FR2554814A1 - Oxazolidines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement de l'obesite et du diabete - Google Patents

Abstract

CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N 1 OU 2, T CARBALCOXY INFERIEUR, X PHENOXYMETHYLE EVENTUELLEMENT O-CHLORE OU O-FLUORE OU PHENYLE EVENTUELLEMENT MONOSUBSTITUE PAR F, CL, CF OU ALCOXY INFERIEUR; Y H OU CH ET Z PHENYLE OU THIENYLE PORTANT CERTAINS SUBSTITUANTS. CES COMPOSES ET LEURS SELS ACCEPTABLES POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE PEUVENT ETRE UTILISES NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DE L'OBESITE ET DU DIABETE NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DE L'OBESITE ET DU DIABETE SUCRE OU EN TANT QU'ADDITIFS A DES ALIMENTS POUR LE BETAIL. ILS SONT PREPARES A PARTIR DES AMINES PRIMAIRES CORRESPONDANTES.

Description

2S5 48 14

-1- La présente invention concerne de nouvelles oxazolidines, un procédé pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques, notamment dans le traitement

de l'obésité et du diabète.

Les oxazolidines selon l'invention répondent à la formule T O_ 0

X < N < (CH2)-Z

y dans laquelle n est égal à 1 ou 2, T représente un groupe carbalcoxy inférieur,

X représente un groupe phénoxyméthyle éventuelle-

ment monofluoré ou monochloré en position ortho ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué

par le fluor, le chlore, un groupe trifluoromé-

thyle ou alcoxy inférieur, -

Y représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, Z représente un groupe de formule a Ri 1 Rl ou s

R1 représente un groupe alkyle inférieur, aminomé-

thyle éventuellement monosubstitué ou disubstitué à l'azote par des groupes alkyles inférieurs, ou un groupe

2 _ 3 -C C)R2

-C(O)R, -C(R)=CH-(CH2)m-C(O)R2, -C(H,R 3)-(CH 2)m+ C(O)R2,

3 2

-C(H,R)-(CH2)p-OH ou

-C(R3)=CH-C(CH3)=CH-COOCH3,

-2- R 1 1 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle, benzyloxy ou phénoxy éventuellement substitué sur le noyau

par le fluor, le chlore, des groupes trifluoro-

méthyle, alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, ou un groupe R1 -O'(CH2) q-OH, -O-(CH2)q-COOR4, -O-(CH2) -O-(CH)-R5 ou 2q ze2 t -O-( CH2) v-NI% NR , R2 représente un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, diméthylaminoéthoxy, (alcoxy_ inférieur)-carbonyléthyle ou amino éventuellement

mono- ou di-substitué par des groupes alkyle in--

férieurs, R3 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur,

R5 représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé-

rieur ou phényle éventuellement substitué en position para par le chlore, le fluor, un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R6 représente un groupe alkyle inférieur ou phényle éventuellement substitué en position para par le fluor, le chlore, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, m et p sont des nombres entiers de 0 à 6, v est un nombre entier de 2 à 4, q et t sont des nombres entiers de 1 à 6;

l'invention comprend également les sels accep-

tables pour l'usage pharmaceutique de ces oxazolidines.

L'expression "inférieur" telle qu'elle est uti-

lisée dans la présente demande, s'applique à des groupes en C 1-C 6, de préférence en C 1-C 4. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. On

25548< 4

-3- citera par exemple respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle et

méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et isobutoxy.

Les groupes alcanoyloxy inférieurs dérivent d'acides al-

canoiques inférieurs comme l'acide formique, l'acide

acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique.

Les composés de formule I forment avec les acides

des sels qui constituent également un objet de l'inven-

tion. On citera par exemple les sels d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; ou des sels d'acides organiques

comme l'acide méthane-sulfonique, l'acide acétique, l'a-

cide propionique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide phénylacétique ou l'acide salicylique. Les acides carboxyliques de formule I peuvent également être à l'état

de sels. On citera par exemple les sels des métaux alca-

lins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'alkyl-

ammonium, par exemple les sels de sodium, de potassium,

de calcium, de triméthylammonium et d'éthanolammonium.

Les composés de formule I contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc se trouver à l'état d'énantiomères ayant une activité optique,

de diastéréoisomères ou de racémates.

On peut obtenir les composés de formule I con-

formément à l'invention en faisant réagir une amine de formule

OH H

(CH2)n-z X K j II -4-

dans laquelle n, X, Yet Z ont les significa-

tions indiquées ci-dessus,

avec un composé de formule TCHO dans laquelle T repré-

sente un groupe carbalcoxy inférieur puis en convertis-

sant si on le désire un composé obtenu, répondant à la

formule I, en un sel.

La réaction d'une amine de formule II avec un composé de formule TCHO est avantageusement effectuée dans un solvant, de préférence un hydrocarbure aromatique

tel que le benzène ou le toluène, et à température am-

biante ou à chaud, de préférence par distillation azéo-

tropique du mélange de réaction.

On peut obtenir les composés de formule II en faisant réagir a) un époxyde de formule o

III-1

X/ ou un bêta-cétohalogénure de formule o0 Hal III-2 x avec une amine de formule H2 (CH2)n Z IV y Y après quoi, dans un composé ainsi obtenu, on réduit le groupe -C(O)- en un gro0upe -CHOH-, ou bien groupe -C<Q)- en un groupe -CHOH-, ou bien -5- b) en réduisant un composé répondant à l'une des formules suivantes: OH N Y (CH2)n-Z V X y x Y O X?/ N (CH2)n- VI on

OH H

Y N X H (CH2)n-Z VIIX OH N (CH2) n-Z I c) en soumettant si on le désire à une modification fonctionnelle un substituant réactif contenu dans un

groupe Z d'un composé de formule II.

La réaction d'un composé de formule III-1 ou III-2 avec un composé de formule IV peut être effectuée

dans un solvant organique inerte, de préférence un sol-

vant protonique tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. La température de réaction ne constitue pas -6- un facteur critique: elle peut aller de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction. La réduction d'un composé de formule V peut être réalisée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de catalyseurs à base de métaux nobles tels que les catalyseurs au Pd ou au Pt ou par traitement à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel que NaBH4. On peut observer les conditions de réaction habituelles pour ce

type de réduction. L'hydrogénation catalytique est avan-

tageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, à

température ambiante ou légèrement supérieure, par exem-

ple entre 20 et 80 C. La réduction par un hydrure métal-

lique complexe est avantageusement effectuée dans un al-

canol inférieur, par exemple le méthanol, à des tempéra-

tures de 20 à 30 C.

Les composés de formule VI à IX peuvent être réduits à l'aide d'un hydrure métallique complexe comme les composés de formule V. NaBH4 constitue un hydrure métallique complexe approprié à la réduction des composés VI et VII. Les composés VIII sont avantageusement réduits

à l'aide de LiA1H4.

Un groupe céto X-C(O)- obtenu à la réaction d'un

composé III-2 avec un composé IV peut être réduit de ma-

nière connue en soi en groupe alcool secondaire. Cette-

réduction peut être effectuée dans les mêmes conditions que la réduction décrite ci-dessus des composés V à IX;

on préfère réduire à l'aide d'un hydrure métallique com-

plexe, en particulier NaBH4, en raison de la sélectivité

de ce mode de réduction.

-7- Dans le produit de réaction obtenu, répondant

à la formule II, on peut soumettre à modification fonc-

tionnelle un substituant réactif, en particulier un

2 3 2

groupe -C(O)R ou -C(R)=CH-(CH2)m-C(O)R2. L'estérifica-

tion d'un groupe carboxyle peut être effectuée de manière

connue en soi, par exemple à l'aide d'halogénures d'al-

kyle comme l'iodure de méthyle et d'une base. La saponi-

fication d'un groupe ester est avantageusement effectuée en milieu alcalin, par exemple à l'aide d'un hydroxyde alcalin hydro-alcoolique, par exemple de l'hydroxyde de potassium hydrométhanolique. Une double liaison contenue dans une chaîne latérale R1 ou Rl peut être hydrogénée

en liaison simple, par exemple en présence d'un cataly-

seur tel que le palladium sur charbon, dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. Un il groupe hydroxy R1 peut être éthérifié de manière connue

en soi, par exemple par réaction avec un méthane-sulfo-

nate ou un halogénure correspondant au reste éther et en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple

le n-propanol, ou en présence de tert.-butylate de po-

tassium dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde.

Un groupe carbamoyle éventuellement mono- ou di-substitué par des groupes alkyle inférieurs R1 ou Rl peut être réduit en le groupe aminométhyle correspondant, par exemple à l'aide d'hydrures métalliques complexes tels que LiAlH4. De la même manière, on peut réduire un

groupe alcoxycarbonyle inférieur en groupe hydroxyméthyle.

Les composés de formule V à IX peuvent être pré-

parés de manière connue en soi, ainsi par exemple, les

composés de formule VIII par réaction d'un acide de for-

mule X1-C(H,OH)-COOH avec une amine de formule IV.

-8- Parmi les composés de formule I qu'on apprécie, on citera ceux dans lesquels le substituant R1 contenu dans un groupe phényle Z est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle ou un groupe

R1, -O -(CH) -OH,

2 q4 I O(C -O-(CH2) COOR, O(CH2)q O(CH2)t-R, et R5 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur

ou phényle.

On apprécie également les composés de formule

I dans lesquels T représente un groupe carbométhoxy.

Parmi les autres composés de formule I qu'on apprécie, on citera ceux dans lesquels X est un groupe

phénoxyméthyle ou un groupe phényle chloré ou trifluoro--

méthylé en position méta, en particulier ceux dans les-

quels l'atome de carbone relié à un reste phénoxyméthyle X est en configuration S, ou ceux dans lesquels l'atome

de carbone relié à un groupe phényle X est en configura-

tion R. On apprécie encore les composés de formule I

dans lesquels Y représente un groupe méthyle, en parti-

culier ceux dans lesquels l'atome de carbone relié au groupe méthyle Y est en configuration R. Parmi les autres composés de formule I qu'on apprécie, on citera ceux dans lesquels Z est un groupe phényle ou thiényle substitué par un groupe carbamoyle,

méthoxycarbonyle ou 2-(éthoxy ou méthoxy)-carbonyl-l-

méthylvinyle. On apprécie également les composés de formule I dans lesquels Z représente un groupe p-hydroxyphényle

ou un groupe phényle substitué par un groupe 6-hydroxy-

hexyloxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-phénoxy-2-éthoxy ou (éthoxy -9-

ou méthoxy)-carbonylméthoxy.

On apprécie tout particulièrement les composés

de formule I dans lesquels T représente un groupe carbo-

éthoxy, X représente un groupe phénoxyméthyle ou un groupe phényle chloré ou trifluorométhylé en position

méta, y représente un groupe méthyle et Z un groupe p-

hydroxyphényle ou phényle ou thiényle substitué par un

groupe carbamoyle, méthoxycarbonyle ou 2-(éthoxy ou mé-

thoxy)-carbonyl-l-méthylvinyle, ou un groupe phényle substitué par un groupe 6-hydroxyhexyloxy, 2-éthoxyéthoxy,

2-phénéthoxy-2-éthoxy ou (éthoxy ou méthoxy)-carbonylmé-

thoxy.. Parmi les composés de formule I qu'on apprécie le plus, on citera encore ceux dans lesquels l'atome de carbone relié à un groupe méthyle Y est en configuration R, l'atome de carbone relié à un groupe phénoxyméthyle X est en configuration S et l'atome de carbone relié à un groupe phényle X est en configuration R. On donne ci-dessous des exemples de composés de formule I particulièrement appréciés:

le (2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-2-butyl]-

-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle,

le (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthylpropyl]-

-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, et tout particulièrement le (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-(méthoxycarbonyl)-5-(alpha,

alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]-propyl]-

bêta-méthyl-cinnamate de méthyle et

le (2RS,5RS)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthylpro-

pyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle.

-10- Les oxazolidines de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être

utilisés en tant que substances actives dans des compo-

sitions thérapeutiques prévues pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré, en particulier du dia- bétique adulte obèse. Dans des essais effectués sur des animaux, on a observé à l'administration des composés

ci-dessus un catabolisme accru, principalement des ma-

tières grasses. On a en outre observé que les composés stimulaient la formation du tissu gras brun chez les rats -et les souris obèseshyperglycémiques. On sait que l'on a attribué un rôle essentiel aux défauts du tissu gras

brun dans l'apparition de l'obésité. Sur les souris obè--

ses-hyperglycémiques, les composés ont un effet antidia-

bétique marqué: ils ont une activité hypoglycémique et diminuent la glycosurie. Ces composés n'ont qu'un faible effet sur l'activité cardiaque et la circulation. Selon

le niveau d'activité des divers composés et les condi-

tions individuelles du patient, la posologie quotidienne peut aller de 0, 5 à 1.000 mg, de préférence de 2 à 200 mg pour un adulte: elle peut être administrée sous forme d'une dose individuelle ou en plusieurs doses dans la journée. En outre, toujours dans des essais sur animaux, on a mis en évidence avec les composés selon l'invention une augmentation de la teneur en protéines du corps et

une diminution de la teneur en matières grasses. Ces com-

posés conduisent donc à une augmentation de la masse cor-

porelle maigre aux dépens des graisses. Ils peuvent donc être utilisés en premier lieu en médecine humaine pour le traitement des états associés à une dégradation accrue des protéines, par exemple dans les-cas de convalescence

après opération. Pour cette application, les doses admi-

nistrées se situent dans le même domaine que pour le

31 traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré.

-11-

Les composés selon l'invention peuvent égale-

ment être utilisés dans la nutrition des animaux à l'en-

grais tels que les bovins, les porcs, les moutons et la

volaille. Les doses administrées et les formes d'admi-

nistration peuvent être les mêmes que pour les vitamines. Ces composés peuvent également être utilisés sous forme d'additifs aux aliments du bétail à des doses de 0,01 à mg/kg selon la nature de la substance, l'espèce de

l'animal et son âge.

Les compositions pharmaceutiques contiennent la substance active avec un véhicule organique ou minéral acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple

l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'a-

midon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylène-glycols, de la vaseline et

des substances analogues. Les compositions pharmaceuti-

ques sont de préférence administrées par voie orale, par

exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pi-

lules, de poudres, de granulés, de solutions, de sirops, de suspensions ou d'élixirs. Toutefois, on peut également administrer par voie parentérale, par exemple sous la

forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées

et/ou contenir des constituants tels que des conserva-

teurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des sels servant à agir sur la pression

osmotique et des substances tampons.

L'activité des composés selon l'invention ressort clairement des résultats d'essais décrits ci-après: 1) Activité sur la consommation d'oxygène On place des rats albinos mâles pesant 160 à

g, après 24 heures de jeûne, dans des cages à méta-

-12- bolisme. Les cages sont aérées à un débit constant de 6 litres d'air de la pièce par mn, lequel a été équilibré

à un point de rosée de 11 C. Lorsqu'on a atteint à nou-

veau l'équilibre, on recueille des échantillons de l'air résiduaire pendant des périodes de 14 mn chacune et on dose l'oxygène et le CO2. Après une durée d'adaptation

de 4 heures, on administre aux animaux répartis en grou-

pes de 6, per os, soit un placebo (gomme arabique à 5%), soit la substance soumise aux essais (en suspension dans la gomme arabique à 5%). On procède ensuite aux dosages pendant 12 heures. On trouvera dans le Tableau I ci-après le rapport en % entre la consommation d'oxygène moyenne

après médication au cours des 3 premières heures et pen-

dant toute la durée d'essai (12 heures) d'une part, et la consommation d'oxygène de la période d'adaptation;

on a procédé aux corrections nécessaires pour les chan-

gements dans le groupe à placebo.

Tableau I

Composé préparé Dose, Consommation d'O2 dans l'ex. n micro-mole S/kg % de la valeur observée dans la d'adaptation de 1 à 3 heures de 1 à 12 heures

1 1 135 110

2 30 148 113

3 30 143 113

4a) 3 133 111 4b) 10 161 121 4c) 3 147 133 4d) 1 131 113 4e) 10 147 123 4f) 10 154 117 4g) 100 137 112 4h) 30 125 111 4i) 30 153 121 -13- 2) Activité catabolique sur les lipides On maintient des groupes de 4 rats albinos mâles pesant de 320 à 360 g sans accès à la nourriture dans

des cages à métabolisme. On mesure la consommation d'o-

xygène et la production de CO2 pendant 12 heures. Au bout de 4 heures, on administre aux animaux per os le placebo (gomme arabique à 5%) ou la substance soumise aux essais (en suspension dans la gomme arabique). On

trouvera dans le Tableau II ci-après la diminution moyen-

ne du quotient respiratoire (CO2/O2) pendant 8 heures après administration de la substance soumise aux essais,

comparativement aux trois dernières heures avant admi-

nistration de cette substance. On a tenu compte dans le

calcul des variations survenues dans les groupes à pla-

cebo.

Tableau II

Composé préparé Dose, Variation du quotient dans l'ex. n micromoles/kg respiratoire 4c) 10 -0,035 3) Activité sur le glucose de l'urine et du sang et sur la formation du tissu gras brun

On adapte des souris femelles grasses et hyper-

glycémiques à une quantité d'aliment limitée à 3 g par jour et par animal. Pendant 15 jours, à raison de 2 fois

par jour, on administre par voie orale des composés sou-

mis aux essais (en suspension dans la gomme arabique à %) ou le placebo (gomme arabique à 5%). L'urine est re- cueillie pendant 6 jours par semaine et sert au dosage du glucose urinaire. On détermine à la fin de l'essai

le glucose du sang et le poids du tissu gras brun inter-

scapulaire. -14- Les résultats de ces essais sont rapportés dans le Tableau III ci-après, en pourcentages des valeurs témoins.

Tableau III

Composé Dose, lucose urinaire Glucose Tissu gras préparé micro-mo- 1 sem. /2ème sem. du sang brun dans les/kg l'ex. n par jour 4c) 60 11% 0% 24% 217% Les produits de départ utilisés dans les exemples qui suivent, en particulier les amines de formule II

dans laquelle X représente un groupe phényle éventuelle-

ment monosubstitué par le fluor, le chlore, un groupe trifluorométhyle ou alcoxy inférieur et les amines de formule IV, sont connues ou peuvent être préparées de manière connue en soi, par exemple dans les demandes de brevets européens publiées sous n 6.735, 21.636 et

94.595.

Pour la préparation de l'amine de départ de

l'ex. 4h), on chauffe un mélange de 3,8 g de S-l-méthyl-

3-(4-aminocarbonylphényl)-propylamine et 3,60 g d'éther 2,3époxypropylphénylique dans 30 ml d'éthanol et 20 ml d'acétonitrile pendant 8 heures au reflux. On évapore la solution de réaction sous vide et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice. On élue d'abord à l'aide du mélange chloroforme/n-propanol/NH3 à 25%,

1000:50:5, 2,4 g de p-[(S)-3-bis-[(RS)-2-hydroxyphénoxy-

propyl]-amino]-butyl]-benzamide. On élue ensuite à l'aide du mélange chloroforme/n-propanol/NH3 à 25%, 100:10:1, 3,5 g de p-[(S)-3-[[(RS)-2hydroxy-3-phénoxypropyl]-amino]

-butyl]-benzamide pur fondant à 133-136 C (après recris-

-15- tallisation dans l'acétonitrile) [] = _2 (c = 0,8 D

dans le méthanol), ú223 = 15510, 236 = 13820.

On a préparé de manière analogue les amines de départ des exemples 4e) et 4i): le p-[(R)-3-[[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxypropyl]-amino]-

butyl]-benzamide fondant à 132-136 C (après recristal-

lisation dans l'acétonitrile), []0 = +2 (c = 1,0 dans D le méthanol), 222 = 15250, 236 = 13630; et

le (RS)-p-[3-[(2-hydroxy-3-phénoxypropyl)-amino]-propyl]-

benzamide fondant à 121-122 C (après recristallisation

dans l'acétone), 6222 = 15170, 235 = 13540.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids

sauf mention contraire.

Exemple 1

On agite pendant 5 heures à 25 C 1,91 g de 5-

[(RS)-3-[[(R)-bêta-hydroxyphénéthyl]-amino]-butyl]-2-

thiophène-carboxamide et 0,8 g de giyoxylate de méthyle dans 60 ml de benzène. On dilue le mélange de réaction par le méthanol et l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau,

on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.

La chromatographie du résidu sur gel de silice à l'aide du mélange chlorure de méthylène/éther donne 1 g de

(2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-2-butyl]-5-

phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, [(]D = -41

(0,1% dans le dioxanne); 277 = 10400, e258 = 8000.

-16-

Exemple 2

On chauffe au reflux avec séparateur d'eau pen-

dant 1 heure 1,91 g de 5-[3-[[(R)-bêta-hydroxyphénétyl]-

amino]-propyl]-2-thiophène-carboxylate de méthyle et i,05 g de glyoxylate de méthyle dans 20 ml de toluène. On dilue le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. On sèche les solutions dans l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. La chromatographie du

résidu sur gel de silice donne 1,5 g de (2RS,5R)-3-[3-

* (5-carbométhoxy-2-thiényl)-propyl]-5-phényl-2-oxazoli-

dine-carboxylate de méthyle, [i]D = -12 (0,1% dans le

dioxanne); 278 = 12300, 255 9300.

Exemple 3

En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a pré-

paré le (2RS,5R)-3-[2-(5-carbamoyl-2-thiényl)-éthyl]-5-

phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle, [1]D = -12" D

(c = 0,1% dans le dioxanne); 258 = 8840, É275 = 10660.

Exemple 4

En opérant comme décrit dans l'ex. 2, on a pré-

paré:

a) le 3-[3-(p-carbamoylphényl)-propyl]-5-phényl-2-oxa-

zolidine-carboxylate de méthyle fondant à 142-144 C (après recristallisation dans le mélange acétone-hexane), [O]0 = +17 (c = 0,3 dans le méthanol), 236 = 14250

b) le (2RS,SR)-3-[{S)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthylpro-

pyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amor-

phe [ -]0 = +6 (c = 0,4 dans le méthanol), ú236 = 14150:

2.554814

-17-

c) le (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-(méthoxycarbonyl)-5-(al-

pha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]-pro-

pyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle amorphe [ ]20 = -28 (c = 0,5 dans le méthanol), t271 = 14800; d) le (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-lméthylpro-

pyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amor-

phe, [X]D = -67 (c = 1,0 dans le méthanol), 23 =

D ' 236

13600;

e) le (2RS,5RS)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-1-méthyl-

propyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, [W] 20 = -13 (c = 0,6 dans le méthanol), D

-222 = 14730, 237 = 13540

f) le (2RS,5R)-3-[(S)-p-carbamoyl-alpha-méthylphényléthyl] -5-phényl-2oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, [0]20 = +40o (c = 0,4 dans le méthanol), 234= 14000;

D 234=140

g) le (2RS,5R)-3-[(S)-3-(p-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl] -5-phényl-2oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, [b]20 = +110 (c = 0,9 dans le méthanol), e224 = 11000; D22

h) le (2RS,5RS)-3-[(S)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthyl-

propyl]-5-(phénoxyméthyl)-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, [î]20 = +12 (c = 0,5 dans le méthanol),

222 = 13640, 238 13000;

- i) le (2RS,5RS)-3-[3-(p-carbamoylphényl)-propyl]-5-(phé-

noxyméthyl)-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe,

222 = 14900, 236 = 13550.

Exemple 5

En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on prépare -18-

à partir du glyoxylate de méthyle et du (RS)-1-[t3-[5-

[(dibutylamino)-méthyl]-2-thiényl]-propyl]-amino]-3-

phénoxy-2-propanol, le (2RS,5RS)-3-[3-[5-[(dibutylamino)-

méthyl]-2-thiényl]-propyl]-5-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-

carboxylate de méthyle, 220 = 12900, 240 = 9520,

270 = 1930, 277 1500.

La propanolamine de départ peut être préparée de la manière suivante:

a) on fait réagir le 2-(p-toluène-sulfonyloxy)-propyl-

thiophène avec le chlorure d'acétyle et le chlorure d'a-

luminium dans le chlorure de méthylène, ce qui donne le -acétyl-2-(ptoluène-sulfonyloxy)-propylthiophène. A partir de ce composé, à l'aide de l'azothydrate de sodium

dans le diméthylsulfoxyde, on obtient la 5-(3-azidopro-

pyl)-2-thiénylméthylcétone. L'oxydation par l'hypobromite

de sodium donne l'acide 5-(3-azidopropyl)-2-thiophène-

carboxylique fondant à 71-72 C. La réaction de cet acide avec le chlorure de thionyle et le traitement subséquent par l'ammoniaque concentrée donnent-le 5-(3-azidopropyl) -2-thiophène-carboxamide fondant à 85-87 C. A partir de ce composé, le traitement par la triphénylphosphine et

l'hydrolyse donnent le 5-(3-aminopropyl)-2-thiophène-

carboxamide fondant à 143,5-144 C (après recristallisation

dans l'eau).

b) A partir du 5-(3-aminopropyl)-2-thiophène-carboxamide,

en passant par l'intermédiaire du 5-[3-(2,5-diméthylpyr-

role-l-yl)-propyl]-2-thiophène-carboxamide fondant à 144-146 C, on a obtenu par butylation à l'aide du bromure

de n-butyle, le 5-(3-aminopropyl)-N,N-dibutyl-2-thiophè-

ne-carboxamide ( 245 = 8610, &273 = 8310).

c) Le produit obtenu en b) a été converti par réaction -19-

avec l'éther 2,3-époxypropylphénylique dans le diméthyl-

sulfoxyde à 90 C en le 5-[3-[[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxy-

propyl]-aminQ]-propyl]-N,N-dibutyl-2-thiophène-carboxa-

mide, 219 = 13150, 244 = 9260, = 10240, '2l9244 270

ú 276 = 9960.

d) On a converti le produit obtenu en c) à l'aide de

LiAlH4 à température ambiante en le (RS)-l-[[3-[5-[(di-

butylamino)-méthyl]-2-thiényl]-propyl]-amino]-3-phénoxy-

2-propanol, 220 = 13050, 240 = 9350, ' 270 1950,

o 277 = 1560.

Exemple 6

On agite pendant 6 heures à 20-25 C 387 mg de

(RS)-l-[[(R)-3-[alpha-(butylamino)-p-tolyl]-l-méthylpro-

pyl]-amino]-3-phénoxy-2-propanol, 102 mg de glyoxylate de méthyle et 195 mg d'acide p-toluène-sulfonique mono-

hydraté dans 5 ml de benzène. On traite le mélange de

réaction par l'éther et la solution de carbonate de so-

dium. La chromatographie du produit brut sur gel de si-

lice avec un mélange éther/méthanol donne le (2RS,5RS)-

3-[(R)-3-[alpha-(butylamino)-p-tolyl]-l-méthylpropyl]-

-phénoxyméthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle à l'état de mélange de diastéréoisomères, [0]D = - 9 (c = 0,1% dans le méthanol) 219 = 18140, 270

1830, f277 = 1430.

La propanolamine de départ peut être préparée de la manière suivante:

a) à partir du p-[(R)-3-aminobutyl]-benzamide, on a ob-

tenu par butylation, en passant par l'intermédiaire du p-[(R)-3-(2,5diméthylpyrrole-l-yl)-butyl]-benzamide, le p-[(R)-3-aminobutyl]-Nbutylbenzamide, [x]D = +4 -20-

(0,1% dans le méthanol).

b) On a converti le produit obtenu en a) à l'aide de

l'éther 2,3-époxypropylphénylique dans le diméthylsul-

foxyde à 90 C en le p-[(R)-3-[[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxy-

propyl]-amino]-butyl]-N-butylbenzamide, [V]D = +5 D (0,1% dans le méthanol);

c) A 2,1 g de p-[[(R)-3-[(RS)-2-hydroxy-3-phénoxypropyl]-

amino]-butyl]-N-butyl-benzamide, on a ajouté par portions 920 mg de LiAlH4 dans 92 ml de tétrahydrofuranne et on a chauffé pendant 4 heures au reflux. On a décomposé le mélange de réaction par 25 ml de NaOH 2N, dilué à l'eau

et extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène.

On a lavé les solutions chlorométhyléniques à l'eau, sé-

ché et évaporé. On a obtenu 2,06 g de (RS)-l-[[(R)-3-

[alpha-(butylamino)-p-tolyl]-l-méthylpropyl]-amino]-3-

phénoxy-2-propanol, [l]365 = +60 (0,1% dans le méthanol).

Exemple 7

En opérant comme décrit dans les exemples pré-

cédents, on a préparé des composés suivants: le (R)-3-[(R)-p(méthoxycarbonyl)-alpha-méthylphénéthyl] -5-phényl-2-oxazolidinecarboxylate de méthyle amorphe, [O]20 = _47 (c =-0,25 dans le méthanol), D

le (S)-3-[(R)-p-hydroxy-alpha-méthylphénéthyl]-5-(phéno-

xyméthyl)-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, []0.] = -23 (c = 0,2 dans le méthanol), D

le (R)-3-[3-(p-méthoxycarbonyl)-phényl]-propyl]-5-phényl-

2-oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, [O]20 = -21 D (c = 0,3 dans le méthanol),

le (RS)-3-[3-(p-méthoxycarbonyl)-phényl]-propyl]-5-(al-

pha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)-2-oxazolidine-carbo-

xylate de méthyle amorphe, -21-

le (R)-3-[(R)-p-acétyl-alpha-méthylphénétyl]-5-phényl-2-

oxazolidine-carboxylate de méthyle amorphe, [D] = 790 (c = 0,5 dans le méthanol),

le (R)-3-[(S)-3-[-p-(diméthylcarbamoyl)-phényl]-l-méthyl-

propyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle

amorphe, ["]0 = -42 (c = 0,3 dans le méthanol).

Exemple 8

On prépare de la manière habituelle des compri-

més à la composition suivante:

substance active, par exemple (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-

2-méthoxycarbonyl-5-(trifluoro-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]-

propyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle 250 mg lactose 200 mg amidon de mais 300 mg empois d'amidon de mais 50 mg stéarate de calcium 5 mg phosphate dicalcique 45 mg -22-

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Oxazolidines répondant à la formule T X N Y (CH2)n-Z Y dans laquelle n est égal à 1 ou 2, T représente un groupe carbalcoxy inférieur,

X représente un groupe phénoxyméthyle éventuelle-

ment monofluoré ou monochloré en position ortho ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué

par le fluor, le chlore, un groupe trifluoromé-

thyle ou alcoxy inférieur, Y représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, Z représente un groupe de formule ou R R 1représente un groupe alkyle inférieur, un groupe aminométhyle éventuellement mono- ou di-substitué à l'azote par des groupes alkyle inférieurs ou un groupe

2 3 -COR2

-C(O)R2, -C(R3)=C-(CH2) -C(o)R2 -C(H R3)-(CH2)m+i-C(O)R ' -C(H,R3)-(CH2) OH ou

-C(R3)=CH-C(CH3)=CH-COOCH3,

3 3,

-23- Rl représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, sulfamoyle, benzyloxy ou phénoxy éventuellement substitué

dans le noyau par le fluor, le chlore, des grou-

pes trifluorométhyle, alkyle inférieurs ou al- coxy inférieurs, ou un groupe R1, -O-(CH2)q -OH, 4 2q -O-(CH2)q -COOR4, -O-(CH2) -O-(CH)-R5 ou 2 -O- <CH2) v-N >N-R6 R représente un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, diméthylaminoéthoxy, (alcoxy

inférieur)-carbonyléthyle ou amino éventuelle-

ment mono- ou di-substitué par des groupes al-

kyle inférieurs, R3 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur,

R5 représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé-

rieur ou phényle éventuellement substitué en position para par le chlore, le fluor, un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R6 représente un groupe alkyle inférieur ou un

groupe phényle éventuellement substitué en po-

sition para par le fluor, le chlore, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, met p sont des nombres entiers de 0 à 6, v est un nombre entier de 2 à 4, q et t sont des nombres entiers de 1 à 6,

et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.

2. Composés selon la rev. 1, caractérisés en ce que le substituant R1 contenu dans un groupe phényle Z

est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy in-

férieur, sulfamoyle ou un groupe R, -O-(CH2)q-OH ou -O-(CH2) q-O-(CH2) tR5, et R5 représente l'hydrogène, un -24- groupe alkyle inférieur ou phényle, les autres symboles

ayant les significations indiquées dans la rev. 1.

3. Composés selon la rev. 1 ou 2, caractérisés

en ce que T représente un groupe carbométhoxy.

4. Composés selon l'une quelconque des rev. 1

à 3, caractérisés en ce que X représente un groupe phé-

noxyméthyle ou un groupe phényle chloré ou trifluoromé-

thylé en position méta, en particulier ceux dans lesquels l'atome de carbone relié à un groupe phénoxyméthyle X est

en configuration S ou l'atome de carbone relié à un grou-

pe phényle X est en configuration R.

5. Composés selon l'une quelconque des rev. 1 à 4, caractérisés en ce que Y représente un groupe méthyle, en particulier ceux dans lesquels l'atome de carbone relié au groupe méthyle Y est en configuration R.

6. Composés selon l'une quelconque des rev. 1 à 5, caractérisés en ce que Z représente un groupe phényle

ou thiényle substitué par un groupe carbamoyle, méthoxy-

carbonyle ou 2-(éthoxy ou méthoxy)-carbonyl-l-méthylvinyle.

7. Composés selon l'une quelconque des rev. 1

à 5, caractérisés en ce que Z est un groupe phényle subs-

titué par un groupe hydroxy, 6-hydroxyéthyloxy, 2-éthoxy-

éthoxy, 2-phénéthoxy-2-éthoxy ou (éthoxy ou méthoxy)-car-

bonylméthoxy.

8. Composés selon l'une quelconque des rev. 1

à 7, caractérisés en ce que T représente un groupe car-

bométhoxy, X un groupe phénoxyméthyle ou phényle chloré ou trifluorométhylé en position méta, Y représente un

groupe méthyle et Z représente un groupe phényle ou thié-

-25- nyle substitué par un groupe carbamoyle, méthoxycarbonyle ou 2(éthoxy ou méthoxy)-carbonyl-l-méthylvinyle, ou un

groupe phényle substitué par un groupe hydroxy, 6-hydro-

xyhexyloxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-phénéthoxy-2-éthoxy ou (éthoxy ou méthoxy)carbonylméthoxy.

9. Composés selon l'une quelconque des rev. 1 à 8, caractérisés en ce que l'atome de carbone relié à un groupe méthyle Y est en configuration R, l'atome de

carbone relié à un groupe phénoxyméthyle X est en confi-

guration S et l'atome de carbone relié à un groupe phé-

nyle X est en configuration R.

10. Composé selon la rev. 1, pris dans le groupe

formé par le (E)-p-[(R)-2-[(2RS,5RS)-2-méthoxycarbonyl)-

-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyl)-3-oxazolidinyl]

propyl]-bêta-méthyl-cinnamate de méthyle et le (2RS,5RS)-

3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthylpropyl]-5-phénoxy-

méthyl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle.

11. Composé selon la rev. 1, pris dans le groupe

formé par le (2RS,5R)-3-[(RS)-4-(5-carbamoyl-2-thiényl)-

2-butyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle

et le (2RS,5R)-3-[(R)-3-(p-carbamoylphényl)-l-méthylpro-

pyl]-5-phényl-2-oxazolidine-carboxylate de méthyle.

12. Procédé de préparation des composés selon la rev. 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule

OH H

x/V (CH2)n-Z

dans laquelle n, X, Y et Z ont les significations indi-

-26- quées dans la rev. 1, avec un composé de formule TCHG, dans laquelle T représente un groupe carbalcoxy inférieur,

et si on le désire, on convertit un composé obtenu, ré-

pondant à la formule I, en un sel.

13. A titre de médicaments nouveaux, utiles no- tamment pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré

et des états associés à une dégradation accrue des pro-

téines, les composés selon l'une quelconque des rev. 1 à 11.

14. Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé au moins selon

l'une quelconque des rev. 1 à 11.

15. Formes d'administration des compositions

thérapeutiques selon la rev. 14.

16. L'utilisation des composés selon l'une quelconque des rev. 1 à 11 en tant qu'additifs à des

aliments pour les animaux d'élevage.