ES2258790T3 - Profarmacos de paclitaxel solubles en agua. - Google Patents

Profarmacos de paclitaxel solubles en agua.

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Abstract

SE EXPONEN COMPOSICIONES SOLUBLES EN AGUA DE PACLITAXEL Y DOCETAXEL, FORMADAS POR CONJUGACION DEL PACLITAXEL O EL DOCETAXEL CON UN QUELADOR SOLUBLE EN AGUA, POLIETILENGLICOL O UN POLIMERO COMO EL POLI(ACIDO 1 - GLUTAMICO) O POLI(ACIDO 1 ASPARTICO). SE EXPONEN IGUALMENTE PROCEDIMIENTOS PARA USO DE LAS COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES, TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNE, COMO LA ARTRITIS REUMATOIDE, Y PARA LA PREDICCION DE LA CAPTACION DEL PACLITAXEL POR PARTE DE LOS TUMORES Y LA OBTENCION DE IMAGENES DE TUMORES CON DTPA PACLITAXEL RADIOMARCADOS. OTRAS REALIZACIONES INCLUYEN EL REVESTIMIENTO DE STENTS IMPLANTABLES PARA LA PREVENCION DE LA RE - ESTENOSIS.

Description

Profármacos de paclitaxel solubles en agua.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al campo de las composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y reestenosis. La presente invención también se refiere al campo de las preparaciones farmacéuticas de agentes antineoplásicos tales como paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere), en particular a hacer paclitaxel hidrosoluble conjugando el fármaco con restos hidrosolubles.
Antecedentes de la invención
Paclitaxel, un agente antimicrotubular extraído de las acículas y de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, ha mostrado un efecto antineoplásico extraordinario en el cáncer humano en estudios de fase I y en estudios preliminares de fase II y III (Horwitz et al., 1993). Esto se ha informado principalmente en cáncer ovárico y de mama avanzados. Se ha documentado una actividad significativa en cáncer de pulmón microcítico o no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, y en melanoma metastásico. Sin embargo, una dificultad importante en el desarrollo de paclitaxel para el uso en estudios clínicos ha sido su insolubilidad en agua.
Docetaxel se produce de forma semisintética a partir de 10-desacetil baccatina III, un precursor no citotóxico extraído de las acículas de Taxus baccata y esterificado con una cadena lateral sintetizada químicamente (Cortes y Pazdur, 1995). Se ha demostrado que diversas líneas celulares cancerosas, que incluyen cáncer de mama, de pulmón, ovárico y colorrectal y melanomas, responden a docetaxel. Se ha usado docetaxel en ensayos clínicos para conseguir respuestas completas o parciales en cáncer de mama, ovárico, y de cabeza y cuello, y en melanoma maligno.
Paclitaxel se formula típicamente como una disolución concentrada que contiene 6 mg de paclitaxel por mililitro de Cremophor EL (aceite de ricino polioxietilado) y alcohol deshidratado (50% v/v), y se debe diluir adicionalmente antes de la administración (Goldspiel, 1994). La cantidad de Cremophor EL necesaria para administrar las dosis necesarias de paclitaxel es significativamente mayor que la administrada con cualquier otro fármaco que se formula en Cremophor. Se han atribuido diversos efectos tóxicos a Cremophor, que incluyen vasodilatación, disnea e hipotensión. Se ha demostrado también que este vehículo provoca hipersensibilidad grave en animales de laboratorio y humanos (Weiss et al., 1990). En realidad, la dosis máxima de paclitaxel que se puede administrar a ratones mediante inyección rápida i.v. está impuesta por la toxicidad aguda letal del vehículo de Cremophor (Eiseman et al., 1994). Además, se sabe que Cremophor EL, un tensoactivo, lixivia plastificantes de ftalato tales como di(2-etilhexil)ftalato (DEHP) de las bolsas y los tubos de administración intravenosa de poli(cloruro de vinilo). Se sabe que DEHP provoca hepatotoxicidad en animales y es carcinógeno en roedores. También se demuestra que esta preparación de paclitaxel forma materia particulada con el tiempo, y así es necesaria la filtración durante la administración (Goldspiel, 1994). Por lo tanto, son necesarias condiciones especiales para la preparación y administración de disoluciones de paclitaxel para asegurar la administración segura del fármaco a los pacientes, y estas condiciones conducen de forma inevitable a costes superiores.
Los intentos anteriores para obtener paclitaxel hidrosoluble han incluido la preparación de profármacos de paclitaxel colocando restos solubilizantes, tales como succinato y aminoácidos, en el grupo 2'-hidroxilo o en la posición 7-hidroxilo (Deutsch et al., 1989; Mathew et al., 1992). Sin embargo, no se ha probado que estos profármacos sean lo suficientemente estables químicamente para su desarrollo. Por ejemplo, Deutsch et al. (1989) informan de un derivado 2'-succinato de paclitaxel, pero la solubilidad en agua de la sal sódica es solamente alrededor del 0,1%, y las sales de trietanolamina y N-metilglucamina fueron solubles solamente al 1%. Además, se informó que los ésteres de aminoácidos eran inestables. Mathew et al. (1992) informaron de resultados similares. Greenwald et al. informaron la síntesis de ésteres de 2' y 7-polietilenglicol de taxol sumamente hidrosolubles (Greenwald et al., 1994), sin embargo, no se informó de los datos concernientes a la actividad antitumoral in vivo de estos compuestos (Greenwald et al. 1995). Se describen composiciones de polímero hidrosoluble (PEG) conjugado con taxol en los documentos WO-A-96/23794, WO-A-98/07713, WO-A-93/24476 y WO-A-95/11924.
Otros intentos para resolver estos problemas han implicado la microencapsulación de paclitaxel tanto en liposomas como en nanoesferas (Bartoni y Boitard, 1990). Se informó que la formulación de liposomas era tan efectiva como paclitaxel libre, sin embargo solamente las formulaciones de liposomas que contenían menos del 2% de paclitaxel fueron estables físicamente (Sharma y Straubinger, 1994). Desgraciadamente, se demostró que la formulación de nanoesferas era tóxica. Por lo tanto, existe todavía la necesidad de una formulación de paclitaxel hidrosoluble que pueda administrar cantidades eficaces de paclitaxel y docetaxel sin las desventajas provocadas por la insolubilidad del fármaco. El documento WO-A-94/00156 describe un polímero basado en unidades de aminoácidos conjugado con taxol para obtener una solubilidad en agua mejorada.
Otro obstáculo del uso generalizado de paclitaxel son los recursos limitados a partir de los que se produce paclitaxel, lo que provoca que la terapia con paclitaxel sea cara. Un tratamiento puede costar varios miles de dólares, por ejemplo. Existe la desventaja añadida de que no todos los tumores responden a la terapia con paclitaxel, y esto puede ser debido a que paclitaxel no esté llegando al tumor. Existe una necesidad inmediata, por lo tanto, de formulaciones eficaces de paclitaxel y fármacos relacionados que sean hidrosolubles con semividas séricas largas para el tratamiento de tumores, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, así como para la prevención de la reestenosis de los vasos sometidos a traumatismos, tales como angioplastia y colocación de mallas.
Sumario de la invención
La presente invención persigue superar estas y otras desventajas inherentes a la técnica anterior proporcionando composiciones que comprenden un fármaco quimioterápico y antiangiogénico, tal como paclitaxel o docetaxel, conjugado con un polímero hidrosoluble, tal como un ácido poliglutámico o un ácido poliaspártico, por ejemplo. Se demuestra aquí que estas composiciones son sorprendentemente eficaces como agentes antitumorales contra modelos de tumores ejemplares, y se espera que sean al menos tan eficaces como paclitaxel o docetaxel contra cualquiera de las enfermedades o trastornos para los que se sabe que los taxanos o taxoides son eficaces. Las composiciones de la invención proporcionan taxoides hidrosolubles para superar las desventajas asociadas a la insolubilidad de los fármacos solos, y también proporcionan la ventaja de liberación controlada, de forma que se demuestra aquí que los tumores se erradican en los modelos animales después de una única administración intravenosa.
Los métodos descritos aquí se podrían usar también para hacer conjugados con polímeros hidrosolubles de otros agentes terapéuticos y fármacos, que incluyen etopósido, tenipósido, camptotecina, epotilonas. En particular, los agentes con un grupo hidroxilo libre se conjugarían con los polímeros mediante reacciones químicas similares a las descritas aquí para paclitaxel. Tal conjugación estaría dentro de la experiencia de un practicante rutinario de la técnica química, y como tal se encontraría dentro del alcance de la invención reivindicada. Los agentes incluirían etopósido, tenipósido, camptotecina y las epotilonas. Como se usa aquí, conjugado con un polímero hidrosoluble significa la unión mediante enlace covalente del fármaco con el polímero.
También se entiende que los conjugados hidrosolubles de la presente invención se pueden administrar junto con otros fármacos, que incluyen otros fármacos antitumorales o antineoplásicos. Tales combinaciones se conocen en la técnica. El paclitaxel o docetaxel hidrosoluble de la presente invención se puede combinar, en ciertos tipos de tratamiento, con un fármaco de platino, un antibiótico, tal como doxorrubicina o daunorrubicina, por ejemplo, u otros fármacos que se usan en combinación con Taxol.
La conjugación de fármacos quimioterápicos con polímeros es una aproximación atractiva para reducir la toxicidad sistémica y mejorar el índice terapéutico. Los polímeros con masa molecular superior de 30 kDa no difunden fácilmente a través del endotelio normal de los capilares y del glomérulo, evitando así al tejido normal la toxicidad irrelevante mediada por el fármaco (Maeda y Matsumura, 1989; Reynolds, 1995). Por otra parte, está bien establecido que los tumores malignos tienen a menudo un endotelio capilar alterado y una permeabilidad superior que la vasculatura tisular normal (Maeda y Matsumura, 1989; Fidler et al., 1987). Así, un conjugado de polímero-fármaco que permanecería normalmente en la vasculatura se puede escapar de forma selectiva de los vasos sanguíneos hacia los tumores, lo que da como resultado la acumulación en el tumor del fármaco terapéutico activo. Además, los conjugados de polímero-fármaco pueden actuar como fármacos de liberación lenta para liberación sostenida, lo que produce una exposición prolongada al fármaco de las células tumorales. Finalmente, los polímeros hidrosolubles se pueden usar para estabilizar fármacos, así como para solubilizar compuestos de otra forma insolubles. Actualmente, se ha examinado la capacidad de potenciar la administración de fármacos específicos de tumores en una diversidad de polímeros sintéticos y naturales (Kopecek, 1990, Maeda y Matsumura, 1989). Sin embargo, actualmente se está sometiendo a evaluación clínica solamente a unos pocos, que incluyen SMANCS en Japón y HPMA-Dox en el Reino Unido (Maeda, 1991; Kopecek y Kopeckova, 1993).
En la presente descripción, se entiende que un taxoide quiere decir aquellos compuestos que incluyen paclitaxel y docetaxel, y otros productos químicos que tienen el esqueleto de taxano (Cortes y Pazdur, 1995), y se pueden aislar de fuentes naturales tales como el tejo, o de cultivo celular, o de moléculas sintetizadas químicamente, y se prefiere un producto químico de la fórmula química general C_{47}H_{51}NO_{14}, que incluye éster 6,12b,bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]benz-[1,2-b]oxet-9-ílico del ácido [2aR-[2a\alpha,4\beta,4\alpha\beta,6\beta,9\alpha(\alphaR*,\betaS*),11\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha,]]-\beta-(benzoilamino)-\alpha-hidroxibencenpropanoico. Se entiende que paclitaxel y docetaxel son cada uno más efectivos que el otro contra ciertos tipos de tumores, y que en la práctica de la presente invención los tumores que son más susceptibles a un taxoide particular se tratarían con ese conjugado de taxoide hidrosoluble.
En ciertas realizaciones de la presente invención, se puede conjugar paclitaxel o docetaxel con un polímero hidrosoluble, y preferiblemente el polímero se conjuga con el 2' ó el 7-hidroxilo, o ambos, de paclitaxel o docetaxel. Así, cuando se usan grupos funcionales para la conjugación del fármaco, como anteriormente con el C2'-hidroxilo de paclitaxel, se usa una unión degradable, en este caso un éster, para asegurar que el fármaco activo se libera del vehículo polimérico. Los polímeros preferibles incluyen poli(ácido L-glutámico), poli(ácido D-glutámico), poli(ácido DL-glutámico), poli(ácido L-aspártico), poli(ácido D-aspártico), poli(ácido DL-aspártico), copolímeros de los poliaminoácidos enumerados anteriormente con policaprolactona, ácido poliglicólico y ácido poliláctico, así como ácido poliacrílico, poli(2-hidroxietil L-glutamina), carboximetildextrano, ácido hialurónico, albúmina de suero humano y ácido algínico, y se prefieren particularmente los ácidos poliaspárticos y ácidos poliglutámicos. Los ácidos poliglutámicos o ácidos poliaspárticos de la presente invención tienen preferiblemente un peso molecular de alrededor de 5.000 a alrededor de 100.000, y más preferiblemente alrededor de 20.000 a alrededor de 80.000, o incluso alrededor de 30.000 a alrededor de 60.000.
Se entiende que las composiciones de la presente invención se pueden dispersar en una disolución excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe más adelante. Tal disolución sería estéril o aséptica, y puede incluir agua, tampones, agentes isotónicos u otros ingredientes conocidos para los expertos en la técnica que no provocarían reacción alérgica u otra reacción dañina cuando se administran a un sujeto animal o humano. Por lo tanto, la presente invención se puede describir también como una composición farmacéutica que comprende un fármaco quimioterápico o antineoplásico tal como paclitaxel o docetaxel conjugado con un polímero hidrosoluble de peso molecular elevado. La composición farmacéutica puede incluir ácidos poliglutámicos o ácidos poliaspárticos.
La presente invención se puede describir también en ciertas realizaciones como un método para tratar el cáncer en un sujeto. Este método incluye obtener una composición que comprende un fármaco quimioterápico tal como paclitaxel o docetaxel conjugado con un polímero hidrosoluble y dispersado en una disolución farmacéuticamente aceptable, y administrar la disolución al sujeto en una cantidad eficaz para tratar el tumor. Las composiciones preferidas comprenden paclitaxel o docetaxel conjugado con un ácido poliglutámico o un ácido poliaspártico, y más preferiblemente con poli(ácido L-glutámico) o poli(ácido L-aspártico). Se entiende que las composiciones de la invención son eficaces contra cualquier tipo de cáncer para el que se demuestre que el taxoide sin conjugar es eficaz, e incluiría, pero no se limitaría a, cáncer de mama, cáncer ovárico, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello o leucemia.
La presente invención se puede describir también en ciertos aspectos amplios como un método para disminuir al menos un síntoma de una enfermedad autoinmune sistémica, que comprende administrar a un sujeto que tiene una enfermedad autoinmune sistémica una cantidad eficaz de una composición que comprende paclitaxel o docetaxel conjugado con poli(ácido L-glutámico) o poli(ácido L-aspártico). Es de particular interés en el contexto de la presente descripción el tratamiento de artritis reumatoide, que se sabe que responde en algunos casos a taxol cuando se administra en la formulación de Cremophor estándar (patente de EE.UU. nº 5.583.153). Como en el tratamiento de tumores, se contempla que la eficacia de los taxoides hidrosolubles de la presente invención no disminuirá por la conjugación con un resto hidrosoluble, y que el profármaco hidrosoluble puede actuar como una formulación de liberación controlada que libera el fármaco activo a lo largo de un periodo de tiempo. Por lo tanto, se espera que las composiciones de la presente invención sean tan eficaces como Taxol contra artritis reumatoide, por ejemplo, pero tendrán la ventaja de una liberación controlada. También se entiende que las composiciones de taxoide de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos, tales como un inhibidor de la angiogénesis (AGM-1470) (Oliver et al., 1994) o metrotrexato.
El descubrimiento de que paclitaxel también inhibe la reestenosis después de angioplastia con globo indica que los paclitaxeles y docetaxeles hidrosolubles de la presente invención tendrán una diversidad de aplicaciones aparte de la administración parenteral directa (documento WO 9625176). Por ejemplo, se contempla que paclitaxel hidrosoluble será útil como revestimiento para dispositivos médicos implantados, tales como tubos, derivaciones, catéteres, implantes artificiales, alambres, implantes eléctricos tales como marcapasos, y especialmente para mallas arteriales o venosas, que incluyen mallas expansibles con globo. En estas realizaciones se contempla que el paclitaxel hidrosoluble puede estar unido a un dispositivo médico implantable, o alternativamente, el paclitaxel hidrosoluble puede estar adsorbido de forma pasiva en la superficie del dispositivo implantable. Por ejemplo, las mallas se pueden revestir con conjugados de polímero-fármaco introduciendo la malla en la disolución de polímero-fármaco o pulverizando la malla con tal disolución. Los materiales adecuados para el dispositivo implantable deberían ser biocompatibles y atóxicos, y se pueden elegir de metales, tales como aleaciones de níquel-titanio, acero, o polímeros biocompatibles, hidrogeles, poliuretanos, polietilenos, copolímeros de acetato de etilenvinilo, etc. En una realización preferida, el paclitaxel hidrosoluble, especialmente un conjugado de PG-paclitaxel, se reviste sobre una malla para inserción en una arteria o vena después de angioplastia con globo. La invención se puede describir, por lo tanto, en ciertos aspectos amplios como un método para inhibir la reestenosis arterial o la oclusión arterial después de traumatismo vascular, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición que comprende paclitaxel o docetaxel conjugado con poli(ácido L-glutámico) o poli(ácido L-aspártico). En la práctica del método, el sujeto puede ser un paciente de revascularización coronaria, cirugía vascular, trasplante de órgano o angioplastia coronaria o arterial, por ejemplo, y la composición se puede administrar directamente, de forma intravenosa, o incluso revestida sobre una malla, y la malla se implanta en el lugar de traumatismo vascular.
Una realización de la invención es, por lo tanto, un dispositivo médico implantable, en el que el dispositivo está revestido con una composición que comprende paclitaxel o docetaxel conjugado con ácidos poliglutámicos o ácidos poliaspárticos en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de células musculares lisas. Un dispositivo preferido es una malla revestida con las composiciones de la presente invención descritas aquí, y en ciertas realizaciones preferidas la malla se adapta para ser usada después de angioplastia con globo, y el revestimiento es eficaz para inhibir la reestenosis.
En ciertas realizaciones preferidas, la invención se puede describir como una composición que comprende ácidos poliglutámicos conjugados con el 2' ó 7-hidroxilo o ambos de paclitaxel, o incluso una composición que comprende ácido poliaspártico conjugado con el 2' ó 7-hidroxilo o ambos de paclitaxel. Como se usa aquí, la expresión "un ácido poliglutámico" o "ácidos poliglutámicos" incluye poli(ácido L-glutámico), poli(ácido D-glutámico) y poli(ácido DL-glutámico), y la expresión "un ácido poliaspártico" o "ácidos poliaspárticos" incluye poli(ácido L-aspártico), poli(ácido D-aspártico) y poli(ácido DL-aspártico).
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A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el entendido normalmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica a la que esta invención pertenece.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1A. Estructura química de paclitaxel.
Fig. 1B. Estructura química y esquema de reacción para la producción de PG-paclitaxel.
Fig. 2. Degradación hidrolítica de PG-paclitaxel determinada en PBS a pH 7,4 a 37ºC. -\boxempty- representa el porcentaje de paclitaxel que permanece unido a PG soluble, -\triangle- representa el porcentaje de paclitaxel liberado, -\medcirc- representa el porcentaje de metabolito-1 producido.
Fig. 3A. El efecto antitumoral de PG-paclitaxel en ratas que albergan tumor de mama murino (13762F). -\boxempty- representa la respuesta a una dosis i.v. única de PG (0,3 g/kg); -\triangle- representa la respuesta a paclitaxel (40 mg/kg), -\medcirc- representa la respuesta a PG-paclitaxel (60 mg equiv. de paclitaxel/kg).
Fig. 3B. El efecto antitumoral de PG-paclitaxel y paclitaxel en ratones que albergan tumores OCa-1. -\boxempty- representa la respuesta a una dosis i.v. única de PG (0,8 g/kg); -\triangle- representa la respuesta a paclitaxel (80 mg/kg), -\ding{108}- representa la respuesta a PG-paclitaxel (80 mg equiv. de paclitaxel/kg), -\medcirc- representa la respuesta a PG-paclitaxel (160 mg equiv. de paclitaxel/kg).
Fig. 3C. El efecto antitumoral de PG-paclitaxel en ratones que albergan tumores de carcinoma mamario MCa-4. -\boxempty- representa la respuesta a una dosis i.v. única de solución salina; -\triangle- representa la respuesta a una dosis i.v. única de PG (0,6 g/kg), -\blacklozenge- representa la respuesta a PG-paclitaxel (40 mg/kg), -\lozenge- representa la respuesta a PG-paclitaxel (60 mg equiv. de paclitaxel/kg), -\medcirc- representa la respuesta a PG-paclitaxel (120 mg/kg).
Fig. 3D. El efecto antitumoral de PG-paclitaxel contra sarcoma de tejidos blandos (FSa-II) en ratones. -\boxempty- representa la respuesta a una dosis i.v. única de solución salina; -\lozenge- representa la respuesta a una dosis i.v. única de PG (0,8 g/kg), -\medcirc- representa la respuesta a paclitaxel (80 mg/kg), -\triangle- representa la respuesta a PG-paclitaxel (160 mg equiv. de paclitaxel/kg).
Fig. 3E. El efecto antitumoral de PG-paclitaxel contra hepatocarcinoma singénico (HCa-I) en ratones. -\boxempty- representa la respuesta a una dosis i.v. única de solución salina; -\triangle- representa la respuesta a una dosis i.v. única de PG (0,8 g/kg), -\medcirc- representa la respuesta a PG-paclitaxel (80 mg/kg), -\triangle- representa la respuesta a PG-paclitaxel (160 mg equiv. de paclitaxel/kg).
Descripción detallada de la invención
La presente invención surge del descubrimiento de formulaciones nuevas e hidrosolubles de paclitaxel y docetaxel, y la eficacia sorprendente de estas formulaciones contra células tumorales in vivo. Paclitaxel conjugado con poli(ácido L-glutámico) (PG-paclitaxel) administrado a ratones que albergan carcinoma ovárico (OCa-I) provocó un retraso significativo en el crecimiento del tumor comparado con la misma dosis de paclitaxel sin PG. Los ratones tratados con paclitaxel solamente o con una combinación de paclitaxel libre y PG mostraron un crecimiento tumoral retrasado inicialmente, pero los tumores volvieron a crecer a niveles comparables a los de un grupo de control sin tratar después de diez días. Además, a la dosis máxima tolerable (DMT) del conjugado de PG-paclitaxel (160 mg equiv. de paclitaxel/kg), el crecimiento de los tumores se suprimió completamente, los tumores encogieron y los ratones observados durante dos meses después del tratamiento permanecieron sin tumores (DMT: definida como la dosis máxima que produjo un 15% o menos de pérdida de peso corporal en dos semanas después de una inyección i.v. única). En un estudio paralelo, se examinó la actividad antitumoral de PG-paclitaxel en ratas con adenocarcinoma mamario de ratas (13762F). Una vez más, se observó la erradicación tumoral completa a 40-60 mg equiv. de paclitaxel/kg de PG-paclitaxel. Estos resultados sorprendentes demuestran que el conjugado de polímero-fármaco, PG-paclitaxel, erradica con éxito tumores sólidos bien establecidos tanto en ratones como en ratas después de una inyección intravenosa única. Además, con una semivida de 40 días a pH 7,4, PG-paclitaxel es uno de los derivados de paclitaxel hidrosolubles más estables conocidos (Deutsch, et al., 1989; Mathew et al., 1992; Zhao y Kingston,
1991).
Los compuestos y métodos nuevos de la presente invención proporcionan avances significativos sobre los métodos y composiciones anteriores, ya que se prevé que los paclitaxeles hidrosolubles mejoren la eficacia de la terapia antineoplásica basada en paclitaxel, proporcionando composiciones derivadas de paclitaxel hidrosolubles y de liberación controlada. Tales composiciones eliminan la necesidad de disolventes que están asociados con los efectos secundarios observados con las composiciones de paclitaxel anteriores.
El paclitaxel se puede hacer hidrosoluble conjugando paclitaxel con polímeros hidrosolubles que sirven como vehículos para el fármaco. Las estructuras de paclitaxel y del conjugado de ácido poliglutámico-paclitaxel (PG-paclitaxel) se muestran en la Fig. 1.
En ciertas realizaciones de la invención, se puede usar una malla revestida con los conjugados de polímero-paclitaxel para prevenir la reestenosis, el cierre de arterias después de angioplastia con globo. Los resultados recientes en ensayos clínicos usando mallas expansibles con globo en angioplastia coronaria han demostrado un beneficio significativo en la permeabilidad y en la reducción de la reestenosis comparado con la angioplastia con globo estándar (Serruys et al., 1994). Según la hipótesis de respuesta a lesión, la formación de neoíntima está asociada a una proliferación celular incrementada. Actualmente, la opinión general mantiene que el proceso crítico que conduce a lesiones vasculares tanto en aterosclerosis espontánea como acelerada es la proliferación de células musculares lisas (CML) (Phillips-Hughes y Kandarpa, 1996). Ya que la proliferación fenotípica de CML después de lesión arterial imita la de las células neoplásicas, es posible que los fármacos antineoplásicos puedan ser útiles para prevenir la acumulación de CML neoíntimas. Las mallas revestidas con agentes antiproliferativos unidos a polímero que son capaces de liberar estos agentes a lo largo de un periodo de tiempo prolongado con concentración suficiente prevendrán así el crecimiento de la íntima y la media hiperplásicas hacia la luz, reduciendo por ello la reestenosis.
Debido a que se ha demostrado que paclitaxel suprime la artritis inducida por colágeno en un modelo de ratón (Oliver et al., 1994), se contempla también que las formulaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, tales como artritis reumatoide. La unión de paclitaxel a tubulina desplaza el equilibrio hacia polímeros microtubulares estables, y hace de este fármaco un inhibidor potente de la replicación de células eucarióticas bloqueando las células en la etapa mitótica G2 tardía. Diversos mecanismos pueden estar implicados en la supresión de la artritis por paclitaxel. Por ejemplo, los efectos citotóxicos específicos de fase de paclitaxel pueden afectar a las células inflamatorias en proliferación rápida, y además paclitaxel inhibe la mitosis celular, la migración, la quimiotaxia, el transporte intracelular y la producción de H_{2}O_{2} en los neutrófilos. Además, paclitaxel puede tener actividad antiangiogénica bloqueando la migración coordinada de células endoteliales (Oliver et al., 1994). Por lo tanto, se contempla que los profármacos conjugados con polímero de la presente invención son tan útiles como paclitaxel libre en el tratamiento de artritis reumatoide. La formulación conjugada con polímero descrita aquí ofrecería también las ventajas de liberación retrasada o sostenida del fármaco y solubilidad superior. También es un aspecto del tratamiento de artritis que las formulaciones se pueden inyectar o implantar directamente en las zonas de las articulaciones afectadas.
Las preparaciones farmacéuticas de paclitaxel o docetaxel adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser líquida para inyección. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y de almacenamiento, y se debe preservar de la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo debe ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y similares), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales. La prevención de la acción de microorganismos se puede llevar a cabo mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, hidratos de carbono o cloruro sódico.
Las disoluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad necesaria en el disolvente apropiado con diversos ingredientes de los enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización mediante filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una disolución suya previamente filtrada en condiciones estériles.
Como se usa aquí, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Se pueden incorporar también ingredientes activos complementarios en las composiciones.
La frase "farmacéuticamente aceptable" también se refiere a entidades moleculares y a composiciones que no producen una reacción alérgica o adversa similar cuando se administra a un animal o a un humano.
Para administración parenteral en una disolución acuosa, por ejemplo, la disolución se debería tamponar de forma adecuada si es necesario, y el disolvente líquido se debería hacer primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles que se pueden emplear serán conocidos para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las realizaciones preferidas de la invención. Los expertos en la técnica deberían apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la práctica de la invención, y así se puede considerar que constituyen modos preferidos para su práctica.
Ejemplo 1 Ácido poliglutámico-paclitaxel
El presente ejemplo demuestra la conjugación de paclitaxel con un polímero hidrosoluble, poli(ácido L-glutámico) (PG). El potencial de los polímeros hidrosolubles usados como vehículos de fármacos está bien establecido (Kopecek, 1990; Maeda y Matsumura, 1989). Además de su capacidad para solubilizar fármacos de otra manera insolubles, el conjugado de fármaco-polímero también actúa como una preparación de liberación lenta para la liberación controlada del fármaco.
Síntesis de PG-paclitaxel
Se seleccionó PG como vehículo para paclitaxel porque puede ser degradado fácilmente por las enzimas lisosómicas, es estable en el plasma y contiene suficientes grupos funcionales para la unión del fármaco. Se han conjugado a PG diversos fármacos antineoplásicos, que incluyen adriamicina (Van Heeswijk et al., 1985; Hoes et al., 1985), ciclofosfamida (Hirano et al., 1979), y Ara-C (Kato et al., 1984).
Se disolvió sal sódica de PG (MW 34 K, Sigma, 0,35 g) en agua. El pH de la disolución acuosa se ajustó a 2 usando HCl 0,2 M. El precipitado se recogió, se dializó con agua destilada y se liofilizó para producir 0,29 g de PG.
A una disolución de PG (75 mg, unidad repetitiva FW 170, 0,44 mmoles) en DMF seco (1,5 ml) se le añadieron 20 mg de paclitaxel (0,023 mmoles, proporción molar PG/paclitaxel = 19), 15 mg de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,073 mmoles) y una cantidad traza de dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción se dejó transcurrir a temperatura ambiente durante 4 h. La cromatografía en capa fina (CCF, sílice) mostró la conversión completa de paclitaxel
(Rf = 0,55) a conjugado de polímero (Rf = 0, fase móvil, CHCl_{3}/MeOH = 10:1). La mezcla de reacción se vertió en cloroformo. El precipitado resultante se recogió y se secó al vacío para producir 65 mg de conjugado de polímero-fármaco. Cambiando la proporción en peso de paclitaxel respecto de PG de los materiales de partida se pueden sintetizar conjugados poliméricos de diversas concentraciones de paclitaxel.
Se obtuvo la sal sódica del conjugado de PG-paclitaxel disolviendo el producto en NaHCO_{3} 0,5 M. La disolución acuosa de PG-paclitaxel se dializó con agua destilada (MWCO 1.000) para eliminar los contaminantes de peso molecular bajo y la sal de NaHCO_{3} en exceso. La liofilización del dializado produjo 88,6 mg de polvo blanco. El contenido de paclitaxel en este conjugado polimérico se determinó mediante UV (descrito más adelante) como el 21% (p/p). Rendimiento (conversión a paclitaxel unido a polímero, UV): 93%. Se puede sintetizar PG-paclitaxel con contenido de paclitaxel superior (hasta el 35%) mediante este método, incrementando simplemente la proporción de paclitaxel respecto de PG utilizada.
^{1}H-RMN (espectrómetro de GE modelo GN 500, 500 MHz, en D_{2}O): \delta = 7,75 a 7,36 ppm (componentes aromáticos de paclitaxel); \delta = 6,38 ppm (C_{10}-H), 5,97 ppm (C_{13}-H), 5,63 y 4,78 ppm (C_{2}'-H), 5,55-5,36 ppm (C_{3}'-H y C_{2}-H, m), 5,10 ppm (C_{5}-H), 4,39 ppm (C_{7}-H), 4,10 (C_{20}-H), 1,97 ppm (OCOCH_{3}), y 1,18-1,20 ppm (C-CH_{3}) se asignan a los componentes alifáticos de paclitaxel. Otras resonancias de paclitaxel fueron ocultadas por las resonancias de PG. Las resonancias de PG a 4,27 ppm (H-\alpha), 2,21 ppm (H-\gamma), y 2,04 ppm (H-\beta) están de acuerdo con el espectro de PG puro. Los acoplamientos de paclitaxel conjugado con polímero se resuelven demasiado pobremente para medirse con suficiente exactitud. La solubilidad en agua fue >20 mg de paclitaxel/ml.
Caracterización de PG-paclitaxel
Se obtuvieron los espectros ultravioletas (UV) en un espectrofotómetro Beckman DU-640 (Fullerton, CA). El contenido de paclitaxel conjugado con PG se estimó mediante UV basándose en una curva patrón generada con concentraciones conocidas de paclitaxel en metanol (\lambda = 228 nm), suponiendo que el conjugado de polímero en agua y el fármaco libre en metanol tienen los mismos coeficientes de extinción molar y que ambos siguen la ley de Lambert Beer. Como se demuestra mediante su espectro UV, PG-paclitaxel tiene la absorción característica de paclitaxel con desplazamientos de \lambda de 228 a 230 nm. La concentración de paclitaxel en PG-paclitaxel se estimó basándose en la curva patrón generada con concentraciones conocidas de paclitaxel en metanol a partir de la absorción a 228 nm, suponiendo que el conjugado de polímero en agua a 230 nm y el fármaco libre en metanol a 228 nm tienen la misma extinción molar y ambos siguen la ley de Lambert Beer.
Estudios de cromatografía de penetrabilidad en gel de PG-paclitaxel
Se caracterizó el peso molecular relativo de PG-paclitaxel mediante cromatografía de penetrabilidad en gel (CPG). El sistema de CPG consistió en dos bombas LDC modelo III acopladas a un controlador de gradiente LDC, una columna de CPG con gel PL, y un detector de red de fotodiodos Waters 990. El eluyente (DMF) se hizo pasar a 1,0 ml/min con la detección UV fijada a 270 nm. La conjugación de paclitaxel a PG dio como resultado un incremento en el peso molecular de PG-paclitaxel, como indica el desplazamiento del tiempo de retención de 6,4 min de PG a 5,0 min del conjugado de PG-paclitaxel analizado mediante CPG. El peso molecular calculado de PG-paclitaxel que contiene un 15-25% de paclitaxel (p/p) está en el intervalo de 45-55 kDa. El producto en bruto contenía un contaminante de peso molecular bajo (tiempo de retención 8,0 a 10,0 min, y 11,3 min), que se puede eliminar de forma efectiva convirtiendo PG-paclitaxel en su sal de sodio, seguido de diálisis.
Degradación hidrolítica de conjugado de PG-paclitaxel
Se disolvió PG-paclitaxel en disoluciones tamponadas con fosfato (PBS, 0,01 M) a pH 6,0, pH 7,4 y pH 9,6 a una concentración de paclitaxel equivalente de 0,4 mM. Las disoluciones se incubaron a 37ºC con agitación suave. A los intervalos de tiempo seleccionados, se extrajeron alícuotas (100 \mul), se mezclaron con un volumen igual de metanol y se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El sistema de HPLC consistió en una columna de sílice de fase inversa (Nova-Pac, Waters, CA), una fase móvil de metanol-agua (2:1, v/v) administrada a un caudal de 1,0 ml/min, y un detector de fotodiodos. La concentración de paclitaxel unido a PG, paclitaxel libre y otros productos de degradación en cada muestra se calculó comparando las áreas de los picos con una curva patrón obtenida separadamente preparada a partir de paclitaxel, suponiendo que el coeficiente de extinción molar de cada pico a 228 nm es el mismo que el de paclitaxel. La semivida del conjugado, que se estimó que era 132, 40 y 4 días a pH 6,0, 7,4 y 9,6, respectivamente, se determinó mediante un análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados. El análisis de HPLC reveló que la incubación de PG-paclitaxel en disoluciones de PBS produjo paclitaxel y diversas especies, que incluyen una que es más hidrófoba que paclitaxel (metabolito-1). En realidad, la cantidad de metabolito-1, que fue lo más probablemente 7-epipaclitaxel, recuperada en PBS a pH 7,4 superó la de paclitaxel después de 100 horas de incubación (Fig. 2).
Estudios in vitro
Las alícuotas obtenidas de la disolución en PBS a pH 7,4 se sometieron a análisis mediante un ensayo de polimerización de tubulina. La reacción de ensamblaje de tubulina se realizó a 32ºC en tampón PEM (pH 6,9) a una concentración de tubulina (cerebro bovino, Cytoskeleton Inc., Boulder, CO) de 1 mg/ml (10 \muM) en presencia de las muestras de ensayo (1,0 \muM equiv. de paclitaxel) y 1,0 mM de GTP. La polimerización de tubulina se siguió midiendo la absorbancia de la disolución a 340 nm a lo largo del tiempo. Después de 15 min, se añadió cloruro cálcico (125 mM) para medir la despolimerización de microtúbulos inducida por CaCl_{2}. Mientras PG-paclitaxel recién disuelto en PBS fue inactivo para producir microtúbulos, las alícuotas de PG-paclitaxel incubadas durante tres días dieron como resultado la polimerización de tubulina. Los microtúbulos formados fueron estables contra la despolimerización inducida por CaCl_{2}.
El efecto de PG-paclitaxel sobre el crecimiento celular también se examinó mediante ensayo de sal de tetrazolio (MTT) (Mosmann, 1983). Se sembraron células MCF-7 ó células 13762F a 2 x 10^{4} células/ml en una placa de microtitulación de 96 pocillos tratada 24 h después con diversas concentraciones de PG-paclitaxel, paclitaxel o PG, y se incubaron durante 72 h adicionales. Después se añadió disolución MTT (20 \mul, 5 mg/ml) a cada pocillo y se incubó durante 4 h. Se aspiró el sobrenadante, y el formazán de MTT formado por las células metabólicamente viables se midió mediante un lector de fluorescencia de microplacas a una longitud de onda de 590 nm. A lo largo del periodo de tres días, PG-paclitaxel inhibió la proliferación de células tumorales en una medida similar a la de paclitaxel libre. Para la línea de células de tumor de mama humano MCF-7, los valores de CI_{50} resultantes fueron 0,59 \muM para paclitaxel y 0,82 \muM para PG-paclitaxel (medidos en unidades equivalentes de paclitaxel). Contra la línea celular 13762F, la sensibilidad a PG-paclitaxel (CI_{50} = 1,86 \muM) fue comparable a la de paclitaxel (CI_{50} = 6,79 \muM). Para ambas líneas celulares la CI_{50} de PG solo fue mayor de 100 \muM.
Actividad antineoplásica in vivo
Todo el trabajo con animales se llevó a cabo en la instalación de animales en el M.D. Anderson Cancer Center según las directrices institucionales. Se criaron y se mantuvieron ratones C3H/Kam en una instalación sin patógenos en el Departamento de Oncología Radioterápica Experimental. Se produjeron tumores únicos en el músculo del muslo derecho de ratones C3H/Kam hembra (25-30 g) inyectando 5 x 10^{5} células de carcinoma ovárico murino (OCa-I), carcinoma mamario (MCa-4), hepatocarcinoma (HCa-I) o fibrosarcoma (FSa-II). En un estudio paralelo, se inyectó a ratas Fischer 344 hembra (125-150 g) 1,0 x 10^{5} células viables de tumor 13762F en 0,1 ml de PBS. Los tratamientos se iniciaron cuando los tumores en ratones crecieron hasta 500 mm^{3} (10 mm de diámetro), o cuando los tumores en ratas crecieron hasta 2400 mm^{3} (diámetro medio 17 mm). Se dio una dosis única de PG-paclitaxel en solución salina o paclitaxel en vehículo de Cremophor EL en dosis que variaban de 40 a 160 mg equiv. de paclitaxel/kg de peso corporal. En los experimentos de control, se usó suero salino, vehículo de Cremophor (50/50 de Cremophor/etanol diluido con solución salina (1: 4)), disolución de PG (MW 38K) en solución salina, y una mezcla de paclitaxel/PG. El crecimiento tumoral se determinó diariamente (Fig. 3A, 3B, 3C, 3D y 3E) midiendo tres diámetros tumorales ortogonales. El volumen del tumor se calculó según la fórmula (A x B x C)/2. El retraso del crecimiento absoluto (RCA) en ratones se define como el tiempo en días para que los tumores tratados con diversos fármacos crezcan de 500 a 2.000 mm^{3} en ratones menos el tiempo en días para los tumores tratados con control de solución salina para que crezcan de 500 a 2.000 mm^{3}. La Tabla 1 resume la toxicidad aguda de PG-paclitaxel en ratas en comparación con paclitaxel/Cremophor. La Tabla 2 resume los datos que se refieren al efecto de PG-paclitaxel contra tumores MCa-4, FSa-II I y HCa-I en ratones. Los datos también se resumen en las Fig. 3A-Fig. 3E.
TABLA 1 Toxicidad aguda de PG-paclitaxel en ratas Fischer*
Grupo Dosis Nº de muertes Pérdida de peso Tiempo en Tiempo de recuperación
(mg/kg) por toxicidad corporal en % nadir (días) total (días)
PG-paclitaxel^{a} 60 1/4 15,7 7 14
PG-paclitaxel^{a} 40 0/4 11,1 6 11
Paclitaxel^{b} 60 1/4 16,7 6 15
Paclitaxel^{b} 40 0/3 17,9 6 16
Solución salina 1,0 ml 0/2 5,2 1 7
PG^{c} 0,3 g/kg 0/2 4,3 2 8
Vehículo de
Cremophor^{d} 2,0 ml 0/2 6,9 1 9
* \begin{minipage}[t]{155mm}Los fármacos se administraron de forma intravenosa a ratas Fischer que albergaban tumor 13762F (hembras, 130 g) en una única inyección.\end{minipage}
^{a} \begin{minipage}[t]{155mm}La disolución de PG-paclitaxel se preparó disolviendo el conjugado en solución salina (8 mg equiv. de paclitaxel/ml). El volumen inyectado a 60 mg/kg fue 0,975 ml por rata.\end{minipage}
^{b} \begin{minipage}[t]{155mm}La disolución de paclitaxel/Cremophor se preparó disolviendo paclitaxel en una mezcla 1:1 de alcohol etílico y Cremophor (30 mg/ml). Esta disolución de reserva se diluyó adicionalmente con solución salina (1:4) antes de la inyección. La concentración final de paclitaxel en la disolución fue 6 mg/ml. El volumen inyectado a 60 mg/kg fue 1,3 ml por rata.\end{minipage}
^{c} \begin{minipage}[t]{155mm}La disolución de PG se preparó disolviendo el polímero en solución salina (22 mg/ml). La dosis inyectada fue 0,3 g/kg (1,8 ml por rata), que fue equivalente a una dosis de paclitaxel de 60 mg/kg.\end{minipage}
^{d} \begin{minipage}[t]{155mm}El vehículo de Cremophor se preparó diluyendo una mezcla de alcohol etílico y Cremophor (1:1) con solución salina (1:4).\end{minipage} 
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TABLA 2 Efecto antitumoral de PG-paclitaxel contra diferentes tipos de tumores murinos in vivo
Tumor Fármaco^{a} Tiempo de crecimiento^{b} RCA^{c} t-test^{d}
500 - 2000 mm^{3}
MCa-4 Solución salina 4.8\pm0.8 (5) - -
PG (0,6 g/kg) 9,3\pm1,1 (4) 4,5 0,0114
Vehículo de Cremophor 6,1\pm0,7 (5) 1,3 0,265
PG-pacl (40 mg/kg) 8,6\pm1,2 (4) 3,8 0,026
PG-pacl (60 mg/kg) 14,2\pm1,1 (5) 9,4 0,0001
PG-pacl (120 mg/kg) 44,4\pm2,9 (5) 39,6 <0,0001
Paclitaxel (40 mg/kg) 9,0\pm0,6 (4) 4,2 0,0044
Paclitaxel (60 mg/kg) 9,3\pm0,3 (5) 4,5 0,0006
FSa-II Solución salina 1,9\pm0,1 (5) - -
PG (0,8 g/kg) 2,8\pm0,2 (6) 0,9 0,0043
Vehículo de Cremophor 2,2\pm0,2 (6) 0,3 0,122
PG-pacl (80 mg/kg) 3,8\pm0,4 (6) 1,9 0,0016
PG-pacl (160 mg/kg) 5,1\pm0,3 (13) 3,2 <0,0001
Paclitaxel (80 mg/kg) 4,2\pm0,3 (6) 2,3 0,0002
PG + paclitaxel 3,0\pm0,2 (6) 1,1 0,0008
TABLA 2 (continuación)
Tumor Fármaco^{a} Tiempo de crecimiento^{b} RCA^{c} t-test^{d}
500 - 2000 mm^{3}
HCa-I Solución salina 7,3\pm0,3 (5) - -
PG (0,8 g/kg) 7,7\pm0,4 (4) 0,4 0,417
Vehículo de Cremophor 6,8\pm0,8 (5) -0,5 0,539
PG-pacl (40 mg/kg) 8,2\pm0,7 (5) 0,9 0,218
PG-pacl (80 mg/kg) 8,6\pm0,2 (5) 1,3 0,0053
PG-pacl (160 mg/kg) 11,0\pm0,8 (4) 3,7 0,0023
Paclitaxel (80 mg/kg) 6,4\pm0,5 (5) -0,9 0,138
PG + paclitaxel 6,7\pm0,4 (5) -0,6 0,294
^{a} \begin{minipage}[t]{150mm}Los ratones que albergan tumores de 500 mm^{3} en la pata derecha se trataron con diversas dosis de PG-paclitaxel (40-120 mg equiv. de paclitaxel/kg) en solución salina o paclitaxel en vehículo de Cremophor i.v. en una inyección única. Los animales de control se trataron con solución salina (0,6 ml), vehículo de Cremophor (0,5 ml), disolución de PG en solución salina, o PG g/kg) más paclitaxel (80 mg/kg).\end{minipage}
^{b} \begin{minipage}[t]{150mm}El crecimiento tumoral se determinó mediante la medida diaria de tres diámetros ortogonales con calibres, y el volumen se calculó como (a x b x c)/2. Entre paréntesis se muestra el número de ratones usados en cada grupo. Se presenta el tiempo en días de crecimiento desde 500 mm^{3} hasta 2000 mm^{3} como media \pm desviación estándar.\end{minipage}
^{c} \begin{minipage}[t]{150mm}Retraso del crecimiento absoluto (RCA) definido como el tiempo en días para que los tumores tratados con diversos fármacos crezcan de 500 a 2000 mm^{3} menos el tiempo en días para que los tumores tratados con control de solución salina crezcan de 500 a 2000 mm^{3}.\end{minipage}
^{d} \begin{minipage}[t]{150mm}El tiempo en días para crecer de 500 a 2000 mm^{3} se comparó para grupos de tratamiento y el grupo de solución salina usando la prueba de la t de student. Los valores de P son bilaterales y se tomaron como significativos cuando fueron menores o iguales a 0,05.\end{minipage}
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Claims (10)

1. Una composición que comprende un fármaco antineoplásico conjugado con un polímero hidrosoluble, en la que dicho fármaco antineoplásico es paclitaxel, docetaxel, etopósido, tenipósido, campotecina o epotilona, y en la que dicho polímero hidrosoluble es poli(ácido L-glutámico), poli(ácido D-glutámico), poli(ácido DL-glutámico), poli(ácido D-aspártico), poli(ácido L-aspártico), poli(ácido DL-aspártico), ácido poliacrílico, poli(2-hidroxietil L-glutamina), carboximetildextrano, ácido hialurónico, albúmina de suero humano y ácido algínico, o una combinación suya.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho fármaco antineoplásico se selecciona de paclitaxel, docetaxel y camptotecina.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que un polímero de poliamino se define además como un copolímero con policaprolactona, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, poli(2-hidroxietil L-glutamina), carboximetildextrano, ácido hialurónico, albúmina de suero humano, o ácido polialgínico, o una combinación suya.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho polímero tiene un peso molecular de 5.000 a 100.000, preferiblemente de 20.000 a 80.000.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho polímero hidrosoluble está conjugado al 2'- ó 7-hidroxilo de paclitaxel o docetaxel.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composición comprende de 2 a 35% (p/p) de paclitaxel.
7. La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero hidrosoluble es poli(ácido L-glutámico), poli(ácido D-glutámico), poli(ácido DL- glutámico), poli(ácido D-aspártico), poli(ácido L-aspártico) o poli(ácido DL-aspártico).
8. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, una enfermedad autoinmune sistémica, o reestenosis arterial u oclusión arterial después de traumatismo vascular.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer ovárico, melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, leucemia, fibrosarcoma o sarcoma de tejidos blandos.
10. Un dispositivo médico implantable, en particular una malla, que está revestido con una composición que comprende paclitaxel conjugado con un polímero hidrosoluble como se definió en la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para inhibir la proliferación de células musculares lisas.
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