JPS62155278A - 複素環式化合物、その製法および使用 - Google Patents
複素環式化合物、その製法および使用Info
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- JPS62155278A JPS62155278A JP61247306A JP24730686A JPS62155278A JP S62155278 A JPS62155278 A JP S62155278A JP 61247306 A JP61247306 A JP 61247306A JP 24730686 A JP24730686 A JP 24730686A JP S62155278 A JPS62155278 A JP S62155278A
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は治療掌上活性な複素環式化合物、該化合物の製
造法、薬理組成物並びに該薬理組成物の使用に関するも
のである。本発明の新規化合物は精神薬理学的用途、例
えば中枢神経系の慢性疾患の治療において、抗痙彎薬ま
たは不安寛解剤などとして有用である。この本発明の新
規化合物はヒトもしくは動物の治療のための駆虫薬、外
部並びに内部寄生虫撲滅剤、殺昆虫剤およびダニ駆除策
としても有用である。
造法、薬理組成物並びに該薬理組成物の使用に関するも
のである。本発明の新規化合物は精神薬理学的用途、例
えば中枢神経系の慢性疾患の治療において、抗痙彎薬ま
たは不安寛解剤などとして有用である。この本発明の新
規化合物はヒトもしくは動物の治療のための駆虫薬、外
部並びに内部寄生虫撲滅剤、殺昆虫剤およびダニ駆除策
としても有用である。
中枢神経系（ＣＮＳ）の抑制剤、例えばエトミゾ−）
（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、エタゾレート（ｅｔａｚｏｌ
ａｔｅ）（ＳＱ ２０．００９ ）およびカルバゾレ
ート（ｃａｒｂａ−ｚｏｌａｔｅ）がＧＡＢＡ／ベンゾ
ジアゼピン受容体クロライドチャンネル複合体のアニオ
ン制御機構に結合するｔ−プチルビシクローホスホロチ
オネ−１−（ＴＢＰＳ）に影響を与えることは周知であ
る〔エム、ニールセン（Ｍ 、 Ｎ１ｅｌｓｏｎ）等の
バイオケミカルファルマコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、）。
（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）、エタゾレート（ｅｔａｚｏｌ
ａｔｅ）（ＳＱ ２０．００９ ）およびカルバゾレ
ート（ｃａｒｂａ−ｚｏｌａｔｅ）がＧＡＢＡ／ベンゾ
ジアゼピン受容体クロライドチャンネル複合体のアニオ
ン制御機構に結合するｔ−プチルビシクローホスホロチ
オネ−１−（ＴＢＰＳ）に影響を与えることは周知であ
る〔エム、ニールセン（Ｍ 、 Ｎ１ｅｌｓｏｎ）等の
バイオケミカルファルマコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、）。
３４．３６３３−４２ （１９８５））。
更に、イバーメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）の駆虫
活性はクロライドイオンチャンネルへの結合を通して伝
達されることも周知である。
活性はクロライドイオンチャンネルへの結合を通して伝
達されることも周知である。
新規な一群の複素環式化合物がＴＢＰＳ結合サイトに対
する強力な親和性を有しており、またこれら化合物が上
記結合サイトから放射性標識されたＴＢＰＳを排除し得
ることが見出された。この特性のために、上記新規化合
物は抗痙彎薬、不安寛解剤、催眠剤、鎮静剤、向神経薬
、並びに駆虫薬、外部および内部寄生虫撲滅剤、殺昆虫
剤およびダニ駆除策などの精神薬理学的処方物等として
極めて有用なものとなっている。
する強力な親和性を有しており、またこれら化合物が上
記結合サイトから放射性標識されたＴＢＰＳを排除し得
ることが見出された。この特性のために、上記新規化合
物は抗痙彎薬、不安寛解剤、催眠剤、鎮静剤、向神経薬
、並びに駆虫薬、外部および内部寄生虫撲滅剤、殺昆虫
剤およびダニ駆除策などの精神薬理学的処方物等として
極めて有用なものとなっている。
本発明の新規化合物は以下の一般式（Ｉ）：またはＣ０
２Ｒ’（ただしＲ′は炭素原子数１〜６のアルキル基、
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基または炭素原子数
１〜３のアルコキシメチル基を表わす）であり、−Ａ−
は−（ＣＨｚ）ｎ Ｙ（ＣＨｚ）ｍ （ただし、ｎ
およびｍは夫々０または１）であり、−Ｙ−は−〇−１
−Ｓ−１−ＣＨ２−または−ＮＲ“−であって、Ｒ“は
水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基である）
を表す、 を有する複素環式化合物である。
２Ｒ’（ただしＲ′は炭素原子数１〜６のアルキル基、
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基または炭素原子数
１〜３のアルコキシメチル基を表わす）であり、−Ａ−
は−（ＣＨｚ）ｎ Ｙ（ＣＨｚ）ｍ （ただし、ｎ
およびｍは夫々０または１）であり、−Ｙ−は−〇−１
−Ｓ−１−ＣＨ２−または−ＮＲ“−であって、Ｒ“は
水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基である）
を表す、 を有する複素環式化合物である。
本発明は、また上記化合物の製造方法にも関する。この
方法は ａ）以下の一般式（ＩＩ）： ここで−Ａ−は上記定義通りであり、Ｚは脱離基である
、 で示される化合物と、以下の式； ％式％ ここでＸは上記定義通りである、 で示される化合物とをアルカリ条件下で反応させて上記
一般式（１）（ただし、Ｘおよび一へ一は上記定義通り
である）の化合物を形成する； ｂ）以下の一般式（■）： ここで−Ａ−は上記定義通りである、 で示される化合物の反応性誘導体を、以下の一゛般式（
■）： （Ｒ’は上記定義通りである） を有する化合物と反応させて、上記一般式（Ｉ）の化合
物（ただし−Ａ−は上記定義通りであり、通りである）
を形成する； Ｃ）以下の一般式（Ｖ）： ただし、−Ａ−は上記定義通りである、を有する化合物
を、以下の一般式（■）：Ｒ’−〇（ＱＣ■３） Ｊ（
ＣＨｚ） ２ （Ｖｌ ）ここでＲ′は
上記定義通りである、 で示される化合物とを反応させて、以下の一般式（■）
： ただし、Ｒ′および−Ａ−は上記定義通りである、 で示される化合物を得、該一般式（■）の化合物をＮＨ
，ＯＨまたは他のアミノ化剤と反応させて、上記一般式
（Ｉ）の化合物（ただし、−Ａ−は上記定義通りであり
、Ｘは である）を形成する； ｂ）以下の一般式（■）： ここで、−Ａ−は上記定義通りである、で示される化合
物をＮＨ２０Ｈと反応させて、以下の一般式（■）： ここで、−Ａ−は上記定義通りである、で表わされる化
合物を得、かくして得た該化合物をＲ’Ｃ０Ｃｊｌ！（
ただし、Ｒ′は上記定義通りである）と反応させて、上
記一般式（Ｉ）の化合物（ただし、−Ａ−は上記定義通
りであり、通りである）を表わす）を形成する工程を含
む。
方法は ａ）以下の一般式（ＩＩ）： ここで−Ａ−は上記定義通りであり、Ｚは脱離基である
、 で示される化合物と、以下の式； ％式％ ここでＸは上記定義通りである、 で示される化合物とをアルカリ条件下で反応させて上記
一般式（１）（ただし、Ｘおよび一へ一は上記定義通り
である）の化合物を形成する； ｂ）以下の一般式（■）： ここで−Ａ−は上記定義通りである、 で示される化合物の反応性誘導体を、以下の一゛般式（
■）： （Ｒ’は上記定義通りである） を有する化合物と反応させて、上記一般式（Ｉ）の化合
物（ただし−Ａ−は上記定義通りであり、通りである）
を形成する； Ｃ）以下の一般式（Ｖ）： ただし、−Ａ−は上記定義通りである、を有する化合物
を、以下の一般式（■）：Ｒ’−〇（ＱＣ■３） Ｊ（
ＣＨｚ） ２ （Ｖｌ ）ここでＲ′は
上記定義通りである、 で示される化合物とを反応させて、以下の一般式（■）
： ただし、Ｒ′および−Ａ−は上記定義通りである、 で示される化合物を得、該一般式（■）の化合物をＮＨ
，ＯＨまたは他のアミノ化剤と反応させて、上記一般式
（Ｉ）の化合物（ただし、−Ａ−は上記定義通りであり
、Ｘは である）を形成する； ｂ）以下の一般式（■）： ここで、−Ａ−は上記定義通りである、で示される化合
物をＮＨ２０Ｈと反応させて、以下の一般式（■）： ここで、−Ａ−は上記定義通りである、で表わされる化
合物を得、かくして得た該化合物をＲ’Ｃ０Ｃｊｌ！（
ただし、Ｒ′は上記定義通りである）と反応させて、上
記一般式（Ｉ）の化合物（ただし、−Ａ−は上記定義通
りであり、通りである）を表わす）を形成する工程を含
む。
適当な脱離基（Ｚ）は米国特許第４，０３１，０７９号
または同第４，３５９，４２０号に開示されている。こ
のような脱離基の例としては、ハロゲン原子；メチルチ
オ、アラルキルチオなどのアルキルチオ基；Ｎ−ニトロ
ソアルキルアミノ基；アルコキシ基；メルカプト基、−
ＯＰ （０）（ＯＲ）！ （ただし、Ｒは低級アルキル
基、好ましくはエチル基である）；−０Ｐ（０）（ＮＲ
’ Ｒ’）（ただし、Ｒ′およびＲ’は夫々低級アルキ
ル基、フェニル基またはこれらが結合している窒素原子
と共にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはメチ
ルピペラジノ基などの複素環式基を表わす）などである
。上記反応は、塩基の存在下で実施することが好ましく
、このような塩基としてはカリウム、ナトリウムなどの
アルカリ金属；アルコキシド類または水素化物類が好ま
しい。上記反応ａ）は有機溶媒の存在下で行うことが好
ましく、該有機溶媒は反応条件下で反応試薬並びに反応
生成物に対して非反応性のものである。この溶媒は無水
溶媒であることが好ましく、また無水非プロトン系溶媒
、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを使用す
ることが特に好ましい。使用する温度範囲は、反応を妥
当な速度で進行させるのに適しており、かつ不必要に遅
くなくもしくは分解を生じることのないような任意の範
囲であり得、通常は約り０℃〜約室温の範囲とすること
が適している。
または同第４，３５９，４２０号に開示されている。こ
のような脱離基の例としては、ハロゲン原子；メチルチ
オ、アラルキルチオなどのアルキルチオ基；Ｎ−ニトロ
ソアルキルアミノ基；アルコキシ基；メルカプト基、−
ＯＰ （０）（ＯＲ）！ （ただし、Ｒは低級アルキル
基、好ましくはエチル基である）；−０Ｐ（０）（ＮＲ
’ Ｒ’）（ただし、Ｒ′およびＲ’は夫々低級アルキ
ル基、フェニル基またはこれらが結合している窒素原子
と共にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはメチ
ルピペラジノ基などの複素環式基を表わす）などである
。上記反応は、塩基の存在下で実施することが好ましく
、このような塩基としてはカリウム、ナトリウムなどの
アルカリ金属；アルコキシド類または水素化物類が好ま
しい。上記反応ａ）は有機溶媒の存在下で行うことが好
ましく、該有機溶媒は反応条件下で反応試薬並びに反応
生成物に対して非反応性のものである。この溶媒は無水
溶媒であることが好ましく、また無水非プロトン系溶媒
、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを使用す
ることが特に好ましい。使用する温度範囲は、反応を妥
当な速度で進行させるのに適しており、かつ不必要に遅
くなくもしくは分解を生じることのないような任意の範
囲であり得、通常は約り０℃〜約室温の範囲とすること
が適している。
出発物質は周知の方法によって製造でき、また市販の化
合物から周知の方法で製造できる。
合物から周知の方法で製造できる。
公知の賦形剤、担体または稀釈剤と共に、本発明の化合
物および場合によってはその製薬上許容される酸付加塩
類は薬理組成物もしくはその単位投与形に処方され、そ
の剤形としては錠剤、固体充填カプセルなどの固形剤、
溶液、乳剤、懸濁剤などの液剤、エリキシル剤、液剤で
満たしたカプセル剤などのあらゆる経口投与用の用途、
直腸投与用坐剤、あるいは非経口（皮下投与を含む）投
与用の無菌注射液などとして使用できる。このような薬
理組成物並びにその単位投与剤は従来公知の成分を従来
公知の割合で含有し、または付随的な活性化合物もしく
は主有効成分を含んでいても、あるいは含まなくてもよ
い。かかる単位投与形は、使用すべく意図された一日当
たりの投与量範囲に応じた、中枢神経系の慢性疾患に有
効な量の活性成分を含有すべきである。活性成分を錠剤
１個当たり１０■あるいはより一般的には１０〜３０Ｑ
ｒ含有する錠剤が代表的な単位投与形として適している
。
物および場合によってはその製薬上許容される酸付加塩
類は薬理組成物もしくはその単位投与形に処方され、そ
の剤形としては錠剤、固体充填カプセルなどの固形剤、
溶液、乳剤、懸濁剤などの液剤、エリキシル剤、液剤で
満たしたカプセル剤などのあらゆる経口投与用の用途、
直腸投与用坐剤、あるいは非経口（皮下投与を含む）投
与用の無菌注射液などとして使用できる。このような薬
理組成物並びにその単位投与剤は従来公知の成分を従来
公知の割合で含有し、または付随的な活性化合物もしく
は主有効成分を含んでいても、あるいは含まなくてもよ
い。かかる単位投与形は、使用すべく意図された一日当
たりの投与量範囲に応じた、中枢神経系の慢性疾患に有
効な量の活性成分を含有すべきである。活性成分を錠剤
１個当たり１０■あるいはより一般的には１０〜３０Ｑ
ｒ含有する錠剤が代表的な単位投与形として適している
。
かくして、本発明の化合物は、製剤学の一般的方法に従
って、ヒトを含む哺乳動物に例えば経口または非経口投
与するための医薬製剤の調製に使用できる。
って、ヒトを含む哺乳動物に例えば経口または非経口投
与するための医薬製剤の調製に使用できる。
公知の賦形剤は、非経口もしくは腸管投与に適した、製
薬上許容される有機または無機担体物質などである。こ
のものは活性化合物と有害な反応を起こさないものであ
る。
薬上許容される有機または無機担体物質などである。こ
のものは活性化合物と有害な反応を起こさないものであ
る。
このような担体の例としては、水、塩溶液、アルコール
、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル
化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグ
リセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂
肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。
、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル
化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグ
リセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂
肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。
この薬理組成物は無菌化し、また必要に応じて助剤、乳
化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液および／または
着色物質などと混合する。ただし、これらの添加物は活
性化合物と有害な反応を起こすことのないものである。
化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液および／または
着色物質などと混合する。ただし、これらの添加物は活
性化合物と有害な反応を起こすことのないものである。
ポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物を
含む注射可能な溶液または乳剤、好ましくは水性溶液が
非経口用として特に適している。
含む注射可能な溶液または乳剤、好ましくは水性溶液が
非経口用として特に適している。
アンプルは単位用量であることが有利である。
タルクおよび／または炭水化物担体またはバインダーな
ど（好ましくはラクトースおよび／またはコーンスター
チおよび／または馬鈴薯スターチ）を含む錠剤、糖衣錠
またはカプセル剤は経口投与に特に適したものである。
ど（好ましくはラクトースおよび／またはコーンスター
チおよび／または馬鈴薯スターチ）を含む錠剤、糖衣錠
またはカプセル剤は経口投与に特に適したものである。
シロップ、エリキシル剤などは甘味ビヒクルが使用でき
るような場合に用いることが可能である。
るような場合に用いることが可能である。
一般に、本発明の化学物は単位服用量当たり、製薬゛上
許容された担体中に０．０５〜１００■の活性化合物を
含む単位投与剤形で調剤される。
許容された担体中に０．０５〜１００■の活性化合物を
含む単位投与剤形で調剤される。
本発明の化合物の投与量は、医薬として患者、例えばヒ
トに投与する場合、１日当たり０．１〜３００■、好ま
しくは１〜３０■の範囲内である。
トに投与する場合、１日当たり０．１〜３００■、好ま
しくは１〜３０■の範囲内である。
公知の錠剤形成法に従って調製できる典型的な錠剤は以
下のような成分を以下の割合で含む。
下のような成分を以下の割合で含む。
活性化合物 １．０■
乳 ＄１！ ６７．８ ｒ
ｒｗ （Ｐｈ、Ｅｕｒ）アビセル■（Ａｖｉｃｅｌ
Ｏ） ３１．４ ｍｇ７ンバーライシ ■（Ａｎ＋ｂ
ｅｒｌ ｉｔｅ■）１．０ａｗステアリン酸マグネシウ
ム ０．２５■（Ｐｈ、Ｅｕｒ）（Ｍａｇｎｅｓｉｉ
５ｔｅａｒａｓ）これらのＴＢＰＳ結合サイトに対する
高い親和度の故に、本発明の化合物は中枢神経系慢性疾
患の治療において極めて有用であり、その際該化合物は
これらの疾患の緩和、回復または除去に対して存効な量
で投与する。本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性は、低
い毒性を存すると共に抗痙彎並びに不安寛解活性の両者
を含み、その結果最も好ましい治療指数を示す。従って
、本発明の化合物は対象、例えば中枢神経系およびいわ
ゆるＴＢＰＳ結。
ｒｗ （Ｐｈ、Ｅｕｒ）アビセル■（Ａｖｉｃｅｌ
Ｏ） ３１．４ ｍｇ７ンバーライシ ■（Ａｎ＋ｂ
ｅｒｌ ｉｔｅ■）１．０ａｗステアリン酸マグネシウ
ム ０．２５■（Ｐｈ、Ｅｕｒ）（Ｍａｇｎｅｓｉｉ
５ｔｅａｒａｓ）これらのＴＢＰＳ結合サイトに対する
高い親和度の故に、本発明の化合物は中枢神経系慢性疾
患の治療において極めて有用であり、その際該化合物は
これらの疾患の緩和、回復または除去に対して存効な量
