NO167360B - Tverrbundede, poroese polymerer for regulert legemiddelavgivning. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en bærer med regulert frigivelse av et medikament.

I den farmasøytiske industrien er det i de siste årene lagt meget arbeide for å forbedre effektiviteten, sikkerheten og den praktiske natur av oralt administrerte medisiner. Foreliggende oppfinnelse er spesielt rettet mot å forlenge frigjøringen av en oralt inntatt medisin over en periode på flere timer. En slik forlenget frigjøring, har følgende fordeler: topp blod nivåer avmedisinen, som noen ganger representerer toksiske nivåer, unngås, siden ikke alt av medisinen frigjøres i magen på samme tid, for det annet bi-beholdes medisinkonsentrasjonen i blodet i en lengre tid innenfor det terapeutiske området, hvorved den totale effektiviteten til medisinen økes, og den totale dose-størrelse som er nødvendig for behandlingen reduseres, for det tredje kan medisiner som hadde måttet tas i konvensjonell form flere ganger daglig for behandlingen av kroniske sykdommer, administreres i form av en eller to doser pr. dag, som er sikrere og mer hensiktsmessig for pasienten. Konvensjonelle doseringsformer for oralt inntatte medisiner er tabletter eller piller i hvilke medisinen er blandet med en vann-løselig gummi eller et vannløselig polysakkarid som raskt oppløses, eller desintegreres i magen. En utvidelse av denne teknologien er tablettbelegg og multiple belegg rundt tablettene som forsinker desintegreringen og oppløsningshas-tigheten. Materiale og syntetiske polymerer med forskjellige molekylvekter og vannløseligheter anvendes for dette formål. US-PS 3.432.592 beskriver en avansert sammensetning av denne typen, som består av injeksjons-støpte, vannløse-lige polymerer, som polyvinylalkohol, i hvilke det innehol-des dispergerte medisiner.

Ingen av disse metodene arbeider tilfredsstillende. Tablett-desintegreringen er rask og dårlig reproduserbar siden den i stor grad er en funksjon av fysisk bevegelse i magen. Polymere doseringsformer ble derfor utviklet, i hvilke medisinavgivelsen er diffusjonsregulert, uavhengig av fysikalske variabler, foruten polymer-sammensetningene og -morfolofjien. I disse doseringsformene føres polymeren gjennom legemet

uten nedbrytning.

Eksempler på en slik monolittisk doseringsform med jevne medisinkonsentrasjoner er beskrevet i australsk patent 16202 og i US-PS 3.390.050, hvor hydrofile polymerperler syntetiseres i nærvær av en medisin. US-PS 4.267.138 beskriver en oral doseringsform i hvilken avgivelsen av en aktiv ingrediens regulseres ved hjelp av et belegg som omgir medisin-holdige partikler, som komprimeres til tabletter. Beleggene er kompliserte blanding.er av mykgjorte, syntetiske polymerer og vann. US-PS 3.538.314 beskriver også belagte tabletter,

i hvilke belegget opptrer som en porøs membran, som lar vann passere gjennom for å oppløse den innelukkede medisinen, som i sin tur diffunderer til yttersiden. Porøse membraner oppnås, og deres porøsitet reguleres ved tilsetning av høyt valgte, vann-løselige substanser til beleggmaterialet som utfylles før medisin-diffusjonen. Lignende membran-innelukkede, orale doseringsformer er beskrevet i US-PS 3.854.480, 3.993.072 og 4.244.941.

Når de anvendes i kombinasjon med vann-løselige medisiner, har alle de ovenfor nevnte membraninnretninger ulempen med uregulerbare ekspansjoner og brudd på grunn av oppbygging av ostmotisk trykk. Dette problem ble overvunnet ved å an-vende det ostmotiske pumpeprinsippet, som beskrevet i J. Pharm. Sei. 64, 1981 (1975). Dette består av en semi--permeabel membran, som bare lar vann diffundere inn i ta-bletten for å oppløse medisinen, som i sin tur pumpes ut gjennom et nålehull i membranen. Selv om denne metoden går bra når det gjelder moderat løselige medisiner, er den mindre anvendbar på meget vannløselige ingredienser, fordi det ostmotiske trykk straks blir for høyt når medisin-reser-voaret oppløses. Som i alle membraninnretninger, oppnås konstant avgivelse bare så lenge som det foreligger et uopp-løst medisinreservoar i kjernen. En annen ulempe med den ostmotiske pumpen, er det høye medisinkonsentrasjons-nivået som foreligger ved utløpshullet/ hvilket kan føre til irrita-

sjon av mageveggen.

De ovenfor nevnte monolittiske polymer-medisin-preparatene fra US-PS 3.390.050 og australsk patent 16202 har ikke disse ulempene. I US-PS 3.390.050, kan det ikke utføres noen ende-lig polymerrensing siden medisinen inndannes under syntesen.

Australsk patent 16202 beskriver bruken av et vannsvellbart poly(2-hydroksyetyl metakrylat) eller kopolymerer av 2-hydroksyetyl-metakrylat for å suge opp medisiner fra en vandig løsning. Den tørkede polymer-medisin-blandingen danner en regulert, oral avgivelsesinnretning. En lignende fremgangsmåte hvor det anvendes vann-svellbare polymerer (hydrogeler) som i seg selv er 2-fase-polymerer, og som oppviser et meget større svelleområde i vann og organiske løsnings-midler er beskrevet i US patenter 4.192.827 og 4.136.250. Selv om disse medisiner kan oppsuges i tilstrekkelige mengder til å gjøre fremstillingen av anvendbare doseringsformer mulige i alle disse polymerer, er deres relativt høye svellegrad i vann (30-80%) samtidig fulgt av en relativt lav svellegrad i organiske løsningsmidler. Typisk ligger forholdet mellom prosent svelling i etanol og prosent svelling i vann for disse hydrogeler i området fra 1/1 til 2/1.

Da en høy svellingsgrad i vann følges av en høy svellingsgrad i organiske løsningsmidler for disse hydrogel-medisin-bærerne, ledsages dessuten en lav svellingsgrad i vann av en tilsvarende lav svellingsgrad i organiske væsker som etanol. Denne begrensede svelleevne for hydrogelene begrenser mengden medisin som kan oppsuges i dem fra en medisinløs-ning, enten den er av vandig eller organisk natur. Dersom polymeren sveller i større grad i et passende organisk løs-ningsmiddel enn i vann, så kan dette høyere medisin-opptak eksepelvis oppnås ved å oppta medisinen fra etanol/medisin-løsninger enn fra vandige løsninger, forutsatt at medisinen er løselig i etanol. Bruken av organiske løsningsmidler for å tilføre hydrogeler i en medisin for senere frigjøring er

Også beskrevet i US-PS 4.192.827.

En polymers evne til å absorbere en stor mengde vann har alltid vært ansett nødvendig for en polymer matrise som har vært brukt for oral medisinavlevering. Ilydrogeler har derfor vært de eneste materialer som tidligere er brukt for dette formål. Medisindiffundering gjennom hydrofobe polymerer er normalt for langsom til å være praktisk brukbar ved oral medisinavlevering. Det stemmer overens med denne forklaringen at hydrofobe polymer-medikament preparater har vært brukt bare som implantater i legemet der hvor medisinavlevering er ønskelig over flere uker eller til og med måneder, og hvor den totale dosen er meget lav, slik det er tilfelle eksempelvis med steroider.

Det er nå meget overraskende oppdaget at polymerer kan syntetiseres i vandig suspensjon eller i en masse som kan svelle i organiske løsningsmidler for f.eks. etanol i en meget større grad enn konvensjonelle hydrogeler, og er istand til å absorbere fra 40 til 90 vekt-% etanol og typisk oppviser en svellingsgrad (% etanol:% vann) på 3:1 til 9:1. Derfor kan disse perlene fylles fra en medisinløsning i et organisk løsningsmiddel med en løselig medisin til tilsvarende meget høyere medisinnivåer enn det er mulig med polymere medisin-bærere av den konvensjonelle hydrogel-typen.

På samme tid er det oppdaget at selv dersom mengden vann

som absorberes av de nye polymerene er lavere enn den mengde vann som absorberes av konvensjonelle hydrogeler, som nemlig ligger i området 2-20 vekt-% vann, tilfredsstiller de fortsatt kravene til fullstendig å frigi oppsugende medisiner

i løpet av 1-6 timer.

Det er et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse

å fremstille kopolymerer som oppviser uventet høye svellingsgrader i organiske løsningsmidler, mens deres svellingsgrad i vann er bare moderat eller lav. De kan der-

for oppsuge store mengder medikamenter eller andre aktive ingredienser fra organiske løsninger, og er likevel ideelt egnet for den regulerte og forlengede frigjøring av slike aktive ingredienser til en vandig omgivelse som en oral dosering i form av perler.

Foreliggende oppfinnelse gjelder en bærer med redusert frigjøring av et medikament, kjennetegnet ved at den omfatter en tverrbundet kopolymer (A), som er istand til å svelle i etanol for å gi en svellet kopolymer inneholdende minst 40 vekt-% etanol, og istand til å svelle i vann for å gi en svellet kopolymer inneholdende ikke mer enn 20 vekt-% vann, hvor svelleforholdet (% etanol: % vann) er 2:1 til 22:1, hvilken kopolymer er kopolymerisasjonsproduktet mellom

(a) 50-99 vekt-% av nevnte kopolymer av (aa) en vann-uløselig monoolefinmonomer, eller blanding av nevnte monomerer, eller blanding av nevnte monomerer med 0-45 vekt-% totale monomerer av (ab) en vann-løselig

monoolefinmonomer, eller blanding av nevnte vann-løselige monomerer, og hvor minst 1/3 av vekten av vann-uoppløselig monomer av komponent (a) er en monomer med en alkylgruppe på 4 til 21 karbonatomer,

hvor

(b) 1 til 50 vekt-% av nevnte kopolymer av et divinyl- eller polyvinyl-tverrbindingsmiddel med en molekylvekt på 100 til 10 000, men hvor (b) ikke er mer enn 20 mol-% av bestanddel (a);

hvori den vannuoppløselige mono-olefiniske monomeren (aa) blir valgt fra akryliske og metakryliske estere og amider av monohydriske lineære eller forgrenede alkoholer med fra 1-20 karbonatomer, idet alkoholene kan være alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske av natur, vinylestere, vinyletere, fumarat, maleat og itakonat-di-estere av monohydriske alkoholrester, styren og a-metylstyren; hvori den vann-oppløselige monoolefiniske monomeren (ab) blir valgt fra akrylsyre og metakrylsyre og vannoppløselige derivater

derav, så som hydroksyalkylestere hvor alkyl er 2 til 4 karbonatomer, etoksylert og polyetoksylert hydroksyalkylestere så som estere av alkoholer med formel

hvor

m- er 2 til 5 og

n er 1 til 20, eller estere av analoge alkoholer, hvori en del av etylenoksydenhetene er erstattet av propylenoksyden-heter, deres vannoppløselige amider, så som usubstituerte amider og amider substituert med lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere oksaalkyl eller lavere dialkylaminoalkylgrup-per hvor alkyl er 2 til 4 karbonatomer, og monoolefiniske derivater av heterocykliske nitrogeninneholdende monomerer, og hvori divinyl eller polyvinylkryssbindingsmidlet (b) blir valgt fra uoppløselige di- eller polyakrylater og metakrylater av dioler og polyoler, så som lineære eller forgrenede alifatiske dioler, reaksjonsproduktet av et diisocyanat (alifatisk, cykloalifatisk og aromatisk) med to ganger den ekvivalente mengden av hydroksyalkylakrylater eller metakrylater; og reaksjonsproduktene av isocyanat-terminerte prepolymerer avledet fra polyesterdioler, polyeterdioler eller polysiloksandioler som vist innen polyuretanteknolgien, med fra 500-10.000 MW, med to ganger den ekvivalente mengden av hydroksyalkylmetakrylater.

Fortrinnsvis har den tverrbundede kopolymeren et svellings-forhold (% etanol:% vann) på 3:1 til 15:1, mest foretrukket 4:1 til 8:1.

En foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse

er et preparat hvori i kopolymeren (A) er kopolymserisasjons-produktet av 75 - 98 vekt-% av bestanddel (a) og 25 - 2 vekt-% av bestanddel (b).

En annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er et preparat hvori bestanddel (a) omfatter 70-95 vekt-% vann-uløselig monomer (aa) og 30-5 vekt-% vann-løselig monomer (bb).

Vinylmonomerene (a) som anvendes for å fremstille de tverrbundede kopolymerene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan hensiktsmessig oppdeles ivann-uløselige (aa) og vann-løselige (ab) monomerer.

De vann-uløselige komonomerene omfatter f.eks. akryl- og metakryl-estrene og -amider av enverdige, lineære eller forgrenede alkoholer med fra 1 til 20 karbonatomer, og hvilke alkoholer kan være alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske av natur, f.eks.: metyl-, etyl-, propyl-, iso-propyl-, n-, iso- og tertiær butyl-, heksyl-, pentyl-, 2-etylheksyl-, n-oktyl-, 1,1,3,3-trimetylbutyl, decyl-, tridecyl-, heksadecyl-, stearyl-, cykloheksyl-, isobornyl-, dicyklopentadienyl-, mentyl-, dicyklopentadienyletyl-, fenyl-, benzyl-, metoksyetyl, etoksyetyl-, furfuryl- , glycidyl-akrylat eller metakrylat så vel som de tilsvarende aminer, og akrylonitril; og vinylestere som vinylacetat, vinylpropionat, vinylbenzoat; og vinyletere som f.eks.: metyl-, propyl-, :butyl-, metoksyetylvinyleter og fumarat-, maleat- og itakonat-diester av de enverdige alkohol-restene som er nevnt ovenfor, styren, a-metylstyren.

Monomerene kan anvendes alene eller i kombinasjon med hverandre. Det foretrekkes at minst halvparten av de vann-uløse-lige monomerene er monomerer som inneholder alkylgrupper med minst 4 karbonatomer, som f.eks. butylakrylat eller -metakrylat, 2-etylheksylakrylat eller metakrylat, n-oktyl-akrylat eller -metakrylat, di-n-butylfumarat, benzylmetakry-lat, vinylbutyrat, 1,1,3,3-tetrametylbutylakrylamid og metakrylamid.

Foretrukne vann-uløselige komonomerer er metyl-metakrylat, n-butyl-akrylat, n-butylmetakrylat, 2-etylheksyl-akrylat, n-oktyl-akrylat og n-oktyl-metakrylat, glycidyl-metakrylat og vinylacetat og blandinger derav.

