LU83039A1 - Procedes de synthese du 1-(4 isopropylthiophenyl)-2-n octylaminopropanol - Google Patents

Procedes de synthese du 1-(4 isopropylthiophenyl)-2-n octylaminopropanol Download PDF

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LU83039A1
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isopropylthiophenyl
synthesis
octyl
salts
octylaminopropanol
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G Lambelin
C Gillet
J Hermans
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Continental Pharma
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Description

I ' v * 2.4413 ow
Demande de brevet de. ?.l décenibre 1980 Désignation de l'Inventeur C) Le soussigné Monsieur Char!es München, conseil en brevets à Luxemboi ............................................................lieu.....b.ß.u.le.va.rd......Pr.in^.e.-.He.n.r.i..........................................................................................................
agissant en qualité de déposant — de mandataire du déposant — (2) ......de......l.a.....soc.i.é.té.....anonyme......dite..:.......''..C.ontj'..ne.nt,a.l......Pharma", Avenue Loui se , 135, Bruxelles, Belgique (3) de l'invention concernant : ''Procédés d e syn t h e s e d u 1 i s o p r o p y 11 h i o p h é n y 1 ) - 2 - n. octylami nopropanol ", désigne comme inventeur (s) ·.
l.)Nom et prénoms Monsieur.....Georges.....E.......LAMBELIN...........................................................
Adresse ..........31.,......Rue......Cervantes,.......FQ.re.st..,......Belgique .......................................................................
' o Monsieur Claude GILLET
à. /Nom et prénoms......................................................................................................................................................................................................................................
Adresse ...........1.1..,.......B.Ü9......des......Lovi ères , B.l.anmo^nt..,. Belgique 3. ilom et prénoms........Ϊ1?..9..1.Ϊ.§..9..Γ......1.9...1.IÜ.....H..B..B111..B..3............................................................................................................................
Adresse .........£..9.®.Γ..9...9..1..4.1,Λ.....1.8.*.....W e S p e 1 .δ..δΧ...,.......B e 1.0 i.que............................................................................
^ Il affirme la sincérité des indications susmentionnées et déclare en assumer l’entière res ponsabilité.
Luxembourg )e 31 décembre 19 80 I tüÔCE lÜ»i«r:eeBfcai,.5 fel f S ( Jf y
Eeçu 1p ^ .....11 --”--Ein· ..
Le prépcsé, .................................................
•y (signature) ή ^?f _ ('j Nom, prénoms, firme, adresse.
i
3.4M
y * * % * * *
MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION
au nom de la société anonyme dite : "CONTINENTAL PHARMA" pour : "Procédés de synthèse du 1-(4-isopropylthiophényï)-2-n. o c ty lami n opr opano 1 "
Inventeurs : G. Lambelin C. Gillet J. Herma ns ' ' /
W
t 2
La présente invention a pour objet des procédés de synthèse du 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylamino-propanol (suloctidil) représenté par la formule I, de ses " sels et de ses esters»
1C3H7-S-OiH-ÇH-MH"C8Hl7 X
— OH CHj
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon les procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phos-phorique ou avec des acides organiques appropriés,comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, arali-phatiques ou hétérocycliques, carbocycliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succi-nique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, asparti-' que, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoîque, ' salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthane- suif onique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, glucuronique.
Des exemples d'esters couramment utilisés s°nt les esters d'acide acétique, projaonique / cyclohexanecarboxylique, cyclopentanecarboxylique, pivalique , tertiobutylacétique, cyclohexaneacétique,.alkoxyphénylacétique et 2-méthyl-propiorique
Dans les cas où les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveatK composés, de même que les procédés qui servent à leur,préparation font également partie de la présente invention.' 3 ê « #» • l
N
La présente invention a pour objet des procédés de synthèse du 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylaminopropanol (suloctidil) représenté par la formule I et de ses sels.
' iC3H7-s/Q\cH-CH-NHnC8H17 ^' OH CH3
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme dé sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succî-nique, glycolique, gluconique, lactique, malique. tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthrani1ique, hydroxybenzoïque, salicyli-que, phénylacétique, mandêlique, embonique, méthanesulfonique, éthanesul fonique, panthotënique, toiuènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosul fonique, glucuronique.
Dans les cas où les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font éga-/ lement partie de la présente invention. . / / >/ (/ ) ! • . ' 4 • » i * Les composés suivant l'invention sont préparés selon les procédé suivants qui font partie de la présente invention et définis comme suit : *
Procédé A.
