NO844501L - Oksazolidiner. - Google Patents
Oksazolidiner.Info
- Publication number
- NO844501L NO844501L NO844501A NO844501A NO844501L NO 844501 L NO844501 L NO 844501L NO 844501 A NO844501 A NO 844501A NO 844501 A NO844501 A NO 844501A NO 844501 L NO844501 L NO 844501L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- optionally
- residue
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Oksazolidinene med formel. hvori. n betyr tallet 1 eller 2,. T lavere-karbalkoksy. X en eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller klorert fenoksymetyl eller eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller lavere-alkoksy mono-substituert fenyl,. Y hydrogen eller metyl, og. Z en på bestemt måte substituert fenyl- eller tie-nylrest,. og de fysiologisk anvendelige salter derav har en katabolsk virkning og kan benyttes til behandling av obesitas og diabetes henholdsvis til behandling av. tilstander som er forbundet med forhøyet proteinned-bygning, eller som fortilsetning for gjdyr. De kan fremtilles utgående fra de tilsvarende primære ami-ner .
Description
Oxazolidiner
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksazolidiner, frem-gangsmåter til disses fremstilling og farmasøytiske preparater på disses basis.
Oksazolidinforbindelsene i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med følgende formel
hvori
n er tallet 1 eller 2,
T lavere-karbalkoksy,
X eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller -klorert fenoksymetyl eller eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller en lav-alkoksy mono-substituert fenyl,
Y hydrogen eller metyl,
Z en gruppe med følgende formel
R"*" lavere-alkyl, eventuelt N-mono- eller N-di-lavere-alkylert aminometyl eller en rest -C(0)R<2>. -C(R<3>)=CH-(CH2)m-C(0)R<2>.
-C(H.R<3>)-(CH2)m+1<-C>(<0>)R<2>.
-C(H.R<3>)-(CH2)p-OH oder
-C(R3)=CH-C(CH )=CH-COOCH .
11
R hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, sul famoyl, eventuelt med fluor, klor, tri fluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy ringsubstituert benzyloksy
eller fenoksy eller en gruppe
R<1>, -0-(CH_) -0H.
2 q
hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, dimetylamino-etoksy, lavere-alkoksykarbonyletyl eller eventuelt mono-eller di-lavere-alkylert amino,
R<3>
hydrogen eller metyl,
R<4>
lavere alkyl,
R<5>
hydrogen, lavere-alkyl eller eventuelt med klor, fluor, trifluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
R<6>
lavere-alkyl eller eventuelt med fluor, klor, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
m og p
hele tall fra 0 til 6,
v
et helt tall fra 2 til 4,
g og t
hele tall fra 1 til 6
og fysiologisk anvendbare salter derav.
Det her benyttede uttrykk "lavere" betegnet rester med 1-6 karbonatomer hvorved rester med 1-4 karbonatomer er å foretrekke. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedede eller forgrenede. Eksempler er metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl og isobutyl eller metoksy, etoksy, prop-oksy, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Lavere-alkanoyloksyrestene er avledet fra lavere-alkankar-bonsyrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre og smør-syre .
Forbindelsene med formel I danner salter med syrer som på samme måte er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk anvendelige mine-ralsyrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre eller med organiske syrer som metansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, oksalsyre, bernsteins-rye, eplesyre, fumarsyre, fenyleddiksyre eller salicyl-syre. Karbonsyrer med formel I kan foreligge som salter. Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkali-metall-, ammonium- og' alkylammoniumsalter, som Na-, K-, Ca-, trimetylammoniumog etanolammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I inneholder minst to asymmet-riske karbonatomer og kan dermed foreligge som optisk aktive enantiomere, som di astereomere eller som racemat.
Forbindelsene med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at et amin med formel II
hvori n, X, Y eller Z skal ha de ovenfor anførte betydninger omsettes med en forbindelse med formel TCHO, hvori T er en lavere-karbalkoksy og hvor den dannede forbindelse med formel I eventuelt overføres til et salt.
Omsetning av aminet med formel II med en forbindelse med formel TCHO blir hensiktsmessig gjennomført i et løsnings-middel, fortrinnsvis en aromatisk hydrokarbon som benzol eller toluol og ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur fortrinnsvis ved azeotrop destillasjon av reak-sjonsblandingen.
Forbindelsene med formel II kan oppnås ved at man omsetter
a) et epoksy med formel
eller en p -ketohalogenid med formel med et amin med formel
og reduserer en -C(0)-gruppe til en -CHOH-gruppe i en dannet forbindelse eller
b) reduserer en forbindelse med formel
og
c) eventuelt omdanner funksjonelt en gruppe Z i en forbindelse med formel II til en reaktivsubstituent.
Omsetningen av en forbindelse med formel III-l eller III-2 med en forbindelse med formel IV kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et protisk løs-ningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reak-sjonstemperaturen er ikke kritisk, den kan ligge mellom romtemperatur og koketemperatur med tilbakeløp for reak-sjon sbl åndingen.
Reduksjonen av en forbindelse med formel V kan utføres ved katalytisk hydrering, f.eks. i nærvær av edelmetallkata-lysatorer som Pd- eller Pt-katalysatorer eller ved behandling med et komplekst metallhydrid som NaBH^. Herved kan det anvendes de vanlige reaksjonsvilkår for slike reduksjoner. Den katalytiske hydrering blir hensiktsmessig ut-ført i et inert organisk løsningsmiddel som en lavere al-kohol, f.eks. etanol ved romtemperatur eller ved noe for-høyet temperatur, f.eks. ved 20-80°C. Reduksjonen med et komplekst metallhydrid blir hensiktsmessig utført i en lavere alkanol, f.eks. metanol ved temperaturer av mellom 20-30°C.
Forbindelsene med formel VI til IX kan reduseres ved hjelp av komplekse metallhydrider analogt til forbindelsene med formel V. Et egnet komplekst metallhydrid for reduksjonen av forbindelsene VI og VII er NaBH^. Forbindelsene VIII reduseres hensiktsmessig med LiAlH^.
En ketogruppe X-C(O)- som oppstår ved omsetning av en forbindelse med III-2 med en forbindelse IV kan på kjent vis reduseres til en sekundær alkoholgruppe. Disse reduksjoner kan utføres under de samme vilkår som de tidligere beskre-vede reduksjoner av forbindelsene V-IX, hvorved reduksjonen med et komplekst metallhydrid spesielt NaBH^, p.g.a. at dennes selektivitet er å foretrekke.
I det så dannede reaksjonsprodukt med formel II kan en reaktiv substituent, spesielt en gruppe -C(0)R 2 eller
t ?
-C(R )=CH-(CH Z ~) m-C(0)R omdannes funksjonelt. For-estring av en karboksylgruppe kan utføres på i og for seg kjent vis, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider som metyl-jodid og en base. Forsåpning av en estergruppe blir hensiktsmessig utført under alkaliske forhold, f.eks. ved hjelp av vandig-alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig-metanolisk kaliumhydroksyd. En dobbeltbinding i en side-kjede R"<*>" eller R"<*>""<*>" kan hydrogeneres f. eks. i nærvær av en katalysator som palladium på kull, i et løsningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. etanol, til en enkeltbin-ding. En hydroksyrest R<11>kan på i og for seg kjent måte foretres, f.eks. ved omsetning med et mesylat eller halo-genid som tilsvarer eterresten og i nærvær av en base som kaliumhydorksyd i et løsningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. n-propanol eller i nærvær av kalium-t-butylat i et løsnigsmiddel som DMSO.
En eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoylgruppe R<1>eller R"^ kan reduseres til den tilsvarende amino-metylgruppe f.eks. med komplekse metallhydrider som LiAlH^. På analog fremgangsmåte kan en lavere-alkoksy-karbonylgruppe reduseres til en hydroksymetylgruppe.
Forbindelsene med formel V-IX kan på i og for seg kjent måte fremstilles f.eks. forbindelsene med formel VIII ved omsetning av en syre med formel X^-C(H,OH)-COOH med et amin med formel IV.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori den i en fenylgruppe Z inneholdte substituent R"<*>""<*>" er en hydroksy, en lavere-alkoksy, en lavere-alkanoyloksy, sulfamoyl eller
en gruppe R<1>, -0-(CH„) -OH, -0-(CH„) -COOR<4>,
2 q 2 g
-0-(CH„) -0-(CH_).-R og
5 2 g 2 t
R er hydrogen, lavere-alkyl eller fenylgruppe.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori T er en karbometoksygruppe.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori X er en fenoksymetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenylgruppe, fortrinnsvis slike hvori C-atomet bundet til en fenoksymetylrest X har S-konfigurasjon, henholdsvis C-atomet bundet til en fenylrest X som har R-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori Y er en metylgruppe, fortrinnsvis slike hvori C-atomet bundet til en metylrest Y har R-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori Z er en med karbamoyl, metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl eller tienyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori Z er p-hydroksyfenyl eller med 6-hydroksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy ) -karbonylmetoksy substituerte fenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvori
T er karbometoksy, X er fenoksumetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenyl, Y er metyl og Z er p-hydroksyfenyl eller en med karbamoyl, metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl elelr tienyl eller en med 6-hydroksyheksy-oksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy)-karbonylmetoksy substituert fenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori C-atomet bundet til en metylrest Y har R-konfigu rasjon, C-atomet bundet til en fenoksymetylrest X har S-konfigurasjon og C-atomet bundet til en fenylrest X har R-konfiguras jon.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel I er: ( 2RS , 5R)-3-/( RS)-4 , ( 5-karbamoyl-2-tine_yJ-2-butyl/-5-f enyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetyles ter,
(2RS,5R)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl)-1-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester og spesielt
(E)-p-/(R)-2-/(2RS,5RS)-2-metoksykarbonyl)-5-( , ,-trifluor-m-tolyl)-3-oksazolidinyl/propyl/-metyl-kanelsyre-metylester og
(2RS,5RS)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl)-1-metylpropyl/-5-fenoksymetyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetyles ter.
