A (ja) 新規プロスタグランデイン誘導体類
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
EP0638568B1 (fr) Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2595699A1 (fr) Nouvelles 8a-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS59167590A (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS6115875B2 (no)
NO991622L (no) Nye derivater av pentaerytritt, deres fremstilling og anvendelse sÕvel som mellomprodukter for syntese av disse
NO164972B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner.
JPS6296478A (ja) 新規なイソオキサゾ−ル誘導体
WO1982003860A1 (fr) Derives de l&#39;acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives
NO326034B1 (no) Benzo[c]kinolizinderivater, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav som 5&lt;alfa&gt;-reduktaseinhibitorer
Hill Stereochemistry of the Hemlock Alkaloids. I. Conhydrine
Werner Analogues of Atropine and Homatropine.
JPH0730053B2 (ja) 抗炎症性ベンゾオキサゾロン誘導体