NO864061L - Hetrocykliske forbindelser og fremstilling og anvendelse av disse. - Google Patents

Hetrocykliske forbindelser og fremstilling og anvendelse av disse.

Info

Publication number
NO864061L
NO864061L NO864061A NO864061A NO864061L NO 864061 L NO864061 L NO 864061L NO 864061 A NO864061 A NO 864061A NO 864061 A NO864061 A NO 864061A NO 864061 L NO864061 L NO 864061L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
given above
general formula
meaning given
ethyl
Prior art date
Application number
NO864061A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864061D0 (no
Inventor
Frank Waetjen
Mogens Engelstoft
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of NO864061D0 publication Critical patent/NO864061D0/no
Publication of NO864061L publication Critical patent/NO864061L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Heterocykliske derivater med den generelle formel:. hvori R' er C_g-alkyl, C_-cykloalky1 eller C_-alkoksymetyl, og -A- er -(CH)-Y-(CH)-, hvori n og m er 0 eller 1 og -Y- er -0-, -S-, -CH-, eller -NR"-, hvori R" er hydrogen eller C_-alkyl.Forbindelsene er nyttige i psykofarmasøytiske preparater som anti-krampemidler, angstdempende midler, sovemidler, og nootropiske midler og innenfor human og veterinærmedisin som antel-mintika, ekto- og endoparasitticider, insekticider og acaricider.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, et farmasøytisk preparat og anvend-elsen av slikt farmasøytisk preparat. De nye forbindelsene er nyttige ved psykofarmasøytiske anvendelser, f.eks. ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks.
som anti-krampe midler eller anxiolyttiske midler. De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som anelmintika, ekto- og endoparasittisider, insekticider og akaricider for behandling av mennesker og dyr.
Det er vel kjent (M.Nielsen et al., Biochem. Pharmacol.
Vol. 34_, 3633-42 ( 1985)) at midler som virker nedtrykkende på sentralnervesystemet (CNS), så som etomidta, etazolat (SQ 20 .009) og karbazolat påvirker t-butylbicyklo-fosfor-tionat (TBPS)-bindingen til den anion-styrende mekanismen GABA/benzodiazepinreseptor klorid kanalkomplekset.
Det er videre vel kjent at den antlmintiske aktiviteten
av ivermektin formidles med dets binding til kloridionkana-len.
Det er funnet at en ny gruppe av heterocykliske forbindelser har en så sterk affinitet for TBPS bindingssetet at de er istand til å fortrenge radioaktivt merket TBPS fra slike bindingsseter. Denne egenskapen gjør de nye forbindelsene nyttige i psykofarmasøytiske preparater som anti-krampemidler, anxiolyttiske midler, sovemidler, beroligende midler, nootropiske midler, og som antelmittika, ekto- og endoparasitticider, insekticider og acaricider.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er heterocykliske forbindelser som har den generelle formel I
hvori X er
eller CC^R'
hvori R' er C^g-alkyl, C3_7-cykloalkyl eller C^^-alkoksy-metyl, og
- A - er -(CH2)n-Y-(CH2)m-,
hvori n og m begge er 0 eller 1 og -Y- er -0-, -S-, -CH2-,eller -NR"-, hvor R" er hydrogen oeller C^_g-alkyl.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelsene. Denne fremgangs-måten innbefatter
a) omsetning av en forbindelse som har den generelle formelen II _^
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor og Z er en avspalt-bar gruppe, med en forbindelse av den generelle formelen under alkaliske betingelser slik at det dannes en forbindelse av den generelle formel I, hvori X og -A- har betydningene angitt ovenfor, b) omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formel III hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, med en forbindelse av den generelle formelen IV hvori R' har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse av den generelle formel I, hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, og hvori X er
hvori R<1>har betydningen angitt ovenfor,
c) omsetning av en forbindelse som har den generelle formelen V
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, med en forbindelse av den generelle formelen VI hvori R<1>har betydningen angitt ovenfor slik at det dannes en forbindelse som har den generelle formelen VII hvori R' og -A- har betydningene angitt ovenfor, og omsetning av forbindelsen med formel VII med Nr^OH eller et annet amineringsmiddel slik at det dannes en forbindelse som har formel I,-hvori A har betydningen angitt ovenfor og hvori X er
hvori R' har betydningen angitt ovenfor,
d) omsetning av en forbindelse som har den generelle formelen VIII
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, med Nr^OH slik at det dannes en forbindelse som har den generelle formel
IX
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, og omsetningen av forbindelsen som derved oppnås med R'-C0C1, hvori R' har betydningen anagitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse av formel I hvori X er
hvori R<1>har betydningen angitt ovenfor.