で投与する。本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性は、低
い毒性を存すると共に抗痙彎並びに不安寛解活性の両者
を含み、その結果最も好ましい治療指数を示す。従って
、本発明の化合物は対象、例えば中枢神経系およびいわ
ゆるＴＢＰＳ結。
合サイトに関連した徴候の治療、緩和、回復もしくは除
去の必要とされるヒト並びにこのような精神薬理学的治
療を必要としているヒト、例えば痙彎および／または不
安状態にあるヒトに投与することが可能である。必要な
らば、本発明の化合物は製薬上許容された酸付加塩（例
えば、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩）として使用
することもでき、これは該化合物の遊離塩基と酸との溶
液を、蒸発乾固することによって得られる。
去の必要とされるヒト並びにこのような精神薬理学的治
療を必要としているヒト、例えば痙彎および／または不
安状態にあるヒトに投与することが可能である。必要な
らば、本発明の化合物は製薬上許容された酸付加塩（例
えば、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩）として使用
することもでき、これは該化合物の遊離塩基と酸との溶
液を、蒸発乾固することによって得られる。
本発明の化合物の薬理特性は、アニオン制御結合サイト
から３Ｓ（Ｓ）−ＴＢＰＳを排除する能力を測定するこ
とによって示すことができる。
から３Ｓ（Ｓ）−ＴＢＰＳを排除する能力を測定するこ
とによって示すことができる。
本発明の化合物のこの排除活性はＩＣｓ。値を測定する
ことによって決定できる。
ことによって決定できる。
このＩＣ５ｏ値は３ｓ（Ｓ）−ＴＢＰＳ（７）特異結合
の５０％の排除を達成するのに要求される濃度（ｎｇ／
ｓｌ）を表わすものである。
の５０％の排除を達成するのに要求される濃度（ｎｇ／
ｓｌ）を表わすものである。
雄ウィスターラフト（２００〜３００ ｇ）からとった
大脳皮質（０，１〜Ｉｇ）を、ｐＨ７，１の５０１トリ
ス−シトレート１０＋＋＋１！中でウルトラーチュラツ
クス（０１ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモジナイザーで５
〜１０秒間ホモジナイズする。得られたホモジネートを
１Ｏｎ＋１の緩衝液ですすぎ、併合した懸濁物を１０分
間、２７．０００ Ｘ Ｇで遠心分離する。かくして得
たペレットを前と同様に１Ｏｎ＋ｊ！の緩衝液で２度ホ
モジナイズし、２７．０００ Ｘ Ｇにて１０分間遠心
分離する。次いで、得られたペレットを一夜−７０℃に
て凍結し、解凍後２度洗浄する。各洗浄段階において、
ペレットを５０１Ｍトリス−シトレート１０＋ｊ！で２
度ホモジナイズし、２７．０００ ＸＧにて１０分間遠
心分離する。このペレットを再度−７０℃にて一夜凍結
し、解凍し、２度洗浄する。各洗浄段階において、再度
ベレ７）を５０ｍＭのトリス−シトレート１０ｎｌで２
度ホモジナイズし、２７．０００ＸＧにて１０分間遠心
分離する。この最終的なペレットをトリス−シトレート
（５０ｎ＋Ｍ） 、Ｎａ Ｃ１！ （ＩＭ） （元の
組織１ｇにつき１００ＩＩ１））中でホモジナイズし、
これを結合試験に用いる。
大脳皮質（０，１〜Ｉｇ）を、ｐＨ７，１の５０１トリ
ス−シトレート１０＋＋＋１！中でウルトラーチュラツ
クス（０１ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモジナイザーで５
〜１０秒間ホモジナイズする。得られたホモジネートを
１Ｏｎ＋１の緩衝液ですすぎ、併合した懸濁物を１０分
間、２７．０００ Ｘ Ｇで遠心分離する。かくして得
たペレットを前と同様に１Ｏｎ＋ｊ！の緩衝液で２度ホ
モジナイズし、２７．０００ Ｘ Ｇにて１０分間遠心
分離する。次いで、得られたペレットを一夜−７０℃に
て凍結し、解凍後２度洗浄する。各洗浄段階において、
ペレットを５０１Ｍトリス−シトレート１０＋ｊ！で２
度ホモジナイズし、２７．０００ ＸＧにて１０分間遠
心分離する。このペレットを再度−７０℃にて一夜凍結
し、解凍し、２度洗浄する。各洗浄段階において、再度
ベレ７）を５０ｍＭのトリス−シトレート１０ｎｌで２
度ホモジナイズし、２７．０００ＸＧにて１０分間遠心
分離する。この最終的なペレットをトリス−シトレート
（５０ｎ＋Ｍ） 、Ｎａ Ｃ１！ （ＩＭ） （元の
組織１ｇにつき１００ＩＩ１））中でホモジナイズし、
これを結合試験に用いる。
２５μｌのテスト溶液および２５μｌの” （Ｓ）−Ｔ
ＢＰＳ （最終濃度１ ｎＭ）を０．５ｍｌの組織懸濁
物アリコートに加え、この混合物を攪拌し、次いで６０
分間、２５℃にてインキュベートする。非特異的結合を
、テスト物質としてピクロトキシン（最終濃度１０μｇ
／ｍ／）を用いたダブルテストによって決定する。イン
キュベート後、１０ｎｌの氷冷した緩衝液（トリス−シ
トレー） （５０ｍＭ） 、Ｎａ Ｃ１（ＩＭ） ）を
加え、得られる混合物を、吸引下にあるファツトマン（
Ｗｈａｔｍａｎ） Ｇ Ｆ ／ Ｃガラスファイバーフ
ィルターに直接注ぎ込み、即座に１０ｍ１の水冷緩衝液
で再度洗浄する。該フィルター上の放射能量を公知の液
体シンチレーションカウント法で決定した。
ＢＰＳ （最終濃度１ ｎＭ）を０．５ｍｌの組織懸濁
物アリコートに加え、この混合物を攪拌し、次いで６０
分間、２５℃にてインキュベートする。非特異的結合を
、テスト物質としてピクロトキシン（最終濃度１０μｇ
／ｍ／）を用いたダブルテストによって決定する。イン
キュベート後、１０ｎｌの氷冷した緩衝液（トリス−シ
トレー） （５０ｍＭ） 、Ｎａ Ｃ１（ＩＭ） ）を
加え、得られる混合物を、吸引下にあるファツトマン（
Ｗｈａｔｍａｎ） Ｇ Ｆ ／ Ｃガラスファイバーフ
ィルターに直接注ぎ込み、即座に１０ｍ１の水冷緩衝液
で再度洗浄する。該フィルター上の放射能量を公知の液
体シンチレーションカウント法で決定した。
特異結合は全結合量から非特異的結合量を差し引いたも
のである。
のである。
テスト物質は濃度０．２２■／ｍｅで水１０ｎｌ中に溶
解する（必要ならば、ＩＮＨＣ７！を２５μ！添加して
酸性とし、蒸気浴上で５分未満加熱する）。
解する（必要ならば、ＩＮＨＣ７！を２５μ！添加して
酸性とし、蒸気浴上で５分未満加熱する）。
稀釈は水によって行う。
濃度１０、ｉｏｏ、１０００ｎｇ／ ｍｌ （最終濃度
）のものを副実験のために添加した。ＩＣ５゜の算出前
に、特異結合の２５〜７５％阻害が得られるはずである
。
）のものを副実験のために添加した。ＩＣ５゜の算出前
に、特異結合の２５〜７５％阻害が得られるはずである
。
このテスト値はＩＣ，。ＭＨ−フルニトラゼパム（ｆ
ｆｕｎ ｉ ｔｒａｚｅｐａｍ）の特異結合を５０％阻
害するテスト物質の濃度）として与えられる。
ｆｕｎ ｉ ｔｒａｚｅｐａｍ）の特異結合を５０％阻
害するテスト物質の濃度）として与えられる。
ＩＣ２゜＝（用いたテスト物質の濃度）×ま
ただし、Ｃ０はコントロール試験の特異結合であり、Ｃ
Ｘはテスト検定における特異結合である。
Ｘはテスト検定における特異結合である。
本発明のいくつかの化合物をテストすることにより得ら
れたテスト結果は以下の表がら明らかであろう。
れたテスト結果は以下の表がら明らかであろう。
以下、本発明を実施例に従ってより一層詳しく記載する
。
。
実施例 ｌ
Ａ、 １．２．３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−４
，１−ベンゾチアゼピン ａ、メチル（０−ニトロベンジルチオ）−アセテート ０−ニトロベンジルクロリド（１７，２ｇ）、メチルメ
ルカプトアセテートおよび炭酸カリウム（２７，６ｇ）
の混合物をアセトン（２００ｍｌ中で攪拌しつつ６時間
還流した。反応混合物を濾過し、蒸発させて標記化合物
を油状物として回収した。
，１−ベンゾチアゼピン ａ、メチル（０−ニトロベンジルチオ）−アセテート ０−ニトロベンジルクロリド（１７，２ｇ）、メチルメ
ルカプトアセテートおよび炭酸カリウム（２７，６ｇ）
の混合物をアセトン（２００ｍｌ中で攪拌しつつ６時間
還流した。反応混合物を濾過し、蒸発させて標記化合物
を油状物として回収した。
ｂ、メチル（０−アミノベンジルチオ）−アセテート
メチル（０−ニトロベンジルチオ）−アセテート（２４
，４ｇ）をｘり） −ル（５００ｍ／）中に溶解した。
，４ｇ）をｘり） −ル（５００ｍ／）中に溶解した。
ラニーニッケルを添加し、この混合物を室温かつ１気圧
の下で水素添力「した。
の下で水素添力「した。
反応混合物を濾過し蒸発させると穆記化合物が油状物と
して得られた。
して得られた。
ｃ、Ｃ２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１，４
−ベンゾチアゼピン メチル（０−アミノベンジルチオ）−アセテートを４０
ｍ１の４ＮＮａＯＨ中で３０分間、蒸気浴上で加熱して
、透明溶液を得た。この溶液を室温まで冷却後、４ＮＨ
（Ｊ！で中和し、酢酸エチルで２度抽出した。併合した
有機相をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、蒸発させた。次いで、
得られた油状残渣をポリリン酸（１００ｇ）に溶解させ
、得られる溶液を１５０℃にて６時間加熱した。その後
、該溶液を氷水５００ｍ１中に注ぎ込んだ。沈殿した標
記化合物を濾過により回収した。Ｍ、Ｐ、＝２１３−２
１７℃。
−ベンゾチアゼピン メチル（０−アミノベンジルチオ）−アセテートを４０
ｍ１の４ＮＮａＯＨ中で３０分間、蒸気浴上で加熱して
、透明溶液を得た。この溶液を室温まで冷却後、４ＮＨ
（Ｊ！で中和し、酢酸エチルで２度抽出した。併合した
有機相をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、蒸発させた。次いで、
得られた油状残渣をポリリン酸（１００ｇ）に溶解させ
、得られる溶液を１５０℃にて６時間加熱した。その後
、該溶液を氷水５００ｍ１中に注ぎ込んだ。沈殿した標
記化合物を濾過により回収した。Ｍ、Ｐ、＝２１３−２
１７℃。
Ｂ、 １，２．３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−４
，１−ペンゾキサゼピン ２０ｇのＯ−ニトロベンジルアルコールおよび２１．７
ｍｊ２のエチルブロモアセテートを２５０ｍ１の無水Ｄ
ＭＦ中に溶解した。この溶液に、５５〜６０％の水素化
ナトリウムを少量ずつ１時間に亘り攪拌しつつ添加し、
全体で８．５ｇの水素化ナトリウムを添加した。この混
合物を一夜室温にて放置し、次いで攪拌しつつ２時間１
５０℃に加熱した。次に、得られた混合物を蒸発させ、
残渣をジエチルエーテルと水との間で分配させた。有機
相を蒸発させて、油状物として１４ｇのエチル（０−ニ
トロベンジルオキシ）−アセテートを得た。
，１−ペンゾキサゼピン ２０ｇのＯ−ニトロベンジルアルコールおよび２１．７
ｍｊ２のエチルブロモアセテートを２５０ｍ１の無水Ｄ
ＭＦ中に溶解した。この溶液に、５５〜６０％の水素化
ナトリウムを少量ずつ１時間に亘り攪拌しつつ添加し、
全体で８．５ｇの水素化ナトリウムを添加した。この混
合物を一夜室温にて放置し、次いで攪拌しつつ２時間１
５０℃に加熱した。次に、得られた混合物を蒸発させ、
残渣をジエチルエーテルと水との間で分配させた。有機
相を蒸発させて、油状物として１４ｇのエチル（０−ニ
トロベンジルオキシ）−アセテートを得た。
１４ｇのエチル（０−ニトロベンジルオキシ）−アセテ
ートを３００ ｍｌの９６％エタノールに溶解し、１．
５ｇのパラジウム担持炭素を加えた。次いで、得られた
混合物を常圧下かつ室温にて水素添加した。反応の完了
後、混合物を濾過し、濾液を５０１）１）の４ＮＮａＯ
Ｈに添加した。
ートを３００ ｍｌの９６％エタノールに溶解し、１．
５ｇのパラジウム担持炭素を加えた。次いで、得られた
混合物を常圧下かつ室温にて水素添加した。反応の完了
後、混合物を濾過し、濾液を５０１）１）の４ＮＮａＯ
Ｈに添加した。
得られた溶液を室温にて２時間放置し、その後５０ｍＪ
の４ＮＨＣ１を加えた。この混合物を蒸発させて、残渣
を２００ｍｊ２のアセトンと共に撹拌した。混合物を濾
過した。濾液を蒸発させて、油状物として０−アミノ−
ベンジルオキシ酢酸を得た。
の４ＮＨＣ１を加えた。この混合物を蒸発させて、残渣
を２００ｍｊ２のアセトンと共に撹拌した。混合物を濾
過した。濾液を蒸発させて、油状物として０−アミノ−
ベンジルオキシ酢酸を得た。
１ｇの０−アミノ−ベンジルオキシ酢酸および１．１ｇ
のジシクロへキシルカルボジイミドを１５−の還流メタ
ノール中で８時間攪拌させた。
のジシクロへキシルカルボジイミドを１５−の還流メタ
ノール中で８時間攪拌させた。
この混合物を蒸発させ、得られた残渣を５０−のアセト
ンと共に攪拌し、濾過した後、濾液を蒸発にかけて標記
化合物を得た。
ンと共に攪拌し、濾過した後、濾液を蒸発にかけて標記
化合物を得た。
Ｍ、Ｐ、＝１６０−１６５℃。
Ｃ，２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−２−
オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン８．６ｇの０
−アミノ−ニトロベンジルクロリド、７．６ｇのデルコ
シンエチルエステル塩酸塩および１３．８ ｇのに２Ｃ
Ｏ３の混合物を３００ｍ１２のアセトン中で１６時間還
流した。その後、この混合物を濾過し、蒸発させた。得
られた油状残渣をエーテルとＩＮＨＣＡとの間で分配さ
せた。水性相を分離し、そのｐＨを希薄ＮａＯＨ溶液で
１０に調整し、次いでジクロロエタンで抽出した。得ら
れた有機相を１Ｊａ２ ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ
た。かくして形成された油状物を標準的な方法および５
％Ｐｄ／Ｃを用いて水素添加し、油状物としてＮ−（０
−アミノベンジル）−ザルコシンエチルエステルヲ得り
。
オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン８．６ｇの０
−アミノ−ニトロベンジルクロリド、７．６ｇのデルコ
シンエチルエステル塩酸塩および１３．８ ｇのに２Ｃ
Ｏ３の混合物を３００ｍ１２のアセトン中で１６時間還
流した。その後、この混合物を濾過し、蒸発させた。得
られた油状残渣をエーテルとＩＮＨＣＡとの間で分配さ
せた。水性相を分離し、そのｐＨを希薄ＮａＯＨ溶液で
１０に調整し、次いでジクロロエタンで抽出した。得ら
れた有機相を１Ｊａ２ ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ
た。かくして形成された油状物を標準的な方法および５
％Ｐｄ／Ｃを用いて水素添加し、油状物としてＮ−（０
−アミノベンジル）−ザルコシンエチルエステルヲ得り
。
２．０ｇのＮ−（ｏ−アミノベンジル）−ザルコシンエ
チルエステルを４０ｇのポリリン酸に溶かし、得られる
混合物を１５０℃にて２時間加熱した。次いで冷却し、
３００ＩＩ１）の氷水を加えた。５０％ＮａＯＨを用い
てｐＨを８に調節し、得られる混合物をジクロロメタン
で抽出した。
チルエステルを４０ｇのポリリン酸に溶かし、得られる
混合物を１５０℃にて２時間加熱した。次いで冷却し、
３００ＩＩ１）の氷水を加えた。５０％ＮａＯＨを用い
てｐＨを８に調節し、得られる混合物をジクロロメタン
で抽出した。
有機相をＮａ２５Ｏ，上で乾燥し、蒸発させて、標記の
化合物を得た。Ｍ、Ｐ、＝１）３−１）４℃。
化合物を得た。Ｍ、Ｐ、＝１）３−１）４℃。
Ｄ、３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−Ｃ４−ベン
ゾチアジン ブロモアセチルプロミドのアセトン（２０ｍ ｌ ）溶
液を、ピリジンとトルエン（夫々５０ｍ１．３０１りと
の混合物中に溶解した０−メルカプトアニリン（１０ｍ
ｍｏ１．２．５ ｇ）の氷冷し攪拌した溶液に滴添した
。この混合物を室温まで昇温し、攪拌を２時間続け、次
いで３０分間還流し、その汲水１００ｍｊ２を添加した
。得られた有機相を分離し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸
発させた。こうして３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピンを得た。
ゾチアジン ブロモアセチルプロミドのアセトン（２０ｍ ｌ ）溶
液を、ピリジンとトルエン（夫々５０ｍ１．３０１りと
の混合物中に溶解した０−メルカプトアニリン（１０ｍ
ｍｏ１．２．５ ｇ）の氷冷し攪拌した溶液に滴添した
。この混合物を室温まで昇温し、攪拌を２時間続け、次
いで３０分間還流し、その汲水１００ｍｊ２を添加した
。得られた有機相を分離し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸
発させた。こうして３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピンを得た。
Ｍ、Ｐ、＝１７０−１７１℃。
同様にして、適当なアニリンを用いて以下の化合物を合
成した。
成した。
ｏ ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン （Ｍ、 Ｐ、 ＝ １５０．５℃）Ｅ、
２，３，４．５−テトラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−
１−ベンズアゼピン ４．０ｇの１−テトラロンオキシムおよび５０ｇのポリ
リン酸の混合物を１２０℃にて３時間攪拌した。次に、
この混合物を冷却し、２００ｍ１の氷水を加えた。これ
を濾過したところ標記化合物が得られた。Ｍ、Ｐ、＝１
３５−１３６℃。
ンゾキサジン （Ｍ、 Ｐ、 ＝ １５０．５℃）Ｅ、
２，３，４．５−テトラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−
１−ベンズアゼピン ４．０ｇの１−テトラロンオキシムおよび５０ｇのポリ
リン酸の混合物を１２０℃にて３時間攪拌した。次に、
この混合物を冷却し、２００ｍ１の氷水を加えた。これ
を濾過したところ標記化合物が得られた。Ｍ、Ｐ、＝１
３５−１３６℃。
Ｆ、３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール ａ、３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール エチル ホルミルアミ
ノメチル−カルボキシレート（１５０ｍｍｏｌ）および
シクロプロピルカルボキサミドオキシム（１００ｍｍ０
＋＞の１００％エタノール（１００ｒｄ）溶液にＮａ（
２００ｍｇ）および破砕したモレキュラーシーブ（４人
）を添加した。
２，４−オキサジアゾール ａ、３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール エチル ホルミルアミ
ノメチル−カルボキシレート（１５０ｍｍｏｌ）および
シクロプロピルカルボキサミドオキシム（１００ｍｍ０
＋＞の１００％エタノール（１００ｒｄ）溶液にＮａ（
２００ｍｇ）および破砕したモレキュラーシーブ（４人
）を添加した。
攪拌した反応混合物を８時間加熱還流した。この混合物
を室温まで冷却し、濾過助剤を用いて濾過し、濾液を真
空下で蒸発させた。得られた油状残渣をＣＦＣｌ２相に
分配させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。
を室温まで冷却し、濾過助剤を用いて濾過し、濾液を真
空下で蒸発させた。得られた油状残渣をＣＦＣｌ２相に
分配させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。
ｂ、３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール３−シクロプロピル−５−ホ
ルミルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール（
６０ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（１７５ｍｍ
ｏｌ）の攪拌したＣＨ２Ｃｆ２（１００ｍ１２）溶液に
０℃にてＰＯＣｊ！３ （６０ｍｍｏｌ ）を滴添した
。次いで、得られた混合物を３０分間、０℃にて攪拌し
つつ放置し、その後Ｎａ２ｃｏ３（６Ｑｍｍｏｌ）の８
２０ （５０，ｇ）溶を加えた。この混合物を室温まで
加熱し、次いで有機相を分離し、乾燥し、真空下で蒸発
させた。
２，４−オキサジアゾール３−シクロプロピル−５−ホ
ルミルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール（
６０ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（１７５ｍｍ
ｏｌ）の攪拌したＣＨ２Ｃｆ２（１００ｍ１２）溶液に
０℃にてＰＯＣｊ！３ （６０ｍｍｏｌ ）を滴添した
。次いで、得られた混合物を３０分間、０℃にて攪拌し
つつ放置し、その後Ｎａ２ｃｏ３（６Ｑｍｍｏｌ）の８
２０ （５０，ｇ）溶を加えた。この混合物を室温まで
加熱し、次いで有機相を分離し、乾燥し、真空下で蒸発
させた。
得られた残渣をエーテルで処理し、デカンテーションし
、溶液を蒸発にかけたところ油状物として標記化合物を
得た。この油状物を更に精製することなしに後の処理に
用いた。この化合物は２１６０ｃｍ−’におけるＩＲ吸
収によって特徴づけられた。
、溶液を蒸発にかけたところ油状物として標記化合物を
得た。この油状物を更に精製することなしに後の処理に
用いた。この化合物は２１６０ｃｍ−’におけるＩＲ吸
収によって特徴づけられた。
３−エチル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールを、３−エチル−５−ホルミルアミノメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾールから、同様にして調
製した。１．Ｒ，：２１７０ｃｍ〜１Ｇ、５−シクロプ
ロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール ａ、ホルミルアミノメチル−カルボキサミド オキシム ３７０ｒｄ！のメタノールに溶解した０、 ５５ Ｍの
新たに調製したヒドロキシルアミンを、５３．６ｇ（０
，６３８ｍｊｌりのＮ−ホルミルアミノ−アセトニトリ
ルに添加した。この添加操作中、氷−浴を用いて温度を
２０℃以下に保った。この溶液を室温にて一夜静置し、
その後、蒸発させて、淡青色の結晶として標記化合物を
得た。分解温度１０４−１）０℃。
サジアゾールを、３−エチル−５−ホルミルアミノメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾールから、同様にして調
製した。１．Ｒ，：２１７０ｃｍ〜１Ｇ、５−シクロプ
ロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール ａ、ホルミルアミノメチル−カルボキサミド オキシム ３７０ｒｄ！のメタノールに溶解した０、 ５５ Ｍの
新たに調製したヒドロキシルアミンを、５３．６ｇ（０
，６３８ｍｊｌりのＮ−ホルミルアミノ−アセトニトリ
ルに添加した。この添加操作中、氷−浴を用いて温度を
２０℃以下に保った。この溶液を室温にて一夜静置し、
その後、蒸発させて、淡青色の結晶として標記化合物を
得た。分解温度１０４−１）０℃。
ｂ、３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−１、２，
４−オキサジアゾール ７０ｒｄ！のエチルプロピオネート、２０ｇのホルミル
アミノメチルカルボキサミド オキシム、１ｇのす）
ＩＪウムおよび３０ｇの破砕モレキュラーシーブ（４人
）の混合物を３００−の無水エタノール中で５時間還流
した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。油
状残渣を３００−のＣＨＣＡｊ中に懸濁させ、濾過し、
濾液を蒸発処理して油状物としての標記化合物を得た。
４−オキサジアゾール ７０ｒｄ！のエチルプロピオネート、２０ｇのホルミル
アミノメチルカルボキサミド オキシム、１ｇのす）
ＩＪウムおよび３０ｇの破砕モレキュラーシーブ（４人
）の混合物を３００−の無水エタノール中で５時間還流
した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。油
状残渣を３００−のＣＨＣＡｊ中に懸濁させ、濾過し、
濾液を蒸発処理して油状物としての標記化合物を得た。
ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＣＤ Ｃｊｌ！＊）（ｐｐｍ）
：１．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝８Ｈｚ）、 ２．９（
２Ｈ，ｑ、Ｊ ＝８Ｈｚ）。
：１．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝８Ｈｚ）、 ２．９（
２Ｈ，ｑ、Ｊ ＝８Ｈｚ）。
４．５５（２Ｈ，ｓ）、 ７．８（ＩＨ，ｂｒ、 −Ｎ
Ｈ）。
Ｈ）。
８．２５（ＬＨ，ｓ）
適当なエチルエステルを用いて以下のような化合物を同
様にして合成した。
様にして合成した。
Ｏ３−ホルミルアミノメチル−５−シクロプロピル−Ｌ
２，４−オキサジアゾール ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 ＣＤ Ｃｊ！３）（＋）Ｉ
）ｍ） ：１．２（４Ｈ，ｍ）、 ２．８（ＩＨ，ｍ
）、 ４．５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）。
２，４−オキサジアゾール ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 ＣＤ Ｃｊ！３）（＋）Ｉ
）ｍ） ：１．２（４Ｈ，ｍ）、 ２．８（ＩＨ，ｍ
）、 ４．５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）。
７．８（ＩＨ，ｂｒ、 −ＮＨ）、 ８．２（ＩＩ、
ｓ）０３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−１，２
，４−オキサジアゾール Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 ＣＤ １３）（ｐｐｍ）
：２．６（３８，ｓ）、 ４．６（２８，ｄ、Ｊ−
３ｔｌｚ）。
ｓ）０３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−１，２
，４−オキサジアゾール Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、 ＣＤ １３）（ｐｐｍ）
：２．６（３８，ｓ）、 ４．６（２８，ｄ、Ｊ−
３ｔｌｚ）。
７．４（ＬＨ，ｂｒ、 −ＮＨ）、 ８．２５（１Ｂ、
ｓ）ｏ ３−ホルミルアミノメチル−５−メトキシ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ； ＣＤ ＣＩ！３）（ｐｐｍ
） ：３．５（３Ｈ，ｓ）、 ４．７（４Ｈ＋ｓ＋ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）。
ｓ）ｏ ３−ホルミルアミノメチル−５−メトキシ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ； ＣＤ ＣＩ！３）（ｐｐｍ
） ：３．５（３Ｈ，ｓ）、 ４．７（４Ｈ＋ｓ＋ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）。
７．８（１８，ｂｒ、 ＝ＮＨ）、 ８．２５（１８，
ｓ）ｃ、５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール 攪拌した、５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール（６０ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１７６ｍｍｏｌ）のｃＨ２ｃ
＊２（１００−）溶液に、０℃にてＰＯＣ１！ｓ （６
０ｍｍｏｌ）を滴添した。次いで、この混合物を０℃に
て３０分間、攪拌しつつ放置し、その後Ｎａ２ ＣＯ３
（６０ｍｍｏｌ）の８２０（５０ｍｊり溶液を添加した
。この混合物を室温まで加熱した後、有機相を分離し、
乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をエーテル
処理し、デカンテーションし、溶液を蒸発させたところ
油状物として標記化合物が得られた。この油状物を更に
精製することなしに使用した。
ｓ）ｃ、５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−
１，２，４−オキサジアゾール 攪拌した、５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール（６０ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１７６ｍｍｏｌ）のｃＨ２ｃ
＊２（１００−）溶液に、０℃にてＰＯＣ１！ｓ （６
０ｍｍｏｌ）を滴添した。次いで、この混合物を０℃に
て３０分間、攪拌しつつ放置し、その後Ｎａ２ ＣＯ３
（６０ｍｍｏｌ）の８２０（５０ｍｊり溶液を添加した
。この混合物を室温まで加熱した後、有機相を分離し、
乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をエーテル
処理し、デカンテーションし、溶液を蒸発させたところ
油状物として標記化合物が得られた。この油状物を更に
精製することなしに使用した。
この化合物は２１６０ｃｍ−’におけるＩＲの伸縮バン
ドで特徴づけられた。
ドで特徴づけられた。
５−エチル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１
，２，４−オキサジアゾールおよび５−メトキシメチル
−３−イソシアノメチル−１、２，４−オキサジアゾー
ルを同様にして調製した。これらすべての化合物は２１
６０ｃｍ−’における伸縮バンドによって特徴づけられ
た。
サジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１
，２，４−オキサジアゾールおよび５−メトキシメチル
−３−イソシアノメチル−１、２，４−オキサジアゾー
ルを同様にして調製した。これらすべての化合物は２１
６０ｃｍ−’における伸縮バンドによって特徴づけられ
た。
Ｈ，３−（５τエチル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１
，５−ａ）（１）ベンズアゼピン２．３，４．５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン（１
０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｊりに溶解し、これ
に水素化ナトリウム（１３ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた溶液をＮ２雰囲気下で一２０℃に冷却し、その後ク
ロロジエチルホスフェート（１３ｍｍｏｌ）を加えた。
−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１
，５−ａ）（１）ベンズアゼピン２．３，４．５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン（１
０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｊりに溶解し、これ
に水素化ナトリウム（１３ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた溶液をＮ２雰囲気下で一２０℃に冷却し、その後ク
ロロジエチルホスフェート（１３ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を一２０℃に攪拌しつつＮ２雰囲気下に
維持し、これに−３０℃に冷した５−エチル−３−イソ
シアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール（１３ｍ
ｍｏｌ）およびに−ｔ−ブチラー） （１３ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ （１０ｍｊり溶液を加えた。得られた反
応混合物を室温まで昇温させ、氷酢酸５ ｍｌを加えた
。得られた混合物を濾過したところ標記化合物０．３６
ｇが得られた。Ｍ、Ｐ、＝１５０．７−１５０．８℃。
維持し、これに−３０℃に冷した５−エチル−３−イソ
シアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール（１３ｍ
ｍｏｌ）およびに−ｔ−ブチラー） （１３ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ （１０ｍｊり溶液を加えた。得られた反
応混合物を室温まで昇温させ、氷酢酸５ ｍｌを加えた
。得られた混合物を濾過したところ標記化合物０．３６
ｇが得られた。Ｍ、Ｐ、＝１５０．７−１５０．８℃。
同様にして、以下のような化合物を合成した。
０ エチル ４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ） （１，４
）ベンゾチアジン−３−カルボキシレート（Ｍ、 Ｐ、
＝ １３５．０℃）：これはエチル イソシアノアセ
テートと３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジンとの反応によって得た。
）ベンゾチアジン−３−カルボキシレート（Ｍ、 Ｐ、
＝ １３５．０℃）：これはエチル イソシアノアセ
テートと３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジンとの反応によって得た。
０ エチル イソシアノアセテートと３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンとを反応
させることにより得たエチル ４Ｈ−イミダゾ（５，１
−ｃ ） （１，４）ベンゾキサジン−３−カルホキシ
レー） （Ｍ、Ｐ、＝１３８．０℃）。
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンとを反応
させることにより得たエチル ４Ｈ−イミダゾ（５，１
−ｃ ） （１，４）ベンゾキサジン−３−カルホキシ
レー） （Ｍ、Ｐ、＝１３８．０℃）。
０ エチル イソシアノアセテートと２．３，４．５−
テトラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
との反応によるエチル５．６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ（１，５−ａ） （１）ベンズアゼピン−３−カル
ボキシレート（Ｍ、Ｐ、＝１５７、４−１５９．６℃）
。
テトラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
との反応によるエチル５．６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ（１，５−ａ） （１）ベンズアゼピン−３−カル
ボキシレート（Ｍ、Ｐ、＝１５７、４−１５９．６℃）
。
０ エチル イソシアノアセテートと２．３，４．５−
テトラヒドロ−４−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピンとの反応によるエチル５．６−ジヒ
ドロ−５−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート（
Ｍ、Ｐ、 ＝１）４．３〜１）６．７℃）。
テトラヒドロ−４−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピンとの反応によるエチル５．６−ジヒ
ドロ−５−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート（
Ｍ、Ｐ、 ＝１）４．３〜１）６．７℃）。
○ エチル イソシアノアセテートと１．２，３．４−
テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ペンゾキサゼピン
との反応によるエチル ４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ−（５，
１−ｃ） （４，１）ペンゾキサゼピンー３−カルボ
キシレート（Ｍ、Ｐ、 ＝ １４２． Ｏ−１４２、６
℃）。
テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ペンゾキサゼピン
との反応によるエチル ４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ−（５，
１−ｃ） （４，１）ペンゾキサゼピンー３−カルボ
キシレート（Ｍ、Ｐ、 ＝ １４２． Ｏ−１４２、６
℃）。
０ エチル イソシアノアセテートと１．２．３．４−
テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンズチアゼピン
との反応によるエチル ４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，１