Selon cette façon de procéder, une a céto-oxime de formule Iî est mise en réaction avec un aldéhyde de formule III et réduite de façon à former le 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octyl-aminopropanol de formule I. Le schéma de la réaction est le suivant :
.OH
_ ON7 0 0 iC3H7S^n)-C-C-CH3 + C7H15C _y iC3H7S-<y^C-CH-N = CH-C7H] j . '—/ XH l CH3 i
I II III IV
réduction iC3H7$-»^-CH0HÇHNHnC8H17 ch3
Avantageusement, 1'iminocétone IV intermédiaire n'est pas isolée avant la réduction en aminoalcool I.
La condensation de l'oxime II avec l'aldéhyde III se fait classiquement dans un solvant organique inerte comme les solvants chlorés tels que le chloroforme ou le dichlorométhane ou les alcools tels que le mëthanol , l'éthanol, le propanol ou le butanol ou les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, le xylène ou l'éther de pétrole. La réaction se déroul en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et d'hydrogène. Comme catalyseur d'hydrogénation, on peut citer,sans être exhaustif, l'oxyde de platine·, le nickel de Raney, le palladium, le charbon actif. > / • ' 5 L'oxime II est préparée par traitement de la 4-isopropylthiophényl-propiophénone avec un réactif d'oximation comme, par exemple, le nitrite d'isoamyle en présence d'une base forte comme les alcoo-1ates.
Procédé, B.
Selon cette façon de procéder, le 1-(4-thiophényl)-2-n.octyl-aminopropanol de formule V est alkylé selon le schéma suivant : HS^-CH0HÇHNHnC8H17 + iC3H7X-> iC3H7S-^)-CH0HÇHNHnC8 H17 ch3 ch3
V VI I
Dans le produit VI, X représente un groupe qui donne facilement lieu à des réaction de substitution comme, par exemple, les groupement tosyle ou mésyle ou les halogènes comme le chlore, le brome et l'iode.
Classiquement, la réaction se fait dans l'eau ou dans un solvant organique inerte tel que les solvants chlorés comme le ' chloroforme ou le dichlorométhane, les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les cétones comme l'acétone ou la méthyléthylcétone. Avantageusement, une base organique ou minérale est introduite dans le mélange réactionnel. La base peut ainsi être de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, de la triéthylami ne, de la pyridine ou encore de la N-diméthyl-aniline. Cette réaction peut également se dérouler en présence d'un catalyseur de transfert de phase comme, par exemple, l'hydro-xyde de tétra-n.butylammonium. Selon les réactifs engagés, la température sera comprise entre la température ambiante et la'température de reflux du solvant choisi. > / y r ) 6
Une variante de ce procédé consiste à mettre en réaction le 1-(4-thiophënyl)2-n.octylaminopropanol V avec le propène VII selon le schéma : * + HS^)“CH0HCHNHnC8H17 + CH2=CH”CH3 ——» iC3H7S-(g)-CH0HCHNHnC8H17 ch3 ch3
'V VII I
D'une façon générale, un excès d'oléfine est mis en présence d'acide fort comme, par exemple, l'acide sulfurique à 75¾ ou de l'acide chlorhydrique concentré, de l'acide nitrique ou de l'acide phosphorique. Ensuite, sous agitation et à une température .comprise entre -20°C et 50°C, de préférence à une température proche de 0°C, on ajoute le dérivé thiophénolique. On laisse ensuite revenir la température du mélange réactionnel à la température normale et on isole le produit I selon des procédés classiques en chimie organique.
Le thiophénol V peut être obtenu par diazotation du dérivé aminé correspondant et traitement du sel de diazonium avec, par exemple, de l'acide suifhydrique .
Procédé C.
Cette nouvelle façon de procéder est illustrée par le * » schéma suivant : iC3H7S'©"CH0H"CH"NH2 + CH2° + CH3-C0-(CH2)4-CH3 ch3
X
VIII IX
1) condensation 2) réduction iC3H7S‘©>“CH0H‘CH"NMnC8H17 -/ CHq ύ ! 7 L'amine VIII est mise en présence de formaldéhyde IX et d'hepta-none-2 X. Cette réaction se fait dans des solvants organiques inertes comme les alcools, les solvants chlorés ou les hydrocarbu-• res aliphatiques ou aromatiques et, de préférence, à une température supérieure ä la température ambiante. Avantageusement, la réaction se déroulera sous catalyse acide. Les acides utilisés à des fins catalytiques sont minéraux ou organiques comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l’acide sulfurique ou 11acide acétique.
En général, le mélange réactionnel est reflué durant plusieurs heures. Le produit peut alors être isolé et purifié ou subir immédiatement la réduction du groupement carbonyle.
Cette réduction peut se faire de manière habituelle, par exemple, par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur charbon, du nickel de Raney ou du platine, en présence d'un solvant, comme le méthanol ou l'éthanol, et cela à pression ordinaire ou à pression élevée, ou encore par action d'hydrures de métaux alcalins comme le borohydrure.de sodium, dans un solvant comme le méthanol ou l'éthanol de préférence à basse température ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther ou le tétra-hydrofuranne, de préférence à basse température, ou encore par action d'un alcoolate d’aluminium, comme 1'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant, comme 1‘isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci, ou encore par action de l'hydrate d'hydrazine dans les conditions requises pour la réduction de Wolff-Kishner c*> de Huang-Mi ni on.
.. * Le produit est alors isolé par cristallisation et purifié. / • · fl 7 /.
8
Procédé D.
Selon cette façon de procéder, le l-(4-aminophényl)-2-n.octyl aminopropanol XI est transformé en l-(4-isopropyl thiophényl )-2- n.octylaminopropanol I via le sel de diazonium XII selon le • schéma : H2N-(2)"CH0HCHNHnC8H17 - N2 -@-CH0HCH~NHnC8Hi7 CH3 HCl/NaN02 CH3
XI XII
iC^HySH/base
XIII
>r i C3H7S-^)-CH0HCHNHnC8H17 CH3
Le sel de diazonium XII est formé classiquement par addition à basse température c'est-à-dire à température comprise entre -20°C et 10°C d'une solution aqueuse de nitrite de s*odium à une solution aqueuse d'amine et d'acide chlorhydrique. Le sel de diazonium ainsi obtenu n'est pas isolé, ni purifié, il est opposé à une solution aqueuse d'isopropylmercaptan XIII en milieu basique. La base peut être minérale comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium ou organique comme la triëthylamine ou la pj ridine. Cette seconde réaction se produit d'abord à basse température comme expliqué ci-dessus mais il peut être avantageux en fin de réaction d'augmenter la température jusqu'à environ !
50-100°C, de préférence 70°C. X
.. / i ( t É I 9 ! ' EXEMPLE 1.
! . '— - ! | 11,8 g de l-(4-thiophényl)-2-n.octylaminopropanol et 14,7 g (0,05 mole) de tosylate d'isopropyle sont dissous dans 25 ml d'une solution aqueuse à 15 % d'hydroxyde de sodium et chauffés â‘ 75°C durant 2 heures, sous agitation.
. Après refroidissement, ajouter 50 ml d'eau et filtrer. Recristalli- ser dans le n.heptane à -20°C et filtrer. Recri stalliser éventuellement dans le n.heptane ou dans l'acétone.
Rendement : 11,4 g (68%).
Point de fusion : 61-64°C.
EXEMPLE 2.
Un mélange composé de 14,7 g (0,05 M) de l-(4-thiophënyl)-2-octyl-aminopropanol et de 2,2 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'isopro-panol est chauffé à 60°C puis traité lentement par 7,38 g (0,06M) de bromure d'isopropyle. Refluer durant 4 heures. Evaporer à sec, . reprendre le résidu par 30 ml d'eau et 50 ml de toluène. Après dissolution complète, séparer la phase organique, la laver, la traiter au noir animal et la filtrer à chaud sur célite. Evaporer le solvant sous vide, recristalliser dans le n.heptane et filtrer à -20°C. Recristalliser dans l'acétone.
Rendement : 10,6 g (63%).
Point de fusion : 63,4°C.
EXEMPLE 3.
.. a) Formatior du sel de diazonium XII.
Dans un bal'.on de 250 ml, un mélange de 17 g (0,06 mole) l-(4-aminophé-nyl)-2-n. octyl-ami nopropanol XI et de 67,5 ml HCl 4 N est refroidi avec agitation à -5°C. Ensuite, une solution de 9,3 g (0,135 mole) de nitrite de sodium dans 70 ml d'eau est ajoutée en gardant la température entre -5°C et 0°C et le mélange obtenu (solution jaunâtre trouble) est agité pendant 2 heures à basse température.
Le produit ainsi obtenu (intermédiaire XII) n'est pas isolé et le mélange réactionnel est utilisé tel quel dans le stade suivant.
,/ y i . ‘ 10 b) Thioalkylation du sel de diazonium.
Sous atmosphère d'azote, une solution de 11 g d'hydroxyde de sodium et de 5,2 g (0,068 mole) d'isopropylmercaptan dans 100 ml d'eau est préparée et refroidie à -5°C. Puis, sous atmosphère d'azote et avec agitation, le produit intermédiaire obtenu ci-dessus y est ajouté en environ 2 heures à une .température comprise entre -5°C et 0°C.
*
Ensuite le mélange est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis chauffé prudemment jusqu'à 70°C et refroidi de nouveau à 0CC.
