NO324155B1 - Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents

Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDF

Info

Publication number
NO324155B1
NO324155B1 NO20031097A NO20031097A NO324155B1 NO 324155 B1 NO324155 B1 NO 324155B1 NO 20031097 A NO20031097 A NO 20031097A NO 20031097 A NO20031097 A NO 20031097A NO 324155 B1 NO324155 B1 NO 324155B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
groups
unsubstituted
alkyl
group
substituted
Prior art date
Application number
NO20031097A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031097L (no
NO20031097D0 (no
Inventor
Paul A Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Mary-Ellen Wernette-Hammond
Alex Harris
Original Assignee
Chiron Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corp filed Critical Chiron Corp
Publication of NO20031097D0 publication Critical patent/NO20031097D0/no
Publication of NO20031097L publication Critical patent/NO20031097L/no
Publication of NO324155B1 publication Critical patent/NO324155B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt sykdommer kjennetegnet ved angiogenese som inkluderer kreft. Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av kinolinderivater for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer kjennetegnet ved aktivering av vaskulære, endoteliale vekstfaktorreseptortyrosinkinaser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer små molekylinhibitorer av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, farmasøytiske formuleringer som inneholder slike inhibitorer.
Kapillærer når inn i nesten alt vev på menneskekroppen og leverer oksygen og næringsstoffer til vevet, så vel som fjerner avfallsprodukter. Under typiske betingelser deles ikke de endoteliale cellene som utgjør innsiden av kapillærene og kapillærene øker derfor normalt ikke i antall eller størrelse hos et voksent menneske. Under visse normale betingelser, slik som når et vev er skadet eller i løpet av visse deler av menstruasjons-syklusen, oppstår imidlertid raskt proliferasjon av kapillærene. Denne prosessen med å danne nye kapillærer fra på forhånd eksisterende blodkar, er kjent som angiogenese eller neovaskularisering. Se Folkman, J. Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogenese i løpet av sårhelbreding er et eksempel på patofysiologisk neovaskularisa-sjon i løpet av voksenlivet. I løpet av sårhelingen tilveiebringer ytterligere kapillærer en tilførsel av nitrogen og næringsstoffer, fremmer granuleringsvev og hjelper til med å fjerne avfallsstoffer. Etter terminering av helbredingsprosessen går normalt kapillærene tilbake. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors og their Receptors in Embryos, Adults, og in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory og Department of Pathology, Haartman Institute
(1999).
Angiogenese spiller også en viktig rolle når det gjelder veksten av kreftceller. Det er kjent at idet et rede av kreftceller når en viss størrelse, ca. 1 til 2 mm i diameter, må kreftcellene utvikle en blodtilførsel for at tumoren skal vokse seg større idet diffusjon ikke vil være tilstrekkelig til å levere nok oksygen og næringsstoffer til kreftcellene. Således forventes inhibering av angiogenese å stoppe veksten av kreftceller.
Reseptortyrosinkinaser (RTK-er) er transmembrane polypeptider som regulerer ut-viklingscellevekst og differensiering, remodulering og regenerering av voksent vev. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337 (1994). Polypeptidligander kjente som vekstfaktorer eller cytokiner, er kjente for å aktivere RTK-er. Signaliserende RTK-er involverer ligand-binding, og et skift i konformasjon i eksterndomenet til reseptoren resulterer i dens dimerisering. Lymboussaki, A." Vascular Endothelial Growth Factors og their Receptors in Embryos, Adults, og in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory og Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61,203-212 (1990). Binding av ligand til RTK resulterer i reseptortransfosforylering ved spesifikke tyrosinresiduer og etterfølgende aktivering av de katalytiske domenene for fosforyleringen av cytoplasmasubstrater. Id.
To underfamilier RTK-er er spesifikke til det vaskulære endotelium. Disse inkluderer den vaskulære, endoteliale vekstfaktor(VEGF)-underfamilien og Tie-reseptorunder-familien. Klasse HI RTK-er inkluderer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5,519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6,1677-1683
(1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52,746-748 (1992).
Medlemmer av VEGF-underfamilien har blitt beskrevet til å være i stand til å indusere vaskulær permeabilitet og endotelial celleproliferasjon og videre identifisert som en hovedinduserer av angiogenese og vaskulogenese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18,4-25 (1997). VEGF er kjent for spesifikt å binde til RTK-er som inkluderer VEGFR-1 og VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255,989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 90,7533-7537 (1993). VEGF stimulerer migrering og proliferasjon av endoteliale celler og inkluderer angiogenese våde in vitro og in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264,20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. din, Invest. 84,1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18,4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246,1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8,3801-3806
(1989).
Fordi angiogenese er kjent for å være kritisk for veksten av kreft og for å bli kontrollert av VEGF og VEGF-RTK, har det vært lagt ned mye arbeid for å utvikle terapeutiske midler som er antagonister av VEGF-RTK for dermed å inhibere eller retardere angiogenese, og forhåningsfullt, interferere eller stoppe tumorproliferasjon.
Et bredt spekter av kjemiske forbindelser og sammensetninger er blitt rapportert å ha aktivitet ovenfor ett eller flere VEGF-RTK-er. Eksempler inkluderer kinolinderivater, slik som de som er beskrevet i WO 98/13350, aminonikotinamidderivater (se for eksempel WO 01/55114), antisenseforbindelser (se for eksempel WO 01/52904), peptidomimetiske midler (se for eksempel WO 01/52875), kinazolinderivater (se for eksempel US-patent nr. 6 258 951), monoklonale antistoffer (se for eksempel EP 1 086 705 Al), forskjellige 5,10,15,20-tetraarylporfyriner og 5,10,15-triarylkorroler
(se for eksempel WO 00/27379), heterosykliske alkansulfon og alkankarboksylsyre-derivater (se for eksempel DE 19 841 985), oksindolylkinazolinderivater (se for eksempel WO 99/10349), 1,4-diazaantracinderivater (se for eksempel US-patent nr. 5 763 441) og kinolinderivater (se for eksempel WO 97/34876) og forskjellige indazol-forbindelser (se for eksempel WO 01/02369 og WO 01/53268).
Forskjellige indolylsubstituerte forbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/29025, WO 01/62251 og WO 01/62252 og forskjellige benzimidazolylforbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/28993. Disse forbindelsene er blitt rapportert å være i stand til å inhibere, modulere og/eller regulere signaltransduksjon av både reseptortype og ikke-reseptortyrosinkinaser. Noen av de beskrevne forbindelsene inneholder et kinolon-fragment bundet til indolyl- eller benzimidazolylgruppen.
Syntesen av 4-hydroksykinolon og 4-hydroksykinolinderivater er beskrevet i et antall referanser. For eksempel har Ukrainets et al. beskrevet syntesen av 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydrokinolin. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42,7747-7748
(1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2,239-241(1992). Ukrainets har også beskrevet syntesen, antikonvulsiv og antityroid aktivitet av andre 4-hydroksykinoloner og tioanaloger, slik som lH-2-okso-3-(2-benzimidazolyl)-4-hydroksykinolin. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,105-108
(1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,1105-1108
(1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33,600-604, (1997).
Syntese av forskjellige kinolinderivater er beskrevet i WO 97/48694. Disse forbindelsene er beskrevet å være i stand til og bindes til nukleære hormonreseptorer og er anvendelige for å stimulere osteoblastproliferasjon og beinvekst. Forbindelsene er også beskrevet som anvendelige ved behandling eller forebygging av sykdommer assosiert med nukleære hormonreseptorfamilier.
Forskjellige kinolinderivater hvori benzenringen til kinolonet er substituert med en svovelgruppe, er beskrevet i WO 92/18483. Disse forbindelsene er beskrevet som anvendelige i farmasøytiske formuleringer og som medikamenter.
Kinolon- og kumarinderivater har blitt beskrevet å ha anvendelse i et antall applika-sjoner relatert til medisin og farmasøytiske formuleringer. Referanser som beskriver fremstilling av kinolonderivater for anvendelse i fotopolymerisasjonssammensetninger eller for luminescensegenskaper, inkluderer: US-patent nr. 5 801 212 meddelt Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; og DE 23 63 459.
Til tross for utforskning av et antall kjemiområder for å tilveiebringe VEGF-RTK-antagonistterapier, er det et vedvarende behov for forbindelser som Inhiberer proliferasjon av kapillærer, inhiberer vekst av tumorer og/eller inhiberer vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase og farmasøytiske formuleringer som inneholder slike forbindelser. Et behov eksisterer også for fremgangsmåter for å administrere slike forbindelser og farmasøytiske formuleringer til pasienter som trenger det.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en første gruppe forbindelser som har struktur I. Oppfinnelsen tilveiebringer også tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene. Struktur I har følgende formel:
hvori
Y er utvalgt fra gruppen som består av-NR12R<13->grupper og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper;
Z er en NR<I4->gruppe;
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert Ci.2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper,
-N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrapper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci-3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper;
e £ n q
RJ, R°, R' og R° kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, ^piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.4 alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R<25>grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av Q.6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br, eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci_2 alkylgruppe eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, piperidinyl, eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert Q.2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe;
R<15> og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.4 alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og
R 1R , R OA og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som
består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer en andre gruppe forbindelser som inkluderer forbindelser som har strukturen I, tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene.
I den andre gruppen av forbindelser:
Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN, og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14> gruppe; R 1 , R 0 , R og R Å. kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NR16R1<7>grupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig C1.2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1-3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R<6>, R<7>, og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1> grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R tyegrupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci„2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Ci-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe;
R<15> og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Q.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R<16> og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<17> og R<21> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci_6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C« alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, -usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og usubstituerte dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Cia alkylgruppe;
R<18>, R24 og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en C1.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en substituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl;
og videre hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen bestående av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl,
oksidotiomorfblinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, og -C^O^grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2,-N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer en tredje gruppe forbindelser som inkluderer forbindelser som har strukturen I, tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene.
I den tredje gruppen av forbindelser:
Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN og
(dimetylamino)pyrrolidinylgrupper;
Z er en NR<14> gruppe;
R<1>, R<2>, R<3>, og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NR<1>6R17grupper, usubstituerte C1.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3,
-C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C].3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R<6>, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er Cm og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R<25>grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Q_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1.2 alkylgruppe;
R<1>5 og R1<9> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig Cm;
R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte d.2 alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a C1.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R 18 , R 24 , og R" 25 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som
består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Q.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Q.2 alkylgruppe eller cykloheksyl;
og hvori minst en av hver R1, R<2>, R<3> eller R4 er F, Cl eller en -OR<15> gruppe og R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og heterocyklyl valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere forbindelser som har strukturen II. Oppfinnelsen tilveiebringer tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene. Struktur II har følgende formel:
hvori,
Y er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, -NR<12>R<13>grupper, -CN, og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper;
X<1> og X4 er valgt fra gruppen bestående av C og N, hvori minst en av X<1> og X4 er N;
1234567 8
R,R,R,R,R,R,R og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -OR<15>grupper, -NRI6R17grupper, -C(=0)R<18>grupper, -S(=0)2R<21>grupper, amidinylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, tiomorfolinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med
usubstituerte C1.3 alkylgrupper, usubstituerte C1-3 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig Ci.2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe;
R<5> er fraværende eller en H hvis X<1> er N og R<8> er fraværende eller H hvis X<4> er N;
R<9>erH;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe;
R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig usubstituerte Cm'>
R<16> er valgt fra gruppen bestående av H og Q-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<17> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci^ alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe, og usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl;
R 18 og R 21 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse er tilveiebrakt som inkluderer en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
En fremgangsmåte for å behandle en pasient som trenger en inhibitor av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, er tilveiebrakt som inkluderer administrering av en effektiv mengde av den farmasøytiske formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient som trenger det.
Ytterligere formål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå ved følgende detaljerte beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som tjener som antagonister av reseptortyrosinkinaser og, mer spesielt, som inhibitorer av bFGF- og/eller VEGF-RTK-funksjon. Forbindelsene tilveiebrakt heri kan formuleres i farmasøytiske formuleringer som er anvendelige for behandling av pasienter méd behov for en inhibering av VEGF-RTK, særlig, i spesielle utførelsesformer, å tilveiebringe forbindelser og fremgangsmåter for å redusere kapillær proliferasjon og for behandling av kreft.
Følgende forkortelser og definisjoner anvendes i søknaden:
"VEGF" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktor.
"RTK" er en forkortelse som står for reseptortyrosinkinase.
"VEGF-RTK" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase.
"Flt-1" er en forkortelse som står for fms-lignende tyrosinkinase-1, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-1 eller "VEGFR1".
"KDR" er en forkortelse som står for kinaseinnsatt domeneinneholdende reseptor, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-2 eller "VEGFR2".
"bFGF" er en forkortelse som står for basisk fibroblastvekstfaktor.
"bFGFR" er en forkortelse som står for basisk fibroblastvekstfaktorreseptor.
Generelt inkluderer referanser til et visst element, slik som hydrogen eller H, alle isotoper av elementet. For eksempel hvis en R-gruppe er definert å inkludere hydrogen eller H, inkluderer den også deuterium og tritium.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer et salt med en uorganisk base, organisk base, uorganisk syre, organisk syre eller basisk eller sur aminosyre. Som salter av uorganiske baser inkluderer oppfinnelsen for eksempel alkalimetaller, slik som natrium eller kalium; jordalkalimetaller, slik som kalsium og magnesium eller aluminium; og ammoniakk. Som salter av organiske baser inkluderer oppfinnelsen for eksempel tri-metylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. Som salter av uorganiske syrer inkluderer oppfinnelsen for eksempel saltsyre, hydrobor-syre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Som salter av organiske syrer inkluderer oppfinnelsen for eksempel maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Som salter av basiske aminosyrer inkluderer oppfinnelsen for eksempel arginin, lysin og omitin. Sure aminosyrer inkluderer for eksempel aspargin-syre og glutamsyre.
I grupper som inkluderer heterosyklylgrupper, kan heterosyklyl være bundet på forskjellige måter. For eksempel, i -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppen, kan heterosyklylgruppen være bundet til et metylenkarbon i -OCH2(CH2)q-gruppen til
-OCH2(CH2)q(heterosyklyl) gjennom forskjellige ringmedlemmer. Som ikke-begrensende eksempler, hvor q er 1 og heterosyklylgruppen er tetrahydrofuran, kan gruppen være representert ved formelen -OCH2CH2(tetrahydrofuranyl) som korresponderer til følgende to strukturer: hvor struktur ITJ representerer gruppen som kan referere til som -OCH2CH2(2-tetrahydrofuranyl)gruppen og struktur IV representerer gruppen som kan referere til som -OCH2CH2(3-tetrahydrofuranyl)gruppen. Når heterosyklylgruppen er et N-inneholdende heterosykel, slik som, men ikke begrenset til, piperidin, piperazin, morfolin eller pyrrolidin, kan heterosykelen være bundet til metylenkarbonet gjennom et ringkarbonatom eller gjennom et nitrogenatom i ringen til den N-inneholdende heterosykel. Begge disse er foretrukket. Der heterosyklylgruppen er et piperidin og q er 2 for en -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppe, er følgende strukturer mulige og foretrukne: Struktur V er et eksempel på en -0(CH2)3(N-piperidinyl)-eller -0(CH2)3(l-piperidinyl)-gruppe. Struktur VI er et eksempel på en -0(CH2)3-(2piperidinyl)gruppe. Struktur VII er et eksempel på en -0(CH2)3(3-piperidinyl)grappe. Struktur VIE er et eksempel på en -0(CH2)3(4-pipeirdinyl)gruppe. Der heterosyklylgruppen er et piperazin og q er 1 for en -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppe, er følgende strukturer mulige og foretrukne:
Struktur DC er et eksempel på en -0(CH2)2(2-piperazinyl)gruppe, og struktur X er et eksempel på en -0(CH2)2(1 -piperazinyl)- eller -0(CH2)2(N-piperazinyl)gruppe. Hvor heterosyklylgruppen er et morfolin og q er 1 for en -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppe, er følgende strukturer mulige og foretrukne:
Struktur XI er et eksempel på en -0(CH2)2(3-morfolinyl)gruppe, struktur XE er et eksempel på en -0(CH2)2(4-morfolinyl) eller -0(CH2)2-(N-morfolinyl)gruppe, og struktur XUL er et eksempel på en -0(CH2)2(2-morfolinyl)gruppe. Det vil observeres at der gruppen er et pyrrolidin og q er 1, inkluderer de ledige strukturene -0(CH2)2(1-pyrrolidinyl) eller -0(CH2)2(N-pyrrolidinyl), -0(CH2)2(2-pyrrolidinyl) og -0(CH2)2(3-pyrrolidinyl).
Foretrukne forbindelser ifølge første, tredje og fjerdegrupper av forbindelser er også de hvori R<9> er H. Forbindelser med struktur I kan lett syntetiseres fra enkle startmolekyler som vist i følgende eksempler. Forbindelser med struktur I kan generelt fremstilles ved anvendelse av benzen substituert med nitril eller karboksylsyregrupper i tillegg til andre eventuelle grupper.
Forbindelser med struktur I kan syntetiseres fra enkle utgangsmolekyler som vist i skjema 1-4 og eksemplifisert i eksemplene. Som vist i skjema 1 kan forbindelser med struktur I generelt fremstilles ved anvendelse av aromatiske forbindelser substituert med aminer og karboksylsyregrupper.
Som vist i skjema 1 kan en substituert, aromatisk forbindelse slik som en substituert eller usubstituert 2-aminobenzosyre, omsettes met et acylhalid som metyl-2-(klor-karbonyl)acetat for å gi et amid som vil reagere med et substituert eller usubstituert 1,2-diaminobenzen. Det resulterende produktet er en 4-hydroksysubstituert forbindelse med struktur I. Fagmannen vil se at fremgangsmåten fremsatt i skjema 1, kan modifiseres for å gi forskjellige forbindelser.
En fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I, er vist i skjema 2. Som vist i skjema 2 kan aromatiske forbindelser substituert med amin- og nitrilgrupper, anvendes for å syntetisere 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I. En forbindelse slik som etyl-2-cyanoacetat, kan omsettes med etanol for å gi etyl-3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid. Etterfølgende reaksjon med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin gir substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-yl-acetat. Reaksjonen mellom et substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat og en aromatisk forbindelse som har en amin- og nitrilgruppe slik som substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril med en base slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid eller en Lewis-syre slik som tinntetraklorid, gir substituert eller usubstituert 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I.
Skjema 3 illustrerer en generell synteserute som muliggjør syntese av 4-dialkylamino-og 4-alkylaminoforbindelser med struktur I. En gjennomgåelse av skjema 3 viser at 4-hydroksysubstituerte forbindelser med struktur I kan omdannes til 4-klorderivatet med reaksjon med fosforoksyklorid eller tionylklorid. 4-klorderivatet kan omsettes med et alkylamin eller dialkylamin for å gi det korresponderende 4-alkylamino- eller 4-dialkyl-aminoderivatet. Avbeskyttelse gir til slutt 4-alkylamino- eller 4-dialkylaminoforbind-elser med struktur I. Andre forbindelser som kan omsettes med 4-klorderivatet på denne måten inkluderer, men er ikke begrenset til, ROH, RSH og CuCN.
Som vist i skjema 4 kan syntese av forbindelser med struktur I som har H, alkylgruppe, arylgruppe eller heterosyklylgruppe i 4-posisjonen, utføres ved anvendelse av et substituert eller usubstituert 2-benzimidazol-2-ylacetat fremstilt som vist i skjema 2 og 3.
Heteroaromatiske diaminer kan anvendes som forløpere til forbindelser med struktur n. Syntese av forbindelser med struktur n, hvor Y = NH2, er angitt i skjema 5.
En forbindelse slik som etylcyanoacetat kan kondenseres med en substituert eller usubstituert heterosykel som inneholder to ortoaminogrupper slik som substituert eller usubstituert 1,2-diaminopyridin, for å gi et substituert eller usubstituert 2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yletannitril, som kan deretter hydrolyseres i surt medium for å gi et substituert eller usubstituert etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat. Som en alternativ rute kan et substituert eller usubstituert etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat oppnås fra en forbindelse slik som saltsyresaltet av 3-etoksy-3-iminopropanoat og et substituert eller usubstituert 1,2-diaminopyridin. Reaksjon mellom et substituert eller usubstituert etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat og en aromatisk forbindelse som har en amin- og nitrilgruppe slik som substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril med en base slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid, gir substituert eller usubstituert forbindelse med struktur IL
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger som kan fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser i oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser, bindemidler, fortynningsmidler eller lignende, for å behandle eller lindre et antall forstyrrelser relatert til aktiviteten til VEGF-RTK, mer spesielt angiogenese assosiert med kreft. En terapeutisk effektiv dose refererer videre til mengden av én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen tilstrekkelig til å resultere til en lindring av symptomene til forstyrrelsen. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjent i litteraturen når det gjelder granulering, blanding, oppløsning, inn-kapsling, lyofilisering, emulgering eller pulveriseringsprosesser, blant andre. Sammensetningene kan være i form av for eksempel granuler, pulvere, tabletter, kapsler, sirup, stikkpiller, injeksjoner, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner eller løsninger. Foreliggende sammensetninger kan formuleres for et antall administrasjonsruter, for eksempel oral administrasjon, transmukosal administrasjon, rektal administrasjon eller subkutan administrasjon, så vel som intratekal, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intranasal, intraokulær eller intraventrikulær injeksjon. Forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres lokalt og ikke systemisk, slik som injeksjon som en vedvarende frigivelsesformulering. Følgende doseringsformer er gitt som eksempler og skal ikke begrense foreliggende oppfinnelse.
For oral, buccal og sublingual administrasjon er pulvere, suspensjoner, granuler,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps og kapletter akseptable som faste doseringsformer. Disse kan fremstilles for eksempel ved å blande én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med minst ett additiv eller eksipiens, slik som en stivelse eller annet additiv. Egnede additiver eller eksipienser er sukrose, laktose, cellulosesukker, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, stivelse, agar, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragantgummi, gummi arabicum, gelatiner, kollagener, kasein, albumin, syntetiske eller semisyntetiske polymerer eller glyserider, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Eventuelt kan orale doseringsformer inneholde andre ingredienser for å hjelpe til med administrasjon, slik som ikke-aktive fortynningsmidler eller smøremidler, slik som magnesiumstearat eller konserveringsmidler, slik som paraben eller sorbinsyre, eller anti-oksidanter, slik som askorbinsyre, tokoferol eller cystein, et desintegrasjonsrmddel, bindemidler, fortykningsmidler, buffere, søtningsstoffer, smaksstoffer eller parfyme-stoffer. I tillegg kan fargestoffer eller pigmenter tilsettes for identifikasjon. Tabletter og piller kan ytterligere behandles med passende beleggmaterialer kjent i litteraturen.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon kan være i form av farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, slurrier og løsninger, som kan inneholde et inaktivt fortynningsmiddel, slik som vann. Farmasøytisk formulering kan fremstilles som flytende suspensjoner eller løsninger ved anvendelse av en steril væske, slik som, men ikke begrenset til, en olje, vann, en alkohol og kombinasjoner av disse. Farmasøytisk akseptable surfaktanter, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler kan tilsettes for oral eller parenteral administrasjon.
Som angitt ovenfor kan suspensjonene inkludere oljer. Slike oljer inkluderer, men er ikke begrenset til, peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje og olivenolje. Sus-pensjonspreparat kan også inneholde estere av fettsyrer slik som etyloleat, isopropyl-myristat, fettsyregryserider og acetylerte fettsyreglyserider. Suspensjonsformuleringer kan inkludere alkoholer, slik som, men ikke begrenset til, etanol, isopropylalkohol, heksadekylalkohol, glyserol og propylenglyserol. Etere slik som, men ikke begrenset til, poly(etylenglykol), petroleumshydrokarboner, slik som mineralolje og petrolatum, og vann, kan også anvendes i suspensjonsformuleringene.
For nasal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være en spray eller aerosol som inneholder passende løsemidler og eventuelt andre forbindelser slik som, men ikke begrenset til, stabilisatorer, antimikrobielle midler, antioksidanter, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Et drivemiddel for en aerosolformulering kan inkludere sammenpresset luft, nitrogen, karbondioksid eller et hydrokarbon basert på et lavtkokende løsemiddel. Forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir vanligvis levert i form av en aerosolspray-presentasjon fra en forstøver eller lignende.
Injiserbare doseringsformer inkluderer generelt vandige suspensjoner eller olje-suspensjoner som kan fremstilles ved anvendelse av et egnet dispergeirngsmiddel eller fuktemiddel og et suspenderingsmiddel. Injiserbare former kan være i løsningsfase eller i form av en suspensjon, som fremstilles med et løsemiddel eller fortynningsmiddel. Akseptable løsemidler eller vehikler inkluderer sterilisert vann, Ringers løsning eller en isoton, vandig saltvannsløsning. Alternativt kan sterile oljer anvendes som løsemidler eller suspenderingsmidler. Foretrukket er oljen eller fettsyren ikke-flyktig, som inkluderer naturlige eller syntetiske oljer, fettsyrer, mono-, di- eller triglyserider.
For injeksjon kan farmasøytisk formulering være et pulver regnet for rekonstitusjon med en passende løsning som beskrevet ovenfor. Eksempler på disse inkluderer, men er ikke begrenset til, frysetørkede, rotasjonstørkede eller spraytørkede pulvere, amorfe pulvere, granuler, presipitater eller partikler. For injeksjon kan formuleringer eventuelt inneholde stabilisatorer, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, slik som en bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. En enhetsdoser-ingsform for injeksjon kan være ampuller eller multidosebeholdere.
For rektal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være i form av en stikk-pille, en salve, klyster, en tablett eller en krem for frigivelse av en forbindelse i tarmen, sigmoid fleksur og/eller rektum. Rektale stikkpillere fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer av forbindelsen, med akseptable vehikler, for eksempel kakaosmør eller poly-etylenglykol, som er til stede i en fast fase ved normale lagringstemperaturer, og til stede i en flytende fase ved de temperaturer egnet for frigivelse av et legemiddel inne i kroppen, slik som i rektum. Oljer kan også anvendes for fremstilling av formuleringer av myk gelatintype og stikkpiller. Vann, saltvann, vandig dekstrose og relaterte sukker-løsninger og glyseroler kan anvendes ved fremstilling av suspensjonsformuleringer som også kan inneholde suspenderingsmidler, slik som pektiner, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller karboksymetylcellulose, så vel som buffere og konserveringsmidler.
I tillegg til de representative doseringsformene beskrevet ovenfor, er farmasøytisk akseptable eksipienser og bærere som generelt er kjente for fagmannen, inkludert i foreliggende oppfinnelse. Slike eksipienser og bærere er for eksempel beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), som er innbefattet heri med referanse.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan designes for rask virkning, rask frigivelse, langtidsvirkning og vedvarende frigivelse som beskrevet nedenfor. Således kan de farmasøytiske formuleringene også formuleres for kontrollert frigivelse eller for sakte frigivelse.
De foreliggende sammensetningene kan også innbefatte for eksempel miceller eller liposomer eller noen annen innkapslet form, eller kan administreres i en utvidet frigivelsesform for å tilveiebringe en forlenget lagrings- og/eller leveringseffekt. Derfor kan de farmasøytiske formuleringene presses til pellets eller sylindere og implanteres intramuskulært eller subkutant som depotinjeksjoner eller som implantater, slik som stenter. Slike implantater kan anvende kjente inerte materialer, slik som silikoner og nedbrytbare polymerer.