Egnede avspaltbare grupper (Z) er beskrevet i US-PS
4.031.079 eller 4.359.420. Eksempler på slike avspaltbare grupper er halogen, alkyltio, f.eks. metyltio, aralkyltio, N-nitrosoalkylamino, alkoksy, merkapto, -OP(0)(OR)2, hvori R er lavere alkyl og fortrinnsvis etyl, -OP(0)(NR'R"), hvori R' og R" begge står for lavere alkyl, fenyl, elelr sammen med det nitrogenatomet som de er knyttet til står for en heterocyklisk rest, så som morfolino, pyrrolidino,
piperidino eller metylpiperazino. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base, og blant basene er alkali-metall-, f.eks. kalium- eller natrium-, alkoksyder eller hydrider foretrukket. Omsetning a) gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er er ikke-reaktivt med reaktantene og reaksjonsproduktene under reaksjonsbetingelsene. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis vannfritt, og det er spesielt foretrukket å anvende et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid (DMF) eller lignende. Temperaturområdet som anvendes kan være et hvilket som helst område som er egnet for at reaksjonen kan forløpe med akseptabel hastighet og uten unødven-dig forsinkelse eller dekomponering, og i et område fra -40°C til rundt romtemperatur er spesielt velegnet.
Utgangsmaterialene kan fremstilles ved velkjente fremgangsmåter og fra kommersielt tilgjengelige forbindelser.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen, sammen med en konvensjonell adjuvans, bærer, eller fortynningsmiddel, og om ønsket, i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kan bearbeides til et farmasøytisk preparat eller en enhetsdose av dette, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, så som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, eller kapsler fylt med væske, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering; eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral (innbefattende subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer derav kan innbefatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle mengder, med eller uten tilsats av aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer bør inneholde en mengde som effektivt forbedrer sykdommer i sentralnever-systemet av den aktive bestanddelen i overensstemmelse med det planlagte'daglige doseområdet som skal anvendes. Tabletter inneholdende ti (10) mg av aktiv bestanddel eller, mer generelt, ti (10) til tretti (30) mg pr. tablett, er egnede representative enhetsdoseformer.
Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes
til fremstilling av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral eller parenteral administrering til pattedyr innbefattende mennesker, ifølge konvensjonelle fremgangsmåter innen galenisk farmasi.
Konvensjonelle ekcipienter er slike farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral tilførsel som ikke på negativ måte reagerer med de aktive forbindelsene.
Eksempler på slike bærere er vann,•saltoppløsninger, alko-holer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert risinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talk, kieselsyre, fettsyre monoglycerider og diglycerider, penta-erytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte, og,
om ønsket, blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler,
salt for påvirkning av det osmotiske trykket, buffere og/ eller fargestoffer o.l., som ikke på negativ måte reagerer med de aktive forbindelsene.
Injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelsen oppløst i polyhydroksylert risinusolje er spesielt egnede for parenteral tilførsel.
Ampuller er hensiktsmessige enhetsdoseformer.
Tabletter, trageer eller kapsler innbeholdende talk og/eller en karbohydratbærer eller bindemiddel e.l., hvor bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller
potetstivelse, er spesielt egnede for oral tilførsel.
En sirup, eliksir e.l. kan anvendes i tilfeller hvor en søtet bærer kan anvendes.
Generelt dispergeres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i enhetsdoseformer innbefattende 0,05-100 mg aktiv forbindelse i en farmasøytsik akseptabel bærer pr. enhetsdose.
Doseringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er 0,1-300 mg/dag, fortrinnsvis 1-30 mg/dag, ved admini-strasjon til pasienter, f.eks. mennesker, som et legemiddel.
En typisk tablett, som kan fremstilles ved konvensjonelle
tabletteringsteknikker, inneholder:
På grunn av den høye graden av affinitet for TBPS bindingssetet er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse meget nyttige ved behandling av lidelser eller sykdomstilstander i sentralnervesystemet, når de administreres i en mengde som er effektiv for å lindre, forbedre eller eliminere slike lidelser eller sykdomstilstander. Den viktige CNS aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter både anti-krampe og anxiolyttisk aktivitet sammen med lav toksisitet, derved har de en meget fordelak-tig terapeutisk index. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig administreres til behandlingsobjek-ter, f.eks. et menneske som har behov for slik behandling, lindring, bedring eller eliminering av et symptom knyttet til sentralnervesystemet og det såkalte TBPS bindingssetet og som krever psykofarmasøytisk behandling, f.eks. personer som befinner seg i krampe og/eller angsttilstander. Om ønsket kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt (så som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet), f.eks. fremstilt ved inndampning til tørrhet av en oppløsning av den frie basen og syren.
De farmakologiske egenskapene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å erstatte ^(S)-TBPS fra det anion-styrende bindingssetet.
Erstatningsaktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan måles ved å bestemme ICrn-verdien.
d U
ICj-q verdien representerer den konsentrasjonen (ng/ml)
som forårsaker erstatning av 50% av den spesifike bindingen av<35>(S)TBPS.
Hjernebark (0,1-1,0 g) fra Wistar hannrotter (200-300 g) homogeniseres i 5-10 sekunder med en "Ultra-Turrax" homo-genisator i 10 ml tris-citrat (50 mM), pH 7,1. Homogenisa-tet renses med 10 ml buffer og de samlede suspensjonene sentrifugeres i 10 min. ved 27 000 x G. Pelletten som derved oppnås homogeniseres som ovenfor i 2 x 10 ml buffer og sentrifugeres i 10 minutter ved 20 000 x G. Pelletten nedfryses deretter natten over (ved -70°C), opptines og vaskes 2 ganger. I hvert vasketrinn homogeniseres pelletten igjen i 2 x 10 ml 50 nM tris-citrat og sentrifugeres ved 27 000 x G i 10 min. Den endelige pelletten homogeniseres i tris.-citrat (50 mM), NaCl (IM) (100 ml/g opprinnelig vev) og benyttes i bindingsanalyser. 3 5 25 |al forsøksoppløsning og 25 |il av S-TBPS (1 nM, endelig konsentrasjon) tilsettes til porsjoner på 0,5 ml av vevsus-pensjon og blandingen omrøres og inkuberes deretter i 60 min. ved 25°C. Ikke-spesifik binding bestemmes ved dobbelt forsøk ved anvendelse av picrotoxinin (10 ug/ml, endelig konsentrasjon) som forsøksstoff. Etter inkubering tilsettes 10 ml os iskald buffer (tris-citrat (50 mM), NaCl (IM)) og blandingen helles direkte på "Whatman GF/C"-glassfiber-filtere som står under undertrykk og vaskes igjen øyeblikke-lig med 10 ml iskald buffer. Omfanget av radioaktiviteten på filterne bestemmes ved konvensjonell flytende scintilla-sjonstelling. Spesifik binding er samlet binding minus ikke-spesifik binding.
Forsøksstoffene oppløses i 10 ml vann (om nødvendig surgjort ved hjelp av 2 5 IN HC1 og oppvarmet på et dampbad i mindre enn 5 min.) ved en konsentrasjon på 0,22 mg/ml. Fortynninger utføres i vann.
Konsentrasjoner på 10, 100, 1000 ng/ml (endelig konsentrasjon) tilsettes til dobbeltanalyser. 25-75% inhibering av spesifik binding må oppnås før ICj-q beregnes.
Forsøksverdien angis som IC^q (konsentrasjonen (ng/ml)
av forsøksstoffet som inhiberer den spesifike bindingen av H-flunitrazepam med 50%).
hvori Cq er spesifik binding ved kontrollanalyser og C er spesifik binding ved forsøksanalysen.
Forsøksresultatene som ble oppnådd ved undersøkelse av enkelte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår av den følgende tabellen.
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives i større detalj ved hjelp av de følgende eksemplene:
Eksempel 1.
A. 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 4, 1- benzotiazepin.
a. Metyl ( o- nitrobenzyltio)- acetat.
En blanding av o-nitrobenzylklorid (17,2 g), metylmerkapto-acetat og kaliumkarbonat (27,6 g) ble under omrøring omdan-net til tilbakestrømning i aceton (200 ml) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet slik at forbindelsen i overskriften oppsto som en olje.
b) Metyl ( o- aminobenzyltio)- acetat.
Metyl (o-nitrobenzyltio)-acetat (24,4.g) ble oppløst i
etanol (500 ml). Raney-nikkel ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og ved 1 atmosfæres trykk. Forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en olje etter filtrering og inndampning av reaksjonsblandingen.
c. 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- l, 4- benzotiazepin.
Metyl (o-aminobenzyltio)-acetat ble oppvarmet på dampbad
1 40 ml 4N NaOH i 30 minutter slik at det ble dannet en klar oppløsning. Etter avkjøling av oppløsningen til romtemperatur ble den nøytralisert (4N HC1) og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene ble tørket over MgSO^og inndampet. Den oljeformige resten ble deretter oppløst i polyfosforsyre (100 g) og oppløsnin-gen ble oppvarmet til 150°C i 6 timer, hvoretter den ble helt i isvann (500 ml). Den utfelte forbindelsen i overskriften ble samlet ved filtrering. Smeltepunkt 213-217°C.
B. 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- okso- 4, 1- benzopksazepin.
20 g o-nitrobenzylalkohol og 21,7 ml etylbromacetat ble oppløst i 250 ml tørr DMF. Porsjoner av 55-60% natriumhydrid ble tilsatt til denne oppløsningen under omrøring i løpet av 1 time 'inntil en samlet mengde på 8,5 g var tilsatt. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur og ble deretter oppvarmet til 150°C under omrøring i 2 timer. Blandingen ble deretter inndampet og resten ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fasen ble inndampet slik at man fikk 14 g etyl (o-nitro-benzy1-oksy)acetat som en olje.
14 g etyl (o-nitro-benzyloksy)acetat ble oppløst i 300
ml 96% etanol og 1,5 g Pd på karbon ble tilsatt. Blandingen ble deretter hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullført, ble blandingen filtrert
og filtratet ble tilsatt til 50 ml 4N NaOH, og den resulterende oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 2 timer hvoretter 50 ml 4N HC1 ble tilsatt. Blandingen ble inndampet, og resten ble omrørt med 200 ml aceton. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet slik at man fikk o-amino-benzyloksyeddiksyre som en olje.
1 g o-amino-benzyloksy eddiksyre og 1,1 g dicykloheksylkar-bodiimid ble omrørt i 15 ml tilbakestrømmende metanol i 8 timer. Blandingen ble inndampet, og resten ble omrørt med 50 ml aceton og filtrert, hvoretter filtratet ble inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften. Smeltepunkt 160-165°C. C. 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 4- mety1- 2- okso- lH- 1, 4- benzodiazepin. En blanding av 8,6 g o-nitrobenzylklorid, 7,6 g sarcosin etylesterhydroklorid og 13,8 I^CO^ble oppvarmet til tilbake-strømning i 300 ml aceton i 16 timer, hvoretter blandingen ble filtrert og inndampet. Den oljeformige resten ble fordelt mellom eter og IN HC1. Den vandige fasen ble fraseparert, og pH ble regulert til 10 med fortynnet NaOH oppløsning, hvoretter den ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket over Na^ SO^ og inndampet.
En olje som derved ble dannet ble hydrogenert ved anvendelse av en standard fremgangsmåte og 5% Pd/C slik at man fikk N-(o-aminobenzy1)sarcosinetylester som en olje.
2,0 g N-(o-aminobenzyl)sarcosin etylester ble oppløst i
40 g polyfosforsyre og blandingen ble oppvarmet til 150°C
i 2 timer, deretter avkjølt og tilsatt 300 ml isvann.
pH ble regulert til 8 med 50% NaOH, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO^og inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften. Smeltepunkt 113-114°C.
D. 3, 4- dihydro- 3- okso- 2H- l, 4- benzotiazin.
En oppløsning av bromacetylbromid i toluen (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt omrørt oppløsning av o-merkaptoanilin (10 mmol, 2,5 g) i en blanding av pyridin og toluen (50 ml, 30 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 2 timer etterfulgt av oppvarming til tilbakestrømning i 30 minutter, hvoretter vann (100 ml) ble tilsatt. Den organiske fasen ble fraseparert, tørket (MgSO^) og inndampet slik at man fikk 3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzotiazepin. Smp. 170-171°C.
Den følgende forbindelsen ble syntetisert fra det egnede anilinet på en tilsvarende måte:
3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzooksazin. Smp. 150,5°C.
E. 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin.
En blanding av 4,0 g 1-tetralonoksim og 50 g polyfosforsyre ble omrørt i 3 timer ved 120°C. Blandingen ble deretter avkjølt og tilsatt 200 ml isvann. Filtrering ga forbindelsen i overskriften. Smp. 135-6°C.
F. 3- cyklopropyl- 5- isocyanometyl- l, 2, 4- oksdiazol.
a. 3-cyklopropyl-5-formylaminometyl-1,2,4-oksodiazol.
En oppløsning av etylformaminomety1-karboksylat (150 mmol) og cyklopropylkarboksamidoksim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) ble tilsatt Na (200 mg) og nedknust molekylarsikt (4Å)
(10 g). Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakestrømning i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom filterhjelpemiddel og filtratet ble inndampet i vakuum. Den oljeformige resten
ble fordelt i 1 CHCl^fase, tørket med Na2S04og inndampet.
b. 3- cyklopropyl- 5- isocyanometyl- l, 2, 4- oksadiazol.
En omrørt oppløsning av 3-cyklopropyl-5-formylaminometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamino (176 mmol) i CH2C12(100 ml) ble dråpevis tilsatt P0C13(60 mmol)
ved 0°C. Blandingen fikk deretter stå i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvoretter en oppløsning av NaCO^(60
mmol) i H20 (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, hvoretter den organiske fasen ble fraseparert, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med eter, dekantert, og oppløsningen ble inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen videre rensing. Forbindelsen blekarakterisert veddens IR absorbsjon ved 2160 cm }
3-etyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol ble fremstilt fra 3-etyl-5-formylaminomety1-1,2,4-oksadiazol på tilsvarende måte. IR: 217 0 cm .
G. 5- cyklopropyl- 3- isocyanometyl- l, 2, 4- oksadiazol.
a. Formylaminometyl-karboksamidoksim.
0,55 mol nyfremstilt hydroksylamin oppløst i 370 ml metanol ble tilsatt til 53,6 g (0,638 mol) N-formylamino-acetonitril. Et isbad ble benyttet for å holde temperaturen under 20°C under tilsatsen. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble inndampet slik at forbindelsen i overskriften oppsto som bleke krystaller. Dekomponering 104-110°C.
b. 3- formylaminomety1- 5- ety1- 1, 2, 4- oksadiazol.
En blanding av 70 ml etylpropionat, 20 g formylaminomety1-karboksamidoksim, 1 g natrium og 30 g nedknust molekylar sikt (4Å) ble oppvarmet til tilbakestrømning i 300 ml abso-lutt EtOH i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Den oljeformige resten ble suspendert i 300 ml CHCl^, filtrert og filtratet ble inndam pet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en olje.
H-NMR (60 mHz, CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J=8Hz), 2,9 (2H,
q, J=8Hz), 4,55 (2H, a), 7,8 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s).
Følgende forbindelser ble syntetisert fra de egnede etyl-esterne: 3-formylaminometyl-5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H,
d, J=6Hz), 7,8 (1H, bred-NH), 8,2 (lH,s).
3-formylaminometyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60
MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s).
3-formylaminomety1-5-metoksyrnety1-1,2,4-oksadiazol. H-
NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J= 6Hz), 7,8 (1H, bred=NH), 8,25 (1H, s).
c. 5- cyklopropyl- 3- isocyanometyl- l, 2, 4- oksadiazol.
En omrørt oppløsning av 5-cyklopropyl-3-formylamimometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CH2C12(100 ml) ble dråpevis tilsatt P0C13(60 mmol) ved 0°C. Blandingen fikk deretter stå under omrøring i 30
min. ved 0°C, hvoretter en oppløsning av NaC03(60 mmol)
i H20 (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur hvoretter den organiske fasen ble fraseparert, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med eter, dektantert og oppløsningen ble inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen blekarakterisert veddens IR-utvidende bånd ved 2160 cm .
5-etyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol, 5-metyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol og 5-metoksymetyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol ble fremstilt på en tilsvarende måte.
Alle forbindelsene var oljer og er kjennetegnet ved de IR-utvidende båndende ved 2160 cm
H. 3-( 5- etyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl)- 5, 6- dihydro- 4H i d zo-( 1, 5- a) ( 1) benzazepin.
2,3,4,5-tetrahydr-2-okso-lH-l-benzazepin (10 mmol) ble oppløst i tørr DMF (15 ml) og tilsatt natriumhydrid (13 mmol). Den resulterende oppløsningen ble avkjølt under N2 til -20°C, hvoretter klordietylfosfat (13 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under N2ved omrør-ing ved -20°C, og ble tilsatt en -30°C kald oppløsning av 5-ety1-3-isocyano-mety1-1,2,4-oksadiazol (13 mmol) og K-t-butylat (13 mmol) i tørr DMF (10 ml). Den resulterende reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, hvoretter 5 ml iseddiksyre ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble filtrert og ga 0,36 g av forbindelsen i overskriften. Smp. 150,7-150,8°C.
Følgende forbindelser ble syntetisert på en analog måte.
Etyl 4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzotiazin-3-karboksylat (smp. 135,0°C) ved omsetning av etylisocyanoacetat med 3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzotiazin.
Etyl-4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoksazin-3-karboksylat (smp. 138,0°C) ved omsetning av etylisocyanoacetat med 3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazin.
Etyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepin-3-karbok-sylat (smp. 157,4-159,6°C) ved omsetning av etylisocyanoacetat med 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzacepin.
Etyl 5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin-3-karboksylat (smp. 114,3-116,7°C) ved omsetning av etylisocyanoacetat med 2,3,4,5-tetrahydro-4-mety1-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin.
Etyl 4H,6H-imidazo(5,1-c)(4,1)-benzoksazepin-3-karboksylat, (smp. 142,0-142,6°C) ved omsetning av etylisocyanoacetat med 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4,1-benzoksazepin.
Etyl 4H,6H-imidazo(5,1-c)(4,1)benztiazepin-3-karboksylat, (smp. 171,4-171,7°C) ved omsetning av etylisocyanoacetat med 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4,1-benztiazepin.
Eksempel 2.
A. Metoksyacetamidoksim.
2,3 g natrium i 30 ml tørr metanol ble blandet med 6,55
g hydroksylaminhydroklorid i 60 ml tørr metanol. Blandingen ble filtrert og 7,8 g metoksyacetonitril ble tilsatt dråpevis til filtratet. Blandingen fikk stå i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt til 4°C, filtrering og inndampning ga forbindelsen i overskriften.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra egnede nitriler på en analog måte:
Propionamidoksyd,
cyklopropylkarboksamidoksim,
iso-propylkarboksamidoksim,
acetamidoksim,
benzamidoksim.
B. 3-( 3- metoksymetyl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 5, 6- dihydro-4H- imidazol( 1, 5- a)( 1) benazepin.
50 mg natrium ble oppløst i 20 ml tørr etanol inneholdende
3 g molekylar sikt (4Å) og 0,5 g metoksy-acetamidoksim ble tilsatt til denne blandingen og deretter ble 0,5 g etyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepin-3-karbok-sylat tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømning i 12 timer, hvoretter den ble avkjølt og molekylarsiktene ble fjernet ved filtrering. Forbindelsen i overskriften ble isolert ved avdampning av oppløs-ningsmidlet i vakuum etterfulgt av tilsats av isvann og
filtrering. Smp. 115,6-115,8°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-y1)-4H,6H-imidazo(5,1-c)(4,1)benztiazepin (smp. 165,5-162,0°) ved omsetning av cyklopropylkarboksamidoksim med etyl 4H,6H-imidazo(5,1-c)(4,1)benztiazepin-3-karboksylat.
3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo-(1,5-a)(1)benzazepin (smp. 166,1°C) ved omsetning av pro-pionamidoksim med etyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)-benzazepin-3-karboksylat.
3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-y1)-4H-imidazo(5,l-a)(1,4)-benzoksazin (smp. 133,7°C) ved omsetning av propionamid-oksim med etyl 4H-imidazo (5,1-c)(1,4)benzoksazin-3-karbok-sylat.
3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4H-imidazo(5,1-c)(1,4)-benzotiazin (smp. 144,0°C) ved omsetning av propionamid-oksim med etyl 4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzotiazin-3-karboky-lat.
3-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-y1)-5,6-dihydro-4H-imidazo-(1,5-a)(1)benzazepin (smp. 169-71°C) ved omsetning av benz-amioksim med etyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepin-3-karboksylat.
3-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo (1,5-a)(1)benzaepin (smp. 173,5-174,2°C) ved omsetning av acetamidoksim med etyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)-(1)benzazepin-3-karboksylat.
3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-y1)-5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(l)benazepin (smp. 147,2-147,3°) ved omsetning av cyklopropylkarboksamidoksim med etyl 5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepin-3-karboksylat.

Claims (9)

1. Heterocykliske forbindelser av formelen I
karakterisert ved at X er
eller CC^R<1> hvori R' er C-^ g-alkyl, C3 _7 -cykloalkyl eller C^^ -alkoksymety1, og - A - er -(CH2 )n -Y-(CH2 )m -, hvori n og m er o eller 1 og -Y- er -0-, -S-, -CH,,-, eller -NR"-, hvori R" er hydrogen eller C-^ g-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 3-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 3-(5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo(1,5-a)(1)benzazepin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av etyl 4H,6H-imidazo-(5,1-c)(4,1)benzoksazepin-3-karboksylat.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol)-4H-6H-imidazo(5,1-c)(4,1)benztiazepin.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a) omsetning av en forbindelse av den generelle formel II
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor og Z er en av-spaltbar gruppe, med en forbindelse av den generelle formelen
under alkaliske betingelser slik at det dannes en forbindelse av den generelle formel I, hvori X og -A- har betydningene angitt ovenfor, b) omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formelen III
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, med en forbindelse av den generelle formelen IV
hvori R <1> har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse av den generelle formel I,hvori -A- har betydningen angitt ovenfor og hvori X er
hvori R <1> har betydningen angitt ovenfor,c) omsetning av en forbindelse som har den generelle formel V hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, med en forbindelse som har den generelle formelen VI
hvori R <1> har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse som har den generelle formelen VII
hvori R <1> og -A- har betydningene angitt ovenfor, og forbindelsen som derved er dannet omsettes med Nr^ OH eller et annet aminerende middel slik at det dannes en forbindelse av formel I, hvori -A- har betydningen angitt ovenfor og hvori X er
hvori R' har betydningen angitt ovenfor, d) omsetning av en forbindelse som har den generelle forme- len VIII
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, med Nr^ OH slik at det dannes en forbindelse som har den generelle formelen IX
hvori -A- har betydningen angitt ovenfor, og forbindelsen som derved oppnås omsettes med R'-C0C1, hvori R' har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse av formel I, hvori X er
hvori R' har betydningen angitt ovenfor.
7. Farmasøytisk preparat egnet for anvendelse ved behandling av en lidelse i sentralnervesystemet, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-V og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det foreligger i form av en oral doseringsenhet inneholdende 1-100 mg av den aktive forbindelsen.
9. Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge krav 7 eller krav 8 for behandling av en sykdomstilstand i sentralnervesystemet hos et objekt som trenger slik behandling, karakterisert ved at det tilføres en effektiv mengde av det farmasøytiske preparatet ifølge krav 7.
NO864061A 1985-10-17 1986-10-13 Hetrocykliske forbindelser og fremstilling og anvendelse av disse. NO864061L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK476885A DK476885D0 (da) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO864061D0 NO864061D0 (no) 1986-10-13
NO864061L true NO864061L (no) 1987-04-21

Family

ID=8136485

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864061A NO864061L (no) 1985-10-17 1986-10-13 Hetrocykliske forbindelser og fremstilling og anvendelse av disse.
NO864062A NO163776C (no) 1985-10-17 1986-10-13 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksaliner.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864062A NO163776C (no) 1985-10-17 1986-10-13 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazoquinoksaliner.

Country Status (18)

Country Link
US (5) US4870073A (no)
EP (2) EP0225013B1 (no)
JP (2) JPS62155278A (no)
KR (1) KR940010034B1 (no)
AT (1) ATE48844T1 (no)
AU (2) AU591937B2 (no)
CA (2) CA1293723C (no)
DE (1) DE3667665D1 (no)
DK (1) DK476885D0 (no)
ES (1) ES2014234B3 (no)
FI (2) FI864124A7 (no)
GR (1) GR3000367T3 (no)
IE (1) IE59642B1 (no)
IL (1) IL80319A (no)
NO (2) NO864061L (no)
NZ (2) NZ217958A (no)
PH (1) PH22556A (no)
PT (2) PT83572B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
ATE80392T1 (de) * 1985-10-17 1992-09-15 Novo Nordisk As Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung.
DK174086D0 (da) * 1986-04-16 1986-04-16 Ferrosan As Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK161148C (da) * 1988-06-14 1991-11-18 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne
GB8823475D0 (en) * 1988-10-06 1988-11-16 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
EP0389189B1 (en) * 1989-03-23 1994-05-18 Pfizer Limited Diazepine antiallergy agents
DK443589D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588489D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588389D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
DK41191D0 (da) * 1991-03-07 1991-03-07 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
KR100207360B1 (ko) * 1991-06-14 1999-07-15 돈 더블유. 슈미츠 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린
US5561227A (en) * 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
TW223059B (no) * 1991-07-23 1994-05-01 Schering Corp
AU4035893A (en) * 1991-12-17 1993-07-19 Upjohn Company, The 3-substituted imidazo (1,5-a) and imidazo (1,5-a)-triazolo (1,5-c) quinoxalines and quinazolines with cns activity
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
ES2177539T3 (es) * 1992-02-13 2002-12-16 Upjohn Co Benzoxacinas 4-oxo- y 4h-imidazo(5,1-c)(1,4) utilez como agentes de union de receptores de benzodiacepina.
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
WO2007087250A2 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
US20100234359A1 (en) * 2007-08-20 2010-09-16 Evotec Neurosciences Gmbh Treatment of sleep disorders
US20090054412A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 John Alan Kemp Treatment of Sleep Disorders
JO3156B1 (ar) 2009-07-09 2017-09-20 Novartis Ag ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا
EP3377493B1 (en) 2015-11-20 2020-04-08 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
AU2018260414A1 (en) 2017-04-24 2019-10-17 Novartis Ag Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and combinations thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4668678A (en) * 1980-05-09 1987-05-26 Usv Pharmaceutical Corporation Triazoloquinoxalin-1,4-diones
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
EP0150040B1 (de) * 1984-01-19 1994-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepin-Derivate
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
US4771051A (en) * 1985-05-17 1988-09-13 A/S Ferrosan 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
ATE80392T1 (de) * 1985-10-17 1992-09-15 Novo Nordisk As Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung.
FR2598147B1 (fr) * 1986-04-30 1988-08-26 Pasteur Institut Immunogene isole de mollusques, son procede de preparation, reactifs de diagnostic des bilharzioses humaines, vaccins contre les schistosomiases et compositions immunisantes comprenant ledit immunogene.

Also Published As

Publication number Publication date
NO864062D0 (no) 1986-10-13
FI864124A7 (fi) 1987-04-18
AU591937B2 (en) 1989-12-21
IL80319A (en) 1990-03-19
US4870073A (en) 1989-09-26
EP0225013B1 (en) 1989-12-20
PT83571A (en) 1986-11-01
KR940010034B1 (ko) 1994-10-21
NO163776B (no) 1990-04-09
CA1275411C (en) 1990-10-23
JPS62161785A (ja) 1987-07-17
KR870004032A (ko) 1987-05-07
AU6417886A (en) 1987-04-30
PT83572A (en) 1986-11-01
ATE48844T1 (de) 1990-01-15
US4774245A (en) 1988-09-27
NZ217958A (en) 1989-02-24
CA1293723C (en) 1991-12-31
US4880799A (en) 1989-11-14
AU6417986A (en) 1987-04-30
IE59642B1 (en) 1994-03-09
DK476885D0 (da) 1985-10-17
NO864062L (no) 1987-04-21
NZ217957A (en) 1989-02-24
US4795749A (en) 1989-01-03
FI864124A0 (fi) 1986-10-13
GR3000367T3 (en) 1991-06-07
FI864125A7 (fi) 1987-04-18
DE3667665D1 (de) 1990-01-25
FI82050B (fi) 1990-09-28
FI82050C (fi) 1991-01-10
ES2014234B3 (es) 1990-07-01
EP0225013A1 (en) 1987-06-10
NO864061D0 (no) 1986-10-13
PH22556A (en) 1988-10-17
EP0220845A1 (en) 1987-05-06
US4886797A (en) 1989-12-12
JPS62155278A (ja) 1987-07-10
PT83572B (pt) 1988-10-14
IE862733L (en) 1987-04-17
FI864125A0 (fi) 1986-10-13
PT83571B (en) 1988-03-09
JPH0753731B2 (ja) 1995-06-07
NO163776C (no) 1990-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1293723C (en) 1,2,4-oxadiazolyl derivatives of imidazo-: benzazepine, benzodiazepine, benzoxazepine and benzothiazepine
CA1293724C (en) Oxadiazolyl derivatives of imidazobenzodiazepines
US4968682A (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
US4780539A (en) 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
EP0226282B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5700796A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CZ297296A3 (en) 5-heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
DE69321915T2 (de) 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridinderivate mit Affinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren
US5276028A (en) Imidazoquinoxaline compounds
US5610158A (en) 4-oxo- and 4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents
US5100895A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0535104A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use.
CA1157018A (en) Benzodiazepinones, a process for their preparation, their use and medicaments containing them
US3862137A (en) S-triazolo(1,5-d)benzodiazepin-6(7h)-ones
US4760065A (en) Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity
DK155006B (da) Kondenserede imidazolderivater og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
US4514407A (en) 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics
DK154837B (da) Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme
US4689413A (en) Triazolo-benzodiazepine-1-ethanamines as diuretics
WO2000010973A2 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands
NO890989L (no) Isocyanometylforbindelse samt fremgangsmaate for fremstilling av et oksadiazolimidazobenzodiazepinderivat.
DK155941B (da) Benzodiazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse