NO751871L - - Google Patents

Abstract

Substituerte fenylmerkapto-benzimidazoler.

Description

Oppfinnelsens gjenstand er substituerte fenylmerkapto-benzimidazoler med den generelle formel

hvori R-^ betyr (C-^-C^ )-alky 1 og R en rest med den generelle formel idet R2 betyr (C1-Clj)-alkyl, (C-L-Ci|)-alkoksy, (C^-C^ )-alkoksy-alkyl, (C^-C^)-alkoksyalkoksy-, hvori alkylgruppene kan være substituert med en, to, tre eller fire halogenatomer, fortrinnsvis klor eller fluor, videre betyr fenyl-, fenoksy-, f enoksy-(C-^-C^ )-alkyl- eller de tilsvarende cykloheksylderivater, hvor fenyl- eller cykloheksylringen eventuelt kan være substituert med (C]_-C2 )-alky 1, (C1-€2)-halogenalky 1, ( C-^- C2)~ alkoksy, ( C-^- C^ )-halogenalkoksy og/eller halogen, fortrinnsvis klor, brom, fluor, fortrinnsvis kan være substituert en, to eller tre ganger eller idet R2betyr

hvori resten og R^uavhengig av hverandre er (C-^-C^ )-alkyl-grupper, som også sammen med karbonatomet som bærer den kan være lukket til en cyklopentan- eller cykloheksanring,

eller hvori R betyr en rest med den generelle formel

idet R^betyr hydrogen, (C^-C^ )-alky 1, (C^-Cg )-cykloalkyl eller fenyl og idet fenyl kan være substituert med (C-^-C2)-alkyl, (C1-C2)Thalogenalkyl, (C1-C2)-alkoksy, (C1-C2)-halogenalkoksy og/eller halogen, fortrinnsvis klor, brom, fluor og fortrinnsvis kan være substituert en, to eller tre ganger.

Blant fenylmerkaptobenzimidazolene med formel I er de foretrukket hvori

Rj betyr metyl eller etyl,

R2betyr metyl, etyl, propyl, butyl, metoksy, et-oksy, propoksy, butoksy, metoksyetyl, etoksyetyl, metoksy-etoksy eller etoksyetoksy, fenyl, mono-, di- eller trimetyl-fenyl, fenoksymety1, fenoksyetyl, fenoksypropy1, cykloheksyl, cykloheksyloksy, trimetylcykloheksyloksy, trifluormetylfenyl, metoksyfeny1, trifluorkloretoksyfenyl, orto-, meta-, paraklorfenyl, 2,4-diklorfeny1, 3,4-diklorfeny1 eller 3,5-diklorfenyl,

R^og R^betyr uavhengig av hverandre metyl eller etyl,

eller betyr sammen med karbonatomet som bærer dem en cyklopentan- eller cykloheksanring,

R^betyr hydrogen, metyl, etyl, fenyl, trifluormetylfenyl, metoksyfenyl, trifluorkloretoksyfenyl, orto-, meta-, paraklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfeny1 eller 3,5-diklorfenyl.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte-til fremstilling av forbindelser med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat et 5-(6-)-fenylmerkaptoimidazol med den generelle formel

hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel og i omtrent molart forhold, omsettes med et halogenid med formel R2COHal (III) eller formel

hensiktsmessig hver gang i nærvær av en uorganisk eller tert.-organisk base, idet substituentene R, R-^, R2og R^har de forbindelser med formel I angitte betydninger og det i formel III og IV Hal betyr klor eller brom.

Som uorganiske eller organiske baser kommer det fremfor alt på tale alkali- og jordalkalikarbonater og bikarbo-nater som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumkarbonat eller tertiære organiske baser som pyridin eller kinolin eller deres homologe, samt trietylamin eller trimetylamin. Basene anvendes hensiktsmessig i omtrent støkiometriske forhold, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol pr. mol halogenid III eller IV.

Som inerte oppløsningsmidler kommer det eksempelvis på tale metylenklorid, kloroform, aceton, metyletylketon, dimetyleter, dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, benzen, toluen, petroleter eller klorbenzen.

Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom -20°C og

det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Vanligvis arbeides i et temperaturområde mellom 0 og 80°C.

De som utgangsmaterialer anvendte benzimidazoler kan fremstilles fra 4-fenylmerkapto-l,2-di-aminobenzen og en cyanamino-karboksylsyreester NC-NH-COOR-^ ved kondensasjon i et pH-område fra 1 til 6, sammenlign DOS nr. 2.164.690.

Da i formel II hydrogenatomets stilling til imida-zolringens nitrogenatomer er ubestembar (tautomere former) kan fenylmerkaptogruppene i sluttproduktet med formel I såvel stå

i 5- som også i 6-stilling, hvilket er antydet ved formelbilde. Oppfinnelsens gjenstand er således såvel 5- som 6-fenylmerkapto-benzimidazoler med formel I som også de ved frem<g>angsmåten ifølge oppfinnelsen dannede isomerblandinger.

De nye benzimidazoler med formel I er verdifulle kjemoterapeutika og egner seg til bekjempelse av parasitære sykdommer hos mennesker og dyr. De virker overfor nematoder, som f.eks. overfor spesielle arter av trikostrongylider og strongylider i nyttedyrs fordøyelseskanal. Ved siden av denne utpregede virkning overfor tarmnematoder består det også en god virkning overfor nematoder hvis utviklingsstadier har et forbi-gående eller permanent opphold i andre kroppsvevnader.

Spesielt utpreget er disse stoffers virkning overfor mave-tarm-strongylider, hvorav fremfor alt drøvtyggere an-gripes og mot hakeorm, som fortrinnsvis parasitterer hos mennesker og karnivorer. Begge typer av parasitter fører til betraktelige' sunnhetsmessige og økonomiske skader, således at en anvendelse av de angitte stoffer som anthelmintika i human- og veterinærmedisinen kommer i betraktning.

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig også kjemoterapeutiske midler som inneholder forbindelser med formel I som virksomme stoffer samt anvendelsen av forbindelsene med formel I til bekjempelse av parasitære sykdommer.

Midlene ifølge oppfinnelsen inneholder vanligvis

1 til 80 vekt%, fortrinnsvis 3 til 70 vekt% av forbindelser med formel I i blanding med de vanlige oppløsningsmidler, bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer. Enkeltdosene ligger mellom 0,1 og 50 mg/kg, fortrinnsvis mellom 0,5 og 20 mg/kg legemsvekt. De virksomme stoffer og midlene som inneholder

dem appliseres oralt eller parenteralt.

Anvendelseskonsentrasjonen er avhengig av den

valgte applikasjonsform. Dosen av virksomt stoff avhenger av typen av det behandlede dyr og graden og typen av parasitt-angrepet. Til peroral behandling av større dyr, f.eks. av svin, sauer eller storfe egner det seg spesielt suspensjoner 1 til 80%-ig, fortrinnsvis 3 til 15%-ig eller i vann suspen-derbare pulvere 1 til 80%-ig, fortrinnsvis 40 til 70%-ig.

Boli, pastaer eller granulater med tilsvarende konsentrasjons-arbeider kommer likeledes på tale. Ved den parenterale behandling finner det anvendelse sterile, flytende tilberedninger, konsentrasjon 0,5 til 50%, fortrinnsvis 3 til 25%.

De nye benzimidazoler med den generelle formel I

er i deres virkning overfor nematoder, spesielt overfor mave-tarm-strongylider og mot hakeorm, overlegen overfor kjente forbindelser. De har en lav dosis curativa minima. Dette lar seg også utlede av nedenstående tabeller II og III.

For oral behandling i humanmedisinen kommer det spesielt på tale tabletter, drasjeer, kapsler, pulvere eller granulater som inneholder de virksomme stoffer sammen med vanlige hjelpe- og bærestoffer, som stivelse, cellulosepulver, talkum, magnesiumstearat, sukker, gelatin, kalsiumkarbonat, fin- fordelt kiselsyre, karboksymetylcellulose eller tilsvarende stoffer. Konsentrasjonene av de virksomme stoffer ligger for bruk som humanlegemiddel, fortrinnsvis mellom 20 og 80 vekt%. Fremstillingseksempler.

A. Omsetning av 2-alkoksykarbonylamino-5-feny1-merkapto-b e n_ z imi da z o ler me d ' karhok s y 1 sy rekl or ider.

Generell fremgangsmåte:

I et egnet - overfor syrehalogenider inert - oppløsnings- eller fortynningsmiddel omsettes ekvimolare mengder 2-metoksykarbonylamino-5-fenylmerkapto-benzimidazol, karboksylsyreklorid og baser som trietylamin, pyridin, kalium-eller natriumkarbonat - alt etter reaktivitet - 0,5 til 10 timer mellom 20°C og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonsproduktet frasuges enten vasket med vann og tørket, eller isolert fra filtratet ved inndampning. De fremstilte forbindelser er oppført i tabell I;

Syrekloridene med formel III (tabell I) og klormaursyreesteren med formel III (tabell I-l) er kjente stoffer (handelsprodukter).

B. Omsetning av 2-alkoksykarbonylamino-5-fenylmerkapto-benzimidazoler med klormaursyreestere. Generell fremgangsmåte: Til suspensjonen eller oppløsningen av 2-metoksy-karbonylamino-5-fenylmerkapto-benzimidazol og alkalikarbonat eller alkalibikarbonat i et inert oppløsningsmiddel tildryppes ved 20°C klormaursyreesteren. Deretter oppvarmes til 30°C - 80°C (1-5 timer) og etter avsluttet omsetning utfelles reaksjonsproduktet ved vanntilsetning eller isoleres fra den organiske fase ved avdestillering av oppløsningsmidlet.

C. Omsetning av 2-alkoksykarbonylamino-5-fenylmerkapto- benzimidazoler med klorformyloksimer. Generell fremgangsmåte: 2-metoksykarbonylamino-5-fenylmerkapto-benzimidazol oppløses i et inert oppløsningsmiddel som kloroform eller suspenderes, det tilsettes den ekvimolare mengde klorformyl-oksim og ved 0 - 20°C tilsettes en base, fortrinnsvis trietylamin eller pyridin. Deretter etteromrøres 1-3 timer ved 20 - 40°C, den organiske fase adskilles fra dannet hydroklorid og vaskes. Fra den organiske fase får man ved avdestillering av oppløsningsmidlet eller ved tilsetning av petroleter (f.eks. ved anvendelse av CHClj eller benzen som oppløsningsmiddel) reaksjonsproduktene ifølge tabell III. D. Omsetning av 2-alkoksykarbonylamino-5-fenylmerkapto-benzimidazoler med 1,1,1,2-tetrakloretylamider.

Generell fremgangsmåte;

Til en suspensjon av 2-metoksykarbonylamino-5-fenylmerkapto-benzimidazol i et inert oppløsningsmiddel (fortrinnsvis en eter) har man ekvimolare mengder tetraklorety1-amid og deretter ved 10 - 30°C en base, fortrinnsvis trietylamin. Man etteromrører ved 20 - 40°C i flere timer (inntil maksimalt 10 timer).

Deretter opparbeides som angitt under punkt C. Reaksjonsproduktene er oppført i tabell IV.

Biologiske eksempler.

For å fastslå virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble det gjennomført kjemoterapeutiske under-søkelser på sauer og hunder. Sauene ble eksperimentelt infi-sert med larver av Haemonchus contortus og i tillegg med Trichostrongylus colubriformis, hunder med larver av Ankylo-stoma cannum. Forsøksdyrene ble holdt i flislagte bokser som daglig ble renset grundig for å unngå superinfeksjoner. Etter forløp av prepatensperioden (tid mellom infeksjon og parasit-tenes kjønsmodenhet med begynnende utskillelse av formerrngs-produktet)'ble i den modifiserte MacMaster-fremgangsmåten be-stemt eggtall pr. gram avføring (EpG) (sammenlign Tierårztliche Umschau 6, 209 til 210, (1951)). Etter utløp av prepatensperioden foregikk behandlingen av dyrene, vanligvis 4 til 8 dyr pr. gruppe, minst imidlertid 2 dyr, oralt eller parenteralt, idet det ble applisert en suspensjon.av 0,5 til 20,0 mg/kg legemsvekt i 10 ml av en tylosesuspensjon ( 1%- ig vandig suspensjon) hver gang på den 7., 14. og 28. dag etter behandlingen ble igjen etter overnevnte fremgangsmåte fastslått eggtall pr. gram avføring og deres endring fastslått prosentuelt til ut-gangsverdien før behandlingen.

Ved overbevisende virkning foregikk en seksjon av forsøksdyrene og undersøkelse av fordøyelseskanalen og andre organer og eventuelt ennu tilstedeværende nematoder resp. deres utviklingsstadier.

I følgende tabeller V og VI gjengis den anthelmintiske virkning av nye benzenimidazoler med den generelle formel I som ble fastslått etter ovenfor nevnte forsøksmetode. Sammenligningsmessig er det medoppført den anthelmintiske virkning av to kjente forbindelser.

Biologiske eksempler.

<1>) Tiabendazol: 2-(4-tiazol)-benzimidazol

Novilla, M.N. et al. (1967);

Philipp. J. Vet. Med. 6: 155.

<2>) Parbendazol: 5-(6-)-buty1-2-benzimidazol

Theodorides, V.J. et al. (1968);

Vet. Med./Small Animal Clin. 63: 985.

Claims (4)

1. Substituerte fenylmerkapto-benzimidazoler med o den generelle formel

hvori Rj betyr (C-^-C^-alkyl og R betyr en rest med den generelle formel 0 = C - R2 idet R2 betyr (C^-C^ )-alky 1, (C-j^-C^ )-alkoksy , (C^-C^ )-alkoksy-alkyl, (C2 -C^ )-alkoksyalkoksy, hvori alkylgruppen kan være substituert med en, to, tre eller fire halogenatomer, betyr videre fenyl-, fenoksy-, fenoksy-(C-^-C^ )-alkyl- eller de tilsvarende cykloheksylderivater, hvor fenyl- eller cykloheksylringen eventuelt kan være substituert med (C^ -C2 )-alkyl,(C-^-C^ ) -halogenalky 1, ( C^-C2 )-alkoksy , (C-^-C^)-halogenalkoksy og/eller halogen, eller idet R2" betyr

hvori resten R, „ , , , , _ N ni n vori res en 3 og R^ uavhengig av hverandre er (C-^-C^)-alky 1- grupper som også sammen med karbonatomet som bærer dem kan være lukket til en cyklopentan- eller cykloheksanring, eller hvori R betyr en rest med den generelle formel

idet Rc; betyr hydrogen, (C-^-C^ )-alkyl, (C^-Cg )-cykloalky 1 eller fenyl, og idet fenyl kan være substituert med ()-alkyl, (C1 -C2 )-halogenalkyl, (C^-C^ )-alkoksy , (C-j_-C2 )-halogenalkoksy og/eller halogen.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at et 5-(6-)-fenylmerkaptoimidazol med den generelle formel

omsettes med et halogenid med formel P^ COHal (III) eller formel

idet substituentene R, R^ , R2 og R^ har den i forbindelse med formel I angitte betydning og idet i formlene III og IV Hal betyr klor eller brom.

3. Farmasøytisk middel, karakterisert ved et innhold av en forbindelse med den generelle formel I i krav 1.

4. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel I i krav 1 til bekjempelse av parasitter.