Spesifikke doseringer kan justeres avhengig av sykdomstilstander, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn og diett til subjektet, doseintervaller, administrasjonsruter, utskillelsesgrad og kombinasjoner av legemidler. En hvilken som helst av de ovenfor nevnte doseringsformene som inneholder effektive mengder, er godt innenfor rammene av rutineekspeirmentering og vil derfor være godt innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En terapeutisk effektiv dose kan variere avhengig av adrninistrasjonsrute og doserings-form. Den foretrukne forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en formulering som fremviser en høy terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeksen ér dose-forholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter som kan uttrykkes som forholdet mellom LD50 og ED50. LD50 er dosen letal for 50 % av populasjonen og ED50 er dosen terapeutisk effektiv på 50 % av populasjonen. LD50 og ED50 bestemmes ved standard farmasøytiske fremgangsmåter på dyrecellekulturer eller eksperimentelle dyr.
"Behandling" innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betyr en lindring av symptomene assosiert med forstyrrelsen eller sykdommen, eller stopping av ytterligere progresjon eller forverring av disse symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, innenfor sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibering av VEGF-RTK, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjon av kapillærer som mater et tumor- eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til cancervekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer eller sykdomsvev, en stopping av kapillær proliferasjon eller en stopping av progresjon av en sykdom slik som kreft eller veksten av kreftceller. Behandlingen kan også inkludere administrering av farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsene og de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen administreres før, i løpet av, eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre antikreftlegemidler som inkluderer de som anvendes i antisense- og genbehandling.
En fremgangsmåte for å behandle en pasient som trenger en inhibering av vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, inkluderer administrering av en effektiv mengde av en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen til en pasient som trenger det.
En fremgangsmåte for å inhibere tumorvekst hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til en pasient som har en tumor.
En fremgangsmåte for å inhibere proliferasjon av kapillærer hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge pasientens behov.
En fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske formuleringer inkluderer sammen-blanding av en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne forbindelsene og en farma-søytisk akseptabel bærer og vann eller en vandig løsning.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å inhibere angiogenese.
Oppfinnelsen angår i tillegg anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
Foreliggende oppfinnelse, således generelt beskrevet, vil enklere forstås med referanse til følgende eksempler som er tilveiebrakt som illustrasjon og er ikke ment å begrense foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Følgende forkortelser anvendes i eksemplene:
ATP: Adenosintrifosfat
BSA: Bovint serumalbumin
DMA: N,N-dimetylacetamid
DMF: N,N-dimetylformamid
dppf: l,r(difenylfosfino)ferrocen
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: Etylendiamintetraeddiksyre
EtOAc: Etylacetat
EtOH: Etanol
HBTU: O-benzotriazol- l-yl-N.N^^N-tetrametyluroniumheksafluorfosfat IC5o-verdi: Konsentrasjonen av en inhibitor som forårsaker en 50 % reduksjon i en
målt aktivitet.
LiHMDS: Litium-bis(trimetylsilyl)amid
MeOH: Metanol
NMP: N-metylpyrrolidon
THF: Tetrahydrofuran
Forbindelsene ble navngitt ved anvendelse av Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) fra Cmemlnovation Software, Inc. og ACD/Name v. 4.53.
De forskjellige aryldiaminutgangsmaterialene som anvendes for å syntetisere benzimidazolacetatene, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt ved fremgangsmåter kjente for fagmannen eller fremstilles ved følgende generelle fremgangsmåter 1-15.
Fremgangsmåte 1
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe utstyrt med tørriskjøler tilsatt aceton og tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (85:15 heksan:etylacetat, produkt ved Rf = 0,32, forurensing ved Rf = 0,51); GC/MS
m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
Det resulterende 5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) og et amin (1,1 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble løst i NMP, og trietylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 100 °C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Den resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga 2-nitrodiaminoproduktet. Alternativt kan samme produkt oppnås fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitrofenylamin under identiske betingelser unntatt oppvarmingen til 130 °C i 1-2 dager. I noen eksempler kan for-skyvning på enten 5-fluor-2-nitrofenylamin eller 5-klor-2-nitrofenylamin utføres i ren amin (5 ekvivalenter) ved 100 °C eller 130 °C, respektivt. Produktet isoleres på identisk måte. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minutter.
Nitroaminet (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble suspendert i vann-fritt etanol ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med H2. Den resulterende blandingen ble deretter rørt under hydrogenatmosfære over natten. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 2
En rundkolbe ble tilsatt 2,3-difluor-6-nitrofenylarnin (1 ekvivalent) og nok NMP til å utgjøre en viskøs slurry. Et amin (5 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble tilsatt og løsningen ble varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt og helt over i vann. Et lyst, gult faststoff ble dannet som ble filtrert og tørket. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 min.
Fremgangsmåte 3
Til en 0,1 M DMF-løsning av l,3-difluor-2-nitrobenzen ble det tilsatt Et3N (2 ekvivalenter) fulgt av et amin (1 ekvivalent), for eksempel morfolin. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 min. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Ammoniakk ble kondensert i en bombe som inneholdt det urene produktet. Bomben ble forseglet og varmet til 100 °C (over 400 psi). Etter 72 timer ble bomben avkjølt og ammoniakk ble fordampet for å tilveiebringe et rødaktig faststoff. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf 1,199 min.
Fremgangsmåte 4
Til en rørt NMP-løsning som inneholder NaH (1,3 ekvivalenter), ble det tilsatt alkohol
(1,0 ekvivalenter), for eksempel 2-metyloksyetanol. Den resulterende blanding ble rørt i 30 min. En slurry av 5-fluor-2-rritrofenylarnin i NMP ble deretter tilsatt forsiktig. Blandingen ble deretter varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert og det oppnådde faste stoffet ble vasket med vann og renset med silikagelkromatografi (1:1 etylacetat:heksan). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf 0,984 min.
Fremgangsmåte 5
Diisopropylazodikarboksylat (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) og en alkohol, for eksempel N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter), i tetrahydrofuran ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 Cl^Ctømetanol) som ga 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin som en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 min.
Fremgangsmåte 6
Til en kolbe tilsatt 4-amino-3-nitrofenol (1 ekvivalent), K2CO3 (2 ekvivalenter) og 2-butanon ble det tilsatt alkyldibromid, for eksempel 1,3-dibrompropan (1,5 ekvivalenter). Den resulterende blandingen ble deretter varmet til 80 °C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, konsentrert og fortynnet med vann. Løsningen ble deretter ekstrahert med CH2CI2 (3x) og de kombinerte, organiske sjiktene ble konsentrert som ga et faststoff som deretter ble vasket med pentan. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 min.
En acetonitrilløsning av bromidet fremstilt ovenfor, et amin, for eksempel pyrrolidin
(5 ekvivalenter), CS2CO3 (2 ekvivalenter), og Bu4NI (0,1 ekvivalenter) ble varmet til 70 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Residuet ble
løst i CH2C12, vasket med vann og konsentrert som ga det ønskede nitroaminet, 2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)fenylamin. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 7
Til en suspensjon av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1 ekvivalent) i acetonitril ble det tilsatt et amin, for eksempel morfolin (4 ekvivalenter). Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt til 70 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet triturert med eter som ga den ønskede forbindelsen som et lysegult pulver. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 8
En fenol (1 ekvivalent) og 5-klor-2-nitroanilin (1 ekvivalent) ble løst i DMF og fast K2CO3 (2 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til 120 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det meste av DMF ble destillert fra og vann ble tilsatt til residuet for å oppnå et presipitat. Det faste stoffet ble tørket og renset med kromatografi på silikagel (2-10 % MeOH/CH2Cl2) som ga det ønskede produktet. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 9
Videre trenger introduksjon av substituenter på benzimidazolringen ikke å være begrenset til tidligere stadier av syntesen og kan gjøres etter dannelse av kinolinringen. For eksempel ble den urene metylesteren vist i figuren ovenfor, løst i en l:l-blanding av EtOH og 30 % vandig KOH og rørt over natten ved 70 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og surgjort med 1 N HC1 for å gi et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket, som ga 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzirmdazol-6-karboksylsyre-2-(4-nitro-2-osko-3-hydrokinolyl)benzirmdaz^ karboksylsyre som et brunt faststoff. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rf 2,26 min.
En blanding av 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihy(irokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre (1 ekvivalent), aminet (1 ekvivalent), EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 1,2 ekvivalenter), HOAT (l-hydroksy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekvivalenter) og trietylamin (2,5 ekvivalenter) i DMF, ble rørt ved 23 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket (Na2SC<4) og konsentrert. Vann ble tilsatt og presipitatet således dannet, ble filtrert fra og tørket som ga det ønskede produktet.
De forskjellige 2-aminobenzosyreutgangsmaterialene som ble anvendt for å syntetisere isatosyreanhydrider, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller fremstilt ved følgende generelle fremgangsmåter 10-1. Generelle isatosyreanhydridsyntesefremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem. 1975,12(3), 565.
Fremgangsmåte 10
Forbindelsene 1-3 kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som finnes i US-patent nr. 4 287 341. Forbindelse 3 kan reduseres ved anvendelse av standard hydrogeneringsbetingelser på 10 % Pd/C i NH4OH ved 50 °C i løpet av 48 timer. Produktet presipiteres ved nøytralisering med iseddiksyre, filtrering og vask-ing med vann og eter. Utbyttet var ca. 50 %. Forbindelse 5 fremstilles på tilsvarende måte med det som er beskrevet i US^patent nr. 5 716 993.
Fremgangsmåte 11
Jodering av anilininneholdende forbindelser: Jodering ble gjort ved hjelp av en tilsvarende fremgangsmåte som i J. Med. Chem. 2001,44,6,917-922. Antranilsyreester i EtOH ble tilsatt til en blanding av sølvsulfat (1 ekvivalent) og I2 (1. ekvivalent) Reaksjonen ble typisk gjort etter 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket med vandig, mettet NaHC03 (3x), saltvann (lx), tørket (MgSCU), filtrert og konsentrert. Det urene produktet 5 g) ble løst i MeOH (60-100 ml), NaOH 6N (25 ml) og vann (250 ml). Reaksjonene ble typisk gjort ved oppvarming til 70-80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x), nøytralisert med vandig HC1, filtrert for å samlet opp det faste stoffet og de faste produktene ble vasket med vann. Produktene ble tørket i vakuum.
I andre tilfeller kan substitusjoner på kinolinringen også gjøres etter kopling som vist i generelle fremgangsmåter 12-15.
Fremgangsmåte 12
Omdannelse av C-6- eller C-7-halider til en syregruppe ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanser - Koga, H.; et al., Tet. Let., 1995,36,1, 87-90 og Fukuyama, T.; et al., J. Am. Chem. Soc, 1994,116,3125-3126.
Fremgangsmåte 13
Omdannelse av C-6- eller C-7-halider til cyanogrupper ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanse - Anderson, B. A.; et al., /. Org. Chem., 1998,63, 8224-828.
Fremgangsmåte 14
Omdannelse av C-6- eller C-7-halider til en arylgruppe ble utført ved anvendelse av standard Suzuki- eller Stille-fremgangsmåter som beskrevet nedenfor.
Suzukifremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), borsyre (1,2-1,5 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter), DMF (0,5-1 ml) og TEA (4 ekvivalenter). Reaksjonen ble flushet med argon, satt lokk på og varmet til 85 °C i 12 timer. Etterpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Stillefremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), tinnreagens (1,8 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter) og DMF (0,5-1 ml). Reaksjonsblandingen ble flushet med argon, satt lokk på og varmet til 60-85 °C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøyte-filterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Fremgangsmåte 15
Et dihalokinolon, slik som difluorkinolon (12-15 mg), ble plassert i et begerglass (2 ml). NMP (tørket og forhåndsoverstrømmet med argon i 5 min) ble tilsatt til begeret
(0,5 ml). Aminreagenset (40-50 mg) ble tilsatt deretter. Hvis aminet var et HCl-salt ble reaksjonsblandingen nøytralisert med TEA (~ 1,2-1,5 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble overstrømmet en gang til med argon i ca. 5 sek og deretter satt lokk på. Reaksjonsblandingen ble typisk varmet i en varmeblokk ved 90-95 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fulgt av HPLC eller LCMS. Etter prøvetaking for HPLC ble begeret overstrømmet med argon en gang til og satt lokk på. Noen koblingspartnere tok 24 eller 48 timer for å bli ferdige. Mindre nukleofile aminer som pyrrol krevde tilsetting av en sterk base for å nå fullstendig reaksjon. I disse tilfellene ble cesiumkarbonat (2 ekvivalenter basert på aminet anvendt) tilsatt til reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) injisert direkte på en reparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Eksempel 1
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat
En løsning av 1,2-fenylendiamin (1,0 ekvivalenter) og etyl-3-etoksy-3-irninopropanoat-hydroklorid (1,3 ekvivalenter) i etanol ble rørt ved 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Vann og CH2CI ble tilsatt til residuet. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over Na2SC>4 og løse-midlet fjernet. Det faste stoffet ble utvunnet uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minutter.
5-(4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril
5-fluor-2-nitrobenzenkarbonitril (1,02 ekvivalenter) og N-metylpiperazin (1,0 ekvivalenter) ble løst i NMP. Trietylamin (2,1 ekvivalenter) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i H2O. Et presipitat ble dannet som ble filtrert, som ga det ønskede produktet som et grønt faststoff. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minutter.
2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)benzenkarbonitril
5-(4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i EtOAc. Kolben ble overstrømmet med nitrogen, og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blanding ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget
ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga et gult faststoff som ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minutter.
Fremgangsmåte A
4-ammo-3-benrimidazol-2-yl-6-(4-metylpiperazmyl)hydrokmolin-2-on
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,1 ekvivalenter) og 2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)-benzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i 1,2-dikloretan og deretter ble SnCU
(11 ekvivalenter) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks over natten. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. NaOH (3 M) ble tilsatt til det faste stoffet, og blandingen ble varmet til 80 °C i 0,5 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket sekvensielt med H2O, CH2CI2 og aceton. LC/MS indikerte at produktet var til stede i acetonlaget og det faste stoffet. Disse fraksjoner ble kombinert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minutter.
Eksempel 2
6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril
4-(hydroksyetyl)morfolin (1,02 ekvivalenter) ble tilsatt til NaH (1,2 ekvivalenter) i NMP. Etter 10 minutter ble 6-amino-2-fluorbenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) tilsatt i NMP. Den resulterende blanding ble varmet til 100 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt og helt over i H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en brun gummi. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minutter.
4-amino-3-benzimidazol-2-yl-5-(2-morfolin-4-yletoksy)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A ved anvendelse av 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
Eksempel 3
4-(2-moifoUn-4-yletoks<y>)-2-riitrofenylamin
Diisopropylzodikarboksylat (1,1 ekvivalenter]) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) og N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter) i THF ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 CrkCtøMeOH) som ga en mørk rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minutter.
4-(2-morfolm-4-yletoksy)benzen-l^-diamin
Til en løsning av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble overstrømmet flere ganger med nitrogen og deretter rørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Produktet ble filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Diaminet ble anvendt uten rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minutter.
Etyl-2-[5-(2-morfolm-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)benzen-l,2-diamin. Det organiske sjiktet ble konsentrert og residuet renset med silikagelkromatografi (10:1:2 CH2Cl2:MeOH:EtOAc) som ga en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 334,4 (MH+) Rf 1,08 minutter.
4-ainino-3-[5-(2-morfolm-4-yletoksy)benziinidazol-2-yl]-6-iiitrohydro Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 5-nitro-antranilonitril. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Eksempel 4
4-amino-5-(2-morfolin-4-yletoksy)-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rf 1,44 minutter.
Eksempel 5
2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 3,4-di-aminobenzosyre. Det urene materialet ble renset ved silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga det ønskede produktet som et hvitt til off-hvitt faststoff. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rf 1,35 minutter.
Etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av dimetylamin (2,0 M i THF, 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert og det resulterende residuet ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga den ønskede forbindelsen. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rf 1,18 minutter.
[2-(4-aim^o-2-okso(3-hydrokinolyl))benziim^azol-5-yl]-N,N-dimetylkarboksaniid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl] acetat og antranilonitril. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, fulgt av aceton som ga det ønskede produktet som et hvitt faststoff. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rf 1,87 minutter.
Eksempel 6
4-aimno-3-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzirnidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on 2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av morfolin (1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter konsentrert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % metanol/di-klormetan). De produktinneholdende fraksjonene ble konsentrert og løst i vannfri 1,2-dikloretan. Antranilonitril (1,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av SnCl4 (5,0 ekvivalenter) og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble gjenoppløst i NaOH (2 M) og varmet til 90 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det resulterende faste stoffet samlet opp
og vasket med vann, fulgt av aceton som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,95 minutter.
Eksempel 7
4-brombenzen-l^-diamin
En løsning av 4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) og SnCh (2,2 ekvivalenter) i EtOH ble varmet til refluks i 3 timer. Deretter ble løsningen helt over i is, brakt til pH 10 med 2 M NaOH og ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert. Den resulterende brune oljen ble renset med silikagelkromatografi (0-50 % EtOAc:heksaner) som ga et lysegult faststoff. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rf 1,33 minutter.
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin
4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) og Na2C03 (2,0 ekvivalenter) ble løst i DMF/H2O (5:1) ved romtemperatur. Nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 min, og PdCl2(dppf)2 (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Etter røring ved 23 °C i ca. 10 min ble 2-tiofenborsyre (1,1 ekvivalenter) i DMF tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C i 12 timer. Deretter ble løsningen konsentrert og fordelt mellom EtOAc og H2O. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende svarte residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-20 % EtOAc:heksaner) som ga et orange faststoff. (LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rf
2,67 minutter.
Etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (1,0 ekvivalenter) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 3 timer. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks i 12 timer. Deretter ble løsningen filtrert gjennom en celittplugg, konsentrert, løst i 50 ml 2 N HC1 og vasket med CH2C12. Det vandige sjiktet ble brakt til pH 12 med konsentrert NH4OH (aq) og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket med MgS04 og konsentrert som ga en brun olje som ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga et gult faststoff. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rf 1,98 minutter.
4- amino-3-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]hydrokinoliii-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rf 2,68 minutter.
Eksempel 8
5- fluor-2-nitrofenylamin
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe ustyrt med en tørriskjøler tilsatt aceton/tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi på silikagel (85:15 heksanenEtOAc, produkt ved Rf = 0,32, forurensning ved Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
2-nitro-541-(l^,44ira2olyl)]fenylamin
5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter), lH-l,2,4-triazol (3,0 ekvivalenter) og NaH (3,0 ekvivalenter) i NMP ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og sakte helt over i isvann. Det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga det ønskede produktet. Det resulterende faststoffet ble rekrystal-lisert fra EtOH som ga det rene produktet som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rf 1,88 minutter.
Etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamin. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rf 1,19 minutter.
4-aimnoO-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benziinidazol-2-yl}hydrokinoliii-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat og antranilonitril. Det urene faststoff ble samlet opp og renset med silikagelkromatografi (92:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rf 2,01 minutter.
Eksempel 9
Fremgangsmåte B
N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morf^
(2,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]-acetat (1,0 ekvivalenter) i THF ved -78 °C. Etter 1 time ble 2-amino-5-klorbenzen-karbonitril (0,82 ekvivalenter) i THF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 23 °C og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (mettet, vandig løsning) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H2O og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1 EtOAc:heksan) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rf 1,79 minutter.
4-amino-6-klor-3-(5-morfolm-4-ylbenzmiidazol-2-yl)hydroUnolin-2-on N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekvivalenter) ble varmet i NaOMe (0,5 M i MeOH, 18 ekvivalenter) ved 70 °C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt, og det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rf 2,13 minutter.
Eksempel 10
2-nitro-5-pipeirdylfenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8 ved anvendelse av piperidin (3,0 ekvivalenter, overskuddet tjener som base i stedet for NaH). Det ønskede produktet ble oppnådd som et gult, krystallinsk faststoff LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rf 2,53 minutter.
Etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-pipeirdylfenylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rf 1,31 minutter.
4-amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril. Asyklisk amid ble anvendt urent i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det ønskede produktet ble opp-
nådd etterfølgende rensing med silikagelkromatografi (96,5:3,0:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rf 1,83 minutter.
Eksempel 11
[l-(3-aim^o-4-nitrofenyl)pyrrolidm-3-yl]dimetylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 3-(di-metylamino)pyrrolidin (3,0 ekvivalenter, overskudd amin ble anvendt som base i stedet for NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rf 1,25 minutter.
Etyl-2-{5-[3-(dimetylammo)pyiTolidmyl]beiizimidazol-2-yl}acetat] Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av [l-(3-arm^o-4-nitrofenyl)pyrrolim^-3-yl]dimetylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rf 1,36 minutter.
2-{5-[3-(dimetylarm^o)pyrrolidinyl]benzinudazol-2-yl}-N-(4-klor-2-cyanofenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzirnidazol-2-yl}acetat. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
4-aimno-3-{5-[3-(dimetylaimno)pyiTolidmyl]benzimidazol-2-yl}-6-klorhydro-kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av 2- {5-[3-(dimetylaimno)pyrrolidinyl]benzirnidazol-2-yl} -N-(4-klor-2-cyanofenyl)acetaimd. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,71 minutter.
Eksempel 12
Etyl-2-[5-(dimetylainino)beiizimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av (3-amino-4-nitrofenyl)dimetylamin. Den resulterende gyldenbrune filmen ble renset med silikagelkromatografi (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) som ga det ønskede produktet. LC/MS 248,3 m/z (MH+), Rf 1,24 minutter.
2-[5-(dimetylairuno)benziim'dazol-2-yl]-N-(2-cyanofen^ Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,68 minutter.
4-arm^o-3-[5-(dimetylann^o)benziniidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av 2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-cyanofenyl)acetamid. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,72 minutter.
Eksempel 13
Etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 4-amino-3-nitrobenzonitril, LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rf 1,29 minutter.
2-(4-arm^o-2-okso-3-hydrokinolyl)beiizirnidazol-5-karbonitril Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril (ikke noe asyklisk amid ble observert slik at NaOMe-trinnet ikke var nødvendig). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rf 2,62 minutter.
Eksempel 14
2-(4-amino-2-oksoO-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karboksamidin 2-(4-arm^o-2-okso-3-hydrokinolyl)benzirmdazol-5-karbomtril (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble plassert i en glassbombe, avkjølt til 0 °C og HC1 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter. Bomben ble forseglet, brakt til romtemperatur og rørt over natten. Løse-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i EtOH i glassbomben og avkjølt til 0 °C. NH3 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter og bomben ble forseglet og varmet til 80 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og det urene produktet ble renset ved omvendtfase-HPLC. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rf 1,70 minutter.
Eksempel 15
4- aimno-3-[5-(2-moifolm-4-yletoksy)-benziiiiidazol-2-yl]hyd Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av antranilonitril. Det urene asykliske amidet ble anvendt uten rensing i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det endelige, urene produktet ble renset ved omvendtf ase-HPLC (DMSO/5 % THFA). LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,56 minutter.
Eksempel 16
5- morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av morfolin (3,0 ekvivalenter, overskudd amin ble anvendt som base i stedet for NaH). LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Etyl-2-(5-morfolin-4-yl-benzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 5-morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin. Den urene, gule oljen ble renset med silikagelkromatografi (89,5:10:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N) som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rf 1,31 minutter.
Fremgangsmåte C
4-hydroksy-3-(5-morfolm-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzymydrokinolin-2-on Til en løsning av etyl-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetat (1,0 ekvivalenter) i vannfri THF ble det ved -78 °C under nitrogenatmosfære tilsatt LiHMDS (1 M i THF, 3,1 ekvivalenter) og løsningen ble rørt i 1 time. En løsning av l-benzylbenzo[d]l,3-oksazaperhydroin-2,4-dion (1,05 ekvivalenter) i vannfri THF ble deretter dråpevis tilsatt og den resulterende løsningen ble varmet til 0 °C i løpet av 1 time. Den resulterende blandingen ble stoppet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og det organiske sjiktet ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12 (4 ganger). De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over Na2SC«4, konsentrert i vakuum og det urene materialet ble løst i toluen og varmet til refluks i 16 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og det urene materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rf 2,91 minutter.
4-hydroksy-3-(5-moifolm-4-ylbenziimdazol-2-yl)hydrokinoUn-2-on
Uren 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2-on (1,0 ekvivalenter) ble løst i trifluormetansulfonsyre og varmet til 40 °C i 16 timer. Den resulterende løsningen ble fortynnet med vann og nøytralisert med 6 N NaOH (aq), hvoretter et gult presipitat ble dannet. Det urene faststoffet ble isolert ved sentrifugering og renset ved omvendtfase-HPLC som ga det ønskede produktet som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 363,3 (MH+), Rf 1,77 minutter.
Eksempel 17
N-[l-(3-arm^o-4-m^rofenyl)pyrrolidm-3-yl](tert-butoksy)karboksainid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 3-(tert-butoksykarbonylamino)pyrrolidin (1,01 ekvivalenter) med diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) som basen i stedet for NaH. Produktet ble oppnådd som et orange, krystallinsk faststoff. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rf 2,53 minutter.
Etyl-2-(5-{3-[(tert-butoksy)karbonylammo]pyiTolidmyl}benziimdaz^ Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av N-[l-(3-armno-4-nitrofenyl)pyrrolim^-3-yl](tert-butoksy)karboksamid. Produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rf 2,53 minutter.
(3-[5-(3-ammopyrrolidmyl)beiuiim
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-(5-{3-[(tert-butoksy)karbonylamino]pyrrolidinyl}benzimidazol-2-yl)acetat. Produktet ble oppnådd som et gult faststoff etterfølg-ende spalting av benzylgruppen (se fremgangsmåteeksempel 15). LC/MS m/e 362,3
(MH+), Rf 1,55 minutter.
Eksempel 18
(3-arnmo-4-nitrofenyl)[2-(dimetylainino)et<y>l]met<y>lamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 1,1,4-trimetyletylendiamin (1,01 ekvivalenter) med diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) som basen (i stedet for NaH). Produktet ble oppnådd som et lysegult, krystallinsk faststoff. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rf 1,29 minutter. Etyl-2-(5-{[2-(dimetylamtao Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7 ved anvendelse av (3-amino-4-nitorfenyl)[2-(mmetylamino)etyl]metylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rf 1,17 minutter.
3-(5-{[2-(dimetylairnno)etyl]metylainmo}benziirudazol-2-yl)-4 hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-(5-{ [2-(dimetylamino)etyl]metylamino}benzimidazol-2-yl)acetat. Produktet ble oppnådd som et matt, gult faststoff. LC/MS m/z 468,4 (MH+), Rf
2,26 minutter.
3- (5-{[2-(dimetylammo)etyl]metylammo}beira kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av 3-(5-{ [2-(dimetylamino)etyl]metylamino}benzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-l-benzylhydrokinolin-2-on. Det urene materialet ble renset med omvendtfase-HPLC som ga produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rf
1,99 minutter.
Eksempel 19
Fremgangsmåte D
4- klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on En løsning av 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on (1,0 ekvivalenter) og POCI3 i en tørr rundkolbe ble varmet til 80 °C i 2 timer. Overskudd POCI3 ble fjernet i vakuum og det urene materialet ble stoppet med vann. Det urene produktet ble samlet opp ved filtrering og renset med silikagelkromatografi (1:9 MeOH:CH2Cl2). 4-klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-kinolin-2-on ble isolert som et rødt faststoff. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rf 2,35 minutter.
4-[(2-meotksyetyl)ainmo]-3-(5-morfolin^ kinolin-2-on
En løsning av 4-klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on (1,0 ekvivalenter) og EtOH ble behandlet med 2-metoksyetylamin (10 ekvivalenter) ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 16 timer og løse-midlet ble fjernet i vakuum. Det urene faststoffet ble lydbehandlet i vann, filtrert og lydbehandlet i heksaner og filtrert igjen. Det urene produktet ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rf 2,20 minutter.
4-[(2-metoksyetyl)animo]-3-(5-morfoUn-4-ylbenzmiid 4-[(2-metoksyetyl)anMno]-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzylhyd^okinolin-2-on ble debenzylert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 som ga tittelforbindelsen. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rf 1,57 minutter. 4-[(2-hydroksyetyl)-aniino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)hydrokinolin-2-on ble fremstilt som et biprodukt (se nedenfor).
4-[(2-hydorksyetyl)arm^o]-3-(5-morfolin-4-ylbeiizirmdazol-2-yl)hydrokinolm Tittelforbindelsen ble oppnådd som et biprodukt av debenzyleringen av 4-[(2-metoksy-, etyl)amino] -3-(5 -morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 og ble isolert ved omvendtfase-HPLC som et gult faststoff. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rf 1,39 minutter.
Eksempel 20
4-(metoksyairino)-3-(5-morfolm-4-ylbenzim^ Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av O-metylhyciroksylarnin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-(metoksyainmo)0-(5-moifolin-4-ylbenziimdazol-2-yl)hydrokinoiin-2-on Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-(metoksy-amino)-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 21
tet-butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydrokmol<y>l]arnino}piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminopiperidin. Produktet ble anvendt uten rensing.
3-(5-morfoun-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-pipeirdylaim^o)hydrokinoun-2-on Produktet ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av tert-butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydrokinolyl]amino} piperidin-karboksylat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. t-butoksykarbonylgruppen ble fjernet under reaksjonsbetingelsene. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rf 1,73 minutter.
Eksempel 22
tert-butyl-3-({[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydro-kinolyl]amino}metyl)piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminometylpiperidin. Produktet ble anvendt uten rensing.
3- (5-morfolin4-ylbenzunidazol-2-yl)-4-[(3-pipe on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av tert-butyl-3-({[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydroldnolyl]arnino} - metyl)piperidinkarboksylat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rf 1,71 minutter.
Eksempel 23
4- {[2-(dimetylammo)etyl]ainmo}0-^ hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 1,1-dimetyletylendiamin. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
4-{[2-(dimetylairino)etyl]airi^ kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-{ [2-(di-metylamino)etyl]amino} -3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2- on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rf 1,55 minutter.
Eksempel 24
3- (5-morfolin-4-ylbenzirm'd^zol-2-yl)-4-[(oksolan-2-ylmetyl)arm^o]-l-benzylhydro-kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 2-aminometyltetrahydrofuran. Produktet ble anvendt uten rensing.
3<5-moifolm-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oksolan-2-ylmetyl)arnmo]hyd on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 3-(5-morfolin-4-ylbenziniidazol-2-yl)-4-[(oksolan-2-ylmetyl)amino]-l-benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rf 2,19 minutter.
Eksempel 25
4- {[2-(metylannno)etyl]amino}-3-(5-moifolin-4-ylbenzinudazol-2-yl)-l-benzyN hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletylendiamin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-(5-mofrolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrold^ 2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-{ [2-(metyl-amino)etyl] amino} -3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. t-butoksykarbonylgruppen ble fjernet under reaksjonsbetingelsene. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rf 1,50 minutter.
Eksempel 26
tert-butyl-3-{[3-(5-morfoUn-4-ylbenzirm^azol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydro-kinolyl]amino}pyrrolidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminopyrrolidin. Produktet ble anvendt uten rensing.
3- (5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylarm^o)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av tert-butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydrokinolyl] amino} - pyrrolidinkarboksylat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rf 1,50 minutter.
Eksempel 27
4- [((2S)-2-ammo-4-metylpentyl)ain™^ benzylhydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av (2S)-2-tert-butoksykarbonylarnino-4-metylpentylamin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-[((2S)-2-armno-4-metylpentyl)amino]-3-(5-moifoUn-4-ylbenziinidazol-2-yl)-hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-[((2S)-2-amino-4-metylpentyl)ammo]-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzylhydro-kinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rf 1,78 minutter.
Eksempel 28
t-butoksykarbonylbeskyttet4-[((2S)-2-ainino-3-metylbutyl)aiiiino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av (2S)-2-tert-butoksykarbonylarnino-3-metylbutylamin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-[((2S)-2-aiirno-3-metylbu^^ kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-[((2S)-2-aimno-3-metylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-kinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. t-butoksykarbonylgruppen ble fjernet under reaksjonsbetingelser. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rf 2,96 minutter.
Eksempel 29
4-amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av ammoniakk i et forseglet glassrør. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-arruno-3-(5-moifolin-4-ylbenzimid^ol-2-yl)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult faststoff etter debenzylering av 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 og rensing med omvendtfase-HPLC. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rf 1,61 minutter.
Eksempel 30
3-benzimidazol-2-yl-4-hydroksy-l-benzylhydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff og anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rf 2,99 minutter.
3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 3-benzimidazol-2-yl-4-hydroksy-l-benzylhydrokinolin-2-on. Det urene produktet ble anvendt uten rensing.
Eksempel 31
3-benziinidazol*2-yl-4-(metylainmo)hydorkinoliii-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av metylamin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzyl-hydrokmolin-2-on. Produktet ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rf 1,64 minutter.
Eksempel 32
3-benzirmdazol-2-yl-4-(etylarmno)hydorkinolin-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av etylamin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzyl-hydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rf 2,01 minutter.
Eksempel 33
3-benziimdazol-2-yl-4-[(oksolan-2-ylmetyl)amino]hydrokmolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 2-aminometyltetTahydrofuran og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rf 1,74 minutter.
Eksempel 34
3-benziimdazol-2-yl4-[(4-piperidylmetyl)aniino]hydrokinolm-2-oii Den beskyttede tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-4-aminometylpiperidin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter avbeskyttelse og debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rf 1,29 minutter.
Eksempel 35
3-benzimidazol-2-yl-4-[(4-fluoifenyl)ainmo]hydrokinolin-2-oii Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 4-fluoranilin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-1 - benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et
gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rf 1,92 minutter.
Eksempel 36
3-benziinidazol-2-yl-4-(metoksyainino)hydrokinolin-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av O-metylhydroksylamin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rf 1,77 minutter.
Eksempel 37
3-benzmiidazol-2-yl-4-(benzmiidazol-6-ylainmo)hydrokinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 5-aminobenzimidazol og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rf 1,41 minutter.
Eksempel 38
3-benziimdazol-2-yl-4-(fenylamino)hydrokinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av anilin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydro-kinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rf 2,38 minutter.
Eksempel 39
3-benzirmdazol-2-yl-4-(kinukUdin-3-ylainino)hydn)kinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 3-aminokinuklidin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et
gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 40
3- benziniidazol-2-yl-4-[(iimd^zol-5-ylmetyl)amino]hydrokinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 4-aminometyl-lH-imidazol og 3-(benzimidazol-2-yl)-4- klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rf 1,34 minutter.
Eksempel 41
3-benziinidazol-2-yl-4-(moifolin-4-ylainino)hydrokmolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 4-aminomorfolin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rf 1,42 minutter.
Eksempel 42
3-benzirnidazol-2-yl-4-hydrazinohydrokinolin-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av hydrazin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzyl-hydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rf 1,19 minutter.
Eksempel 43
3-benziiiiidazol-2-yI-2-oksohydrokmolin-4-karbomtril
3-benzimidazol-2-yl-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on (1 ekvivalent) ble løst i DMA, og CuCN (10 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble rørt til 90 °C over natten. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og det orange presipitatet ble fjernet ved filtrering. Det faste stoffet ble behandlet
med en løsning av hydratisert FeCl3 ved 70 °C i 1 time. Suspensjonen ble sentrifugert og løsningen fjernet. Det gjenværende, faste stoffet ble vasket med 6 N HC1 (2 ganger), mettet Na2C03 (2 ganger), vann (2 ganger) og lyofilisert. Det resulterende pulveret ble løst i 1 ml "triflic"-syre og varmet til 60 °C over natten. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0 °C og vann ble tilsatt sakte. Mettet LiOH ble dråpevis tilsatt til suspensjonen til en pH på 8, deretter ble det faste stoffet filtrert og vasket med vann (3 ganger). Rensing med omvendtfase-HPLC ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Eksempel 44
Etyl-2-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 4,5-di-metylbenzen-l,2-diamin. Den urene gule oljen ble renset først med silikagelkromatografi (96,5:3,0:0,5, CH2Cl2:MeOH:Et3N) og deretter med rekrystallisasjon fra toluen som ga tittelforbindelsen som et matt, gult faststoff. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rf 1,73 minutter.
3-(5,6-dimetylbenziinidazol-2-yl)-4-hydroksy-l-benzymydrokinoliii-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)acetat. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (98,5:1,5, CH2Cl2:MeOH) som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rf 3,60 minutter.
3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzymydrokmolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-1 -benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et orangegult faststoff. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rf 2,47 minutter.
tert-butyl-3-{[3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydrokinolyl]-amino}piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminopiperidin. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (99:1 CH2Cl2:MeOH) som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rf 3,05 minutter.
3- (5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylaiiuno)hydrokm Tert-butyl-3-{[3-(5,6-m^etylbenzirnidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydrokinolyl]-amino}piperidinkarboksylat ble debenzylert som beskrevet i eksempel 16. Det urene materialet ble renset med omvendtfase-HPLC som ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 388,4 (MH+), Rf 1,61 minutter.
Eksempel 45
3H-imidazo[4^-b]pyirdin-2-ylacetonitril
Etylcyanoacetat (1,5 ekvivalenter) og 2,3-diaminopyridin (1 ekvivalent) ble varmet til 185 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det svarte faste stoffet ble triturert med eter. Det ønskede produktet ble således oppnådd som et mørkebrunt pulver. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rf 0,44 minutter.
Etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
3H-imidazo[4,5-b]pyirdin-2-ylacetonitril ble suspendert i EtOH, og gassformig HC1 ble boblet gjennom løsningen i 3 timer. Suspensjonen synes først å løse seg opp, men et presipitat ble dannet svært raskt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og kald, mettet NaHC03-løsning ble forsiktig tilsatt. Fast NaHC03 ble også tilsatt for å bringe pH til 7,6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc, og de organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04). Etter fordamping av løsemidlet under redusert trykk ble residuet renset med kromatografi på silikagel (10 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet som et lysebrunt faststoff. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rf 0,97 minutter.
4- amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 3 timer og deretter refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med mettet, vandig NHjCl-løsning. Et presipitat ble dannet som ble filtrert fra og vasket gjentagende med eter for å gi den ønskede forbindelsen som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 46
6-morfolm-4-yl-3-nitropyridin-2-amin
Morfolin (4 ekvivalenter) ble tilsatt til en suspensjon av 6-klor-3-nitropyridin-2-arnin (1 ekvivalent) i CH3CN og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet triturert med eter som ga den ønskede forbindelsen som et lysegult pulver. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minutter.
Etyl-(5-moifolm-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)acetat
Til en løsning av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1,0 ekvivalent) i EtOH ble det tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble gjentagende overstrømmet med hydrogen og deretter rørt under hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Etyl-3-etoksy-3-imino-propanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Etter fordamping av løse-midlet under redusert trykk ble residuet renset med silikagelkromatografi (5 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rf 1,71 minutter.
4-aimno-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridm-2-yl)kinolin-2(lH)-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 45, fremgangsmåte E, ved anvendelse av etyl-2-(5-morfolin-4-yUrnidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetat og 2-aminobenzenkarbonitril med en modifisert opparbeidingsprosedyre. Etter stopping av reaksjonen med en mettet, vandig natriurnkloridløsning ble de to fasene separert og den vandige fasen ekstrahert med EtOAc. Etter henstand ble et faststoff dannet og presi-piterte ut av de organiske ekstraktene. Presipitatet, et mørkebrunt faststoff, ble filtrert fra og tørket. Rensing med omvendtfasekromatografi ga det ønskede produktet som et rødt faststoff. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rf 2,20 minutter.
Eksempel 47
4-airwno-5-[(2R,6S)-2,6-ojmetyl^^ kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]benzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 2 timer og deretter varmet til 60 °C over
natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig NH4Cl-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger) og de organiske ekstraktene ble samlet opp, tørket (NaiSCU) og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rf 2,35 minutter.
Eksempel 48
Etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyiTolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat 6-Mor-3-mtro-2-aminopyridin (1,0 ekvivalent) og 3-(dimetylamino)pyrrolidin (1,1 ekvivalenter) ble oppløst i CH3CN og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70 °C over natten. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble triturert med eter og vann og tørket under vakuum (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rf 1,09 minutter). Det isolerte produktet (1,0 ekvivalent) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og etterfølgende fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære over natten. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks over natten. Løsningen ble deretter filtrert gjennom celitt og fordampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i CH2CI2 og konsentrert NH4OH ble tilsatt til pH 11 ble oppnådd. NH4CI således dannet, ble filtrert fra. De to fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04). Fordamping av løsemidlet og triturering av residuet med eter ga et lysegrønt pulver. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rf 1,11 minutter.
4-aimnoO-{5-[3-(dimetylaimno)py]Totidm kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat (1,0 ekvivalent) i THF ved -40 °C. Etter 10 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1 time og deretter varmet til 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med NH4CI (aq, mettet). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger). Produktet falt ut av den organiske løsningen i løpet av ekstraksjonene. Fordamping av løsemidlet under redusert trykk ga et brunt faststoff som ble triturert gjentagende med MeOH og aceton som ga et gulgrønt pulver. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,48 minutter.