Preparater hvor 10-60 vekt-% av bestanddel (a) er n-butyl akrylat eller 2-etylheksylakrylat er spesielt foretrukket.

Den vann-løselige monomeren, (bb), er fortrinnsvis akryl-og/eller metakrylat-syre eller de vann-løselige derivatene derav, som f.eks. hydroksyalkylestrene hvor alkyl er 2-4 karbonatomer, f.eks. 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropy1 eller 2,3-dihydroksypropyl-estere, også etoksylerte og polyetoksylerte hydroksyalkylestere som f.eks. estere av alkoholer med formelen:

hvor

m representerer 2 til 5 og

n representerer i til 2.0!, eller estere av analoge alkoholer, hvor en del av etylenoksydenhetene erstattes med propylenok-sydenheter. Også egnet, er 3-(dimetylamino)-2-hydroksypropy 1-estere og amider. En annen klasse av egnede derivater av slike syrer er deres vannløselige amider, som f,.eks. usubstituerte amider og amider som er substituert med lavere hydroksyalkyl-, lavere' oksaalkyl- eller lavere dialkylamino-alkyl-grupper hvor alkyl er 2-4 karbonatomer som f.eks. N-(hyroksymetyl)-akrylamid og -metakrylamid, N-(3-hydroksypropyl ) akrylamid, N-( 2-h.ydroksyetyl )metakrylamid og N-/l,l-di-metyl-2-(hydoksymetyl)-3-oksabutyl7akrylamid, vannløselige hydrazinderivater, som f.eks. dimetyl-2-hydroksypropylamin-metakrylamid og de tilsvarende derivater av akrylsyre.

Også anvendbare i kombinasjon med komonomerer, er de lavere hydroksyalkylmaleinsyreestrene og vinyleterne, hvor alkyl er 2-4 karbonatomer, f.eks. di-(hydroksyalkyl) maleater, som f.eks. di(2-hydroksyetyl)maleat, og etoksylerte hydroksyalkylmaleater, hydroksyalkylmonomaleater, som f.eks. 2-hydroksyetyl monomaleat og alkoksylerte hydroksyalkyl monomaleat sammen med vinyletere, vinylestere, styren eller generelt enhver monomer som lett vil kopolymeriseres med maleater eller fumarater, hydroksyalkyl vinyletere, som f.eks. 2-hydroksyetylvinyleter, 4-hydroksybufylvinyl-eter, sammen med maleater, fumarater, eller generelt alle monomerer som lett vil kopolymeriseres med vinyletere.

Andre vann-løselige komonomerer som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse, er: alkyletere av polyetoksylat hydroksyalkylestere av akryl- og metakryl-syre, som f.eks. estere av alkoholer med formelen

hvor

m = 2 til 5 og

n = 4 til 20.

Dialkylaminoalkylestere og -amider, som f.eks., 2-(dimetyl-amno)etyl eller 2-(dietylamino)etyl-akrylat og -metakrylat, såvel som de tilsvarende amider, amider substituert med lavere oksaalkyl- eller lavere dialkylaminoalky1-grupper, som f.eks. N-(1,l-dimetyl-3-oksabutyl)akrylamid, vann-løse-lige hydrazinderivater, som f.eks. trialkylamin metakrylimid, f.eks. trietylamin-metakrylimid og de tilsvarende derivater av akrylsyre. Monoolefiniske sulfonsyrer og deres salter, som f.eks. natriumetylensulfonat, natriumstyrensulfonat og 2- akrylamido-2-metylpropansulfonsyre, eller monoolefinderi-vater av heterocykliske, nitrogen-holdige monomerer, som f.eks. N-vinylpyrrol, N-vinylsuccinimid, l-vinyl-2-pyrroli-don, 1-vinylimidazol, 1-vinylindol, 2-vinylimidazol, 4(5)-vinylimidazol, 2-vinyl-l-metylimidazol, 5-vinylpyrazolin, 3- metyl-5-isopropenylpyrazol, 5-metylenhydantoin, 3-vinyl-2-oksazolidon, 3-metakrylyl-2-oksazolidon, 3-metakrylyl-5-metyl-2-oksazolidon, 3-vinyl-5-metyl-2-oksazolidon, 2- og 4- vinylpyridin, 5-vinyl-2-metylpyridin, 2-vinylpyridin-l-oksyd, 3-isopropenylpyridin, 2- og 4-vinylpiperidin, 2- og 4-vinylkinolin, 2,4-dimetyl-6-vinyl-2-triazin og 4-akrylylmofolin.

Foretrukket blant vann-løselige monomerer er N-vinyl - 2-pyrrolidon, 2-vinylpyridin, 4-vinylpyridin, 2-(dimetylamino)etyl-metakrylat.,. N-metakrylamid, N,N-dimetylakrylamid, akrylsyre og metakrylsyre eller blandinger derav.

De mest foretrukkede vann-løselige komonomerene er 2-hydroksyetylakrylat og -metakrylat, akryl- og metakryl-syre, 2-dimetylamino-etylmetakrylat, N,N-dimetylakrylamid og N-vinyl-2-pyrrolidon.

Eksempler på divinyl- eller polyvinyl-tverrbindingsmidlet (b) er de uløselige di- eller polyakrylatene og -metakry-latene av dioler og polyoler, som f.eks. lineære eller forgrenede, alifatiske dioler som etylenglykol, 1,2-propylen-glykol, 1,6-heksandiol, 1,4-butandiol, 1,4-butendiol, 1,4-butyndiol, dietylen-glykol, dipropylenglykol, di-pentylen-glykol, polyetylen oksyd glykol; polypropylen oksyd glykol, polytetrametylen-oksyd glykol, poly-(etylenoksyd-ko-propy-len-oksy) glyko]; tiodietylenglykol, reaksjonsprodukter mel-ir-:Pi et diisocyanat (alifatisk, cykloalifatisk og aromatisk) og to ganger den ekvivalente mengden hydroksyalkyl akrylater eller -metakrylater, reaksjonsproduktene mellom isocyanat-avsluttede prepolymerer oppnådd fra poly-esterdioler, polyeterdioler eller poly-siloksandioler som vist på polyuretan-teknologi-fagområdet,,. med molekylvekt fra 500 til 10 000,

og to ganger den ekvivalente mengde hydroksyalkyl metakrylater. Andre tverrbindingsmidler, som f.eks. di- og polyvinyl-tverrbindingsmidler, omfattende divinyletere og di-allyl-forbindelser er beskrevet i US-PS 4.112.827, anvendbare poly-siloksan di- og -polyvinyl forbindelser er beskrevet i US-PS 4.136.250.

Eksempler på slike tverrbindingsmidler omfatter: trimetylolpropantriakrylat, neopentylglykol-diakrylat, pentaerytritol og dipentaerytritol di-, tri-, tetra-, penta-, heks-akrylater, etylen-glykol- og dietylen-glykol-akrylater, divinyleter, divinylbenzen, allylmetakrylaté, diallylmalea-ter, diallylamin, divinylsulfonyl, triallyl-cyanurat.