−ｃ ） （４，１）ベンズチアゼピン−３−カルボ
キシレート（Ｍ、Ｐ、＝１７１．４−１７１．７℃）。
テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンズチアゼピン
との反応によるエチル ４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，１
−ｃ ） （４，１）ベンズチアゼピン−３−カルボ
キシレート（Ｍ、Ｐ、＝１７１．４−１７１．７℃）。
実施例 ２
Ａ、メトキシアセタミドオキシム
ナトリウム（２，３ｇ）の無水メタノール（３０ｒｄり
溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６，５５ｇ）の無
水メタノール（６６ｍ＋１）溶液と混合した。この混合
物を濾過し、濾液に７．８ｇのメトキシアセトニトリル
を滴添した。
溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６，５５ｇ）の無
水メタノール（６６ｍ＋１）溶液と混合した。この混合
物を濾過し、濾液に７．８ｇのメトキシアセトニトリル
を滴添した。
この混合物を室温にて４８時間放置した。次いで、この
混合物を４°Ｃに冷却した。これを濾過し、蒸発したと
ころ標記化合物が得られた。
混合物を４°Ｃに冷却した。これを濾過し、蒸発したと
ころ標記化合物が得られた。
同様にして、適当なニトリルから以下のような化合物を
合成した。
合成した。
プロピオンアミド オキシム
シクロプロピルカルボキサミド オキシムイソプロピル
カルボキサミド オキシムアセタミド オキシム ベンズアミド オキシム ８．３− （３−メトキシメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ（１，５−ａ） （１）ベンズアゼピン ナトリウム５０■を３ｇのモレキュラーシープ（４人）
を含む無水エタノール２０ｍｊ！中に溶解し、この混合
物に０．５ｇのメトキシアセタミドオキシみを加え、次
いで０．５ｇのエチル５．６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ（１，５−ａ）（１）ベンズアゼピン−３−カルボキ
シレートを加えた。得られた混合物を１２時間還流し、
その後冷却し、濾過によりモレキュラーシーブを除去し
た。溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物を単離し、次
いで氷水を添加し、濾過した。
カルボキサミド オキシムアセタミド オキシム ベンズアミド オキシム ８．３− （３−メトキシメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ（１，５−ａ） （１）ベンズアゼピン ナトリウム５０■を３ｇのモレキュラーシープ（４人）
を含む無水エタノール２０ｍｊ！中に溶解し、この混合
物に０．５ｇのメトキシアセタミドオキシみを加え、次
いで０．５ｇのエチル５．６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ（１，５−ａ）（１）ベンズアゼピン−３−カルボキ
シレートを加えた。得られた混合物を１２時間還流し、
その後冷却し、濾過によりモレキュラーシーブを除去し
た。溶媒を真空下で蒸発させて標記化合物を単離し、次
いで氷水を添加し、濾過した。
Ｍ、Ｐ、＝１）５．６−１）５．８℃。
以下のような化合物を、同様にして調製した。
０ シクロプロピルカルボキサミドオキシムとエチル
４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ） （４，１）ベ
ンズチアゼピン−３−カルボキシレートとの反応による
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，１〜ｃ
） （４，１）ベンズチアゼピン（Ｍ、 Ｐ、 ＝１
６５．５−１６２．０℃）。
４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ） （４，１）ベ
ンズチアゼピン−３−カルボキシレートとの反応による
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，１〜ｃ
） （４，１）ベンズチアゼピン（Ｍ、 Ｐ、 ＝１
６５．５−１６２．０℃）。
０ プロピオンアミドオキシムとエチル ５．６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−イミダゾ−（１，５−ａ）（１）ベンズア
ゼピン−３−カルボキシレートとの反応による３−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル”
）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
（１）ベンズアゼピン（Ｍ、Ｐ、５１６６．１℃）
。
ドロ−４Ｈ−イミダゾ−（１，５−ａ）（１）ベンズア
ゼピン−３−カルボキシレートとの反応による３−（３
−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル”
）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
（１）ベンズアゼピン（Ｍ、Ｐ、５１６６．１℃）
。
０ プロピオンアミドオキシムとエチル ４Ｈ−イミダ
ゾ（５，１−ｃ ） （１，４）−ベンゾキサジン−３
−カルボキシレートとの反応による３−（３−エチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−イ
ミダゾ（５，１−ｃ ） （１，４）−ベンゾキサジン
（Ｍ、 Ｐ、 ＝ １３３．７℃）。
ゾ（５，１−ｃ ） （１，４）−ベンゾキサジン−３
−カルボキシレートとの反応による３−（３−エチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−イ
ミダゾ（５，１−ｃ ） （１，４）−ベンゾキサジン
（Ｍ、 Ｐ、 ＝ １３３．７℃）。
Ｏプロピオンアミドオキシムとエチル ４Ｈ−イミダゾ
（５，１−ｃ ） （１，４）−ヘンジチアジン−３−
カルボキシレートとの反応による３−（３−エチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−イミ
ダゾ（５，１−ｃ ） （１，４）ベンゾチアジン（Ｍ
、 Ｐ、 ＝ １４４．０℃）。
（５，１−ｃ ） （１，４）−ヘンジチアジン−３−
カルボキシレートとの反応による３−（３−エチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ−イミ
ダゾ（５，１−ｃ ） （１，４）ベンゾチアジン（Ｍ
、 Ｐ、 ＝ １４４．０℃）。
０ ベンズアミドオキシムとエチル ５．６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ） −（１）ベンズアゼ
ピン−３−カルボキシレートとの反応による３−（３−
フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ ）
（１）ベンズアゼピン（Ｍ、Ｐ、＝１６９−１７１
℃）。
−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ） −（１）ベンズアゼ
ピン−３−カルボキシレートとの反応による３−（３−
フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ ）
（１）ベンズアゼピン（Ｍ、Ｐ、＝１６９−１７１
℃）。
０ アセタミドオキシムとエチル ５，６−ジヒド１）
：ｌ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ） −（１）ベンズ
アゼピン−３−カルボキシレートとの反応によって得ら
れる３−（３−メチル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，
５−ａ） （１）ベンズアゼピン（Ｍ、Ｐ、＝１７３
．５−１７４．２℃）。
：ｌ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ） −（１）ベンズ
アゼピン−３−カルボキシレートとの反応によって得ら
れる３−（３−メチル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，
５−ａ） （１）ベンズアゼピン（Ｍ、Ｐ、＝１７３
．５−１７４．２℃）。
０ シクロプロビル力ルポキサミドオギシムとエチル
５．６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１
）ベンズアゼピン−３−カルボキシレートとの反応によ
り得られる３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル） −５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ） （１）−ベンズアゼピ
ン（Ｍ、Ｐ、＝１４７．２−１４７．３℃）。
５．６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１
）ベンズアゼピン−３−カルボキシレートとの反応によ
り得られる３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル） −５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ） （１）−ベンズアゼピ
ン（Ｍ、Ｐ、＝１４７．２−１４７．３℃）。
Claims (9)
- （１）以下の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、 またはＣＯ＿２Ｒ′（ここで、Ｒ′は炭素原子数１〜６
のアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基ま
たは炭素原子数１〜３のアルコキシメチル基を表わす）
を表わし、−Ａ−は−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ＿２
）ｍ−〔ここでｎおよびｍは零または１であり、−Ｙ−
は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＿２−または−ＮＲ″−（Ｒ
″は水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基であ
る）を表わす〕を表す、 で示される複素環式化合物。 - （２）上記化合物が３−（３−エチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ（１，５−ａ）（１）ベンズアゼピンである
特許請求の範囲第（１）項記載の複素環式化合物 - （３）上記化合物が３−（５−エチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ（１，５−ａ）（１）ベンズアゼピンである
特許請求の範囲第（１）項記載の複素環式化合物。 - （４）上記化合物がエチル４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５，
１−ｃ）（４，１）−ベンゾキサゼピン−３−カルボキ
シレートである特許請求の範囲第（１）項記載の複素環
式化合物。 - （５）上記化合物が３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール）−４Ｈ，６Ｈ−イミダゾ（５
，１−ｃ）（４，１）ベンズチアゼピンである特許請求
の範囲第（１）項記載の複素環式化合物。 - （６）ａ）以下の一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここで、−Ａ−は−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ＿２）
ｍ−（ただし、ｎおよびｍは０または１であり、Ｙは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＿２−、または−ＮＲ″−であり
、Ｒ″は炭素原子数１〜６のアルキル基である）を表わ
し、Ｚは脱離基を表す、 で示される化合物と、以下の一般式： ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｘ ここでＸは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼、 またはＣＯ＿２Ｒ′（ただし、Ｒ′は炭素原子数１〜６
のアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基ま
たは炭素原子数１〜３のアルコキシメチル基を表わす）
である、 で表わされる化合物とをアルカリ条件下で反応させて、
以下の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、ＡおよびＸは上記定義通りである、を有する化
合物を形成し、 ｂ）以下の一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ここでＡは上記定義通りである、 を有する化合物の反応性誘導体と、以下の一般式（IV）
： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ここでＲ′は上記定義通りである、 で示される化合物とを反応させて、上記一般式（ I ）
の化合物（ただし−Ａ−は上記定義通りであり、Ｘは以
下の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしＲ′は上記定義通りである、 で示される基である）を形成し、 ｃ）以下の一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ただし、Ａは上記定義通りである、 を有する化合物と、一般式（VI）： Ｒ′−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（VI）
ただし、Ｒ′は上記定義通りである、 で示される化合物とを反応させて、以下の一般式（VII
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ここで、Ｒ′および−Ａ−は上記定義通り である、 を有する化合物を形成し、かくして得た化合物をＮＨ＿
２ＯＨまたは他のアミノ化剤と反応させて上記一般式（
I ）の化合物〔だだし、−Ａ−は上記定義通りであり
、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′は上記定義通りである）を表す〕を形成し
、 ｄ）以下の一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ここで−Ａ−は上記定義通りである、 を有する化合物とＮＨ＿２ＯＨとを反応させて、以下の
一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ただし、−Ａ−は上記定義通りである、 で示される化合物を形成し、かくして得た化合物をＲ′
−ＣＯＣｌ（Ｒ′は上記定義通りである）で示される化
合物とを反応させて、上記Ｘが▲数式、化学式、表等が
あります▼（ただし、Ｒ′は上記定義通 りである）である上記一般式（ I ）の化合物を得るこ
とを特徴とする上記一般式（ I ）の化合物の製造方法
。 - （７）中枢神経系慢性疾患の治療において使用するのに
適した薬理組成物であって、上記特許請求の範囲第（１
）〜（５）項のいずれか１項に記載の化合物および薬理
的に許容される担体または稀釈剤を含むことを特徴とす
る上記薬理組成物。 - （８）上記組成物が、１〜１００ｍｇの上記活性化合物
を含有する、経口投与用の剤形にあることを特徴とする
特許請求の範囲第（７）項記載の薬理組成物。 - （９）中枢神経系の慢性疾患の治療のための、そのよう
な治療の必要とされる対象に対する上記特許請求の範囲
第（７）項または第（８）項記載の薬理組成物の使用に
おいて、上記特許請求の範囲第（７）項記載の薬理組成
物の有効量を使用することを特徴とする上記使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK4768/85 | 1985-10-17 | ||
| DK476885A DK476885D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155278A true JPS62155278A (ja) | 1987-07-10 |
Family
ID=8136485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61247307A Expired - Lifetime JPH0753731B2 (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | 複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途 |
| JP61247306A Pending JPS62155278A (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | 複素環式化合物、その製法および使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61247307A Expired - Lifetime JPH0753731B2 (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | 複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途 |
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|---|---|
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| EP (2) | EP0220845A1 (ja) |
| JP (2) | JPH0753731B2 (ja) |
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Families Citing this family (32)
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|---|---|---|---|---|
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