NO324461B1 - Blanding som omfatter et anti-tumor-legemiddel konjugert til en vannloselig polymer, anvendelse derav og en implanterbar medisinsk utstyrsenhet omfattende blandingen - Google Patents

Blanding som omfatter et anti-tumor-legemiddel konjugert til en vannloselig polymer, anvendelse derav og en implanterbar medisinsk utstyrsenhet omfattende blandingen Download PDF

Info

Publication number
NO324461B1
NO324461B1 NO19984210A NO984210A NO324461B1 NO 324461 B1 NO324461 B1 NO 324461B1 NO 19984210 A NO19984210 A NO 19984210A NO 984210 A NO984210 A NO 984210A NO 324461 B1 NO324461 B1 NO 324461B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
paclitaxel
poly
acid
water
cancer
Prior art date
Application number
NO19984210A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984210L (no
NO984210D0 (no
Inventor
Chun Li
Sidney Wallace
Dong-Fang Yu
David J Yang
Original Assignee
Pg Txl Company Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pg Txl Company Lp filed Critical Pg Txl Company Lp
Publication of NO984210D0 publication Critical patent/NO984210D0/no
Publication of NO984210L publication Critical patent/NO984210L/no
Publication of NO324461B1 publication Critical patent/NO324461B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse dreier seg om en blanding som omfatter et anti-tumor-legemiddel konjugert til en vannløselig polymer, anvendelse derav og en implanterbar medisinsk utstyrsenhet omfattende blandingen. Den foreliggende oppfinnelse dreier seg nærmere bestemt om feltet som omhandler farmasøytiske preparater av anti-kreftmidler, slik som paclitaxel (Taxol) og docetaxel (Taxotere), spesielt å gjøre paclitaxel vannløselig ved å binde medikamentet til vannløselige deler.
Paclitaxel, et anti-mikrotubul-middel ekstrahert fra nåler og bark fra stillehavs-barlindtreet, Taxus brevifolia, har vist en oppsiktsvekkende anti-neoplastisk virkning i human kreft i fase I-studier og i tidlige fase II og lll-prøver (Horwitz et al., 1993). Dette har primært blitt rapportert i langtkommen eggstokk- og brystkreft. Signifikant aktivitet har blitt dokumentert i småcelle og ikke-småcelle lungekreft, hode- og halskreft, og i føflekk-kreft med spredning. Imidlertid har en betydelig vanskelighet i utvikling av paclitaxel med henblikk på klinisk prøvebruk, vært at forbindelsen er uløselig i vann.
Docetaxel er semisyntetisk produsert fra 10-deacetyl baccatin III, en ikke-cytotoksisk forløper som er ekstrahert fra nålene til Taxus baccata og forestret med en sidekjede som er kjemisk syntetisert (Cortes and Pazdur, 1995). Ulike kreftcelle-linjer, deriblant bryst-, lunge-, eggstokk- og tykktarm- og endetarmkreft og føflekk-kreft har blitt funnet å være følsomme ovenfor docetaxel. I kliniske prøver har docetaxel blitt benyttet for å oppnå komplette eller delvise responser i bryst-, eggstokk-, hode- og nakkekreft, og i ondartet føflekk-kreft.
Paclitaxel blir vanligvis formulert som en konsentrert løsning som inneholder 6 mg paclitaxel per milliliter Cremophor EL (polyoksyetylert lakserolje) og dehydrert alkohol (50% v/v) og må bli fortynnet videre før tilførsel (Goldspiel, 1994). Mengden Cremophor EL som er nødvendig for å levere de nødvendige doser av paclitaxel er betydelig høyere enn det som tilføres med noen andre medikamenter som formuleres i Cremophor. En rekke toksiske virkninger har blitt tilskrevet Cremophor, deriblant blodåreutvidelse, tung pust og lavt blodtrykk. Dette bæremiddel har også blitt vist å fremkalle alvorlig overfølsomhet i laboratoriedyr og mennesker (Weiss et al., 1990). Faktisk er den maksimale dose paclitaxel som kan tilføres til mus ved i.v. bolusinjeksjon, bestemt av den akutte dødelige toksisitet av Cremophor bæremidlet (Eiseman et al., 1994). I tillegg er det kjent at Cremophor EL, som er et overflate-aktivt middel, fører til utlekking av ftalat bløtgjørere slik som di(2-etylheksyl)ftalat
(DEHP) fra polyvinylkloridposer og de intravenøse tilførselsslanger. DHEP vites å være levertoksisk hos dyr, og er karsinogene hos gangere. Dette preparatet av paclitaxel er også vist å danne fast materiale i løpet av en viss tid, og filtrasjon er derfor nødvendig under tilførsel (Goldspiel, 1994). Spesielle tiltak er derfor nødvendige for å preparere og tilføre paclitaxel-løsninger for at man kan sikre en sikker levering av medikamentet til pasienter, og disse tiltak fører nødvendigvis til høyere kostnader.
Tidligere forsøk på å fremskaffe vannløselig paclitaxel har bestått blant annet av preparering av paclitaxel pro-medikamenter ved å introdusere løsegjørende deler, slik som ravsyre og aminosyrer, ved 2'-hydroksylgruppen eller ved 7-hydroksyl-posisjonen (Deutsch et al., 1989; Mathew et al., 1992). Disse pro-medikamenter har imidlertid ikke vist seg å være så kjemisk stabile som nødvendig for utvikling. For eksempel rapporterer Deutsch et al. (1989) om et 2'-suksinatderivat av paclitaxel, men vannløseligheten til natriumsaltet var bare ca. 0,1% og trietanolamin og N-metylglukaminsaltene var løselige bare ved ca. 1% konsentrasjon. I tillegg ble det rapportert at aminosyreesterne var ustabile. Lignende resultater ble rapportert av Mathew et al. (1992). Greenwald et al. rapporterte syntesen av meget vannløselig 2'-og 7-polyetylenglykolestere avtaxol (Greenwald et al., 1994), men ingen data som beskrev anti-tumoraktivitet av disse forbindelser in vivo ble rapportert (Greenwald er al., 1995).
Andre forsøk på å løse disse problemer har dreiet seg om mikroenkapsulering av paclitaxel både i liposomer og i nanosfærer (Bartoni and Boitard, 1990). Det ble rapportert at liposomformuleringen var like effektiv som fri paclitaxel, men bare liposomformulering som inneholdt mindre enn 2% paclitaxel var stabile rent fysisk (Sharma and Straubinger, 1994). Dessverre viste det seg at den nanosfære formuleringen var toksisk. Det er derfor fremdeles et behov for en vannløselig paclitaxelformulering som kan levere effektive mengder av paclitaxel og docetaxel uten de ulemper som fremkalles av medikamentets uløselighet.
Et annet hinder for en utstrakt bruk av paclitaxel er de begrensede resursser som danner basis for paclitaxelproduksjon, noe som fører til at paclitaxelterapi er meget dyrt. En behandlingserie kan for eksempel koste flere tusen dollar. Videre responderer ikke alle tumorer til paclitaxelterapi, og denne ytterligere ulempe kan forårsakes av at paclitaxel ikke kommer inn i tumoren. Det er derfor et umiddelbart behov for effektive formuleringer av paclitaxel og relaterte medikamenter som er vannløselige, og som har lange halveringstider i serum, til behandling av tumorer, autoimmune sykdommer slik som kronisk leddgikt, og også for å forhindre restenose av blodårer som har vært utsatt for skade slik som angioplastikk og innføring av stent.
Den foreliggende oppfinnelse prøver å overvinne disse og andre problemer som er knyttet til tidligere fremgangsmåter, ved å frembringe blandinger som
omfatter et kjemoterapeutisk og anti-angiogent medikament, slik som paclitaxel eller docetaxel, bundet til en vannløselig polymer slik som for eksempel polyglutaminsyre eller polyasparaginsyre. Disse blandinger blir her vist å være overraskende effektive som anti-tumormidler mot flere eksempler på tumormodeller, og forventes å være minst like effektive som paclitaxel eller docetaxel mot enhver av sykdommene eller tilstander der taxaner eller taxoider vites å være effektive. Oppfinnelsens blandinger gir vannløselige taxoider for å overvinne problemene som fremkalles av de uløselige medikamenter selv, og gir også fordelene med kontrollert frisetting slik at tumorer som vist her, kan fjernes i dyremodeller etter en enkel intravenøs tilførsel.
Foreliggende oppfinnelse omfatter i et første aspekt en blanding kjennetegnet av at den omfatter et antitumor-legemiddel konjugert til en vannløselig polymer hvor det nevnte antitumor-legemiddel er paclitaxel, docetaxel, etopsid, teniposid, camptothecin eller epothilon, og hvor nevnte vann-løselige polymer er poly(l-glutaminsyre), poly(d-glutaminsyre) poly(dl-glutaminsyre), poly(d-asparaginsyre), poly(l-asparaginsyre), poly(dl-asparaginsyre), poly(2-hydroksyetyl-l-glutamin), karboksymetyl-dekstran, hyaluronsyre, humant serumalbumin, alginsyre eller en kombinasjon av dette.
I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er blandingen kjennetegnet ved at anti-tumor-midlet er valgt fra paclitaxel, docetaxel og camptothecin.
I andre foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse kjennetegnes blandingen av at nevnte polyaminopolymer videre er definert som en kopolymer med polykaprolakton, polyglykolsyre, polymelkesyre, poly(2-hydroksyetyl-l-glutamin), karboksymetyldekstran, hyaluronsyre, humant serumalbumin, polyalginsyre eller en kombinasjon av dette.
I spesielt foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse kjennetegnes blandingen ved at nevnte polymer har en molekylvekt på fra 5000 til 100000, fortrinnsvis fra 20000 til 80000.
I andre foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse er den vannløselige polymer i blandingen konjugert til 2'- og/eller 7-hydroksyl i paclitaxel eller docetaxel.
Foretrukket omfatter blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse fra 2 til 35%
(vekt/vekt) paclitaxel.
I andre foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er den vannløselige polymer poly(l-glutaminsyre), poly(d-glutaminsyre), poly(dl-glutaminsyre), poly(d-asparaginsyre), poly(l-asparaginsyre eller poly(dl-asparaginsyre).
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse dekkes en anvendelse av blandingen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament i behandling av kreft, en systemisk autoimmun-sykdom, eller for arteriell restenose eller arteriell okklusjon etterfølgende vaskulært trauma. Foretrukket er nevnte kreft brystkreft, eggstokk-kreft, ondartet melanom, lungekreft, mavesekk-kreft, prostatakreft, tykktarmskreft, hode- og halskreft, leukemi, fibrøst sarkom eller mykvevssarkoma tumor. Foreliggende oppfinnelse omfatter også en implanterbar medisinsk utstyrsenhet spesielt en stent, kjennetegnet ved at nevnte enhet er dekket med en blanding som omfatter paclitaxel konjugert til vannløselig polymer som definert i krav 1 i en mengde som er effektiv i å hemme glattmuskelcelleproliferasjon.
Fremgangsmåtene beskrevet her kan også benyttes for å lage vannløselige polymerkonjugater av andre terapeutiske midler, kontrastmidler og medikamenter, deriblant etopsid, teniposid, fludarabin, doxorubicin, daunomycin, emodin, 5-fluoro-uracil, FUDR, østradiol, camptothecin, retinsyrer, verapamil, epothiloner og syklo-sporin. Spesielt ville de midler som har en fri hydroksylgruppe bli konjugert til polymerene ved kjemiske reaksjoner som er lignende de som beskrives her for paclitaxel. Slik konjugering ville være vel innenfor kompetansen til en kjemiker med rutinekompetanse. Disse midler ville inkludere, men ville ikke være begrenset til, etopsid, teniposid, camptothecin og epothilonene. Som benyttet her betyr konjugert til en vannløselig polymer at medikamentet er bundet kovalent til polymeren.
Det forstås også at den foreliggende oppfinnelses vannløselige konjugater kan tilføres sammen med andre medikamenter, deriblant andre anti-tumor eller anti-kreft medikamenter. Slike kombinasjoner er kjent i faget. Det vannløselige paclitaxel eller docetaxel i den foreliggende oppfinnelse kan i visse behandlingsregimer bli kombinert med et platinamedikament, et antibiotikum slik som for eksempel doxorubicin eller daunorubicin, eller andre medikamenter som benyttes i kombinasjon med Taxol.
Konjugering av kjemoterapeutiske medikamenter til polymerer er en tiltrekkende fremgangsmåte for å redusere systemisk toksisitet og å forbedre den terapeutiske indeks. Polymerer som har molekylmasse større enn 30 kDa diffunderer ikke lett gjennom normale kapillærer og det glomerulære endotel i nyrene, noe som fører til at normalt vev ikke blir utsatt for irrelevant medikamentmediert toksisitet (Maeda and Matsumura, 1989; Reynolds, 1995). På den annen side er det godt beskrevet at ondartede tumorer ofte har ødelagt kapillært endotel og har større permeabilitet enn blodårene i normalt vev (Maeda and Matsumura, 1989; Fidler et al., 1987). Således kan et polymer medikamentkonjugat, som normalt ville forbli i blodbanen, selektivt lekke fra blodårer inn i tumorer, noe som resulterer i tumor-akkumulering av aktivt terapeutisk medikament. I tillegg kan polymermedikament-konjugater fungere som medikamentdepoter og gi langvarig frisetting, og derved føre til at tumorcellene blir eksponert for medikament over et lengre tidsrom. Til sist kan vannløselige polymerer bli benyttet for å stabilisere medikamentene, samt for å løsgjøre forbindelser som ellers er uløselige. Fortiden har en rekke syntetiske og naturlige polymerer blitt undersøkt med henblikk på deres evne til å forbedre tumor-spesifikk levering av medikament (Kopecek, 1990, Maeda and Matsumura, 1989). Imidlertid er bare et fåtall for tiden under klinisk evaluering, deriblant SMANCS i Japan og HPMA-Dox i Storbritannia (Maeda, 1991; Kopecek and Kopeckova, 1993). I den foreliggende beskrivelse blir et taxoid forstått å bety de forbindelser som inkluderer paclitaxel og docetaxel, og andre kjemikalier som har taxan-skjelettet (Cortes and Pazdur, 1995), og kan isoleres fra naturlige kilder slik som barlindtreet, eller fra cellekultur, eller kjemisk syntetiserte molekyler, og foretrukket er en kjemisk forbindelse med den generelle kjemisk formel C47H51NO14, deriblant [2aR-[2aa,4p, 4ocp\6p\9a(aR*,pS*),11a,12a,12aa,12ba]]-p-(benzoylamino)-a-hydroksybenzen-propansyre 6, 12b,bis(acetyloksy)-12-(benzoyloksy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodecahydro-4,11 -dihydroksy-4a,8,13,13-tetrametyl-5-okso-7,11 -metano-1 H-cyklodeca[3,4]benz-[1,2-b]okset-9-yl-ester. Det blir forstått at paclitaxel og docetaxel hver er mere effektiv enn den andre forbindelse mot visse tumortyper, og at i den foreliggende oppfinnelses praksis blir de tumorer som er mere følsomme overfor et spesifikt taxoid behandlet med det vannløselige taxoidkonjugat.
Paclitaxel kan konjugeres til en vannløselig metallchelator, og blandingen kan da videre omfatte et chelatert metallion. Det chelaterte metallion kan være en ionisk form av enten aluminium, bor, kalsium, krom, kobolt, kobber, dysprosium, erbium, europium, gadolinium, gallium, germanium, holmium, indium, iridium, jern, magnesium, mangan, nikkel, platina, rhenium, rubidium, ruthenium, samarium, natrium, technetium, tallium, tinn, yttrium eller sink. I visse foretrukne utførelser vil det chelaterte metallion være en radioaktiv form, det vil si en radioaktiv isotop av ett av de opplistede metaller. Foretrukne radioaktive nuklider inkluderer, men er ikke begrenset til,<67>Ga,<68>Ga,<111>ln,99<m>Tc,<90>Y,114<m>ln og<193m>Pt.
Vannløselige chelatorer som kan benyttes inkluderer, men er ikke begrenset til, dietylentriaminpenta-eddiksyre (DTPA), etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), 1,4,7,10-tetraazacyklo-dodecan-N,N',N",N"'-tetraacetat (DOTA), tetraazacyklotetradecan-N,N',N",N"'-tetraacetat (TETA), hydroksyetyliden-difosfonat (HEDP), dimerkaptosuksinat (DMSA), dietylentriamintetrametylenfosfonsyre (DTTP) og 1-(p-aminobenzyl)-DTPA, 1,6-diamino-heksan-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, DPDP, og etylenbis(oksyetylennitrilo)-tetraacetat, der DTPA er den mest foretrukne. En foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse kan også være en blanding som omfatter<111>ln-DTPA-paclitaxel.
I visse utførelser av den foreliggende oppfinnelse kan paclitaxel eller docetaxel være konjugert til en vannløselig polymer, og fortrinnsvis blir polymeren konjugert til hydroksyl i 2' eller 7-posisjon, eller begge, i paclitaxel- eller docetaxel-molekylet. Således blir, når funksjonelle grupper blir benyttet for konjugering av medikament, slik som over med C2'-hydroksylet i paclitaxel, en degraderbar binding, i dette tilfelle en ester, benyttet for å sikre at det aktive medikament blir frigjort fra den polymere bærer. Foretrukne polymerer inkluderer, men er ikke begrenset til, poly(l-glutaminsyre), poly(d-glutaminsyre), poly(dl-glutaminsyre), poly(l-asparaginsyre), poly(d-asparaginsyre), poly(dl-asparaginsyre), kopolymerer av de ovenfor opplistede polyaminosyrer med polykaprolakton, polyglykolsyre og polymelkesyre, samt også poly(2-hydroksyetyl-1-glutamin), karboksymetyl-dekstran, hyaluronsyre, humant serum-albumin og polyalginsyre, med poly-asparaginsyrer og polyglutamin-syrer som de spesielt foretrukne. Polyglutaminsyrene eller polyasparaginsyrene fra den foreliggende oppfinnelse har fortrinnsvis en molekylvekt på ca. 5000 til ca. 100000, med ca. 20000 til ca. 80000 eller til og med ca. 30000 til ca. 60000 som de mest foretrukne.
Det blir forstått at den foreliggende oppfinnelses blandinger kan bli dispergert i en farmasøytisk akseptabel bærerløsning som beskrevet nedenfor. En slik løsning ville være steril eller aseptisk og kan bestå av vann, buffere, isotone midler eller andre ingredienser kjent for de som er øvet i faget, som ikke ville fremkalle allergiske eller andre skadelige reaksjoner når de ble tilført til et dyr eller til et menneske. Derfor kan den foreliggende oppfinnelse også bli beskrevet som en farmasøytisk blanding som omfatter et kjemoterapeutisk eller anti-kreft-medikament slik som paclitaxel eller docetaxel, konjugert til en høymolekylvekts vannløselig polymer. Den farmasøytiske blanding kan inkludere polyglutaminsyrer og polyasparaginsyrer.
Det beskrives også en fremgangsmåte for å bestemme opptak av et kjemoterapeutisk medikament slik som paclitaxel eller docetaxel, av tumorvev. Denne fremgangsmåten kan omfatte produksjon av et konjugat av medikament og en metall-binder med et bundet metall-ion, skape kontakt mellom tumorvev og blandingen og påvisning av tilstedeværelse av det bundne metallion i tumorvevet. Nærvær av det bundne metallion i tumorvevet demonstrerer opptak av tumorvev. Det bundne metallion kan være en radioaktiv nuklid, og påvisningen kan være ved scintigrafi. Tumorvevet kan også være en del av et dyr eller et menneske, og blandingen ville da bli tilført dette individ.
Fremgangsmåte for å behandle kreft i et individ beskrives. Denne fremgangsmåte inkluderer å fremskaffe en blanding som omfatter et kjemoterapeutisk medikament slik som paclitaxel eller docetaxel, konjugert til en vannløselig polymer og finfordelt i en farmasøytisk akseptabel løsning, og tilføring av løsningen til individet i en mengde som effektivt kan behandle tumor. Foretrukne blandinger omfatter paclitaxel eller docetaxel konjugert til polyglutaminsyrer eller polyasparaginsyrer, og mer fordelaktig til poly(l-glutaminsyre) eller poly(l-asparaginsyre). Oppfinnelsens blandinger er underforstått å være effektive mot enhver type av kreft der det ikke-konjugerte taxoid er vist å være effektivt, og ville inkludere, men ikke være begrenset til, brystkreft, eggstokk-kreft, ondartet føflekk-kreft, lungekreft, mavesekk-kreft, tykktarms-kreft, hode- og hals-kreft eller leukemi.
Fremgangsmåte for å behandle en tumor kan inkludere et estimat av paclitaxel eller docetaxel-opptak i tumor før tilførsel av en terapeutisk mengde av legemidlet eller pro-legemidlet. Denne fremgangsmåte kan består av enhver av de billedskapende teknikkene som er diskutert over, der et metall bundet til et paclitaxel-chelatorkonjugat blir tilført et individ og påvist i en tumor. Dette trinn gir en kostnads- effektiv måte for å bestemme at en spesiell tumor ikke ville forventes å respondere på DTPA-paclitaxelterapi i de tilfeller der legemidlet ikke kommer inn i tumoren. Det antas at dersom en billedteknikk kan benyttes for å forutse responsen til paclitaxel og for å identifisere pasienter som trolig ikke vil respondere, kan betydelige utgifter og viktig tid spares for pasienten. Antagelsen er at dersom det ikke er noen rimelig mengde av kjemoterapeutisk middel nedfelt i tumoren, er sannsynligheten for at tumoren skal respondere på midlet relativt liten.
Det beskrives en fremgangsmåte for å fremskaffe et kroppsbilde av et individ. Kroppsbildet blir fremskaffet ved å tilføre en effektiv mengde av et radioaktivt metallion bundet til et paclitaxel-chelatorkonjugat til et individ og å måle de scintigrafiske signaler fra det radioaktive metall for å fremskaffe et bilde.
Det beskrives i visse brede aspekter også en fremgangsmåte for å forminske minst ett symptom av en systemisk autoimmun sykdom som omfatter tilførsel til et individ som har en systemisk autoimmun sykdom, en effektiv mengde av en blanding som omfatter paclitaxel eller docetaxel konjugert til polyl-l-glutaminsyre eller poly-l-asparaginsyre. Av spesiell interesse i sammenheng med den foreliggende fremstilling er behandling av kronisk leddgikt, som man vet i noen tilfeller responderer på taxol når dette tilføres i den vanlige Cremophor-formulering (US-patent 5,583,153). På samme måte som behandling av tumorer forventes det at effektiviteten til de vannløselige taxoider fra den fore-liggende oppfinnelse ikke vil senkes av konjugering til en vannløselig del, og at det vannløselige pro-legemiddel kan fungere som en kontrollert frisettingsformulering som frisetter det aktive medikament i løpet av en lengre tidsperiode. Derfor blir den foreliggende oppfinnelses blanding forventet å være like effektiv som taxol mot for eksempel kronisk leddgikt, men vil fremby fordelen med en kontrollert frisetting. Det blir også underforstått at den foreliggende oppfinnelses taxoide blandinger kan benyttes i kombinasjon med andre legemidler, slik som en angiogenese-inhibitor (AGM-1470)
(Oliver et al,. 1994) eller metotrexat.
Observasjonen at paclitaxel også hemmer restenose etter ballong-angioplastikk indikerer at de vannløselige paclitaxeler og docetaxeler fra den foreliggende oppfinnelse kan finne en rekke applikasjonsområder i tillegg til direkte parenteral tilførsel (WO 9625176). For eksempel forventes det at vannløselig paclitaxel vil være hensiktsmessig som en overflatedekking på implanterte medisinske utstyrsenheter, slik som slanger, shunter, katetere, kunstiqe implantater, nagler, elektriske implantater slik som pacemakere, og spesielt for arterielle eller venøse stenter, deriblant ballong-ekspanderbare stenter. I disse utførelser forventes det at vannløselig paclitaxel kan være bundet til en implanterbar medisinsk utstyrsenhet, eller alternativt at det vannløselige paclitaxel kan være passivt adsorbert til overflaten av denne implanterbare enhet. For eksempel kan stenter dekkes med polymer-legemiddelkonjugater ved at stenten blir dyppet i polymer-legemiddel-løsning eller at stenten blir sprayet med denne løsning. Passende materialer for det implanterte utstyr bør være biokompatibelt og ikke-toksisk, og kan velges fra metaller slik som nikkel-titaniumlegeringer, stål, eller biokompatible polymerer, hydrogeler, polyuretaner, polyetylener, etylvinylacetat-kopolymerer, etc. I en foretrukket utførelse blir det vannløselige paclitaxel, spesielt et PG-paclitaxelkonjugat, dekket på en stent som skal føres inn i en arterie eller vene etter ballong-angioplastikk. Det beskrives i visse brede aspekter en fremgangsmåte for å hemme arteriell restenose eller arteriell okklusjon etter vaskulært traume, som omfatter tilførsel til et individ som har behov for dette, av en blanding ifølge oppfinnelsen som omfatter paclitaxel eller docetaxel konjugert til poly-l-glutaminsyre eller poly-l-asparaginsyre. I frem-gangsmåtens praksis kan individet være en pasient med kransåre-bypass, blodåre-kirurgi, organtransplantasjon eller kransåre eller arteriell angioplastikk, som eksempler, og blandingen kan tilføres direkte, intravenøst, eller til og med dekket på en stent, og stenten blir implantert ved synet av vaskulær skade.
En av oppfinnelsens utførelser er derfor en implanterbar medisinsk utstyrsenhet, der enheten er dekket med en blanding som omfatter paclitaxel eller docetaxel konjugert til polyglutaminsyrer eller polyasparaginsyrer i en mengde som er effektiv i å hemme glattmuskelcelleproliferasjon. En foretrukket utstyrsenhet er en stent dekket med den foreliggende oppfinnelses blandinger som beskrevet her, og i visse foretrukne utførelser blir stenten adaptert slik at den skal brukes etter ballong-angioplastikk, og der dekkingen effektivt hemmer restenose.
I visse foretrukne utførelser kan oppfinnelsen beskrives som en blanding som omfatter polyglutaminsyrer konjugert til hydroksyl i 2' eller 7-posisjon eller begge i paclitaxelmolekyler, eller til og med en blanding som omfatter polyasparaginsyre bundet til hydroksyl i 2' eller 7-hydroksyl av paclitaxel. Som benyttet her inkluderer termene «en polyglutaminsyre» eller «polyglutaminsyrer» poly(l-glutaminsyre), poly(d-glutaminsyre) og poly(dl-glutaminsyre), og begrepene «en polyasparagin syre» eller «polyasparaginsyrer» inkluderer poly(l-asparaginsyre), poly(d-asparaginsyre) og poly(dl-asparaginsyre).
Dersom ikke definert på annen måte har alle tekniske og vitenskapelige begreper som benyttes her, den samme betydning som de vanligvis har og blir forstått av en med vanlig kunnskap i faget som denne oppfinnelse hører til. Selv om enhver metode eller materiale likt eller ekvivalent til de som er beskrevet her kan benyttes i praksis eller i å teste den foreliggende oppfinnelse, blir de foretrukne fremgangsmåter og materialer nå beskrevet.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
FIG. 1 A. Kjemisk struktur av paclitaxel, PEG-paclitaxel og DTPA-paclitaxel.
FIG. 1B. Kjemisk struktur og reaksjonsskjema for produksjon av PG-paclitaxel. FIG. 2. Effekt av paclitaxel, PEG-paclitaxel og DTPA-paclitaxel på proliferasjon av B16 melanomceller.
FIG. 3. Anti-tumoreffekt av DTPA-paclitaxel på MCa-4 brysttumorer.
FIG. 4. Mediantid (dager) for å oppnå tumordiameter på 12 mm etter behandling med paclitaxel, DTPA-paclitaxel og PEG-paclitaxel. FIG. 5. Gamma-scintigrafi av mus som har MCa-4-tumorer etter intravenøs injeksjon av<111>ln<->DTPA-paclitaxel og<111>ln-DTPA. Pil indikerer tumor. FIG. 6. Hydrolytisk nedbrytning av PG-paclitaxel, bestemt i PBS ved pH 7,4 ved 37°C. --D- representerer prosent paclitaxel som er igjen bundet til løselig PG, ~A~ representerer prosent paclitaxel som frigjøres, --O- representerer prosent metabolitt-1 som er produsert. FIG. 7A. Anti-tumoreffekten til PG-paclitaxel på rotter som har brysttumor fra mus (13762F). -□- representerer responsen til en enkel i.v. dose av PG (0,3 g/kg); -A- representerer respons til paclitaxel (40 mg/kg), -O representerer respons til PG-paclitaxel (60 mg ekvivalenter paclitaxel/kg). FIG. 7B. Anti-tumoreffekten til PG-paclitaxel og paclitaxel på mus som bærer OCa-1 tumorer. -□- representerer responsen til en enkel i.v. dose av PG (0,8 g/kg); -A- representerer responsen til paclitaxel (80 mg/kg), -•- representerer respons til PG-paclitaxel (80 mg ekvivalent paclitaxel/kg), -O- representerer respons til PG-paclitaxel (160 mg ekvivalent paclitaxel/kg). FIG. 7C. Anti-tumoreffekten til PG-paclitaxel på mus som bærer MCa-4 brystkreft-tumorer. -□- representerer responsen til en enkel i.v. dose med saltvann, -A- representerer responsen til en enkel i.v. dose av PG (0,6 g/kg); -♦- representerer respons til PG-paclitaxel (40 mg ekvivalent paclitaxel/kg), -0- representerer respons til PG-paclitaxel (60 mg ekvivalent paclitaxel/kg), -O- representerer respons til PG-paclitaxel (120 mg/kg). FIG. 7D. Anti-tumoreffekt til PG-paclitaxel mot bløtvevs-sarkomtumor (FSa-ll) i mus. -□- representerer responsen til en enkel i.v. dose med saltvann, -0-representerer responsen til en enkel i.v. dose med PG (0,8 g/kg); -O representerer respons til paclitaxel (80 mg/kg), -A- respresenterer respons til PG-paclitaxel (160 mg ekvivalent paclitaxel/kg). FIG. 7E. Anti-tumoreffekten til PG-paclitaxel mot syngenisk leverkrefttumor (HCa-l) i mus. -□- representerer responsen til en enkel i.v. dose med saltvann, -A-representerer responsen til en enkel i.v. dose med PG (0,8 g/kg); -O- representerer respons til PG-paclitaxel (80 mg/kg), -A- representerer respons til PG-paclitaxel (160 mg ekvivalent paclitaxel/kg). FIG. 8. Frisettingsprofil av paclitaxel fra PEG-paclitaxel i fosfatbuffer (pH 7,4). Paclitaxel, -X-; PEG-paclitaxel, -O. FIG. 9. Anti-tumoreffekt av PEG-paclitaxel på MCa-4 brysttumorer. representerer responsen til en enkel i.v. injeksjon med en saltløsning av PEG
(60 mg/mL), -■- representerer respons til Cremophor/alkohol bæremiddel, -O-representerer en enkel dose med 40 mg/kg kroppsvekt av paclitaxel, -•-representerer PEG-paclitaxel ved 40 mg ekvivalent paclitaxel/kg kroppsvekt.
Den foreliggende oppfinnelse kommer fra oppdagelsen av nye, vannløselige formuleringer av paclitaxel og docetaxel, og den overraskende effektivitet disse formuleringer har mot tumorceller in vivo. Paclitaxel konjugert til poly(l-glutaminsyre)
(PG-paclitaxel) tilført til mus som har eggstokk-karsinom (OCa-l) ga betydelig forsinket tumorvekst sammenlignet med den samme dose paclitaxel uten PG.
Mus behandlet med paclitaxel alene eller med en kombinasjon av fritt paclitaxel og PG, viste forsinket tumorvekst initialt, men tumorene vokste tilbake til nivåer som var sammenlignbare med en ubehandlet kontrollgruppe etter 10 dager. Ved den maksimalt tolererbare dose (MTD) av PG-paclitaxel-konjugatet (160 mg ekvivalent paclitaxel/kg) var videre tumorveksten totalt supprimert, tumorene skrumpet inn, og mus som ble observert i 2 måneder etter behandling forble tumorfri (MTD: definert som den maksimale dose som produserte 15% eller mindre av kroppsvekttap innen 2 uker etter en enkel i.v. injeksjon). I en parallell studie ble anti-tumoraktiviteten til PG-paclitaxel undersøkt i rotter med rotte brystadenokarsinom (13762F). Igjen ble komplett tumorutryddelse observert ved 40 til 60 mg ekvivalent paclitaxel/kg av et PG-paclitaxelkonjugat. Disse overraskende resultater demonstrerer at polymer legemiddelkonjugatet PG-paclitaxel effektivt utrydder veletablerte faste tumorer i både mus og rotter etter en enkel intravenøs injeksjon. Videre er PG-paclitaxel, med en halv-levetid på 40 dager ved pH 7,4, et av de mest stabile vannløselige paclitaxel-derivater som er kjent (Deutsch et al., 1989; Mathew et al., 1992; Zhao and Kingston, 1991).
DTPA-paclitaxel blir også vist her å være like effektivt som paclitaxel i en in vitro anti-tumor potensanalyse der B16 melanomcellelinjen ble brukt. DTPA-paclitaxel viste ingen signifikant forskjell i anti-tumoreffekt sammenlignet med paclitaxel mot en MCa-4 brysttumor ved en dose på 40 mg/kg kroppsvekt i en enkel injeksjon. Videre ble DTPA-paclitaxel merket med 111 In vist å akkumulere i MCa-4 tumoren, demonstrert ved gamma-scintigrafi, noe som viste at anti-tumor legemidler konjugert til chelatoren er hensiktsmessige og effektive for å billedfremstille tumor.
De nye blandinger og anvendelser fra den foreliggende oppfinnelse gir betydelige fremskritt i forhold til tidligere anvendelser og blandinger, siden de vannløselige paclitaxeler forventes å forbedre effektiviteten av paclitaxel-basert anti-kreftterapi, ved å gi vannløselige paclitaxel-avledede blandinger med kontrollert frisetting. Slike blandinger eliminerer behovet for løsemidler som assosieres med bivirkninger som sees med tidligere paclitaxelblandinger. I tillegg vil radioaktivt merket paclitaxel, som er vist å bevare anti-tumoraktivitet, også å være hensiktsmessige i billedfremstilling av tumorene. Videre tillater den foreliggende oppfinnelse at man bestemmer om et paclitaxel vil bli tatt opp av en spesifikk tumor ved hjelp av scintigrafi, enkel photon emisjonsdatatomografi (SPECT) eller positron emisjons-tomografi (PET). Denne bestemmelse kan deretter bli benyttet for å avgjøre effektiviteten av anti-kreftbehandling. Slik informasjon kan være hjelpsom for den praktiserende lege i utvalg av pasienter som skal gjennomgå paclitaxelbehandling.
Paclitaxel kan bli gjort vannløselig på to måter: ved å konjugere paclitaxel til vannløselige polymerer som fungerer som legemiddelbærere, og ved å derivatisere anti-tumorforbindelsen med vannløseliae chelaterende midler. Den siste tilnærmina gir også en mulighet for å merke med radioaktive nuklider (for eksempel111 In,<90>Y,<166>Ho,<68>Ga,<99m>Tc) med henblikk på billedfremstilling og/eller for strålebehandlings-studier. Strukturene til paclitaxel, polyetylenglykol-paclitaxel (PEG-paclitaxel), polyglutaminsyre-paclitaxelkonjugat (PG-paclitaxel) og dietylentriamin-pentaeddik-syre-paclitaxel (DTPA-paclitaxel) blir vist i FIG. 1.
I visse utførelser kan DTPA-paclitaxel eller andre konjugater av paclitaxel og chelaterende midler, slik som EDTA-paclitaxel, DTTP-paclitaxel eller DOTA-paclitaxel eksempelvis bli laget i form av vannløselige salt (natriumsalt, kaliumsalt, tetrabutylammoniumsalt, kalsiumsalt, treverdig jernsalt, etc). Disse salter vil være hensiktsmessige som terapeutiske midler for behandling av tumorer. For det annet vil DTPA-paclitaxel eller andre paclitaxel-chelaterende midler være hensiktsmessige som diagnostiske midler, som kan, når de er merket med radioaktive nuklider slik som<111>ln eller<99m>Tc, bli benyttet som radioaktive markører for å påvise visse tumorer i kombinasjon med nukleærmedisinsk billedfremstilling. Det skal forstås at andre taxan-derivater i tillegg til paclitaxel (taxol) og docetaxel (Taxotere) kan adapteres til bruk i blandingene og anvendelsene i den foreliggende oppfinnelse, og at alle slike blandinger og anvendelser vil bli omfattet av de vedlagte patentkrav.
Toksisitetsstudier, farmakokinetikk og vevsdistribusjon av DTPA-paclitaxel har vist at LD50(50% letal dose) av DPTA-paclitaxel observert med en enkel intravenøs dose (i.v.) hos mus, er ca. 110 mg/kg kroppsvekt. Direkte sammenligning med paclitaxel er vanskelig å gjøre siden dosevolum-begrensningene som pålegges av den begrensede løselighet til paclitaxel og toksisiteten av bærermediet som er nødvendig med i.v. tilførsel. Basert på den foreliggende presentasjon kan imidlertid en som er øvet i kjemoterapeutisk anvendelse bestemme de effektive og maksimalt tolererte doser i en klinisk studie beregnet på mennesker.
I visse utførelser av oppfinnelsen kan en stent dekket med polymer-paclitaxel-konjugatene bli benyttet for å hindre restenose, dvs. gjenlukking av arterier etter ballong-angioplastikk. Nylige resultater i kliniske prøvinger som har benyttet ballong-ekspanderbare stenter i kransåre-angioplastikk, har vist en signifikant forbedring i blodåre-åpenhet og reduksjon av restenose sammenlignet med standard ballong-angioplastikk (Serruys et al., 1994). Ifølge hypotesen om respons til skade er neointima-dannelse assosiert med øket celleproliferasjon. For tiden er den populære mening at den kritiske prosess som fører til blodåreskader i både spontan og aksellerert aterosklerose proliferasjon av glatte muskelceller (SMC) (Phillips-Hughes and Kandarpa, 1996). Siden SMC fenotypisk proliferasjon etter arteriell skade etterligner proliferasjonen av neoplastiske celler, er det mulig at anti-cancer legemidler kan være hensiktsmessige for å hindre neointima-akkumulering av SMC. Stenter dekket med polymer-koblede antiproliferative midler som har evne til å frigjøre disse midler i løpet av en lang periode i en tilstrekkelig høy konsentrasjon, vil således hindre innvekst av hyperplastisk intima og media inn i karlumen, og derved redusere restenose.
Siden paclitaxel har blitt vist å hindre kollagen-indusert leddbetennelse i en musemodell (Oliver et al., 1994) er den foreliggende oppfinnelses formuleringer også forventet å være hensiktsmessige i behandling av autoimmune og/eller inflammato-riske sykdommer slik som kronisk leddgikt. Paclitaxel-binding til tubulin skifter ekvili-brium til stabile mikrotubul-polymerer, og gjør at dette legemiddel er sterk hemmer av eukaryotisk cellereplikasjon ved å blokkere cellene i den sene G2-mitotiske fase. En rekke mekanismer kan være involvert i hemming av leddbetennelse som paclitaxel gir. For eksempel kan paclitaxels fasespesifikke cytotoksiske virkninger affisere raskt prolifererende betennelsesceller, og paclitaxel hemmer videre celledeling, celle-vandring, kjemotaxis, intracellulær transport og nøytrofil produksjon av hydrogen-peroksyd. I tillegg kan paclitaxel ha anti-angiogen aktivitet ved å blokkere koordinert endotelcellevandring (Oliver et al., 1994). Derfor blir den foreliggende oppfinnelses polymerkonjugerte pro-medikamenter forventet å være like hensiktsmessige som fritt paclitaxel er i behandling av kronisk leddgikt. Den polymerkonjugerte formulering som er beskrevet her, ville også tilby fordelene med forlenget eller vedvarende frisetting av legemiddel, og større vannløselighet. Det er også et aspekt av behandling av leddgikt at formuleringene kan bli injisert eller implantert rett inn i de affiserte leddområder.
De farmasøytiske preparater av paclitaxel eller docetaxel som er passende for injiserbar bruk, inkluderer sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere som kan brukes for preparering av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være i form av væske til injeksjon. Den må være stabil under betingelsene for produksjon og lagring, og må bli bevart mot forurensende effekter av mikroorganismer, slik som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsemiddel eller et dispergeringsmedium som inneholder for eksempel vann, etanol, polyol (for eksempel glycerol, propylenglykol, og flytendeDolvetvlenalvkol. oa lianendeV ellerDassende blandinaer av disse, oa veaetabilske oljer. Beskyttelse mot mikroorganisme-effekter kan fremkalles ved hjelp av ulike antibakterielle og anti-sopp midler, for eksempel parabener, klorobutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være fordelaktig å inkludere isotone midler, for eksempel sukker eller natriumklorid.
Sterile injiserbare løsninger blir preparert ved å inkorporere de aktive forbindelser i den ønskede mengde i det passende løsningsmiddel med ulike av de andre ingredienser som er opplistet ovenfor etter behov, etterfulgt av sterilfiltrering. Generelt blir dispersjoner preparert ved å inkorporere de ulike steriliserte aktive ingredienser inn i et sterilt bærermedium som inneholder det basale dispersjons-medium og de nødvendige andre ingredienser fra de som er beskrevet over. I tilfeller med sterile pulvere til preparering av sterile injiserbare løsninger, er de foretrukne preparasjonsmetoder vakuumtørking og frysetørkingsteknikker, som gir et pulver av den aktive ingrediens pluss enhver ytterligere ønsket ingrediens fra en tidligere sterilfiltrert løsning av denne.
Som brukt her inkluderer «farmasøytisk akseptabel bærer» alle typer løsnings-midler, dispergeringsmidler, dekkingsmidler, antibakterielle og antisoppmidler og isotone midler og lignende. Bruk av slike medier og midler i farmasøytisk aktive substanser er vel kjent i faget. Dersom ikke enhver type konvensjonelle medier eller midler er inkompatible med den aktive ingrediens, blir deres bruk vurdert i de terapeutiske blandinger. Ytterligere aktive ingredienser kan også inkorporeres inn i blandingene.
Frasen «farmasøytisk akseptabel» henviser også til molekylære enheter og blandinger som ikke gir en allergisk eller lignende uønsket reaksjon når de blir tilført et dyr eller et menneske.
Løsningen bør være passende buffret dersom det er nødvendig, og det flytende fortynningsmediet bør først bli gjort isotont med tilstrekkelig saltvann eller glukose for parenteral tilførsel i for eksempel en vandig løsning. Disse spesielle vandige løsninger er spesielt passende for intravenøs og intraperitoneal tilførsel. I denne sammenheng vil sterile vandige løsninger som kan benyttes, være kjent til de med øvelse i faget, i lys av de foreliggende opplysninger.
De følgende eksempler blir inkludert for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
DTPA-paclitaxel
Syntese av DTPA-paclitaxel:
Til en løsning av paclitaxel (100 mg, 0,117 mmol) i tørr DMF (2,2 ml_) ble det tilsatt dietylentriaminpentaeddiksyreanhydrid (DTPA A) (210 mg, 0,585 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 4°C. Suspensjonen ble filtrert (0,2 |im Millipore-filter) for å fjerne ureagert DTPA-anhydrid. Filtratet ble helt opp i destillert vann, omrørt ved 4°C i 20 minutter, og presipitatet ble samlet. Det grove produkt ble renset ved preparativ TLC på Ci8-kiselgelplater og utviklet i acetonitril/ vann (1:1). Paclitaxel hadde en Rf-verdi på 0,34. Båndet over paclitaxel med en Rf-verdi på 0,65 til 0,75, ble fjernet ved skraping og eluert med en acetonitril/vann (1:1) blanding, og løsningsmidlet ble fjernet for å gi 15 mg DTPA-paclitaxel som produkt (utbytte 10,4%): smp. >226°C dec. UV-spekteret (natriumsalt i vann) viste maksimal absorpsjon ved 228 nm som også er karakteristisk for paclitaxel.
Massespektrum: (FAB) m/e 1229 (M+H)<+>, 1251 (M+Na), 1267 (M+K). 1<1>H NMR-spekteret (DMSO-d6) viste resonans av NCH2CH2N og CH2COOH av DTPA som en kompleks serie med signaler ved henholdsvis 8 2,71-2,96 ppm, og som en multiplett ved 8 3,42 ppm. Resonansen av C7-H ved 4,10 ppm i paclitaxel skiftet til 5,51 ppm, noe som indikerte forestring i 7-posisjonen. Resten av spekteret var i overensstemmelse med paclitaxel's struktur.
Natriumsaltet til DTPA-paclitaxel ble også fremkalt ved å tilsette en løsning av DTPA-paclitaxel i etanol til en ekvivalent mengde av 0,05M NaHC03, etterfulgt av frysetørking for å fremskaffe et vannløselig fast pulver (løselighet >20 mg ekvivalent paclitaxel/ml_).
Hydrolytisk stabilitet av DTPA-paclitaxel:
Den hydrolytiske stabilitet av DTPA-paclitaxel ble studert under aksellererte betingelser. I korthet ble 1 mg DTPA-paclitaxel oppløst i 1 ml_ 0.5M NaHCC>3vandig løsning (pH 9,3) og analysert med HPLC. HPLC-systemet besto av en Waters 150 x 3,9 (i.d.) mm Nova-Pak søyle fylt med Ci84 u.m kiselgel, en Perkin-Elmer isokratisk LC-pumpe, en PE Nelson 900 serie interfase, en Spectra-Physics UV/Vis- detektor og en datastasjon. Elueringsmidlet (acetonitril/metanol/0,02M ammonium-acetat = 4:1:5) ble pumpet med en hastighet på 1,0 mL/min. med UV-deteksjon ved 228 nm. Retensjonstidene til DTPA-paclitaxel og paclitaxel var henholdsvis 1,38 og 8,83 minutter. Området under toppene ble kvantitert og sammenlignet med standardkurver for å bestemme konsentrasjonene av DTPA-paclitaxel og paclitaxel. Den estimerte halveringstid av DTPA-paclitaxel i 0,5M NaHC03-løsning er ca. 16 dager ved romtemperatur.
Effekter av DTPA-paclitaxel på vekst av B16 mus-melanomceller in vitro:
Celler ble sådd ut i 24-brønns plater i en konsentrasjon på 2,5 x 104 celler/mL og dyrket i et 50:50 Dulbecco's modifiserte minimalt essensielt medium (DEM) og F12-medium som inneholdt 10% bovint kalveserum, ved 37°C i 24 timer i en 97% fuktig atmosfære med 5,5% C02. Mediet ble deretter byttet ut med ferskt medium som inneholdt paclitaxel eller DTPA-paclitaxel i konsentrasjoner fra 5 x 10'<9>M til 75 x 10"<9>M. Etter 40 timer ble cellene frigjort ved trypsinisering og tellet i en Coulter teller. Sluttkonsentrasjonene av DMSO (benyttet for å løse opp paclitaxel) og 0.05M natriumbikarbonat-løsning (benyttet for å løse opp DTPA-paclitaxel) i cellemediet, var mindre enn 0,01%. Denne mengde løsningsmiddel hadde ikke noen effekter på cellevekst i kontrollstudier.
Effektene av DTPA-paclitaxel på vekst av B16 melanomceller blir presentert i
FIG. 2. Etter en 40 timers inkubering med ulike konsentrasjoner, ble DTPA-paclitaxel og paclitaxel sammenlignet med henblikk på cytotoksisitet. IC50for paclitaxel og DTPA-paclitaxel er henholdsvis 15 nM og 7,5 nM.
Anti-tumoreffekt på brystkreft (MCa-4) tumormodell:
Hunnmus av type C3Hf/Kam ble inokulert med brystkreft (MCa-4) i høyre lårmuskler (5 x 10<5>celler/mus). Når tumorene hadde vokst til 8 mm (ca. 2 uker), ble en enkelt dose av paclitaxel eller DTPA-paclitaxel gitt i mengder på 10, 20 og 40 mg ekvivalent paclitaxel/kg kroppsvekt. I kontrollstudier ble saltvann og absolutt alkohol/ Cremophor 50/50 fortynnet med saltvann (1:4) benyttet. Tumorvekst ble bestemt hver dag ved å måle tre ortogonale tumordiametere. Når tumorstørrelsen nådde 12 mm i diameter, ble forsinkelsen i tumorvekst kalkulert. Musene ble avlivet når tumorene var ca. 15 mm.
Tumorvekstkurven er vist i FIG. 3. Sammenlignet med kontroll viste både paclitaxel og DTPA-paclitaxel anti-tumoreffekter ved en dose på 40 mg/kg. Data ble også analysert for å bestemme gjennomsnitt antall dager før tumor nådde 12 mm i diameter. Statistisk analyse viste at DTPA-paclitaxel forsinket tumorvekst signifikant sammenlignet med saltvannsbehandlede kontroller ved en dose på 40 mg/kg (p<0,01). Gjennomsnittstiden som tumor brukte for å nå 12 mm i diameter var 12,1 dager for DTPA-paclitaxel, sammenlignet med 9,4 dager for paclitaxel (FIG. 4).
Radioaktiv merking av DTPA-paclitaxel med<111>ln
40 u.L 0,6M natriumacetat (pH 5,3) buffer, 40 uL 0.06M natriumcitratbuffer (pH 5,5), 20 (0.L DTPA-paclitaxel-løsning i etanol (2% vekt/volum) og 20 uL<111>lnCI3-løsning (1,0 mCi) i natriumacetatbuffer (pH 5,5) ble tilsatt etter hverandre i et 2 ml_ V-reagensrør. Etter en inkubasjonsperiode på 30 minutter ved romtemperatur ble det merkede<111>ln-DTPA-paclitaxel renset ved å sende blandingen gjennom en Cia Sep-Pac patron, der først saltvann og deretter etanol ble benyttet som de mobile faser. Fritt<111>ln-DTPA (<3%) ble fjernet ved hjelp av saltvann, mens<111>ln-DTPA-paclitaxel ble samlet i etanolvasken. Etanolen ble fordampet under nitrogengass, og det merkede produkt ble rekonstituert i saltvann. Radiokjemisk utbytte: 84%.
Analyse av11<1>IN-DTPA-paclitaxel:
HPLC ble benyttet for å analysere reaksjonsblandingen og renheten av<111>ln-DTPA-paclitaxel. Systemet besto av en LDC binær pumpe, en 100 x 8,0 mm (i.d) Waters søyle fylt med ODS 5 u.m kiselgel. Søylen ble eluert med en strømnings-hastighet på 1 mL/min. med en gradientblanding av vann og metanol (gradient fra 0% til 85% metanol i løpet av 15 minutter). Gradientsystemet ble fulgt med en Nal krystalldetektor og en Spectra-Physics UV/Vis detektor. Som vist ved HPLC-analyse fjernet rensingen ved hjelp av Sep-Pac patronen mesteparten av 111ln-DTPA, som hadde en retensjonstid på 2,7 min.<111>ln-DTPA kom trolig fra spor av DTPA-forurensning i DTPA-paclitaxelpreparatet. Et radiokromatogram av<111>ln-DTPA-paclitaxel korrelerte med dets UV-kromatogram, noe som indikerte at toppen ved 12,3 min. faktisk var målforbindelsen. Under de samme kromatografiske betingelser hadde paclitaxel en retensjonstid på 17,1 min. Den radiokjemiske renhet av sluttpreparatet var 90%, som bestemt med HPLC-analyse.
Helkropps-scintigrafi:
Hunnmus av C3Hf/Kam type ble inokulert med brystkreft (MCa-4) i høyre lårmuskler (5 x 10<5>celler). Når tumorene hadde vokst til 12 mm i diameter ble musene delt i to grupper. I gruppe I ble musene anestesert med intraperitoneal injeksjon av natriumfenemal, etterfulgt av<111>ln-DTPA-paclitaxel (100-200 mCi) via halevenen. Et y-kamera utstyrt med en middels energi collimator ble plassert over musene (tre per gruppe). En serie på 5 minutter oppsamlinger ble utført 5, 30, 60, 120 og 240 minutter, samt 24 timer etter injeksjon. I gruppe II ble de samme prosedyrer fulgt med unntak av at musene ble injisert med<111>ln-DTPA som en kontroll. FIG. 5 viser gamma-scintigrafer av dyr injisert med<111>ln-DTPA og 111 ln-DTPA-paclitaxel.<111>ln-DTPA blekarakterisertav rask fjernelse fra plasma, rask og høy utskillelse i urinen med minimal retensjon i nyren og neglisjerbar retensjon i tumoren, leveren, tarmen og andre organer eller kroppsdeler. I motsetning fremviste<111>IN-DTPA-paclitaxel en farmakologisk profil som ligner den til paclitaxel (Eiseman er a/., 1994). Radioaktivitet i hjernen var neglisjerbar. Lever og nyre hadde de høyeste vev:plasma-ratioer. Hepatobilliær utskillelse av radioaktivt merket DTPA-paclitaxel eller dets metabolitter, var en av de viktigste veiene for å fjerne legemidlet fra blodet. I motsetning til paclitaxel var også en betydelig mengde av<111>ln-DTPA-paclitaxel utskilt gjennom nyren, som bare spilte en ubetydelig rolle i fjernelsen av paclitaxel. Tumoren viste et signifikant opptak av<111>ln-DTPA-paclitaxel. Disse resultatene viser at<111>ln-DTPA-paclitaxel har evnen til å påvise visse tumorer, og kan kvantifisere opptak av<111>ln-DTPA-paclitaxel i tumorene, noe som igjen kan hjelpe i utvelging av pasienter for behandling med paclitaxel.
Eksempel 2
Polygl utam i nsyre-pacl itaxel
Det foreliggende eksempel demonstrerer konjugering av paclitaxel til en vannløselig polymer, poly(l-glutaminsyre) (PG). Potensialet av vannløselige polymerer som legemiddelbærere er vel etablert (Kopecek, 1990; Maeda and Matsumura, 1989). I tillegg til dets evne til å løse opp legemidler som ellers er uløselige, fungerer legemiddel-polymerkonjugatet også som et langsomt-frisettende depot med henblikk på kontrollert frisetting av legemiddel.
Syntese av PG-paclitaxel
PG ble valgt som bærer for paclitaxel siden det lett kan nedbrytes av lysosomale enzymer, det er stabilt i plasma og inneholder tilstrekkelig med funksjonelle grupper som kan brukes til å binde legemiddel. Flere antitumorlege-midler, deriblant adriamycin (Van Heeswijk et al., 1985; Hoes et al., 1985), cyklo-fosfamid (Hirano er al., 1979) og Ara-C (Kato ef al., 1984) har blitt konjugert til PG.
PG-natriumsalt (MW 34 K, Sigma, 0,35 g) ble løst opp i vann. pH til den vandige løsning ble justert til 2 ved hjelp av 0,2M HCI. Presipitatet ble samlet, dialysert mot destillert vann og frysetørket for å gi 0,29 g PG.
Til en løsning av PG (75 mg, gjentagende enhet FW 170, 0,44 mmol) i
tørr DMF (1,5 ml_) ble tilsatt 20 mg paclitaxel (0,023 mmol, molar ratio PG/ paclitaxel = 19), 15 mg dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (0,073 mmol) og en spor-mengde av dimetylaminopyridin (DMAP). Reaksjonen ble tillatt å gå ved romtemperatur i 4 timer. Tynnskiktskromatografi (TLC, kiselgel) viste komplett omdannelse av paclitaxel (Rf = 0,55) til polymerkonjugat (Rf = 0, mobil fase, CHCIg/MeOH = 10:1). Reaksjonsblandingen ble helt over i kloroform. Det resulterende bunnfall ble samlet og tørket i vakuum for å gi 65 mg polymer-legemiddelkonjugat. Ved å endre vekt-ratioene av paclitaxel i forhold til PG i startmaterialene kan polymere konjugater med ulike paclitaxel-konsentrasjoner bli syntetisert.
Natriumsaltet til PG-paclitaxelkonjugatet ble fremskaffet ved å løse opp produktet i 0,5M NaHC03. Den vandige løsningen av PG-paclitaxel ble dialysert mot destillet rvann (MWCO 1000) for å fjerne lavmolekylære vektsforurensninger og overskudd NaHC03-salt. Frysetørking av dialysatet ga 88,6 mg hvitt pulver. Paclitaxel-innholdet i dette polymerkonjugat ble bestemt ved hjelp av UV (beskrevet under) til å være 21% (vekt/vekt). Utbytte (overføring til polymer-bundet paclitaxel, UV): 93%. PG-paclitaxel med høyere innhold av paclitaxel (opp til 35%) kan bli syntetisert ved hjelp av denne metode ved enkelt å øke ratio paclitaxel til PG som benyttes.
<1>H-NMR (GE modell GN 500 spektrometer, 500 MHz i D20): 8 = 7,75 til
7,36 ppm (aromatiske komponenter av paclitaxel), 8 = 6,38 ppm (C10-H), 5,97 ppm (C13-H), 5,63 og 4,78 ppm (C2'-H), 5,55-5,36 ppm (C3'-H og C2-H, m), 5,10 ppm (C5-H), 4,39 ppm (C7-H), 4,10 (C20-H), 1,97 ppm (OCOCH3); og 1,18-1,20 ppm
(C-CH3) blir identifisert som alifatiske komponenter av paclitaxel. Andre resonanser i paclitaxel ble dekket over av resonanser f ra PG. PG-resonanser ved 4,27 ppm (H-a), 2,21 ppm (H-y), og 2,04 ppm (H-f5) er i overensstemmelse med spektrum av rent PG. Koblingen av polymerkonjugert paclitaxel er separert for dårlig til å kunne måles med tilstrekkelig nøyaktighet. Løseligheten i vann var >20 mg paclitaxel/mL.
Karakterisering av PG-paclitaxel
Ultrafiolette spektra (UV) ble fremskaffet på et Beckman DU-640 spektro-fotometer (Fullerton, CA). Innhold av paclitaxel konjugert PG ble estimert ved UV, basert på en standardkurve som var laget med kjente konsentrasjoner av paclitaxel i metanol (A, = 228 nm), der man antok at polymerkonjugatet i vann og det frie legemiddel i metanol hadde de samme molare ekstinksjonskoeffisienter og at begge fulgte Lambert-Beer's lov. Som vist ved dets UV-spektrum har PG-paclitaxel karakteristisk paclitaxel-absorpsjon med X skift fra 228 til 230 nm. Konsentrasjon av paclitaxel i PG-paclitaxel ble estimert basert på standardkurver produsert med kjente konsentrasjoner av paclitaxel i metanol ved absorpsjon ved 228 nm, der man antar at polymerkonjugatet i vann ved 230 nm og det frie legemiddel i metanol ved 228 nm, har de samme molare ekstinksjoner og begge følger Lambert-Beer's lov.
Gelfiltreringskromatografistudier av PG-paclitaxel
Den relative molekylvekt av PG-paclitaxel blekarakterisert vedgelfiltreringskromatografi (GPC). GPC-systemet besto av to LDC modell III pumper koblet med en LDC gradient-danner, en PL gel GPC-søyle, og en Waters 990 fotodiode detektor. Elueringsmidlet (DMF) ble pumpet ved en hastighet på 1,0 ml_/min. med UV deteksjon satt ved 270 nm. Konjugering av paclitaxel til PG resulterte i en økning av molekylvekten til PG-paclitaxel, som vist ved skift av retensjonstid fra 6,4 min. av PG til 5,0 min. ved PG-paclitaxelkonjugat, som analysert ved GPC. Den kalkulerte molekylvekt av PG-paclitaxel som inneholdt 15-25% paclitaxel (vekt/vekt) er i området på 45-55 kDa. Det urene produkt inneholdt en forurensning med liten molekylvekt (retensjonstid 8,0 til 10,0 min., og 11,3 min.) som kan effektivt fjernes ved å konvertere PG-paclitaxel til dets natriumsalt, etterfulgt av dialyse.
Hydrolytisk degradering av PG-paclitaxelkonjugat
PG-paclitaxel ble oppløst i fosfatbuffrede løsninger (PBS, 0,01 M) ved pH 6,0, pH 7,4 og pH 9,6, ved en ekvivalent paclitaxelkonsentrasjon på 0,4 mM. Løsningene ble inkubert ved 37°C med forsiktig omristing. Ved utvalgte tidsintervaller ble deler (100 uL) fjernet, blandet med en lik mengde metanol og analysert ved hjelp av høytrykks væskekromatografi (HPLC). HPLC-systemet besto av en reversert fase kiselgelsøyle (Nova-Pak, Waters, CA), en mobil fase av metanol-vann (2:1, volum/ volum) levert med en strømningshastighet på 1,0 mL/min., og en fotodiode detektor. Konsentrasjonen av PG bundet paclitaxel, fritt paclitaxel og andre degraderings-produkter i hver prøve, ble kalkulert ved å sammenligne topp-områdene med en separat fremskaffet standardkurve, preparert fra paclitaxel, idet det antas at de molare ekstinksjonskoeffisienter i hver topp ved 228 nm er de samme som den til paclitaxel. Halveringstiden til konjugatet, estimert til å være 132, 40 og 4 dager ved henholdsvis pH 6,0, 7,4 og 9,6, ble bestemt ved hjelp av lineær minstekvadrat regresjonsanalyse. HPLC-analyse viste at inkubering av PG-paclitaxel i PBS-løsninger ga paclitaxel og flere andre komponenter, deriblant en som er mere hydrofob enn paclitaxel (metabolitt-1). Mengde metabolitt-1, som sannsynligvis representerte 7-epipaclitaxel, som ble gjenvunnet i PBS ved pH 7,4, overgikk faktisk mengde paclitaxel etter 100 timer inkubering (FIG. 6).
In vitro studier
Prøver tatt fra PBS-løsning ved pH 7,4 ble analysert ved hjelp av en tubulin-polymeriseringsanalyse. Tubulin-polymeriseringsreaksjonen ble utført ved 32°C i PEM-buffer (pH 6,9), med tubulin (fra bovin hjerne, Cytoskelleton, Inc., Boulder, CO) i en konsentrasjon på 1 mg/mL (10 u,M) i nærvær av prøver (1,0 u.M ekvivalent paclitaxel) og 1,0 mM GTP. Tubulin-polymerisering ble fulgt ved å måle absorbans av løsningen ved 340 nm som funksjon av tid. Etter 15 minutter ble kalsiumklorid (125 mM) tilsatt for å måle kalsiumklorid-indusert depolymerisering av mikrotubuler. Mens PG-paclitaxel ferskt oppløst i PBS, ikke hadde aktivitet i å produsere mikrotubuler, hadde prøver av PG-paclitaxel som var inkubert i 3 dager, evne til å gi tubulin-polymerisering. De mikrotubuler som var dannet var stabile mot kalsiumklorid-indusert depolymerisering.
Effekten av PG-paclitaxel på cellevekst ble også undersøkt ved hjelp av tetrazoliumsalt- (MTT) analyse (Mosmann, 1983). MCF-7-celler eller 13762F-celler ble sådd ut i mengde på 2 x 10<4>celler/ml_ i en 96 brønns mikrotiterplate som ble behandlet 24 timer senere med ulike konsentrasjoner av PG-paclitaxel, paclitaxel eller PG, og inkubert i ytterligere 72 timer. MTT-løsning (20 uL, 5 mg/mL) ble deretter tilsatt til hver brønn og inkubert i 4 timer. Supernatanten ble fjernet, og det MTT formazan som var dannet av metabolske levedyktige celler, ble målt ved hjelp av en mikroplate fluorescensleser ved en bølgelengde på 590 nm. I løpet av en 3 dagers periode hemmet PG-paclitaxel tumorcelleproliferasjon like mye som fritt paclitaxel gjorde. De resulterende IC5o-verdier for den humane brystkreftcellelinje MCF-7 var for paclitaxel 0,59 u.M og 0,82 u.M for PG-paclitaxel (målt i paclitaxel ekvivalente enheter). I en 3762F-cellelinje var sensitivitet for PG-paclitaxel (IC5o= 1,86 |iM) sammenlignbar med den overfor paclitaxel (IC50 = 6,79 jiM). IC50av PG alene var større enn 100 u.M i begge cellelinjer.
In vivo anti-tumoraktivitet
Alt arbeid med forsøksdyr ble utført ved dyrestallen ved M.D. Anderson Cancer Center i overensstemmelse med institusjonens retningslinjer. C3H/Kam-mus ble avlet og oppstallet i en patogenfri dyrestall i avdelingen for eksperimentell strålingsonkologi. Enkelt-tumorer ble produsert i høyre lårmuskel hos C3H/Kam-hunnmus (25-30 g) ved å sprøyte inn 5 x 10<5>mus-eggstokk-kreftceller (OCa-l), brystkreft (MCa-4), leverkreft (HCa-l) eller fibrøst sarkom (FSa-ll). I en parallell studie fikk Fischer 344 hunnrotter (125-150 g) injisert 1,0 x 10<5>levedyktige 13762F tumorceller i 0,1 ml_ PBS. Behandlingene ble påbegynt når tumorene hos mus hadde vokst til 500 mm<3>(10 mm i diameter), eller når tumorene hos rotter hadde vokst til 2400 mm<3>(gjennomsnittsdiameter på 17 mm). En enkel dose av PG-paclitaxel i saltvann eller paclitaxel i Cremophor EL bæremiddel ble gitt i doser som varierte fra 40 til 160 mg ekvivalent paclitaxel/kg kroppsvekt. I kontrolleksperimenter ble saltvann, Cremophor bæremiddel [50/50 Cremophor/etanol fortynnet med saltvann (1:4)], PG- (MW 38K) løsning i saltvann, og en paclitaxel/PG-blanding benyttet. Tumorvekst ble bestemt hver dag (FIG. 7A, 7B, 7C, 7D og 7E) ved å måle tre ortogonale tumordiametere. Tumorvolum ble kalkulert ifølge formel A x B x C)/2. Absolutt vekstforsinkelse (AGD) hos mus blir definert som tiden målt i dager som tumorer behandlet med ulike legemidler bruker for å vokse fra 500 til 2000 mm<3>hos mus minus tiden målt i dager for tumorer behandlet med saltvannskontroll trenger for å vokse fra 500 til 2000 mm<3>. Tabell 1 sammenfatter den akutte toksisitet av PG-paclitaxel hos rotter sammenlignet med paclitaxel/Cremophor. Tabell 2 sammenfatter data vedrørende effekten av PG-paclitaxel mot MCa-4, FSa-ll og HCa-l tumorer hos mus. Disse data blir også sammenfattet i FIG. 7A-FIG. 7E.
a. PG-paclitaxel-løsning ble forberedt ved å løse opp konjugatet i saltvann
(8 mg ekvivalent paclitaxel/mL). Det injiserte volum ved 60 mg/kg var
0,975 ml_ per rotte.
b. Paclitaxel Cremophor-løsning ble forberedt ved å løse opp paclitaxel i en 1:1
blanding av etanol og Cremophor (30 m/mL). Denne stamløsning ble videre fortynnet med saltvann (1:4) før injeksjon. Sluttkonsentrasjonen av paclitaxel i
løsningen var 6 mg/mL. Det injiserte volum ved 60 mg/kg var 1,3 mL per rotte. c. PG-løsning ble forberedt ved å løse opp polymeren i saltvann (22 mg/mL).
Den injiserte dose var 0,3 g/kg (1,8 mL per rotte) som var ekvivalent til en
paclitaxel-dose på 60 mg/kg.
d. Cremophor bæremiddel ble preparert ved å fortynne en blanding av etanol og Cremophor (1:1) med saltvann (1:4).
a. Mus som hadde 500 mm<3>tumorer i det høyre ben ble behandlet med ulike doser PG-paclitaxel (40-120 mg ekvivalent paclitaxel/kg) i saltvann eller paclitaxel i Cremophor bæremiddel i.v. ved hjelp av en enkel injeksjon. Kontrolldyr ble behandlet med saltvann (0,6 mL), Cremophor bæremiddel (0,5 mL), PG-løsning i
saltvann, eller PG g/kg) pluss paclitaxel (80 mg/kg).
b. Tumorvekst ble bestemt ved daglige målinger av tre ortogonale diametere, og volumet ble kalkulert som (a x b x c)/2. Tall vist i parenteser er antall mus som ble benyttet i hver gruppe. Tiden for vekst fra 500 mm<3>til 2000 mm<3>representerer
dager og presenteres som gjennomsnitt ±standardawik.
c. Absolutt vekstforsinkelse (AGD) definert som tiden i dager som tumorene behandlet med ulike medikamenter brukte for å vokse fra 500 til 2000 mm<3>minus tiden i dager som tumorene behandlet med saltvannskontroll brukte for å vokse
fra 500 til 2000 mm<3>.
d. Tiden i dager brukt for å vokse fra 500 til 2000 mm<3>ble sammenlignet mellom behandlingsgrupper og saltvannsgrupper ved å bruke Studenfs f-Test. P-verdier er tosidede og ble tatt som signifikante når de var mindre eller like med 0,05.
Eksempel 3
Polyetylenglykol-paclitaxel
Syntese av polyetylenglykol-paclitaxel (PEG-paclitaxel)
Syntesen ble oppnådd i to trinn. Først ble 2'-suksinyl-paclitaxel laget ifølge en beskrevet prosedyre (Deutsch et al., 1989). Paclitaxel (200 mg, 0,23 mmol) og rav-syreanhydrid (288 mg, 2,22 mmol) ble tillatt å reagere i vannfri pyridin (6 mL) ved romtemperatur i 3 timer. Pyridinet ble deretter fordampet, og resten ble behandlet med vann, omrørt i 20 minutter og filtrert. Presipitatet ble løst opp i aceton, vann ble langsomt tilsatt og de fine krystaller ble samlet for å gi 180 mg 2'-suksinyl-paclitaxel. PEG-paclitaxel ble så syntetisert ved en koblingsreaksjon mediert av N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (EEDQ). Til en løsning av 2'-suksinyl-paclitaxel (160 mg, 0,18 mmol) og metoksy-polyoksyetylenamin (PEG-NH2, MW 5000, 900 mg, 0,18 mmol) i metylenklorid ble tilsatt EEDQ (180 mg, 0,72 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Det grove produkt ble kromato-grafert på kiselgel med etylacetat etterfulgt av kloroform-metanol (10:1). Dette ga 350 mg produkt.
<1>H NMR (CDCI3) 8 2,76 (m, ravsyre, COCH2CH2C02), 8 3,63 (PEG, OCH2CH20), 8 4,42 (C7-H) og 8 5,51 (C2'-H). Maksimal UV-absorpsjon var ved 288 nm, som også er karakteristisk for paclitaxel. Binding til PEG forbedret sterkt vannløseligheten til paclitaxel (>20 mg ekvivalent paclitaxel/ml_ vann).
Hydrolytisk stabilitet til PEG-paclitaxel
PEG-paclitaxel ble løst opp i fosfatbuffer (0,01 M) ved ulike pH-verdier i en konsentrasjon på 0,4 mM, og løsningene ble tillatt å inkuberes ved 37°C med forsiktig omristing. Ved utvalgte tidspunkter ble prøver (200 uL) fjernet og frysetørket. De resulterende tørre pulvere ble løst opp igjen i metylenklorid med henblikk på gelfiltreringskromatografi (GPC-analyse). GPC-systemet besto av en Perkin-Elmer PL gel mixed bed søyle, en Perkin-Elmer isokratisk LC pumpe, en PE Nelson 900 serie interfase, en Spectra-Physics UV/Vis detektor og en datastasjon. Elueringsmidlet (metylenklorid) ble pumpet med hastighet på 1,0 mL/min. med UV-detektoren satt ved 228 nm. Retensjonstidene til PEG-paclitaxel og paclitaxel var henholdsvis 6,1 og 8,2 min. Topp-områder ble kvantifisert og prosenten av PEG-paclitaxel som var igjen og prosenten av paclitaxel som var frigitt, ble kalkulert. Halveringstiden til PEG-paclitaxel bestemt ved hjelp av lineær minste kvadrat ved pH 7,4, var 54 minutter. Halveringstiden ved pH 9,0 var 7,6 minutter. Frigjørings-profiler av paclitaxel fra PEG-paclitaxel ved pH 7,4 blir vist i Figur 8.
Cytotoksisitetsstudier av PEG-paclitaxel ved bruk av B16 mus-melanomceller in vitro
Ved å følge prosedyren som er beskrevet i cytotoksisitetsstudiene med DTPA-paclitaxel, ble melanomcellene sådd ut i 24 brønnsplater ved en konsentrasjon på 2,5 x 10<4>celler/mL og dyrket i en 50:50 Dulbeccos modifiserte minimalt essensielt medium (DME) og F12 medium som inneholdt 10% bovint kalveserum ved 37°C i 24 timer i en 97% fuktig atmosfære med 5,5% C02. Mediet ble deretter byttet ut med ferskt medium som inneholdt paclitaxel eller dets derivater i konsentrasjoner fra 5
x 10'<9>M til 75 x 10"<9>M. Etter 40 timer ble cellene frigjort ved trypsinisering og tellet i en Coulter teller. Sluttkonsentrasjonene av DMSO (benyttet for å løse opp paclitaxel) og 0.05M natriumbikarbonat-løsning (benyttet for å løse opp PEG-paclitaxel) i cellemediet var mindre enn 0,01%. Denne mengde løsningsmiddel hadde ingen effekt på cellevekst i kontrollstudier. Videre hadde PEG i konsentrasjonsområdet benyttet for å
produsere en ekvivalent paclitaxelkonsentrasjon fra 5 x 10'<9>M til 75 x 10"<9>M ingen effekt på celleproliferasjon.
Anti-tumoreffekt av PEG-paclitaxel mot MCa-4 tumor i mus
For å evaluere anti-tumoreffektiviteten til PEG-paclitaxel mot faste brysttumorer ble MCa-4 celler (5 x 10<5>celler) sprøytet inn i høyre lårmuskel på C3Hf/Kam hunnmus. Som beskrevet i Eksempel 1 med DTPA-paclitaxel ble når tumor hadde vokst til 8 mm (ca. 2 uker) en enkelt dose av paclitaxel eller PEG-paclitaxel gitt i 10, 20 og 40 mg ekvivalente paclitaxel-mengder/kg kroppsvekt. Paclitaxel ble først løst opp i absolutt etanol med en lik mengde av Cremophor. Denne stamløsning ble videre fortynnet (1:4 ved volum) med en steril fysiologisk løsning innen 15 minutter fra injeksjon. PEG-paclitaxel ble løst opp i saltvann (6 mg ekvivalent paclitaxel/ml_) og filtrert gjennom et sterilfilter (Millipore, 4,5 u.m). Saltvann, paclitaxel bæremiddel, absolutt alkohol:Cremophor (1:1) fortynnet med saltvann (1:4) og PEG-løsning i saltvann (600 mg/kg kroppsvekt) ble benyttet i kontrolleksperimenter. Tumorvekst ble bestemt hver dag ved å måle tre ortogonale tumordiametere. Når tumorstørrelsen nådde 12 mm i diameter ble tumorvekstforsinkelsen kalkulert.
Tumorvekstkurven blir vist i Figur 9. Ved en dose på 40 mg/kg ga både PEG-paclitaxel og paclitaxel effektiv hemming av tumorvekst. Paclitaxel var mere effektiv enn PEG-paclitaxel, selv om forskjellen ikke var statistisk signifikant. Paclitaxel-behandlede tumorer behøvde 9,4 dager for å nå 12 mm i diameter, mens PEG-paclitaxel-behandlede tumorer trengte 8,5 dager. Statistisk var disse verdier signifikante (p>0,05) sammenlignet med deres tilsvarende kontroller, som var 6,7 dager og 6,5 dager for henholdsvis paclitaxel-bæremiddel og for saltvannsløsningen av PEG (Figur 4).
Referanser
De følgende referanser, i den utstrekning de gir eksempler på prosedyrer eller andre detaljer som er i tillegg til de som er beskrevet her, blir spesifikt inkorporert her som referanse.
Bartoni and Boitard, " In vitro and in vivo antitumoral activity of free, and encapsulated taxol," J. Microencapsulation, 7:191-197,1990.
Cortes, J.E. and Pazdur, R., "Docetaxel", Journal of Clinical Oncology, 13:2643-2655,1995.
Deutsch et al, "Synthesis of congeners and prodrugs. 3. water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity," J. Med Chem., 32:788-792-, 1989.
Eiseman et al, "Plasma pharmacokinetics and tissue distribution of paclitaxel in CD2F1 mice," Cancer Chemother. Pharmacol, 34:465-471,1994.
Fidler, et al, "The biology of cancer invasion and metastasis," Adv. Cancer Res., 28:149-250,1987.
Goldspiel, "Taxol pharmaceutical issues: preparation, administration, stability, and compatibility with other medications," Ann. Pharmacotherapy, 28:S23-26,1994.
Greenwald et ai, "Highly water soluble Taxol derivatives, 7-polyethylene glycol esters as potential products," J. Org. Chem., 60:331-336,1995.
Greenwald et al., "Highly water soluble taxol derivative: 2-pølyethylene glycol esters
as potential products," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:2465-2470, 1994.
Hirano et al, "Polymeric derivatives of activated cyclophosphamide as drug delivery systems in antitumor therapy," Makromol Chem., 180:1125-1130,1979.
Hoes et al, "Optimization of macromolecular prodrugs of the antitumor antibiotic adriamycin," J. ControlledRelease, 2:205-213,1985.
Hofleera/.,DE38942.
Horwitz et al, "Taxol, mechanisms of action and resistance," J. Nati. Cancer Inst. MonographsNo. 15, pp. 55-61,1993.
Kato et al, "Antitumor activity of 1-b-arabtoofuranosylcytosine conjugated with polyglutamic acid and its derivative", Cancer Res., 44:25,1984.
Kopecek, "The potential of water-soluble polymeric carriers in targefed and site-specific drug delivery", J. ControlledRelease, 11:279-290,1990.
Kopecek and Kopeckova, "Targetable water-soluble polymeric anticancer drugs: achievements and unsolved problems," Proceed. Intern Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 20:190-191,1993.
Maeda and Matsumura, "Tumoritropic and lymphotropic principles of macromolecular drugs", Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:193-210,1989.
Magri and Kingston, "Modified taxols. 2. Oxidation products of taxol," J. Org. Chem., 51:797-802,1986.
Mathew et al., "Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity," J. Med. Chem., 35:145-151,1992.
Mosmann, T., "Rapid colormetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assay," J. Immunol. Methods, 65:55-63,1983.
Oliver, S.J. et al, Suppression of collagen-induced arthritis using an angiogenesis inhibitor, AGM-1470, and a microtubule stabilizer, Taxol," Cellular Immunology, 157:291-299,1994.
Phillips-Hughes and Kandarpa, "Restenosis: pathophysiology and preventive strategies," JVIR, 7:321-333, 1996.
Reynolds, T., "Polymers help guide cancer drugs to tumor, targets- and keep them there," J. Nati Cancer Institute, 87:1582-1584,1995.
Scudiero et al. "Evaluation of a Soluble Tetrazolium/Formazan Assay for Cell Growth and Drug Sensitivity in Culture Using Human and Other Tumor Cell Lines," Cancer Research, 48:4827-4833,1988.
Serruys et al, "A comparison of balloon-expandable-stent implantation with ballodn angioplasty in patients with coronary artery disease," N. Engl. J. Med, 331:489-495, 1994.
Sharma and Straubinger, "Novel taxol formulations: Preparation and Characterization of taxol-containing liposomes," Pharm. Res., 11:889-896,1994.
US Patent 5,583,153
van Heeswijk et al, "The synthesis and characterization of polypeptide-adriamycin conjugate and its complexes with adriamycin. Part 1", J. Controlled Release, 1:301-315,1985.
Weiss et al, "Hypersensitivity reactions from Taxol," J. Clin. Oncol, 8:1263-1268, 1990.
WO 96/25176
Zhao, Z. and Kingston, D.G.L, "Modified taxols. 6. Preparation of water-soluble taxol phosphates," J. Nat. Prod, 54:1607-1611, 1991.

Claims (10)

1. Blanding,karakterisert vedat den omfatter et antitumor-legemiddel konjugert til en vannløselig polymer hvor det nevnte antitumor-legemiddel er paclitaxel, docetaxel, etopsid, teniposid, camptothecin eller epothilon, og hvor nevnte vann-løselige polymer er poly(l-glutaminsyre), poly(d-glutaminsyre) poly(dl-glutaminsyre), poly(d-asparaginsyre), poly(l-asparaginsyre), poly(dl-asparaginsyre), poly(2-hydroksyetyl-l-glutamin), karboksymetyl-dekstran, hyaluronsyre, humant serumalbumin, alginsyre eller en kombinasjon av dette.
2. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat antitumor-legemidlet er valgt fra paclitaxel, docetaxel og camptothecin.
3. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte polyaminopolymer videre er definert som en kopolymer med polykaprolakton, polyglykolsyre, polymelkesyre, poly(2-hydroksyetyl-l-glutamin), karboksymetyldekstran, hyaluronsyre, humant serumalbumin, polyalginsyre eller en kombinasjon av dette.
4. Blanding ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte polymer har en molekylvekt på fra 5000 til 100000, fortrinnsvis fra 20000 til 80000.
5. Blanding ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte vannløselige polymer er konjugert til 2'- og/eller 7-hydroksyl i paclitaxel eller docetaxel.
6. Blanding ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter fra 2 til 35% (vekt/vekt)paclitaxel.
7. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat den vannløselige polymer er poly(l-glutaminsyre), poly(d-glutaminsyre), poly(dl-glutaminsyre), poly(d-asparaginsyre), poly(l-asparaginsyre eller poly(dl-asparaginsyre).
8. Anvendelse av en blanding ifølge ethvert av kravene 1 -7 for fremstilling av et medikament i behandling av kreft, en systemisk autoimmun-sykdom, eller for arteriell restenose eller arteriell okklusjon etterfølgende vaskulært trauma.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor nevnte kreft er brystkreft, eggstokk-kreft, ondartet melanom, lungekreft, mavesekk-kreft, prostatakreft, tykktarmskreft, hode-og halskreft, leukemi, fibrøst sarkom eller mykvevssarkoma tumor.
10. En implanterbar medisinsk utstyrsenhet spesielt en stent,karakterisertv e d at nevnte enhet er dekket med en blanding som omfatter paclitaxel konjugert til vannløselig polymer som definert i krav 1 i en mengde som er effektiv i å hemme glattmuskelcelleproliferasjon.
NO19984210A 1996-03-12 1998-09-11 Blanding som omfatter et anti-tumor-legemiddel konjugert til en vannloselig polymer, anvendelse derav og en implanterbar medisinsk utstyrsenhet omfattende blandingen NO324461B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1318496P 1996-03-12 1996-03-12
PCT/US1997/003687 WO1997033552A1 (en) 1996-03-12 1997-03-11 Water soluble paclitaxel prodrugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984210D0 NO984210D0 (no) 1998-09-11
NO984210L NO984210L (no) 1998-11-11
NO324461B1 true NO324461B1 (no) 2007-10-22

Family

ID=21758713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984210A NO324461B1 (no) 1996-03-12 1998-09-11 Blanding som omfatter et anti-tumor-legemiddel konjugert til en vannloselig polymer, anvendelse derav og en implanterbar medisinsk utstyrsenhet omfattende blandingen
NO20072562A NO332539B1 (no) 1996-03-12 2007-05-21 Anvendelse av en blanding av et vannloselig anti-tumor legemiddel og et platina legemiddel for fremstilling av et legemiddelpreparat for behandling av sykdom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072562A NO332539B1 (no) 1996-03-12 2007-05-21 Anvendelse av en blanding av et vannloselig anti-tumor legemiddel og et platina legemiddel for fremstilling av et legemiddelpreparat for behandling av sykdom

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5977163A (no)
EP (2) EP1683520B1 (no)
JP (2) JP3737518B2 (no)
KR (1) KR100561788B1 (no)
CN (2) CN1304058C (no)
AT (1) ATE314843T1 (no)
AU (1) AU735900B2 (no)
BR (1) BR9710646A (no)
CA (1) CA2250295C (no)
CZ (1) CZ297979B6 (no)
DE (1) DE69735057T2 (no)
DK (1) DK0932399T3 (no)
EA (1) EA002400B1 (no)
ES (2) ES2448467T3 (no)
HU (1) HU226646B1 (no)
IL (1) IL126179A (no)
NO (2) NO324461B1 (no)
NZ (1) NZ332234A (no)
PL (1) PL189698B1 (no)
PT (1) PT932399E (no)
SI (1) SI0932399T1 (no)
UA (1) UA68330C2 (no)
WO (1) WO1997033552A1 (no)

Families Citing this family (394)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US7611533B2 (en) 1995-06-07 2009-11-03 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5977163A (en) * 1996-03-12 1999-11-02 Pg-Txl Company, L. P. Water soluble paclitaxel prodrugs
WO1997038727A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Medicament composite
WO1997040854A2 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Antivirals Inc. Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
ES2248847T3 (es) * 1996-05-24 2006-03-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y metodos para tratar o prevenir enfermedades de las vias de conduccion del cuerpo.
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
DE19718339A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-12 Schering Ag Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
CA2291074C (en) 1997-05-21 2008-04-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Composition and method for enhancing transport across biological membranes
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
DE19744135C1 (de) * 1997-09-29 1999-03-25 Schering Ag Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
US20040170563A1 (en) * 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6485514B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
BR9814419A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Schering Corp "combinação de compostos de benzociclo-heptapiridina e drogas antineopláticas para tratamento de doenças proliferativas"
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
KR100228187B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법
US6555529B1 (en) 1997-12-25 2003-04-29 Toray Industries, Inc. Remedies for intramedullary diseases
US6919076B1 (en) 1998-01-20 2005-07-19 Pericor Science, Inc. Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules
US6958148B1 (en) 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
GB9813646D0 (en) * 1998-06-24 1998-08-26 Ciba Geigy Ag Organic compounds
MY125921A (en) * 1998-02-05 2006-08-30 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE69900689T2 (de) * 1998-06-26 2002-08-29 Quanam Medical Corp., Santa Clara Topoisomerase inhibitoren zur restenose-prevention
US5981564A (en) * 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
CA2340652C (en) * 1998-08-20 2013-09-24 Cook Incorporated Coated implantable medical device comprising paclitaxel
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
ATE247465T1 (de) * 1999-01-12 2003-09-15 Quanam Medical Corp Arzneimittel und verfahren zur verabreichung von wasserunlöslichen paclitaxelderivaten
US6333347B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
WO2000050016A2 (en) * 1999-02-23 2000-08-31 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for improving integrity of compromised body passageways and cavities
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6317615B1 (en) 1999-04-19 2001-11-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and system for reducing arterial restenosis in the presence of an intravascular stent
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
DE60036382D1 (de) * 1999-06-21 2007-10-25 Nihon Mediphysics Co Ltd Verfahren zur verabreichung von arzneimitteln mit bindungsaffinität zum plasmaprotein und verwendung der zusammensetzung in dem verfahren
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6273901B1 (en) 1999-08-10 2001-08-14 Scimed Life Systems, Inc. Thrombosis filter having a surface treatment
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
HK1046506B (en) * 1999-09-09 2006-08-25 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
NZ529789A (en) * 1999-10-12 2005-04-29 Cell Therapeutics Inc Manufacture of polyglutamate-20(S)-camptothecin conjugates
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2402643A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
US8101200B2 (en) 2000-04-13 2012-01-24 Angiotech Biocoatings, Inc. Targeted therapeutic agent release devices and methods of making and using the same
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US7300662B2 (en) 2000-05-12 2007-11-27 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
DK1286704T3 (da) 2000-06-02 2014-09-22 Univ Texas Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater
DE60131537T2 (de) 2000-06-22 2008-10-23 Nitromed, Inc., Lexington Nitrosierte und nitrosylierte taxane, zubereitungen und methoden der verwendung
CN1125097C (zh) * 2000-07-05 2003-10-22 天津大学 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2005032474A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
US20020111590A1 (en) 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
US7261735B2 (en) 2001-05-07 2007-08-28 Cordis Corporation Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon
AU9486901A (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cordis Corp Coated medical devices
US6616592B1 (en) * 2000-11-13 2003-09-09 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices
US6612976B2 (en) * 2000-11-13 2003-09-02 Isotech, L.L.C. Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
US20090306228A1 (en) * 2000-11-14 2009-12-10 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2002041931A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Medtronic, Inc. Stents and methods for preparing stents
WO2002049501A2 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Local regional chemotherapy and radiotherapy using in situ hydrogel
EP1353693B1 (en) 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
JP2004521112A (ja) * 2001-01-24 2004-07-15 メステックス アクチエンゲゼルシャフト 関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
SI1372650T1 (sl) * 2001-03-19 2009-04-30 Novartis Ag Kombinacije, ki obsegajo antidiaroično sredstvo in epotilon ali epotilonski derivat
PE20020908A1 (es) * 2001-03-21 2002-10-26 Cell Therapeutics Inc Produccion recombinante de polimeros polianionicos y uso de de los mismos
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
CA2444483A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US20040234497A1 (en) * 2001-05-04 2004-11-25 Yi Luo Hyaluronic acid containing bioconjugates:targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
WO2003035135A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-01 Boston Scientific Limited Optimized dosing for drug coated stents
US7195640B2 (en) 2001-09-25 2007-03-27 Cordis Corporation Coated medical devices for the treatment of vulnerable plaque
US7108701B2 (en) 2001-09-28 2006-09-19 Ethicon, Inc. Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites
CA2464346A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
US7488313B2 (en) * 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
DE10158904A1 (de) * 2001-11-30 2003-06-12 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung von linearen DNA Fragmenten für die in vitro Expression von Proteinen
KR20030049023A (ko) * 2001-12-13 2003-06-25 주식회사 코오롱 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체
EP1465618A2 (en) * 2001-12-20 2004-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
US7261875B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
DE60323936D1 (de) 2002-01-14 2008-11-20 Gen Hospital Corp Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
KR20030068955A (ko) * 2002-02-19 2003-08-25 주식회사 코오롱 새로운 중간 결합체(ｓｅｌｆ-ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ) 화합물과 그 제조방법, 이를 이용한파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
IL163668A0 (en) * 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability ofdrug serum levels
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
AU2003219863C1 (en) * 2002-02-22 2009-03-05 Shire Llc Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
CA2476589C (en) * 2002-02-27 2014-02-25 Pharmain, Ltd. Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
DE10209822A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
WO2003076490A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound
AU2003236076A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymers-flavonoids conjugates and pharmaceutical compositions comprising them
US7264822B2 (en) * 2002-04-03 2007-09-04 Poly-Med, Inc. Conjugated drug-polymer coated stent
WO2004103267A2 (en) * 2002-05-20 2004-12-02 Kosan Biosciences, Inc. Methods to administer epothilone d
CA2484383C (en) 2002-07-12 2016-05-31 Cook Incorporated Medical device coated with a bioactive agent
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
MXPA05002594A (es) * 2002-09-11 2005-05-27 Fresenius Kabi Gmbh Derivados de polipeptidos con hidroxialquilalmidon, especialmente derivados de eritropoyetina con hidroxialquilalmidon.
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
ATE409048T1 (de) 2002-10-08 2008-10-15 Fresenius Kabi De Gmbh Pharmazeutisch aktive oligosaccharid-conjugate
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
US7326421B2 (en) 2002-10-21 2008-02-05 Kensey Nash Corporation Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents and directed assembly of wound repair tissues
EP2316493A3 (en) * 2002-11-07 2011-08-10 Board of Regents, The University of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
DK1562941T3 (da) 2002-11-07 2010-04-19 Kosan Biosciences Inc Trans-9,10-dehydroepothilon C og D, analoger deraf og fremstillingsmåder til fremstilling heraf
KR20040040782A (ko) 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
EP1585548B1 (en) 2002-12-09 2018-06-27 Abraxis BioScience, LLC Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
CN1700906A (zh) 2003-02-03 2005-11-23 新药物公司 稳定的无菌过滤性脂质体包封的紫杉烷和其他抗肿瘤药物
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
CA2518964C (en) * 2003-03-20 2011-09-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer
US7306580B2 (en) * 2003-04-16 2007-12-11 Cook Incorporated Medical device with therapeutic agents
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
TW200427503A (en) * 2003-05-27 2004-12-16 Kureha Chemical Ind Co Ltd Process for producing thermoplastic resin molding
KR101159477B1 (ko) 2003-05-29 2012-07-02 샤이어 엘엘씨 남용 방지성 암페타민 화합물
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
DE10324710A1 (de) 2003-05-30 2004-12-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Stärkederivatkomplexe
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
SG145746A1 (en) * 2003-08-08 2008-09-29 Fresenius Kabi De Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and g-csf
US7790150B2 (en) 2003-09-05 2010-09-07 The General Hospital Corporation Dual phase drug release system
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
CN1852740B (zh) 2003-09-17 2011-05-11 耐科塔医药公司 多支链聚合物的药物前体
US7790835B2 (en) * 2003-12-03 2010-09-07 Nektar Therapeutics Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9050378B2 (en) 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
AR048035A1 (es) 2004-03-11 2006-03-22 Fresenius Kabi De Gmbh Conjugados de almidon de hidroxialquilo y una proteina, preparados por aminacion reductora
ES2390885T3 (es) * 2004-03-11 2012-11-19 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugados de hidroxialquilalmidón y una proteína
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2006138673A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
JP4954864B2 (ja) * 2004-04-01 2012-06-20 カーディオム ファーマ コーポレイション イオンチャネル調節化合物のプロドラッグおよびその使用
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
WO2005112977A2 (en) 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
WO2006004429A2 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Ge Healthcare As Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker
CA2583700A1 (en) 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
BRPI0515573A (pt) * 2004-09-22 2008-07-29 Nippon Kayaku Kk copolìmero por blocos, preparação de micela e agente anticáncer contendo a mesma como o ingrediente ativo
JP5159314B2 (ja) 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
AU2005320014B2 (en) 2004-12-22 2011-05-26 Nitto Denko Corporation Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
WO2006089290A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
AU2006222187A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch
KR20080008364A (ko) * 2005-05-05 2008-01-23 헤모텍 아게 관 스텐트의 전면 코팅
US8574259B2 (en) 2005-05-10 2013-11-05 Lifescreen Sciences Llc Intravascular filter with drug reservoir
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
ES2341285T3 (es) * 2005-07-19 2010-06-17 Nektar Therapeutics Metodo para preparar maleimidas polimericas.
BRPI0613622A2 (pt) 2005-07-21 2017-05-02 Fmc Biopolymer As dispositivo médico
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
US8034765B2 (en) * 2005-08-31 2011-10-11 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
BRPI0615265A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
JP5178520B2 (ja) 2005-09-22 2013-04-10 メディバス エルエルシー 固体ポリマー送達組成物およびその使用法
JP5192384B2 (ja) 2005-09-22 2013-05-08 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
EP2077290B1 (en) * 2005-12-05 2010-04-21 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
EP1957065A1 (en) * 2005-12-06 2008-08-20 Cell Therapeutics, Inc. Estrogen cancer therapy
EP1971372B1 (en) 2005-12-19 2018-11-14 PharmaIN Corporation Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
US8834912B2 (en) * 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US7910152B2 (en) * 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
JP5249016B2 (ja) * 2006-03-28 2013-07-31 日本化薬株式会社 タキサン類の高分子結合体
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
EP2012749A2 (en) * 2006-05-03 2009-01-14 I.Q.A., A.S. Pharmaceutical composition containing a taxane derivative, destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
SG10201407457UA (en) 2006-05-16 2014-12-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
CA2652656A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
US20080051603A1 (en) 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
WO2007144140A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Cell Therapeutics Inc. - Sede Secondaria A process for the preparation of poly-alfa-glutamic acid and derivatives thereof
EP1867657A1 (en) 2006-06-15 2007-12-19 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Process for the preparation of poly-a-glutamic acid and derivatives thereof
US20070298069A1 (en) * 2006-06-26 2007-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for release of low solubility therapeutic agents
EP2043651A2 (en) * 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
WO2008026048A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel
WO2008041610A1 (fr) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère
US10925977B2 (en) * 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
WO2008045184A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-17 Boston Scientific Limited Polymer-free coatings for medical devices formed by plasma electrolytic deposition
EP2080779B1 (en) * 2006-11-06 2016-05-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) * 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8425459B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
KR100847123B1 (ko) * 2006-11-22 2008-07-18 주식회사 스텐다드싸이텍 스텐트
WO2008066902A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method for preparing a polymer conjugate
CN101209350B (zh) 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
NZ578341A (en) 2007-01-21 2011-06-30 Hemoteq Ag Method for producing a coated catheter balloon
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
EP1967854B8 (en) * 2007-03-06 2010-12-29 Cell Therapeutics, Inc. Method for determining the amount of conjugated taxane in polyglutamic acid-taxane conjugates
US8784866B2 (en) 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 日東電工股份有限公司 Cancer cells and tumor-related fibroblasts
JP2010526159A (ja) * 2007-04-10 2010-07-29 日東電工株式会社 多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体
WO2008134528A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer agent-hyaluronic acid conjugate compositions and methods
US7790765B2 (en) 2007-04-30 2010-09-07 Arqule, Inc. Hydroxy sulfonate of quinone compounds and their uses
CN101730549B (zh) * 2007-05-09 2015-12-09 日东电工株式会社 与铂类药物结合的聚合物
ES2430380T3 (es) * 2007-05-09 2013-11-20 Nitto Denko Corporation Composiciones que incluyen un compuesto hidrófobo y un conjugado de poliaminoácido
EP2155253A2 (en) * 2007-05-09 2010-02-24 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
US8252361B2 (en) * 2007-06-05 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices for local and regional treatment
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
CN105055300A (zh) 2007-06-11 2015-11-18 R·骆克·麦克唐纳 用于预防脑血管痉挛的药物递送系统
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
MX2010001684A (es) 2007-08-15 2010-04-21 Amunix Inc Composiciones y metodos para modificar propiedades de polipeptidos biologicamente activos.
US8563527B2 (en) 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
KR20100065190A (ko) * 2007-09-14 2010-06-15 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
EP2070951A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers
US20090169480A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Industrial Technology Research Institute Dendritic polymers and magnetic resonance imaging contrast agent employing the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8101706B2 (en) 2008-01-11 2012-01-24 Serina Therapeutics, Inc. Multifunctional forms of polyoxazoline copolymers and drug compositions comprising the same
WO2009111271A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
JP5687899B2 (ja) * 2008-03-18 2015-03-25 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
CN101569747B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法
CN101569748B (zh) * 2008-04-30 2012-08-22 宁波大学 一种水溶性的紫杉醇的前药制备方法
WO2009135125A2 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Catheter balloon drug adherence techniques and methods
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
JP2011162569A (ja) * 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
AU2008359989A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Nitto Denko Corporation Drug carriers
US8637466B2 (en) 2008-08-11 2014-01-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
JP2012503602A (ja) 2008-09-23 2012-02-09 ネクター セラピューティックス 対象において持続的治療薬濃度を実現するための組成物及び方法
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8568363B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US8788211B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US8221480B2 (en) 2008-10-31 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111845A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8414356B2 (en) 2008-10-31 2013-04-09 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9056047B2 (en) 2008-10-31 2015-06-16 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
CN102307473A (zh) 2008-12-10 2012-01-04 摩萨纳医疗有限公司 可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
CN108530543B (zh) 2009-02-03 2023-06-23 阿穆尼克斯制药公司 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
JP5839597B2 (ja) 2009-06-08 2016-01-06 アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド グルコース調節ポリペプチド並びにその作成及び使用方法
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
EP2944332B1 (en) 2009-07-10 2016-08-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
EP2453938B1 (en) 2009-07-17 2015-08-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
CN102741275B (zh) 2009-08-24 2016-08-03 阿穆尼克斯运营公司 凝血因子ix组合物及其制备和使用方法
EP2503888A4 (en) * 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
MX340870B (es) 2010-02-12 2016-07-27 Pharmascience Inc Compuestos de unión del dominio de repetición de inhibidores de proteínas de apoptosis de baculovirus.
WO2011119536A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
NZ602385A (en) 2010-03-29 2014-08-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
US8557961B2 (en) 2010-04-02 2013-10-15 Amunix Operating Inc. Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
EP2590677A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
US20140073778A9 (en) 2010-07-09 2014-03-13 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590680A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590678A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
EP2611476B1 (en) 2010-09-02 2016-08-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
WO2012067138A1 (ja) 2010-11-17 2012-05-24 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
EP2672983B1 (en) 2011-02-11 2017-04-19 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and methods for improving prognosis of a human with subarachnoid hemorrhage
KR101302703B1 (ko) 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 그라프트공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트
KR101302698B1 (ko) * 2011-02-28 2013-09-03 부산대학교 산학협력단 폴리하이드록시옥타노에이트와 생분해성 고분자의 블락공중합체 합성에 의한 약물담지체와 이를 이용한 비혈관계 약물방출형 치료용 스텐트.
KR101328660B1 (ko) * 2011-02-28 2013-11-14 부산대학교 산학협력단 항암제 소라페닙을 담지한 폴리카프로락톤 고분자담지체 및 이를 이용한 약물조절 방출형 스텐트
WO2012138854A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Edge Therapeutics Intraventricular drug delivery system for improving outcome after a brain injury affecting cerebral blood flow
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
EP2723801B1 (en) 2011-06-23 2017-01-18 DSM IP Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途
WO2013022458A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
ES2635117T3 (es) 2011-09-11 2017-10-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Método para la fabricación de un copolímero de bloques
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
EP2822577B1 (en) 2012-02-15 2019-02-06 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant factor viii proteins
LT3564260T (lt) 2012-02-15 2023-01-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Viii faktoriaus kompozicijos ir jų gamybos bei panaudojimo būdai
CA2865578C (en) 2012-02-27 2023-01-17 Amunix Operating Inc. Xten conjugate compositions and methods of making same
WO2013146381A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 薬剤コート層およびこれを有する医療機器
NZ700073A (en) 2012-04-04 2016-08-26 Halozyme Inc Combination therapy with an anti - hyaluronan agent and a tumor - targeted taxane
CN102614110B (zh) * 2012-04-27 2013-12-25 北京大学 稳定的聚乙二醇化药物型胶束组合物及其制备方法
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
AU2013352106B2 (en) 2012-11-30 2018-04-26 Novomedix, Llc Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
JP2016523588A (ja) 2013-05-06 2016-08-12 アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド 治療剤配合物が充填されている中空ステント
CN103263675B (zh) * 2013-05-16 2015-02-11 湘潭大学 一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法
TWI667255B (zh) 2013-08-14 2019-08-01 美商生物化學醫療公司 因子ｖｉｉｉ－ｘｔｅｎ融合物及其用途
CN104721830A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 Top肽
SG11201605242YA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Biogen Ma Inc Factor viii chimeric proteins and uses thereof
CN107106509B (zh) 2014-12-18 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送酸敏感药物的药物递送系统
US10500285B2 (en) * 2015-05-15 2019-12-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Docetaxel and human serum albumin complexes
KR101726728B1 (ko) * 2015-07-28 2017-04-14 주식회사 삼양바이오팜 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법
IL257231B (en) 2015-08-03 2022-09-01 Bioverativ Therapeutics Inc Factor ix fusion proteins and methods of making and using same
IL319047A (en) 2015-08-28 2025-04-01 Amunix Operating Inc Chimeric polypeptide composition and methods for its preparation and use
CN106554329B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN106554330B (zh) * 2015-09-26 2019-07-05 南京友怡医药科技有限公司 水溶性多西他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
US10695542B2 (en) 2016-04-04 2020-06-30 Medtronic Vascular, Inc. Drug coated balloon
WO2017193757A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
CN109415378B (zh) * 2016-05-10 2021-11-09 浙江海正药业股份有限公司 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法
MX2019006444A (es) 2016-12-02 2019-10-30 Bioverativ Therapeutics Inc Métodos de tratamiento de artropatía hemofílica utilizando factores de coagulación quiméricos.
CN108478804B (zh) * 2018-05-08 2020-09-22 辽宁大学 一种聚丙烯酸-s-s-药物共聚物及其制备方法
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
SI3793588T1 (sl) 2018-05-18 2025-07-31 Bioverativ Therapeutics Inc. Postopki zdravljenja hemofilije A
CN113631193A (zh) * 2019-01-28 2021-11-09 德州大学系统董事会 用于治疗癌症的金属螯合剂组合疗法
CA3160955A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Dsm Ip Assets B.V. Polyesteramide copolymers possessing high glass transition temperatures
CN112604002A (zh) * 2020-07-12 2021-04-06 苏州裕泰医药科技有限公司 二硫键桥连的多西他赛-脂肪酸前药及其自组装纳米粒
WO2022026867A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors
CN113061154B (zh) * 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
WO2026090323A1 (en) 2024-10-23 2026-04-30 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor, and a nucleoside analog, and/or a microtubule inhibitor and its use in the treatment of cancer

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
IN165717B (no) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5169933A (en) * 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
JPH05286868A (ja) 1992-04-03 1993-11-02 Kiyoshi Okawa 制がん剤複合体およびそのスクリーニング法
JPH069600A (ja) 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
US5380751A (en) 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CA2154667A1 (en) * 1993-02-02 1994-08-18 Linda M. Gustavson Directed biodistribution of small molecules
WO1994020453A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
AU6361294A (en) * 1993-03-09 1994-09-26 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
CN1502331A (zh) * 1993-07-19 2004-06-09 Ѫ�ܼ���ҩ�﹫˾ 抗血管生长组合物及使用方法
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
CA2174350A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Richard B. Greenwald 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5762909A (en) 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
US5977163A (en) * 1996-03-12 1999-11-02 Pg-Txl Company, L. P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses

Also Published As

Publication number Publication date
HU226646B1 (en) 2009-05-28
BR9710646A (pt) 2000-01-11
DE69735057T2 (de) 2006-08-31
KR100561788B1 (ko) 2006-09-20
UA68330C2 (en) 2004-08-16
CN1217662A (zh) 1999-05-26
NO984210L (no) 1998-11-11
EP1683520A2 (en) 2006-07-26
JP2003063960A (ja) 2003-03-05
EP1683520A3 (en) 2009-11-18
KR20000067033A (ko) 2000-11-15
SI0932399T1 (sl) 2006-10-31
IL126179A0 (en) 1999-05-09
PL189698B1 (pl) 2005-09-30
EP0932399A1 (en) 1999-08-04
EA002400B1 (ru) 2002-04-25
EA199800817A1 (ru) 1999-04-29
AU2580697A (en) 1997-10-01
CZ297979B6 (cs) 2007-05-16
ATE314843T1 (de) 2006-02-15
US5977163A (en) 1999-11-02
ES2258790T3 (es) 2006-09-01
NO20072562L (no) 1998-11-11
US6262107B1 (en) 2001-07-17
CN1304058C (zh) 2007-03-14
JP3737518B2 (ja) 2006-01-18
EP1683520B1 (en) 2013-11-20
NO984210D0 (no) 1998-09-11
CA2250295C (en) 2008-12-30
EP0932399A4 (en) 2002-10-24
NO332539B1 (no) 2012-10-15
ES2448467T3 (es) 2014-03-14
DK0932399T3 (da) 2006-05-15
EP0932399B1 (en) 2006-01-04
HUP9903952A3 (en) 2001-06-28
CN101028259A (zh) 2007-09-05
JP2000507930A (ja) 2000-06-27
AU735900B2 (en) 2001-07-19
PT932399E (pt) 2006-05-31
HUP9903952A2 (hu) 2001-05-28
NZ332234A (en) 2000-06-23
CA2250295A1 (en) 1997-09-18
WO1997033552A1 (en) 1997-09-18
DE69735057D1 (de) 2006-03-30
PL328807A1 (en) 1999-02-15
IL126179A (en) 2003-04-10
CZ290898A3 (cs) 1999-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2250295C (en) Water soluble paclitaxel prodrugs
CA2303338C (en) Water soluble paclitaxel derivatives
KR100547931B1 (ko) 수용성 파클리탁셀 전구약물을 포함하는 조성물 및 이러한조성물을 포함하는 이식가능한 의료장치
HK1094770A (en) Water-soluble paclitaxel produgs
Li et al. Water soluble paclitaxel derivatives
MXPA98007442A (en) Soluble paclitaxel profarmacos in a
HK1082431A (en) Conjugates of a water-soluble amino acid polymer and a drug

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired