NO20130218L - Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser - Google Patents

Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser

Info

Publication number
NO20130218L
NO20130218L NO20130218A NO20130218A NO20130218L NO 20130218 L NO20130218 L NO 20130218L NO 20130218 A NO20130218 A NO 20130218A NO 20130218 A NO20130218 A NO 20130218A NO 20130218 L NO20130218 L NO 20130218L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
carbon atoms
reaction
Prior art date
Application number
NO20130218A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael K Bamat
Shalini Sharma
Borstel Reid W Von
Kirvin L Hodge
Original Assignee
Wellstat Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20130218L publication Critical patent/NO20130218L/no
Application filed by Wellstat Therapeutics Corp filed Critical Wellstat Therapeutics Corp

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/12—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxylic acid ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/47—Preparation of carboxylic acid esters by telomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives forbindelser egnet for behandlingen av forskjellige metabolske forstyrrelser, så som insulinresistenssyndrom, diabetes, hyperlipidemi, fettlever, kakeksi, fedme, aterosklerose og arteriosklerose.

Description

Diabets mellitus er en hovedårsak til morbiditet og mortalitet. Kronisk forhøyde blodglukosenivåer fører til funksjonshemmende komplikasjoner: nefropati, som ofte fordrer dialyse eller nyretransplantering; perifer neuropati; retinopati som fører til blindhet; sårdannelse på legger og føtter, hvilket fører til amputasjon; fettlever som iblant utvikler seg til cirrhose; og tilbøyelighet til koronar hjertesykdom og myokardinfarktasjon.
Det finnes to hovedtyper av diabetes. Type I eller insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) skyldes autoimmun nedbrytning av insulinproduserende beta-celler i bukspyttkjertelens celleøyer. Sykdommen setter vanligvis inn i barne- eller ungdoms-årene. Behandling består primært av flere daglige injeksjoner av insulin kombinert med hyppig testing av glukosenivået i blodet for å styre justeringen av insulindoser, fordi insulinoverskudd kan forårsake hypoglykemi og medfølgende svekkelse av hjerne- og andre funksjoner.
Type II eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) utvikles typisk i voksen alder. NIDDM er assosiert med resistens av glukose-utnyttende vev, som f.eks. fettvev, muskel og lever, mot virkningene av insulin. Initialt kompenserer beta-cellene i bukspyttkjertelens celleøyer ved å utskille mer insulin. Til slutt resulterer svikt i celleøyene i dekompensasjon og kronisk hyperglykemi. Omvendt, kan moderat utilstrekkelighet av celleøyer gå forut for eller falle sammen med, perifer insulinresistens. Det finnes flere klasser av medikamenter som er egnet for behandling av NIDDM: 1) insulinfrigjørende midler, som direkte stimulerer insulinfrigjøring og som innebærer risiko for hypoglykemi; 2) insulinfrigjørende måltidsmidler som potenserer glukoseindusert insulinsekresjon og må tas før hvert måltid; 3) biguanider, inklusivt metformin, som svekker hepatisk glukoneogenese (som er paradoksalt forhøyd hos diabetikere); 4) insulinsensibiliserende midler, for eksempel tiazolidindion-derivatene rosiglitazon og pioglitazon som forbedrer perifer responsivitet overfor insulin, men som har bivirkninger som vektøkning, ødem og iblant levertoksisitet; 5) insulininjeksjoner som ofte er nødvendige i de senere stadier av NIDDM når celleøyene har sviktet under kronisk hyperstimulering.
Insulinresistens kan også inntre uten markert hyperglykemi, og er i alminnelighet assosiert med aterosklerose, fedme, hyperlipidemi og essensiell hypertensjon. Denne samling av abnormiteter utgjør det «metabolske syndrom» eller «insulinresistenssyndromet». Insulinresistens er også assosiert med fettlever, som kan utvikle seg til kronisk inflammasjon (NASH; «nonalcoholic steatohepatitis»), fibrose og cirrhose. Kumulative insulinresistenssyndromer, inklusivt men ikke begrenset til, diabetes, ligger til grunn for mange av hovedårsakene til morbiditet og død blant personer over 40 år.
På tross av eksistensen av slike medikamenter forblir diabetes et vesentlig og voksende offentlig helseproblem. Senstadiekomplikasjoner av diabetes forbruker en stor andel av de nasjonale helseressurser. Det er behov for nye peroralt aktive terapeutiske midler som effektivt vender seg mot primærdefektene ved insulinresistens og svikt av celleøyer, med færre og mindre bivirkninger enn eksisterende medikamenter.
For tiden finnes ingen trygg og effektiv behandling for fettlever. En slik behandling ville være verdifull ved behandling av denne tilstand.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; m er 0 eller 1; q er 0 eller 1; t er 0 eller 1; R5 er alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkylgruppen er usubstituert eller én eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel r gjennom et ringkarbon; og X er -CH2-, Q er -OR<1>ogR<1>er etyl; eller X er -CH2CR<12>R<13->eller -CH2CH(NHAc)-, hvor hver avR12ogR1<3>uavhengig er hydrogen eller metyl, Q er OR<1>og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; eller X er -CH2CH2- og Q er NR10R<11>, hvor den ene avR10ogR1<1>er hydrogen, alkyl som har
fra 1 til 3 karbonatomer eller hydroksy, og den andre er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; t er 0 eller 1; m er 0 og r er 1, eller m er 1 og r er 0; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller én eller to ringkarbonatomer er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og hvor den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel II gjennom et ringkarbon; Z er R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; R4 er hydrogen; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3; eller -NHCH2CH3; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor
n er 1 eller 2; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor ett eller begge ringkarbonatomene uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel III gjennom et ringkarbonatom.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; R<14>er hydroksy eller hydrogen; og A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0,
og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel V gjennom et ringkarbon;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; og A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, alkyl som
har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel XCI gjennom et ringkarbonatom; eller et farma-søytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer og A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer,
og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent
bundet til resten av forbindelsen med formel CXVI med et ringkarbonatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Denne oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel, hvor midlet er en forbindelse med formelen:
hvor n er 0, 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; R<15>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; R<9>er hydrogen, halogen, hydroksy eller alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel CXVII gjennom et ringkarbonatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
De ovenfor beskrevne biologisk aktive midlene har aktivitet i én eller flere av de biologiske aktivitetstester som er beskrevet nedenfor, og som er etablerte dyre-modeller av human diabetes og insulinresistenssyndrom. Slike midler ville derfor være egnet ved behandlingen av diabetes og insulinresistenssyndrom. Alle de eksemplifiserte forbindelsene som ble undersøkt, viste aktivitet i den biologiske aktivitetstest eller tester som de ble undersøkt i.
Denne oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av de ovenfor beskrevne biologisk aktive midlene, ved fremstillingen av et medikament til behandling av insulinresistenssyndrom, diabetes, kakeksi, hyperlipidemi, fettlever, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose. Denne oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for behandling av et pattedyrindivid med insulinresistenssyndrom, diabetes, kakeksi, hyperlipidemi, fettlever, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose, som omfatter administrering til individet en effektiv mengde av et biologisk aktivt middel i overens stemmelse med denne oppfinnelse. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk blanding som omfatter et biologisk aktivt middel ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelse tilveiebringer enkelte nye mellomprodukter som er egnet ved fremstilling av de biologisk aktive midler ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av de biologisk aktive midler og mellomprodukter.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1: Seruminsulinnivåer i C57B1/6J-mus foret med sterkt fettholdig diett,
som fikk bærer (negativ kontroll), Forbindelse Bl, Forbindelse BL, Wy14643 eller rosiglitazon.
Figur 2: Serumleptinnivåer i C57B1/6J-mus foret med sterkt fettholdig diett,
som fikk bærer (negativ kontroll), Forbindelse Bl, Forbindelse BL, Wy14643 eller rosiglitazon.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
DEFINISJONER
I denne sammenheng betyr betegnelsen «alkyl» en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe. En alkylgruppe angitt å ha et visst antall karbonatomer betyr enhver alkylgruppe som har det angitte antall karbonatomer. For eksempel kan alkyl som har 3 karbonatomer, være propyl eller isopropyl; og alkyl som har 4 karbonatomer kan være n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller t-butyl.
I denne sammenheng refererer betegnelsen «halogen» seg til én eller flere av fluor, klor, brom og jod.
I denne sammenheng betyr betegnelsen «perfluor» som i perfluormetyl eller perfluormetoksy; at angjeldende gruppe har fluoratomer i stedet for alle hydrogen-atomene.
I denne sammenheng refererer «Ac» seg til gruppen CH3C(0)-.
Eksempler på de biologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor. Disse forbindelsene er her referert til ved deres kjemiske navn eller med to-bakstavskoden vist nedenfor.
AA 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AB 4-(4-(2-metoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AC 3-[(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-metyltio]propionsyre;
AD 4-(4-(3-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AE 4-(4-(4-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AF 4-(4-((2-pyridinyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AG 4-(4-(benzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AH 4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
Al 4-(4-(2-klorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AJ 4-(4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AK Etyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AL 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AM 4-[4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)etoksy)fenyl]-4-oksosmørsyre; AN 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AO Etyl-4-(3-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AP Etyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AQ Etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AR 4-(4-(2-(2-tienyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AS 4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksosmørsyre;
AT 4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AU 4-(4-(2,5-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AV 4-(4-(2,4-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AW 4-(3-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AX 4-(4-((cyklopropyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AY 4-(4-(2-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AZ 3-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyltio]propionsyre;
BA 4-(2-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BB Etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyl-3-oksobutyrat;
BC 3-(2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl)tio-(1 H-1,2,4)-triazol; BD 5-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-metyl]-1 H-tetrazol;
BE (2RS)-2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl]-tiopropionsyre;
BF Etyl-2-hydroksy-4-okso-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-but-2-enoat; BG (2RS)-2-(N-acetyl)-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre; BH 4-(3-((cyklopropyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
Bl 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BJ 4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BK Etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
BL 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-natriumsalt;
BM 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BN 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmøresyre-kaliumsalt;
BO 4-(3-(2,6-dimetoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BP 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2,2-dimetylsmørsyre;
BQ 4-(3-(4-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BR 4-(3-((cyklobutyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BS 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)smørsyre;
BT 4-[[4-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre;
BU 4-[5-[[N-(4-trifluormetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre;
BV 4-[5-[[N-(2,6-dimetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre; BW 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutankarbohydroksamsyre;
BX 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyramid;
BY 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2-butensyre; og
BZ 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-3-butensyre.
I denne sammenheng er overgangsbetegnelsen «omfattende» åpen. Et krav som gjør bruk av denne betegnelse kan inneholde elementer i tillegg til de som er angitt i et slikt krav.
DETALJERT BESKRIVELSE AV AKTIVE FORBINDELSER
I en utførelsesform av midlet med Formel I er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; m er 0 eller 1; q er 0 eller 1; t er 0 eller 1; R5 er alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ring-
karbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel I gjennom et ringkarbonatom; og X er -Chb- og R<1>er etyl; eller X er -CH2CH2- eller -CH2CH(NHAc)- og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
I forskjellige utførelsesformer av midlet med Formel I, står R<1>for hydrogen eller etyl; q er 0; eller X er -CH2CH2-.
I en annen utførelsesform av midlet med Formel I, står A for fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy, hvor hvert halogen uavhengig er fluor eller klor. I en særlig utførelsesform er hver halogensubstituent på fenylring A fluor. I en mer spesifikk utførelsesform er fenylring A substituert med 2 fluorgrupper. I en spesifikk utførelses-form har alkyl, perfluoralkyl, alkoksy eller perfluoralkoksy 1 karbonatom.
I en annen utførelsesform av midlet med Formel I, er A cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl. I en spesifikk utførelses-form er cykloalkyl usubstituert eller ett eller begge ringkarbonatomene som er nabo-stillet til ringkarbonatomet, kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel I, eller uavhengig mono-substituert med metyl eller etyl. I en mer spesifikk utførelses-form er A usubstituert cyklopropyl.
I en annen utførelsesform av midlet med Formel I, står q for 1 og R<5>for metyl. I en annen utførelsesform er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; m er 0 eller 1; q er 0 eller 1; t er 0 eller 1; R2 og R3 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy; R<5>er
alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; og X er -CH2- og R<1>er etyl; eller X er -CH2CH2- eller -CH2CH(NHAc)- og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. I en mer spesifikk utførelsesform er R<1>hydrogen eller etyl. Eksempler på forbindelser med Formel IA omfatter Forbindelse AM og Forbindelse BG.
I en spesifikk utførelsesform er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; m er 0 eller 1; p er 1 og R<1>er etyl; eller p er 2 og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, R2 og R3 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. I en mer spesifikk utførelsesform er R<1>hydrogen eller etyl. I en enda mer spesifikk utførelsesform er den ene av R2 og R<3>hydrogen eller halogen og den andre er halogen. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AD, Forbindelse AE og Forbindelse Al. I en annen enda mer spesifikk utførelsesform står R<2>for fluor og R3 for hydrogen. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AA, Forbindelse AJ, Forbindelse AK og Forbindelse AO. I enda en mer spesifikk utførelsesform er R<2>fluor og R<3>er fluor. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AU, Forbindelse AV og Forbindelse BB.
I en mer spesifikk utførelsesform er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; m er 0; R<1>er H eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. Eksempler på
slike forbindelser omfatter Forbindelse AH, Forbindelse AQ, Forbindelse AWog Forbindelse BA. I enda en mer spesifikk utførelsesform er den ene av R2 og R<3>metyl, metoksy eller perfluormetyl og den andre er hydrogen eller metyl. I én utførelsesform er R<2>metyl, metoksy eller perfluormetyl og R3 er hydrogen. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AB, Forbindelse AL, Forbindelse AN, Forbindelse AP og Forbindelse AY. I en annen utførelsesform er R2 metyl og R3 er metyl. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AT og Forbindelse Bl. I en annen utførelsesform er R<2>hydrogen og R<3>er hydrogen. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AG.
I en annen utførelsesform er midlet en forbindelse med formelen:
hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. I en spesifikk utførelses-form er R<1>hydrogen eller etyl. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AX og Forbindelse BH. I en annen utførelsesform er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; og Het er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel IC gjennom et ringkarbonatom. I en spesifikk utførelsesform er R<1>
hydrogen eller etyl. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AF og Forbindelse AR.
I en utførelsesform av midlet med Formel II, er A cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller det ene eller begge ringkarbonatom ene i nabostilling til resten av forbindelsen med formel II, mono-substituert med metyl eller etyl. I en annen utførelsesform av midlet med Formel II, er A fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: fluor, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy.
I en annen utførelsesform er midlet en forbindelse med formelen:
hvor m er 0 eller 1; r er 0 eller 1; Z er R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; R4 er hydrogen; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3; eller -NHCH2CH3; R<3>er hydrogen eller halogen; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. I en spesifikk utførelsesform står R<1>for hydrogen eller etyl. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AC, Forbindelse AZ, Forbindelse BC og Forbindelse BE.
I en utførelsesform av midlet med Formel III er A fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse BD.
I en utførelsesform av midlet med Formel IV står R<1>for hydrogen eller etyl. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse AS.
I en utførelsesform av midlet med Formel V er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; A er
fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med Formel V gjennom et ringkarbonatom; eller et farma-søytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
I en utførelsesform av midlet med Formel V er midlet en forbindelse med formelen:
hvor n er 1 eller 2; R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer; R<2>og R3 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen. I en spesifikk utførelsesform står R<1>for hydrogen eller etyl. Eksempler på slike forbindelser omfatter Forbindelse BF.
ANVENDELSE I BEHANDLINGSMETODER
Denne oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for behandling av et pattedyrindivid med en lidelse innen gruppen bestående av insulinresistenssyndrom og diabetes (både primær essensiell diabetes, så som Type I diabetes eller Type II diabetes og sekundær ikke-essensiell diabetes), som omfatter administrering til vedkommende individ en mengde av et her beskrevet biologisk aktivt middel, effektivt til behandling av tilstanden. I henhold til fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse kan et symptom på diabetes, eller sjansen for utvikling av et symptom på diabetes, så som aterosklerose, fedme, hypertensjon, hyperlipidemi, fettlever, nefropati, neuropati, retinopati, fotsår og katarakter, hvor hvert slikt symptom er assosiert med diabetes, reduseres. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av hyperlipidemi, som omfatter at vedkommende individ administreres en mengde av et her beskrevet biologisk aktivt middel, effektivt til å behandle tilstanden. Som vist i eksemplene, reduserer forbindelsene serumtriglycerider og frie fettsyrer hos hyperlipidemiske dyr. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av kakeksi, som omfatter at vedkommende individ administreres en mengde av et her beskrevet biologisk aktivt middel, som effektivt behandler kakeksien. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av fedme, som omfatter at vedkommende individ administreres en mengde av et her beskrevet biologisk aktivt middel, til effektiv behandling av tilstanden. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra aterosklerose eller arteriosklerose, som omfatter at vedkommende individ administreres en mengde av et her beskrevet biologisk aktivt middel, til effektivt å behandle tilstanden. Virkestoffene ifølge denne oppfinnelse er effektive til behandling av hyperlipidemi, fettlever, kakeksi, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose, enten vedkommende individ har diabetes eller insulinresistenssyndrom eller ikke. Midlet kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell systemisk administrasjonsmåte. Fortrinnsvis administreres midlet peroralt. Andre administrasjonsmåter som kan benyttes i henhold til denne oppfinnelse er rektalt, parenteralt, ved injeksjon (f.eks. intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intraperitoneal injeksjon) eller nasalt.
Andre utførelsesformer av anvendelsene og behandlingsmetodene ifølge denne oppfinnelse omfatter administrering av en hvilken som helst av utførelses-formene av de biologisk aktive midler som er beskrevet ovenfor. For å unngå unødvendige gjentagelser er ikke hvert slikt middel eller gruppe av midler gjentatt, men er inkorporert i denne beskrivelse av anvendelser og behandlingsmetoder som om de var gjentatt.
Mange av sykdommene eller forstyrrelsene som forbindelsene ifølge oppfinnelsen er rettet mot, faller i to brede kategorier: insulinresistenssyndromer og følger av kronisk hyperglykemi. Feilregulering av næringsmetabolisme, spesielt insulinresistens, som kan inntre uten nærvær av diabetes (persistent hyperglykemi) som sådan, er assosiert med en rekke symptomer, inklusivt hyperlipidemi, aterosklerose, fedme, essensiell hypertensjon, fettlever (NASH; nonalcoholic steatohepatitis), og spesielt i sammenheng med cancer eller systemiske inflammatoriske sykdommer, kakeksi. Kakeksi kan også inntre i sammenheng med Type I diabetes eller senstadie Type II diabetes. Ved å forbedre vevets nærings-middelmetabolisme er virkestoffene ifølge oppfinnelsen egnet til å forhindre eller lindre sykdommer og symptomer assosiert med insulinresistens, hvilket demonstreres på dyr under eksemplene. Selv om det samtidig kan forekomme en samling av tegn og symptomer som er assosiert med insulinresistens hos en enkelt pasient, dominerer i mange tilfeller bare ett symptom, hvilket skyldes individuelle forskjeller i sårbarhet av de mange fysiologiske systemer som påvirkes av insulinresistens. Siden insulinresistens er en vesentlig bidragsyter til mange sykdoms-tilstander, er likevel medikamenter som retter seg mot denne cellulære og molekylære defekt anvendelige til forhindring eller lindring av praktisk talt ethvert symptom i et hvilket som helst organsystem som kan skyldes, eller forverres av, insulinresistens.
Når insulinresistens og samtidig utilstrekkelig insulinproduksjon i bukspyttkjertelens celleøyer er tilstrekkelig alvorlig, inntrer kronisk hyperglykemi, hvilket definerer inntreden av Type II diabetes mellitus (NIDDM). I tillegg til de metabolske forstyrrelser som er relatert til insulinresistensen angitt ovenfor, inntrer disse sekundærsymptomer på hyperglykemi også hos pasienter med NIDDM. Disse omfatter nefropati, perifer neuropati, retinopati, mikrovaskulær sykdom, sårdannelse i ekstremitetene, og følger av ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner, f.eks. skade på kollagen og annet bindevev. Dempning av hyperglykemi reduserer hastigheten av inntreden og alvoret ved disse følger av diabetes. Siden virkestoffer og blandinger ifølge oppfinnelsen, som demonstrert i eksemplene, bidrar til å redusere hyper glykemi ved diabetes, er de egnet til forhindring og lindring av komplikasjoner ved kronisk hyperglykemi.
Både mennesker og pattedyr utenom mennesket, kan behandles i henhold til behandlingsmetoden ifølge denne oppfinnelse. Optimaldosen av et bestemt virkestoff ifølge oppfinnelsen for et bestemt individ, kan i klinikken bestemmes av fagmannen. Når det gjelder peroral administrering til et menneske for behandling av forstyrrelser relatert til insulinresistens, diabetes, hyperlipidemi, fettlever, kakeksi eller fedme, administreres midlet i alminnelighet i en døgndose på fra 1 mg til 400 mg, administrert én eller to ganger per dag. For peroral administrering til et menneske er den forventede foretrukne døgndose av Forbindelse AH fra 100 mg til 400 mg; for Forbindelse AWfra 30 til 300 mg; og for Forbindelse Bl fra 10 til 200 mg. Ved peroral administrering til mus administreres midlet i alminnelighet i en døgndose på fra 1 til 300 mg av midlet per kilo kroppsvekt. Virkestoffer ifølge oppfinnelsen benyttes som monoterapi ved diabetes eller insulinresistenssyndrom eller i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter anvendelige for disse sykdomstyper, f.eks. insulinfrigjørende midler, prandiale insulinfrigjørere, biguanider eller insulin som sådant. Slike ytterligere medikamenter administreres i henhold til vanlig klinisk praksis. I enkelte tilfeller vil midler ifølge oppfinnelsen forbedre effektiviteten av andre medikamentklasser, tillate at det administreres lavere (og derfor mindre toksiske) doser av slike midler til pasienter, med tilfredsstillende terapeutiske resultater. Etablerte trygge og effektive doseområder for mennesker av representative forbindelser er: metformin 500 til 2550 mg/dag; glyburid 1,25 til 20 mg/dag; GLUCOVANCE (kombinert formulering av metformin og glyburid) 1,25 til 20 mg/dag glyburid og 250 til 2000 mg/dag metformin; atorvastatin 10 til 80 mg/dag;
lovastatin 10 til 80 mg/dag; pravastatin 10 til 40 mg/dag; og simvastatin 5-80 mg/dag; clofibrate 2000 mg/dag; gemfibrozil 1200 til 2400 mg/dag; rosiglitazon 4 til 8 mg/dag; pioglitazon 15 til 45 mg/dag; akarbose 75-300 mg/dag; repaglinid 0,5 til 16 mg/dag.
Type I diabetes mellitus: En pasient med Type I diabetes håndterer sin sykdom primært ved selvadministrering av én eller flere doser insulin per dag, med hyppig undersøkelse av blodglukose for å muliggjøre riktig justering av dosen og valget av tidspunkt for insulinadministrering. Kronisk hyperglykemi fører til komplikasjoner, som f.eks. nefropati, neuropati, retinopati, sårdannelser på føtter og tidlig mortalitet; hypoglykemi som følge av for sterk insulindosering kan forårsake kognitiv dysfunksjon eller bevisstløshet. En pasient med Type I diabetes behandles med 1 til 400 mg/dag av et virkestoff ifølge denne oppfinnelse, f.eks. 50 til 400 mg/dag av Forbindelse AH, i tablett- eller kapselform enten som en enkelt eller som en avdelt dose. Den forventede effekt vil være en reduksjon i den dose eller administrasjonshyppighet av insulin som fordres for å holde blodglukose innen et tilfredsstillende område, samt redusert insidens og alvor ved hypoglykemiske episoder. Det kliniske resultat følges ved måling av blodglukose og glykosylert hemoglobin (en pekepinn på riktig glykemisk kontroll integrert over et tidsrom på flere måneder), så vel som ved redusert insidens og alvor av typiske diabetes-komplikasjoner. Et biologisk aktivt middel ifølge denne oppfinnelse kan administreres i forbindelse med øycelle-transplantasjon for å bidra til å opprettholde den antidiabetiske effekt ved øycelletransplanteringen.
Type II diabetes mellitus: En typisk pasient med Type II diabetes (NIDDM)
håndterer sin sykdom gjennom diettprogrammer og mosjon, så vel som ved inntak av medikamenter, som f.eks. metformin, glyburid, repaglinid, rosiglitazon eller akarbose, som alle gir en viss forbedring i glykemisk kontroll hos noen pasienter, men som ikke noen er fri for bivirkninger eller eventuell behandlingssvikt som følge av
sykdomsutvikling. Øycellesvikt inntrer med tiden hos pasienter med NIDDM og nødvendiggjør insulininjeksjoner hos en stor del av pasientene. Det forventes at daglig behandling med et virkestoff ifølge oppfinnelsen (med eller uten ytterligere klasser av antidiabetisk medisinering) vil forbedre glykemisk kontroll, redusere graden av øycellesvikt og redusere insidensen og alvoret ved typiske diabetes-symptomer. Virkestoffene ifølge oppfinnelsen vil dessuten redusere forhøyde nivåer av serumtriglycerider og fettsyrer og derved redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom, en vesentlig dødsårsak blant diabetiske pasienter. Egnede døgndose-områder for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen til behandling av NIDDM (enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre antidiabetiske medikamenter) er fra 50 til 400 mg av Forbindelse AH, fra 15 mg til 300 mg av Forbindelse AW eller fra 5 mg til 200 mg av Forbindelse Bl. Som for alle andre terapeutiske diabetesmidler foretas doseoptimalisering hos den enkelte pasient i henhold til behov, klinisk effekt og følsomhet for bivirkninger.
Hyperlipidemi: Forhøyde nivåer av triglycerid og frie fettsyrer i blodet berører en betydlig andel av populasjonen og er en viktig risikofaktor for aterosklerose og myokardinfarkt. Virkemidler ifølge oppfinnelsen er egnet til å redusere sirkulerende triglycerider og frie fettsyrer hos hyperlipidemiske pasienter. Egnede døgndose- områder for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen for behandling av hypertriglyceridemi er fra 50 mg til 400 mg av Forbindelse AH, fra 15 mg til 300 mg av Forbindelse AW eller fra 5 mg til 200 mg av Forbindelse Bl. Hyperlipidemiske pasienter har ofte også forhøyde blodkolesterolnivåer, som også øker risikoen for kardiovaskulær sykdom. Kolesterolsenkende medikamenter, som f.eks. HMG-CoA-reduktaseinhibitorer («statiner») kan administreres til hyperlipidemiske pasienter i tillegg til midler ifølge oppfinnelsen, eventuelt inkorporert i den samme farmasøytiske blanding.
Fettleversykdom: En betydelig andel av populasjonen lider avfettleversykdom, også kjent som NASH (nonalcoholic steatohepatitis). NASH er ofte assosiert med fedme og diabetes. Hepatisk steatose, nærværet av små dråper triglycerider med hepatocytter, predisponerer leveren for kronisk inflammasjon (påvist i biopsiprøver som infiltrasjon av inflammatoriske leukocytter) som kan føre til fibrose og cirrhose. Fettlever påvises i alminnelighet ved observasjon av forhøyde serumnivåer av leverspesifikke enzymer, som f.eks. transaminasene ALT og AST, som tjener som indeks for hepatocyttskade, så vel som ved opptreden av symptomer som omfatter tretthet og smerte i leverregionen, selv om definitiv diagnose ofte fordrer en biopsi. Som vist under eksempler reduserer forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. Forbindelse AW, levertransaminaser i serum og fettinnholdet i lever i en etablert dyremodell av NASH (ob/ob overvektige mus), og er derfor egnet til behandling av fettlever. Et passende doseområde av Forbindelse AWfor behandling av fettlever er 15 til 300 mg/dag. Den forventede fordel er en reduksjon i leverinflammasjon og fettinnhold, som resulterer i svekkelse, stans eller reversering av NASH-utviklingen mot fibrose og cirrhose.
