NO802323L

NO802323L - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-aminoalkylindolderivater

Info

Publication number: NO802323L
Application number: NO802323A
Authority: NO
Inventors: Heinrich-Wilhelm Ohlendorf; Klaus-Ullrich Wolf; Henning Heinemann
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1979-08-02
Filing date: 1980-08-01
Publication date: 1981-02-03
Also published as: HU180371B; DD153686A5; FI802383A7; GR69359B; DE2931323A1; EP0025501A1; ATE2143T1; ES493276A0; PT71598A; CA1145747A; ES8104225A1; JPS5626873A; IL60584A0; AU535961B2; IL60584A; ZA804549B; EP0025501B1; NZ194330A; AU6038880A; SU1131468A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive N-aminoalkylindolderivater, og deres farmakologisk godtagbare salter.

Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den oppgave å fremskaffe nye N-aminoalkylindolderivater med verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper.

Overraskende nok har det vist seg at de nye fremgangsmåteforbindelser har en god virkning på motiliteten av magen.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor fremstillingen av nye N-aminoalkylindolderivater med formelen:

hvor er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med en fenylgruppe, eller acetyl, R- er hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer, cyano eller amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminocarbonyl hvor alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, idet når er hydroxycarbonyl, er ikke hydrogen, A er alkylen med 2-5 carbonatomer, R^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller R^ og R^er alkylen som sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en cyclisk gruppe med 5-7 kjedeledd, R,, og R^, som er forskjellige, er hydrogen, halogen eller alkyl eller alkoxy med 1-3 carbonatomer eller enten R^ eller R^er trifluormethyl eller nitro og den annen er hydrogen, såvel som syreaddisjonssalter derav.

Som lavmolekylære alkylgruppér for R^, R^ og R^kommer alkyl med 1 -4 carbonatomer, som er rettkjedet eller forgrenet, på tale, som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl og t-butyl. Særlig foretrukket er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og t-butyl.

Når R er fenylsubstituert alkyl, foretrekkes benzyl og fenethyl. Som alkylgruppen i mono- eller dialkylaminocarbonyl for R^ er de ovennevnte grupper, fremfor alt methyl, ethyl, propyl og isopropyl, egnet.

A er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 2-5 carbonatomer, som i tillegg til de ovennevnte grupper også kan være pentyl, neopentyl eller isopentyl.

Som halogenatomer for R,, og R^kommer fluor, klor, brom og jod på tale, særlig klor og brom. I tilfelle av alkyl-eller akoxysubstitusjon for R,- og R^er methyl, ethyl, propyl og isopropyl egnet som alkylgruppe, idet ved disubstitusjon foretrekkes methylgruppen.

Den cycliske gruppe NR^R^ kan være pyrrolidin, piperidin eller azacycloheptan. Som farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I kommer hydro-kloridet, hydrobromidet, hydrogensulfatet, nitratet og fos-fatet på tale, men også salter med organiske syrer, som cyclo-hexylaminosulfonsyre, maleinsyre, toluen-4-sulfonsyre eller amidosulfonsyre.

De nye forbindelser og deres syreaddisjonssalter fåes ved at et alkalimetallsalt av indol med formelen:

hvor R<- og Rg er som ovenfor angitt, R^, er en eventuelt med fenyl substituert alkylgruppe eller en acetylgruppe, og R^, er alkoxycarbony1 eller cyano som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel: a) omsettes efter hverandre med et dihalogenalkan med formelen:

hvor A er som ovenfor angitt, og X2som kan være like eller forskjellige, er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og et amin med formelen:

hvor og R^er som ovenfor angitt, eller

bare med halogenalkylamin med formelen:

hvor A er som ovenfor angitt, R^ og R^er som ovenfor angitt unntatt hydrogen, og X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, til forbindelser med formelen: hvor A, R^, R^, R5og R^er som ovenfor angitt, R^er en eventuelt med fenyl substituert alkylgruppe eller acetyl, og R2 er cyano eller alkoxycarbonyl, b) cyano- eller alkoxycarbonylgruppen R£overføres til hydroxycarbonylgruppen R£, c) eventuelt overføres cyano-, alkoxycarbonyl- eller hydroxycarbonylgruppen R0 til en eventuelt mono- eller disubstituert

aminocarbonylgruppe R,,,

d) i de ifølge a) eller c) erholdte forbindelser blir eventuelt acetylgruppen R^avspaltet hydrolytisk og 3-hydroxy-forbindelsene isolert, e) eventuelt blir benzyloxygruppen i de ifølge a) eller'c) erholdte forbindelser avspaltet hydrogenolytisk og 3-hydroxy-forbindelsene isolert, f) eventuelt blir i de ifølge a) eller c) erholdte forbindelser alkoxygruppen spaltet hydrolytisk og 3-hydroxy-forbindelsene isolert, og g) de erholdte baser isoleres og overføres eventuelt til sine syreaddisjonssalter.

De som utgangsmaterialer tjenende indoler med formel II er kjente. De kan fremstilles f.eks. ved basisk ringslutning av den tilsvarende N-alkoxycarbonylmethyl-anthranilsyreester med påfølgende forethring av det dannede enolat (se f.eks. FR-PS 1.503 908, hvor disse indoler er beskrevet som mellomprodukter) .

3-hydroxyindolderivatene med formel II blir før reaksjonen forsynt med en beskyttelsesgruppe, dvs. de blir fortrinnsvis anvendt som 3-acetoxyforbindelsene.

Den ovenfor under a) beskrevne fremgangsmåte for inn-føring av alkylamingruppen er en i og for seg kjent alkylering på nitrogenatomet i 1-stilling av indolen. Fortrinnsvis dannes et alkalimetallsalt av indolen med formel II. Denne omsetning utføres hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, som dimethylformamid, sulfolan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxyd eller toluen, mellom -20°C og værelsetemperatur, fortrinnsvis mellom -10° og +10°C. Som baser anvendes alkalimetallalkoholater, som natriummethylat, natriumethylat eller kalium-t-butylat, alkalimetallamid, som natriumamid eller lithiumdiisopropyl-amid, eller alkalimetallhydrid som natriumhydrid.

Alkylamininnføringen kan skje ved at man enten omsetter ovennevnte oppløsning efter hverandre med et dihalogenalkan og et amin, eller direkte med et halogenalkylamin.

I det første tilfelle tilsettes dihalogenalkanet med formel III, og fortrinnsvis oppvarmes til en temperatur mellom 60° og 90°C ved normaltrykk eller forhøyet trykk.

Under disse reaksjonsbetingelser dannes N-(halogenalkyl)-indolderivatet:

hvor R,,, Rnl, R_, R, oa A er som ovenfor angitt, og X er

12. o b

halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Ved anvendelse av et dihalogenalkan med formel III med forskjellig substitusjon er X det reaksjonstregere halogenatom, fortrinnsvis klor.

Før den påfølgende omsetning med ammoniakk eller alkyl-aminene kan N-(halogenalky1)-indolderivatet isoleres fra reaksjonsblandingen og eventuelt omkrystalliseres. Omsetningen med aminet med formel IV kan'utføres i et inert oppløs-ningsmiddel som dimethylformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, dimethylsulfoxyd eller blandinger derav, ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk. Temperaturene ligger mellom værelsetemperatur og koketemperaturen for opp-løsningsmidlet, fortrinnsvis mellom 40° og 60°C. Som syre-binder kan alkali- eller jordalkalimetallcarbonat, som natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat anvendes, og dessuten tertiære aminer, som triethylamin eller pyridin, men også de i overskudd anvendte aminer med formel IV kan anvendes. Sistnevnte kan anvendt i overskudd også tjene som oppløsnings-middel.

I det annet tilfelle blir der til oppløsningen av alkalisaltet av indolderivatet med formel II tilsatt halogen-alkylaminet med formel V, og reaksjonen utføres ved temperaturer mellom værelsetemperatur og kokepunktet for oppløsnings-midlet, fortrinnsvis mellom 60° og 90°C, ved normaltrykk eller forhøyet trykk.

Ved fremstilling av N-aminoalkylindolene med formel I hvor R2er hydroxycarbonyl, kan forbindelsen med formel I, hvor R2er cyano eller alkoxycarbonyl- spaltes hydrolytisk. Fortrinnsvis hydrolyseres esteren på i og for seg kjent vis i surt eller alkalisk medium. Til sur hydrolyse er fortynnet saltsyre eller svovelsyre ved temperaturer fra 60° til 100°C, egnet. Egnede oppløsningsmidler er lavere alkoholer, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, alene eller i blanding med vann. Den basiske hydrolyse skjer fortrinnsvis med vandig alkali, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliumcarbonat eller natriumcarbonat, ved en temperatur mellom 15° og 100°C, fortrinnsvis mellom 50° og 70°C, og gir det tilsvarende alkalisalt av carboxylsyren, som ved surgjøring med en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller også med en organisk syre som eddiksyre, gir den frie carboxylsyre med formel I.

Ved fremstilling av N-aminoalkylindolene med formel I, hvor R7er en eventuelt substituert aminocarbonylgruppe, kan man gå ut fra forbindelsene med formel I hvor R2er cyano, alkoxycarbonyl eller hydroxycarbonyl. Cyanoforbindelsene kan man f.eks. ved omsetning i mineralsyre eller alkalisk, f.eks. med natrium- eller kaliumhydroxyd, eventuelt under tilsetning av hydrogenperoxyd, i et egnet oppløsningsmiddel overføre til amidene med formel I. Alkoxycarbonylforbindelsene med formel I lar seg ved ammonolyse eller aminolyse på i og for seg kjent vis ved behandling med ammoniakk eller et primært, hhv. sekundært amin, under normaltrykk eller forhøyet trykk, over-føre til det tilsvarende amid.

Særlig fordelaktig er overføringen av hydroxycarbonylgruppen R9til den eventuelt substituerte amidgruppe. Over-føringen av en syrefunksjon til en amidfunksjon kan skje på i og for seg kjent vis direkte ved omsetning av den frie syre med ammoniakk eller primære eller sekundære alkylaminer.

Det kan være en fordel å utføre denne overføring i to trinn, idet man først overfører syren til et til fremstilling av syreamider egnet reaktivt derivat, f.eks. til et syrehalo-genid, særlig syrekloridet, til et reaksjonsdyktig syre-anhydrid, til et syreimidazolid eller til et kondensasjons-produkt med N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid, hvorpå syrederivatet så omsettes in situ med ammoniakk eller alkylaminet.

Til fremstilling av syreanhydridet omsettes syren fortrinnsvis med en klormaursyrealkylester, f.eks. ethylesteren. Reaksjonstemperaturen ligger eksempelvis mellom -5°C og vær elsetemperatur. Som reaksjonsmedium kan anvendes et inert oppløsningsmiddél, f.eks. kloroform, toluen, tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Overføringen til et imidazolid skjer f.eks. med carbonyldiimidazol i et inert oppløsningsmiddél som tetrahydrofuran eller kloroform ved temperaturer mellom -10°C og værelsetemperatur. Ved lignende temperatur kan også kondensasjonen av syren med N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid i et inert organisk oppløsningsmiddél, som methylenklorid, 1,4-dioxan, toluen eller blandinger derav, utføres.

Omsetningen av de ovenfor beskrevne syrederivater med ammoniakk eller et primært eller sekundært alkylamin skjer med fordel ved en temperatur mellom -5°C og værelsetemperatur i et oppløsningsmiddél, som vann, kloroform, toluen, tetra-hydrof uran, dimethylformamid eller blandinger derav. Det kan være fordelaktig å utføre å anvende det til omsetningen be-nyttede amin i overskudd som syrebindingsmiddel, eller å ut-føre omsetningen i nærvær av andre syrebindingsmidler, som f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, triethylamin eller pyridin. Anvendt i overskudd kan aminet også tjene som oppløsningsmiddél.

Forbindelsene med formel I hvor R, er hydrogen og R^er cyano, alkoxycarbonyl eller eventuelt substituert amino-carbonyl, og R^, R^, R^og R^er som ovenfor angitt, kan man også fra de ifølge a) eller c) erholdte forbindelser ved at man avspalter den som beskyttelsesgruppe acetylgruppe. Til dette blir enolacetatet med formel I i et oppløsningsmiddél, som vann, methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, 2,4-dioxan eller blandinger derav, omsatt med e.t alkali- eller jordalkalimetallcarbonat, som natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller også med ammoniumcarbonat, ved temperaturer mellom 0° og 40°C.

Likeledes kan 3-hydroxyderivatene av indolene med

formel I skje ved hydrering av den tilsvarende benzylenol-ether med formel I i et inert organisk oppløsningsmiddél, som methanol, ethanol, ethylacetat eller 1,4-dioxan, eventuelt ved hjelp av en katalysator, som f.eks. palladium/carbon, ved normaltrykk eller forhøyet trykk og temperaturer mellom værelsetemperatur og 150°C, fortrinnsvis mellom 40° og 80°C.

Fremstillingen av enolen kan imidlertid også skje ved omsetning av de tilsvarende 3-alkoxyindoler med en ikke-oxyderende mineralsyre i et organisk oppløsningsmiddél, f.eks. med konsentrert hydrogenklorid i methanol, ethanol eller 1,4-dioxan, ved temperaturer som ligger i nærheten av kokepunktet, eller også ved kokning under tilbakeløp.

De nye fremgangsmåteforbindelser og deres salter viser, når de ikke er viktige mellomprodukter, verdifulle terapeutiske egenskaper, fremfor alt viser de en utpreget virkning ved motilitetsforstyrrelser i mage-tarmkanalen.

Det er kjent at en stor del av der til grunn for de gastroenterologiske besværligheter ligger funksjonelle forstyrrelser. I stigende grad finner man at motilitetsforstyrrelser, særlig av magen og dens lukkemuskel, er årsak til forskjellige gastro-intestinale sykdommer (se Leber, Magen, Darm, 8 (1978) nr. 4, s. 177-182 og 184-190, hhv. Internist 20

(1979), s. 10-17). Fremfor alt opptar en pylorusinkompetens, som gjøres ansvarlig for den duodenogastriske refluks, en bred ramme i diskusjonen om de patofysiologiske årsaker til forskjellige forstyrrelser (se Dig. Diseases, 21 (1976) nr. 2,

s. 165-173). Ifølge denne fremkalles refluksgastritis,

ulcus ventriculi og ulcus duodeni såvel som oppblåsthet, kvalme og epigastriske smerter uten anatomisk påvisbare årsaker fremkalt av forstyrrelser i magepassasjen eller for-^styrrelser i denne.

Målet ved en her anvendbar terapi er derfor gjenopprett-elsen av den fysiologiske magemotilitet og den uforstyrrede passasje gjennom magen.

Overraskende nok har det vist seg at fremgangsmåteforbindelsene har en slik virkning. I dyreforsøk ble under deres innflytelse mågens peristaltiske bølger, hvorved frekvensen av bevegelsene avtar til fordel for kraftigere, dyptsammensnørende bølger. Av disse virkninger kan man slutte en forbedring av magetømningen.

Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelsesmetoder

1. Akutt toksisitet

Den akutte 7-dagers toksisitet bestemmes efter en gangs applikasjon intraperitonealt på hvite, fastende mus. Beregningen av LD^-verdiene skjer over EDV ved en probitanalyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav-Fishér-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegiriffe der Biometrie, s. 153 ff.).

2. Prøving av mageperistaltikk

For å bestemme mageperistaltikken blir der på ca. 200 g tunge rotter som er narkotisert med ketamino-hydro-klorid/xylazin, i. vena jugularis innført et blodkar-kateter og i trachea et trachealkateter. I magen inn-bindes en magesonde som over en tre-veis-kran er for-bundet med en Statham-trykkmåler (P 2 3 DB). Magen lukkes ved pylorus og ved cardia med en ligatur. Magen fylles med 3 ml 0,9%-ig vandig natriumkloridoppløsning. De av magen dannede trykkbølger registreres kontinuerlig med en Watanabe-Multicorder (MC 641). For å bestemme virkningen av forsøksforbindelsene blir disse, oppløst i

fysiologisk natriumkloridoppløsning eller suspendert i Tylose MH50 administrert intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg. De før og efter administrasjon av forbindelsene opptredende amplityder og frekvenser av trykk-bølgene i magen sammenlignes.

Bedømmelsen viser at kort efter administrasjon av fremgangsmåteforbindelsene inntrer en betraktelig amplityde-økning. Denne virkning i forbindelse med en forskjellig utpreget frekvenssenkning fører til en forbedret mage-passasje.

Ved de beskrevne metoder ble eksempelvis de følgende forbindelser undersøkt: A 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy- indol-hydroklorid

B 1-(3-dimethylaminoethy1)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-6-methyl-indol-hydroklorid

C 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-ethoxy-5-k1or-indo1-hydroklorid

D 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-isopropyloxy-5-methyl-indol-hydroklorid

E 1- ((3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-benzyloxy-5-klor-indol-toluen-4-sulfonat

F 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-6-klor-indol-toluen-4-sulfonat

G 1-(y-isopropylaminopropyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol-hydroklorid

H 1-(£-dimethylaminobutyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol-toluen-4-sulfonat

I 1-(y-N-piperidinopropyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol-maleinat

K 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-

indol

L 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-aminocarbonyl-3-methoxy-indol

M 1- (3— dimethylaminoethyl) -2-methylaminocarbonyl-3-met±ioxy-indol

Foregående tabell inneholder de målte verdier. Av disse fremgår tydelig at allerede små doser av fremgangsmåteforbindelsene og deres syreaddisjonssalter bevirker en signifikant forsterkning av mågens peristaltiske bølger, idet den høye virksomhet og den lave toksisitet av forbindelsene viser en god tålbarhet av disse. En ytterligere fordel er den iakttatte hurtige inntreden av virkningen.

Av de farmakologisk iaktatte virkninger kan sluttes at fremgangsmåteforbindelsene motvirker forstyrrelser i mage-tarmfunksjonen, som f.eks. pylorusstenoser, duodenogastrisk refluks såvel som atoniske tilstander hos mennesker. En gunstig terapeutisk virkning kan dessuten ventes ved forskjellige funksjonelle lidelser, som fører til epigastriske smerter, kvalme, oppblåsthet og andre ubehageligheter. Til disse hører symptomene ved ulcus ventriculi og ulcus duodeni, ved gastritis og nervøs irritert mage. Likeledes oppnåes den ved røntgendiagnostikk av mage-tarmkanalen ønskede økede mage-passasje.

Legemiddelpreparatene inneholder forbindelsene med

formel I eller deres farmakologisk godtagbare salter som virke-stoffer i kombinasjon med vanlige farmakologisk godtagbare bærere og/eller fortynningsmidler. Legemidlene kan adminis-treres oralt eller parenteralt, og foreligger som tabletter, kapsler, siruper, tørrpulvere, injiserbare og infuserbare oppløsninger eller suspensjoner. De kan imidlertid også opparbeides som stikkpiller. I alminnelighet foretrekkes oralt administrerbare preparater.

Doseringen av preparater inneholdende fremgangsmåteforbindelsene, avhenger av forskjellige faktorer, som av arten og alvorligheten av sykdommen eller av den anvendte forbindelse. I alminnelighet er ved oral administrasjon en enkelt-dose på 1 til 50, fortrinnsvis 2. til 20 mg, nok til å gi til-fredsstillende resultater.

De efterfølgende eksempler vil tjene til å belyse opp-finnelsen ytterligere.

Eksempel 1

20,5 g 2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol oppløses i 100 ml dimethylformamid og tilsettes ved 0°C under omrøring porsjonsvis 3 g 80%-ig natriumhydrid. Efter oppvarmning til værelsetemperatur tilsettes 20 g 1-brom-3-klorpropan, og der oppvarmes i ytterligere 12 timer ved 80°C, og oppløsningsmidlet trekkes av. Man opparbeider med ethylacetat/vann som vanlig. Det erholdte råprodukt underkastes en kulerørsdestillasjon. Man får 24,7 g av det oljeaktige 1-(y-klorpropyl)-2-methoxy-carbony1-3-methoxy-indol. Dette oppløses i 100 ml dimethyl-

formamid og oppvarmes med 20 g diethylamin i 5 timer ved 60°C. Efter avtrekning av oppløsningsmidlet og tilsetning til residuet av 10%-ig saltsyre, ekstraheres med ethylacetat. Derpå gjøres den vandige fase alkalisk med sodaoppløsning, ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Som residuum får man 25,8 g (81% av det teoretiske) 1-(Y-diethylaminopropyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol som en olje. Forbindelsen fåes som maleinatet i krystallinsk form med smp. 110 - 112°C.

Under tilsvarende reaksjonsbetingelser kan man omsette 1-(Y-klorpropyl)-2-methoxycarbony1-3-methoxy-indol med metylamin eller ammoniakk og eventuelt ved påfølgende omsetning med en syre få følgende forbindelser:

Eksempel 2

Tilsvarende eksempel 1 får man av 20,5 g 2-methoxy-carbonyl-3-methoxy-indol, oppløst i 100 ml dimethylformamid, med 3 g 80%-ig natriumhydrid og 22 g l-brom-4-klorbutan,

25,1 g 1-(5-klorbutyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol som en olje. Denne oppløses i 100 ml dimethylformamid, omsettes med dimethylamin ved 50°C og fåes som toluensulfonat i krystallinsk form. Man får 29,4 g (62% av det teoretiske) 1- ((f-dimethylaminobutyl) -2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol-toluen-4-sulfonat med smp. 133-135°C.

Eksempel 3

20,5 g 2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol oppløses i 60 ml dimethylformamid. Under omrøring tilsettes under isavkjøling porsjonsvis 3 g 80%-ig natriumhydrid. Efter 15 minutter tilsettes 12 g l-dimethylamino-2-klorethan, derpå oppvarmes ved 60°C i 2 timer, og derpå inndampes under nedsatt trykk. Resi-

duet surgjøres med 10%-ig saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Derpå blir vannfasen gjort alkalisk med sodaoppløs-ning, ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Som residuum får man 23,7 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol i olje-aktig form (86% av det teoretiske).

For å danne et salt oppløses oljen i 100 ml methanol, og gassformig hydrogenklorid innføres i oppløsningen. Det ut-falte salt avsuges, vaskes med methanol og ether og tørres. Man får.ovennevnte forbindelse som monohydrokloridet med smp. 202-203°C (spaltn.).

Eksempel 4

Tilsvarende eksempel 1 til 3 kan man, ved å gå ut fra alkalisaltene av de tilsvarende indolderivater, fremstille følgende forbindelser.

Eksempel 5

23,3 g 2-methoxycarbonyl-3-acetoxy-indol, oppløst i dimethylformamid, omsettes tilsvarende eksempel 2 med 3 g natriumhydrid og derpå med l-dimethylamino-2-klorethan til 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-acetoxy-indol, smp. 165-167°C. Produktet oppløses i 150 ml methanol, tilsettes en oppløsning av 10 g natriumcarbonat i 100 ml vann og omrøres i 1 time ved værelsetemperatur. pH innstilles derpå med fortynnet saltsyre på 8, oppløsningsmidlet fjernes i det vesentlige, og residuet opparbeides som vanlig med ethylacetat/vann. 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-hydroxy-indolen krystalliserer som maleinatet fra ethylacetat/ether med smp. 156-158°C. Utbyttet utgjør 26,8 g

(71% av det teoretiske).

Eksempel 6

2 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-benzyloxy-5-klor-indol oppløses i 50 ml ethylacetat og hydreres med 2 g palladium/carbon (5% Pd) ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk. Efter 2 timer frafiltreres katalysa-toren, og reaksjonsoppløsningen inndampes. Man får 1,5 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-hydroxy-5-klor-indol som en lett gulfarvet olje.

IR: 1710 cm 1 carbonyl

3300 cm hydroxy

Eksempel 7

3,5 g 1-(y-diethylaminopropyl)-2-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-indol oppløses i 50 ml ethanol og kokes under tilbake-løp i 12 timer med 2,5 ml konsentrert saltsyre. Derpå av-dampes oppløsningsmidlet i det vesentlige, residuet gjøres alkalisk med natriumcarbonatoppløsning ved værelsetemperatur, og der opparbeides med diklormethan som vanlig. Man får 1-(Y-diethylaminopropyl)-2-ethoxycarbony1-3-hydroxy-indol som

en olje i et utbytte på 2,7 g (85% av det teoretiske).

IR: 1715 cm ^ carbonyl

32 80 cm ^ hydroxy

Eksempel 8

27,6 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-indol oppløses i 150 ml methanol og tilsettes en opp-løsning av 4,4 g natriumhydroxyd i 40 ml vann. Der kokes under tilbakeløp i 1 time, pH innstilles på 7 med eddiksyre, og der inndampes under nedsatt trykk. Residuet taes opp i vann, mettes med ammoniumsulfat og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres, filtreres og inndampes, og residuet krystalliseres fra methanol. Man får 24,7 g (94% av det teoretiske) 1-(3-dimethylaminoethy1)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-indol med smp. 188-190°C.

På lignende måte får man:

1-(y-dimethylaminopropyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-

indol, olje

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-ethoxy-indol, smp. 160-165°C

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-benzyloxy-

indol, olje

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-5-klor-indol, olje

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-6-klor-indol, olje

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-5-methyl-indol, smp. 159-163°C

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-5-methoxy-indol, olje

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-5,6-dimethoxy-indol, olje

1-(3-diethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-indol,

olje

1-(3-methylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-indol, olje

Eksempel 9

2,6 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-indol oppløses i 50 ml diklormethan og 1 g triethylamin. Til dette tilsettes 10 ml konsentrert vandig ammoniakk, der avkjøles til 0°C, og under omrøring tilsettes 1,1 g klor-maursyre-ethylester. Man lar reaksjonsblandingen igjen oppvarmes til værelsetemperatur og opparbeider med diklormethan/vann på vanlig vis. 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-aminocar-bonyl-3-methoxy-indol krystalliserer fra methylenklorid/ether med smp. 113-115°C. Utbyttet utgjør 1,7 g (65% av det teoretiske) .

På tilsvarende måte får man ved omsetning av l-(6-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-indol med methylamin 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methylaminocarbonyl-3-methoxy-indol med smp. 175°C (spaltn.).

Eksempel 10

2,6 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-hydroxycarbonyl-3-methoxy-indol og 2,3 g dicyclohexylcarbodiimid oppløses i 50 ml diklormethan og avkjøles til 0°C. Efter 30 minutter tilsettes under omrøring 5 ml diethylamin, reaksjonsblandingen for-oppvarmes til værelsetemperatur, den inndampes og opparbeides

med ethylacetat/vann på vanlig vis. Residuet kromatograferes på aluminiumoxyd med cyclohexan/ethylacetat. Man får 1,7 g (53% av det teoretiske) 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-diethyl-aminocarbonyl-3-methoxy-indol som en farveløs olje.

IR: 1620 cm (carbonyl).

Eksempel 11

2,9 g 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-3-methoxy-5-methyl-indol oppvarmes i 65 ml diisopropylamin i 5 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet trekkes av, og den gjenværende olje renses søylekromatografisk (silicagel, elueringsmiddel: ether/petrolether).

Det utvundne 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-diisopropyl-aminocarbonyl-3-methoxy-5-methyl-indol fåes som en farveløs olje i et utbytte på 1,7 g (47% av det teoretiske).

IR: 1615 cm ^ (carbonyl).

På den i eksempel 9-11 beskrevne måte kan eksempelvis også følgende forbindelser fremstilles: 1-(3-dimethylaminoethyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-methoxy-6-methyl-indol

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-ethoxy-5-klor-indol

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-isopropyl-5-methyl-indol

1-(3-dimethylaminoethyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-benzyloxy-5-klor-indol

1-(y-isopropylaminopropyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-methoxy-indol

1-(&-dimethylaminobutyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-methoxy-indol

1-(y-N-piperidinopropyl)-2-diethylaminocarbonyl-3-methoxy-indol

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-aminoalkylindolderivater med formelen:

og syreaddisjonssalter derav, hvor er hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med en fenylgruppe, eller en acetylgruppe, R^er en hydroxycarbonylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cyanogruppe eller en amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminocarbonylgruppe hvor alkylgruppene har 1-4 carbonatomer, idet, når R? er en hydroxycarbonylgruppe, er R^ikke hydrogen, A er en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, R^og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller R^ og R^er alkylengrupper som sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en cyclisk gruppe med 5-7 kjedeledd, R^og R^ er forskjellige og er hydrogen, halogen eller alkyl eller alkoxy hver med 1-3 carbonatomer, eller en av de to grupper R<- og Rg er trifluormethyl eller nitro, og den annen er hydrogen,karakterisert vedat et alkalimetallsalt av en indol med formelen:

hvor R,, og Rg er som ovenfor, angitt, R^, er en eventuelt med fenyl substituert alkylgruppe eller en acetylgruppe, og R2, er en alkoxycarbonyl- eller cyanogruppe som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddél a) omsettes efter hverandre med et dihalogenalkan med formelen:

hvor A er som ovenfor angitt, og X., og X2, som er like eller forskjellige, er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og med et amin med formelen:

hvor og R^ er som ovenfor angitt, eller bare med et halogenalkylamin med formelen:

hvor A er som ovenfor angitt, R^og R^er som ovenfor angitt unntatt hydrogen,'og X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, under dannelse av en forbindelse med formel I hvor A, R^, R^, R,, og Rg er som ovenfor angitt, R^er en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkylgruppe eller en acetylgruppe, og R0 er en cyano- eller alkoxycarbonylgruppe, b) eventuelt overføres cyano- eller alkoxycarbonylgruppen R2til hydroxycarbonylgruppen ;, c) eventuelt overføres cyano-, alkoxycarbonyl- eller hydroxycarbonylgruppen R2til den eventuelt mono- eller disubsti-tuerte aminocarbonylgruppe R2, d) eventuelt blir i de ifølge a) eller c) erholdte forbindelser acetylgruppen R^ avspaltet hydrolytisk dg 3-hydroxy-forbindelsene isolert, e) eventuelt blir i de ifølge a) eller c) erholdte forbindelser benzyloxygruppen avspaltet hydrogenolytisk og 3-hydroxyforbindelsene isolert, f) eventuelt blir i de ifølge a) eller c) erholdte forbind- elser alkoxygruppen spaltet hydrolytisk og 3-hyd.rox<y>forbind-elsene isolert, og g) de erholdte baser isoleres, og disse overføres, om ønskes, til de tilsvarende syreaddisjonssalter.