Et slikt tverrbindingsmiddel er en terminal diolefinisk hydrofob makromer med en molekylvekt fra 400 til 8000, idet nevnte makromer har formelen

hvor Etl er en Polykonc3ensatk 3ede med en molekylvket fra

200 til 8000, som er resten av en poly(propylenoksyd)-eller poly(tetrametylenoksyd)-glykol med eterbindinger, R2 er hydrogen, metyl eller -CH2COOR4, hvor R4 er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 10 karbonatomer,

R3 er hydrogen eller COOR4, under den forutsetning at minst en av R2 og R3 er hydrogen,

X er oksa, -COO- eller -CONR5~ hvor R5 er hydrogen eller alkyl med opp til 5 karbonatomer og Y er en direkte binding eller radikalet -Rg-Z^CO-NH-R^NH-CO-Z^, hvor R&

er bundet til X og representerer forgrenet eller lineært alkylen med opp til 7 karbonatomer, Z 1 og Z2 er oksa eller NR,, og R7 er diradikalet fra et alifatisk eller aromatisk diisocyanat, med den forutsetning at dersom X er oksa, er Y forskjellig fra en direkte binding, og R2 og R^ er hydrogen .

R^^ er fortrinnsvis en poly (propylenoksyd) - eller polyttetra-metylenoksyd)-kjede med en molekylvekt på 600 til 4000. Makromeren er fortrinnsvis en polytetrametylen-oksyd-glykol med en molekylvekt på 600 til 4000, endekappet med toluen- eller isoforon-diisocyanat og omsatt med 2 mol av et hydroksyalkylakrylat eller -metakrylat, hvor alkyl har 2-4 karbonatomer.

Andre foretrukne tverrbindingsmidler omfatter C^- C^ alkylen diakrylater eller -metakrylater, 3-oksapentametylen-diakrylat, 3-oksapentametylen-dimetakrylat og trimetylolpropantriakrylat eller blandinger derav.

Mengden tverrbindingsmiddel kan variere fra 1 til 50 vekt-%, men skal ikke utgjøre mer enn 20 mol-% av den totale monomerblandingen. Foretrukne tverrbindingsmidler er slike som har en molekylvekt fra 500 til 5000, og inneholder poly-alkylen-eter-enheter, spesielt som beskrevet i US-PS 4.192.827.

Det inerte fortynningsmidlet som er tilstede under polymerisasjonen, kan være en hvilken som helst organisk væske som vil løse seg klart i monomerblandingen. Det behøver imidlertid ikke være et løsningsmiddel for polymeren, og kan variere i sin løsningsmiddelevne fra et termodynamisk godt løsningsmiddel for monomerer og polymerer til et termodynamisk dårlig løsningsmiddel for polymeren.

Inerte fortynningsmidler som er termodynamisk gode løsnings-midler for monomerene, men dårlige løsningsmidler for kopolymeren, anvendes vanligvis ved fremstilling av makroporøse ionevekslerharpikser som er kopolymerer av styren og divinylbenzen. Fremstillingen av makroporøse hydrogeler ifølge det samme prinsipp, er beskrevet i DDR patent 66283 og US-PS 4.184.020. I alle tilfeller var formålet å fremstille makroporøse hydrogeler for gelkromatografi eller gass-kromatografi, og ingen har vært brukt ved avlevering av orale medisiner. Dette er forståelig siden avgivelseshas-tigheten ville være for stor på grunn av deres høye hydro<li>-lisitet.

Bruken av inerte fortynningsmidler som er termodynamisk gode løsningsmidler for både monomerene og de resulterende kopolymerene, resulterer i mikroporøse polymerer med økende avstander mellom tverrbindingene (ekspandert gel-" struktur), som er sammenlignbare med de mikroporøse, homo-gene strukturene i polymerer som er fremstilt i fravær av slike fortynningsmidler.

Preparater kan fremstilles ved bruk av inerte fortynningsmidler som er gode løsningsmidler for monomerene og som varierer fra god til dårlig i oppløsningsevne for kopolymerene. Det kan dermed fremstilles kopolymerer med et valgt område av mikroporøse til makroporøse strukturer, ved å velge det fortynningsmiddel som anvendes. Den ønskede struktur i sin tur dikteres av løselighetsegenskapene til den medisinen som skal oppsuges, såvel som dens rosestørrelse.

Dersom fortynningsmidlet er et godt løsningsmiddel for polymeren, oppnås produktet med en nettstruktur SOm er mikronettformet, dvs. mikroporøs, av natur. Denne strukturen kan sammenlignes med den som oppnås i fravær av løsnings-midlet når polymerisasjonen utføres i masse, men skiller seg fra den ved en mer utstrakt og åpen nettstruktur som et resultat av det gode løsningsmiddel som er tilstede.

Om fortynningsmidlet på den annen side bare er et løsnings-middel for monomeren, men er et ikke-løsningsmiddel eller et fellingsmiddel for polymeren, oppnås produktet med en makroporøs eller makronettformet struktur som er av 2-fase-(gass-polymer) natur. Selv om ekstremene av begge mulig-hetene kan skilles godt fra hverandre, danner mellomliggende grader av mikro- og makro-nettformede polymerer et kontinuum mellom dem.

Løsningsmidlets løsningsevne og løselighetsparameteret er vanligvis en funksjon av dets kjemiske natur, lik graden av hydrogenbinding, polar- og ikke-polare reaksjoner, nærvær av heteroatomer, og generelt likhetsgraden mellom fortynningsmiddel og den monomer som anvendes. Effekten av faseseparasjon under polymerisasjonen i nærvær av et inert fortynningsmiddel økes ved en økning i tverrbindings-densi-tet. Å velge de riktige fortynningsmidler og den riktige mengde tverrbindingsmiddel for å få en mikro- eller makro-nettf ormet struktur, er en oppgave som lett utføres av fagmannen på polymerkjemiområdet, og spesielt når det gjelder fremstilling av ionevekslerharpikser.

En annen gruppe fortynndngsmidler som er meget dårlige løs-ningsmidler for polymeren, er andre polymerer. Det er vel kjent at to forskjellige polymerer i det vesentlige ikke vil oppløses i hverandre på grunn av den ekstremt lave blandevarmen. Mens polymere fortynningsmidler kan oppløses i monomerblandingen, opptrer det derfor faseseparasjon mellom begge polymerer under polymerisasjonen. Etter ekstraksjon av det inerte, polymere fortynningsmidlet, oppnås et produkt med en utstrakt nettstruktur som sannsynligvis er mer makronettformet enn. mikronettformet av natur. Slike polymere fortynningsmidler, som f.eks. poly-alkylen etergly-koler eller polyestere.,, er spesielt foretrukket i foreliggende oppfinnelse.

Anvendbare fortynningsmidler med lav molekylvekt er: estere, som f.eks. etylacetat,, butyl cellosolve acetat, butylacetat, isobutylacetat, metyleellosolve acetater, etere, som f.eks. metylfenyleter, tetraft.ydrof uran, alkoholer, som f.eks. etanol, isopropanol, n-, iso- og tert.-butanol, laurylalkohol, oktanol, dekanol, dodekanol, butylcellosolve, etylcellosolve, butylalkohol, cykloheksanol. Ketoner, som f.eks. metyletyl-keton, metyliso-butyl-keton, amider, som f.eks. dimetyl-formamid, formamid, acetamid, dimetylacetamid. Dimetyl-sulfoksyd. Sulfolan. N-metyl-2-pyrrolidon. Også anvendbare er hydrokarboner som f.eks. heksan, heptan, cykloheksan eller halogenerte hydrokarboner som tetrakloretylen, tri-kloretan eller trikloretylen.

Foretrukne inerte fortynningsmidler er polyalkylen etergly-kole.r, som f.eks. polyety lenoksydglykol, polypropy lenoksydglykol og poly-n-butylenoksydglykol, og blokk-kopolymerer derav, oktanol, dekanol, dodekanol, heptan eller isobutyl acetat.

Hvilke som helst av de- medisiner som anvendes for å behandle kroppen, både lokalt og systemisk, kan inndannes som det aktive middel i den kopolymere bæreren ifølge oppfinnelsen.

"Medisin" anvendes her i sin bredeste betydning, og omfatter ethvert preparat som vil frembringe en farmakologisk eller biologisk respons.

Egnede medisiner for anvendelse i terapi omfatter, uten begrensninger, de som er oppført i US-PS 3.732.865.

Medisiner kan foreligge i forskjellige former, som f.eks. uladede molekyler, bestanddeler eller molekylkomplekser, eller ikke-irriterende, farmakologisk godtagbare salter, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, nitratet, boratet, acetatet, maleatet, tartratet, salicyla-tet, osv. For sure medisiner kan det anvendes salter av metaller, aminer, eller organiske kationer (f.eks. kvater-nært ammonium). Videre kan det anvendes enkle derivater av medisinene (som f.eks. etere, estere, amider, osv.) som har de ønskelige rétensjons- og avgivelses-egenskaper, men som lett hydrolyseres ved kropps-pH, av enzymer, osv.

Mengden medisin som innblandes i bæreren varierer meget avhengig av den spesielle medisin, den ønskede terapeutiske effekten og den tid det tar for medisinen og frigjøres.

Siden forskjellige bærere i forskjellige størrelser og former er ment å utgjøre fullstendige doseringsregimer for terapi for en rekke sykdommer, er det ingen kritisk øvre grense for mengden medisin som innblandes i bæreren. Den nedre grense vil også avhenge av medisinens aktivitet og tiden for dens frigjøring fra bæreren. Således er det ikke mulig å definere et område for den terapeutisk effektive mengden medisin som skal frigjøres fra bæreren.

Medisiner som kan innblandes utgjør de som er beregnet for langvarig behandling, slik at flere daglige doser kan unngås. F. eks. anabolske medisiner, f.eks. metandrostenolon, smerte-stillende medisiner, f.eks. acetylsalicylsyre, fenylbutazon eller metadon, androgener, f.eks. metyltestosteron, antibio-tika, f.eks. rifampin, midler mot depresjoner, f.eks. imipramin eller makrotilin, anti-diabetika, f.eks. fenformin, anti-konvulsiver, f.eks. karbamazepin, anti-histaminer, f.eks. tripelenamin, anti-hypertensiver, f.eks. hydralazin, anti-infektiver, f.eks. trimetoprim, anti-parasitika, f.eks. nifurimox, anti-parkinson midler, f.eks. levodopa, anti-flogistika, f.eks. naproxen, anti-hoste midler, f.eks. benzonstat, appetitt-senkende midler, f.eks. mazindol, bronkodilatorer, f.eks. fenoterol, koronædilatorer, f.eks. dexametason, cytostatika, f.eks. flocuridin, diuretika, f. eks. hydroklortiazid, hypnotika, f.eks. glytetimid, neulep-tika, f.eks. reserpin eller tioridazin, psyko-analeptika, f.eks. metylpenidat, beroligende midler, f.eks. diazepin, urikosutika, f.eks. sul finpyrazon, vasodilatorer, f.eks. isoproterenol, eller f.eks. osprenolol . HC1 (TRASICOR<R>) diclofenaz-natrium (VOLTAREN<R>), baclofen (LIORESAL<R>) metropolol . HC1 (LOPRESSOR<R>), beta-blokkere, som f.eks. oksoprenolol og peopanolol, kalsiumkanal-blokkere, som f.eks. Niferdipin<R> og Varapamin<R>.

Kopolymerene ifølge oppfinnelsen syntetiseres ved hjelp av fri-radikal-initiert polymerisasjon, ved bruk av enten redokskatalysator, peroksyforbindelser eller azoforbindel-ser. Typiske initiatorer omfatter leuroylperoksyd, tert.-butyl-peroktoat og azo-diisobutyronitril. Som kjent for fagmannen, er mange forskjellige peroksy- og azo-forbindelser kommersielt tilgjengelige og kan anvendes. Friradikal polymerisasjon kan også UV-initieres i nærvær

av vanlig brukte UV-initiatorer og følsomhetsgjørende midler som f.eks. benzofenon, benzoin, dietoksyacetofenon (DEAP)

og beslektede forbindelser. Elektron-stråling kan anvendes dersom polymeren fremstilles i form av filmer, belegg eller ark. Polymerene syntetiseres i form av perler ved hjelp av en suspensjons-polymerisasjons-fremgangsmåte i et vandig medium. For å redusere løseligheten for tilstedeværende vann-løselige komonomerer, er mediet fortrinnsvis en løsning av et uorganisk salt, vanligvis konsentrert natriumklorid-

løsning. Som suspenderingsmidler kan det brukes enten polymere suspenderingsmidler som f.eks. poly(vinyl-pyrrolidon), poly(vinyl-alkohol) eller poly(hydroksyetyl-cellulose) eller uorganiske, uløselige salter som f.eks. kalsiumfosfat, kalsiumoksalat, kalsiumkarbonat, kalsiumsulfat eller magne-siumfosfat, eller de uløselige hydroksydene som f.eks. MgtOH)^, Al(OH)^. En fremgangsmåte som kan anvendes for

å fremstille polymerene i form av perler er beskrevet i US-PS 4.224.427. Etter, syntesen ekstraheres polymerperlene grundig med etanol eller etanol/vann-blandinger eller andre egnede løsningsmidler og tørkes til konstant vekt. Polymerene kan også fremstilles ved massepolymerisasjonsmetoder i form av ark, filmer eller profiler.

I form av profiler, staver, filmer eller ark og belegg kan de foreliggende kopolymerer også fremstilles ved støpning og varme- eller UV-initiert polymerisasjon.

Polymerene er etter syntesen karakterisert ved deres svellingsgrad i vann og etanol, ved deres evne til å oppsuge

en aktiv ingrediens, og frigjøringen av denne ingrediens til en vandig omgivelse, som beskrevet i detalj i eksemplene .

Etter tørkingen får polymerperlene suge opp en valgt aktiv ingrediens som f.eks. en medisin. Som løsningsmiddel for oppsuging av medisinen, kan det anvendes et hvilket som helst løsningsmiddel som vil (a) oppløse medisinen, (b) svelle polymeren, og (c) kan fjernes kvantitativt. Disse er fortrinnsvis lavtkokende løsningsmidler som f.eks. metanol eller etanol, metylenklorid, aceton eller blandinger av slike løsningsmidler. Vandige alkoholløsninger er også egnet. Det beste valg av løsningsmidler vil avhenge av medisinens løselighet, og av mengden tilsatt medisin. Generelt vil det imidlertid ses fra de medfølgende eksempler, .at for mange vann-løselige medisiner, er etanol også et godt løsningsmiddel og den høye etanolsveilingsevnen for polymerene gjør høye medisin-tilsetninger fra etanol-løsninger mulige og foretrukne.

Spesielt høye innhold oppnås med visse medisiner når polymer-syntesen utføres i nærvær av et inert fortynningsmiddel.

For å fylle kopolymeren med en aktiv ingrediens, bringes kopolymeren i likevekt i en løsning av nevnte aktive ingrediens i etanol, metanol eller et annet organisk løsnings-middel , eller en blanding av slike løsningsmidler som også kan inneholde vann. Deretter fjernes preparatet som er fylt med medisin, f.eks. ved at filtrering og løsningsmidlet fjernes fra prepratet ved tørking i varme og/eller vakuum.

Det er videre oppdaget at det kan oppnås spesielt høyt innhold av medisin dersom polymerisasjonen utføres i nærvær av et inert fortynningsmiddel som resulterer i en slutt-polymer med øket porestørrelse, og hvilken kopolymer derfor er istand til å absorbere enda større mengder løsningsmiddel og medisin.

Preparater kan være fylt med medisin, der polymeren oppnås i nærvær av slike inerte fortynningsmidler som poly-(propylen-glykol) , dekanol eller, dodekanol.

På tross av stort innhold av medisin, oppviser perler som er behandlet på dennemåten en forlenget og forsinket avgivelse.

Fylling av en polymerperle med nok medisin til å lage en praktisk dosestørrelse, er bare et krav for en vellykket oral doseringsform. At medisinen frigjøres i løpet av en praktisk tidsperioder, er et annet. I mange tilfeller er det en tilstrekkelig fordel sammenlignet med konvensjonelle doseringsformer, å frigjøre medisinen fra en monolittisk polymer matrise, siden et slikt system reduserer muligheten for medisin-misbruk. Selv om frigjøringen ikke er konstant, men konsentrasjons-avhengig, forsinkes den nok til å eliminere potensielle toksiske overdosevirkninger.

I tilfeller der det er ønskelig med en mer konstant avgivelse, er det overraskende funnet at polymer-medisin-preparatene hvor polymeren inneholder 33-100% av alle hydrofobe monomerer, av monomere enheter som har alkylgrupper med 4-21 karbonatomer, er spesielt godt egnet for utførelse av en "regulert ekstraksjons"-fremgangsmåte.

I denne fremgangsmåten gjøres et tynt overflateområde av den medisinfylte perlen fri for medisin ved ekstraksjon med et

lavtkokende løsningsmiddel, som f.eks. aceton i en presis tidsperiode fulgt av rask tørking. Hvorfor disse polymerene oppviser denne uventede nyttige oppførsel, fremgår ikke helt klart, men kan være forårsaket av en fase-inversjon av polymersegmenter og perlens overflate under innvirkning av et løsningsmiddel.

Det er videre overraskende funnet at bruk av polymere, inerte fortynningsmidler under syntesen av polymerperler gir etter ekstraksjon perler med en spesielt modifisert nettstruktur, som resulterte i uventet gode medisin-avgivelses-egenskaper, spesielt eliminasjon av for stor "tailing".

Polymerene er eksepsjonelt godt egnet som medisinbærere for en oral doseringsform, spesielt når deres gel-struktur ekspaanderes ved bruk av et inert fortynningsmiddel under syntesen, og inneholder minst 33 vekt-% rester oppnådd fra en monomer som er et alkylakrylat og/eller alkylmetakrylat med 4-10 karbonatomer i alkylgruppen.

I form av profiler, f.eks. staver, er polymerene også anvendbare som implanterbare medisinbærere, siden deres blod-og vev-forenelighet er utmerket.

I form av filmer eller ark, er polymerene ifølge oppfinnelsen anvendbare som medisinbærere for transdermal anordninger eller sårbehandling og bandasjer.

I de følgende eksempler uttrykkes svellingsgraden (DS) i vann eller etanol som prosent vann eller etanol i den svellede polymer, nemlig:

Medisinkonsentrasjoner (DC) av medisinfylte polymerer uttrykkes på samme måte i % av medisin-fylt polymer.

Svellingsforholdet for en polymer er definert som forholdet % etanol: % vann.

I de følgende eksempler refererer MAC til et difunksjonelt tverrbindingsmiddel oppnådd ved reaksjon mellom 2 mol isoforon diisocyanat og 1 mol poly-n-butylenoksyddiol med gjennomsnittlig molekylvekt på 2000, fulgt av ende-kapping med 2 mol 2-hydroksyetyl-metakrylat, som er beskrevet i eksempel 1.

Følgende forkortelser anvendes:

HEMA: 2-hydroksyetyl-metakrylat

NVP : N-vinyl-2-pyrrolidon

MMA : metyl-metakrylat

EHA : 2-etylheksyl-akrylat

BA : butyl-akrylat

t-OCT: tert.-oktylmetakrylamid (=1,1,3,3-tetrametylbutyl-metakrylamid)

DMA : dimetylakrylamid

MAC : makromer (B) som frmstilt i eksempel 1)

GMA : glycidyl-metakrylat.

Eksempel 1.

Syntese av polymerperler ved suspensjonspolymerisasjon.

En 1000 ml harpikskolbe med glatt vegg utstyres med en til-bakeløpskjøler, nitrogen-innløpsrør, termometer festet til en varmeregulator, ledeplate og en omrører av ankertypen drevet av en motor med variabel hastighet. En langsom strøm av nitrogen vedlikeholdes gjennom reaksjonskolben hele tiden.

Til kolben tilsettes 360 g 20 vekt-%-ig, vandig natriumklo-ridløsning fulgt av 12,5 g (0,0615 mol) magnesiumklorid-heksahydrat. Oppløsningen oppvarmes langsomt til 80°C under rask omrøring. Til denne løsningen tilsettes så dråpevis 123 ml (0,123 mol) av en 1-normal natriumhydroksydløsning for å danne et fint, gelatinøst bunnfall av magnesiumhydroksyd i reaksjonskolben. Etter at all natriumhydroksyden er tilsatt, reduseres omrøringshastigheten til 100 omdr./min., og en blanding av 42 g 2-hydroksyetyl-metakrylat,

110 g metyl-metakrylat og 24 g N-vinylpyrrolidon og 24 g makromer (b) i hvilken det er oppløst 0,2 g tert.-butyl-peroktoat som friradikal polymerisasjons-initiator, tilsettes. /Makromeren (b) fremstilles ved å oppløse 60 g (ca. 0,024 mol) poly(tetrametylen-oksyd)-glykol, (gjennomsnittlig molekylvekt på 2000), som er endekappet med isoforon-diisocyanat (= 3-isocyanatmetyl-3,5,5-trimetylcyklo-heksyl-isocyanat),i 40 g (0,31 mol) 2-hydroksyetyl-metakrylat (HEMA) og nevnte blanding får reagere i 72 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne perioden, verifiseres forsvinningen av de terminale isocyanatgruppene ved å not-ere fravær av det karakteristiske innfrarøde spektralbåndet

2270 cm ^ forbundet med -NCO gruppen^/

Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 100 omdr./min og ved 75°C i 3 timer. Temperaturen heves så til 100°C i 1 time, hvoretter kolben avkjøles til romstemperatur. 10

ml konsentrert saltsyre tilsettes så for å oppløse magnesiumhydroksyd suspenderingsmidlet. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom fin osteduk. De isolerte produktperlene vaskes med 2000 ml vann og neddykkes over natten i 500 ml etanol for å ekstrahere eventuelle gjenværende monomerer. Perlene isoleres så gjennom en polyesterdukpose, som så sys sammen, og tørkes i en hjemme-klestørker. Jevnt sfæriske perler oppnås i et utbytte på 184 g (92 7%) som har en gjennomsnittlig diameter på 0,98 mm og oppviser en svelling i vann på 16%, og i etanol på 38%.

Følgende eksempler viser de enestående svelleegenskapene

til polymerene (høyt % etanol/% vann-forhold; % 1^0>I).

Eksempler 2- 12.

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, syntetiseres perler med følgende sammensetninger og fysiske egenskaper.

Eksempel 13.

Fremgangsmåten fra eksempel 2 gjentas, men istedet for metylmetakrylat, anvendes 27,5% isobornyl-metakrylat.

Det oppnås fargeløse perler med gjennomsnittlig diameter på 0,97 mm, og en svellingsgrad i etanol på 58%, i vann 8%, og med svelleforhold på 7,2.

Eksempler 14- 15.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, fremstilles perler som inneholder 21% HEMA, 12% MAC tverrbindingsmiddel og 67% av de oppførte komonomerer:

De følgende eksemplene viser at polymerene som oppnås med høyere alkyl (C^-C^q)-akrylater og -metakrylater, oppviser utmerkede etanolsvelleegenskaper (høyt % etanol/% vann-forhold).

Eksempel 16.

Ved å følge fremgangsmåte fra eksempel 1, syntetiseres kopolymerperler ved å polymerisere en blanding av 42 g HEMA, 66 g MMA, 66 g EHA, 24 g NVP og 2 g etylendimet-akrylat (EGDM) istedet for det makromere tverrbindingsmidlet MAC. Jevnt sfæriske perler oppnås med en gjennomsnitt-

Deres sammensetning var:

HEMA : 21%

NVP : 12%

MMA : 33%

EHA : 33%

EGDM : 1%

Etanolsvellingen er 60%, vannsvellingen 11%, og svelleforholdet (% etanol/% vann) = 5,5.

Eksempel 17.

Syntese av polymerperler med ekspandert gel- stru ktur ved polymerisasjon i nærvær av inerte fortynningsmidler.

En 100 ml harpiksflaske med glatt vegg utstyres med en til-bakeløpskjøler, nitrogen-innløpsrør, termometer festet til en varmeregulator, ledeplate og en omrører av ankertypen som drives av en motor med variabel hastighet. En langsom strøm av nitrogen vedlikeholdes gjennom reaksjonskolben hele tiden.

Til kolben tilsettes 360 g av en 20 vekt-%-ig, vandig natriumkloridløsning fulgt av 12,5 g (0,0615 mol) magne-siumklorid-heksahydrat. Løsningen oppvarmes langsomt til 80°C med rask omrøring. Til denne løsning tilsettes dråpevis 123 ml (0,123 mol) av en 1-normal natriumhydrok-sydløsning for å danne et fint, gelatinøst bunnfall av magnesiumhydroksyd i reaksjonskolben.

Etter at alt natriumhydroksyd er tilsatt, reduseres omrør-ingshastigheten til 100 omdr./min. og en blanding av 42

g HEMA, 55 g MMA, 55 g EHA, 24 g NVP, 50 g poly(oksypropy-len)-glykol, MV 3600, 24 g makromer (b) hvori er oppløst 0,2 g tert.-butylperoktoat som en friradikal polymerisa-sjonsinitiator, tilsettes. (Makromeren (b) fremstilles som beskrevet i eksempel 1).

Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 100 omdr./ min. og ved 75°C i 3 timer. Temperaturen heves så til 100°C i 1 time, hvoretter kolben avkjøles til romtemperatur. 10 ml konsentrert saltsyre tilsettes så for å opp-løse magnesiumhydroksyd suspenderingsmidlet. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom osteduk. De isolerte produktperlene vaskes så med 2000ml vann, og neddykkes over natten i 500 ml etanol for å ekstrahere eventuelle gjenværende monomerer og så ekstrahert i et soxlet apparat med tilbakeløpende etanol. Perlene isoleres så ved filtrering gjennom en pose av polyesterduk, som så syes sammen,

og tørkes i en hjemme-klestørker. Jevne sfæriske perler oppnås i et utbytte på 177 g (89%) med en gjennomsnittlig diameter på 0,74 mm og oppviste en svelling i vann på 12% og i etanol på 58%.

Eksempel 18- 27.

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17, ble det oppnådd perler med ekspandert gelstruktur ved å bruke de inerte fortynningsmidler som er oppført nedenfor. Alle polymerer inneholder 21% HEMA, 12% NVP og 12% NAC tverrbindingsmiddel . De følgende eksemplene viser fremstillingen og medisin-frigjøringen fra orale medisindoseringsformer ved oppsug-ning av medisinløsninger med polymerene.

Eksempler 28- 38

10 g tørre polymerperler fremstilt ifølge eksempel 2 med en gjennomsnittlig diameter på 1,1 + 0,1 neddykkes og rystes i 12 timer i en løsning av 50 g oksprenolol-HCl i 50 g metanol. Perlene frafiltreres, skylles fri for medisin som hefter seg til overflaten med absolutt etanol og tørkes i vakuum ved 50°C til konstant vekt (10 timer). Medisin-innholdet i perlene bestemmes gravimetrisk til å være 37,3% oksprenolol.HCl• 5 g av de fylte perlene omrøres i 1 liter destillert vann ved 37,5°C. Vannet sirkuleres gjennom et UV-spektrofoto-meter for å måle hastigheten for medisinavgivelsen. 50%

av medisinen frigjøres i løpet av 35 minutter og 90% fri-gjøres i løpet av 120 minutter.

Ved å følge samme fremgangsmåte, fremstilles følgende polymer-medisin-preparater og frigjøringshastigheten måles. De følgende to eksemplene viser anvendbarheten av medisinfylte perler ifølge oppfinnelsen for utførelse av den regulerte ekstraksjonsfremgangsmåten, hvorved det kan oppnås en meget forlenget medisin-avgivelse, mens det fortsatt bi-beholdes et høyt medisininnhold.

Eksempel 58.

To 5 g prøver av medisinfylte perler fra eksempel 48 neddykkes i vann i 10 minutter (behandling A) og i 20 minutter (behandling B), fulgt av rask frysetørking.

Følgende tabell viser de resulterende medisininnhold og tider ved hvilke 50 og 90% av medisinen frigjøres i et omrørt volum (1 liter) vann ved 37,5°C, som sirkulerer kontinuerlig gjennom en UV-spektrofotometercelle.

Eksempel 59.

5 g medisinfylte perler fra eksempel 41 neddykkes i 10 minutter i aceton, fulgt av rask frysetørking i vakuum. Medisin-innholdet bestemmes og medisinfrigjøringshastigheter måles, slik det beskrives ovenfor, med følgende resultater:

Eksempler 60- 63.

Følgende eksempler viser overlegenheten til perler som er fremstilt i nærvær av et polymert, inert fortynningsmiddel sammenlignet med perler som er fremstilt med et inert fortynningsmiddel med lav molekylvekt når det gjelder å redusere "tailing" effekten under medisinavgivelsen. 5 g prøver av perler fremstilt ifølge eksemplene 17, 18 og 22, og som fylles ifølge eksemplene 28-38 med oksprenolol. HC1 og diklorfenac , behandles ved hjelp av en regulert-ekstraksjonsbehandling. Deres medisinavgivelse måles ved å omrøre dem i 1 liter destillert vann ved 37,5°C, og sirku-lere vannet gjennom en UV-spektrofotometercelle. Slik det vises i tabellen, resulterer det polymere fortynningsmidlet polypropylenoksyd (PPO) i 90% avgivelse i løpet av 9 timer, mens dodekanol (DD) med lav molekylvekt fører til kraftig "tailing".

Claims (14)

1. Bærer med regulert frigivelse av et medikament, karakterisert ved at den omfatter en tverrbundet kopolymer (A), som er istand til å svelle i etanol for å gi en svellet kopolymer inneholdende minst 40 vekt-% etanol, og istand til å svelle i vann for å gi en svellet kopolymer inneholdende ikke mer enn 20 vekt-% vann, hvor svelleforholdet (% etanol: % vann) er 2:1 til 22:1, hvilken kopolymer er kopolymerisasjonsproduktet mellom (a) 50-99 vekt-% av nevnte kopolymer av (aa) en vann-uløselig monoolefinmonomer, eller blanding av nevnte monomerer, eller blanding av nevnte monomerer med 0-45 vekt-% totale monomerer av (ab) en vann-løselig monoolefinmonomer, eller blanding av nevnte vann-løselige monomerer, og hvor minst 1/3 av vekten av vann-uoppløselig monomer av komponent (a) er en monomer med en alkylgruppe på 4 til 21 karbonatomer, hvor (b) 1 til 50 vekt-% av nevnte kopolymer av et divinyl-eller polyvinyl-tverrbindingsmiddel med en molekylvekt på 100 til 10 000, men hvor (b) ikke er mer enn 20 mol-% av bestanddel (a); hvori den vannuoppløselige mono-olefiniske monomeren (aa) blir valgt fra akryliske og metakryliske estere og amider av monohydriske lineære eller forgrenede alkoholer med fra 1-20 karbonatomer, idet alkoholene kan være alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske av natur, vinylestere, vinyletere , fumarat, maleat og itakonat-di-estere av monohydriske alkoholrester, styren og cx-metylstyren; hvori den vann-oppløselige monoolefiniske monomeren (ab) blir valgt fra akrylsyre og metakrylsyre og vannoppløselige derivater derav, så som hydroksyalkylestere hvor alkyl er 2 til 4 karbonatomer, etoksylert og polyetoksylert hydroksyalkylestere så som estere av alkoholer med formel hvor m er 2 til 5 og n er 1 til 20, eller estere av analoge alkoholer, hvori en del av etylenoksydenhetene er erstattet av propylenoksyden-heter, deres vannoppløselige amider, så som usubstituerte amider og amider substituert med lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl , lavere oksaalkyl eller lavere dialkylaminoalkylgrup-per hvor alkyl er 2 til 4 karbonatomer, og monoolefiniske derivater av heterocykliske nitrogeninnehpldende monomerer, og hvori divinyl eller polyvinylkryssbindingsmidlet (b) blir valgt fra uoppløselige di- eller polyakrylater og metakrylater av dioler og polyoler, så som lineære eller forgrenede alifatiske dioler, reaksjonsproduktet av et diisocyanat (alifatisk, cykloalifatisk og aromatisk) med to ganger den ekvivalente mengden av hydroksyalkylakrylater eller metakrylater; og reaksjonsproduktene av isocyanat-terminerte prepolymerer avledet fra polyesterdioler, polyeterdioler eller polysiloksandioler som vist innen polyuretanteknolgien, med fra 500-10.000 MW, med to ganger den ekvivalente mengden av hydroksyalkylmetakrylater.

2. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved ved at kopolymer (A) oppviser et svelleforhold på 3:1 til 15:1, fortrinnsvis 4:1 til 8:1.

3. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at kopolymer (A) oppviser et svelleforhold (% etanol: % vann) på 4:1 til 22:1.

4. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at minst halvparten av den vann-uløselig monomeren i bestanddel (a) er en monomer med en alkylgruppe med minst 4 karbonatomer.

5. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at kopolymer (A). er kopolymerisasjonsproduktet mellom 75-98 vekt-% av bestanddel (a) og 25-2 vekt-% av bestanddel (b).

6. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at bestanddel (a) omfatter 70-95.vekt-% av en vann-uløselig monomer (aa) og 30-5 vekt-% av en vann-løselig monomer (ab).

7. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at den vann-uløselige monomeren i bestanddel (a) er metyl-metakrylat, n-butylakrylat, n-butylmetakrylat, 2-etylheksylakrylat, n-oktylakrylat, n-oktylmetakrylat, glycidylmet-akrylat, vinylacetat eller blandinger derav.

8. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at 10-60 vekt-% av bestanddelen (a) er n-butylakrylat eller 2-etylheksylakrylat.

9. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at den vann-løselige monomeren i bestanddel (a) er N-vinyl-2-pyrrolidon, 2-hydroksyetylakrylat, 2-hydroksyetylmetakrylat, akrylsyre, metakrylsyre, N,N-dimetylakrylamid, 2-dimetyl-aminoetylmetakrylat eller blandinger derav.

10. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at tverrbindingsmidlet i bestanddel (b) er en terminal diolefinisk hydrofob makromer med en molekylvekt fra 400 til

8000, idet nevnte monomer har formelen hvor R;l er en polykondensatkjede med en molekylvekt fra 200 til 8000, som er resten av en poly(propylenoksyd)- eller poly(tetrametylenoksyd) glykol med eterbindinger, R2 er hydrogen, metyl eller -CH2COOR4, hvor R4 er hydrogen eller en akylgruppe med opp til 10 karbonatomer, R3 er hydrogen eller C00R4, med den forutsetning at minst én av R2 og R3 er hydrogen: X er oksa, -C00- eller -CONR5- hvor R5 er hydrogen eller alkyl med opp til 5 karbonatomer og Y er en direkte binding eller radikalet -R6-Z1-CO-NH-R7-NH-CO-Z2-, hvor R6 er bundet til X, og representerer forgrenet eller lineært alkylen med opptil 7 karbonatomer, Z^ og Z2 er oksa eller NR5, og R7 er diradikalet i et alifatisk eller aromatisk diisocyanat, under den forutsetning at dersom X er oksa, er Y forskjellig fra en direkte binding og R2 og R3 er hydrogen.

11. Bærer ifølge krav 10, karakterisert ved ved at Rj^ er en polypropylenoksyd- eller polytetrametylenok-sydkjede med en molekylvekt på 600 til 4000.

12. Bærer ifølge krav 10, karakterisert ved at den nevnte makromer er en polytetrametylenoksydglykol med en molekylvekt på 600 til 4000, endekappet med toluen-eller isoforon-diisocyanat og omsatt med 2 mol av et hydroksyalkyl-akrylat eller -met-akrylat, hvor alkyl har 2-4 karbonatomer.

13. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at tverrbindingsmiddel (b) er et C2-C6-alkylendiakrylat, et C2-C6-alkylendimetakrylat, 3-oksapentametylendiakrylat, 3-oksapentametylendimetakrylat, trimetylolpropantriakrylat eller blandinger derav.

14. Anvendelse av en bærer ifølge krav 1 for stabilisering av en effektiv mengde av et farmasøytisk medikament i et medikament-avleveringspreparat med regulert frigjørelse, ved å bringe i likevekt en tverrbundet kopolymer (A) ifølge krav 1, i en løsning av et farmasøytisk medikament, hvis løsnings-middel sveller nevnte kopolymer (A), og fyller nevnte kopolymer med en effektiv mengde av nevnte medikament, fjerne det fylte preparatet fra løsningen og deretter tørke det.