Acidifier (pH = 0) avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré faire barboter un courant d'azote pendant 30 minutes pour chasser l'excès d*isopropylmercaptan. Ajouter ensuite en 15 minutes, 12,5 g de chlorure cuivreux (CuCl) dissous dans 75 ml d'HCl concentré et agiter pendant 30 minutes à température ambiante, afin de transformer le nîtrosamine de nouveau et amine secondaire. Ensuite, 250 ml de toluène sont ajoutés et le mélange réactionnel est porté à pH = 14 avec 250 ml d'hydroxyde de soude à 15¾.
Le mélange obtenu est filtré, le filtrat est décanté et la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle et cette solution est filtrée sur un lit de silicagel et évaporée sous pression réduite. Recri stalliser deux fois dans le n.heptane à -15°C. Eventuellement, traiter au charbon actif et recristalliser.
On obtient 11,6 g soit 56 % du produit I.
Point de fusion 62°C.
EXEMPLE 4.
a) Un mélange composé de 6,4 g (24,5 mmoles) de chlorhydrate de l-(4-isopropyl-thiophényl-2-aminopropanol), de 1,33 g (44,5 mmoles) de paraformaldéhyde et de 10,15 g (89 mmoles) d'hepta-none-2 dans 25 ml d'éthanol, est chauffé à reflux pendant 2 heures.
Chasser le solvant sous vide et ajouter 40 ml d'éther au résidu. Filtrer le précipité obtenu et ajouter 100 ml d'éther au filtrat Après plusieurs heures, un précipité se dépose. Filtrer. / Rassembler les 2 fractions : on obtient 3 grammes du produvt/ / I · ' 11 % cétonique caractérisé par spectroscopie IR et RMN.
b) Dissoudre 2,2 g (55 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 25 ml 'd'éthyl èneglycol à 110°C. Refroidir à 90°C et ajouter 3 g .(7,8 mmoles) de cétone obtenue ci-dessus et 2 ml (40 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 80J. Chauffer progressivement jusqu’à 195°C en collectant le distillât (3 ml) et refluer durant 2 heures. Refroidir, verser dans 50 ml d'eau et extraire à l'éther. Sécher et évaporer l'éther sous vide. Reprendre le résidu par du pentane, refroidir à -20°C et filtrer. Recristalliser dans du n-heptane.
On obtient ainsi le l-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylamino-propanol EXEMPLE 5.
Metter en suspension dans un réacteur d'hydrogénation 5,3 g d'oxyde de platine, dans 15 ml d'éthanol sec et introduire une légère sur-- pression d'hydrogêne.
Ajouter ensuite à température ambiante, une solution de 7 g (24,5 mmoles) du composé II et de 3,75 g (29,3 mmoles) d'octanal dans 75 ml d'éthanol sec. Agiter sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à disparition des réactifs. Chasser le solvant sous vide et purifier le produit par chromatographie sur colonne et recrista^ lisation dans le n.pentane.

Claims (7)

1. Procédé de synthèse du 1-(4-i$opropylthiophényl)-2-n.octyl-aminopropanol, de ses esters et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé II avec l'octanol et qu'on réduit.1'α-irninocëtone ainsi obtenue en aminoalcool OH * /
0 N
1 C3H7s<^^- C-C-CH3 II
2. Procédé de synthèse du l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octyl ami i propanol, de ses esters et de ses sels, caractérisé en ce qu'on soumet du l-(4-thiophényl)-2-n-octylaminopropanol à une alkylation »
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir du l-(4-thiophényl)-2-n-octylaminopropanol , avec un agent alkylant iCgH^X oü X représente un groupe aisément éliminabl 4. .Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir du 1-(4-thiophényl)-2-n-octylaminopropanol avec du propène en milieu acide.
5. Procédé se synthèse du l-{4-îsopropylthiophényl)-2-n.octyl-aminopropanol, de ses esters et de ses sels, caractérisé en ce w qu'on fait réagir le l-(4-isopropylthiophényl)-2-aminopropanol avec le formaldéhyde et 1'heptanone-2 et qu'on réduit le produit obtenu en aminoalcool.
6. Procédé de synthèse de l-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octyl-aminopropanol, de ses esters et de ses sels, caractérisé en ce que le sel de diazonium du l-(4-ami nophënyl)-2-n. octyl ami nopropanol est traité par de 1'isopropylmercaptan et est finalement hydrolysé en milieu basique pour donner 1 'aminoalcool susdit. 'JL· c't-n; ......Λ-- P- - i: ...JO i - ·“ .........A ; - c; .cr.c'Cé.: or' ........A..... c. ::· ί · Λ|. >*\ &Λ
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