FARMASØYTISKE BLANDINGER
Denne oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk blanding som omfatter et her beskrevet biologisk aktivt middel og en farmasøytisk akseptabel bærer. Ytterligere utførelsesformer av den farmasøytiske blanding ifølge denne oppfinnelse omfatter enhver av de utførelsesformer av de ovenfor beskrevne biologisk aktive midler. For å unngå unødvendige gjentagelser, gjentas ikke hvert slikt middel og gruppe av midler, men inkorporeres i denne beskrivelse av farmasøytiske blandinger som om de var gjentatt.
Fortrinnsvis er blandingen tilpasset peroral administrering, f.eks. i form av en
tablett, overtrukket tablett, drasjé, hård- eller mykgelatinkapsel, løsning, emulsjon eller suspensjon. I alminnelighet vil den perorale blanding omfatte fra 1 mg til 400 mg av et slikt middel. Det er hensiktsmessig at vedkommende individ svelger én eller to tabletter, overtrukne tabletter, drasjéer eller gelatinkapsler per dag. Foretrukne perorale blandinger for humanbehandling omfatter følgelig fra 50 mg til 400 mg av Forbindelse AH, fra 15 mg til 300 mg av Forbindelse AW eller fra 5 mg til 200 mg av Forbindelse Bl. Blandingen kan imidlertid også være beregnet på administrering etter en annen konvensjonell systemisk administrasjonsmåte, inklusivt rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonløsninger, eller nasalt.
De biologisk aktive forbindelsene kan bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstillingen av farmasøytiske blandinger. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter og lignende kan benyttes, for eksempel som slike bærere for tabletter, overtrukne tabletter, drasjéer og hårdgelatinkapsler. Egnede bærere for mykgelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende. Avhengig av virkestoffets natur fordrer myke gelatinkapsler vanligvis ikke bærere utenom selve mykgelatinen. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer og lignende. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler og lignende.
De farmasøytiske blandingene kan dessuten inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtnings-midler, farvestoffer, aromastoffer, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere, drasjeringsmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser, særlig antidiabetiske eller hypolipidemiske midler, som virker gjennom andre mekanismer enn de som ligger til grunn for virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Midler som med fordel kan kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en enkelt formulering, omfatter, men er ikke begrenset til, biguanider som f.eks. metformin, insulinfrigjørende midler, så som det sulfonylurea-insulinfrigjørende middel glyburid og andre sulfonylureainsulinrigjørende midler, kolesterolsenkende medikamenter, så som «statin»-HMG-CoA-reduktase-inhibitorene som atorvastatin, lovastatin, pravastatin og simvastatin, PPAR-alfa-agonister, så som clofibrate og gemfibrozil, PPAR-gamma-agonister, så som tiazolidindioner (f.eks. rosiglitazon og pioglitazon), alfa-glykosidaseinhibitorer, som f.eks. akarbose (som inhiberer stivelsesfordøyelse) og prandiale insulinfrigjørende midler, så som repaglinid. Mengden av kompletterende midler kombinert med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i enkelt-formuleringer er i overensstemmelse med de doser som benyttes innen standard klinisk praksis. Etablerte trygge og effektive doseområder for enkelte representative forbindelser er angitt ovenfor.
REAKSJONSSKJEMAER
De biologisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de etterfølgende reaksjonsskjemaer.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2CR12R<13->, q og m er 0, t er 0 eller 1, og n er 1 eller 2, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, dvs. forbindelser med formel:
hvor A er som ovenfor beskrevet og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer,R12ogR1<3>er uavhengig hydrogen eller metyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VI via Reaksjonsskjema 1.
Ifølge Reaksjonsskjema 1, er A, t, n og R<9>som ovenfor. R<6>er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer,R12ogR13 er uavhengig hydrogen eller metyl og Y er en utgående gruppe.
Forbindelsen med formel VI omdannes til forbindelsen med formel VIII via reaksjonstrinn (a) under bruk av Mitsunobu-kondensasjon av VI med VII ved å benytte trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelsene som anvendes i Mitsunobu-reaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (a).
Forbindelsen med formel VIII kan også fremstilles ved foretring eller alkylering av forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel IX som i reaksjonstrinn (b). I forbindelsen med formel IX, kan Y være en hvilken som helst konvensjonell utgående gruppe, så som mesyloksy, tosyloksy eller et halogenid. Enhver konvensjonell fremgangsmåte for foretring av en hydroksylgruppe gjennom reaksjon med et halogenid eller utgående gruppe, kan benyttes for å gjennomføre reaksjonstrinn (b). Reaksjonstrinn (b) foretrekkes fremfor trinn (a) dersom forbindelsen med formel IX er lett tilgjengelig.
Forbindelsen med formel VIII omdannes til forbindelsen med formel XI via reaksjonstrinn (c) ved alkylering av forbindelsen med formel VIII med forbindelsen med formel X. Denne reaksjon foretas ved å benytte en konvensjonell base som omdanner acetofenon til 3-ketoester (dvs. gamma-ketoester). Enhver konvensjonell base for dette formål kan benyttes i reaksjonstrinn (c). Ved gjennomføring av denne reaksjon er det i alminnelighet foretrukket å benytte alkalimetallsalter av heksametyl-disilazan, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid som base. Vanligvis foretas denne reaksjon i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran: 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (5:1). En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser ved slike alkyleringsreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonen i trinn (c).
Forbindelsen med formel XI er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel I', hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. Enhver konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel I', hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel VII kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende syre med formel A-(CH2)t+n-C02H. Reaksjonen foretas ved først å forestre forbindelsen med formel A-(CH2)t+nC02H med metyljodid, etterfulgt av reduksjon under bruk av en konvensjonell base, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller lignende i et inert organisk løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser ved slike reduksjonsreaksjoner kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Forbindelsen med formel VII, hvor A er 2,6-dimetylfenyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XCI, via Reaksjonsskjema 2.
I Reaksjonsskjema 2 kan forbindelsen med formel XCI omdannes til forbindelsen med formel VII ved forestring med metyljodid, etterfulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid via reaksjonstrinn (r"). Reaksjonstrinn (r") kan foretas ved å benytte et konvensjonelt reduksjonsmiddel. Ved utførelse av denne reaksjon er det vanligvis foretrukket å benytte litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmidlet. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser ved slike reduksjonsreaksjoner kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Forbindelsen med formel I, hvor X er -CH2-, q er 0, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som beskrevet ovenfor, R<1>er etyl og R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XII, hvor m er som ovenfor, via Reaksjonsskjema 3.
I Reaksjonskjema 3 er A som ovenfor, Y er en utgående gruppe, så som halogenid, mesyloksy eller tosyloksy. Y<1>er klor.
I Reaksjonsskjema 3 omdannes forbindelsen med formel XII til etylesteren med formel XIII under bruk av etanol i reaksjonstrinn (d). En hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av syre til etylester kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Forbindelsen med formel XIII kan omdannes til forbindelsen med formel XIV på samme måte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (a) eller (b) ovenfor.
I trinn (f) hydrolyseres forbindelsen med formel XIV for å fremstille forbindelsen med formel XV. En hvilken som helst konvensjonell metode for basisk hydrolyse for esterhydrolyse, kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Forbindelsen med formel XV omdannes til syrekloridet med formel XVI via reaksjonstrinn (g) ved omsetning med tionylklorid. En hvilken som helst av de konvensjonelle metoder for omdannelse av syre til syrehalogenid kan benyttes for å foreta denne reaksjon ifølge trinn (g).
Forbindelsen med formel XVII omsettes med syreklorid med formel XVI for å fremstille forbindelsen med formel XVIII via reaksjonstrinn (h). En hvilken som helst konvensjonell base kan benyttes for å foreta denne reaksjon, hvor den foretrukne base er pyridin. De resulterende acylerte Meldrums-syrene ble ikke isolert, men etter opparbeidning i stedet tilbakeløpsbehandlet i absolutt etanol for å gi 2-ketoesterne. En hvilken som helst konvensjonell betingelse for gjennomføring av reaksjonstrinn (h) kan benyttes.
Forbindelsen med formel XVIII er forbindelsen med formel I, hvor R<1>er etyl.
Forbindelsen med formel I', hvor q er 1, R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, hvor X er -CH2CR12R<13->, m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som ovenfor, R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, og R12 ogR1<3>uavhengig er hydrogen eller metyl,R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XIX, hvor t og A er som ovenfor, via Reaksjonsskjema 4.
I Reaksjonsskjema 4 er t, n, A, R1,R9,R1<2>, R<13>og R<5>som ovenfor. R<6>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. Y<1>er klor.
I Reaksjonsskjema 4 mesyleres forbindelsen med formel XIX for å danne forbindelsen med formel XX via reaksjonstrinn (i). En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for å foreta mesylering kan benyttes. Forbindelsen med formel XX oppvarmes deretter med forbindelsen med formel XXI for å danne forbindelsen med formel XXII. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for å frembringe aminoalkohol kan benyttes i reaksjonstrinn (j).
I forbindelsen med formel XXII fortrenges alkoholen deretter med klor ved behandling av forbindelsen med formel XXII med tionylklorid for å produsere forbindelsen med formel XXIII via reaksjonstrinn (k). En hvilken som helst konvensjonell metode for å fortrenge alkohol med halogen kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Forbindelsen med formel XXIII omsettes med en forbindelse med formel VI i nærvær av en base under bruk av dimetylformamid som løsningsmiddel via reaksjonstrinn (I) for å frembringe den tilsvarende forbindelse med formel XXIV. Posisjonen av substituentene i forbindelsen med formel VI vil avgjøre posisjonen av substituentene i forbindelsen med formel XXIV. En hvilken som helst konvensjonell metode for foretring av en hydroksylgruppe i nærvær av base (foretrukket base er kaliumkarbonat) med et halogenid kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (I). Forbindelsen med formel XXIV omdannes til forbindelsen med formel XXV via reaksjonstrinn (m) ved alkylering av forbindelsen med formel XXIV med forbindelsen med formel X i nærvær av alkalimetall-silylamid som base (f.eks. litiumheksametyl-disilan eller nathumheksametyldisilan). Denne reaksjon kan foretas på samme måte som beskrevet i forbindelse med reaksjonstrinn (c) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XXV er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel I', hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell metode for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -ChbChKNHAc)-, m er 0, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som ovenfor, R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer og R<9>er hydrogen, halogen, eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor
R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VIII via Reaksjonsskjema 5.
I Reaksjonsskjema 5 er t, n, A, R9 og R<1>som ovenfor. R<7>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel VIII fremstilles på samme måte som beskrevet tidligere i forbindelse med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel VIII omdannes til forbindelsen med formel XXVI ved selektiv bromering av metylketondelen via reaksjonstrinn (n) ved behandling av forbindelsen med formel VIII med CuBr2. Hvilken som helst selektiv bromerings-betingelse for å omdanne metylketon til 1-bromketon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (n).
Forbindelsen med formel XXVI kan omdannes til forbindelsen med formel XXVIII via reaksjonstrinn (o), ved behandling av forbindelsen med formel XXVI med natriumsaltet av forbindelsen med formel XXVII i etanol. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne alkyleringsreaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Forbindelsen med formel XXVIII omdannes til forbindelsen med formel XXIX via reaksjonstrinn (p) ved esterspaltning under bruk av 4 ekvivalenter natriumhydroksyd. Den initiale mono-esterspaltning etterfulgt av langsom hydrolyse av den gjenværende etylester ble observert. Fjerning av løsningsmiddel og inkubering av residuet i eddiksyre frembragte forbindelsen med formel XXIX.
Forbindelsen med formel XXIX er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel XXIX kan omdannes til forbindelsen med formel XXXI, hvor R<7>er en alkylkjede som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyre med en forbindelse med formel XXX under bruk av N,N-dicyklo-heksylkarbodiimid som dehydratiserende kondensasjonsmiddel. En hvilken som helst konvensjonell betingelse for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (q)<->
Forbindelsen med formel XXXI er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylkjede som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2-, q og m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor t, n og A er som beskrevet ovenfor, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer og R<1>er etyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LX via Reaksjonsskjema 6.
I Reaksjonsskjema 6 er A, t, R<9>og n som ovenfor, Y er en utgående gruppe og Y<1>er klor.
I Reaksjonsskjema 6 omdannes forbindelsen med formel LX til forbindelsen med formel LXI på samme måte som beskrevet tidligere i forbindelse med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
I trinn (q') hydrolyseres forbindelsen med formel LXI for å frembringe forbindelsen med formel LXII på samme måte som beskrevet i forbindelse med reaksjonstrinn (f) i Reaksjonsskjema 3.
Forbindelsen med formel LXII omdannes til forbindelsen med formel LXI 11 via reaksjonstrinn (r') på samme måte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (g) i Reaksjonsskjema 3.
Forbindelsen med formel LXIV behandles først med 2 ekvivalenter n-butyl-litium ved lav temperatur og tilsettes deretter forbindelsen med formel LXII for å frembringe forbindelsen med formel LXV (Weirenga, W; Skulnick, H.I.J.O.C. 1979, 44, 310-311).
Forbindelsen med formel LXV er forbindelsen med formel I, hvor R<1>er etyl.
Forbindelsen med formel I, hvor q er 1, R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, hvor X er -Chb-, m er 0, t er 0 eller 1, og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel:
hvor A er som ovenfor beskrevet, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer og R<1>er etyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LX via Reaksjonsskjema 7.
I Reaksjonsskjema 7 er A, t, R<9>og n som ovenfor, Y<1>er klor, R5 er en alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer.
I Reaksjonsskjema 7 omsettes forbindelsen med formel LX med forbindelsen med formel XXIII (fremstillet på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 4) for å frembringe forbindelsen med formel LXVI via reaksjonstrinn (f). Denne reaksjon foretas på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjons-
trinn (I) i Reaksjonsskjema 4.
I trinn (u') hydrolyseres forbindelsen med formel LXVI for å frembringe forbindelsen med formel LXVII på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (f) i Reaksjonsskjema 3.
Forbindelsen med formel LXVII omdannes til forbindelsen med formel LXVIII via reaksjonstrinn (v') på samme måte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (g) i Reaksjonsskjema 3.
Forbindelsen med formel LXIV behandles først med 2 ekvivalenter n-butyl-litium ved lav temperatur og tilsettes deretter forbindelsen med formel LXIII for å frembringe forbindelsen med formel LXV (Weirenga, W.; Skulnick, H.I.J.O.C., 1997, 44, 310-311).
Forbindelsen med formel LXIX er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 2 karbonatomer.
Forbindelsen med formel I', hvor q er 1, R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, X er -CH2CH(NHAc)-, m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor t, n, A og R<1>er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VI, via Reaksjonsskjema 8.
I Reaksjonsskjema 8 er t, n, A, R9 og R<1>som ovenfor. R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer. Y<1>er klor.
Forbindelsen med formel XXIV fremstilles på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (I) i Reaksjonsskjema 4.
Forbindelsen med formel XXIV omdannes til forbindelsen med formel LXX ved selektiv bromering av metylketondelen via reaksjonstrinn (x'), ved behandling av forbindelsen med formel XXIV med CuBr2. En hvilken som helst selektiv bromerings-betingelse for å omdanne metylketon til 1-bromketon, kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (x').
Forbindelsen med formel LXX kan omdannes til forbindelsen med formel LXXI via reaksjonstrinn (y'), ved å behandle forbindelsen med formel LXX med natriumsaltet av forbindelsen med formel XXVII i etanol. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser kan benyttes for gjennomføring av alkyleringsreaksjonen.
Forbindelsen med formel LXXI omdannes til forbindelsen med formel LXXI I via reaksjonstrinn (z'), ved esterspaltning under bruk av 4 ekvivalenter natriumhydroksyd. Dette tydet på en initial mono-esterspaltning, etterfulgt av langsom hydrolyse av den gjenværende etylester. Fjerning av løsningsmiddel og inkubering av residuet i eddiksyre frembragte forbindelsen med formel LXXII.
Forbindelsen med formel LXXII er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel LXXII kan omdannes til forbindelsen med formel LXXIII, hvor R<7>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid som dehydratiserende kondenseringsmiddel. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (a").
Forbindelsen med formel LXXIII er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2CH(NHAc)-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, m er 1, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som ovenfor og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV via Reaksjonsskjema 9.
I Reaksjonskjema 9 er t, n, A, R9 og R<1>som ovenfor. R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LXXIV kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Murphy et al., J.C.S. Perkin 1, 1980, 1555-1566.
Forbindelsen med formel LXXIV kan alkyleres for å frembringe forbindelsen med formel LXXV via reaksjonstrinn (b") ved å benytte enten forbindelsen med formel VII under bruk av den samme fremgangsmåte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (a) i Reaksjonsskjema 1 eller forbindelsen med formel IX under bruk av kaliumkarbonat som base for alkylering. Reaksjonen foretas på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (I) i Reaksjonsskjema 4.
Forbindelsen med formel LXXV bromeres deretter selektivt ved o|) under dråpevis tilsetning av 30 vekt% HBr i eddiksyre for å frembringe forbindelsen med formel LXXVI via reaksjonstrinn (c"). En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for selektivt å omdanne substituert aceton til 1 -bromaceton kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (c").
Forbindelsen med formel LXXVI omdannes til forbindelsen med formel LXXVI I via reaksjonstrinn (d") på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (o) i Reaksjonsskjema 5.
Forbindelsen med formel LXXVI I omdannes til forbindelsen med formel LXXVI 11 via reaksjonstrinn (e") ved esterspaltning under bruk av 4 ekvivalenter natriumhydroksyd. Initial mono-esterspaltning etterfulgt av langsom hydrolyse av den gjenværende etylester ble observert. Fjerning av løsningsmiddel og inkubering av residuet i eddiksyre frembragte forbindelsen med formel LXXVIII.
Forbindelsen med formel LXXVIII er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel LXXVIII kan omdannes til forbindelsen med formel LXXIX, hvor R<7>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid som dehydratiserende kondensasjonsmiddel. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (f).
Forbindelsen med formel LXXIX er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel r, hvor q er 1, R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, X er -CH2CH(NHAc)-, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, dvs. forbindelser med formelen: hvor A er som ovenfor og R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV via Reaksjonsskjema 10.
I Reaksjonsskjema 10 er t, n, A, R9 og R<1>som ovenfor. R<7>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer. Y<1>er klor.
Forbindelsen med formel LXXIV kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Murphy et al., J.C.S. Perkin 1, 1980, 1555-1566.
I Reaksjonsskjema 10 omsettes forbindelsen med formel LXXIV med forbindelsen med formel XXIII (fremstillet på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 4) for å frembringe forbindelsen med formel LXXX via reaksjonstrinn (g"). Denne reaksjon foretas på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (I) i Reaksjonsskjejma 4.
Forbindelsen med formel LXXX bromeres deretter selektivt ved o|) ved dråpevis tilsetning av 30 vekt% HBr i eddiksyre for å frembringe forbindelsen med formel LXXXI via reaksjonstrinn (h"). En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for å omdanne substituert aceton til 1-bromaceton kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (h").
Forbindelsen med formel LXXXI omdannes til forbindelsen med formel LXXXI I via reaksjonstrinn (i") på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (o) i Reaksjonsskjema 5.
Forbindelsen med formel LXXXII omdannes til forbindelsen med formel LXXXIII via reaksjonstrinn (j") på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (p) i Reaksjonsskjema 5.
Forbindelsen med formel LXXXIII er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel LXXXIII kan omdannes til forbindelsen med formel LXXXIV, hvor R<7>er en alkylkjede som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid som dehydratiserende kondensasjonsmiddel. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (k").
Forbindelsen med formel LXXXIV er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2CR<12>R<13->, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, q er 0, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel:
hvor A er som beskrevet ovenfor, R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, ogR12ogR1<3>uavhengig er hydrogen eller metyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV via Reaksjonsskjema 11.
I Reaksjonsskjema 11, er A, t, R<9>, R<12>, R<13>og n som ovenfor. R6 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, og Y er en utgående gruppe.
Forbindelsen med formel LXXV kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (b") i Reaksjonsskjema 9.
Forbindelsen med formel LXXV omdannes til forbindelsen med formel LXXXV via reaksjonstrinn (I") ved selektiv alkylering av forbindelsen med formel LXXV med forbindelsen med formel X. Denne reaksjon foretas ved å benytte en konvensjonell base som omdanner substituert keton til gamma-ketoester. Ved utførelse av denne reaksjon foretrekkes det i alminnelighet å benytte litiumdiisopropylamid som base. Alkylering vil skje ved den minst hindrede metylgruppe. I alminnelighet foretas denne reaksjon i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan ved -78l).
Forbindelsen med formel LXXXV er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel r, hvor q er 1, R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer hvor X er -Chb-, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som ovenfor, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer og R<1>er etyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XIII hvor m er som ovenfor, via Reaksjonsskjema 12.
I Reaksjonsskjema 12 er A som ovenfor. Y<1>er klor.
Forbindelsen med formel XIII (fremstillet på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (d) i Reaksjonsskjema 3), kan omdannes til forbindelsen med formel LXXXVI via reaksjonstrinn (m") på samme måte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (I) i Reaksjonsskjema 4.
I trinn (n") hydrolyseres forbindelsen med formel LXXXVI for å frembringe en forbindelse med formel LXXXVII. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for basisk esterhydrolyse kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelsen med formel LXXXVII omdannes til syrekloridet med formel LXXXVIII via reaksjonstrinn (o") ved omsetning med tionylklorid. En hvilken som helst av de konvensjonelle fremgangsmåter for å omdanne syre til syrehalogenid kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Forbindelsen med formel XVII omsettes med forbindelsen med formel LXXXVIII for å frembringe forbindelsen med formel LXXXIX via reaksjonstrinn (p"). En hvilken som helst konvensjonell base kan benyttes for å foreta reaksjonen, hvor den foretrukne base er pyridin. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for å foreta reaksjonstrinn (p") kan benyttes.
Forbindelsen med formel LXXXIX er forbindelsen med formel I, hvor R<1>er etyl.
Forbindelsen med formel r, hvor q er 1, R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, hvor X er -CH2CR<12>R<13->, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor A er som beskrevet ovenfor, R<1>er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, ogR12ogR1<3>uavhengig er hydrogen eller metyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV via Reaksjonsskjema 13.
I Reaksjonsskjema 13 erR<9>,R12,R<13>, R<5>, A, t og n som ovenfor. R6 er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LXXX fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (g") i Reaksjonsskjema 10.
Forbindelsen med formel LXXX omdannes til forbindelsen med formel XC via reaksjonstrinn (q"), ved alkylering av forbindelsen med formel LXXX med forbindelsen med formel X. Denne reaksjon foretas ved bruk av en konvensjonell base som omdanner keton til 3-ketoester. Ved utførelse av denne reaksjon foretrekkes i alminnelighet anvendelse av litium-diisopropylamid som base. Alkylering vil skje ved den minst hindrede metylgruppe. I alminnelighet foretas denne reaksjon i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan ved -78B).
Forbindelsen med formel XC er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XC kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel II, hvor Z er m er 0, r er 1, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R4 er -NHC02C(CH3)3, -NHCH3eller -NHCH2CH3, dvs. forbindelsene med formel: vor A og R<1>er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XXVI via Reaksjonsskjema 14.
I Reaksjonsskjema 14 er t, n, A og R<1>som ovenfor. R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. R8 er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 2 karbonatomer. Y<1>er halogen, fortrinnsvis brom.
I Reaksjonsskjema 14 omsettes forbindelsen med formel XXVI (fremstillet på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (n) i Reaksjonsskjema 5), med forbindelsen med formel XXXII i nærvær av en base for å frembringe forbindelsen med formel XXXIII via reaksjonstrinn (r). Ved utførelse av denne reaksjon foretrekkes i alminnelighet anvendelse av trietylamin som base. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for omsetning av Boc-cys-OEt med halogenid kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelsen med formel XXXIII er forbindelsen med formel II, hvor R4 er
-NHC02C(CH3)3og R<1>er etyl.
Forbindelsen med formel XXXIII kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H og R4 er -NHC02C(CH3)3.
Forbindelsen med formel XXXIII omdannes til forbindelsen med formel XXXV først via reaksjonstrinn (s), ved avbeskyttelse av t-butoksygruppen under bruk av trifluoreddiksyre og erstatning med lavere alkyl som har 1 til 2 karbonatomer, via reaksjonstrinn (t). En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for å kondensere amin med alkylhalogenid kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelsen med formel XXXV er forbindelsen med formel II, hvor R4 er et amin som har 1 til 2 karbonatomer, og R<1>er en alkylgruppe som har 2 karbonatomer. Forbindelsen med formel XXXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel XXXVI, hvor R<1>er H, ved basisk hydrolyse via reaksjonstrinn (u). Forbindelsen med formel XXXVI er forbindelsen med formel II, hvor R4 er -NHCH3eller
-NHCH2CH3ogR<1>er H.
Forbindelsen med formel XXXVI kan omdannes til forbindelsen med formel XXXVII, hvor R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid som dehydratiserende kondensasjonsmiddel. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne reaksjonen kan benyttes for gjennomføring av reaksjonstrinn (v).
Forbindelsen med formel XXXVII er forbindelsen med formel II, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer og R4 er -NHCH3eller -NHCH2CH3.
Forbindelsen med formel II, hvor Z er m og q er 0, r er 1, t er 0 eller 1, n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
A er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VIII, hvor t, n og A er som ovenfor, via Reaksjonsskjema 15.
I Reaksjonsskjema 15 omdannes forbindelsen med formel VIII (fremstillet på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1) til forbindelsen med formel XXVI på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (n) i Reaksjonsskjema 5.
Forbindelsen med formel XXVI omsettes med forbindelsen med formel XXXVIII i nærvær av base, fortrinnsvis en base som trietylamin, for å frembringe forbindelsen med formel XXXIX. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for å omsette tiol med halogenid kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (w).
Forbindelsen med formel II, hvor Z er
m er 0, r er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R4 er H, dvs. forbindelser med formel:
hvor t, n, A og R<1>er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VIII via Reaksjonsskjema 15.
I Reaksjonsskjema 15 er t, n, A og R<1>som ovenfor. R6 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel VIII fremstilles på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XXVI fremstilles fra forbindelsen med formel VIII på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (n) i Reaksjonsskjema 5.
Forbindelsen med formel XXVI omsettes med forbindelsen med formel XL i nærvær av base, foretrukket base er trietylamin, for å frembringe forbindelsen med formel XLI. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for å omsette tiol med 1-bromketon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (x).
Forbindelsen med formel XLI er forbindelsen med formel II, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XLI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel II, hvor Z er r er 0, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel:
hvor n, t og A er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XLII via Reaksjonsskjema 16.
I Reaksjonsskjema 16 er t, n og A som ovenfor. Y er en utgående gruppe, så som halogenid, mesyloksy eller tosyloksy. Y<1>er halogen, fortrinnsvis brom.
I Reaksjonsskjema 16 omdannes forbindelsen med formel XLII til forbindelsen med formel XLI 11 via reaksjonstrinn (y) ved selektiv erstatning av hydroksylgruppen av den primære alkohol, med halogen. Et hvilket som helst konvensjonelt halogeneringsmiddel kan benyttes for å foreta denne reaksjon, hvor det foretrukne halogeneringsmiddel er fosfortribromid. Denne reaksjon foretas ved lav temperatur. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne fremgangsmåte kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (y). Forbindelsen med formel XLI 11 ble benyttet umiddelbart uten ytterligere rensing.
Forbindelsen med formel XLI 11 omsettes med forbindelsen med formel XXXVIII i nærvær av base for å frembringe forbindelsen med formel XLIV. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for kondensering av tiol med halogenid kan benyttes for å gjennomføre reaksjonen i trinn (z). Enhver konvensjonell base kan benyttes for å gjennomføre denne reaksjon, hvor den foretrukne base er trietylamin.
Forbindelsen med formel XLIV omdannes til forbindelsen med formel XLV ved omsetning med forbindelsen med formel VII via reaksjonstrinn (a'). Denne reaksjon foretas på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (a) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel II, hvor Z er
r er 0, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R4 er H, dvs. forbindelsene med formel:
hvor A og R<1>er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XLII via Reaksjonsskjema 16.
I Reaksjonsskjema 16 er t, n og A som ovenfor. Y er en utgående gruppe, så som halogenid, mesyloksy eller tosyloksy. Y<1>er halogen, fortrinnsvis brom. R6 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XLII omdannes til forbindelsen med formel XLIII på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (y).
Forbindelsen med formel XLIII omsettes med forbindelsen med formel XL via reaksjonstrinn (b') som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (x) i Reaksjonsskjema 15.
Forbindelsen med formel XLVI omdannes til forbindelsen med formel XLVII via reaksjonstrinn (c'). Denne reaksjon foretas på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XLVII er forbindelsen med formel II, hvor R<1>er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XLVII kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel II, hvor Z er r er 0, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel:
hvor t, n, A og R<1>er som ovenfor, R<4>er -NHC02C(CH3)3, -NHCH3, -NHCH2CH3, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XLIII via Reaksjonsskjema 17.
I Reaksjonsskjema 17 er t, n, A og R<1>som ovenfor. Y er en utgående gruppe så som halogenid, mesyloksy eller tosyloksy. R<7>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer og R<8>er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 2 karbonatomer. Y<1>er halogen, fortrinnsvis brom.
I Reaksjonsskjema 17 omsettes forbindelsen med formel XLIII (fremstillet på samme måte som beskrevet tidligere i fobindelse med reaksjonstrinn (y) i Reaksjonsskjema 16) med forbindelsen med formel XXXII i nærvær av en base for å frembringe forbindelsen med formel XLVIII via reaksjonstrinn (d'). Ved utførelse av reaksjonen foretrekkes i alminnelighet å benytte trietylamin som base. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for omsetning av Boc-cys-OEt med halogenid kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelsen med formel XLIX fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel XLVIII med forbindelsen med formel VII eller IX. Denne reaksjon foretas på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XLIX er forbindelsen med formel II, hvor R<4>er
-NHC02C(CH3)3og R<1>er en alkylgruppe som har 2 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XLIX kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H og R<4>er -NHC02C(CH3)3.
Forbindelsen med formel XLIX omdannes til forbindelsen med formel L først via reaksjonstrinn (f) ved avbeskyttelse av t-butoksygruppen under bruk av trifluoreddiksyre og erstatning med lavere alkyl som inneholder fra 1 til 2 karbonatomer, via reaksjonstrinn (g'). En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for å kondensere amin med alkylhalogenid kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelsen med formel L er forbindelsen med formel II, hvor R<4>er et amin som har 1 til 2 karbonatomer og R<1>er en alkylgruppe som har 2 karbonatomer.
Forbindelsen med formel L kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel LI, hvor R<1>er H, ved basisk hydrolyse via reaksjonstrinn (h').
Forbindelsen med formel LI er forbindelsen med formel II, hvor R4 er -NHCH3eller -NHCH2CH3og R<1>er H. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel II, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel LI kan omdannes til forbindelsen med formel LII, hvor R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksylkarbodiimid som dehydratiserende kondenseringsmiddel. Enhver konvensjonell betingelse for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (i').
Forbindelsen med formel LII er forbindelsen med formel II, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer og R4 er -NHCH3eller -NHCH2CH3. Forbindelsen med formel III hvor n er 1 eller 2 og A er som ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LIM, via Reaksjonsskjema 18, hvor n, A og Y er som ovenfor.
I Reaksjonsskjema 18 omdannes forbindelsen med formel LIM til forbindelsen med formel LIV på samme måte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel LIV omdannes til forbindelsen med formel III via reaksjonstrinn (k'), ved oppvarming av forbindelsen med formel LIV med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid i dimetylformamid. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for å omdanne nitril til tetrazol kan benyttes for å foreta denne reaksjonen. Forbindelsen med formel IV
hvor R<1>er som ovenfor, kan fremstilles fra 2',6'-difluoracetofenon via Reaksjonsskjema 19.
I Reaksjonsskjema 19 er R<6>en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LV omdannes til forbindelsen med formel LVI via reaksjonstrinn (I') på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (c) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel LVI er forbindelsen med formel IV, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel LVI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel IV, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel IV, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel V hvor n, A og R<1>er som ovenfor, R<14>er hydroksy, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VI, via Reaksjonsskjema 20.
I Reaksjonsskjema 20 er n og A som ovenfor. Y er en utgående gruppe, så som halogenid, mesyloksy eller tosyloksy. R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer og R<8>er en alkylgruppe som har fra 1 til 2 karbonatomer.
Forbindelsen med formel VI omdannes til forbindelsen med formel VIII på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel VIII omsettes med forbindelsen med formel LVI I via reaksjonstrinn (rrT) i nærvær av friskt fremstillet natriumalkoksyd ved romtemperatur, for å gi forbindelsen ned formel LVIII. En hvilken som helst konvensjonell betingelse for denne alkyleringsreaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Forbindelsen med formel LVIII er forbindelsen med formel V, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 2 karbonatomer. Forbindelsen med formel LVIII kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel V, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse via reaksjonstrinn (n'). En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil føre til forbindelsen med formel V, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel LVIII kan omdannes til forbindelsen med formel LIX, hvor R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksylkarbodiimid som dehydratiserende kondenseringsmiddel. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for reaksjonen kan benyttes for å foreta reaksjons-
trinn (o').
Forbindelsen med formel LIX er forbindelsen med formel V, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2CH2-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, q og m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor Q er NR10R11, hvor R<10>er hydrogen og R<11>er en hydroksylgruppe, t, n, A og R<9>er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
via Reaksjonsskjema 21.
I Reaksjonsskjema 21 er A, t,R9, R6 og n som ovenfor.
Forbindelsen med formel XI fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XI kan omdannes til forbindelsen med formel XCII
via reaksjonstrinn (s"), ved å behandle forbindelsen med formel XI med hydroksyl-amin-hydroklorid i et organisk løsningsmiddel, for eksempel etanol, tetrahydrofuran eller lignende. Reaksjonen foretas ved bruk av en organisk base, som for eksempel kaliumhydroksyd eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for syntese av hydroksamsyrer kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, q og m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, dvs. forbindelser med formel: hvor t, n, A ogR<9>er beskrevet ovenfor, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelsen med formel
via Reaksjonsskjema 21.
I Reaksjonsskjema 21 er A, t, R<9>og n som ovenfor. R<1>er H, R6 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XI fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 1. Forbindelsen med formel XI er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel XI kan omdannes til forbindelsen med formel XCIII via reaksjonstrinn (t"), ved aktivering med for eksempel benzotriazol-1-yloksytris-pyrrolidinfosfonium-heksafluorfosfat eller lignende, i et organisk løsningsmiddel, for eksempel metylenklorid, N,N-dimetylformamid eller lignende, etterfulgt av tilsetning av vandig ammoniumhydroksyd eller ammoniakk. Reaksjonen foretas ved å benytte en organisk base, for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for å syntetisere amid kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (t").
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, q og m er 0, t eller 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, dvs. forbindelser med formel: hvor t, n, A ogR<9>er som ovenfor beskrevet, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>uavhengig er hydrogen eller alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
via Reaksjonsskjema 21.
I Reaksjonsskjema 21 er A, t, R<9>og n som ovenfor. R<1>er H og R6 er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XI fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 1. Forbindelsen med formel XI er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel XI kan omdannes til forbindelsen med formel XCIV enten ved omsetning med et kloreringsmiddel, for eksempel tionylklorid eller lignende, deretter omsette syrehalogenidet med det tilsvarende amin. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for kondensering av amin med et syrehalogenid kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (u"), eller ved kondensering av det tilsvarende amin med forbindelsen med formel XI under bruk av 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid som kondensasjonsmiddel.
En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for kondensering av amin med en syre kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (u").
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2-CH2-, q er 1, R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, R<9>er hydrogen, halogen, eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor Q er NR10R11, hvor R<10>er hydrogen og R<11>er hydroksylgruppe, A, t, n og R<9>er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
via Reaksjonsskjema 22.
I Reaksjonsskjema 22 er q, A, t, R<5>, R<9>og n som beskrevet ovenfor, R6 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XXV fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 4.
Forbindelsen med formel XXV kan omdannes til forbindelsen med formel XCV via reaksjonstrinn (v") på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (s") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, q er 1, R<5>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R<1>er H, dvs. forbindelser med formel: hvor q, t, n, A, R5 ogR<9>er som beskrevet ovenfor, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
via Reaksjonsskjema 22.
I Reaksjonsskjema 22 er q, A, t, R<5>,R<9>og n som ovenfor.R<1>er H og R<6>er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XXV fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 4. Forbindelsen med formel XXV er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel XXV kan omdannes til forbindelsen med formel XCVI via reaksjonstrinn (w") på samme måte som beskrevet i trinn (t") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, q er 1, R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, m er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor q, t, n, A, R5 ogR<9>er som beskrevet ovenfor, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>uavhengig er hydrogen eller alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
via Reaksjonsskjema 22.
I Reaksjonsskjema 22 er q, A, t, R<5>, R<9>og n som ovenfor. R6 er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer. R<1>er H.
Forbindelsen med formel XXV fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 4. Forbindelsen med formel XXV er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel XXV kan omdannes til forbindelsen med formel XCVII via reaksjonstrinn (x") på samme måte som beskrevet i trinn (u") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen for formel r, hvor X er -CH2-CH2-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, m er 1, q er 0, t er 0 eller 1, og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen hvor Q er NR10R11, hvor R<10>er hydrogen, R<11>er en hydroksylgruppe, t, m, A og R<9>er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 23.
I Reaksjonsskjema 23 er A, t, R<9>og n som beskrevet ovenfor. R<6>er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LXXXV fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 11.
Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til forbindelsen med formel XCVIII via reaksjonstrinn (y") på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (s") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2-CH2-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, m er 1, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen: hvor t, n, A ogR<9>er som beskrevet ovenfor, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 23.
I Reaksjonsskjema 23 er A, t,R<5>,R<9>og n som beskrevet ovenfor. R<1>er H,R<6>er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LXXXV fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 11. Forbindelsen med formel LXXXV er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til forbindelsen med formel XCIX via reaksjonstrinn (z") på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (t") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, R<9>er hydrogen, halogen, eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, m er 1, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen: hvor t, n, A ogR<9>er som ovenfor beskrevet, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>uavhengig er hydrogen eller alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 23.
I Reaksjonsskjema 23 er A, t, R<9>og n som ovenfor. R<1>er H. R6 er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LXXXV fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 11. Forbindelsen med formel LXXXV er forbindelsen med formel I', hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til forbindelsen med formel C via reaksjonstrinn (a'") på samme måte som beskrevet i trinn (u") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel r, hvor X er -CH2-CH2-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, q er 1, R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor Q er NR10R11hvor R<10>, er hydrogen og R<11>er en hydroksylgruppe, t, n, A, R5 og R<9>er som ovenfor beskrevet, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via i Reaksjonsskjema 24.
I Reaksjonsskjema 24 er q, A, t, n,R<5>,R<9>og R6 som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen med formel XC fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 13.
Forbindelsen med formel XC kan omdannes til forbindelsen med formel CM via reaksjonstrinn (b'") på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (s") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, q er 1, R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor q, t, n, A , R5 ogR<9>er som beskrevet ovenfor, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>er hydrogen, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 24.
I Reaksjonsskjema 24 er q, A, t, R<5>,R<9>og n som ovenfor.R<1>er H. R6 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XC fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 13. Forbindelsen med formel XC er forbindelsen med formel I', hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XC kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel XC kan omdannes til forbindelsen med formel CMI via reaksjonstrinn (c'") på samme måte som beskrevet i trinn (t") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2-CH2-, R<9>er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, q er 1, R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel: hvor q, t, n, A, R5 ogR<9>er som ovenfor beskrevet, Q er NR10R11, hvor R<10>og R<11>uavhengig er hydrogen eller alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 24.
I Reaksjonsskjema 24 er q, A, t, R<5>,R<9>og n som ovenfor.R<1>er H. R6 er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XC fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 13. Forbindelsen med formel XC er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XC kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel I', hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse.
Forbindelsen med formel XC kan omdannes til forbindelsen med formel CIV via reaksjonstrinn (d'") på samme måte som beskrevet i trinn (u") i Reaksjonsskjema 21.
Forbindelsen med formel V, hvor n er 1 eller 2, t er 0,R<1>,R9og R<14>er H, dvs. forbindelser med formel: hvor t, n, A, R<9>, R<14>og R<1>er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 25.
I Reaksjonsskjema 25 er A, t og n som ovenfor. R<6>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XI fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XI kan omdannes til forbindelsen med formel CV via reaksjonstrinn (e'") ved å behandle forbindelsen med formel XI med brom eller lignende i et organisk løsningsmiddel, for eksempel eter, karbontetraklorid, hvor det foretrukne organiske løsningsmiddel er eter.
Som reaksjonstemperatur kan det benyttes fra isavkjøling til romtemperatur, hvorav isavkjøling foretrekkes.
Forbindelsen med formel CV kan omdannes til forbindelsen med formel CVI via reaksjonstrinn (f ")ved dehydrobromering. Reaksjonen foretas ved å benytte en konvensjonell base, fortrinnsvis trietylamin eller lignende, i et organisk løsnings-middel, for eksempel karbontetraklorid eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for dehydrobromering kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (f").
Forbindelsen med formel CVI er forbindelsen med formel V, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel CVI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel V, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil gi forbindelsen med formel V, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel CXVI, hvor X er -CH2-CH2-, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, R<1>og R<9>er H, dvs. forbindelser med formel: hvor t, n, A og R<9>er som ovenfor beskrevet, R<1>er H, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 26.
I Reaksjonsskjema 26 er A, t, n og R<9>som ovenfor. R<1>er H. R<6>er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel XI fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 1. Forbindelsen med formel XI er forbindelsen med formel r, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel I', hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel r, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel XI omdannes til forbindelsen med formel CVI I via reaksjonstrinn (g'") ved en Wolff-Kishner-reduksjon ved å behandle forbindelsen med formel XI med hydrazinhydrat og kaliumhydroksyd i et organisk løsningsmiddel, for eksempel etylenglykol eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelsene ved Wolff-Kishner-reduksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (g'").
Forbindelsen med formel XCI, hvor n er 1 eller 2, R<9>er H og R<1>er hydrogen eller alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, dvs. forbindelser med formel: hvor n, A, R9 og R<1>er som ovenfor beskrevet, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
via Reaksjonsskjema 27.
I Reaksjonsskjerma 27 er R<9>et hydrogenatom, t er 0, R<6>er alkyl som har 1 til 7 karbonatomer, A og n er som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen med formel XI fremstilles på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel XI kan omdannes til forbindelsen med formel CVI 11 via reaksjonstrinn (h'") ved selektiv reduksjon av ketongruppen til en alkohol. Denne reaksjonen foretas under bruk av konvensjonelle reduksjonsmidler, for eksempel natriumborhydrid i etanol, bis-3-metyl-2-butyl-boran i tetrahydrofuran eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for slike selektive reduksjonsreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (h'").
Forbindelsen med formel CVIII kan omdannes til forbindelsen med formel CIX via reaksjonstrinn (i'") ved bromering av forbindelsen med formel CVIII med bromeringsreagenser, for eksempel fosfortribromid i tetrahydrofuran eller dioksan, hydrogenbromid i eddiksyre eller dioksan, karbontetraklorid og bis-(1,2-difenyl-fosfino)etan eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for slike bromeringsreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (i'").
Forbindelsen med formel CIX kan omdannes til forbindelsen med formel CX via reaksjonstrinn (]"') ved dehydrobromering. Reaksjonen foretas ved bruk av en konvensjonell base, fortrinnsvis trietylamin eller lignende, i et organisk løsnings-middel, for eksempel karbontetraklorid eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for slike dehydrobromeringreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (]"').
Forbindelsen med formel CX er forbindelsen med formel XCI, hvor R<1>er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer. Forbindelsen med formel CX kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel XCI, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil gi forbindelsen med formel XCI, hvor R<1>er H.
Forbindelsen med formel CXVII, hvor X er -CH2-CH2-, og n er 0 eller 2, R<15>er hydrogen eller en lavere alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, R<9>er hydroksy, hydrogen, alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogenatom, R<1>er hydrogen eller alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, dvs. forbindelser med formel:
hvor n, A, R9 og R<15>er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel: med en forbindelse med formel
via Reaksjonsskjema 28.
I Reaksjonsskjema 28 er A, n, R<9>, R<15>som ovenfor beskrevet, R6 er alkyl som har 1 til 3 karbonatomer.
Forbindelsen med formel CXI kan omdannes til forbindelsen med formel CXI 11 via reaksjonstrinn (k'") ved å behandle forbindelsen med formel CXI med et kondensasjonsmiddel, foreksempel dietylcyanofosfat, 1-etyl-3-(3'-dimetylamino-propyl)karbodiimid eller lignende, i et organisk løsningsmiddel, for eksempel metylenklorid, N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av forbindelsen med formel CXII.
Reaksjonstemperaturen kan være fra o|) til romtemperatur.
Forbindelsen med formel CXI 11 kan omdannes til forbindelsen med formel CXIV via reaksjonstrinn (I'") ved alkylering av forbindelsen med formel CXII I med forbindelsen med formel X. Denne reaksjon foretas på samme måte som beskrevet i reaksjonstrinn (c) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel CXIV er forbindelsen med formel CXVII, hvor R<9>er en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogenatom. R<9>kan omdannes til hydroksy ved demetylering, for eksempel ved bruk av bortribromid i metylenklorid eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for slike demetyleringsreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Forbindelsen med formel CXIV er forbindelsen med formel CXVII, hvor R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer. Forbindelsen med formel CXIV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel CXVII, hvor R<1>er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil gi forbindelsen med formel CXVII, hvor R<1>er H.
Forbindelser med generell formel CXI kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel Cl ved å benytte alkylhalogenid etterfulgt av esterhydrolyse.
hvor R<16>er en lavere alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer. R<9>er en hydroksylgruppe.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel Cl og alkylhalogenid kan foretas i et organisk løsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid eller lignende, ved for eksempel å benytte en base, så som kaliumkarbonat, cesium karbonat eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for slike alkyleringsreaksjoner kan benyttes for å foreta denne reaksjonen. Esterhydrolyse kan foretas under sure betingelser, for eksempel med saltsyre eller saltsyre blandet med et organisk løsningsmiddel, for eksempel etanol, eller ved bruk av eddiksyre eller lignende. Reaksjonen kan foretas ved romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for sur esterhydrolyse kan benyttes for å foreta denne reaksjonen. Om nødvendig kan dessuten esterhydrolyse foretas under basiske betingelser, for eksempel i en vandig løsning av natriumhydroksyd eller i en blandet løsning av natriumhydroksyd i et organisk løsningsmiddel, for eksempel etanol eller ligennde. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for basisk hydrolyse kan benyttes for å foreta denne reaksjonen.
Forbindelser med generell formel CXII kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel VII med et kloreringsmiddel, for eksempel trimetylsilylklorid, tionylklorid eller lignende, i et organisk løsningsmiddel, for eksempel dimetyl-sulfoksyd, N,N-dimetylformamid eller lignende. Reaksjonstemperaturen kan være fra romtemperatur til kokepunktet for det organiske løsningsmiddel. Hvilke som helst konvensjonelle betingelser for kloreringsreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Klormetyl-mellomproduktet ble omdannet til forbindelsen med formel CXII via Gabriel-syntese, ved å behandle klormetyl-mellomproduktet med kaliumftalimid i et organisk løsningsmiddel, som for eksempel N,N-dimetylformamid, dioksan eller lignende. Ftalimidet omsettes deretter med hydrazin gjennom en utvekslingsreaksjon i et organisk løsningsmiddel, for eksempel etanol, dioksan eller lignende, for å frembringe forbindelsen med formel CXII. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser som benyttes ved Gabriel-syntesen kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Oppfinnelsen vil bedre kunne forstås ved referanse til de følgende eksempler som er ment å illustrere, men ikke begrense, den her beskrevne oppfinnelse.
KJEMISKE SYNTESE-EKSEMPLER
EKSEMPEL 1: Syntese av 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon:
En løsning av 4-hydroksyacetofenon (2,80 g, 20,6 mmol) i tørr DMF (15 mL) ble ved romtemperatur tilsatt til en suspensjon av NaH (60% i olje, 0,794 g) i tørr DMF (20 mL). Etter at gassutviklingen hadde gitt seg, ble 2-fluorbenzylbromid (3 g, 15,8 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og blandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 1,5 g,
6,1 mmol) i tørr TH F (20 mL) og DMPU (5 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 7 mL) ved -60B) under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60|), ble tert-butylbromacetat (4,75 g, 24,4 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble deretter tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
En løsning av tert-butyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn B, 1,27 g, 4,2 mmol) i diklormetan (25 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 2H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 2: Syntese av 4-(4-(2-metoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-metoksybenzyloksy)acetofenon:
En løsning av 2-metoksybenzylalkohol (2,99 g, 21,7 mmol) i Tørr tHF (5 mL) og tørr DMF (5 mL) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-hydroksyacetofenon (3,25 g, 23.8 mmol), trifenylfosfin (7,36 g, 28,0 mmol) og dietylazodikarboksylat (4,51 g,
25.9 mmol) i tørr THF (20 mL) ved 5-1 oj. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved o|) i 2 timer, oppvarmet til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket to ganger med mettet NaHC03. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (kloroform:metanol, 99:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2-metoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2-metoksybenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 1,22 g, 4,7 mmol) i tørr THF (20 mL) og DMPU (5 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 5 mL) under argon ved -60B). Etter omrøring i 10 minutter ved -60B) ble etylbromacetat (2,59 g, 15,6 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjons blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc, og kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,1-7,3 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-metoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
En løsning av etyl-4-(4-(2-metoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn B, 1,49 g, 4,3 mmol) i absolutt etanol (20 mL) ble behandlet med 1N NaOH (6 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter surgjort med 1M HCI. Det resulterende hvite faststoff ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3;CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,8 (d, 2H).
EKSEMPEL 3: Syntese av 3-[(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)metyltio]propionsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-hydroksybenzylbromid:
Til en omrørt løsning av PBr3(1,38 g, 5,0 mmol) i tørr THF (2 mL) ble det ved -5|) tilsatt en løsning av tørr pyridin (0,201 mL) i tørr THF (0,4 mL). En løsning av 4-hydroksybenzylalkohol (1,89 g, 15,2 mmol) i tørr THF (23 mL) ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer, og ble deretter fortynnet med THF og filtrert gjennom et lag Celite. Filtratet ble inn-dampet, det gjenværende halvfaste stoff ble oppløst på nytt i tørr toluen (16 mL). Løsningen ble holdt ved -20|) i 2 timer, og ble deretter filtrert gjennom et Celite-lag for å gi tittelforbindelsen som en lysegul løsning som ble benyttet uten videre rensing.
Trinn B: Fremstilling av etyl-3-((4-hydroksyfenyl)-metyltio)propionat:
Til en løsning av NaH (60% dispergert i olje, 0,731 g, 21,7 mmol) i tørr DMF (15 mL) ble det tilsatt etyl-3-merkaptopropionat (2,66 g, 19,8 mmol). Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble 4-hydroksybenzylbromid fra Trinn A tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og blandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble vasket én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (diklormetan:etylacetat, 95:5) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H), 3,6 (s, 2H); 4,1 (q, 2H), 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-3-((4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-metyltio)propionat:
Til en løsning av NaH (60% dipergert i olje, 0,054 g, 1,3 mmol) i tørr DMF
(10 mL) ble det tilsatt etyl-3-((4-(4-hydroksyfenyl)metyltio)propionat (Trinn B, 2,5 g, 1,0 mmol). Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble 2-fluorbenzylbromid (0,263 g, 1,3 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og blandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket to ganger med vann og saltvann. Det vandige lag ble vasket én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,5 (t, 1H).
Trinn D: Fremstilling av 3-((4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-metyltio)-propionsyre:
Til en løsning av etyl-3-((4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-metyltio)-propionat (Trinn C, 0,122 g, 0,35 mmol) i etanol (5 mL) ble det tilsatt 1N NaOH (0,5 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, surgjort med 1M HCI og konsentrert i våkum for å gi et hvitt faststoff som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 92,5:7,5 anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4-2,6 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,5 (t, 1H).
EKSEMPEL 4: Syntese av 4-(4-(3-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(3-fluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, og 3-fluorbenzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2-7,3 (t, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(3-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (t, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(3-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 3H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (q, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 5: Syntese av 4-(4-(4-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(4-fluorbenzyloksy)acetofenon: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, og 4-fluorbenzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,1 (t, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(4-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (t, 2H); 7,4 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(4-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,2-7,3 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 6: Syntese av 4-(4-((2-pyridinyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-((2-pyridinyl)-metoksy)acetofenon:
En løsning av 4-hydroksyacetofenon (1,99 g, 14,6 mmol) i tørr DMF (5 mL) ble tilsatt ved romtemperatur til en suspensjon av NaH (60% i olje, 0,604 g) i tørr DMF (20 mL). Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble 2-pikolylklorid-hydroklorid (2 g, 12,1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig NH4CI, og blandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble vasket to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 1:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,6 (s, 1H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-((2-pyridinyl)-metoksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-((2-pyridinyl)metoksy)acetofenon (Trinn A, 0,968 g, 3,6 mmol) i tørr THF (16 mL) og DMPU (4 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 5 mL) ved -60B) under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60B) ble tert-butylbromacetat (2,64 g, 13,5 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H), 5,3 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,9 (d, 2H), 8,6 (s, 1H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-((2-pyridinyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
En løsning av tert-butyl-4-(4-((2-pyridinyl)-metoksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn C, 1,27 g, 4,2 mmol) i diklormetan (25 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 mL). Blandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 3 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,6 (s, 1H).
EKSEMPEL 7: Syntese av 4-(4-(benzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(benzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, med benzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(benzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(benzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 8: Syntese av 4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
En løsning av 4-hydroksyacetofenon (3,61 g, 26,5 mmol) i tørr DMF (5 mL) ble ved romtemperatur tilsatt til en suspensjon av NaH (60% i olje, 1,21 g) i tørr DMF (40 mL). Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble 2,6-difluorbenzylbromid (5 g, 24,1 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 0,6 g, 22,8 mmol) i tørr THF (60 mL) og DMPU (12 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 30 mL) ved -60B) under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60j ble tert-butylbromacetat (8,97 g, 46 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Den vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H), 6,9-7,0 (m,4H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
En løsning av tert-butyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn B, 4,76 g, 12,6 mmol) i diklormetan (40 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (20 mL). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95;5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 9: Syntese av 4-(4-(2-klorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-klorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, og 2-klorbenzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,5 (m, 4H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-klorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 2H); 7,2-7,5 (m, 4H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-klorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 10: Syntese av 4-(4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2, Trinn A, med 2-fluorfenetyl-alkohol som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,9 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H), 7,1 (m, 2H); 7,3(m,2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2, Trinn B, med tert-butyl-bromacetat som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (m, 4H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H), 7,1 (m,2H); 7,3 (t, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
En løsning av tert-butyl-4-(4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn 2, 1,2 g, 3,2 mmol) i diklormetan (25 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 11: Syntese av etyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon (7,26 g, 29,7 mmol) i tørr THF (80 mL) og DMPU (16 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 35 mL) ved -60j under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60j, ble etylbromacetat (10,12 g, 60,5 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 12: Syntese av 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, med 2-metylbenzyl-bromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H), 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m,3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H), 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 13: Syntese av 4-[4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)etoksy)fenyl]-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2-fluorbenzyl-metansulfonat:
Til en løsning av 2-fluorbenzylalkohol (10 g, 79,28 mmol) i tørr diklormetan (200 mL) ble det tilsatt trietylamin (12,03 g, 118,9 mmol) under argon ved romtemperatur. Metansulfonylklorid (10,71 g, 93,5 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ovenfor ved o|), og omrøring ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Vann (100 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, hvorpå blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann. Reaksjonsblandingen ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, som ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 6,9-7,5 (m, 4H).
Trinn B: Fremstilling av 2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)-etanol:
En blanding av 2-fluorbenzyl-metansulfonat (Trinn A, 5 g, 24,5 mmol) og 2-(metylamino)-etanol (18,4 g, 244,9 mmol) ble oppvarmet under argon til 120^ under omrøring i 7 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Det rå residuum ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 90:10, anriket med trietylamin) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,9-7,5 (m, 4H).
Trinn C: Fremstilling av 2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)etylklorid:
Til en løsning av2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)-etanol (Trinn B, 7,51 g, 41 mmol) i tørr toluen (50 mL) ble det tilsatt tionylklorid (16 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert. Den rå blandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med vandig NaHC03, vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (t, 2H), 3,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m,2H); 7,25 (m, 1H); 7,4 (t, 1H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)-etoksy)acetofenon:
Til en løsning av2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)-etylklorid (Trinn C, 7,48 g, 37 mmol) og 4-hydroksyacetofenon (10,07 g, 74 mmol) i tørr DMF (10 mL) ble det tilsatt K2CO3(7,77 g, 56,2 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80j i 6 timer og avkjølt, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann, og blandingen ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det rå residuum ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat. 2:1) for å gi tittelforbindelsen som en lysegul olje.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0-7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn E: Fremstilling av tert-butyl-4-[4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)-etoksy)-fenyl]-4-oksobutyrat: Litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 20 mL) ble langsomt i løpet av 10 minutter tilsatt til en omrørt løsning av 4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)etoksy)-acetofenon (Trinn D, 4,91 g, 16,3 mmol) i tørr THF (60 mL) og DMPU (15 mL) ved -65^ under argon. Etter omrøring i 15 minutter ble tert-butyl-bromacetat (6,35 g, 32,6 mmol) hurtig tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 minutter ved -65^ og reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann, og blandingen ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 1:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,7 (br, 2H); 4,2 (br, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0-7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn F: Fremstilling av 4-[4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)etoksy)fenyl]-4-oksosmørsyre: En løsning av tert-butyl-4-[4-(2-(N-(2-fluorbenzyl)-N-metylamino)etoksy)fenyl]-4-oksobutyrat (Trinn E, 2,23 g, 5,3 mol) i diklormetan (20 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 92,5:7,5-90:10, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,5 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 4,2-4,5 (m, 4H); 6,9 (d, 2H); 7,0-7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 14: Syntese av 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 3-(2-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 12, Trinn A, med 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H). EKSEMPEL 15: Syntese av etyl-4-(3-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 3-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, med 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(3-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 11, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,3 (s, 9H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (t, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (d, 2H).
EKSEMPEL 16: Syntese av etyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 12, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m,3H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 11, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H). EKSEMPEL 17: Syntese av etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 0,6 g, 22,8 mmol) i tørr THF (60 mL) og DMPU (12 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 30 mL) ved -60j under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60j, ble etylbromacetat (7,61 g, 45,6 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,8 (t, 3H); 3,2 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 18: Syntese av 4-(4-(2-(2-tienyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-(2-tienyl)etoksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2, Trinn A, med 2-(2-tienyl)etanol som utgangsmaterialet og rensing ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 3:1), ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2-(2-tienyl)etoksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (m, 4H), 4,1 (q, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-(2-tienyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (m, 4H); 4,2 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 19: Syntese av 4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av tert-butyl-4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 2,6-difluoracetofenon (5 g, 32 mmol) i tørr THF
(40 mL) og DMPU (8 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 45 mL) ved -60j under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60j, ble tert-butylbromacetat (6,99 g, 35,8 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,4 (m, 1H).
Trinn B: Fremstilling av Forbindelse AS:
En løsning av tert-butyl-4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksobutyrat (Trinn A, 9,52 g, 35,2 mmol) i diklormetan (30 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (20 mL). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,4 (m, 1H).
EKSEMPEL 20: Syntese av 4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,5-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 2,5-dimetyl-benzylklorid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,2 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
(Trinn B, 2,62 g, 7,7 mmol) i absolutt etanol (30 mL) ble det tilsatt 1N NaOH (10 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter surgjort med 1M HCI. Det dannede hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 8,0 (d, 2H).
EKSEMPEL 21: Syntese av 4-(4-(2,5-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,5-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 2,5-difluorbenzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,5-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2,5-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(4-(2,5-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn B, 16,51 g, 47,4 mmol) i absolutt etanol (100 mL) ble det tilsatt 1N NaOH (40 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, surgjort med 1M HCI og konsentrert i vakuum. Den rå blandingen ble tatt opp i kloroform og vasket med vann. Det vandige lag ble vasket én gang til med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
EKSEMPEL 22: Syntese av 4-(4-(2,4-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,4-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 2,4-difluorbenzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,4-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2,4-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 21, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H). EKSEMPEL 23: Syntese av 4-(3-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 3-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(3-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 21, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 24: Syntese av 4-(4-((cyklopropyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-((cyklopropyl)metoksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med cyklopropylmetylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 3,8 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-((cyklopropyl)metoksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-((cyklopropyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 25: Syntese av 4-(4-(2-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-trifluormetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 2-(trifluormetyl)-benzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (t, 2H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 26: Syntese av 3-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyltio]propionsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-hydroksybenzylbromid:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 3, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd og benyttet uten videre rensing.
Trinn B: Fremstilling av etyl-3-[(4-hydroksyfenyl)metyltio]propionat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 3, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-3-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyltio]propionat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 3, Trinn C, med 2,6-difluorbenzylbromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,9 (d, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
Trinn D: Fremstilling av 3-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyltio]propionsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 3, Trinn D, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5-2,6 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
EKSEMPEL 27: Syntese av 4-(2-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 2-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H), 7,8 (d, 1H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(2-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(2-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 21, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H). EKSEMPEL 28: Syntese av etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyl-3-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av etyl-4-hydroksybenzylat:
Til en omrørt løsning av 4-hydroksybenzylalkohol (4 g, 26,28 mmol) i tørr DMF (15 mL), pyridin (1 mL) og N,N-dicykloheksylkarbodiimid (6,50 g, 31,5 mmol) ble det tilsatt absolutt EtOH (3,26 g, 78,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,1 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(2,6-difluorbenzyloksy)benzylat:
Til en løsning av NaH (60% dispergert i olje, 0,393 g, 9,8 mmol) i tørr DMF (20 mL) ble det tilsatt etyl-4-hydroksybenzylat (Trinn A, 1,59 g, 8,8 mmol). Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble 2,6-difluorbenzylbromid (1,64 g, 7,9 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket to ganger med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)benzylsyre:
Til en omrørt løsning av etyl-4-(2,6-difluorbenzyloksy)benzylat (Trinn B, 2,14 g, 6,9 mmol) i absolutt EtOH (30 mL) ble det tilsatt 1N NaOH (10 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, surgjort med 1M HCI og filtrert. Det hvite bunnfall ble vasket med vann og tørket under høyvakuum for å gi tittelforbindelsen .
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 3,6 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)benzylkarbonylklorid:
Tionylklorid (10 mL) ble tilsatt til 4-(2,6-difluorbenzyloksy)benzylsyre (Trinn C, 1,61 g, 5,79 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og konsentrert i vakuum for å gi en lysegul olje som ble benyttet uten videre rensing.
Etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyl-3-oksobutyrat:
Til en løsning av Meldrums syre (0,846 g, 5,8 mmol) i diklormetan (5 mL) ble det tilsatt pyridin (2 mL) i løpet av 10 minutter ved o|). Denne løsningen ble tilsatt 4-(2,6-difluorbenzyloksy)benzylkarbonylklorid (Trinn D, 1,71 g, 5,7 mmol) i diklormetan (5 mL), hvilket resulterte i en orange oppløsning. Den mørkorange løsningen ble omrørt i 1 time ved o|), fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og helt over i 2M HCI og is. Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble vasket to ganger med 2M HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til et faststoff. Faststoffet ble suspendert i absolutt EtOH (15 mL) og tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en mørk olje. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9(m,4H); 7,1 (d, 2H); 7,3 (m, 1H).
EKSEMPEL 29: Syntese av 3-(2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl)tio(1H-1,2,4)-triazol
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av 2-brom-1-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-1-etanon:
Til en omrørt løsning av kobber(ll)bromid (3,70 g, 16,6 mmol) i etylacetat
(20 mL) ble det tilsatt en løsning av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 2,74 g, 10,4 mmol) i kloroform (20 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer og deretter tilsatt vann. Den rå blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De organiske lagene ble kombinert og vasket med vann og saltvann og tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt flakaktig faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 3-(2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl)tio-(1H-1,2,4)-triazol: Til en løsning av 1H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,250 g, 2,4 mmol) og trietylamin (2,50 g, 2,4 mmol) i tørr diklormetan (20 mL) ble det tilsatt 2-brom-1-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-1-etanon (Trinn B, 0,851 g, 2,4 mmol) i tørr diklormetan (5 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Det rå residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket med 1M HCI og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 9:1) for å gi tittelforbindelsen. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 4,5 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,8-7,0 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,0 (s, 1H). EKSEMPEL 30: Syntese av 5-((4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-metyl)-1H-tetrazol
Trinn A: Fremstilling av (4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)acetonitril:
Til en løsning av 4-hydroksybenzylcyanid (5 g, 37,5 mmol) og K2CO3(6,74 g, 48,8 mmol) i tørr DMF (20 mL) ble det tilsatt 2,6-difluorbenzylbromid (7,77 g,
37,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble vasket én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 3,65 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 5-((4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-metyl)-1H-tetrazol:
En blanding av (4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-acetonitril (Trinn A, 5 g,
19,3 mmol), NaN3(1,3 g, 20 mmol) og NH4CI (1,06 g, 20 mmol) i tørr DMF (60 mL) ble oppvarmet til 90|) i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det oljeaktige residuet fordelt mellom EtOAc og vann (surgjort til pH 1 med kons. HCI). Det
organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til et brunt halvfast stoff. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 9:1) for å gi tittelforbindelsen som et lyst kremaktig faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 4,0 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,7-6,9 (m, 4H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 1H).
EKSEMPEL 31: Syntese av (2RS)-2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)-fenyl)-2-oksoetyl]tiopropionsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Til en løsning av 4-hydroksyacetofenon (3,28 g, 24 mmol) og K2CO3(4,33 g, 31,3 mmol) i tørr DMF (15 mL) ble det tilsatt 2,6-difluorbenzylbromid (5 g,
24,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann, og blandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av 2-brom-1-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-1-etanon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 29, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-(2RS)-2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl]tiopropionat: Til en omrørt løsning av 2-brom-1-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-1-etanon (Trinn B, 2,07 g, 8,3 mmol) i tørr diklormetan (20 mL) og trietylamin (8,39 g, 83 mmol) ble det tilsatt Boc-Cys-OEt (2,94 g, 8,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert i vakuum. Det rå residuet ble tatt opp i EtOAc, vasket med 0,1M HCI og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 97,5:2,5) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 3,0 (m, 2H); 3,8 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 4,5 (br, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,4 (d, 1H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn D: Fremstilling av (2RS)-2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetylj-tiopropionsyre: Til en løsning av etyl-(2RS)-2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetylj-tiopropionat (Trinn C, 0,761 g, 1,5 mmol) i absolutt EtOH (10 mL) ble det tilsatt 1N NaOH (3 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, surgjort med 1M HCI og konsentrert i vakuum. Det rå residuet ble tatt opp i kloroform og vasket med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 92,7:7,5) for å gi tittelforbindelsen. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 3,0 (t, 2H); 4,0 (q, 2H); 4,5 (br, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,4 (d, 1H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 32: Syntese av etyl-2-hydroksy-4-okso-4-(4-(2,6-difluorbenzyl-oksy)fenyl)-but-2-enoat
Trinn A: Fremstilling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 31, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-2-hydroksy-4-okso-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-but-2-enoat:
En blanding av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 5,64 g,
21,5 mmol) og dietyloksalat (3,14 g, 21,5 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av NaOEt (0,490 g, 22,4 mmol metallisk Na) i absolutt EtOH (25 mL). Etter henstand ved romtemperatur over natten ble blandingen fortynnet med vann (50 mL), surgjort med 10% HCI og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (t, 3H); 4,4 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 5H); 7,3-7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
EKSEMPEL 33: Syntese av (2RS)-2-(N-acetyl)-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstillling av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 31, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av 2-brom-1-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-1-etanon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 29, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av dietyl-(N-acetyl)-(2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl)propandioat: Til en løsning av dietylacetamidomalonat (0,949 g, 4,3 mmol) og NaOEt (0,301 g, 4,4 mmol) i absolutt EtOH (25 mL) ble det tilsatt 2-brom-1-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-1-etanon (Trinn B, 1,42 g, 4,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum. Det rå residuet ble fordelt mellom EtOAc og 0,01 N NaOH. Det organiske lag ble vasket med vann og 0,001 M HCI, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 6H); 2,0 (s, 3H); 4,2-4,3 (m, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn D: Fremstilling av (2RS)-2-(N-acetyl)-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre: Til en løsning av dietyl-(N-acetyl)-(2-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-2-oksoetyl)propandioat (Trinn C, 1,28 g, 2,6 mmol) i vann (20 mL) ble det tilsatt NaOH (0,529 g, 13,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, hvoretter iseddik (18 mL) ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 9:1) for å gi tittelforbindelsen. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,0 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,8 (t, 1H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EKSEMPEL 34: Syntese av 4-(3-((cyklopropyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 3-((cyklopropyl)-metoksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 31, med cyklopropylmetylbromid og 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 3,8 (d, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(3-((cyklopropyl)-metoksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(3-((cyklpropyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H), 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H). EKSEMPEL 35: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Til en løsning av 2,6-dimetylbenzoesyre (10 g, 66,5 mmol) og kaliumkarbonat (9,18 g, 66,5 mmol) i dimetylformamid (67 mL) ble det tilsatt metyljodid (8,28 mL, 133,16 mL) i et isbad, hvorpå blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt toluen og vann og det organiske lag vasket med 3% K2CO3, 1N HCI og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det oljeaktige residuet ble løst på nytt i tørr THF (135 mL), tilsatt til LiAIH4(3,79 g,
99,8 mmol) og omrørt i 4 timer i et isbad. Reaksjonsblandingen ble langsomt tilsatt 1N HCI etterfulgt av etylacetat, hvorpå det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det oljeaktige residuet ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Til en omrørt løsning av 3'-hydroksyacetofenon (8,07 g, 59,24 mmol) og trifenylfosfin (16,93 g, 64,5 mmol) i tørr THF (180 mL) ble det dråpevis tilsatt 2,6-dimetybenzylalkohol (8,05 g, 59,24 mmol) og dietylazodikarboksylat (11,24 g, 64,57 mmol) i tørr THF (45 mL) og tørr DMF (18 mL) ved omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og vasket to ganger med vann, 1N NaOH og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn C, 12,31 g, 36,2 mmol) i absolutt etanol (160 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 1N NaOH (50 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter surgjort med 1M HCI. Det dannede hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H), 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 36: Syntese av 4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2-fluor-6-metylbenzoesyre:
Syntetisert som beskrevet i Eksempel 89(d) i International Patent Publication No. WO 97/34893, side 43.
Trinn B: Fremstilling av 2-fluor-6-metylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (m, 1H).
Trinn C: Fremstilling av 3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av etyl-4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 3H), 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av 4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn D, 8,56 g, 24,9 mmol) i absolutt etanol (100 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 1N NaOH (40 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, surgjort med 1M HCI og konsentrert. Residuet ble tatt opp i kloroform og vasket med 0,1M HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H; 7,6 (m, 2H). EKSEMPEL 37: Syntese av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 38: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-natriumsalt
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-natriumsalt: 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre (Trinn D, 5,5 g, 17,6 mmol) ble løst i absolutt etanol (20 mL) ved forsiktig oppvarming etterfulgt av tilsetning av NaOH (0,705 g) ved en temperatur på o|). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert i vakuum og lyofilisert for å gi et hvitt faststoff. <1>H NMR (270 MHz, D20): 2,0 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,8 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (t, 1H), 7,5 (d, 2H). EKSEMPEL 39: Syntese av 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 4-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H)
Trinn D: Fremstilling av 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H). EKSEMPEL 40: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-kaliumsalt
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H), 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-kalsiumsalt: 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre (Trinn D, 6,0 g, 19,4 mmol) ble løst i absolutt etanol (20 mL) ved forsiktig oppvarming etterfulgt av tilsetning av KOH (1,21 g) ved en temperatur på o|). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert i vakuum og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. <1>H NMR (270 MHz, D20): 2,3 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EKSEMPEL 41: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetoksybenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 3,9 (s, 6H); 4,8 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,25 (m, 1H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetoksybenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H); 7,7 (d, 1H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (s, 6H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H). EKSEMPEL 42: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2,2-dimetyl-smørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstililng av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2,2-dimetyl-butyrat: Til en omrørt løsning av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon (Trinn B, 4,11 g, 16,1 mmol) i tørr THF (60 mL) og DMPU (12 mL) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 17,74 mL) ved -60B) under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60B) ble etyl-2-bromisobutyrat (4,73 g, 24,2 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 4:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,3 (s, 6H); 2,3 (s, 6H); 3,3 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2,2-dimetyl-smørsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,3 (s, 6H); 2,3 (s, 6H); 3,3 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m,2H); 7,4 (t, 1H); 7,6(m,2H). EKSEMPEL 43: Syntese av 4-(3-(4-(trifluormetyl)benzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 3-(4-(trifluormetyl)benzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 31, Trinn A, med 4-(trifluormetyl)-benzylbromid og 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 6H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(3-(4-(trifluormetyl)benzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 6H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(3-(4-(trifluormetyl)benzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 6H). EKSEMPEL 44: Syntese av 4-(3-((cyklobutyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 3-((cyklobutyl)-metoksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 31, Trinn A, med cyklobutylmetyl-bromid og 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (m, 1H); 4,0 (d, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(3-((cyklobutyl)-metoksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (q, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(3-((cyklobutyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H). EKSEMPEL 45: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)smørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-smørsyre:
En løsning av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre (Trinn D,
3 g, 9,6 mmol), hydrazin (1,41 mL, 28,8 mmol) og kaliumhydroksyd (1,61 g,
28,8 mmol) i etylenglykol (12 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, hvorpå vann (18 mL) og 6N HCI (10 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den rå reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet løst i EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (m, 8H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 46: Syntese av 4-[[4-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-metoksy]fenyl]-4-okso-smørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 4-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-metoksyacetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-[[4-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-metoksy]fenyl]-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-[[4-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-metoksy]fenyl]-4-okso-smørsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,6 (m, 2H). EKSEMPEL 47: Syntese av 4-[5-[[N-(4-trifluormetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av metyl-2-metoksy-5-acetylbenzoat:
Til en omrørt løsning av metyl-2-hydroksy-5-acetylbenzoat (12 g, 61,7 mmol) i DMF (200 mL) ble det tilsatt cesium karbonat (24,15 g, 74,1 mmol) og Mel (9,64 g, 68 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved o|) og deretter fortynnet med etylacetat, vasket med mettet Na2S04og saltvann og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (etylacetat:heksan, 1:2) for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO): 2,6 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,3 (d, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H).
Trinn B: Fremstilling av 2-metoksy-5-acetylbenzoesyre: Metyl-2-metoksy-5-acetylbenzoat (Trinn A, 3 g, 14,4 mmol) ble løst i eddiksyre (80 mL) og deretter behandlet med HCI (28 mL). Reaksjonsblandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 4 timer, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen som et kremgult faststoff, som ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO): 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,3 (d, 1H); 8,1 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H).
Trinn C: Fremstilling av 5-acetyl-2-metoksy-N-[[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl]-benzamid:
Til en omrørt løsning av 2-metoksy-5-acetylbenzoesyre (Trinn B, 2,5 g,
12,8 mmol), HOB^O (2,08 g, 15,4 mmol) og EDC (3,70 g, 19,3 mmol) i CH2CI2(20 mL) og DMF (5 mL) ble det tilsatt 4-(trifluormetyl)benzylamin (2,48 g, 14,1 mmol) og blandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter løst opp på nytt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 3% K2CO3, 1N HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H).
Trinn D: Fremstilling av etyl-4-[5-[[N-(4-trifluormetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H).
Trinn E: Fremstilling av 4-[5-[[N-(4-trifluormetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H). EKSEMPEL 48: Syntese av 4-[5-[[N-(2,6-dimetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]-feny l]-4-oksosm ørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av N-(2,6-dimetylbenzyl)ftalimid:
Til en omrørt løsning av 2,6-dimetylbenzylalkohol (Trinn A, 6,59 g, 48,4 mmol)
i DMSO (20 mL) ble det tilsatt klortrimetylsilan (15,75 mL, 145 mmol) ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt etylacetat og vann, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en olje. Det oljeaktige residuet ble løst på nytt i DMF (100 mL) og tilsatt kaliumftalimid (10,76 g, 58,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og tilsatt etylacetat, hvorpå det organiske lag ble vasket med 3% Na2C03, 1N HCI, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi et hvitt faststoff. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO): 2,3 (s, 6H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,8 (s, 4H).
Trinn C: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylamin:
Til en omrørt løsning av N-(2,6-dimetylbenzyl)ftalimid (Trinn B, 7,77 g,
29,3 mmol) i etanol (80 mL) ble det tilsatt hydrazin-monohydrat (2,16 mL,
44,52 mmol) og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt kons. HCI for å bringe pH til 1, hvorpå tilbakeløps-behandling ble fortsatt i ytterligere 3,5 timer, vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert, hvorpå pH ble justert til 10 med 2N NaOH. Residuet ble tatt opp i metylenklorid og vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (270 MHz, DMSO): 2,3 (s, 6H); 3,8 (s, 2H); 7,0 (m, 3H).
Trinn D: Fremstilling av 5-acetyl-2-metoksy-N-[[2,6-dimetylfenyl]metyl]-benzamid:
Til en omrørt løsning av 2-metoksy-5-acetylbenzoesyre Eksempel 47, Trinn B, 2,5 g, 12,8 mmol), HOBt (2,08 g, 15,4 mmol) og EDC (3,70 g, 19,3 mmol) i CH2CI2(20 mL) og DMF (5 mL) ble det tilsatt 2,6-dimetylbenzylamin (Trinn C, 1,72 g,
12,8 mmol) og blandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter løst på nytt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 3% K2CO3, 1N HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,6 (br, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H).
Trinn E: Fremstilling av etyl-4-[5-[[N-(2,6-dimetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,7 (s, 1H).
Trinn F: Fremstilling av 4-[5-[[N-(2,6-dimetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,4 (s, 6H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,7 (s, 1H). EKSEMPEL 49: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutankarbo-hydroksyamsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutan-karbohydroksamsyre: Til en hydroksylamin-hydroklorid-løsning i tørr etanol ble det tilsatt en løsning av kaliumhydroksyd i tørr etanol ved 35^. Avkjøl blandingen og tilsett etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn C) og pulverisert kaliumhydroksyd.
Etter få timer kan reaksjonsblandingen fortynnes med vann og nøytraliseres med saltsyre, filtreres og om krystalliseres for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 50: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyramid
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H), 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn D, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyramid:
Til en løsning av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre (Trinn D) i DMF ble det tilsatt trietylamin og BOP, og etter flere timers omrøring kan reaksjons blandingen tilsettes til flytende ammoniakk ved -40B), hvorpå den resulterende blanding kan oppvarmes i 16 timer for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 51: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2-butensyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-3-brom-butyrat: Til en isavkjølt løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn C, 3 g, 9 mmol) i tørr eter (70 mL) ble det dråpevis tilsatt brom (0,7971 g,
9,9 mmol) fortynnet i eter (30 mL). Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (EtOAc:hex, 1:4) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,1 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,5 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2-butenoat: Trietylamin (5,95 g, 58,9 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-3-brombutyrat (Trinn D, 2,47 g, 5,8 mmol) i karbontetraklorid (50 mL). Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert noen ganger gjennom et lag silikagel og konsentrert for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,9 (dd, 1H).
Trinn F: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2-butensyre:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2-butenoat (Trinn E) i absolutt etanol ble det ved lav temperatur tilsatt vandig natriumhydroksyd, hvorpå blandingen etter 1 time ble konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre).
EKSEMPEL 52: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-3-butensyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H), 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-hydroksy-butyrat:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
(Trinn C) i tetrahydrofuran, tilsett borhydrid løst i vann. Etter 3-4 timers omrøring ved romtemperatur avbryt med syre. Det organiske lag kan tas opp i diklormetan, vask med vann, vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer. Om nødvendig kan forbindelsen renses ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (EtOAc:hex).
Trinn E: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-brombutyrat:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-hydroksy-butyrat (Trinn D) i dioksan, tilsett dråpevis fosfortribromid i dioksan. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer avbryt reaksjonen med vann og kloroform. Etter noen få minutter kan reaksjonsblandingen nøytraliseres med en svak vandig base. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer, konsentrer og rens ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (EtOAc:hex).
Trinn F: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-3-butenoat:
Tilsett trietylamin til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-brom-butyrat (Trinn E) i karbontetraklorid. Etter omrøring i ca. 4 timer kan blandingen filtreres noen få ganger gjennom et lag silika og konsentreres for å gi tittelforbindelsen.
Trinn G: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-3-butensyre:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-3-butenoat (Trinn F) i absolutt etanol ved lav temperatur, tilsett vandig natriumhydroksyd og etter 1 time konsentrer og rens ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre).
EKSEMPLER PÅ BIOLOGISK AKTIVITET
EKSEMPEL A. Forbindelse AH retter opp metabolske abnormiteter ved insulinavhengig diabetes
Streptozotocin (STZ) er et toksin som selektivt ødelegger insulin-produserende pankreatiske beta-celler, og som har utstrakt anvendelse til å indusere insulinavhengig diabetes i forsøksdyr.
Balb/c-hunnmus (8 uker gamle; 18-20 gram kroppsvekt) ble daglig behandlet med streptozotocin (STZ) (50 mg/kg i.p. 5 påfølgende dager). 14 dager etter den siste STZ-dose ble blodglukose målt for å bekrefte at dyrene var diabetiske, hvorpå musene ble delt i to grupper å 5 dyr, hvor én gruppe daglig fikk Forbindelse AH (250 mg/kg) med mavesonde, og den andre fikk bærer (0,75% hydroksypropylmetylcellulose, et suspenderingsmiddel, i vann). En gruppe ikke-diabetiske mus fra den samme kohort som ikke fikk STZ, ble også overvåket. Blodprøver ble tatt periodevis for bestemmelse av blodglukosekonsentrasjoner, og kroppsvekt ble også registrert.
Etter noen ukers behandling begynte blodglukosekonsentrasjoner i mus peroralt behandlet med Forbindelse AH å avta mot basislinjen, mens blodglukosen hos bæremiddel-behandlede kontrolldyr fortsatte å stige. Kroppsvekt og blodglukose, triglycerid og kolesterolkonsentrasjoner 14 dager etter start av medikament-behandlingen, er vist i Tabell 1.
Peroral behandling med Forbindelse AH resulterte i signifikant bedring av metabolske abnormiteter assosiert med insulinavhengig diabetes.
EKSEMPEL B. Peroral Forbindelse AH forbedrer overlevelse hos mus med letal insulinavhengig diabetes.
Balb/c-hunnmus (14 uker gamle) ble behandlet med en enkelt dose streptozotocin (175 mg/kg i.p.) for å indusere alvorlig insulinavhengig diabetes. 7 dager senere ble dyrene delt i tre behandlingsgrupper: Forbindelse AH, pioglitazon, og bærer. Mus ble behandlet daglig via mavesonde, og overlevelsen over tid ble registrert.
Alle de diabetiske dyr som peroralt var behandlet med bærer, døde av alvorlig ukontrollert diabetes. To av fem dyr behandlet med pioglitazon, et antidiabetisk insulin-sensibiliserende middel benyttet til behandling av mennesker med ikke-insulinavhengig diabetes, var i live etter 12 uker, men hadde tapt 15-20% av deres kroppsvekt. Fire av de fem dyrene som peroralt ble behandlet med Forbindelse AH var i live etter 12 uker, og deres kroppsvekt var gjenvunnet og ble holdt innen normalom rådet.
EKSEMPEL C: Peroral Forbindelse AA reduserer mortalitet hos alvorlig insulin-avhengige diabetikere
Balb/c-hunnmus (19 uker gamle ved forsøksstart) ble gitt irritament med flere høye doser av STZ (75 mg/kg i.p. 5 påfølgende dager). Dyrene ble deretter delt i to grupper (20 mus/gruppe) med overensstemmende grad av diabetes. Fire dager etter den siste dose av STZ, ble behandlingene initiert. En gruppe fikk bærer (0,4 mL av 0,75% HPMC, p.o.), og den andre gruppen fikk peroralt Forbindelse AA
(30 mg/kg/dag). Etter 3 ukers daglig behandling var den kumulativ mortalitet i bæremiddel-kontrollgruppen 19/20 mus. Derimot døde bare 5/20 av Forbindelse AA-musene i løpet av dette tidsrom.
EKSEMPEL D: Forbindelse AH reduserer insidensen av spontan diabetes og mortalitet i NOD-mus
En betydelig andel NOD- («non-obese diabetic») mus utvikler insulinavhengig diabetes som en følge av spontant antoimmun ødeleggelse av bukspyttkjertelens celleøyer. To grupper å 20 NOD-mus (6 uker gamle) ble daglig peroralt behandlet enten med bærer (0,4 mL av 0,75% hydroksypropylmetylcellulose i vann; HPMC) eller Forbindelse AH (200 mg/kg/dag) suspendert i HPMC. Insidensen av mortalitet som følge av spontan utvikling av alvorlig insulinavhengig diabetes ble overvåket over et tidsrom på 7 måneder. Etter dette tidsrom var 13/20 mus behandlet med bærer, døde av ukontrollert diabetes, mens bare 5/20 mus behandlet med Forbindelse AH var døde.
EKSEMPEL E: Forbindelse AW reduserer hyperglykemi og hyperlipidemi og lindrer fettlever-sykdom i ob/ob overvektige diabetiske mus
Ob/ob-mus har en defekt i genet for leptin, et protein som er involvert i appetittregulering og energimetabolisering, og er storspisende, overvektige og insulinresistente. De utvikler hyperglykemi og fettlever. Magre (ob/+ heterozygote) og overvektige (ob/ob homozygote) C57BL/6-hannmus ca. 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5 dyr slik at kroppsvekt og blodglukosekonsentrasjoner mellom grupper var like. Alle dyr ble holdt under kontroll av temperatur (23|)), relativ fuktighet (50 B%)°9lvs (7:00-19:00) med fri tilgang til vann og laboratoriefor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD). Blodglukose ble bestemt rutinemessig med glukoseteststrimler og et Glucometer Elite XL apparat (Bayer Corporation). Til utvalgte tidspunkter ble det uttatt blodprøver (|00 mikroliter) med et heparinisert kapillærrør via den retroorbitale sinus, for serumanalyse. Serumanalyse (glukose, triglycerider, kolesterol, BUN, kreatinin, AST, ALT, SDH, CPK og frie fettsyrer) ble foretatt på en Hitachi 717 Analyzer, og plasmainsulin og pankreatisk insulin ble målt ved hjelp av en elektrokjemiluminescens immunoassay (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD).
Grupper av ob/ob-mus ble delt i behandlings-kohorter som angitt nedenfor og daglig gitt perorale doser av Forbindelse AW (10, 30, 100, 150 eller 300 mg), rosiglitazon (1,3, 10 eller 30 mg) eller pioglitazon (30 eller 100 mg). De to sistnevnte forbindelsene er insulin-sensibiliserende medikamenter benyttet ved behandlingen av humanpasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, og benyttes til å sammenligne forbindelser ifølge oppfinnelsen med henblikk på effektivitet og pålitelighet. Doseringsområdene for forbindelser i dette forsøk ble valgt til å inkludere både suboptimale og potensielt supraoptimale doser.
Forbindelse AW førte, som vist i Tabell 3, til reduksjon i blodglukose som var sammenlignbar med den oppnådd med pioglitazon og rosiglitazon. Ved doser på 100 til 300 mg/kg/dag reduserte Forbindelse AW serumtriglycerider og fettsyrer bedre enn hva rosiglitazon eller pioglitazon i deres optimale antihyperglykemiske doser gjorde.
Ob/ob-mus utvikler kronisk inflammatorisk fettleversykdom og ansees som en dyremodell for NASH (non-alcoholic steatohepatitis), en tilstand som kan føre til progressiv cirrhose og leverdysfunksjon. Ved NASH øker fettakkumulering leverens følsomhet for inflammatorisk skade. Et karakteristisk tegn på NASH hos pasienter er, i fravær av virusinfeksjon eller alkoholisme, forhøyde serumnivåer av enzymer som frigjøres fra skadede hepatocytter, f.eks. alanin-aminotransferase (ALT), aspartat-aminotranferase (AST), og sorbitol-dehydrogenase (SDH). Disse enzymene er høyere i ob/ob-mus som følge av fettlever og sekundær inflammasjon. I Tabell 4 er det vist ALT, AST og SDH i serumprøver fra mus behandlet med Forbindelse AW, pioglitazon og rosiglitazon, i likhet med enzymnivåer i serum fra normale magre mus og fra diabetiske kontrollmus behandlet kun med bærer. ALT, AST og SDH er signifikant høyere i overvektige diabetiske ob/ob-mus sammenlignet med magre mus. Forbindelse AW-behandling i doser varierende fra 30 mg/kg/dag til 300 mg/kg/dag resulterte i en doseavhengig nedgang i leverenzymer i serum. Derimot induserte pioglitazon (30 og 100 mg/kg/dag) og rosiglitazon (1 til 30 mg/kg/dag) en økning av ALT og AST og endret ikke SDH. Leverenzymprofilene i serum korrelerte med leverhistologi. Bæremiddelbehandlede ob/ob overvektige diabetiske mus hadde markert fettakkumulering i leveren i diskrete intracellulære dråper. Daglig behandling med Forbindelse AW i 4 uker forårsaket en markert reduksjon i fettdråper i leveren, mens verken pioglitazon eller rosiglitazon reduserte størrelsen eller tettheten av fettdråper i hepatocyttene.
Disse ob/ob-musene hadde vektøkning i løpet av 4 ukers behandlingsperioden. Som vist i Tabell 5 økte pioglitazon og rosiglitazon vektøkningen i forhold til bæremiddelbehandlede mus, mens Forbindelse AW induserte en doseavhengig nedgang i vektøkning.
EKSEMPEL F: Akutte hypoglykemiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på diabetiske mus: Forsøk 1.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser akutt antihyperglykemisk aktivitet hos dyr med ikke insulinavhengig diabetes.
Hanner av ob/ob diabetiske mus ble randomisert til grupper å 5 dyr. Kroppsvekten var 50-55 g og blodglukosen ca. 300 mg/dL i foret tilstand. En enkelt peroral dose av en testsubstans suspendert i 0,5% karboksymetylcellulose som bærer, ble administrert med sonde. Blodglukose ble målt i bloddråper tatt ved snitting av en halevene med et barberblad, ved å benytte glukometer-teststrimler og et Glucometer Elite XL apparat (Bayer) ved 0, 0,5, 2, 4, 6 og 18 timer etter den første dosering. En 10% reduksjon i blodglukose i forhold til bærer gitt peroralt, ansees som et positivt screeningresultat. Blodglukosereduksjoner var i alminnelighet maksimale 6 timer etter medikamentadministrering.
EKSEMPEL G: Akutte hypoglykemiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen hos diabetiske mus: Forsøk 2.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser akutt antihyperglykemisk aktivitet i dyr med ikke insulinavhengig diabetes.
Hanner av ob/ob-mus (50-55 gram; blodglukose |00 mg/dL) ble inndelt i grupper å 5 dyr og gitt en enkelt peroral dose testforbindelse (250 mg/kg) suspendert i 0,5% karboksymetylcellulose-bærer; en kontrollgruppe fikk peroralt kun bærer. 6 uker etter peroral administrering av testforbindelse eller bærer (kontroll), ble det tatt blodprøver fra en halevene, og glukoseinnholdet ble bestemt med et glukometer.
Peroral behandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen utløser en akutt antihyperglykemisk effekt hos overvektige diabetiske mus.
EKSEMPEL H: Antidiabetiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på db/db-mus
Db/db-mus har en defekt i leptin-signalisering som fører til storspising, fedme og diabetes. Til forskjell fra ob/ob-mus som har relativt robuste celleøyer, er dessuten deres insulinproduserende pankreatiske celleøyer gjenstand for svikt under kronisk hyperglykemi, slik at de går over fra hyperinsulinemi (assosiert med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.
Hanner av db/db-mus ble daglig gitt perorale behandlinger med bæremiddel (0,75% hydroksypropylmetylcellulose) eller antidiabetiske forbindelser som angitt nedenfor. Blodprøver ble tatt via den retroorbitale sinus for serumanalyse eller via halevenen for glukosemåling, med en teststrimmel og glukometer. Etter 4 uker daglig peroral dosering utløste Forbindelse AW og Forbindelse BH en signifikant reduksjon i blodglukose. Mens pioglitazon initialt reduserte blodglukosen de første 3 ukene, var dets aktivitet i stor grad borte ved 4 ukers tidspunktet og deretter. Pioglitazondosen benyttet i dette forsøk var i litteraturen angitt å være en maksimalt effektiv dose for behandling av db/db-mus (Shimaya et al., (2000), Metabolism 49:411-7).
I et andre forsøk med db/db-mus, ble den antidiabetiske aktivitet av Forbindelse Bl sammenlignet med den for rosiglitazon. Etter 8 ukers behandling var blodglukose og triglycerider signifikant lavere hos dyr behandlet med enten Forbindelse Bl eller rosiglitazon, sammenlignet med bæremiddelbehandlede kontroller. Rosiglitazondosen benyttet i denne undersøkelsen var i publisert litteratur angitt som den optimale dose for senstadium db/db-mus (Lenhard et al., (1999) Diabetologia 42:545-54). Gruppene besto hver av 6-8 mus.
EKSEMPEL I: Antidiabetiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på db/db-mus
Db/db-mus har en defekt i leptin-signalisering som fører til storspising, fedme og diabetes. Til forskjell fra ob/ob-mus på en C57BL/6J bakgrunn skjer det dessuten hos db/db-mus på en C57BL/KS bakgrunn en svikt i deres insulinproduserende pankreatiske Hjeller, som resulterer i progresjon fra hyperinsulinemi (assosiert med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.
Overvektige (db/db homozygote) C57BL/Ksola hannmus ca. 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5-7 dyr, slik at kroppsvekten (50-55 g) og serumglukosenivåer (|00 mg/dL i foret tilstand) var lik mellom grupper; magre (db/+ heterozygote) hannmus tjente som kohort-kontroller. Dyrene fikk et minimum på 7 dager for tilpasning etter ankomst. Alle dyr ble holdt ved kontrollert temperatur (23^), relativ fuktighet (50 H)%) og lys (7:00-19:00) og hadde fri tilgang til standardfor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og vann.
Behandlings-kohorter ble daglig gitt perorale doser av 1 % hydroksypropylmetylcellulose, Forbindelse Bl, BO, BP, BQ eller BR i 2 uker. Ved slutten av behandlingsperioden ble det uttatt 1001 venøst blod med et heparinisert kapillærrør fra den retroorbitale sinus hos db/db-mus for serumanalyse. Virkninger av forbindelser ifølge oppfinnelsen på ikke-fastet blodglukose er vist i Tabell 10; virkninger på serumtriglycerider og frie fettsyrer er vist i Tabell 11.
Blodglukosenivåer i magre, ikke-diabetiske db/+ heterozygote mus var 225^5 mg/dL
EKSEMPEL J: Antidiabetiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på db/db-mus
Db/db-mus har en defekt i leptin-signalisering som fører til storspising, fedme og diabetes. Til forskjell fra ob/ob-mus på en C57BL/6J bakgrunn skjer det dessuten hos db/db-mus på en C57BL/KS bakgrunn en svikt i deres insulinproduserende pankreatiske celleøyer, som resulterer i progresjon fra hyperinsulinemi (assosiert med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.
Overvektige (db/db homozygote) C57BL/Ksola hannmus ca. 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5-7 dyr, slik at kroppsvekten (50-55 g) og serumglukosenivåer (|00 mg/dL i foret tilstand) var lik mellom grupper; magre (db/+ heterozygote) hannmus tjente som kohort-kontroller. Dyrene fikk et minimum på 7 dager for tilpasning etter ankomst. Alle dyr ble holdt ved kontrollert temperatur (23^), relativ fuktighet (50 H)%) og lys (7:00-19:00) og hadde fri tilgang til standardfor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og vann.
Behandlings-kohorter ble daglig gitt perorale doser av bærer (1% hydroksypropylmetylcellulose), Forbindelse Bl, BS, BT, BU, BV eller fenofibrat i 2 uker. Ved slutten av behandlingsperioden ble det uttatt 1001 venøst blod med et heparinisert kapillærrør fra den retroorbitale sinus hos db/db-mus for serumanalyse. Virkninger av forbindelser ifølge oppfinnelsen på ikke-fastet blodglukose er vist i Tabell 12; virkninger på serumtriglycerider og frie fettsyrer er vist i Tabell 13. Blodglukosenivåer i magre, ikke-diabetiske db/+ heterozygote mus var 208,5 B,6 mg/dL
EKSEMPEL K: Svekking av kataraktogenese av forbindelser ifølge oppfinnelsen i ZDF- (Zucker diabetic fatty) rotter
Katarakter er en av de fremste årsaker til progressiv synssvikt og blindhet assosiert med aldring og diabetes, og ZDF- (Zucker diabetic fatty) modellen har mange likheter med human kataraktogenese, inklusivt biokjemiske endringer og oksydativt stress i linsene. Disse rottene er imidlertid gjenstand for kataraktogenese typisk ved alderen mellom 14 og 16 uker.
ZDF-hannrotter og deres aldersoverensstemmende ZL (Zucker lean) motsvarende hannrotter (fa/+ eller +/+) ble anskaffet fra Genetic Models, Inc.
(Indianapolis, IN) ved 12 ukers alder og akklimatisert i 1 uke før undersøkelsen. Alle dyrene ble holdt under kontrollert temperatur (23^), relativ fuktighet (50 H)%) og lys (7:00-19:00) og gitt tilgang til standardfor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og ledningsvann ad libitum. Behandlings-kohorter ble gitt en daglig peroral dose av bærer og 100 mg/kg Bl eller BH i 10 uker. Kroppsvekt og blodglukose ble bestemt rutinemessig (en gang ukentlig, vanligvis ca. klokken 10:00) fra hale-blodprøver med glukoseteststrimler og et Glucometer Elite XL apparat (Bayer Corporation). Ved avslutningen av behandlingsperioden ble 1001 venøst blod uttatt (vanligvis klokken 10:00) i et heparinisert rør, fra halevenen, for serumanalyse (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). Serumanalyser (glukose (GL), triglycerider (TG), aspartat-aminotransferase (AST), alanin-aminotransferase (ALT), sorbitol-dehydrogenase (SDH) og frie fettsyrer (FFA)) ble foretatt på en Hitachi 717 Analyzer (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). Plasmainsulin ble målt ved en elektrokjemiluminescens immonoassay, ECL (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD). Dyrene ble avlivet og vev og/eller organer (linse og lever) ble ekstirpert, veid (våtvekt) og opparbeidet for biokjemiske analyser. Malondialdehyd (MDA), et hovedprodukt av fett-peroksydasjon, ble bestemt i linser i henhold til Ohkawa et al., (1979), Analytical Biochem. 95, 351-358).
Tabell 14 viser insidensen av synlige katarakter i øyet til ZDF-rottene. Tabell 15 angir ytterligere kvantitative kataraktogenese-indekser i de samme dyrene. Data er gjennomsnitt H>EM,<*><0,05 sammenlignet med henholdsvis bæremiddel-kontroller (diabetiske) og Forbindelse BH-behandlede grupper;<**>p<0,05 sammenlignet med bæremiddel-kontroller;<***>p<0,05 sammenlignet henholdsvis med bæremiddel-kontroller og Forbindelse BH høyre linser (Enveis ANOVA, Tukey Test all Pairways Multiple Comparison).
EKSEMPEL L: Oral Bl og BL senker sirkulerende triglycerider, frie fettsyrer, insulin og leptin i C57BI/6J-mus gitt fettrikt for
Mus gitt fettrikt for er en modell på hypertriglyceridemi og høye nivåer av sirkulerende fettsyrer og på den insulin- og leptinresistens som forekommer hos mennesker med risiko for, og med, fedme, diabetes, kardiovaskulær sykdom og andre forstyrrelser. C57BI/6J-hannmus ca. 8 uker gamle, ble randomisert til grupper å 6 dyr. De ble holdt under kontrollert temperatur (23^), relativ fuktighet (50 H>%) og lys (7:00-19:00) og gitt tilgang til for og vann ad libitum. Mus ble gitt en fettrik diett (diett nr. D12451, inneholdende 45% kalorier som fett (Research Diets, New Brunswick, NJ)) i 6 uker. Etter de 6 ukene fikk grupper av mus enten bærer (hydroksymetylcellulose), Bl, BL, Wy14.643 eller rosiglitazon, med mavesonde i de angitt doser i ytterligere 4 uker, mens de fortsatte på den fettrike dietten. Plasma-kjemien (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD) ble bestemt etter 2 ukers medikamentbehandling. Plasma-seruminsulin (Figur 1) og leptin (Figur 2) ble målt ved en elektrokjemiluminescens immunoassay (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) etter 4 ukers medikamentbehandling.
Bl og BL senket effektivt serumtriglycerider og frie fettsyrer, så vel som insulin-og leptinserumnivåer. Serumverdier fra mus fra den samme kohort («magre kontroller») som ble holdt på regulært laboratoriefor (Formulab Diet 5008,Quality Lab Products, Elkridge, MD) er vist som sammenligning.
EKSEMPEL M: Oral Bl senker sirkulerende triglycerider, frie fettsyrer, insulin og leptin i Sprague Dawley-rotter på fettrik diett
Rotter på den fettrike diett er en modell for insulin- og leptinresistens. Sprague Dawley-rotter har et intakt leptinsystem og responderer på en fettrik diett med hyperinsulinemi som følge av en nedregulering av den normale insulinrespons i perifert vev, så som lever, fettvev og muskulatur.
Sprague Dawley-hannrotter av ca. 17 ukers alder, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5-7 dyr, hvor kroppsvekten mellom grupper var lik. Alle dyr ble holdt i temperaturkontrollerte omgivelser (25^) med en streng 12 timers lys/mørke-syklus og ble gitt fri tilgang til vann og for. Rotter ble gitt en fettrik diett (diett nr. D12451 (inneholdende 45% av kaloriene som fett), Research Diets, New Brunswick, NJ) i én måned før medikamentbehandling.
Grupper på 6 Sprague Dawley-rotter ble behandlet med en enkelt døgndose bærer (hydroksymetylcellulose), Bl (10, 30 og 100 mg/kg) eller rosiglitazon (3 mg/kg) i 6 uker under oppretthold av den fettrike diett. Til de angitte tidspunkter ble det uttatt blodprøver (|001) via halevenen, for serumanalyse.
Bl (30 mg/kg) reduserte seruminsulin og triglycerider; Bl i alle doser reduserte frie fettsyrer.

Claims (10)

1. Forbindelse representert ved formelen:
hvor n er 1 eller 2; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel III med et ringkarbonatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atA er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 5-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyl]-1H-tetrazol.
4. Forbindelse representert ved formelen:
hvor n er 1 eller 2; R <1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; og A er fenyl substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer, og perfluormetoksy; eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 ringkarbonatomer, hvor cykloalkyl er usubstituert, eller hvor ett eller to ringkarbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ringheteroatomer valgt fra N, S og 0, og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel CXVI med et ringkarbonatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen er 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-smørsyre.
6. Anvendelse av forbindelse eller salt ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 ved fremstilling av medikament for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av insulinresistenssyndrom og diabetes omfattende Type I Diabetes og Type II Diabetes; eller for behandling av eller reduksjon i risikoen for utvikling av hyperlipidemi eller fettlever.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor medikamentet er formulert for oral administrering.
8. Forbindelse representert ved formelen:
hvor m er 1; n er 1 eller 2; t er 0; og A er fenyl substituert med 2 grupper valgt fra: alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
9. Forbindelse eller salt ifølge krav 6, hvor n er 1; t er 0; og A er fenyl substituert med to alkylgrupper med 1 eller 2 karbonatomer.
10. Forbindelse eller salt ifølge krav 6 eller 7, hvor-(CH2)m-CC>2H er i meta-stilling.
NO20130218A 2001-06-12 2013-02-08 Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser NO20130218L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29728201P 2001-06-12 2001-06-12
PCT/US2002/018388 WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-06-12 Compounds for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20130218L true NO20130218L (no) 2004-02-11

Family

ID=23145636

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035526A NO333355B1 (no) 2001-06-12 2003-12-11 Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser
NO20130218A NO20130218L (no) 2001-06-12 2013-02-08 Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035526A NO333355B1 (no) 2001-06-12 2003-12-11 Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser

Country Status (19)

Country Link
US (23) US7329782B2 (no)
EP (1) EP1461323B1 (no)
JP (4) JP4711621B2 (no)
KR (4) KR100965201B1 (no)
CN (4) CN101444496B (no)
AU (3) AU2002345625B2 (no)
BR (1) BRPI0210383B1 (no)
CA (1) CA2450221C (no)
CZ (1) CZ20033394A3 (no)
ES (1) ES2441874T3 (no)
HU (1) HU230352B1 (no)
IL (5) IL159320A0 (no)
MX (1) MXPA03011558A (no)
NO (2) NO333355B1 (no)
NZ (1) NZ530051A (no)
RU (2) RU2341513C2 (no)
UA (2) UA104987C2 (no)
WO (1) WO2002100341A2 (no)
ZA (1) ZA200309627B (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
CN101444496B (zh) * 2001-06-12 2011-04-13 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢失调的化合物
EP1474132A1 (en) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Laboratories Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM
CN1750758B (zh) * 2003-02-13 2012-06-20 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
RU2358722C2 (ru) * 2003-04-15 2009-06-20 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Соединения для лечения метаболических расстройств
US7361686B2 (en) * 2003-04-22 2008-04-22 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP4837557B2 (ja) * 2003-04-30 2011-12-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
BRPI0409914A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos carboxìlicos substituìdos
CA2532403A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 James Arnold Ppar active compounds
US7348338B2 (en) * 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
EP1656127B1 (en) * 2003-08-20 2011-03-23 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN1972715A (zh) * 2004-03-29 2007-05-30 三共株式会社 含有胰岛素抵抗改善剂的糖尿病治疗剂
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1805136A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-11 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted phenylalkanoic acids
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
JP2008521829A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2602854C (en) 2005-04-01 2013-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1896027A4 (en) 2005-06-10 2011-11-30 Donald E Scott TOPICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR INHIBITING SYMPTOMS RELATED TO CARPET TUNNEL SYNDROME, SURFACE FLUX, PSORIASIS, CANDLES, FIBROMYALGIA AND DIABETES
BRPI0612287A8 (pt) * 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
WO2007030559A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
BRPI0615948A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
JP2009509932A (ja) * 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2007036041A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Suleiman Igdoura Sialidase inhibitors for the treatment of cardiovascular disease
UA95613C2 (ru) * 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2009528275A (ja) * 2006-01-25 2009-08-06 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
NZ569728A (en) * 2006-01-25 2010-11-26 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007087505A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20090176885A1 (en) * 2006-02-02 2009-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1983972A4 (en) * 2006-02-13 2012-01-25 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
KR20080098615A (ko) * 2006-02-28 2008-11-11 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 물질대사 장애의 치료용 화합물
KR20080106455A (ko) * 2006-03-31 2008-12-05 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사장애의 조합치료
US20070238183A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Stout Robert L Methods for assessment of cardiovascular disease risk
CA2651598A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2026659A4 (en) * 2006-06-09 2010-06-30 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER
WO2008022267A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
WO2008030752A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
CA2674359A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3053440B1 (en) * 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2240024A4 (en) * 2008-01-15 2014-05-21 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
UA109638C2 (uk) 2008-03-13 2015-09-25 Сполуки та спосіб зниження рівня сечової кислоти
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
KR101037178B1 (ko) * 2008-04-10 2011-05-26 건국대학교 산학협력단 비뉴클레오시드 계열의 ｃ형 간염 치료 또는 예방제
NZ588374A (en) * 2008-04-30 2012-11-30 Wellstat Therapeutics Corp Tetrazole compounds for reducing uric acid
EP2285777B1 (en) * 2008-05-05 2016-09-07 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of 4-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-4-oxobutanoic acid
US8703991B2 (en) 2008-11-04 2014-04-22 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
KR20120039742A (ko) 2009-07-31 2012-04-25 가부시끼가이샤 스텔릭 사이세이 이카가꾸 겐뀨쇼 지방성 간염-간암 모델 동물
CN102573462B (zh) 2009-10-13 2014-04-16 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的3位取代的化合物
US20130331452A1 (en) 2010-09-08 2013-12-12 Wellstat Therapeutics Corporation Benzoic acid compounds for reducing uric acid
US20140107166A1 (en) * 2011-02-14 2014-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
FR2974065B1 (fr) * 2011-04-14 2013-05-10 Snecma Procede de montage d'un moteur d'aeronef sur un pylone et attache moteur pour la mise en oeuvre d'un tel procede.
FR2976943B1 (fr) 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976942B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2999427B1 (fr) 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete
JP6457527B2 (ja) * 2013-12-11 2019-01-23 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ハロゲン化ジ置換ベンジルアミン類、特にハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の製造方法
US20190038650A1 (en) * 2016-02-01 2019-02-07 Babak Razani Compositions and methods for the treatment of atherosclerosis and hepatosteatosis and other diseases
EP3278802A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-07 Metabolys New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis
CN108610285B (zh) * 2017-03-17 2020-04-28 上海柏翱纳吉医药科技有限公司 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada
SG11202103011YA (en) * 2018-10-11 2021-04-29 Basf As Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
CN113134086B (zh) * 2020-01-20 2024-05-24 深圳市长卿医学研究院 一种降血脂的药物组合物

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5035E (fr) 1902-08-29 1905-12-02 Paul Wilhelm Sieurin Engin à puiser à fond de cale des navires et à élever des matières
GB148830A (en) 1918-12-04 1921-11-10 Aegir Electrische Bordapp Und Device for signalling liquid levels at a distance
FR5035M (no) * 1964-07-28 1967-05-02
CH560193A5 (no) 1968-06-14 1975-03-27 Ciba Geigy Ag
JPS4725149U (no) 1971-04-14 1972-11-21
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
GB1437781A (en) * 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
FR2191887A1 (en) 1972-07-07 1974-02-08 Ugine Kuhlmann 7-Substd 5-hydroxy-imidazo pyrimidines - antiinflammatories, and immuno-suppressives, from 2-aminoimidazoline and substd ethyl acetates
DE2252818A1 (de) * 1972-10-27 1974-05-09 Nippon Soda Co Aralkylarylaether oder -thioaether und ihre verwendung als regulatoren fuer das pflanzenwachstum
DE2309986A1 (de) * 1973-02-28 1974-08-29 Menarini Sas N-(o-hydroxybenzoyl)-p-(2-dialkylaminoaethoxy)-phenylamine sowie osubstituierte derivate und quartaere salze derselben
NL7307100A (en) 1973-05-22 1974-11-26 1,3-dimethylpyrogallol derivs pharmaceutical inters - prepd. from (3,5-dimethoxy-benzyloxybenzoyl)acetic acid methyl ester and sulphurylchloride
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
GB1482195A (en) * 1973-08-23 1977-08-10 Beecham Group Ltd Biologically active phenyl(thio)ether derivatives
US4098816A (en) 1973-08-23 1978-07-04 Beecham Group Limited Polycyclic oxy-aromatic acid
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4011321A (en) 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
JPS5811874B2 (ja) 1974-03-25 1983-03-04 武田薬品工業株式会社 ピリド （３，４−ｄ） ピリダジンルイノ セイゾウホウ
IE42214B1 (en) 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
GB1479759A (en) * 1974-11-23 1977-07-13 Lepetit Spa Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline
JPS5225734A (en) 1975-08-23 1977-02-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of 4-(4'-halogenobenzyloxy)-bonzoyl acetate
JPS5515460A (en) 1978-07-20 1980-02-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel 2-substituted-benzoylpropionic acid derivative
US4268442A (en) * 1978-11-14 1981-05-19 Sagami Chemical Research Center Process for preparing aromatic acetic acid
JPS56115747A (en) 1980-02-19 1981-09-11 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 2- 2-hydroxyethylamino -3-substituted benzoylpropionic acid, its preparation and germicide
DE3012012A1 (de) 1980-03-28 1981-10-08 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3-aryl-2-cycloalken-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
ZA825227B (en) * 1981-07-22 1984-03-28 Syntex Inc Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators antihypertensives
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
DE3370616D1 (en) * 1982-08-06 1987-05-07 Ube Industries Process for producing phenylacetones
US4474809A (en) * 1983-01-20 1984-10-02 American Cyanamid Company Arylglyoxals
JPS6140270A (ja) 1984-08-01 1986-02-26 Morishita Seiyaku Kk ピリダジノン誘導体
US4874777A (en) 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPS63270661A (ja) 1987-04-28 1988-11-08 Taki Chem Co Ltd １−〔２−（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノイル〕−２−ピペリドン及びその製造法並びにそれを有効成分とするアルコ−ル発酵促進剤
DE3720317A1 (de) * 1987-06-19 1988-12-29 Sandoz Ag Neue allylaminderivate
JPS6438636A (en) * 1987-08-05 1989-02-08 Ajinomoto Kk Fluorescent analyzer
JPS6463570A (en) 1987-09-03 1989-03-09 Taki Chemical 1-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoyl)-2-piperidone, its production and plant growth regulator therefrom
JPH041023Y2 (no) 1987-10-20 1992-01-14
JP2534744B2 (ja) 1988-01-13 1996-09-18 株式会社リコー カラ―画像符号化方式
US4845231A (en) 1988-02-12 1989-07-04 American Home Products Corporation Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
JPH01216961A (ja) * 1988-02-25 1989-08-30 Takeda Chem Ind Ltd １２−リポキシゲネース阻害剤
GB8804457D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Ciba Geigy Ag Compositions
CA2012681A1 (en) 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US4911555A (en) * 1989-05-04 1990-03-27 The Jackson Laboratory Magnetic stirrer for multiple samples
DE3923093A1 (de) 1989-07-13 1991-01-24 Basf Ag Neue 3-methoximinopropionsaeureester und diese enthaltende fungizide
JPH0348603A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Wakayama Pref Gov 抗菌防臭材料
US6572862B1 (en) * 1989-11-08 2003-06-03 Baylor College Of Medicine Methods and reagents to detect and characterize Norwalk and related viruses
CA2029219A1 (en) * 1989-11-08 1991-05-09 Mary K. Estes Methods and reagents to detect and characterize norwalk and related viruses
JP3310281B2 (ja) * 1989-11-08 2002-08-05 ベイラー カレッジ オブ メディシン ノーワーク及び関連のウィルスを検出し同定するための方法と試薬
US5149737A (en) * 1990-06-18 1992-09-22 Eastman Kodak Company Carboxy containing monomers and polymers and latices prepared from same
DE69113874T2 (de) * 1990-06-21 1996-03-28 Zeneca Ltd Zyklische Ether-Derivate.
AU638840B2 (en) * 1990-07-05 1993-07-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine derivative
JPH0495049A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Asahi Chem Ind Co Ltd ビフェニル‐５，５’‐ビス‐アルカン酸誘導体、その製造法およびその用途
JPH04159266A (ja) * 1990-10-19 1992-06-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジノン誘導体
EP0565631B1 (en) * 1991-01-02 1996-09-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Anti-viral compounds
NL9100770A (nl) * 1991-05-03 1992-12-01 Hubertine Maria Emilie Aalders Opslagdoos voor een bril en contactlenzen.
TW201311B (no) * 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
HUT67665A (en) 1991-11-05 1995-04-28 Smithkline Beckman Corp Indane and indene deriv.s as endothelin receptor antagonists, pharmaceutical compn.s contg. them and process for prepg. them
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
JPH05230009A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アミジン誘導体
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
TW273551B (no) 1993-05-24 1996-04-01 Wakiei Seiyaku Kk
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
SK20396A3 (en) * 1993-08-19 1997-03-05 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base
IL111613A0 (en) 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665387A (en) 1994-09-01 1997-09-09 K.U. Leuven Research & Development Methods and compositions for primary and secondary prevention of autoimmune diabetes
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
US6185356B1 (en) * 1995-06-27 2001-02-06 Lumitex, Inc. Protective cover for a lighting device
US5975711A (en) * 1995-06-27 1999-11-02 Lumitex, Inc. Integrated display panel assemblies
US20040135273A1 (en) * 1995-06-27 2004-07-15 Parker Jeffery R. Methods of making a pattern of optical element shapes on a roll for use in making optical elements on or in substrates
US6712481B2 (en) * 1995-06-27 2004-03-30 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US7108414B2 (en) * 1995-06-27 2006-09-19 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US20020058931A1 (en) * 1995-06-27 2002-05-16 Jeffrey R. Parker Light delivery system and applications thereof
US5613751A (en) * 1995-06-27 1997-03-25 Lumitex, Inc. Light emitting panel assemblies
BR9611047A (pt) * 1995-10-17 2000-03-08 Searle & Co Processo de deteção de ciclo oxigenase-2
GB9521486D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Pharmacia Spa Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
GB9522617D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
GB9522615D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
CN1216522A (zh) 1996-02-19 1999-05-12 日本烟草产业株式会社 糖尿病治疗剂
US6211215B1 (en) 1996-07-19 2001-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
FR2752422B1 (fr) 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
KR100205768B1 (en) * 1996-08-24 1999-07-01 Choongwae Pharm Co Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
CN1234029A (zh) 1996-08-27 1999-11-03 盐野义制药株式会社 色烯－3－羚酸衍生物
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2216512A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-11 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones their use as fungicides and insecticides
JPH10130241A (ja) 1996-10-31 1998-05-19 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
KR20000057444A (ko) * 1996-12-09 2000-09-15 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 심기능부전 및 심실확장의 치료 및 예방 방법
IT1289238B1 (it) 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
WO1999011255A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6038332A (en) 1997-09-05 2000-03-14 Digital Biometrics, Inc. Method and apparatus for capturing the image of a palm
US6376546B1 (en) 1997-10-14 2002-04-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Biphenyl-5-alkanoic acid derivatives and use thereof
AU9696198A (en) * 1997-10-17 1999-05-10 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
JP3608929B2 (ja) 1997-12-19 2005-01-12 セントラル硝子株式会社 ポリイミド組成物
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
BR9802163A (pt) 1998-05-29 2000-11-28 Ind E Com De Prod Farmaceutico Composiçoes farmacêuticas para o tratamento de infecções virais compreendendo substâncias neoflavonoides (4-arilcumarinas)
AU4225499A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000006996A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Ce Resources Pte Ltd. Optical detection system
PT997474E (pt) * 1998-08-14 2004-01-30 Pfizer Agentes antitromboticos
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
ATE556149T1 (de) * 1999-02-23 2012-05-15 Caliper Life Sciences Inc Manipulation von mikropartikeln in mikrofluidischen systemen
US6827456B2 (en) * 1999-02-23 2004-12-07 Solid State Opto Limited Transreflectors, transreflector systems and displays and methods of making transreflectors
US7364341B2 (en) * 1999-02-23 2008-04-29 Solid State Opto Limited Light redirecting films including non-interlockable optical elements
US6752505B2 (en) * 1999-02-23 2004-06-22 Solid State Opto Limited Light redirecting films and film systems
US20050024849A1 (en) * 1999-02-23 2005-02-03 Parker Jeffery R. Methods of cutting or forming cavities in a substrate for use in making optical films, components or wave guides
DE60021368T2 (de) 1999-04-19 2006-07-27 Lexicon Pharmaceuticals (New Jersey), Inc. Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
AU4701200A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Quantum Dot Corporation A method of detecting an analyte using semiconductor nanocrystals
DE29923419U1 (de) * 1999-07-01 2001-02-08 Asta Medica Ag, 01277 Dresden Neue Xanthonverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
US6541521B1 (en) * 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US20030092058A1 (en) * 1999-08-10 2003-05-15 Spaulding Glenn F. Novel flow cytometer
US6706763B1 (en) * 1999-09-17 2004-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamide derivatives
JP2001181281A (ja) 1999-10-12 2001-07-03 Sato Pharmaceutical Co Ltd 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
US6677473B1 (en) * 1999-11-19 2004-01-13 Corvas International Inc Plasminogen activator inhibitor antagonists
TW574193B (en) * 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
US6610351B2 (en) * 2000-04-12 2003-08-26 Quantag Systems, Inc. Raman-active taggants and their recognition
AU5553801A (en) 2000-04-24 2001-11-07 Bristol Myers Squibb Co Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
AU6118001A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
PT1280784E (pt) * 2000-05-12 2007-09-03 Ortho Mcneil Pharm Inc 4h-benzo [1,4] oxazin-3-onas biologicamente activas.
AU2001271718A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002002101A1 (fr) * 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Composes hypoglycemiques
US7354954B1 (en) * 2000-08-10 2008-04-08 Meythaler Jay M Use of GABA agonists for treatment of spastic disorders, convulsions, and epilepsy
EP1310494B1 (en) 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
CZ20033309A3 (cs) * 2001-06-07 2004-05-12 Eliálillyáandácompany Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB
CN101444496B (zh) * 2001-06-12 2011-04-13 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢失调的化合物
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
JP2003248008A (ja) * 2001-12-18 2003-09-05 Inst Of Physical & Chemical Res 反応液の攪拌方法
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM
CN1750758B (zh) * 2003-02-13 2012-06-20 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
RU2358722C2 (ru) 2003-04-15 2009-06-20 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Соединения для лечения метаболических расстройств
US7361686B2 (en) 2003-04-22 2008-04-22 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP4837557B2 (ja) * 2003-04-30 2011-12-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1660428A1 (en) 2003-08-20 2006-05-31 Eli Lilly And Company Ppar modulators
US20050262567A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Itshak Carmona Systems and methods for computer security
US7319522B2 (en) * 2004-05-27 2008-01-15 Finesse Solutions Llc. Systems and methods for in situ spectroscopic measurements
MX2007009124A (es) * 2005-01-31 2007-10-08 Univ Illinois Metodos y dispositivos para caracterizar particulas en medios transparentes y turbios.
CA2602854C (en) 2005-04-01 2013-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
KR20080106455A (ko) 2006-03-31 2008-12-05 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사장애의 조합치료

Also Published As

Publication number Publication date
JP4711621B2 (ja) 2011-06-29
US20130281705A1 (en) 2013-10-24
NO333355B1 (no) 2013-05-13
KR100965201B1 (ko) 2010-06-24
IL159320A (en) 2013-05-30
US20040092518A1 (en) 2004-05-13
US20070244141A1 (en) 2007-10-18
US6858602B2 (en) 2005-02-22
JP2009221232A (ja) 2009-10-01
CA2450221A1 (en) 2002-12-19
US20040267025A1 (en) 2004-12-30
US20070244172A1 (en) 2007-10-18
US6916848B2 (en) 2005-07-12
IL219397A (en) 2013-10-31
RU2341513C2 (ru) 2008-12-20
NO20035526D0 (no) 2003-12-11
US20050004115A1 (en) 2005-01-06
BR0210383A (pt) 2006-04-04
US20070249696A1 (en) 2007-10-25
CN102151262A (zh) 2011-08-17
ES2441874T3 (es) 2014-02-06
CN1608055A (zh) 2005-04-20
US7101910B2 (en) 2006-09-05
HU230352B1 (hu) 2016-02-29
US8604083B2 (en) 2013-12-10
UA82831C2 (uk) 2008-05-26
JP2009227690A (ja) 2009-10-08
KR101059776B1 (ko) 2011-08-26
HUP0600781A2 (en) 2007-01-29
UA104987C2 (uk) 2014-04-10
US20040097585A1 (en) 2004-05-20
WO2002100341A2 (en) 2002-12-19
ZA200309627B (en) 2005-08-31
RU2502723C2 (ru) 2013-12-27
KR20050030089A (ko) 2005-03-29
AU2011201016A1 (en) 2011-03-31
MXPA03011558A (es) 2004-03-26
EP1461323A4 (en) 2009-11-11
US20040092516A1 (en) 2004-05-13
US6924314B2 (en) 2005-08-02
HK1076805A1 (en) 2006-01-27
RU2004100306A (ru) 2005-06-10
KR20090061080A (ko) 2009-06-15
US20040242692A1 (en) 2004-12-02
NZ530051A (en) 2006-12-22
AU2011201016B2 (en) 2011-11-03
US7851494B2 (en) 2010-12-14
PL367078A1 (en) 2005-02-21
US20070244171A1 (en) 2007-10-18
IL219397A0 (en) 2012-06-28
US7547802B2 (en) 2009-06-16
US20070265322A1 (en) 2007-11-15
KR101009472B1 (ko) 2011-01-19
AU2007203009A1 (en) 2007-07-19
CN102140064A (zh) 2011-08-03
CZ20033394A3 (cs) 2005-03-16
AU2007203009B2 (en) 2011-01-20
EP1461323B1 (en) 2013-10-09
US20080021109A1 (en) 2008-01-24
AU2002345625B2 (en) 2007-08-02
US20050256333A1 (en) 2005-11-17
US20030149107A1 (en) 2003-08-07
US20070249719A1 (en) 2007-10-25
RU2008132204A (ru) 2010-02-10
CN101444496A (zh) 2009-06-03
JP2013129665A (ja) 2013-07-04
US20040077896A1 (en) 2004-04-22
BRPI0210383B1 (pt) 2015-08-04
KR20100110902A (ko) 2010-10-13
JP2005501012A (ja) 2005-01-13
US20080015209A1 (en) 2008-01-17
US7012071B2 (en) 2006-03-14
KR20100031549A (ko) 2010-03-22
CN101444496B (zh) 2011-04-13
US20040236100A1 (en) 2004-11-25
US7863475B2 (en) 2011-01-04
US8552062B2 (en) 2013-10-08
US7329782B2 (en) 2008-02-12
US20080027229A1 (en) 2008-01-31
EP1461323A2 (en) 2004-09-29
US9133073B2 (en) 2015-09-15
JP5477893B2 (ja) 2014-04-23
HK1126987A1 (en) 2009-09-18
US7041659B2 (en) 2006-05-09
IL159320A0 (en) 2004-06-01
WO2002100341A3 (en) 2004-07-01
US7045541B2 (en) 2006-05-16
CN100344616C (zh) 2007-10-24
US6946491B2 (en) 2005-09-20
US20070265323A1 (en) 2007-11-15
US8487000B2 (en) 2013-07-16
IL209842A0 (en) 2011-02-28
IL219396A0 (en) 2012-06-28
US20070105958A1 (en) 2007-05-10
KR100959356B1 (ko) 2010-05-20
CA2450221C (en) 2011-12-20
US20050090555A1 (en) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20130218L (no) Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application