Eksempel 49
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril
2,6-dinitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) og etylpiperazin (3,6 ekvivalenter) ble løst i DMF. Den resulterende løsningen ble varmet til 90 °C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i H2O. Det dannede presipitatet ble filtrert som ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rf 1,69 minutter.
6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarboriitril (1,0 ekvivalent) ble løst i EtOH og EtOAc. Kolben ble overstrømmet med N2 og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rf 1,42 minutter.
4-amino-3-(lH-benziinidazol-2-yl)-5-(4-etylpiperazin-l-yl)kinoliii-2(lH)-on t-BuLi (3,1 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,0 ekvivalent) og 6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) i THF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (aq, mettet) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble triturert med CH2C12 og MeOH gir et gyldenbrunt faststoff. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rf 1,80 minutter.
Eksempler 50-154
2-aminobenzonitrilene eller isatosyreanhydridutgangsmaterialene anvendt for å syntetisere eksemplene 50-154, kan lett oppnås av fagmannen. De er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved å følge eksemplene vist ovenfor (for eksempel eksemplene 1,2 og 49). Anhydridet 6-klor-l-(fenylmetyl)-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1 H)-dion ble syntetisert ved å følge den generelle isatosyreanhydridsyntesefrem-gangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem., 1975,12(3), 565.
Benzimidazolacetatene ble dannet ved å reagere aryldiaminer med etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid som vist i eksempel 1. De ønskede diaminene som ble anvendt i syntesene, er også lett tilgjengelige for fagmannen og kan syntetiseres ved å følge fremgangsmåte 1-9. Isatosyreanhydridene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåtene C og D. 2-aminobenzonitrilene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåte B, koblingsfremgangsmåten i eksempel 49 eller den generelle fremgangsmåten fremsatt nedenfor.
Fremgangsmåte E
LiHMDS (3-4 ekvivalenter) ble tilsatt til benzimidazolacetatet (1,0 ekvivalent) i THF (ved en konstant temperatur varierende fra -78 °C til 0 °C). Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF deretter tilsatt. Det resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1-3 timer og ble deretter varmet til ca. 40 °C-65 °C (1 time til 12 timer). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med NH4CI (mettet, vandig). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 eller EtOAc, og de organiske ekstraktene ble samlet opp, tørket (Na2S04) og filtrert. Fordamping av løse-midlet under redusert trykk og rensing av residuet med silikagelkromatografi eller HPLC, ga 4-aminokinolinonprodukter.
Eksempel 155-270
Eksempel 155 til 270 vist i den følgende tabell, ble syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor slik som fremgangsmåten 1-15 og de som er fremsatt i skjemaene og andre eksempler eller modifisert som vil være klart for fagmannen ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige materialer.
UNDERSØKELSESFREMGANGSMÅTER
In vftrø-kinaseundersøkelser for reseptoityorsinkinaser
Kinaseaktiviteten til forskjellige proteintyrosinkinaser kan måles ved å tilveiebringe ATP og et egnet peptid eller proteintyrosininneholdende substrat og å undersøke over-føringen av fosfatdelen til tyrosinresiduet. Rekombinante proteiner som korresponderer til cytoplasmiske domener i flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) og bFGF-reseptorer, ble uttrykt i Sf9-insektsceller ved anvendelse av et Baculovirus ekspresjonssystem (In Vitrogen) og renset via Glu-antistoffinteraksjon (for Glu-epitopmerkede konstruksjoner) eller med metallionekromatografi (for His6-merkede konstruksjoner). For hver under-søkelse ble testforbindelsene seriefortynnet i DMSO og deretter blandet med passende kinasereaksjonsbuffer pluss ATP. Kinaseprotein og et passende biotinylert peptid-substrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 100 ul, reaksjonene ble inkubert i 1-2 timer ved romtemperatur og stoppet ved tilsetning av 50 ul 45 mM EDTA, 50 mM Hepes, pH 7,5. Stoppet reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidinbelagt mikro-titerplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med DELFIA-tidoppløst fluorescenssystem (Wallac) ved anvendelse av et Eu-merket antifosfotyrosinantistoff PT66 med modifikasjonen at DELFIA-undersøkelses-bufferen ble supplementert med 1 mM MgCl2 i antistoffortynningen. Tidsoppløst fluor-escens ble avlest på et Wallac 1232 DELFIA fluorometer. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50 % inhibering (IC50) ble beregnet ved ikke-lineær regresjon ved anvendelse av XL Fit dataanalysesoftware.
Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble undersøkt i 50 mM Hepes pH 7,0,2 mM MgCl2,
10 mM MnCl2,1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 uM ATP og 0,42 uM biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2, Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble tilsatt ved 0,1 ug/ml, 0,05 ug/ml eller 0,1 ug/ml respektivt.
Hver av følgende forbindelser ble syntetisert og undersøkt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor: 3-{5-[2-(etylamlino)etoksy]-lH-rjenzinudazol-2-yl}-4-hyd^roksy-2(lH)-kinolinon;
3-[5-(4-aminofenoksy)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroksy-2(lH)-kinolinon;
3- {6-[[2-(mmetylamino)etyl](metyl)arnino]- lH-benzimidazol-2-yl }-4-hydroksy-2( 1H)-kinolinon;
4-hydroksy-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzinti^
3-[5-(3-armno-l-pyrrolidinyl)-lH-benzim^
N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-m^ydro-3-kin^
3- {5-[2-(4-morfolinyl)etoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)kinolinon;
3- {5-[3-(dimetylamino)- 1-pyrrolidinyl]- lH-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)kinolinon;
3- ( lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-1,2-dihydro-4-kinolinkarbonitril;
4- amino-3- {5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]- lH-benzimidazol-2-yl} -2( lH)-kinolinon;
4-arm^o-3-[6-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3-[6-(3-amino-1 -pyrrolidinyl)-1 H-benzirnidazol-2-yl] -2( 1 H)-kinolinon;
2-(4-armno-2-okso-l,2-dihydro-3-kinoUnyl)-lH-benzirmdazol-5-karbonitril;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-kinolinyl)-N,N-dimetyl-1 H-benzimidazol-5 - karboksamid;
4-armno-3-{5-[3-(dlmetylarmno)-l-pyrroM kinolinon;
2-(4-amino-2-okso-l,2-dihy(ko-3-kinolinyl)-lH-benzimidazol-6-karboksirmdarm 4-amino-3-[5-(4-morfolinylkarbonyl)-lH-benziniidazol-2-yl]-2(lH)-ldnolm^
4-amino-3-[5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-2( lH)-kinolinon;
4-amino-3-[5-(dimetylarmno)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3- [5-( 1 -piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( lH)-kinolinon;
4-ammo-3-[5-(2-tienyl)-lH-te^
4-amino-3-{5-[3-(l-pyrroli(ttnyl)propoksyH
4-amino-3- {5- [3-(4-morfolinyl)propoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)-kinolinon;
4-amino-3-[5-(3,5-bUmetyl-l-piperazinyl)-lH^^
4-amino-3-[5-(2,6-dimetyl-4-morfoH^^
4-armno-3-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-benzirmdazol-2-yl]-2(lH)-ld 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6- [hydroksy(oksido)amino]-2( 1 H)-kinolinon;
4-armno-3-(lH-benzirm\Iazo 4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-(4-metyl-l-piperazinyl)-2(lH)-kinoH^
4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-5-[(l-metyl-3-piperidinyl)oksy]-2(lH)-kinoH
4-armno-6-klor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benziimdazol-2-yl]-2(lH^
4-armno-6-klor-3-{5-[3-(dmie1ylarmno)-l-pyrrolidinyl]-lH-b^ kinolinon;
4-armno-6-[hydroksy(oksido)armno]-3-{5-[2-(4-morfoUnyl)^^ 2-yl}-2(lH)-kinolinon;
4-arnino-5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-ben^ yl}-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridinylmetoksy)-2( 1 H)-kinolinon;
4-armno-6-fluor-3-[5-(4-morfolm^
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)-1 -pyrrolidinyl]- lH-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-2( 1H)
kinolinon;
3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(ettrahyd^^
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(metylarmno)-2(lH)-kinolinon;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(etylarmno)-2(lH)-kinolinon;
3-( lH-benzimidazol-2-yl)-4- {[2-( l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]arnino} -2( lH)-kinolinon;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-[(4-piperi<H^^
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(4-fluoranUino)-2(lH)-kmolinon
4- (l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno)-3-(lH-benzm^^
3- (lH-benziim(iazol-2-yl)-4-(lH-benzirmdazol-6-ylammo)
4- anilino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2( 1 H)-kinolinon;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(metoksyarnino)-2(lH)-kinolinon;
3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(lH-imidazol^^
3-( lH-benziimdazol-2-yl)-4-(4-morfolinylarnino)-2( lH)-kinolinon;
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydrazino-2(lH)-kinolinon;
4- ( 1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-2( lH)-kinolinon;
4-( 1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-2( lH)-kinolinon;
4-[(2-metoksyetyl)armno]-3-[6-(4-
4-[(2-hydroksyetyl)armno]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzim^ kinolinon;
4-(metoksyarmno)-3-[5-(4-mo 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazo
3- [5-(4-morfoUnyl)-lH-benzirm^azol-2-yl]-4-[(3-piperimnylm^ kinolinon;
4- {[2-(dimetylamino)etyl]amino }-3-[5-(4-morfolinyl)- lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
3- [5-(4-morfoUnyl)-lH-benzimid^ol-2-yl]-4-[(tetrahydro-2-ru^ 2(lH)-kinolinon;
4- {[2-(metylamino)etyl]armno}-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzirm kinolinon;
3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzirmdazol-2-yl]-4-(3-pyrroUdlnylarmno)-2(
4- [(2-amino-4-metylpentyl)amino]-3- [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2( 1H)-kinolinon;
4-[(2-ammo-3-metylbutyl)amino]-3-[5-(4-morfoUnyl)-lH-benzir^ kinolinon;
3- (5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(3-pipeirdinylamino)-2( 1 H)-kinolinon;
4- [(2-armnosykloheksyl)aminoi-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzirmdazol-2-yl^ kinolinon;
4- [(2-aminosykloheksyl) amino]-3- [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2( 1H)-kinolinon;
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-4-hydroksybenzo[g]kinolin-2(lH)-on;
4- amino-3-(3H-irmdazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-ardno-3-(5-morfolin-4-yl-3H-irmdazo[4,5-b]pyri
4-aimno-5-[(2R,6S)-2,6-mmetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-iim^ kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {5-[3-(mmetylarmno)pyrrolidin-1 -yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-{5-[(3S)-3-(dimetylarmno^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(^^ 2(lH)-on;
3-( lH-benziimdazol-2-yl)-4-[(3R)-3-(dimetylarmno)pyrrolidin-1 -yl]kinolin-2( lH)-on;
3- (lH-benziim^azol-2-yl)-6-kloM-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]kin^ 2(lH)-on;
4- armno-3-[5-(4-etylpiperazin-l-yl)-lH-benzirmdazol-2-yl]-l-metylkin^
4-amino-3-(6-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-armno-3-[6-(pyri(tin-4-ylmetylH
4-armno-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylpiper^ 2(lH)-on;
4-armno-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzirmdazol-2-yl]kinoUn-2(l^
4-armno-3-(6-metyl-5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)kin 4-amino-3- {5-[( l-metylpiperidin-3-yl)oksy]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5-[(2R,6S)-2,6-mmetylmorfolin-4-yl] -6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-arm^o-3-{5-[(l-metylpyrrolid^n-3-yl)oksy]-lH-benzirm 4-amino-3- [5-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)-1 H-benzirnidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5-[(3R)-3-(dlmetylarruno)pyrrolidin-1 -yl]- lH-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
4-arm^o-6-klor-3-{5-[(3R)-3-(dimetylaim^ kinolin-2(lH)-on;
etyl-{4-[2-(4-armno-2-okso-l,2-<h^ydrokm^ 1- yl} acetat;
4-amino-3- {6-[metyl( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2(lH)-on;
3- [6-(4-acetylpiperazin-1 -yl)- lH-benziimdazol-2-yl]-4-aminokinolin-2( lH)-on;
4- arm^o-3-[6-(l,4'-bipiperidin-r-yl)-lH-benzirmdazol-2-yi]kinolin-2(lH)-on 2- (4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-karboksylsyre;
4-amino-5-(met<y>loks<y>)-3-[6-(4-met<y>l<p>i<p>erazin-1 -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {6-[4-( 1 -metyletyl)piperazin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
{4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]piperazin-1 - yl}eddiksyre;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirm^azol-2-yl)kinoUn-2
4-[(3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-etylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
4-amino-3-(5- {(2S ,5S)-2-[(dimetylarmno)metyl] -5-metylmorfolin-4-yl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazm^
4-amino-6-klor-3- {5-[(3S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]- lH-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3-{5-[(3S)-3-(dimetyl^ yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3- [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1H)-on;
4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-[(pyridin-2-ylmetyl)oksy]ldnolin-
4-armno-3-(lH-benziimdazol-2-yl)-6^^ on;
4-amino-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-morfolin-4-ylkinolin-2(lH)-on;
4-arnino-3-(lH-benzirm^azol-2-yl)-5-[(l-metylpiperidin-3-yl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-5-[(pyridln-2-ylmetyl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-5-[(pyridin-4-ylmetyl)ok^ 2(lH)-on;
4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2( 1 H)-on;
4-armno-3-(5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]- lH-benzimidazol-2-yl} -5-(metyl-oksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morM^
4-arnmo-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2^ on;
4-amino-3-( 1 H-benzirnidazol-2-yl)-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-armno-5,6-mklor-3-(5-morfolin-4-yM
3- {5-[(2-morfolin-4-yletyl)oksy]-lH-benzirnidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4- arnino-3-{5-[(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)oksy]-lH-benzirmdazol-2-yl}kino 4-amino-3- {5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)oksy]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-fluor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5- [3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-kinolin-2(lH)-on;
4-arm^o-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluorkinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)ldnolin-2
4-amino-3-{5-[(tetrahydromran-2-yl^ on;
4-amino-6-fluor-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)ldnolm 4-armno-3-[6-fluor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {[2-(metyloksy)etyl]oksy} - lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( lH)-on;
4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzirmdazol-2-yl]kinolin-2(l^ on;
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]- lH-benzimidazol-2-yl} -5-fluor-
kinolin-2(lH)-on;
4-arnino-5-fluor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-aimno-5-klor-3-[5-(4-metylpiperazm-l-yl)-lH-benzirmdazol-
4-amino-3- {5-[3-(dlmetylarnino)pyrrolidin-1 -yl]-6-fluor- lH-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-klor-3-{ 5-[3-(dimetylarnino)pyrrolidin- 1-yl]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]-6-fluor- lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-armno-5-[(2R,6S)-2,6-(Umetylmorfolm-4-yl]-3-(3H-im^ kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(6-tiomorfblin-4-yl-1 H-benzirmdazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -[5-(4-sykloheksylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {6- [3 -(dietylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1H)-on;
4-armno-3-[6-(4-pyridin-2-ylpipe^
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3H-irmdazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-metyl-N-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1H-benzirmdazol-5-karboksamid;
4-amino-3-(5- {[4-( 1 -metyletyl)piperazin-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzirnidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl] -6-nitrokinolin-2( lH)-on;
4-amino-3- [5-( 1,4'-bipiperidin-1 '-ylkarbonyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5-[(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2( 1H)-on;
4-armno-3-[5-(l-oksidotiomorfolin^
3- {5-[(4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl} -4-aminokinolin-2( 1H)-on;
4- armno-3-(5-{[(3R)-3-(dimetylarm^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {[(3S)-3-(dimetylarnino)pyrrolidin-1 -yl]karbonyl}- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {[4-(dimetylamino)piperidin-1 -yl]karbonyl} - lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
metyl-2-(4-amino-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)- lH-benzimidazol-6-karboksylat;
4-amino-3- [5-( 1,3 '-bipyrrolidin-1 -yl)-1 H-benzirnidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-aimno-3-[5-(pyircUn-3-yloksy)-lH^
4-arnino-5,6-bis(metyloksy)-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-kinolin-2(lH)-on;
2-(4-armno-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-[2-(dimetylarmno)etyn benzimidazol-S-karboksamid;
2-(4-armno-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metylpyrrolidin benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3- {5-[(5-rrietyl-2,5-diazabisyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)karbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-{5-[(4-sykloheksylpiperazin-l-yl)^ 2(lH)-on;
4-amino-3- {5-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino]- lH-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( lH)-on;
etyl-4- {[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-5-yl] amino} - piperidin-1 -karboksylat;
4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metyloksy)metyy^ yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5 - [(pyridin-2-ylmetyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-[5-(pipeirdin-3-ylamino)-lH-benzirnidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-lfuor-3-{5-[(pyridm-2-ylmetyty 2(lH)-on;
etyl-4-{[2-(4-armno-5-fluor-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzirmdazol-5-yl]-amino}piperidin-l-karboksylat;
4-arm^o-5-fluor-3-[5-(piperidin-3-ylarmno)-lH-benzimidazol-2-yl]kinoUn-2(lH)-on 4-armno-3-(lH-benzirrudazol-2-yl)-6-brornkinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-bromkinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(5-brom-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-dmydrokinolin-3-yl)-lH-benzirm^azol-5-karboksamid;
4-armno-3-(5-tien-2-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-l,2-mhydrokinoH^^ amid;
4-arm^o-6-jod-3-[5-(4-metylpiperazin^
4-amino-3-(5- {2- [(mmetylamino)metyl]morfblin-4-yl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-be^^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-metylkinolm^ 2(lH)-on;