Oksazolidiner med formel I såsom de fysiologisk anvende-
lige salter derav kan benyttes som virkestoffer i farma-
søytiske preparater til behandling av fettsyke og/eller diabetes mellitus, spesielt i behandlingen av den obese voksne diabetiker. I dyreeksperimenter kunne en økt kata-
bolisme speisielt av fettene p.g.a. inntagelse av ovenfor nevnte forbindelser iaktas. Videre ble iakttatt at forbindelsene stimulerer dannelse av det brune fettvevet hos rotter og obes-hyperglykamiserte mus. Som kjent tilskrives defekter av det brune fettvevet en vesentlig rolle i opp-
ståelse av fettsyke. Hos obes-hyperglykamiserte mus har forbindelsene en utpreget antidiabetes effekt, idet de virker hyperglykemiske og forhindrer glykosurie. Disse forbindelsene viser bare en svak virkning på hjertevirk-
somhet og kretsløp. Dosene kan i avhengighet av de enkelte forbindelsers virksomhet og pasientenes individuelle behov utgjøre mellom 0,5 og 1000 mg, fortrinnsvis 2-200 mg pr.
dag til en voksen, hvorved dosen kan inntas som enkeltdose eller i flere porsjoner fordelt over dagen.
Videre kunne det med disse forbindelser påvises en forhøy-
else av kroppsproteininnholdet og en avtagning av fettinn-holdet. Disse forbindelsene fører følgelig til en forhøy-
else av den magre kroppsmasse på bekostning av fett. Der-ved kan de i første rekke innen humanmedisin benyttes til behandling av tilstander som er forbundet forhøyet prote-innedbygning, f.eks. ved rekonvalesens etter operasjoner. Herved ligger dosene i samme ramme som ved behandling av fettsyke og/eller diabetes mellitus.
Disse forbindelser kan også benyttes i ernæringen av dyr som storfe, griser, sauer og fjærkre. Herved er dosene og tildelingsformene de samme som for vitaminer. Disse forbindelsene kan også tilsettes som foret i doser av 0,01-100 mg/kg alt etter substans, dyreart og alder.
De farmasøytiske preparater inneholder virkemidlet sammen med et fordragelig farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærermateriale såsom f.eks. vann, gelatin, gummiarabikum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykol, vaselin o.l.. De farmasøytiske preparater skal fortrinnsvis inntas oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulver, granulat, oppløsninger, sirup, suspensjoner eller eliksirer. Tildeling kan også utføres parenteralt, f.eks. i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholder bestanddeler som konserveringsmiddel, stabilisator, nettmiddel, emulgato-rer, salter, for å variere det osmotiske trykk, og buffer-substanser.
Aktiviteten til de foreliggende forbindelser er tydelig fra følgende forsøksresultater:
1) Virkning på surstoff- forbruket
Mannlige albinorotter med en vekt på 160-180 g ble etter 24 timers faste satt i et stoffskiftebur. Burene ble kon-stant beluftet med 6 liter romluft/minutt som ble ekvili-brert ved et nullpunkt av 11°C. Fra avluften ble det etter fornvet ekvilibrering i en periode av 14 minutter tatt prøver og surstoff- og CC^-innholdet ble analysert. Etter en tilpasningstid av 4 timer fikk de i grupper på 6 oppdelte dyr enten Placebo (5% Gummi arabicum) eller testsubstansen (suspendert i 5% gummi arabicum) pr. os. Deretter ble bestemmelsene gjennomført i 12 timer. I tabell I er prosentsatsen oppført til det midlere surstoff-forbruk etter medisinsk behandling i løpet av de første 3 timer og i den samlede forsøkstid (12 timer) fra surstoff-forbruket i anpasningstiden, hvorved tilsvarende korrekturer for
forandringer i Placebo-gruppen ble tatt hensyn til.
2) Katabolisk virkning på lipider
Grupper på 4 mannlige albinorotter med vekt 320-360 g ble holdt i stoffskifteburene uten tilgang til for. Surstoff-forbruk og CC^-dannelse ble målt i øpet av 12 timer. Etter 4 timer fikk dyrene Placebo (5% Gummi arabicum) eller testsubstansen (suspendert i Gummi arabicum) pr. os. I tabell II er den midlere avtagning av .den respiratoriske kvotient ( CO^/ O^) i løpet av 8 timer etter tilføring
av testsubstansen i sammenligning med de siste 3 timer før tilføring av testsubstansen angitt. Opptrådte forandringer i Placebo-gruppen ble det tatt hensyn til i beregningene.
3) Virkning på urin- og blodglukose og dannelse av brunt fettvev
Kvinnelige hyperglykemiske fettmus ble tilpasset en be-grenset formengde av 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsene (suspendert i 5% gummi arabicum) eller Placebo (5% Gummi arabicum) ble tilført oralt to ganger daglig i 15 dager. Urin ble samlet i 6 dager i uken og uringlukose bestemt. Blodglukose og vekten av det interskapulære brune fettvev ble bestemt ved forsøksende.
Forsøksresultatene er oppført i tabell III i proesent av kontrollverdiene.
De i de følgende eksempler benyttede utgangsmaterialer, spesielt aminene med formel II hvori X er en eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller lavere-alkoksy monosub-stituert fenyl og aminene med formel IV er kjent henholdsvis kan på i og for seg kjent måte fremstilles som angitt i de europeiske patentanmeldelser 6735, 21636 og 94595.
Til fremstilling av utgangsaminet til eksempel 4h) ble en blanding av 3,8 g S-l-metyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)pro- pylamin og 3,60 g 2,3-epoksypropylfenyleter i 30 ml etanol og 20 ml acetonitril kokt med tilbakeløp i 8 timer. Reak-sjonsløsningen ble inndampet i vakuum og den tilbakeblivende rest ble kromatografert på 250 g kiselgel. Med en blanding kloroform/n-propanol/25% NH^(1000:50:5) ble først 2,4 g amorft p-/(S)-3-bis-/(RS) 2-hydroksyfenoksy-propyl/amino/butyl/benzamid eluert. Med blandingen kloro-form/n-propanol/25%-ig NH^(100:10:1) ble deretter 3,5 g rent p-/(S)-3-//(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/butyl/-benzamid eluert, smp. 133-136°C (fra acetonitril), ^/d<2>° = -2° (c = 0,8 i metanol),£223= 15510,
£ „,,, = 13820.
2 36
Analogt ble utgangsaminene til eksemplene (4e) og 4i) fremstilt: p-/(R)-3-/(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/-butyl/ benzamid, smp. 132-136°C (acetonitril),
/^/D20 = +2° (c = 1,0 i metanol), é222= 15250,
€236= 13630; og
(RS)-p-/3-/(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino/propyl/-benzamid, smp. 121-122°C (aceton), £222 = 15170, £ 2 35 = 13540.
Eksempel 1
-fl
1,91 g 5-/(RS)-3-//(R)<w>'-hydroksyfenetyl/amino/butyl/-2-tio-fenkarboksylsyreamid og 0,8 g glyoksylsyremetylester ble rørt i 60 ml benzol i 5 timer ved 25°C. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med MeOH og eddikester og vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografering av den tilbakeblivende rest på kiselgel med metylenklorid-eter ga 1 g (2RS,5R)-3-/(RS)-4-(5-karbamoyl-2-tienyl)-2-butyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, M/D= -41° ( 0, 1% i dioksan);277= 10400, £258= 8000.
Eksempel 2
-f
1,91 g 5-/3-//( R )v-hydroksyf enetyl/amino/propyl/-2-tio-fenkarboksylsyremetylester og 1,05 g glyoksylsyremetylester ble kokt med tilbakeløp i 20 ml toluol i en time med en vannutskiller. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med eddikester og vasket med vann. Eddikesterløsningene ble tørket og inndampet i vakuum. Kromatografering av den tilbakeblivende rest på kiselgel ga 1,5 g (2RS,5R)-3-/3-(5-karbometoksy-2-tineyl)propyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, /<^/D = -12° (0,1% i dioksan) • £
~_,0 = 12300, £ncr= 9300.
Z lo Zoo
Eksempel 3
I analogi til eksempel 1 ble (2RS,5R)-3-/2-(5-karbamoyl-2-tienyl)etyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester
fremstilt, /*<<->/ = -12° (c = 0,1% i dioksan); £oco=
UZ JO
8840, £ 2?5 = 10660.
Eksempel 4
Til en i eksempel 2 analog fremgangsmåte ble fremstilt:
a)
3-/3-(p-karbamoylfenyl)propyl/-5-fenyl-2-oksazolidin-kar-
boksylsyremetylester, smp. 142-144°C (aceton-heksan), /<*:/ 20 = +17° (c = 0,3 i metanol),£ __c = 14250;
DZJo
b) (2RS),5R)-3-/(S)-3-(p-karbamoylfenyl)-l-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf,
/kV 20 = +6° (c = 0,4 i metanol), £ „c = 14150;
DZ JD
c) (E)-p-/ (R)-2-/( 2RS, 5RS ) -2-metoksykarbonyl )—5-ocoo
-trifluor-m-tolyl)-3-oksazolidinyl/propyl/-metyl-zimtsyre
metylester, amorf, A"<6>/^^ = -28° (c = 0,5 i meta-
nol) , € = 14800;
d)
(2RS,5R)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl) -1-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf,
/WD<20>= -67° (c = 1,0 i metanol), <f23g = 13600;e) (2RS,5RS)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl)-1-metylpropyl/-5-fenoksyrnetyl-2-oksazolidinkarboksylsyrernetyles ter, amorf,
/^/D<20>= -13° (c = 0,6 i metanol ), é222= 14730,£
237= 13540;
f)
-ot.
(2RS,5R)-3-/(S)-p-karbamoyl^metylfenyletyl-5-fenyl-2-oksa-zolidinkarboksylsyremetyleser, amof, /"^^j-j~+40° (c = 0,4 i metanol),£234= 14000;g) (2RS),5R)-3-/(S)-3-(p-hydroksyfenyl)-l-metylpropyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf,
/ °£/ D2° = +11° (c = 0,9 i metanol), £ 224 = 11000;h) (2RS, 5RS)-3-/(S)-3-(p-karbamoylfenyl)-l-metylpropyl/- 5-(fenoksyrnetyl)-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester,
amorf, /oi/^<2>^ = +12° (c = 0,5 i metanol) , £222= 13640 , E. 238 = 13000;
i)
(2RS,5RS)-3-/3-(p-karbamoylfenyl)-propyl/-5-(fenoksymetyl)
-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf, £222=
14900, £ 23g = 13550.
Eksempel 5
I analogi til eksempel 1 ble av glyoksylsyremetylester og (RS)-l-//3-/5-/(dibutylamino)metyl/-2-tienyl/-propyl/amino /-3-fenoksy-2-propanol fremstilt (2RS),5RS)-3-/3-/5-/(dibutylamino)metyl/2-tienyl/-propyl/-5-fenoksyrnetyl-2-oksazolidinkarboksylsyr emetylester, £22q = 12900,
£ 240 = 9520 ^ 270 = 1930 ^ 277 = 150°-Utgangspropanolaminet kan fremstilles som følger:
a) 2-(p-toluolsulfonyloksy)-propyltiofen ble omsatt med acetylklorid og aluminiumklorid i metylenklorid til 5-ace-tyl-2-(p-toluolsulfonyloksy)-propyltiofen. Med natriumazid i DMSO oppstod derav 5-(3-azidopropyl)-2-tienylmetylketon. Ved oksydasjon med natriumhypobromitt ble 5-(3-azidopro-pyl )-2-tiofenkarboksylsyre dannet, smp. 71-72°C. Omsetning av denne syre med tionylklorid og påfølgende behandling med kons. ammoniakk førte til 5-(3-azidopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 85-87°C. Derav oppnår man ved behandling med trifenylfosfin og påfølgende hydrolyse 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid, smp. 143,5-144° (fra vann). b) 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarboksylsyreamid ble butylert over 5-/3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)propyl/-2-tio-fenkarboksamid, smp. 144-146°C med n-butylbromid til 5-(3-amino-propyl)-N,N-dibutyl-2-tiofenkarboksylsyreamid' i£245= 8610'£ 273 = 8310)• c) Produktet b) ble ved omsetning med 2,3-epoksypropylfenyleter i DMSO ved 90°C overført i 5-/3-//(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/propyl/-N,N-dibutyl-2-tio-f enkarboksylsyreamid, £ , _ = 13150, <£' 0 .. = 9260,
£27Q = 10240, £276 = 9960. d) Produktet fra c) ble ved hjelp av LiAlH^ved romtem peratur overført i (RS)-1-//3-/5-/(dibutylamino)metyl/-2-tienyl/propyl/amino / -3-fenoksy-2-propanol, ^220= 13050, £24Q = 9350, £ 27Q = 1950, £ 2?? = 1560.
Eksempel 6
387 mg (RS)-1-//(R)-3-/-(butylamino)-p-tolyl/-1-metylpro-pyl/amino /-3-fenoksy-2-propanol. 102 mg glyoksylsyremetylester og 195 mg p-toluolsulfonsyremonohydrat ble rørt i 5 ml benzol i 6 timer ved 20-25°C. Reaksjonsblåndingen ble opparbeidet med eter og natriumkarbonatoppløsning. Kromatografering av råproduktet på kiselgel med eter-MeOH ga (2RS,5RS)- 3-/(R)- 3-/^(butylamino)-p-tolyl/-1-metylpro-pyl/ 5-fenoksy-metyl-2-ok sazolidinkarboksylsyremetylester som diastereomerblanding., A^/p = -9°C (c = 0,1% i MeOH);£'219= 18140,£27Q = 1830, £277 = 1430.
Utgangspropanolaminet kan fremstilles som følger:
a) p-/(R)-3-aminobutyl/benzamid ble butylert over p-/(R)-3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)butyl/benzamid til p-/(R)-3-ami-nobutyl /-N-bu ty lbenz amid , /»6/D~+ 4° (0,1% i metanol). b) Produktet fra a) ble overført med 2,3-epoksypropylfenyleter i DMSO ved 90°C p-/(R)-3-//(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/amino/but yl/-N butylbenzamid, A</D=
+5°C (0,1% i metanol.
c) 2,1 g p-//(R)-3-/(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropyl/- amino/butyl/-N-butylbenzamid i 92 ml THF ble porsjonsvis
omsatt med 920 mg LiAlH^ og kokt i 4 timer med tilbake-løp. Reaksjonsblåndingen ble tilsatt 25 ml 2N NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert 3x med metylenklorid. Mety-lenkloridløsningene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble isolert 2,06 g (RS)-l-//(R)-3-/-(butyl-amino)-p-tolyl/-l-metylpropyl/-amin o/-3-fenoksy-2-propanol, / oC/ = +6° (0,1% i MeOH).
Eksempel 7
I henhold til det forrige eksempel om analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: (R)-3-/(R)-p-( metoksykarbonyl)- o" c me-t yl f en etyl/ -5-f enyl -2-ok-20 sazolidinkarboksylsyremetylester , amorf, / oi/' = -47° (c = 0,25 i MeOH) (S)- 3-/(R)-p-hydroksy-metylfenetyl/-5 - (fenoksy-metyl)-2-20 oksazolidinkarboksylsyremetylester , amorf, / oC/' = -23° (c = 0,2 i MeOH)
(R)-3-/3-(p-(metoksykarbonyl)fenyl/propyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf, /°^/D^^ = -21°
(c = 0,3 i MeOH)
(RS)-3-/3-(p-( metoksykarbonyl) f enyl/propyl/-5 - , °c ,cxL
-trifluor-m-tolyl)-2-oksazolidinkarboksylsyre-metylester, amorf, (R)-3-/(R)-p-acetyl-metylfenetyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyremetylester, amorf, / aCI<=><-7>9° (c=0,5 i MeOH) (R)-3-/(S)-3-/p-(dimetylkarbamoyl)fenyl/-l-metyl-propyl/-5 -fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyrenretyles ter, amorf, /<*7D<20>= -42° (c = 0,3 i MeOH).
Eksempel 8
Det ble på vanlig måte fremstilt tabletter med følgende sammensetning:
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av oksazolidiner med formel
hvori
n er tallet 1 eller 2,
T lavere-karbalkoksy,
X eventuelt i orto-stilling mono-fluorert eller
-klorert fenoksymetyl eller eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl eller en lav-alkoksy mono-substituert fenyl,
Y hydrogen eller metyl,
Z en gruppe med følgende formel
R"*" lavere-alkyl, eventuelt N-mono- eller N-di-lavere-
alkylert aminometyl eller en rest R 11
hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, sulfamoyl, eventuelt med fluor, klor, trifluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy ringsubstituert benzyloksy
eller fenoksy eller en gruppe 2 q R <1> , -0-(CH_) -0H.
hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, dimetylamino-etoksy, lavere-alkoksykarbonyletyl eller eventuelt mono-eller di-lavere-alkylert amino,
R<3>
hydrogen eller metyl,
R<4>
lavere alkyl,
R<5>
hydrogen, lavere-alkyl eller eventuelt med klor, fluor, trifluormetyl, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
R<6>
lavere-alkyl eller eventuelt med fluor, klor, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy para-substituert fenyl,
m og p
hele tall fra 0 til 6,
v
et helt tall fra 2 til 4,
g og t
hele tall fra 1 til 6
og fysiologisk anvendelige salter derav, karakterisert ved at man omsetter et amin med formel
hvor n, X, Y og Z skal ha de overfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel TCHO, hvor T er en lavere-karbalkoksy og eventuelt overfører den dannede forbindelse med formel I i et salt.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1, hvor den i en fenylgruppe Z inneholdte rest R"^ er hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyl-oeklslyer , s-u0l-f(CamHo2y) l -0e-ll(Cer H2e)n t~gRr5 upog pe RR5 1e, r <-> 0 <h-yd> ( <CrHog>2e )n^- ,OH
en lavere-alkyl eller fenyl, og de andre symboler har samme betydning som i krav 1,
karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser i henhold til et av kravene 1 eller 2 hvori T er karbometoksy,
karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-3, hvor X er fenoksymetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenyl, fortrinnsvis slike hvori C-atomet til fenoksymetylresten har S-konfigurasjon, henholdsvis at C-atomet bundet til fenylresten X har R-konfigurasjon, karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-4, hvori Y er metyl, fortrinnsvis slike hvori C-atomet bundet til metylresten Y har R-konfigurasjon, karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmatérialer.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-5, hvor Z er et med karbamoyl, metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl eller tienyl, karakterisert ved at man benytter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-5, hvor Z er et med hydroksy, 6-hydroksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy)-karbonylmetoksy substituert fenyl, karakterisert ved at man benytter de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser etter et av kravene 1-7 hvori T er karbometoksy, X fenoksymetyl eller en i meta-stilling klorert eller trifluormetylert fenyl, Y er metyl og Z er en med karbamoyl metoksykarbonyl eller 2-(etoksy eller metoksy)-karbonyl-l-metylvinyl substituert fenyl eller tienyl, eller en med hydroksy, 6-hydroksyheksoksy, 2-etoksyetoksy, 2-fenetoksy-2-etoksy eller (etoksy eller metoksy)-karbonylmetoksy substituert fenyl,
karakterisert ved at man benytter de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til et av kravene 1-8, hvori C-atomet bundet til metylresten Y har R-konfigurasjon og C-atomet bundet til fenoksymetylresten X har S-konfigurasjon og C-atomet bundet til fenylresten X har R-konfigurasjon, karakterisert ved at man benytter de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte, karakterisert ved at en av følgende forbindelser fremstilles, ( E ) -p-/ ( R) - 2- 1 ( 2RS , 5RS ) -2-metoksykarbonyl) -5- (<*.,*,*L
-trifluor-m-tolyl) -3-oksazolidinyl/propyl/-metyl-kanel-syre-metylestere eller (2RS,5RS)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl) -1-metylpropyl/-5-fenoksymetyl -2-oksazolidinkarboksylsyremetylestere eller (2RS,5R)-3-/(RS)-4-(5-karbamoyl-2-tienyl) -2-butyl/-5-fenyl-2-oksazolidinkarboksylsyrenretylestere eller (2RS,5R)-3-/(R)-3-(p-karbamoylfenyl) -1-metylpropyl/- 5-fenyl -2-oksazolidinkarboksylsyremetylestere.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6070/83A CH655931A5 (en) | 1983-11-10 | 1983-11-10 | Oxazolidines |
| CH449984 | 1984-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844501L true NO844501L (no) | 1985-05-13 |
Family
ID=25695620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844501A NO844501L (no) | 1983-11-10 | 1984-11-09 | Oksazolidiner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4743604A (no) |
| AT (1) | AT387771B (no) |
| AU (1) | AU576531B2 (no) |
| BE (1) | BE900983A (no) |
| CA (1) | CA1249992A (no) |
| DE (1) | DE3438411A1 (no) |
| DK (1) | DK520584A (no) |
| ES (1) | ES8606863A1 (no) |
| FI (1) | FI844152A7 (no) |
| FR (1) | FR2554814B1 (no) |
| GB (1) | GB2149405B (no) |
| HU (1) | HU193465B (no) |
| IL (1) | IL73427A (no) |
| IT (1) | IT1177033B (no) |
| LU (1) | LU85631A1 (no) |
| MC (1) | MC1641A1 (no) |
| NL (1) | NL8403308A (no) |
| NO (1) | NO844501L (no) |
| NZ (1) | NZ210105A (no) |
| PH (1) | PH22462A (no) |
| PT (1) | PT79485B (no) |
| SE (1) | SE463099B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968707A (en) * | 1987-06-10 | 1990-11-06 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
| FI892341L (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanolaminderivat. |
| US5321036A (en) * | 1993-02-10 | 1994-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| SK111195A3 (en) * | 1994-09-13 | 1997-06-04 | Sandoz Technology Ltd | Bicyclic ethers substituted with oxazole and thiazole, process for producing thereof and pharmaceutical composition containing same |
| US7510849B2 (en) * | 2004-01-29 | 2009-03-31 | Glucolight Corporation | OCT based method for diagnosis and therapy |
| US7254429B2 (en) | 2004-08-11 | 2007-08-07 | Glucolight Corporation | Method and apparatus for monitoring glucose levels in a biological tissue |
| US8036727B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-10-11 | Glt Acquisition Corp. | Methods for noninvasively measuring analyte levels in a subject |
| CA2604653A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Glucolight Corporation | Method for data reduction and calibration of an oct-based blood glucose monitor |
| US8768423B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-07-01 | Glt Acquisition Corp. | Multispot monitoring for use in optical coherence tomography |
| US9784726B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-10-10 | Atrogi Ab | Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201903832D0 (en) | 2019-03-20 | 2019-05-01 | Atrogi Ab | New compounds and methods |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA979912A (en) * | 1970-06-22 | 1975-12-16 | Frederic P. Hauck | Tetrahydronaphthyloxyaminopropanols and related compounds |
| GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
-
1984
- 1984-10-11 CA CA000465149A patent/CA1249992A/en not_active Expired
- 1984-10-19 DE DE19843438411 patent/DE3438411A1/de not_active Withdrawn
- 1984-10-22 FI FI844152A patent/FI844152A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-10-25 IT IT23307/84A patent/IT1177033B/it active
- 1984-10-31 NL NL8403308A patent/NL8403308A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-01 US US06/667,186 patent/US4743604A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-01 DK DK520584A patent/DK520584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-05 NZ NZ210105A patent/NZ210105A/xx unknown
- 1984-11-05 IL IL73427A patent/IL73427A/xx unknown
- 1984-11-06 MC MC841735A patent/MC1641A1/fr unknown
- 1984-11-06 BE BE0/213953A patent/BE900983A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 LU LU85631A patent/LU85631A1/de unknown
- 1984-11-08 ES ES537487A patent/ES8606863A1/es not_active Expired
- 1984-11-08 FR FR8417009A patent/FR2554814B1/fr not_active Expired
- 1984-11-09 AT AT0355384A patent/AT387771B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 GB GB08428335A patent/GB2149405B/en not_active Expired
- 1984-11-09 SE SE8405632A patent/SE463099B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 NO NO844501A patent/NO844501L/no unknown
- 1984-11-09 PT PT79485A patent/PT79485B/pt unknown
- 1984-11-09 AU AU35275/84A patent/AU576531B2/en not_active Ceased
- 1984-11-09 HU HU844174A patent/HU193465B/hu unknown
- 1984-11-09 PH PH31427A patent/PH22462A/en unknown
-
1988
- 1988-02-05 US US07/152,522 patent/US4871755A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO844501L (no) | Oksazolidiner. | |
| FI80030B (fi) | Nya fenyletanolaminer. | |
| NO159791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. | |
| JPH05148196A (ja) | ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシフエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物 | |
| EP0254856A2 (de) | Pyridinäthanolaminderivate | |
| CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
| EP0040915B1 (en) | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| EP0051917B1 (en) | Benzofuran ethanolamine derivatives, processes for their preparation, and their use in medicine | |
| EP0290122B1 (en) | Morpholine derivatives and their use | |
| US4500541A (en) | Pharmacologically active cyclopropane derivatives | |
| EP0094595B1 (de) | Neue Aziridin- und Phenäthanolaminderivate | |
| EP0198412B1 (de) | Phenäthanolaminderivate | |
| US5166218A (en) | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0142102B1 (en) | Tertiary amines | |
| AU622907B2 (en) | Propanolamine derivatives | |
| EP0139921B1 (en) | 2-phenylethylamine derivatives | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| WO1984004091A1 (en) | Pharmaceutically active 2-phenylethylamine derivatives | |
| JPS60115568A (ja) | オキサゾリジン類 | |
| WO1996031480A1 (en) | Novel heterocyclic compounds |