NO834687L - Fremgangsmaate for fremstilling av racemiske spiro imidazolin- eller pyrrolidin-indolin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av racemiske spiro imidazolin- eller pyrrolidin-indolin-derivaterInfo
- Publication number
- NO834687L NO834687L NO834687A NO834687A NO834687L NO 834687 L NO834687 L NO 834687L NO 834687 A NO834687 A NO 834687A NO 834687 A NO834687 A NO 834687A NO 834687 L NO834687 L NO 834687L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- formula
- benzyl
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- KCYRTFIGZYKOIT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole pyrrolidine Chemical class N1CCC2=CC=CC=C12.N1CCCC1 KCYRTFIGZYKOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- -1 1-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical group CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M trimethyl(1-phenylethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C(C)C1=CC=CC=C1 MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 3
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UNAPQFVJPRPFQU-UHFFFAOYSA-M (1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)-trimethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 UNAPQFVJPRPFQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BRJSPCMMRRKUON-UHFFFAOYSA-N 1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O BRJSPCMMRRKUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSJCERPVMLZFH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2,2',5'-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C2(C(NC(=O)C2)=O)C1=O AOSJCERPVMLZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHTZABNLHNWPEC-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-7-chloroindole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=C(Cl)C=CC=C2C(=O)C1=O DHTZABNLHNWPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JGYPKKCINQRZIQ-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-7'-chlorospiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=C(Cl)C=CC=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O JGYPKKCINQRZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYRTDICSOVQNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOC(C)O SXYRTDICSOVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJTSZVLGFLZBFK-HQBGAPFHSA-N C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N+]1(C)[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N+]1(C)[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 SJTSZVLGFLZBFK-HQBGAPFHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- VCZILNWKBJBQGN-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-indole-3,5'-imidazolidine]-2,2',4'-trione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C21C1=CC=CC=C1NC2=O VCZILNWKBJBQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
- Storage Of Web-Like Or Filamentary Materials (AREA)
- Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en kjemisk fremgangsmåte
og mer spesielt, angår den en kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av forskjellige spiro-bundede tricykliske heterocykliske forbindelser i racemisk form fra deres korresponderende optisk aktive former.
Det er kjent fra tidligere publikasjoner at visse 1<*->substituerte spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trioner (europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 28906A1) og 1'-substituerte spiro[pyrrolidin-3,3 *-indolin-2, 21,5-trioner (europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 65407A2) er kraftige inhibitorer for enzyme aldose-reduktase og er i bruk ved reduksjon eller beskyttelse av fremkalling av visse komplika-sjoner ved fremskreden diabetes eller galaktosemia. Disse spiro-bundede tricykliske heterocykliske forbindelser inneholder et asymmetrisk karbonatonr (spiro-binding karbonatomet)
og eksisterer (og kan isoleres) som to forskjellige optiske aktive former (individuelle enantiomerer) eller blandinger derav. Blandingen som inneholder like mengder av begge enantiomerer er optisk inaktiv og er kjent som den racemiske form eller racemat. Den sistnevnte form oppnåes vanligvis ved kjemisk syntese som ikke involverer optisk aktive utgangs-materialer.
I mange tilfeller er det mulig å øke styrken til den racemiske form ved å fylle ut de individuelle optisk aktive former (individuelle enantiomerer), det er en enantiomer kan besitte betydelig større styrke som en inhibitor for enzyme aldose-reduktase enn den andre enantiomer. En slik separasjon av en racemisk form er vel kjent i faget og er kjent som opp-løsning og tillater fremstilling av begge enantiomerer. Men, som angitt ovenfor, kan i praksis bare en enantiomer besitte betydelig aldose-reduktase-inhiberende egenskaper. Det er derfor ønskelig i en stor-skala-prosess for oppløsning av en racemisk form å være istand til å omdanne den uønskede enantiomer i den racemiske form igjen. Vi har nå oppdaget, og heri ligger basis for vår oppfinnelse, at individuelle enantiomere av de ovennevnte spiro-bundede tricykliske heterocykliske forbindelser kan uventet omdannes til den korresponderende racemiske form ganske enkelt ved innflytelse av varme.
I samsvar med oppfinnelsen er det foreslått en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I i racemisk form, i hvilken Ra er (2-12C)alkyl, eller naftylmetyl eller cinnamyl som eventuelt bærer en eller to halogen-substituenter, eller benzyl som eventuelt bærer en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, cyano, nitro og trifluormetyl lokalisert i
2-, 3-, 4- eller 5-posisjonen i fenylkjernen; benzenring A
som eventuelt bærer en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, trifluormetyl og nitro; og Q er metylen eller imino; men Ra er annet enn etyl, n-propyl eller usubstituert benzyl når benzen-ring A er usubstituert og Q er imino;karakterisert vedå varme en enantiomer form av forbindelsen med formel I; eller en blanding av begge enantiomere former av nevnte forbindelser inneholdende et overskudd av en enantiomer-form i forhold til den andre; ved en temperatur i området 80 til 28 0°C.
En spesiell betydning for Ra når den er (2-12C)alkyl er for eksempel etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, nonyl eller decyl.
En spesiell betydning for Ra når A er naftylmetyl eller cinnamyl som bærer en eller to halogen-substituenter er for eksempel 5-klor-l-naftylmetyl, 6-klor-2-naftylmetyl eller 3,4-diklorcinnamyl.
Spesielle betydninger for eventuelle substituenter på benzen-ring A elier som en del av Ra er for eksempel: for (l-4C)alkyl: metyl eller etyl;
for (1-4C)alkoksy: metoksy eller etoksy; og
for halogen; fluor, klor, brom eller jod.
En spesiell forbindelse med formel I kan oppnåes i racemisk form ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved å varme opp en enantiomer form av en forbindelse med formel I i hvilken Ra er en propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, cinnamyl, halogencinnamyl (spesielt 4-klor- cinnamyl), dihalogencinnamyl (spesielt 3,4-diklorcinnamyl), benzyl, (1-4C)alkylbenzyl (spesielt 4-metylbenzyl), trifluormetyl- eller halogenbenzyl [spesielt 3-(trifluormetyl)benzyl, 4-(trifluormetyl)benzyl, 4-klorbenzyl eller 4-brombenzyl], eller dihalogenbenzyl (spesielt 2,4-diklorbenzyl, 4-klor-2-fluorbenzyl, 4-brom-2-fluorbenzyl, 2-fluor-4-jodbenzyl, 3,4-diklorbensyl, 3-brom-4-klorbenzyl eller 4-brom-3-klorbenzyl); benzen-ring A er usubstituert eller bærer en fluor, klor, brom, metyl eller trifluormetyl-substituent lokalisert i 5'-, 6'-eller 7 *-posisjonen; og Q er imino eller metylen; men Ra er annet enn etyl, n-propyl eller usubstituert benzyl når benzen-ring A er usubstituert og Q er imino.
En gruppe av racemiske former av forbindelser med formel I for hvilke fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt anvendbar, omfatter de forbindelser i hvilke Ra er dihalogenbenzyl (spesielt 2,4-diklorbenzyl, 4-klor-2-fluorbenzyl, 4-brom-2-fluorbenzyl, 2-fluor-4-jodbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 3-brom-4-klorbenzyl eller 4-brom-3-klorbenzyl) og benzen-ring A eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen og (1-4C)alkyl-substituenter (spesielt fluor, klor, brom, metyl og etyl-substituenter) lokalisert i 5'-, 6'- eller 7'-posisjon.
Fremstillingen av de ønskede enantiomere former av for-bindelsene med formel I fra syntetiske prøver av den korresponderende racemiske form er beskrevet i europeisk patent-søknad, publikasjon nr. 28906A1 og i eksemplene i det følgende.
Fremgangsmåten kan utføres ved å varme en enkel enantiomer (eller en blanding av begge enantiomerer i hvilken en dominerer over den andre) alene eller, mer passende, i nærvær av en eller flere inerte fortynningsmidler eller oppløsnings-midler med relativt høyt kokepunkt. Eksempler på passende fortynningsmidler eller oppløsningsmidler er 2-etoksyetanol, 2-j(2-metoksyetoksy) etanol, xylen, toluen, flytende paraffin, diklorbenzen, N-metyl-2-pyrrolidon og N,N-dimetylformamid.
Et foretrukket oppløsningsmiddel er for eksempel N,N-dimetyl-formamid som kan brukes sammen med et passende fortynningsmiddel slik som xylen eller toluen.
Når et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel anvendes, er en spesielt passende temperatur for eksempel i området 90 til'160°C, spesielt i området 90 til 130°C. Når intet opp-løsningsmiddel eller fortynningsmiddel anvendes må generelt en høyere temperatur anvendes, for eksempel i området 150
til 260°C.
Denønskede racemiske form kan utskilles fra reaksjons-blandingen enten ved avkjøling, eller ved fordampning av det inerte fortynnings- eller løsningsmiddel, eller ved andre vanlige måter. Graden av omdannelse til den racemiske form kan vurderes ved måling av nedgangen i optisk rotasjon, for-andring i smeltepunkt, eller ved andre konvensjonelle måter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt verdifull idet den gjør det mulig for blandinger inneholdende et overskudd av en uønsket enantiomer overfor den ønskede enantiomer til å recykliseres for å oppnå den ønskede enantiomer. Slike blandinger oppnåes, for eksempel, under oppløsningen av den racemiske form av en forbindelse med formel I. Således, etter delvis fjerning av en enantiomer-form av en forbindelse med formel I ved fraksjonell krystallisasjon av dens salt med en enkel enantiomer-form med en optisk aktiv kvaternær ammoniumbase, blir morluten anriket av den andre enantiomere form av forbindelsen med formel I. Denne blandingen av enantiomerer kan, etter konvensjonell opparbeidelse, for eksempel sur-gjøring og filtrering av det utfelte materiale eller fordampning av morlut, så racemiseres ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og den racemiske form recykliseres i oppløsnings-prosessen.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en enantiomer-form av en forbindelse med formel I som omfatter: (a) å danne en diastereoisomer-blanding av salter mellom en racemisk form av nevnte forbindelse og en optisk aktiv form av en passende kvaternær ammoniumbase; (b) å separere blandingen av salter oppnådd i (a) ved fraksjonert krystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel til å gi et krystallinsk salt og en morlut; (c) å frigjøre de ønskede enantiomere former av forbindelsen med formel I fra det krystallinske salt oppnådd under (b) ved surgjøring; (d) å frigjøre blandingen av enantiomere former av forbindelsen
med formel I ved surgjøring av saltene i morluten oppnådd under (b); (e) å varme blandingen av enantiomere former av forbindelsen med formel I oppnådd under (d) ved en temperatur, i området 80 til 280°C, for å få den racemiske form av nevnte forbindelse; og (f) å recyklisere den racemiske form oppnådd under (e) til saltdannelsestrinn (a).
En passende metode for dannelsen av saltet under (a) er, for eksempel, å reagere en passende kvaternær ammoniumbase [slik som en optisk aktiv form av N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)-ammoniumhydroksyd eller metoksyd, eller av N,N,N-trimetyl(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)ammoniumhydroksyd eller metoksyd] med den racemiske form av en forbindelse med formel I. Alterna-tivt kan et alkali- eller jordalkalimetallsalt (slik som et natrium, kalium eller kalsiumsalt) av den racemiske form av en forbindelse med formel I reageres med et passende kvater-nært ammoniumhalogenid (slik som klorid, bromid eller jodid-saltet korresponderende til hver av de ovennevnte kvaternære ammoniumhydroksyder).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler, i hvilke, hvis ikke annet er angitt: (i) alle fordampninger ble utført ved rotasjonsfordampning under redusert trykk;
(ii) alle arbeidsoperasjoner ble utført ved romtemperatur
det er en temperatur i området 18 til 2 6°C; og
(iii) utbyttene er bare angitt som illustrasjon.
Eksempel 1
En løsning av (+)-1'-(3,4-diklorbenzyl)-71-fluor-spiro-[imidazolidin-4,3,-indolin]-2,2',5-trion (2,0 g) i N,N-dimetyl-formamid (100 ml) ble varmet ved 95-100°C. Utgangsoppløsningen hadde en optisk rotasjon på +0,896° ved 589 nm og +4,865 ved 365 nm (i en 10 cm lang celle) ved 23°C. Denne rotasjon falt til +0,53 6° ved 589 nm og + 2,909° ved 365 nm etter oppvarming i 6 timer. Etter videre 24 timers oppvarmning, falt rotasjonen til null ved både 589 og 365 nm. [I alle tilfeller ble rotasjonen målt ved 23°C]. Den avkjølte løsningen ble deretter fortynnet med vann (200 ml), justert til pH 4 med 2M saltsyre og avkjølt til 0-5°C. Den krystallinske ut-felling som ble dannet ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig etanol til å gi (+)-1(3,4-diklorbenzyl)-7'-fluor-spiro-[imidazolindin-4,31-indolin]-2,2',5-trion (0,9 g), smp. 248-250°C; ta]D<23>0° (c=0,874, MeOH). [Legg merke til: natrium D spektral-linje = 589 nm].
Utgangs (+) enantiomer ble oppnådd som et fast stoff med smp. 160-162°C (omkrystallisert fra etanol), [a]D<23>+ 33,8°
(c=l,0, EtOH), ved å bruke en analog prosedyre med den beskrevet i europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 28906A1,
det er ved oppløsning av den racemiske form ved dannelse av det diastereoisomere blanding av salter med (-)-N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammonium-hydrokysd, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av et enkelt diastereoisomert salt og fri-gjøring av den enantiomere form ved surgjøring med saltsyre. Det diastereoisomere salt hadde et smp. på 171-173°C (krystalli-sert fra acetonitril) og [a]D23 + 25,3° (c=l,0, EtOH).
Eksempler 2- 4
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 kan gjentas ved å bruke: ( Eksempel 2): (-)-enantiomeren av 1'-(3,4-diklobenzyl)-7<1->23 fluor-spiro[imidazolidin-4,31-indolin]-2,2 *,5-trion ([a]D -32° [EtOH]; smp. 165°C [omkrystallisert fra etylacetat/petroleter med kp. 60-80°C], oppnådd som beskrevet i eksempel 1 men fra det diastereoisomere saltet med (+)-N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd, nevnte salt har et smp. på 170°C 2 3 o (omkrystallisert fra 2-propanol) og [a] -24 [EtOH], for
å oppnå det korresponderende racemat smp. 247-250 o C, [a]D<23>
0° (MeOH);
( Eksempel 3): (+)-enantiomeren av 1'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion ([ a]^^ + 41°
[c, 1,6; MeOH]; smp. 199-200°C, oppnådd som beskrevet i europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 28906A1); eller ( Eksempel 4): (-)-enantiomeren av 1'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion ([a]D23 -39,8°
(aceton); smp. 201-202°C, oppnådd ved en analog prosedyre til den beskrevet i eksempel 1 fra diastereoisomere saltet med (+)-N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd, nevnte salt
har et smp. på 147-149°C [omkrystallisert fra 2-propanol og deretter acetonitril] og [a]D<23>-32,6° (MeOH); for å oppnå
i hvert tilfelle den racemiske form av 1'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]- 2, 21,5-trion, smp. 269-271°C, [a]D23 0° (MeOH).
[Legg merke til: konsentrasjonene anvendt for [ot]D beregninger var omtrentlig 1,0 g pr. 100 ml løsningsmiddel dvs. c=l,0].
Eksempel 5
En blanding av fast (+)-1<1->(3,4-diklorbenzyl)-spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (5 g) med flytende paraffin (40 ml) ble varmet til 200-210°C. Det faste stoffet smeltet til å begynne med og deretter størknet det på nytt. Blandingen ble deretter varmet til 210-220°C i 30 minutter, avkjølt til 20-25°C, fortynnet med toluen og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med toluen og omkrystallisert fra etylacetat/petroleter kp. 60-8 0°C.
Det ble således oppnådd en racemisk form av 1'-(3,4-diklor-
24 benzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion; [a]D 0° (MeOH), c=l,0).
Eksempel 6
En løsning av (+)-1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-klor-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin)-2,2<1>,5-trion (103 mg, smp. 260-262°C. [Q]D<24>+ 17,9°, c=l,01, MeOH) i N,N-dimetylformamid (DMF) (1 ml) ble varmet ved 110°C i 20 timer. Løsningen ble fortynnet med vann (20 ml) og gjort sur med fortynnet saltsyre. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol til å gi den racemiske form av 1 * -(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-klor-spiro[imidazolidin-4,3 *-indolin]-2,2',5-trion (60 mg), smp. 240-241°; [a]D<23>0,02° (c=0,92, MeOH).
Eksempel 7
Prosedyren beskrevet i eksempel 6 ble gjentatt ved å bruke
(-)-enantiomeren av 11-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7 *-klor-spiro-
23 [imidazolidin-4 , 3 1-indolin]-2, 2', 5-trion ([ct]D -18,4, c=l,06, MeOH) til å oppnå det korresponderende racemiske form, smp. 240-241°C [a]D<24>0,01 (c=l,01, MeOH).
Enantiomerene som trengtes i eksemplene 6 og 7 ble oppnådd som følger: Racemisk 1<1->(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-klor-spiro[imidazolidin-4 , 3 1 -indolin] -2 , 2 1 , 5-trion (64,4 g) ble oppløst i en 9,253 M løsning av (-)-N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd i metanol (581 ml). Løsningen ble filtrert og filtratet fordampet. Residuet ble oppløst i 2-metoksyetanol (132 ml). Løsningen ble varmet til 70°C og deretter fortynnet med 1,2-dimetoksyetan (44 0 ml) på forhånd oppvarmet til 70°C. Den klare løsningen ble oppbevart ved 0°C i 48 timer og krystallene av det kvaternære ammoniumsalt (A) ble oppsamlet ved filtrering [27 g; [ct]D23 +21,1°, c=0,93, MeOH)]. Dette produkt ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol (55,3 ml) og 1,2-dimetoksyetan (184 ml) til å gi krystaller [20 g;
[a]D<23>+22°, c=l,ll, MeOH)].
En tredje omkrystallisering ga krystaller [15,8 g;
[a]D<24>+21,9°, c=l,12, MeOH)].
DEt krystallinske salt (15,8 g) oppnådd på denne måte ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med 0,25 M vandig saltsyre (105 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C over natten og det faste stoff fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosfor-pentoksyd under vakuum til å gi (+)-en-antiomet av 1'-[4-brom-2-fluorbenzyl]-7<1->klor-spiro(imidazolidin-4 ,31-indolin)-2,2',5-trion (9,1 g), smp. 260-262°C, [a]D<23>+17,9 (c=0,89, MeOH).
Morlutene som ble oppnådd etter isolasjon av saltet A ble fortynnet med eter (600 ml). Det utfelte ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og tørket. Det oppnådde faste stoff [31,5 g, [a]D<23>-25,3° (c=l,01, MeOH)] ble oppløst i metanol (100 ml). Løsningen ble surgjort med 2M saltsyre
(2 00 ml). Det utfelte ble oppsamlet ved filtrering vasket
med vann og lufttørket til å gi fast stoff (B)<X>[21,8 g;
[<x]D<23>-12,3° (c=0,95, MeOH)] inneholdende prinsipielt (-)-enantiomeren av 1<1->(4-brom-2-fluor-benzyl)-7<1->klor-spiro-(imidazolidin-4,3<1->indolin)-2,2',5-trion. Det faste stoff B (21,5 g) ble oppløst i en 0,412M løsning av ( + )-NjN^-trimetyl-d-f enyletyl) ammoniumhydroksyd i metanol (116 ml). Løsningen ble fordampet og resten oppløst i 2-metoksyetanol (43 ml) ved 70°C. 1,2-dimetoksyetan (152 ml) ble tilsatt til den varme løsning som deretter ble avkjølt. Det krystallinske salt som
23 ble dannet ble samlet ved filtrering [utbytte 17,0 g; t01]^ -23,5° (c=0,68, MeOH)] og omkrystallisert fra en 1:3 v/v-blanding (65 ml) av 2-metoksyetanol og 1,2-dimetoksyetan til
å gi et krystallinsk salt (C) [14,6 g; [a]D<23>-22,9° (c=l,06, MeOH)]. Saltet (C) ble oppløst i metanol (50 ml) og løsningen surgjort med 0,25M saltsyre (105 ml). Denne blanding ble deretter avkjølt til 0-5°C i 16 timer og det faste stoff som var utfelt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etanol til å gi (-)-enantiomeren av 1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7'-klor-spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion, som et fast stoff (8,0 g) ; [a]D -18,4°
(c=l,06, MeOH).
Det racemiske utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
En suspensjon av 7-klorindolin-2,3-dion (15 g) og kaliumkarbonat (15 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble rørt og behandlet med en løsning av 4-brom-2-fluorbenzylbromid (24,7 g) i klorbenzen (100 ml). Blandingen ble rørt ved 90°C i fem timer, avkjølt til romtemperatur, og fortynnet med en blanding av vann (500 ml) og petroleter (kp. 60-80°C) (500 ml). Den vandige fase ble justert til pH 3 med 10M saltsyre. Blandingen oppnådd ble separert ved filtrering. Det faste stoff oppnådd ble vasket med videre petroleter, deretter med vann, og omkrystallisert fra etanol til å gi 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klor-indolin-2,3-dion (15,5 g), smp. 164-166°C.
En rørt suspensjon av 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klor-indolin-2,3-dion (96 g) i etanol (1500 ml) ble behandlet med en løsning av kaliumcyanid (21, g) og ammoniumkarbonat (300 g)
i vann (1500 ml). Blandingen ble rørt ved 45-50°C i 4 timer. Aktivt kiill (50 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt videre en time ved 45-50°C. Den varme blandingen ble filtrert gjennom diatomer-jord og filterkaken ble vasket med vandig etanol
(2 x 200 ml; 1:1 v/v) ved 60°C. Det avkjølte filtrat ble gjort surt til pH 4 ved 0-5°C med 10M saltsyre og det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisasjon to ganger fra 1:1 v/v etylacetat/- petroleter, smp. 60-80°C ga (+)-1<1->(4-brom-2-fluor-benzyl)-7'-klor-spiro-(imidazolidin-4,3'-indolin)-2,2,',5-trion (60 g)
smp. 240-242°C.
[ Legg merke til
x Fast B kan omdannes til det korresponderende racemat ved oppvarmning i DMF ved 110-120°C i 24 timer og opparbeidet som beskrevet for racematet i eksempel 6].
Eksempel 8
Prosedyren beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt med
unntak av at reaksjonsløsningen ble varmet til 135-140°C
i 30 timer, til å gi den racemiske form av 1 * -(3,4-diklorbenzyl) -spiro[imidazolidin-4,31-indolin]-2,2',5-trion (0,58 g), smp. 270-271°C, [cx]D24 0° (c=l,01, MeOH), ved å gå ut fra den korresponderende (-)-enantiomer (1,05 g). Etter 16 timers oppvarmning hadde delvis racemisering foregått som indikert
24 o
ved den spesifikke rotasjon (tct]D -4 , (c=l,2, MeOH) av prøven som ble opparbeidet og isolert etter 16 timer.
Eksempel 9
En løsning av ( + )-1'-(4-brom-2-f luorbenzyl) "-7-metyl-spiro[pyrrolidin-3,3<1->indolin]-2,2<*>,5-trion [1,42 g; smp. 231-231°, [a3D<24>+18,4° (c=0,95, DMF)] iDMF (10 ml) ble varmet ved 110°C i 16 timer. Løsningen ble fortynnet med vann (50 ml), surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x. 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble fordampet. Den resulterende gummi ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi (+)-1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-metyl-spiro-[pyrrolidin-3,3',indolin]-2,2',5-trion (426 mg) smp. 215-216°C; [a]D23 0/0 (c=l,12, DMF).
Essensielt ble samme resultat oppnådd ved å gå ut fra (-)-enantiomeren [smp. 230-232°C; [a]D<24>-18,3° (c=l,06, DMF)]. Utgangsenantiomerene kan oppnåes fra racematet, for eksempel ved en analog oppløsningsprosedyre som den beskrevet i eksempel 7 ved å bruke N-metylcinchonidinium-hydroksyd i stedet for N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd (TPAH) for å oppnå (+) enantiomeren og ved å bruke N-metyl-kinidin-hydroksyd i stedet for TPAH for å oppnå (-)-enantiomeren.
I hvert tilfelle kan blandingen av enantiomerer som er tilbake i morluten etter separering av de krystallinske salter dannet med det kvaternære ammoniumhydroksyd isoleres ved sur-gjøring og omdannes til å gi mer racemat ved varming i DMF som beskrevet ovenfor.
De nødvendige kvaternære ammoniumhydroksyder kan lages ved å reagere cinchonidin eller kinidin i aceton med overskudd metyljodid og kaliumkarbonat i aceton til å gi det korresponderende kvaternære ammoniumjodid etter konvensjonell opparbeidelse. Dette jodid omdannes så til det korresponderende hydroksyd ved å oppløse det faste jodid i vann og lar løs-ningen passere gjennom en kolonne av en anion-ione-bytter (slik som "Amberlite" [varemerke] IRA401) nylig omdannet til hydroksyd-formen ved å bruke metanol som elueringsmiddel.
Eksempel 10
Ved å bruke en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 6, men ved å starte med (+)-enantiomeren av l'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro[pyrrolidin-3,3'-indolin]-2,2',5-trion [100 mg; smp. 240-242°C, [<x]D<23>+26,6° (0=0,96, DMF)], ble det oppnådd den racemiske form av 1'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro-[pyrrolidin-3,3'-indolin]-2,2',5-trion (64 mg), smp. 210-212°C
* * 22
(omkrystallisert fra metanol), [a]D0 (c=l,0, DMF).
Den nødvendige (+)-enantiomer ble oppnådd ved oppløsning av det korresponderende racemat ved å bruke (-)-enantiomeren av N,N,N-trimetyl-(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)ammoniumhydroksyd som oppløsningsbase. Det sistnevnte materiale ble oppnådd ved å reagere (-)-efedrin med metyljodid og kaliumkarbonat i aceton til å gi det korresponderende kvaternære ammoniumjodid-salt (smp. 210-212°C, omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter), som deretter ble omdannet til det korresponderende hydroksyd ved behandling med anionione-bytter i hydroksyd-form som beskrevet i eksempel 9.
Blandingen av enantiomerer [anriket på (-)-enantiomeren] som er igjen etter adskillelse av det krystallinske salt med den kvaternære ammoniumhydroksyd, kan isoleres ved sur-gjøring og omdannes til å gi videre racemat ved oppvarmning i DMF som beskrevet ovenfor.
Eksempel 11
Ved å bruke en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 6, men ved å gå ut fra (+)-enantiomeren av l'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7<1->fluor-spiro[pyrrolidin-3,3'-indolin]-2,2',5-trion [smp. 193-194°C; [a]D<24>+7,5° (c=l,0, tetrahydro-furan)], det korresponderende racemat oppnådd med smp. 240-242°C, [a]D23 0° (c=0,95, MeOH).
Den. nødvendige (+)-enantiomer kan oppnåes ved oppløsning av racematet ved å bruke (-)-N-(metyl)-cinchonidinium-hydroksyd som oppløsningsbase.
Igjen kan, som i de tidligere eksempler blandingen av enantiomere [anriket på (-)-enantiomer] oppnådd etter separa sjon av det krystallinske salt med oppløsningsbasen isoleres ved surgjøring og omdannes til å gi videre racemat ved oppvarmning i DMF som beskrevet ovenfor.
Eksempel 12
En blanding av (+)- og (-)-enantiomerer av 1'-(3,4-diklor-benz<y>l) -7'-fluor-spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion 24 o
[1,0 g; [a]D -11,7 (c=l,0, MeOH)] ble suspendert i 1,2-diklorbenzen (10 ml) og blandingen ble varmet til 135-140°C
i 16 timer. Fullstendig oppløsning forekom ikke. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste stoff ble separert ved filtrering og vasket med eter til å gi (+)-l'-(3,4-diklorbenzyl) -7'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,21,5-trion (676 mg), smp. 246°C, [a]D<24>-0,01° (c=l,2, MeOH).
Et lignende resultat-kan oppnåes ved å bruke N-metyl-2-pyrrolidinon som løsningsmiddel med unntak av at fullstendig oppløsning forekommer og racematet isoleres ved tilsetning av overskuddsvann til løsningen.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
i racemisk form, i hvilken Ra er (2-12C)alkyl, eller naftylmetyl eller cinnamyl eventuelt substituert med en eller to halogen-substituenter, eller benzyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, (1-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy, cyano, nitro og trifluormetyl lokalisert i 2-, 3-, 4- eller 5-posisjon i fenylgruppen; benzen-ring A er eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, trifluormetyl og nitro; og Q er metylen eller imino; men Ra er en annen enn etyl, n-propyl eller usubstituert benzyl når benzen-ring A er usubstituert og Q er imino; karakterisert ved å varme opp en enantiomer-form av forbindelsen med formel I; eller en blanding av begge enantiomere former av nevnte forbindelse inneholdende et overskudd av én enantiomer-form i forhold til den andre; ved en temperatur i området 80 til 280°C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori :i utgangsmaterialet Ra er en propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, cinnamyl, hydrogeneinnamyl, dihalogencinnamyl, benzyl, (1-4C)alkylbenzyl, trifluormetyl-, halogen-benzyl eller dihalogenbenzyl; benzyl-ring A er usubstituert eller substituert med en fluor, klor, brom, metyl eller trifluormetyl-substituent lokalisert i 5'-, 6 <*-> eller 7'-posisjon; og Q er imino eller metylen.;
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori i utgangsmaterialet Ra er dihalogenbenzyl og benzen-ring A har 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen og (1-4C)alkyl-substituenter lokalisert i 5'-, 6'- eller 7'-posisjon.;
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori i utgangsmaterialet Ra er 2,4-diklorbenzyl, 4-klor-2-fluorbenzyl, 4-brom-2-fluor-benzyl, 2-fluor-4-jodbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 3-brom-4-klorbenzyl eller 4-brom-3-klorbenzyl, og benzen-ring A har 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl og etyl-substituenter lokalisert i 5'-, 6'- eller 7 <*-> posisjon.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den utføres "i fravær "v:
av et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel ved en temperatur i området 150-280°C.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den utføres i nærvær av et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at løsningsmidlet eller fortynningsmidlet er valgt fra 2-etoksyetanol, 2-(2-metoksyetoksy)etanol, xylen, toluen, flytende paraffin, diklorbenzen, N-metyl-2-pyrrolidon og N,N-dimetylformamid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at løsningsmidlet eller fortynningsmidlet er N,N-dimetylformamid eventuelt sammen med toluen eller xylen.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 8, karakterisert ved at den utføres ved en temperatur i området 90 til 130°C.
10. En forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en enantiomer form av en forbindelse med formel I
som det står i å utføre de kjente trinn:
(a) å danne en diastereoisomer blanding av salter mellom en racemisk form av nevnte forbindelse og en optisk aktiv form av en passende kvaternær ammoniumbase;
(b) å separere blandingen av salter oppnådd under (a) ved fraksjonert krystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel til å gi et krystallinsk salt og en morlut; og
(c) å frigjø re de ønskede enantiomere former av forbindelsen med formel I fra det krystallinske salt oppnådd under (b) ved surgjøring;
og er karakterisert ved å utføre tilleggs-trinnene:
(d) å frigjøre blandingen av enantiomere former av forbindelsen med formel I ved surgjøring av saltene i morluten oppnådd under (b) ;
(e) å varme blandingen av enantiomere former av forbindelsen med formel I oppnådd under (d) ved en temperatur i området 80 til 280°C, for å gi den racemiske form av nevnte forbindelse; og
(f) å recyklisere den racemiske form oppnådd under (e) til saltdannelsestrinnet (a).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8236969 | 1982-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834687L true NO834687L (no) | 1984-06-21 |
Family
ID=10535286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834687A NO834687L (no) | 1982-12-20 | 1983-12-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av racemiske spiro imidazolin- eller pyrrolidin-indolin-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115679B1 (no) |
| JP (1) | JPS59118787A (no) |
| KR (1) | KR840007407A (no) |
| AT (1) | ATE30233T1 (no) |
| AU (1) | AU567312B2 (no) |
| CA (1) | CA1209148A (no) |
| CS (1) | CS240986B2 (no) |
| DD (1) | DD216935A5 (no) |
| DE (1) | DE3374060D1 (no) |
| DK (1) | DK579283A (no) |
| ES (1) | ES8600298A1 (no) |
| FI (1) | FI834637A7 (no) |
| GB (1) | GB8331194D0 (no) |
| GR (1) | GR79707B (no) |
| HU (1) | HU189824B (no) |
| IE (1) | IE56288B1 (no) |
| NO (1) | NO834687L (no) |
| NZ (1) | NZ206619A (no) |
| PL (1) | PL245203A1 (no) |
| PT (1) | PT77848B (no) |
| ZA (1) | ZA838930B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8415635D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Ici Plc | Cyclic amides |
| CN101415713A (zh) * | 2006-02-07 | 2009-04-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗香草素受体1相关病症的新螺[咪唑烷-4,3’-吲哚]-2,2’,5(1’h)-三酮 |
| TW200801011A (en) | 2006-02-07 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New compounds II |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3024231A (en) * | 1959-02-11 | 1962-03-06 | Spencer Chem Co | Racemization of d- and l-isomers of alpha-amino-epsilon-carprolactam |
| GB1569486A (en) * | 1976-12-22 | 1980-06-18 | Merck & Co Inc | Racemisationof 6-oxo-2-piperidine-carboxylic acid entantiomers |
| AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| GB8312379D0 (en) * | 1983-05-05 | 1983-06-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1983
- 1983-11-23 GB GB838331194A patent/GB8331194D0/en active Pending
- 1983-11-29 IE IE2808/83A patent/IE56288B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-30 AU AU21852/83A patent/AU567312B2/en not_active Ceased
- 1983-11-30 ZA ZA838930A patent/ZA838930B/xx unknown
- 1983-12-07 EP EP83307446A patent/EP0115679B1/en not_active Expired
- 1983-12-07 AT AT83307446T patent/ATE30233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 GR GR73172A patent/GR79707B/el unknown
- 1983-12-07 DE DE8383307446T patent/DE3374060D1/de not_active Expired
- 1983-12-15 DK DK579283A patent/DK579283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-16 FI FI834637A patent/FI834637A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-12-16 DD DD83258088A patent/DD216935A5/de unknown
- 1983-12-19 HU HU834320A patent/HU189824B/hu unknown
- 1983-12-19 NO NO834687A patent/NO834687L/no unknown
- 1983-12-19 PL PL24520383A patent/PL245203A1/xx unknown
- 1983-12-19 PT PT77848A patent/PT77848B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 ES ES528173A patent/ES8600298A1/es not_active Expired
- 1983-12-19 KR KR1019830005998A patent/KR840007407A/ko not_active Withdrawn
- 1983-12-19 CA CA000443630A patent/CA1209148A/en not_active Expired
- 1983-12-19 NZ NZ206619A patent/NZ206619A/en unknown
- 1983-12-19 CS CS839612A patent/CS240986B2/cs unknown
- 1983-12-20 JP JP58239004A patent/JPS59118787A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59118787A (ja) | 1984-07-09 |
| PL245203A1 (en) | 1985-03-12 |
| GB8331194D0 (en) | 1983-12-29 |
| NZ206619A (en) | 1986-09-10 |
| HU189824B (en) | 1986-08-28 |
| ZA838930B (en) | 1985-04-24 |
| DD216935A5 (de) | 1985-01-02 |
| ES528173A0 (es) | 1985-10-01 |
| IE832808L (en) | 1984-06-20 |
| CA1209148A (en) | 1986-08-05 |
| EP0115679B1 (en) | 1987-10-14 |
| CS240986B2 (en) | 1986-03-13 |
| KR840007407A (ko) | 1984-12-07 |
| ATE30233T1 (de) | 1987-10-15 |
| DK579283D0 (da) | 1983-12-15 |
| DK579283A (da) | 1984-06-21 |
| FI834637A7 (fi) | 1984-06-21 |
| CS961283A2 (en) | 1985-06-13 |
| AU2185283A (en) | 1984-06-28 |
| EP0115679A1 (en) | 1984-08-15 |
| AU567312B2 (en) | 1987-11-19 |
| IE56288B1 (en) | 1991-06-05 |
| FI834637A0 (fi) | 1983-12-16 |
| PT77848A (en) | 1984-01-01 |
| GR79707B (no) | 1984-10-31 |
| DE3374060D1 (en) | 1987-11-19 |
| PT77848B (en) | 1986-07-11 |
| ES8600298A1 (es) | 1985-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US5247102A (en) | Process for the preparation of substituted isoflavone derivative | |
| NO154346B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater. | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO820937L (no) | 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4490381A (en) | 1'-Substituted spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]2,2',5-triones | |
| NO821557L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av spiro-pyrrolidin-indolin-derivater. | |
| CA3059394C (en) | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives | |
| NO834687L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av racemiske spiro imidazolin- eller pyrrolidin-indolin-derivater | |
| NO764039L (no) | ||
| EP2118058B9 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| US4611062A (en) | Process for resolving certain spiro compounds | |
| US4567278A (en) | Process for racemizing certain spiro compounds | |
| Portlock et al. | Photocyclization of some 1-(haloarylmethyl) pyridinium salts | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
| US4806651A (en) | Process for preparing 3,3-disubstituted indolines | |
| Benincori et al. | Rearrangements of aromatic carbonyl arylhydrazones of benzene, naphthalene, and azulene | |
| NO841778L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt indolinderivat | |
| US4595755A (en) | 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones | |
| NO168773B (no) | Fremgangsmaate for spaltning av racemiske spiro-hydantoiner | |
| CA2091183A1 (en) | Process for producing indole derivatives | |
| NO330342B1 (no) | Ny fremgangsmate for fremstilling av imidazolylforbindelser | |
| JPS60136556A (ja) | ビスアミジンジフエニル誘導体およびそれらの製法 | |
| NO152132B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av karbazolderivater |