4-[(3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaimno]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klorkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaimno]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-karbomtril;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-lfuorMnoUn^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-bis(metyl-oksy)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylanuno]-3-(l^^ 2(lH)-on;
1 -[4-[(3S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-okso-l,2-mhydrokinolin-7-yl]piperimn-4-karboksamid; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-^^ hydroksypropyl)amino]kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]0^ amino)-6-fluorkinolin-2( lH)-on; 4-[(3R)-1-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarn^ 2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno^ kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarruno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl) amino)etyl]amino} -6-fluorkinolin-2( lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzinlidazol-2-yl)-6-fluor-7-(lH-imidazol-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-[4-(m^ fenyl]kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno](lH-benzirmdazol-2-yl)-6-fluor-7-m 4-ylkinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-^^ yl)kinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-(3-m^ kinolin-2(lH)-on; l-[4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno^ l,2-(UhydrokinoUn-7-yl]piperidin-3-karboksamid;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzirnidazol-2-yl)-5-m 2(lH)-on;
6- (3-acetylfenyl)-4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]o^^ pyridin-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-6-fl^^ 7- morfolin-4-ylkinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-7-(sykl^ lamino)-6-fluorkinolin-2( lH)-on;
N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylarm^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
4^(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-flu metylpiperazin-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]^ irnidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyUo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-fl^ pyridin-2-yletyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyMo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH^^ piperidin-1 -ylkinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-(3H-irnidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
etyl-1 -[4-[(3S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-4-karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH-benzirnidazol-2-yl)-6-(l-benzotien-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-1-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylar^ pyrrolidin- l-ylkinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylarmno]^^
(trifluormetyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]olct-3-ylarmno]-3-^^
(metyloksy)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
etyl-1 -[4-[(3S)- l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-3-karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]^^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2-metylpropyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylaimno^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaimnoH pyridin-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylaimno]-3-^^ metyl)fenyl]kinolin-2( lH)-on;
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(dimetylarmno)kinolin-2(lH)-on;
4- hydroksy-3-(lH-irm^azo[4,5-f]kinolin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-hydroksy-3-(lH-irmdazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[4-[(3R)-1-azabisyklo[2.2.2]oktO^ okso-1,2-m^ydrokinolin-6-yl]benzamid;
N- {3-[4-[(3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
3- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yla^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]0^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klor-6-(2-metylfenyl)kinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-berizimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-di-hydrokinolin-7-karbomtril;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloksy)-kinolin-2(lH)-on;
4-[4-[(3R)- l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]benzamid;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-beazimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(metyl-oksy)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-7-(di-metylamino)kinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimetyl-amino)-6-j odkinolin-2( 1 H)-on;
3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(lH-
imidazol-1 -yl)-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-yla piperidin-1 -yl-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[(3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloksy)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]kinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on;
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-6-metyl-4-(piperidin-3-ylarrnno)kinolin-2(lH)-on;
4- [(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno^ fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-[3-(metyloksy)-féhyl]kinolin-2(lH)-on;
3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6 J-difluor-4-(piperidin-4-ylarnino)kinolin-2( 1 H)-on;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6J-difluor^
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-4-[(3-morfolin-4-ylpropyl)armno]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzi^ 2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-2-ylmetyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
4- [(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-klor-3-(5-morfoUn-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(piperim"n^ 2(lH)-on;
6-klor-4- {[2-(m^etylamino)etyl]amino} -3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-klor-3-^ 2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazo^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfoUn-4-yl-lH-benzin3idazol-2^ kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R,2R)-2-aminosykloheksyl]amino} -6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(4-arm^osykloheksyl)arm^o]-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzim kinolin-2(lH)-on;
4-{[(2S)-2-armno-3-metylbutyl]armno}-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfoUn-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-4-[(pyrrolidin-2^ kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R)-1 -(aminometyl)propyl] amino} -6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 S)-2-amino- l-(fenylmetyl)etyl]amino} -6-klor-3-(5-mofrolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-4- {[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl] amino} -3r(5-morfolin-4-yl-1 H-benz-
irnidazol-2-yl)kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- {[ 1 -(fenylmetyl)pipeirdin-4-yl]-amino}kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfoUn^-yl-lH-benzimid^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfohn-4-yl-lH-benzim^ 2(lH)-on;
6-klor-4- {[3-( lH-imidazol-1 -yl)propyl]amino} -3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzinrid 2(lH)-on;
6-klor-4- {[2-(metylamino)etyl] amino} -3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4-{[(2-metyl-l-piperimn-4-yl-lH-benzimi(iazol-5-yl)metyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzi^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzinri^ 2(lH)-on;
4- {[(lR,2R)-2-aminosykloheksyl]amino} -6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(4-aminosyldoheksyl)ammo]-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
4-( {[4-(arninometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-4- {[2-(metylamino)etyl]amino} -3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4- {[3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propyl]amino}kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3- [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-I H-benzimidazol-2-yl] -4- {[ 1 -(fenylmetyl)-piperidin-4-yl]arnino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin- 1-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyirolidin-1 -yletyl)-amino]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-1^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3- [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4-(piperidin-4-ylamino)-kinolin-2(lH)-on;
6- klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benziimdazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-2-yletyl)am kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-7-to 2-yl)kinolin-2(lH)-on;
7- klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylarr^ 2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH^^ amino]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrrolidin-metyl] amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzh^ metyl] amino} kinolin-2 (1 H)-on;
6-klor-4-({[(2S)-l-etylpyiTolimn-2-yl]metyl}amino)-3-[5-(4-metylpir)erazin-l-yl)-lH benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4-( {[(2R)-1 -etylpyrrolidin-2-yl]metyl} amino)-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- 1H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(metyloksy)-fenyl]kinolin-2(lH)-on; og
6-(3-aminofenyl)^-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]olrt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on.
Hver av forbindelsene ovenfor viste IC50-verdier på mindre enn 10 uM med hensyn til VEGFR1, VEGFR2 og bFGF.
Det er å forstå at de organiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremvise tautomer-fenomen. Idet de kjemiske strukturene innenfor denne beskrivelsen bare kan represen-tere én av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form av den tegnede strukturen.
Det er å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til utførelsesformene fremsatt heri for illustrasjon, men omfatter alle slike former derav som er innenfor omfanget av vedlagte krav.

Claims (38)

1. Forbindelse, karakterisert ved strukturen I, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori Y er utvalgt fra gruppen som består av -NR<12>R<13>-grupper og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14->gruppe; R , R , R og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert Q.2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte Q-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q-2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Q_2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, arnidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydorfuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R<25>grupper; <R9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av Ci_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br, eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Q.2 alkylgruppe eller benzyl, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, piperidinyl, eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert Q-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert Q.2 alkylgruppe; R<1>5 og R1<9> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Q_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.4 alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrapper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og R<18>, R<24> og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er en -NR<12>R<13> gruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen bestående av H, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er valgt fra usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, eller usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -NO2, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<6> eller R7 er metyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<6> eller R<7> er en -OR<19> gruppe og R<19> er en usubstituert C1-2 alkylgruppe, en heterocyklyl gruppe valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, eller en usubstituert heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
7. Forbindelse, karakterisert ved at struktur I, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori, Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN, og (mrnetylamino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14> gruppe; R<1>, R2, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NRI6R1<7>grupper, usubstituerte Q.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig Q-2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R S , R f» , R 7 , og R R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R<25>grupper; R<9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, d-6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller arninometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q-2 alkylgruppe; R<1>5 og R1<9> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R 17 og R 21 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, -usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og usubstituerte dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en CM alkylgruppe; R 18 ,R OA og R OK kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en Ci-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en substituert Ci_2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og videre hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen bestående av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, og -C^OJR^grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2,-N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Y er en -NR<12>R<13> gruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen bestående av H, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15 >hvori R<15> er valgt fra usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, eller usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -NO2, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, ^C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er usubstituerte heterocyklylalkyl hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
11. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er metyl.
12. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<6 >eller R7 er en -OR<19> gruppe og R<19> er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, en heterocyklyl gruppe valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, eller en usubstituert heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er Cm og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
13. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsen er 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(lH)-on, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren.
14. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atYer NH2.
15. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<1> er F.
16. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<2> er H.
17. Forbindelse, karakterisert ved strukturen I, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori, Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN og (dimetylarnino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14> gruppe;
12 3 4 R, R", RJ, og R" kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NR<1>6R17grupper, usubstituerte C1.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en C1-2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R21 grupper, -S(=0)2R OAgrupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte Q-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er Q.4 og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R<25>grupper; R<9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Q-6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1.2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe; R15 og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig Cm; R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Q-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R 17 og R 91 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Q-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a Q.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q.4 alkylgruppe; R<18>, R<24>, og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Q.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Q.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og hvori minst en av hver R<1>, R<2>, R<3> eller R<4> er F, Cl eller en -OR<15> gruppe og R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og heterocyklyl valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<1> er F.
19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<1> er Cl.
20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R2 er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -NO2, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15> hvori R<15> er usubstituerte heterocyklylalkyl hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
21. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er a piperazinyl gruppe substituerte med en usubstituert Q.3 alkylgruppe.
22. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er en 4-metyl piperazin-l-yl gruppe.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen II, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori, Y er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, -NR12R<13>grupper, -CN, og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper; X<1> og X<4> er valgt fra gruppen bestående av C og N, hvori minst en av X<1> og X4 er N; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -OR<15>grupper, -NR16R1<7>grupper, -C(=0)R<18>grupper, -S(=0)2R<21>grupper, anridinylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, tiomorfblinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, usubstituerte C1-3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig Ci_2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q-2 alkylgruppe; R<5> er fraværende eller en H hvis X<1> er N og R<8> er fraværende eller H hvis X<4> er N; R<9>erH; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Q^ alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Q-2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q.2 alkylgruppe; R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte Q.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig usubstituerte Cm'. R<16> er valgt fra gruppen bestående av H og Q.6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R<17> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe, og usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Q_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl; R<1>8 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Q-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, usubstituerte Q.2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Q.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atYer valgt fra gruppen bestående av H, -OH, og -NR12R1<3>grupper.
25. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er metyl.
27. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er en -OR<15> gruppe og R<15> er en usubstituert Q.2 alkylgruppe, heterocyklyl gruppe valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper eller usubstituerte heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
28. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen bestående av H, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.3 alkylgrupper, usubstituerte C1.3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og OR<15>grupper hvori R<15> er valgt fra usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, eller heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkyl.
29. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -N02, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er en usubstituert heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
30. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atYer en -NR12R<13> gruppe.
31. Forbindelse ifølge krav 30, karakterisert ved at R12 og R<13> er begge H.
32. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at en av R eller R er en morfolin, tiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, pyrrol, pyrrolidin-2-on, imidazol, tiofen, tetrahydrofuran, diazepan, bipyridin, bipyrrolidin, benzotifen eller pyridingruppe som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-3 alkylgrupper, usubstituerte Ci_3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH.
33. Forbindelse ifølge krav 32, karakterisert ved at en av R<6> eller R<7> er en piperazingruppe usubstituert eller substituert med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, usubstituerte Ci_3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH.
34. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<1> er F.
35. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<2> er H.
36. Forbindelse ifølge krav 7,14,15 eller 16, karakterisert ved at minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er et heterocyklyl valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte CM alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 eller -C(0)OCH2CH3.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,7, 17 eller 23 for fremstilling av et medikament for å inhibere angiogenese.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,7, 17 eller 23 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
NO20031097A 2000-09-11 2003-03-10 Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament NO324155B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031097D0 NO20031097D0 (no) 2003-03-10
NO20031097L NO20031097L (no) 2003-03-25
NO324155B1 true NO324155B1 (no) 2007-09-03

Family

ID=22872101

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031097A NO324155B1 (no) 2000-09-11 2003-03-10 Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
NO20071888A NO328723B1 (no) 2000-09-11 2007-04-12 Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071888A NO328723B1 (no) 2000-09-11 2007-04-12 Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6605617B2 (no)
EP (3) EP1317442B1 (no)
JP (4) JP4361727B2 (no)
KR (3) KR100765841B1 (no)
CN (1) CN100351249C (no)
AP (1) AP1666A (no)
AT (2) ATE309996T1 (no)
AU (2) AU2001293275B2 (no)
BG (1) BG66087B1 (no)
BR (2) BRPI0113757B8 (no)
CA (1) CA2421120C (no)
CY (2) CY1108070T1 (no)
CZ (1) CZ304344B6 (no)
DE (2) DE60132937T2 (no)
DK (2) DK1317442T3 (no)
DZ (1) DZ3425A1 (no)
EA (1) EA006711B1 (no)
EC (1) ECSP034548A (no)
ES (2) ES2250480T3 (no)
HU (1) HU230787B1 (no)
IL (3) IL154618A0 (no)
MA (1) MA27957A1 (no)
MX (1) MXPA03002032A (no)
NO (2) NO324155B1 (no)
NZ (1) NZ524717A (no)
OA (1) OA12428A (no)
PL (1) PL211125B1 (no)
PT (1) PT1650203E (no)
SG (2) SG129306A1 (no)
SK (1) SK287181B6 (no)
UA (1) UA75086C2 (no)
WO (1) WO2002022598A1 (no)
ZA (1) ZA200301578B (no)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4341949B2 (ja) 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
BRPI0113757B8 (pt) 2000-09-11 2017-11-07 Chiron Corp derivados de quinolinona como inibidores de tirosina quinase
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
JP2004536113A (ja) * 2001-07-03 2004-12-02 カイロン コーポレイション チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003045929A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bicyclic derivative, process for producing the same, and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
WO2003106452A2 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
EP2573079A3 (en) * 2002-08-23 2015-03-11 Novartis AG Benzimidazole quinolinones and uses thereof
CN100526312C (zh) * 2002-08-23 2009-08-12 诺华疫苗和诊断公司 苯并咪唑喹啉酮及其应用
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
EP1545529A4 (en) * 2002-09-30 2010-03-03 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
SG148864A1 (en) * 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
WO2004069160A2 (en) * 2003-01-28 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2004087153A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
CA2533626A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
US7872014B2 (en) 2003-07-23 2011-01-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
CN1976706B (zh) * 2003-11-07 2012-01-18 诺华疫苗和诊断公司 抑制fgfr3及治疗多发性骨髓瘤
JP4823914B2 (ja) * 2003-11-07 2011-11-24 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｆｇｆｒ３の阻害および多発性骨髄腫の治療
WO2005048953A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
EP1718306A2 (en) * 2004-02-20 2006-11-08 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
DK1845990T3 (da) * 2005-01-27 2012-01-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Behandling af metastaserede tumorer
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
JP2008530245A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 尿路病原性菌株由来の抗原
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
AU2006247803B2 (en) * 2005-05-13 2011-12-22 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
CA2608087C (en) 2005-05-17 2013-12-10 Gabriel Calvin Methods for synthesizing heterocyclic compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
EP2270000B1 (en) 2005-05-23 2015-07-29 Novartis AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactic acid salts
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
BRPI0617252A2 (pt) * 2005-10-14 2011-07-19 Hoffmann La Roche regime de administração para benzodiazepina 5-2-clorofenil)-1,2-diidro-7-flìor-8-metóxi-3-metil-pira zolo [3,4-b] [1,4]
WO2007052055A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
ES2377884T3 (es) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
KR20080074143A (ko) 2005-11-29 2008-08-12 노파르티스 아게 퀴놀리논 제제
WO2007067968A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PL2478916T3 (pl) 2006-01-27 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
WO2007110776A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Storage of influenza vaccines without refrigeration
EP2019686B1 (en) 2006-03-31 2012-07-11 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
MX2008013430A (es) 2006-04-19 2009-01-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de indazol y metodos para la inhibición de cdc7.
DK2054431T3 (da) 2006-06-09 2012-01-02 Novartis Ag Konformere af bakterielle adhæsiner
US8080563B2 (en) 2006-07-07 2011-12-20 Kalypsys Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
NZ575271A (en) 2006-09-11 2011-09-30 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
UA101611C2 (ru) * 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
PT2185191E (pt) 2007-06-27 2012-11-27 Novartis Ag Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos
GB0713880D0 (en) * 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
JP5518041B2 (ja) 2008-03-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010100632A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP2419129A2 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Novartis AG Compositions for immunising against staphylococcus aerus
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
HRP20131122T1 (hr) 2009-05-12 2013-12-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivati 1,2,4-triazolo[4,3-a] piridina i njihova uporaba u lijeäśenju ili prevenciji neuroloških i psihijatrijskih poremeä†aja
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US10988511B2 (en) 2009-07-07 2021-04-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conserved Escherichia bacterial IG-like domain (group 1) protein (ORF405) immunogens
EP4183412B1 (en) 2009-07-15 2024-08-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Rsv f protein compositions and methods for making same
CA2768343A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
JPWO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2013-02-07 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
US8741903B2 (en) 2010-04-16 2014-06-03 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of hepatocellular cancer (HCC)
WO2011128405A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
JP6039559B2 (ja) 2010-09-02 2016-12-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピリジノン誘導体
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES3018416T3 (es) 2011-01-26 2025-05-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US20130345234A1 (en) 2011-03-17 2013-12-26 Humphrey Athelstan Roy Gardner Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
RS56748B1 (sr) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pre-fuzioni rsv f antigeni
US20150182525A1 (en) 2011-05-19 2015-07-02 Novartis Ag 4-Amino-5-Fluoro-3-[6-(4-Methylpiperazin-1-YL)-1H-Benzimidazol-2-YL]-1H-Quinolin-2-one for use in the Treatment of Adenoid Cystic Carcinoma
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
JP2014526506A (ja) 2011-09-15 2014-10-06 ノバルティス アーゲー 中等度肝障害患者の癌治療における４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オンの使用
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
SG11201401716XA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
RU2636350C2 (ru) 2011-11-07 2017-11-22 Новартис Аг МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021
MX2014009303A (es) 2012-01-31 2014-10-14 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de rtk con un anti-estrogeno y uso del mismo para el tratamiento de cancer.
CN104349779A (zh) 2012-05-16 2015-02-11 诺华股份有限公司 Pi-3激酶抑制剂的剂量方案
AU2013289175A1 (en) 2012-07-11 2015-01-22 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
MX2015004171A (es) 2012-10-02 2015-10-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugados de sacaridos no lineales.
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
CN105142666A (zh) 2012-11-30 2015-12-09 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 假单胞菌抗原和抗原组合
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014191938A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Novartis Ag Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ES2670550T3 (es) 2013-10-14 2018-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de quinolina selectivamente sustituidos
KR101823488B1 (ko) 2013-10-14 2018-01-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
DK3076969T3 (da) 2013-12-06 2021-11-22 Novartis Ag Doseringsregime for en alfa-isoform-selektiv phosphatidylinositol-3-kinase-hæmmer
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US11179394B2 (en) 2014-06-17 2021-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of Chk1 and ATR inhibitors
WO2016005752A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Tc Biopharm Ltd Gamma delta t cells and uses thereof
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
WO2016055916A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
GB201507368D0 (en) 2015-04-30 2015-06-17 Ucl Business Plc Cell
EP3333157B1 (en) 2015-08-07 2020-12-23 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Vinyl compounds as fgfr and vegfr inhibitors
AR105911A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Forma Therapeutics Inc Inhibidores de hdac8 bicíclicos fusionados [6,6]
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CN108472289A (zh) 2015-11-02 2018-08-31 诺华股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
WO2018048750A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
EP3645526B1 (en) 2017-06-27 2024-09-04 Janssen Pharmaceutica NV New quinolinone compounds
BR112020010012A2 (pt) 2017-11-24 2020-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de pirazolopiridinona
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
US11078194B2 (en) 2017-12-07 2021-08-03 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Salt form and crystal form serving as FGFR and VEGFR inhibitor compounds, and preparation method therefor
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US12398155B2 (en) 2018-12-26 2025-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Thienopyridinone compounds
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
AU2021244786A1 (en) 2020-03-25 2022-11-03 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. Stable heavy isotopes in amide functional groups and uses thereof
US20250129067A1 (en) 2021-11-08 2025-04-24 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2025085233A1 (en) * 2023-10-20 2025-04-24 Ensem Therapeutics, Inc. Novel derivatives of quinolinones, and compositions and methods thereof

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE236459C (no)
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
EP1306095A3 (en) 1992-03-05 2003-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
WO1995018801A1 (en) 1994-01-08 1995-07-13 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
IL127559A0 (en) 1996-06-20 1999-10-28 Univ Texas Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
IL133212A (en) 1997-06-02 2005-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv History of use (imidazolil-5-yl) methyl-2-quinolinone that act as culture inhibitors of smooth muscle cells
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
PL343112A1 (en) 1998-03-31 2001-07-30 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
CA2328893A1 (en) 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Vegf activity inhibitors
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
IL144977A0 (en) 1999-05-21 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
WO2001029025A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU778042B2 (en) * 1999-10-19 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001052875A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Ludwig Institute For Cancer Research Vegf-d/vegf-c/vegf peptidomimetic inhibitor
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
AU2925401A (en) 2000-01-19 2001-07-31 Parkash S Gill Methods and compositions for antisense vegf oligonucleotides
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU778417B2 (en) 2000-02-25 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2004501070A (ja) 2000-03-31 2004-01-15 イムクローン　システムズ　インコーポレイティド 血管内皮成長因子受容体アンタゴニストによる非固形哺乳類腫瘍の処理
JP4341949B2 (ja) * 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
WO2002020500A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
BRPI0113757B8 (pt) 2000-09-11 2017-11-07 Chiron Corp derivados de quinolinona como inibidores de tirosina quinase
MXPA03002601A (es) 2000-09-26 2005-02-25 Univ Arizona Foundation Compuestos y metodos de uso de los mismos en el tratamiento del cancer o de infecciones virales.
US6960590B2 (en) 2000-10-17 2005-11-01 Merck & Co. Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
JP2004536113A (ja) * 2001-07-03 2004-12-02 カイロン コーポレイション チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
EP2573079A3 (en) 2002-08-23 2015-03-11 Novartis AG Benzimidazole quinolinones and uses thereof
EP1545529A4 (en) 2002-09-30 2010-03-03 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
SG148864A1 (en) 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
AU2003263586A1 (en) 2003-01-09 2004-08-10 University Of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and its derivations
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4823914B2 (ja) * 2003-11-07 2011-11-24 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｆｇｆｒ３の阻害および多発性骨髄腫の治療
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
EP1718306A2 (en) 2004-02-20 2006-11-08 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
DK1845990T3 (da) 2005-01-27 2012-01-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Behandling af metastaserede tumorer

Also Published As

Publication number Publication date
IL200606A (en) 2010-12-30
US7335774B2 (en) 2008-02-26
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
PT1650203E (pt) 2008-05-13
ECSP034548A (es) 2003-05-26
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
AU9327501A (en) 2002-03-26
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
US20040006101A1 (en) 2004-01-08
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
NO20031097L (no) 2003-03-25
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
ZA200301578B (en) 2004-08-26
US7598268B2 (en) 2009-10-06
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
SG129306A1 (en) 2007-02-26
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
CA2421120C (en) 2008-07-15
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
US6762194B2 (en) 2004-07-13
PL361698A1 (en) 2004-10-04
IL154618A0 (en) 2003-09-17
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
CN1483028A (zh) 2004-03-17
IL154618A (en) 2010-04-29
BG107709A (bg) 2004-01-30
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
UA75086C2 (en) 2006-03-15
HK1064368A1 (zh) 2005-01-28
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
NO20071888L (no) 2003-03-25
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
US6605617B2 (en) 2003-08-12
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
AP1666A (en) 2006-09-29
US6774237B2 (en) 2004-08-10
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
CN100351249C (zh) 2007-11-28
US6800760B2 (en) 2004-10-05
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
NZ524717A (en) 2004-09-24
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
SG174632A1 (en) 2011-10-28
OA12428A (en) 2006-04-19
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
HU230787B1 (en) 2018-05-02
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
NO328723B1 (no) 2010-05-03
ATE309996T1 (de) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328723B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
JP2004507543A (ja) アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired